DK169678B1 - Nye bisfosfonsyrederivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, samt deres fremstilling og brug - Google Patents
Nye bisfosfonsyrederivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, samt deres fremstilling og brug Download PDFInfo
- Publication number
- DK169678B1 DK169678B1 DK406987A DK406987A DK169678B1 DK 169678 B1 DK169678 B1 DK 169678B1 DK 406987 A DK406987 A DK 406987A DK 406987 A DK406987 A DK 406987A DK 169678 B1 DK169678 B1 DK 169678B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thiomorpholinylmethylene
- bisphosphonic acid
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 28
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- -1 3-phthalidyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 4
- FBZABVXUFGOLDA-UHFFFAOYSA-N [[3-(2-methylpropyl)thiomorpholin-4-yl]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)CC1CSCCN1C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O FBZABVXUFGOLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- RZULBGMWKROXRP-UHFFFAOYSA-N [phosphono(thiomorpholin-4-yl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)N1CCSCC1 RZULBGMWKROXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XQXBTDLLYOTEID-UHFFFAOYSA-N [(2-methylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1CN(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCS1 XQXBTDLLYOTEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICLWNIJFKOKKNW-UHFFFAOYSA-N [(3-tert-butylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)(C)C1CSCCN1C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O ICLWNIJFKOKKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JYMQQKIMCZOSMX-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCSCC1 JYMQQKIMCZOSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- GBFASMUCFQMOQT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)thiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)CC1CSCCN1C=O GBFASMUCFQMOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APKFOODJUNXXGQ-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylthiomorpholine Chemical compound CC(C)(C)C1CSCCN1 APKFOODJUNXXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBAFWEQEKVVPSO-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylthiomorpholin-3-one Chemical compound CC1(C)CSCC(=O)N1 VBAFWEQEKVVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- KOUAQOCYMAENKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromohexanoate Chemical compound CCCCC(Br)C(=O)OCC KOUAQOCYMAENKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- RNLKVVKUFYPHQK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepan-3-one Chemical compound O=C1CSCCCN1 RNLKVVKUFYPHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSKMHOJTZLJJQW-UHFFFAOYSA-N 1-thiomorpholin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCSCC1 LSKMHOJTZLJJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWAFVHZRYXSCF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-phenylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)SCCN(C=O)C1C1=CC=CC=C1 IKWAFVHZRYXSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIAFLGSDZZYGNX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-propan-2-ylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C1N(C=O)CCSC1(C)C RIAFLGSDZZYGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylaziridine Chemical compound CC1(C)CN1 FGRJGEWVJCCOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYLXUISLIJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydrobenzo[b][1,4]thiazine-4-carbaldehyde Chemical compound C1CCCC2N(C=O)CCSC21 SSYLXUISLIJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPSMEGHIHDFAJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaziridine Chemical compound CC1NC1C DNPSMEGHIHDFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBQDDYTJUQZDE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1SCCN(C=O)C1C MNBQDDYTJUQZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNSRKPKKIQKSW-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1CN(C=O)C(C)CS1 FHNSRKPKKIQKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXPLTLMILVKGA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1CN(C=O)CC(C)S1 SYXPLTLMILVKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPBXEIHUOZHEH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)thiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)CC1CN(C=O)CCS1 KGPBXEIHUOZHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHAASKVYTDOONZ-UHFFFAOYSA-N 2-butylthiomorpholin-3-one Chemical compound CCCCC1SCCNC1=O IHAASKVYTDOONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRJFUUCVPPSGQ-UHFFFAOYSA-N 2-butylthiomorpholine Chemical compound CCCCC1CNCCS1 RVRJFUUCVPPSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-(2-methylquinolin-4-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1NC(=NC1CCCCC1)NC1=NC=CS1 SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRKJTVORHOUMEF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-methylthiomorpholine-4-carbaldehyde 3-phenylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound C(=O)N1C(C(SCC1)CC)C.C(=O)N1C(CSCC1)C1=CC=CC=C1 IRKJTVORHOUMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXVIKXLKUOTJT-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1CN(C=O)CCS1 IEXVIKXLKUOTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZPXIPRYAKKSD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CCSC1C1=CC=CC=C1 DYZPXIPRYAKKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVVGBDJHKFVMNB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)-2-propan-2-ylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)CC1C(C(C)C)SCCN1C=O FVVGBDJHKFVMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine;hydron;bromide Chemical compound Br.NCCCBr PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQAWLASMSQLQPM-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCSCC1C1CC1 QQAWLASMSQLQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIDWPCHVDVSOS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CCC1C(C)SCCN1C=O TWIDWPCHVDVSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMIVBANJOYANH-UHFFFAOYSA-N 3-ethylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CCC1CSCCN1C=O DNMIVBANJOYANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYCEAITTMPLRY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(2-methylpropyl)thiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)CC1SCCN(C=O)C1C TZYCEAITTMPLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNXYWNNYQADWEB-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1CSCCN1C=O QNXYWNNYQADWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXGYFBQSKURIHV-UHFFFAOYSA-N 3-nonylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCCCCCCC1CSCCN1C=O WXGYFBQSKURIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEURXCGHEQWXMG-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C1CSCCN1C=O XEURXCGHEQWXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXUNVXRKWWFNU-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylthiomorpholine-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1CSCCN1C=O PGXUNVXRKWWFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXNWCFBZHKFPT-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-mercaptopropionate Chemical compound CCOC(=O)C(C)S LXXNWCFBZHKFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- HWZUDASOMGNLSM-UHFFFAOYSA-N O=P1OCOP(=O)O1 Chemical group O=P1OCOP(=O)O1 HWZUDASOMGNLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006568 Urinary Bladder Calculi Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDPJXBFABPMOGO-UHFFFAOYSA-N [(2,2-dimethylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1(C)CN(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCS1 UDPJXBFABPMOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAFIMHZOMPZQD-UHFFFAOYSA-N [(2,5-dimethylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1CN(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C(C)CS1 HQAFIMHZOMPZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXAFXRGCZRMKDC-UHFFFAOYSA-N [(2-butylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCC1CN(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCS1 XXAFXRGCZRMKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKAXHXRIBJKFQB-UHFFFAOYSA-N [(2-ethyl-3-methylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CCC1SCCN(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C1C GKAXHXRIBJKFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEGGQCDTOASNN-UHFFFAOYSA-N [(2-ethyl-3-propylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CCCC1C(CC)SCCN1C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O RNEGGQCDTOASNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZOXPMRJGYIMH-UHFFFAOYSA-N [(2-ethylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CCC1CN(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CCS1 MXZOXPMRJGYIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWEIRJHOQHHYLO-UHFFFAOYSA-N [(3-benzyl-2-phenylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)N1CCSC(C=2C=CC=CC=2)C1CC1=CC=CC=C1 AWEIRJHOQHHYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFWQPZEAFZNPM-UHFFFAOYSA-N [(3-cyclopropylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)N1CCSCC1C1CC1 SWFWQPZEAFZNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KANAGHSCTAPDJX-UHFFFAOYSA-N [(3-ethyl-2-methylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CCC1C(C)SCCN1C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KANAGHSCTAPDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHUOGQCBRYKTEF-UHFFFAOYSA-N [(3-ethylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CCC1CSCCN1C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O HHUOGQCBRYKTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXFWLRMQHHGPH-UHFFFAOYSA-N [(3-hexyl-2-pentylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCCCC1C(CCCCC)SCCN1C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O YZXFWLRMQHHGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNDORXEMDDTNV-UHFFFAOYSA-N [(3-methyl-2-phenylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound S1CCN(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C(C)C1C1=CC=CC=C1 FHNDORXEMDDTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTSVRXXWHJUJH-UHFFFAOYSA-N [(3-methylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1CSCCN1C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O QUTSVRXXWHJUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDBKJXNONMSCM-UHFFFAOYSA-N [(3-nonylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCC1CSCCN1C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AXDBKJXNONMSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBUVBZWGHNOGM-UHFFFAOYSA-N [(3-phenylthiomorpholin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)N1CCSCC1C1=CC=CC=C1 IRBUVBZWGHNOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDZXXGQOKBCLBW-UHFFFAOYSA-N [(7-methyl-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydrobenzo[b][1,4]thiazin-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound S1CCN(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C2C1CC(C)CC2 YDZXXGQOKBCLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZENFMYWJQUBQF-UHFFFAOYSA-N [[3-(2-methylpropyl)-2-propan-2-ylthiomorpholin-4-yl]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)CC1C(C(C)C)SCCN1C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O CZENFMYWJQUBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000010256 bone deposition Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N iodomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCI NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWKNPMDQONHKK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)S SNWKNPMDQONHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- CVVVRVRQWUMYNX-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(prop-2-enyl)formamide Chemical compound C=CCN(C=O)CC=C CVVVRVRQWUMYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229960000414 sodium fluoride Drugs 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXEIHZUIHQVYMN-UHFFFAOYSA-N sodium;dibenzyl phosphite Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1COP([O-])OCC1=CC=CC=C1 HXEIHZUIHQVYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229950006828 timegadine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6544—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 169678 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser, som er anvendelige i den humane og veterinære behandling, farmaceutisk acceptable salte og let hydrolyserbare estere deraf, fremgangsmåder til fremstilling af nævnte nye forbindelser og farmaceutiske præparater, som indeholder nævnte 5 forbindelser.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har formlen I
Ώ R4 R3 p o OH
r5\/m /Jr2 Ri 11/ y—\ I //P—oh (0)n<-S N—C\
10 I /1 \ ΡΓ-ΟΗ I
V o °H
^ R9Rio Rn 15 hvor Rj-Rji er ens eller forskellige og betegner hydrogen, en lige eller forgrenet alifatisk eller alicyklisk Cj-CjQ-hydrokarbongruppe, en aryl eller en aryl-C j -C^-alkylgruppe; eller R2 og sammen danner en mættet alifatisk 5-, 6-eller 7-leddet ring, som eventuelt er substitueret med en eller flere Cj-C^-alkyl-grupper; n er 0 eller 1, og m er 0, 1 eller 2; samt salte og estere deraf, hvor den 20 esterdannende remanens er alkanoyloxymethyl- med tre til seks karbonatomer, l-(alkanoyloxy)ethyl- med fire til syv karbonatomer, l-methyl-l-(alkanoyloxy)-ethyl- med fem til otte karbonatomer, alkoxycarbonyloxy)methyl- med tre til seks karbonatomer, 1 -(alkoxycarbonyloxy)ethyl- med fire til syv karbonatomer, 1-methyl-l(alkoxykarbonyloxy)ethyl- med fem til otte karbonatomer, 3-ftalidyl-, 25 4-krotonolactonyl-, y-butyrolacton-4-yi-, (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yI)-, dialkylaminoalkyl-, acetonyl- eller methoxymethyl.
Ri-Ril betegner især hydrogen, Cj-C^-alkyl eller fenyl.
Opfindelsen omfatter alle mulige stereoisomere former af forbindelserne 30 med formlen I.
DK 169678 B1 2
Som ovenfor nævnt, omhandler opfindelsen også salte af forbindelserne med formlen I, som er syrer, og således danner salte med baser. Som eksempler på salte, som er dannet med farmaceutisk acceptable, ugiftige baser, kan nævnes alkalimetalsalte og jordalkalimetalsalte, såsom lithium, natrium, kalium, mag-5 nesium og kalciumsalte, såvel som salte med ammoniak og passende ugiftige aminer, såsom lavere alkylaminer, fe triethylamin, lavere alkanolaminer, fe diethanolamin eller triethanolamin, procain, cykloalkylaminer, fe dicy-klohexylamin, benzylaminer, fe N-methylbenzylamin, N-ethylbenzylamin, N-benzyl-P-fenethylamin, Ν,Ν’-dibenzylethylendiamin eller dibenzylamin og 10 heterocykliske aminer, fe morfolin, N-ethylpiperidin og lignende.
Normale knogler er levende væv, som undergår en konstant resoiption og genaflejring af kalcium, hvis nettoeffekt er opretholdelsen af en konstant mineralbalance. Denne dobbelte proces kaldes almindeligvis "knogfeomsætnin-gen". I normalt voksende knogler overstiger mineralaflejringen mineral-15 resorptionen, medens knogleresoiptionen ved visse patologiske tilstande overstiger knogleaflejringen, hvilket fe resulterer i hyperkalcæmi, for eksempel på grund af maligne tilstande eller primær hyperparatyroidisme, eller i osteoporose. Ved andre patologiske tilstande kan kalciumaflejringen finde sted i uønskede mængder og på uønskede steder, som fe kan føre til osteoarthritis, rheumatoid 20 arthritis, nyre- og blærestene, atherosclerose, og Paget’s sygdom, som er en kombination af en abnorm høj knogleresorption, efterfulgt af en abnorm kalciumaflejring.
De fleste hidtil tilgængelige terapeutiske stoffer til behandling af osteoporose, fe østrogener og kalcitonin, virker ved at reducere knogleresorptionen 25 hos den osteoporotiske patient. Da benbrud er et alvorligt problem ved osteoporose, burde det ideelle terapeutiske stof være i stand til at forøge knoglemassen til et niveau, som overstiger brudgrænsen.
Forsøg med rotter har vist, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, ligesom fe kendte bisfosfonater (fe l-hydroxyethyliden-l,l-bisfos-30 fonsyre (etidronate) og 3-amino-l-hydroxypropyliden-l,l-bisfosfonsyre (APD) DK 169678 B1 3 reducerer knogleresorptionen, hvilket ses af deres hæmning af urinudskillelsen af hydroxyprolin, men i modsætning til disse kendte stoffer, som også hæmmer knoglevævets alkalinfosfatase, stimulerer de nye forbindelser ifølge opfindelsen overraskende knoglevævets alkalinfosfatase, hvilket tyder på en stimulation af 5 de knogledannende celler - osteoblasteme - og en væsentlig forøgelse af knoglemassen ses faktisk under behandlingen med de foreliggende forbindelser.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.232.998 kendes nogle thiazindioxid-difosfonsyrederivater, der bl.a. anvendes som sekvestrerende midler til beskyttelse mod korrosion og belægningsdannelser, herunder modvirkning af tandsten. 10 Forbindelsernes effekt i knogleomsætningen er ikke beskrevet i trykskriftet, der heller ikke omtaler de tilsvarende sulfoxider og sulfider. Vi har sammenlignet forbindelsen ifølge eksempel 1 i nævnte offentliggørelsesskrift, 1,4-thiazin-dioxid-N-methandifosfonsyre (C) i tabellen nedenfor, med det tilsvarende sul-foxid (B) og sulfid (A) ifølge den foreliggende opfindelse på følgende måde: 15 Hunrotter (140-160 g) anbragtes i stofskiftestudie-bure. Test-forbindel serne opløstes i 2% NaHCOg pufferopløsning og blev indgivet subkutant dagligt i en mængde på 16 pmol/kg i 7 dage til grupper på 3 rotter hver. En kontrolgruppe blev doseret med pufferopløsningen alene. Urinen opsamledes dagligt, og hydroxyprolin-indholdet heri (som er en indikator for knogleresorptionen) 20 bestemtes ved Prockop og Udenfriends metode (Anal. Biochem. 1, 228-29, 1960). Inhiberingen af knogleresorptionen udtryktes som %-vis ændring i hydro-xyprolinudskillelsen fra dag 3 til dag 7, sammenlignet med kontrolgruppen.
Forøgelsen i knoglemassen blev bestemt som %-vis ændring i vægten af tibia metaphysea, sammenlignet med kontrolgruppen.
25 30 DK 169678 B1 4
Tabel 1
Afprøvet Inhibering af hydroxy- Forøgelse forbindelse prolinudskillelsen i i vægten 5 urinen (% af kontrol) af tibia metaphysea A -15* p<0,02 +23* p<0,01 B -26* p<0,05 +10* p<0,02 C - 7 n.s. + 8 n.s.
10
Student’s t-test n.s. = ikke signifikant
Tabellen viser, at forbindelserne A og B ifølge den foreliggende opfin-15 delse er klart mere aktive end forbindelsen ifølge offentliggørelsesskriftet. Sidstnævnte må betegnes som i praksis inaktiv, og testen viser samtidig, at introduktionen af en methylen-difosfonat-enhed i et molekyle ikke nødvendigvis fører til forbindelser, der er effektive overfor osteoporose og/eller beslægtede sygdomme.
20 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse (n = 0) kan fremstilles
fra forbindelser med formlen II
DK 169678 B1 5 f / N—C =0 5 Re'Tki^Om R? *'RpRlO Ril hvor Rj-Rj| og m har de ovenfor nævnte betydninger. Forbindelserne med 10 formel II er enten kendte eller kan fremstilles i analogi med de kendte forbindelser. De omdannes til syreamidklorider med formel III ved behandling med fx fosgen eller oxalylklorid i5 f s/ \=c—ci a" m vVHm 7r8 R,Rio Ru 20 (Ri-Ril og m som ovenfor defineret).
Omsætning af forbindelserne med formlen III med trialkylfosfitter fører til tetraalkylestrene med formlen IV
DK 169678 B1 6
p R4 R3 p O
R5\/ />2 $1 II _ y—\ I JP-(ORl2)2
S N—Cv. IV
s - r** 7r« ^,Rio Ru hvor og m har de ovenfor definerede betydninger, og R^ er enten en
Cj-C^-alkylgruppe, fortrinsvis methyl eller ethyl, eller en eventuelt substitueret 10 benzylgruppe.
Spaltning af estrene med formlen IV ved hydrolyse, fe med kogende saltsyre, eller ved hydrogenolyse, fører til forbindelser med formlen I (n = 0).
Estrene kan også spaltes ved en alternativ metode, som er beskrevet i Jour. f. prakt. Chemie 320. 344 (1978). Behandling med bromtrimethylsilan ved 15 stuetemperatur eller let forhøjet temperatur fører til en tetratrimethylsilylester, som let spaltes med vand eller alkohol, hvorved man far den frie syre med formlen I.
Alternativt kan forbindelserne med formlen I (n = 0) fremstilles ved at omsætte forbindelserne med formlen II med fosforsyre og fosfortriklorid, efter-20 fulgt af hydrolyse af reaktionsblandingen.
Forbindelserne med formlen I, hvori n = 1 kan fremstilles ved oxidation af forbindelserne med formlen I eller IV (n = 0) med de velkendte reagenser til fremstilling af sulfoxider ud fra sulfider, fe 3-klorperbenzoesyre eller hydrogen-peroxid, fortrinsvis efterfulgt af esterspaltning.
25 Let hydrolyserbare estre af forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved at omsætte et salt, fe et sølvsalt eller et kvatemært ammoniumsalt, af en forbindelse med formlen I med et reaktivt halogenid svarende til den ønskede ester.
Tetra-estre kan spaltes ved omsætning med et jodid, fe natriumjodid, 30 hvorved der dannes di-estre af forbindelserne med formlen I.
DK 169678 B1 7
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er som ovenfor nævnt tænkt anvendt i farmaceutiske præparater, som er anvendelige i behandlingen af osteoporose, rheumatoid arthritis og andre arthritisformer, atherosclerose, hyper-kalcæmi på grund af maligne tilstande eller primær hypeiparathyroidisme, 5 Paget’s sygdom og andre tilstande med en abnormal kalciumbalance.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan også anvendes i tandpasta for at hindre kalkaflejring i form af tandsten eller som beskyttelse mod kalciumresorption på grund af syreopløsning.
Den mængde af en forbindelse med formlen I (herefter kaldet den 10 aktive bestanddel), som er nødvendig for den terapeutiske virkning vil naturligvis både afhænge af den pågældende forbindelse, indgivelsesvejen og patienten under behandling. En egnet dosis af en forbindelse med formlen I til en patient, som lider af fe en hyperkalcæmi, som allerede defineret, er 0,001 til 25 mg/kg legemsvægt, idet den mest foretrukne dosis er fra 0,002 til 10 mg/kg af patien-15 tens legemsvægt, fe fra 0,005 til 5 mg/kg; indgivet én eller flere gange dagligt.
I tilfælde af profylaktisk behandling af fe postmenopausal osteoporose er den passende dosis af en forbindelse med formlen I 0,001 til 10 mg/kg legemsvægt, idet den mest foretrukne dosis er fra 0,002 til 5 mg/kg af patients legemsvægt.
20 Selvom det er muligt at indgive den aktive bestanddel alene som den rene forbindelse, foretrækker man at give den i form af et farmaceutisk præparat. Den aktive bestanddel udgør passende fra 0,1 til 99,9 vægt% af præparatet. Dosisenheder af et præparat indeholder passende mellem 0,1 mg og 1 g af den aktive bestanddel. Til topisk indgift udgør den aktive bestanddel 1 til 2 vægt% 25 af præparatet, men den aktive bestanddel kan udgøre op til 10 vægt%.
Ved udtrykket "dosisenhed" forstås en enhed, dvs. en enkelt dosis, som kan indgives til en patient, og som let kan håndteres og pakkes, idet den forbliver en fysisk stabil enhedsdosis, som indeholder enten den aktive bestanddel som farmaceutiske fortyndingsmidler eller bærere.
DK 169678 B1 8
Præparaterne både til veterinær- og humanmedicinsk brug ifølge den foreliggende opfindelse omfatter en aktiv bestanddel i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer og, efter valg, en anden/andre terapeutiske bestanddele). Bæreren/Bæreme må være "acceptable" i den betydning, at de er forene-5 lige med de andre bestanddele i præparatet og ikke er skadelig(e) for modtageren.
Præparaterne er på en form, som er egnet til oral, rektal, parenteral (inkl. subkutan, intramuskulær og intravenøs) eller topisk anvendelse.
Præparaterne indgives passende i form af dosisenheder og kan fremstil-10 les ved metoder, som er kendt af enhver farmaceut. Alle metoder omfatter et trin, som bringer den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren, der udgøres af et eller flere hjælpestoffer. Præparaterne kan i almindelighed fremstilles ved at bringe den aktive bestanddel i ensartet og tæt kontakt med en flydende bærer eller en findelt fast bærer eller begge dele, og derefter, om nødvendigt, ved at 15 forme produktet til det ønskede præparat.
Præparater ifølge den foreliggende opfindelse, som er egnet til oral indgift, kan være i form af adskilte enheder, såsom kapsler, breve, tabletter eller sugetabletter, som hver indeholder en forudbestemt mængde af den aktive bestanddel; i form af et pulver; i form af en opløsning eller suspension i en 20 vandig eller ikke-vandig væske; eller i form af en olie-i-vand eller vand-i-olie emulsion. Den aktive bestanddel kan også indgives i form af en bolus, letværge eller pasta.
Præparater til rektal indgift kan være i form af et suppositorium, som indeholder den aktive bestanddel i et bæremiddel som fe kakaosmør, eller i 25 form af et lavement.
Egnede præparater til parenteral indgift kan passende omfatte en steril vandig præparation af den aktive bestanddel, som fortrinsvis er isotonisk med modtagerens blod.
Egnede præparater til topisk anvendelse indeholder flydende elle halv-30 flydende præparater, fe linimenter, lotioner, påsmøringsmidler, olie-i-vand eller DK 169678 B1 9 vand-i-olie emulsioner, fe cremer, salver eller pastaer, herunder tandpasta; eller opløsninger eller suspensioner, såsom dråber.
Foruden de førnævnte bestanddele kan præparaterne ifølge opfindelsen indeholde en eller flere tilsætningsstoffer, såsom fortyndingsmidler, buffere, 5 smagsstoffer, bindemidler, overfladeaktive stoffer, fortykkelsesmidler, smøremidler, konserveringsmidler, fe methylhydroxybenzoat (herunder antioxidanter), emulgeringsmidler og lignende.
Præparaterne kan desuden indeholde andre terapeutisk aktive forbindelser, som sædvanligvis anvendes i behandlingen af de ovennævnte patologiske 10 tilstande, fe vitamin D2 og Dg og hydroxylerede derivater, fe la-hydroxy vitamin Dg, la-hydroxy-vitamin D2, la,25-dihydroxy vitamin Dg, la,25-dihy-droxy vitamin D2, calcitonin (humant, svine- eller lakse-), mitramycin, natriumfluorid, østrogener og ikke-steroide anti-inflammatoriske mediciner, fe acetylsalicylsyre, indomethacin, naprosyn og timegadin.
15 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse indgives til en patient, som lider af en af de ovennævnte patologiske tilstande i en daglig dosis (til voksne) fra 0,07 mg til 1750 mg, fortrinsvis fra 0,15 - 1000 mg, og i den veterinære praksis tilsvarende i daglige doser fra 0,001 til 25 mg/kg legemsvægt.
20 Opfindelsen beskrives nærmere i de følgende Eksempler.
Præparation 1 5.5-Dimethvl-3-thiomorfolinon 35,5 g Dimethylaziridin tilsattes dråbevis under omrøring ved 100°C til 25 53 g methylmercaptoacetat i løbet af 1,5 timer. Efter yderligere 2 timer ved 100°C afkøledes blandingen, der krystalliserede fra ethylacetat.
Smeltepunkt: 151-152°C.
DK 169678 B1 10
Præparation 2 3.3-Dimethvl-thiomorfolin 50 g 5,5-Dimethyl-3-thiomorfolinon tilsattes portionsvis til en omrørt suspension af 25 g lithiumaluminiumhydrid i 1000 ml tetrahydrofuran. Efter 20 5 timers kogning under tilbagesvaling destrueredes uforbrugt lithiumaluminiumhydrid ved tilsætning af natriumsulfat-dekahydrat. Blandingen filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum. Destillation i vakuum gav titelforbindelsen med et kogepunkt på 71-72°C/15 mmhg.
10 Præparation 3 2.5.5- Trimethvl-3-thiomorfolinon
Man fik denne forbindelse fra 2,2-dimethylaziridin og methyl-2-mercap-topropionat som beskrevet i Præparation 1. Smeltepunkt: 137 - 138°C.
15 Præparation 4 2.5.5- Trimethvlthiomorfolin
Denne forbindelse fremstilledes som beskrevet i Præparation 2 ved at erstatte 2,5,5-dimethyl-3-thiomorfolinon med 5,5-dimethyl-3-thiomorfolinon. Kogepunkt: 76-77°C/15 mmhg.
20
Præparation 5 2-fl-ButvlV3-thiomorfblinon 56 g Kaliumhydroxyd sattes til en suspension af 56,5 g cysteamin, hydroklorid i 300 ml absolut ethanol, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 111,5 g 25 ethyl-2-bromhexanoat. Da den eksoterme reaktion ophørte, kogtes blandingen under tilbagesvaling i 3 timer og filtreredes. Inddampning af filtratet i vakuum gav titelforbindelsen som en viskøs olie, som anvendtes i næste trin uden rensning.
30 DK 169678 B1 11
Præparation 6 2-d -Butyl Vthiomorfolin. hvdroklorid
Denne forbindelse fremstilledes som beskrevet i Præparation 2 ved at erstatte 5,5-dimethyl-3-thiomorfolinon med 2-(l-butyl)-3-thiomorfolinon.
5 En opløsning af den rå 2-(l-butyl)-thiomorfolin i ether behandledes med et overskud af klorbrinte i ether, hvorved man fik et krystallinsk hydroklorid med et smeltepunkt på 104°C.
Mikroanalvse:
Beregnet: C: 49,08 H: 9,27 N: 7,16 S: 16,38 Cl: 18,11 10 Fundet: C: 49,12 H: 9,34 N: 7,09 S: 16,19 Cl: 18,00
Præparation 7 N-F ormvlthiomorfolin 10 ml Kloral sattes dråbevis til en opløsning af 10 g thiomorfolin i 50 15 ml tetraklormetan, og den resulterende blanding kogtes under tilbagesvaling i 1 time. Destillation i vakuum gav N-formylthiomorfolin med et kogepunkt på 140°C/15 mmhg. Når det rene produkt holdtes ved stuetemperatur, dannede det lavt-smeltende krystaller.
20 Præparation 8
Ved at følge den i Præparation 7 beskrevne fremgangsmåde og idet man erstattede selve thiomorfolinet med passende substituerede thiomorfoliner, fremstilledes følgende forbindelser: 25 N-Formvl-2-methvlthiomorfolin:
Kp.: 141-142°C/15 mmhg N-Formvl-3-methvlthiomorfolin:
Kp.: 146-147°C/15 mmhg 30 DK 169678 B1 12 N-Fonnvl-3.3-dimethvlthiomorfolin:
Kp.: 155-156°C/15 mmhg N-Formvl-2.2.5-trimethvlthiomorfolin: 5 Kp.: 154-155°C/15 mmhg N-Formvl-2-elhvlthiomorfolin:
Kp.: 75°C/1,5 mmhg 10 N-Foimvl-2.2-dimethvlthiomorfolin:
Kp.: 75-76°C/l mmhg N-Formvl-3-ethvlthiomorfolin:
Kp.: 145-146°C/15 mmhg 15 N-F ormvl-2-f 1 -butvlVthiomorfolin:
Kp.: 160-162°C/15 mmHg N-Formvl-2-fenylthiomorfolin: 20 Kp.: 148-150°C/1 mmHg
Præparation 9 N-Formvl-2.6-dimethvl-thiomorfolin 10 ml Piperidin og 10 ml af en 40% opløsning af benzyltrimethylam-25 moniumhydroxyd i methanol tilsattes en opløsning af 55 g N-formyl-diallylamin i 200 ml methanol. 50 g hydrogensulfid sattes til den resulterende opløsning, og uforbrugt hydrogensulfid kogtes under tilbagesvaling i 7 timer ved hjælp af en "kold finger". Blandingen holdtes i stuetemperatur i 48 timer, skylledes med kvælstof, fortyndedes med ether og vaskedes med vand. Den organiske fase DK 169678 B1 13 tørredes, og opløsningsmidlet inddampedes i vakuum. Destillation af remanensen gav titelforbindelsen med et kogepunkt på 145°C/15 mmhg.
Præparation 10 5 N-Formvl-3-ethvl-2-methvlthiomorfolin 68,2 g Cysteamin, hydroklorid (0,6 mol) sattes til en iskold omrørt opløsning af 27,6 g natrium (1,2 mol) i 1000 ml ethanol. 99 g a-Bromdiethyl-keton (0,6 mol) tilsattes derefter langsomt i en nitrogenatmosfære, medens temperaturen holdtes under 25°C.
10 Efter omrøring i 2 timer filtreredes blandingen, og filtratet inddampedes i vakuum, hvorved man fik en olie, som blev anbragt i 300 ml vand og ekstraheret med 2 x 500 ml ether. Den organiske fase fraskiltes, tørredes og inddam-pedes, hvorved man fik en olie, som destilleredes i vakuum. Destillatet med kp. 70°C/1 mmhg opvarmedes til 140°C under omrøring, og 100 ml myresyre 15 tilsattes med en hastighed, som holdt temperaturen på 135-140°C uden opvarmning udefra. Efter at være anbragt natten over ved stuetemperatur behandledes blandingen langsomt med 200 ml 40% kaliumhydroxyd og ekstraheredes med 2 x 500 ml ether. Den organiske fase tørredes og inddampedes til ca. 500 ml. 80 ml Kloral tilsattes, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 1 time, afkøledes 20 og inddampedes, hvorved man fik en olie, som destilleredes i vakuum og gav titelforbindelsen med et smeltepunkt på 102-104°C/1 mmhg.
Præparation 11
Ved at følge den i Præparation 10 beskrevne fremgangsmåde og erstatte 25 α-bromdiethylketon med passende α-bromketoner, fremstilledes følgende forbindelser: N-Formvl-2.3-dimethvlthiomorfolin:
Kp.: 88-90°C/l mmhg 30 DK 169678 B1 14 N-Formvl-2-isopropvl-3-methvl1hiomorfolin:
Kp.: 125-126°C/1 mmhg N-F ormvl-2-isobutvl-3 -methvlthiomorfolin: 5 Kp.: 115-116°C/1 mmhg N-Formvlperhvdro-1.4-benzothiazin:
Smp.: 70-71 °C.
Kp.: 128-130°C/1 mmhg 10 N-F ormvl-7-melhvlperhvdro-1,4-benzothiazin:
Smp.: 135-136°C
N-Formvl-3-isobutvlthiomorfolin: 15 Kp.: 110-114°C/1 mmhg
Præparation 12
Ved at anvende passende udgangsmaterialer og følge fremgangsmåderne som beskrevet i Præparationerne 1, 2 og 7 fremstilledes følgende forbindelser: 20 N-Formvl-2-isobutvlthiomorfolin:
Kp.: 150-155°C/15 mmhg N-Formvl-2.5-dimethvlthiomorfolin: 25 Kp.: 142-143°C/15 mmhg
Præparation 13
Idet man gentog fremgangsmåden ifølge Præparation 10 og erstattede α-bromdiethylketon med passende α-bromketoner, fremstilledes følgende for-30 bindeiser: DK 169678 B1 15 N-Formvl-3-in-propvD-thiomorfolin N-Formyl-3-isopropylthiomorfolin Kp.: 95-96°C/l mmhg 5 N-Formvl-3-fenylthiomorfolin N-Formvl-2-ethyl-3-methylthiomorfolin 10 N-F ormyl-3-fn-butvlVthiomorfolin N-Formyl-2-ethvl-3-propvlthiomorfolin Kp.: 122-123°C/1 mmhg 15 N-Formyl-2-isopropvl-3-isobutvlthiomorfolin Kp.: 122-123°C/1 mmhg N-Formyl-2.2-dimethyl-3-isopropyl-thiomorfolin Kp.: 116-117°C/1 mmhg 20 N-Formyl-3-cyklopropvlthiomorfolin Kp.: 109-110°C/1 mmHg N-Formvl-3 -nonvlthiomorfolin 25 Kp.: 147-148°C/1 mmHg N-Formvl-3-tertbutylthiomorfolin Kp.: 113-114°C/1 mmHg 30 N-Formyl-2.2-dimethyl-3-fenvlthiomorfolin DK 169678 B1 16 N-Formvl-3-metfavl-2-fenvlthiomorfolin N-Formvl-3-isonentvlthiomorfolin 5 N-Formvl-3-cvklohexvlthiomorfolin N -F ormvl-2-fenvl-3 -benzvlthiomorfolin N-Fortnvl-2-pentvl-3-hexvlthiomorfolin 10
Præparation 14 3-tert-Butvlthiomorfolin
Denne forbindelse fremstilledes som beskrevet i Præparation 10 ved at anvende brommethyl-tertbutylketon i stedet for α-bromdiethylketon og ved at 15 undlade behandlingen med kloral. Titelforbindelsen destilleredes i vakuum.
Kp.: 73-74°C/l mmHg.
Præparation 15 r+V3-tert-Butvlthiomorfolin 20 159 g 3-tert-Butylthiomorfolin (racemisk form beskrevet i Præparation 14) sattes til en varm opløsning af 150 g (+)-vinsyre i 100 ml vand. Blandingen 20 stod natten over og filtreredes derefter. Det krystallinske salt, som viste [a]j) = +20° (c=l, H2O) omkrystalliseredes gentagne gange af vand indtil [a]j^ = +32° (o=l, H2O). Den frie base frigjordes med overskud af 30% kaiiumhydro-25 xyd og opløstes i ether. Opløsningen tørredes og inddampedes, hvorved man fik titelforbindelsen som en olie med [a]j~^ = +36,1° (c=l, EtOH).
DK 169678 B1 17
Præparation 16 (- V3 -tert-Butvlthiomorfolin 3-tert-Butylthiomorfolin - frigjort fra de i Præparation 15 fremstillede kombinerede filtrater ved fremstilling af tartratet - behandledes med (-)vinsyre i 20 5 vand. Det resulterende tartrat omkrystalliseredes indtil [a]^ = -31.4° (c=l, H2O). Den frie base viste [a]^*^ = -36.0° (c=l, H2O).
Præparation 17
Forbindelserne fremstillet i Præparation 15 og 16 formyleredes med 10 kloral som beskrevet i Præparation 7, hvorved man fik f+VN-F ormvl-3 -tertbutvlthiomorfolin [a]D20 = +108° (c=l, EtOH) 15 og f-VN-F ormvl-3 -tertbutvlthiomorfolin [a]D20 = -107° (o=l, EtOH).
Præparation 18 20 Ved at følge fremgangsmåderne beskrevet i Eksempel 15, 16 og 17 kan andre substituerede thiomorfoliner opløses i enantiomereme og derefter for-myleres til dannelse af· fe (+VN-F ormvl-3 -isobutvlthiomorfolin f-VN-Formvl-3-isobutvlthiomorfolin 25
Præparation 19 N-F ormvl-tetrahvdro-1.4-thiazepin-3-on
Til en opløsning af 23 g natrium i 1 1 absolut ethanol sattes 60,1 g ethylthioglycolat og 109,5 g 3-brompropylamin, hydrobromid. Efter kogning 30 under tilbagesvaling i 12 timer, afkøledes og filtreredes blandingen. Filtratet DK 169678 B1 18 inddampedes i vakuum, og remanensen krystalliserede fra ethanol, hvorved man fik tetrahydro-l,4-thiazepin-3-on med et smeltepunkt på 145-148°C. 60 g af dette produkt sattes i portioner til en omrørt suspension af 25 g lithiumalumini-umhydrid i 2,5 1 tetrahydrofuran. Blandingen holdtes ved 45-50°C i 2 timer 5 efterfulgt af kogning under tilbagesvaling i yderligere to timer. Efter afkøling tilsattes dråbevis under omrøring en blanding af 62 ml vand og 250 ml tetrahydrofuran. Filtrering og inddampning af filtratet gav en remanens, som opløstes i 250 ml ether, tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og behandledes dråbevis med 40 ml kloral. Efter kogning under tilbagesvaling i 1 time inddampedes 10 opløsningsmidlet, og remanensen destilleredes i vakuum, hvorved man fik titelforbindelsen med et kogepunkt på 158-159°C/18 mmHg.
Præparation 20 N-F ormvl-2-methvltetrahvdro-1,4-thiazepin-3-on 15 Denne forbindelse fremstilledes ved at følge fremgangsmåden ifølge
Præparation 19, men erstatte ethylthioglycolat med ethyl-2-mercaptopropionat.
2-Methyltetrahydro-l,4-thiazepin-2-on med et smeltepunkt på 192-193°C isole-redes som et mellemprodukt. Titelforbindelsen var en farveløs olie med et kogepunkt på 104-105°C/1 mmHg.
20
Eksempel 1 (4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre 16,6 ml Oxalylklorid tilsattes dråbevis ved 0°C til en omrørt opløsning af 26,2 g N-formylthiomorfolin i 200 ml methylenklorid. Blandingen omrørtes 25 ved stuetemperatur, indtil gasudviklingen ophørte (ca. 5 timer senere). 66 ml Triethylfosfit tilsattes derefter i løbet af 1,5 timer ved stuetemperatur. Uforbrugt triethylfosfit fjernedes i vakuum, og remanensen kogtes under tilbagesvaling med 150 ml 20% saltsyre i 3 timer. Blandingen inddampedes til tørhed i vakuum, og remanensen omrørtes med acetone. Det krystallinske produkt filtreredes 30 og omkrystalliseredes fra vand.
DK 169678 Bl 19
Smp.: >250°C (under sønderdeling).
Mikroanalvse:
Beregnet: C: 21,67 H: 4,73 N: 5,05 S: 11,57 Fundet: C: 21,56 H: 4,77 N: 4,95 S: 11,35 5 NMR (NaOD, TMS = 0,0 ppm som reference): δ 2,8-3,1 (m, 4H); 3,21 (t, J=18 Hz, IH) og 3,7-4,0 (m, 4H) ppm.
Eksempel 2
Ved at følge den i Eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde og erstatte 10 N-formylthiomorfolin med passende N-formylderivater beskrevet i Præparation 8, 9 og 10, fik man følgende forbindelser: f2-Methvl-4-thiomorfolinvlmethvlenl-bisfosfonsvre 15 Smp.: >250°C (under sønderdeling).
NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3H) og 2,7-3,8 (m, 8H) ppm.
(2-(1-Butvl)-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre 20 Smp.: 226-227°C.
NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 0,78 (t, 3H); 1,28 (bs, 6H) og 2,4-3,6 (m, 8H) ppm.
(2-Ethvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre 25 Smp.: 237-238°C.
NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 0,85 m, 3H); 1,40 (m, 2H) og 2,4-3,4 (m, 8H) ppm.
DK 169678 B1 20 f3.3-Dimethvl-4-thiomorfolinvlmethvien')-bisfosfonsvre NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 1,52 (bs, 6H); 2,91 (bs, 2H) og 2,8-4,0 (m, 5H) ppm.
5 f2.5.5-Trimethvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 200°C (under sønderdeling).
NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 1,20 (d, J=7 Hz, 3H); 1,48 (s, 3H); 1,58 (s 3H) og 2,6-4,0 (m, 6H) ppm.
10 ('2-Fenvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 250°C (under sønderdeling).
NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 2,4-3,6 (m, 7H); 4,0 (m, IH) og 7,25 (m, 5H) ppm.
15 ('2.2-Dimethvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 246-247°C.
NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 1,37 (s, 6H); 3,00 (bt, 2H); 3,41 (t, J=18,5 Hz, IH); 3,61 (bs, 2H) og 3,75 (bt, 2H) ppm.
20 (3 -Methvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre
Smp.: 221-222°C.
NMR (NaOD, HDO = 4,66 som reference): δ = 1,46 (d, J=6,5 Hz, 3H); 2,4-3,2 (m, 4H) og 3,5-4,3 (m, 4H) ppm.
25 (3 -Ethvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre
Smp.: 226-227°C.
NMR (NaOD, TMS = 0,0 ppm som reference): δ = 1,01 (t, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,9-3,2 (m, 4H); 3,5 (t, IH) og 3,7-4,3 (m, 3H) ppm.
DK 169678 B1 21 f2.6-Dimethvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 245° (under sønderdeling).
NMR (NaOD, TMS = 0,0 ppm som reference): δ = 1,4 (m, 6H) og 3,1-4,0 (m, 7H) ppm.
5 i2.5-Dimethvl-4-thiomorfolinvlmethvlen)-bisfosfonsvre.
monohvdrat
Smp.: 219-220°C.
NMR (NaOD, IMS = 0.0 ppm som reference): δ = 1,4-1,8 (m, 6H), 3,2 (d, 2H) 10 og 3-4,5 (m, 5H) ppm.
f2.3-Dimethvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 200-202°C.
NMR (D2O, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 1,18 (m, 3H), 1,43 (m, 3H) 15 og 2,5-4,3 (m, 7H) ppm.
f2-Isobutvl-4-thiomorfolinvlmethyleri)-bisfosfonsyre Smp.: 238°C (under sønderdeling).
NMR (D2O, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 0,83 (d, 6H); 1,35 (t, 2H); 20 1,7 (m, IH) og 2,75-4,0 (m, 8H) ppm.
i2-Isobutvl-3-methvl-4-thiomorfolinylmethvlenVbisfosfon-syre. dinatriumsalt NMR (D2O, TMS = 0,0 ppm som reference): δ = 0,93 (m, 6H); 1,1-2 (m, 6H) 25 og 2,9-4,3 (m, 7H) ppm.
('3-Ethvl“2-methvl-4-thiomorfolinylmethylenVbisfosfonsyre NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 0,83 (t, 3H), 1,17 (m, 3H); 1,8-2,1 (m, 2H) og 2,5-4,25 (m, 7H) ppm.
30 DK 169678 B1 22 f2-Isopropvl-3-methvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfon- svre
Smp.: 214-216°C.
NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 0,95 (m, 6H); 1,47 (d, 5 3H); 1,55 (m, IH); 3,46 (t, J=16 Hz, IH) og 2,6-4,7 (m, 6H) ppm.
r('7-Methvl-perhvdro-1.4-benzothiazin-4-vlVmethvlenl-bis- fosfonsvre
Smp.: 256-257°C.
10 NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 0,80 (d, 3H), 0.9-2,0 (m, 6H), 2,2-2,5 (m, IH) og 2,6-4,3 (m, 7H) ppm.
[TPerhvdro-1.4-benzothiazin-4-vlVmethvlenl-bisfosfonsvre Smp.: 257-258°C.
15 NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 0,9-2,0 (m, 7H); 2,2-3,8 (m, 7H) og 4,15 (bd, IH) ppm.
(3 -Isobutvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 237-238°C (under sønderdeling).
20 NMR (NaOD, TMS = 0,0 ppm som reference): δ = 0,97 (bm, 6H); 1,4-2,0 (m, 3H); 2,5-3,2 (m, 4H) og 3,3-4,0 (m, 4H) ppm.
Eksempel 3 Γ1-Γ4-ThiomorfolinvlVethvlidenl-bisfosfonsvre. bisbenzvl-25 amin salt
En blanding af 14,5 g N-acetylthiomorfolin og 24,6 g fosforsyre opvarmedes til 100°C i 3 timer. 41,1 g fosfortriklorid tilsattes dråbevis under omrøring, og efter kogning under tilbagesvaling i 3 timer tilsattes langsomt 80 ml vand, og blandingen holdtes på 100°C i 3 timer. Filtrering og inddampning af 30 filtratet gav en olie, som opløstes i ethanol. Titelforbindelsen udfældedes ved DK 169678 B1 23 tilsætning af ether. Det rå produkt omdannedes til et bisbenzylamin salt med et smeltepunkt på 223-224°C.
NMR (D2O, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 1,51 (t, J=13 Hz, 3H); 2,95 (t, 4H);_3,85 (m, 4H); 4,07 (s, 4H) og 7,36 (s, 10H) ppm.
5
Eksempel 4
Tetrabenzvl-f4-thiomorfolmvlmethvlenVbisfosfonatsulfoxid 0,85 ml Oxalylklorid tilsattes dråbevis ved -10°C til en omrørt opløsning af 1,31 g N-formyl-thiomorfolin i 10 ml tetrahydrofuran, og blandingen 10 omrørtes ved -10°C i 1 time.
En opløsning af natriumdibenzylfosfit i 20 ml tetrahydrofuran (fremstillet ud fra 8,4 g dibenzylfosfit og 1,08 g 55% NaH) tilsattes, og efter omrøring i 1 time inddampedes opløsningsmidlet, og den tilbageblevne olie udiystedes mellem vand og methylenklorid. Den organiske fase tørredes og inddampedes, 15 hvorved man fik en olie, som rensedes ved flashkromatografi på silikagel (ether:acetone 90:10 som elueringsmiddel), hvorved man fik 1,27 g tetraben-zyl-(4-thiomorfolinylmethylen)-bisfosfonat, som blev opløst i 15 ml alkoholfri kloroform. Denne opløsning afkøledes i is og behandledes dråbevis med en opløsning af 0,38 g 90% 3-klorperbenzoesyre i 5 ml alkoholfri kloroform.
20 Isbadet fjernedes, og efter omrøring i yderligere 90 minutter, afdampedes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen rensedes ved kromatografi på silikagel, hvorved man fik titelforbindelsen som en farveløs olie.
NMR (CDCI3, TMS = 0,0 ppm som reference): 8 = 2,62 (bt, 4H); 3,0 (bm, 2H); 3,36 (t, J=25 Hz, IH), 3,60 (bm, 2H); 5,04 (m, 8H) og 7,30 (t, 20H) ppm. 25
Eksempel 5 f4-ThiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvresulfoxid
Til en opløsning af 1 g tetrabenzyl-(4-thiomorfolinylmethylen)-bisfosfo-natsulfoxid i 15 ml ethylacetat sattes 15 ml vand og 1 g 10% palladium på kul.
30 Den resulterende blanding omrystedes kraftigt i en hydrogenatmosfære, indtil DK 169678 B1 24 hydrogenforbruget ophørte. Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og den vandige fase fraskiltes og fiysetørredes, hvorved man fik titelforbindelsen som et amorft pulver.
NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 2,75 (t, J=22,6 Hz, IH); 5 2,7-3,25 (m, 6H) og 3,3-3,7 (m, 2H) ppm.
Eksempel 6
Man gentog fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, idet N-formylthiomor-folin erstattedes af de passende N-formylderivater beskrevet i Præparation 13.
10 Dette gav: Γ 3-fn-PropvlV4-thiomorfolinvlmethvlen]-bisfosfonsvre f3-Isopropvl-4-thiomorfolinvhnethvlenVbisfosfonsvre 15 Smp.: 240-24PC.
f3-Fenvl-4-thiomorfolinvlmethvlen)-bisfosfonsvre Smp.: 257-258°C (sønderdeling).
20 (2-Ethvl-3 -methvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre r3-fn-ButvlV4-thiomorfolinvlmethvlenl-bisfosfonsvre
Eksempel 7 25 f3-Isobutvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre
En blanding af 18,7 g N-formyl-3-isobutylthiomorfolin og 16,4 g fosforsyre opvarmedes til 100°C i 2 timer. 30 ml Fosfortriklorid tilsattes dråbevis under omrøring, og efter kogning under tilbagesvaling i 3 timer tilsattes langsomt 180 ml vand. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 1 time og filtre- DK 169678 B1 25 ret. Inddampning af filtratet gav en remanens, som behandledes med ethanol, hvorved man fik en krystallinsk forbindelse, som isoleredes ved filtrering.
Smp.: 237-238°C (under sønderdeling).
5 Eksempel 8
Fremgangsmåden ifølge Eksempel 7 blev gentaget, idet N-formyl-3-iso-butylthiomorfolin blev erstattet af de passende N-formylderivater beskrevet i Præparation 13, 17 og 18. På denne måde fremstilledes følgende forbindelser: 10 G-Fenvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 257°C (sønderdeling).
(2-Ethvl-3-propvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 213-215°C.
15 f3-Isopropvl-4-thiomorfolinvhnethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 240-241°C.
(2-Isopropvl-3 -isobutvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbis-20 fosfonsvre Smp.: 225°C.
('2.2-Dimethvl-3-isopropvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbis- fosfonsvre 25 Smp.: 202-205°C.
t2.2-Dimethvl-3-fenvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbis- fosfonsvre
Smp.: 242°C.
30 DK 169678 B1 26 (3 -Methvl-2-fenyl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 251°C (sønderdeling).
(3-C vkloproDvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre 5 Smp.: 221°C (sønderdeling).
(3 -Nonvl-4-thiomorfolinvlmethvlen)-bisfosfonsvre Smp.: 197-200°C.
10 (3-Tert.butvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Smp.: 217°C.
('+V('3-Tert.butvl-4-tfaiomorfolinvlmethvlen')-bisfosfonsvre Smp.: 216-217°C (sønderdeling).
15 [a]D20 = +33,4° (c=l, IN NaOH).
f-VG-Tert.butvl-4-thiomorfolinvlmetfavlenVbisfosfonsvre Smp.: 216-217°C (sønderdeling).
[a]D20 = -33,8° (c=l5 IN NaOH).
20 G-Isopentvl-4-thiomorfolinvlmethvlen)-bisfosfonsvre (3 -Cvklohexvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfons vre ('+V(,3-Isobutvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre 25 [a]D20 = +54° (c=l, IN NaOH).
(-V (3-Isobutvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre [a]D20 = -54,3° (o=l, IN NaOH).
30 (r2-Fenvl-3-benzvl-4-thiQmorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre DK 169678 B1 27 r2-Pentvl-3-hexvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonsvre Eksempel 9
Dinatrium-f44hiomorfolinvlmethvlenVbisfosfonatsulfoxid.
5 monohvdrat 11,1 ml 30% vandig brintoverilte sattes under omrøring til en opløsning af 27,7 g (4-thiomorfolinylmethylen)-bisfosfonsyre i 40 ml 5 M NaOH. Da den eksoterme reaktion var ophørt, inddampedes opløsningsmidlet, og remanensen behandledes med ethanol og filtreredes, hvorved man fik titelforbindelsen som 10 farveløse krystaller. NMR-spektret var identisk med det i Eksempel 5 beskrevne.
Eksempel 10
Ved at følge den i Eksempel 9 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes følgende sulfoxider: 15
Dinatrium-r3-ftert.butvlV4-thiomorfolinvlmethvlenl-bis-fosfonat sulfoxid
Dinatrium-f 3-isobutvl-4-thiomorfolinvlmethvlenVbis-20 fosfonat sulfoxid
Dinatrium-C3-cvkloDropvl-4“thiomorfolmvlmethvlenVbis-fosfonat sulfoxid 25 Eksempel 11
Ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 1, men erstatte N-for-myl-thiomorfolin med N-formyl-derivateme ifølge Præparation 19 og 20, fremstilledes følgende forbindelser: DK 169678 B1 28 (Ύ etrahvdro-1.4-thiazepin-4-Yl-methvlenVbisfosfonsvre Smp.: 239-240°C.
(2-Methvl-tetrahvdro-1.4-thiazepin-4-vl-methvlenVbis-5 fosfonsvre Smp.: 241°C.
Eksempel 12
Tetra-pivalovloxvmethvl-f4-thiomorfolinvlmethvlenVbis-10 fosfonat
En opløsning af 2,8 g (4-thiomorfolinylmethylen)-bisfosfonsyre i 60 ml vand behandledes med fire ækvivalenter vandig tetrabutylammoniumhydroxid og frysetørredes. Overskydende vand fjernedes azeotropisk med toluen. Det resulterende salt suspenderedes i 120 ml tetrahydrofuran, og 9,4 ml jodmethyl-15 pivalat tilsattes under omrøring. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur filtreredes blandingen, og filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen blev optaget i ethylacetat og vasket med vandig natriumbikarbonat, tørret og inddam-pet i vakuum. Kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: petroleumether -ethylacetat 7:3) gav den rene titelforbindelse, som krystalliserede efter henstand. 20 Smp.: 86-88°C.
NMR (CDCI3): δ = 1,24 (s, 36H); 2,65 (m, 4H); 3,25 (m, 4H); 3,55 (t, J=26 Hz, IH) og 5,70 (m, 8H) ppm.
Eksempel 13 25 Tetraacetoxvmethvl-(4-thiomorfolinvlmethvlenl-bisfosfonat
Ved at følge den i Eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede jodmethylpivalat med jodmethylacetat, fik man titelforbindelsen som en farveløs olie.
NMR (CDCI3): δ = 2,14 (s, 6H); 2,16 (s, 6H); 2,65 (m, 4H); 3,26 (m, 4H); 30 3,53 (t, J=26 Hz, IH) og 5,70 (m, 8H) ppm.
DK 169678 B1 29
Eksempel 14
Di-pivalovloxvmethvl-i4-thiomorfolinvlmethvlen)-bisfosfonat dinatriumsalt
En opløsning af 0,37 g tetra-pivaloyloxymethyl-(4-thiomorfolinylmethy-len)-bisfosfonat og 0,22 g natriumjodid i 5 ml acetone kogtes under tilbages-5 valing i 90 minutter, afkøledes og filtreredes, hvorved man fik titelforbindelsen som farveløse krystaller.
NMR (D20): δ = 1,16 (s, 18H); 2,65 (m, 4H); 3,05 (t, IH); 3,18 (m, 4H) og 5,52 (m, 4H) ppm.
10 Eksempel 15
Di-acetoxvmethvl-f4-thiomorfoiinvlmethvlen)bisfosfonat dinatrium salt
Denne forbindelse fremstilledes ud fra tetra-acetoxymethyl-(4-thiomor-folinylmethylen)-bisfosfonat ved at følge fremgangsmåden ifølge Eksempel 14.
15 NMR (D20): δ = 2,09 (s, 6H); 2,65 (m, 4H); 3,10 (t, IH); 3,25 (m, 4H) og 5,50 (m, 4H) ppm.
Claims (8)
1. Bisfpsfonsyrederivater med den almene formel I 5 p R* R3 p O OH Rsy-^ VV-oh (0)1 a7C^p^oh i IX) m 0XOH 10 7 88 R,ri« Ru hvor Rj-Rj i er ens eller forskellige og betegner hydrogen, en lige eller forgrenet alifatisk eller alicyklisk Cj-CjQ-hydrokarbongruppe, en aiyl eller en aryl--Cj-C^-alkylgruppe; eller R2 og R4 sammen danner en mættet alifatisk 5-, 6-15 eller 7-leddet ring, som eventuelt er substitueret med en eller flere Cj-C^-alkyl-grupper; n er 0 eller 1, og m er 0, 1 eller 2; samt salte og estere deraf, hvor den esterdannende remanens er alkanoyloxymethyl- med tre til seks karbonatomer, 1 -(alkanoyloxy)ethyl- med fire til syv karbonatomer, 1 -methyl-1 -(alkanoyloxy)-ethyl- med fem til otte karbonatomer, (alkoxycarbonyloxy)methyl- med tre til 20 seks karbonatomer, 1 -(alkoxycarbonyloxy)ethyl- med fire til syv karbonatomer, 1 -methyl-1 (alkoxykarbonyloxy)ethyl- med fem til otte karbonatomer, 3-ftalidyl-, 4-krotonolactonyl-, y-butyrolacton-4-yl-, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-fenyl-2-oxo~ 1,3-dioxolen-4-yl)-, dialkylaminoalkyl-, acetonyl- eller methoxymethyl. 25
2. Forbindelse ifølge krav 1,kendetegnet ved, at Rj-R^ er ens eller forskellige og betegner hydrogen, Cj-C^-alkyl eller fenyl.
3. Salt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er udvalgt fra gruppen 30 bestående af alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte, salte med ammoniak og salte DK 169678 B1 31 med egnede ugiftige aminer, såsom lavere alkylaminer, lavere alkanolaminer, procain, cykloalkylaminer, benzylaminer og heterocykliske aminer.
4. Forbindelse samt salte og estere deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, 5 at den er udvalgt fra gruppen bestående af (4-thiomorfolinylmethylen)-bisfosfonsyre, (3-isobutyl-4-thiomorfolinylmethylen)-bisfosfonsyre i racemisk form eller i form 10 af de enkelte enantiomerer, (3-tert-butyl-4-thiomorfolinylmethylen)-bisfosfonsyre i racemisk form eller i form af de enkelte enantiomerer, og 15 (2-methyl-4-thiomorfolinylmethylen)-bisfosfonsyre i racemisk form eller i form af de enkelte enantiomerer.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formel II 20 R5)£_^R2 f SX N—C=0
25. R9Rio Rn hvor Rj-Rji og m har de i krav 1 definerede betydninger, omdannes til et syreamidklorid, som omsættes med et trialkylfosfit til dannelse af en forbindelse af formel IV 30 32 DK 169678 B1 V4 N ?» ° /-\ I (ORi2)2 S N—cx IV ς fl\ P (°R12)2 vvH“ o 7 88 R9RW Ru hvor Rj-Rj2 og m har de i krav 1 definerede betydninger, og R^ er en Cj-C^-10 -alkylgruppe eller en eventuelt substitueret benzylgruppe, hvorefter den således dannede forbindelse med formel IV om ønsket hydrolyseres eller hydrogenoly-seres til dannelse af den ønskede forbindelse med formel I (n=0), eller hvorefter forbindelsen med formel IV om ønsket oxideres til dannelse af en forbindelse, hvori n=l, som efterfølgende hydrolyseres eller hydrogenolyseres som ovenfor 15 beskrevet til dannelse af den ønskede forbindelse med formel I (n=l); idet slutproduktet med formel I udvindes som sådant eller om ønsket som et salt eller en ester som defineret i krav 1.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel I ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at en forbindelse med formel II, som defineret i krav 5, opvarmes med en blanding af fosforsyre og fosfortriklorid eller fosforoxy-klorid, hydrolyseres til dannelse af den ønskede forbindelse med formel I (n=0), som om ønsket oxyderes til dannelse af den ønskede forbindelse med formel I (n=l), idet slutproduktet med formel I udvindes som sådant eller om ønsket som 25 et salt eller en ester som defineret i krav 1.
7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en effektiv mængde af en eller flere af forbindelserne ifølge krav 1, sammen med farmaceutisk acceptable, ugiftige bærer- og/eller hjælpestoffer. 30 DK 169678 B1 33
8. Anvendelse af en eller flere af forbindelserne ifølge krav 1 til 4 til fremstilling af et præparat til brug ved behandling af en patient, som lider af osteo-porose, rheumatoid arthritis eller andre arthritis-former, atherosclerose, hyper-kalcæmi på grund af maligne tilstande eller primær hyperparathyroidisme, Pa-5 get’s sygdom, eller andre tilstande med abnorm kalciumbalance.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8530603 | 1985-12-12 | ||
| GB858530603A GB8530603D0 (en) | 1985-12-12 | 1985-12-12 | Chemical compounds |
| PCT/DK1986/000132 WO1987003598A1 (en) | 1985-12-12 | 1986-12-10 | Novel bisphosphonic derivatives, a method for their production and a pharmaceutical composition |
| DK8600132 | 1986-12-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK406987D0 DK406987D0 (da) | 1987-08-05 |
| DK406987A DK406987A (da) | 1987-08-05 |
| DK169678B1 true DK169678B1 (da) | 1995-01-09 |
Family
ID=10589647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK406987A DK169678B1 (da) | 1985-12-12 | 1987-08-05 | Nye bisfosfonsyrederivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, samt deres fremstilling og brug |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4870063A (da) |
| EP (1) | EP0248854B1 (da) |
| JP (1) | JPS63501956A (da) |
| CA (1) | CA1287350C (da) |
| DE (1) | DE3670639D1 (da) |
| DK (1) | DK169678B1 (da) |
| GB (1) | GB8530603D0 (da) |
| WO (1) | WO1987003598A1 (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| EP0416689B1 (en) * | 1989-09-06 | 1995-11-29 | Merck & Co. Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
| US5227506A (en) * | 1989-09-06 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
| FI89366C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| EP0498424A1 (en) * | 1991-02-07 | 1992-08-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphosphonic acid derivatives and bone resorption inhibitors containing them |
| JPH05163150A (ja) * | 1991-05-13 | 1993-06-29 | E R Squibb & Sons Inc | アテローム性動脈硬化症の抑制・治療剤 |
| FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
| US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| US5616571A (en) * | 1995-06-06 | 1997-04-01 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy |
| US6376476B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-23 | Zymogenetics Corporation | Isoprenoid pathway inhibitors for stimulating bone growth |
| US6416737B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-07-09 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Increasing bone strength with selected bisphosphonates |
| US7041309B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-05-09 | Neuropro Technologies, Inc. | Spinal fusion using an HMG-CoA reductase inhibitor |
| WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
| JP2008535862A (ja) | 2005-04-08 | 2008-09-04 | キメリクス，インコーポレイテッド | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 |
| US20070003608A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-01-04 | Almond Merrick R | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
| CN101977610B (zh) * | 2008-01-25 | 2012-05-16 | 奇默里克斯公司 | 治疗病毒感染的方法 |
| WO2011011519A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| WO2011017253A1 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Chimerix, Inc. | Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors |
| PT2534150T (pt) | 2010-02-12 | 2017-05-02 | Chimerix Inc | Métodos para tratar uma infecção viral |
| CA2797601A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH9776A (en) * | 1967-12-11 | 1976-03-17 | M Francis | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use |
| JPS5095227A (da) * | 1973-12-26 | 1975-07-29 | ||
| US4311663A (en) * | 1978-08-09 | 1982-01-19 | Petrolite Corporation | α-1,4-Thiazine alkanephosphonic acids as corrosion inhibitors |
| US4264768A (en) * | 1978-08-09 | 1981-04-28 | Petrolite Corporation | Di-quaternary ammonium salts of α-1,4-thiazine alkanephosphonic acids |
| DE3225469A1 (de) * | 1982-07-05 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3232998A1 (de) * | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Diphosphonsaeuren |
-
1985
- 1985-12-12 GB GB858530603A patent/GB8530603D0/en active Pending
-
1986
- 1986-12-10 JP JP62500254A patent/JPS63501956A/ja active Pending
- 1986-12-10 WO PCT/DK1986/000132 patent/WO1987003598A1/en active IP Right Grant
- 1986-12-10 US US07/090,980 patent/US4870063A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-10 DE DE8787900075T patent/DE3670639D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-10 EP EP87900075A patent/EP0248854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 CA CA000525118A patent/CA1287350C/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-08-05 DK DK406987A patent/DK169678B1/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1987003598A1 (en) | 1987-06-18 |
| EP0248854B1 (en) | 1990-04-25 |
| DK406987D0 (da) | 1987-08-05 |
| JPS63501956A (ja) | 1988-08-04 |
| US4870063A (en) | 1989-09-26 |
| DE3670639D1 (de) | 1990-05-31 |
| GB8530603D0 (en) | 1986-01-22 |
| CA1287350C (en) | 1991-08-06 |
| EP0248854A1 (en) | 1987-12-16 |
| DK406987A (da) | 1987-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169678B1 (da) | Nye bisfosfonsyrederivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, samt deres fremstilling og brug | |
| US5716944A (en) | Phosphonic acid compounds, their production and use | |
| DK173943B1 (da) | Eventuelt substituerede indan- og hexahydroindan-2.2-diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk komposition omfattende samme | |
| DK168754B1 (da) | Farmaceutiske kompositioner indeholdende geminale diphosphonsyreforbindelser samt specifikke sådanne forbindelser | |
| JP2701952B2 (ja) | Ｎ‐複素環プロピリデン‐１，１‐ビスホスホン酸、その製法および薬剤組成物 | |
| EP0524023A1 (en) | Trifluoromethylbenzylphosphonates useful in treating osteoporosis | |
| JPS5942395A (ja) | メチレン−ジホスホン酸から誘導された炎症抑制性生成物およびその製造方法 | |
| DK167808B1 (da) | Methylen-bisphosphonsyrederivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse derivater | |
| RU2124519C1 (ru) | Производные гуанидиналкил-1,1-бис-фосфоновой кислоты, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения | |
| US4268507A (en) | Monophosphonate compounds as hypoglycemic and/or antiartherogenic agents | |
| KR950009196B1 (ko) | 비사이클릭 디포스포네이트 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPH05239075A (ja) | 含リンイソプレノイド誘導体 | |
| WO1993011138A1 (en) | Amine derivatives containing a phosphonic, phosphonous or phosphinic acid moiety | |
| US6903080B2 (en) | Disease treatment with novel phospholipid derivatives | |
| BRPI0610022A2 (pt) | compostos fluoroquinolonas fosfonadas, seus análogos antibacterianos, composição farmacêutica que os contém, bem como o uso dos mesmos | |
| EP1303527B1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
| AU657983B2 (en) | N-substituted aminomethanediphosphonic acids | |
| DK169677B1 (da) | N-heterocykliske propyliden-1,1-bisphosphonsyrer og salte deraf, deres fremstilling, farmaceutisk præparat indeholdende disse, og deres anvendelse | |
| KR20030043923A (ko) | 골 질환의 치료에서 아릴-치환된 1,1-다이포스포네이트의용도 | |
| US5413994A (en) | Pharmaceutical compositions containing di-phosphonic acid amidines | |
| RU2368616C2 (ru) | Производные фосфиновой кислоты | |
| TW203008B (da) | ||
| JPH05194565A (ja) | メチレンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途 | |
| IE66985B1 (en) | Novel benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids |