JPH05194565A - メチレンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 ［式中、Ｄは硫黄、酸素、ＮＨまたはアルキル置換Ｎを
表し、−（Ｘ）ｍ、−（Ｙ）ｎはナフチル基に対する置
換基を表し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は独立して、水
素、炭素数１〜７のアルキル基または薬理的に許容され
る陽イオンを表す。］に代表されるメチレンジホスホン
酸誘導体、製造方法およびその医薬用途。 【効果】 本発明化合物は、優れたＩＬ−１抑制作用、
抗酸化作用、骨吸収抑制作用を持ち、抗炎症薬、抗リウ
マチ薬、自己免疫疾患薬などとして有用な化合物であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は生体内で発熱惹起反応、
炎症惹起反応、各種血球の活性化、骨破壊作用などを持
つインターロイキンー１の作用を抑制し、同時に細胞障
害や脂肪の変性などを引き起こす活性酸素の抑制作用お
よび骨粗鬆症や慢性関節リウマチ疾患時の骨破壊を抑制
する作用を持った新規メチレンジホスホン酸誘導体に関
する。

【０００２】

【従来の技術】これまで主に骨代謝疾患薬として開発さ
れてきたジホスホン酸系化合物の多くは、骨破壊抑制作
用をもち、慢性関節リウマチなど関節炎発症時の骨破壊
を抑制することが期待されてきた。特開昭５９ー４２３
９５号公報、特開平２ー２２２８５号公報、特開平３ー
７７８９４号公報および特開昭６０ー１７４７９２号公
報にはジホスホン酸構造の化合物が記載されているが、
これらのジホスホン酸系化合物は骨吸収抑制作用が中心
で、骨代謝疾患薬としては有効であるが慢性関節リウマ
チの治療としてはまだ十分ではない。ジホスホン酸系化
合物が慢性関節リウマチの治療などに用いられるには、
骨吸収抑制作用と同時に炎症に関与するメディエーター
であるインターロイキン−１（以下ＩＬ−１と略す）を
抑制し、活性化した好中球やマクロファージによる細胞
障害を抑制するなどの一層優れた作用をあわせ持った新
しい薬剤が望まれている。

【０００３】発熱、炎症に関与するメディエーターとし
てＩＬ−１が知られており、その抑制剤が抗炎症薬とし
て期待されてきた。しかしながら他の多くのサイトカイ
ンと同様にＩＬ−１も主に局所で作用しているものと考
えられ、試験管内ではＩＬ−１を抑制する物質は数多く
報告されてきたが、実際に生体内でＩＬ−１を抑制し病
態を改善する充分な作用を持った抗炎症薬は、開発され
るに至っていない。また炎症時などには炎症部位に活性
化した好中球やマクロファージの浸潤が認められこれら
の血球が産生する活性酸素は異物消化という作用を持つ
が、炎症が慢性化したような場合には正常組織までも障
害する事が知られている。この様にＩＬ−１抑制作用と
抗酸化作用を持つ化合物は抗炎症薬としてはもちろん、
慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患や、虚血時に起こ
る脳や肝臓の臓器障害などに対しても有用であると考え
られる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ジホス
ホン酸誘導体に骨代謝疾患薬としての作用だけでなく、
ＩＬ−１を抑制する作用や抗酸化作用を付与する事で、
優れた抗炎症作用等を示すジホスホン酸系化合物につい
て研究を重ねてきた。この研究の過程において、ジホス
ホン酸構造に対してナフタレン骨格を付与すれば、既存
薬にはないＩＬ−１を抑制する効果や抗酸化作用が生じ
ることを見いだした。本発明は、インターロイキン−１
を抑制する作用、抗酸化作用並びに骨破壊抑制作用を持
つ有用な新規化合物を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記の目的は以下の本発
明により達成される。すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
に示されるメチレンジホスホン酸誘導体

【化７】 ［式中、Ｘ、Ｙはナフチル基上の置換基を表わし、ハロ
ゲン、ニトロ基、ニトリル基、アルキル基、アルコキシ
基、トリフルオロメチル基、

【化８】 基（ただし、Ｚ¹ およびＺ² は互いに独立した、水素、
アルキル基を意味し、または、Ｚ¹ とＺ² で炭素からな
る環またはヘテロ原子を含む炭素からなる環を形成して
もよい）、

【化９】 基（ただし、Ｚ¹ およびＺ² は上記と同じであり、Ｚ³
は酸素または硫黄を意味する）、チオール基、水酸基、
アルキルチオ基、アリールチオ基、アシルオキシ基、ア
シルアミノ基、アシルチオ基、アシル基、アルケニル
基、アリール基、シクロアルキル基、ＣＯＯＨ基、また
はＣＯＯアルキル基を意味し、ｍは０〜３の整数、ｎは
０〜４の整数を表わし、ｍ個のＸとｎ個のＹはそれぞれ
同一または異なってもよい、Ａは−（ＣＨ₂ ）_a −
（Ｄ）_b −（ＣＨ₂ ）_c −（Ｄは硫黄、酸素、ＮＨまた
はアルキル置換Ｎであり、ａとｃは０〜１０の整数であ
り、ｂは０または１である（ただし、ｂ＝０の場合はａ
＝ｃ＝０である））、Ｂは水素、アルキル基、アミノ
基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシ
ルアミノ基、水酸基、アルコキシ基またはアシルオキシ
基を意味する、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、水素、
炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖のアルキル基または薬
理的に許容できる陽イオンであり、同一または異なって
もよい。］であり、該誘導体の製造方法ならびに該誘導
体を有効成分とする抗炎症薬、抗リウマチ薬、骨代謝疾
患薬、インターロイキン−１抑制薬、抗酸化薬、骨破壊
抑制薬などの医薬用途に関するものである。

【０００６】無置換のナフチル基の場合は、１−ナフチ
ル基または２−ナフチル基を表わし、１個以上の置換基
を有するナフチル基の場合は、２位から８位に置換基を
有する１−ナフチル基または１位または３位から８位に
置換基を有する２−ナフチル基を表す。ナフチル基が置
換基を有する場合、好ましい置換基の位置は、ナフチル
基が１−ナフチル基の場合、Ｘで置換される位置は２位
および／または４位であり、Ｙで置換される位置は５位
および／または６位および／または８位であり、ナフチ
ル基が２−ナフチル基の場合、Ｘで置換される位置は１
位および／または４位であり、Ｙで置換される位置は５
位および／または６位および／または８位である。置換
基Ｘ、Ｙとして用いられるハロゲン原子はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素である。アルキル基（以下に示すアル
キル基は同じ意味を有する）は、炭素数１〜７の直鎖ま
たは分岐鎖のもので、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルメチルなどが挙げ
られる。アルコキシ基は、炭素数１〜７からなるもの
で、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシなどが挙げられる。

【０００７】

【化１０】 基（Ｚ¹ とＺ² のアルキルは上記と同じ）はアミノ、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げら
れる。

【０００８】

【化１１】 基（Ｚ¹ 、Ｚ² およびＺ³ は上記と同じ）は、カルバモ
イル、チオカルバモイル、Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、ピペリジノカ
ルボニル、ピロリジノカルボニル、モルホリノカルボニ
ルなどが挙げられる。アルキルチオ基（アルキルは上記
のアルキル基と同じ）は、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロペンチルチオ、
シクロヘキシルチオなどが挙げられる。アリ−ルチオ基
は、好ましくは炭素数６〜１５であり、フェニルチオ、
置換フェニルチオなどである。アシルオキシ、アシルア
ミノ、アシルチオ、アシル基のアシル（基）は、炭素数
２〜７の直鎖または分岐鎖のもので、例えはアセチル、
プロパノイル、ブタノイルなどが挙げられる。アルケニ
ル基は、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のものでビニ
ル、アリル、２−プロペニル、イソプロペニル、ブテニ
ル、ペンテニルなどが挙げられる。アリ−ル基は好まし
くは炭素数６〜１５であり、フェニル、置換フェニル、
ナフチルなどである。シクロアルキル基は、炭素数３〜
８のもので、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。ＣＯＯアル
キル基（アルキルは上記のアルキル基と同じ）は、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニルなどが挙げられる。

【０００９】Ａは−（ＣＨ₂ ）_a −（Ｄ）_b −（Ｃ
Ｈ₂ ）_c −（Ｄは硫黄、酸素、ＮＨまたはアルキル置換
Ｎであり、ａとｃは０〜１０の整数であり、ｂは０また
は１である（ただし、ｂ＝０の場合はａ＝ｃ＝０であ
る））で、より好ましくはａ、ｂ、ｃが独立して０また
は１である。

【００１０】さらに、Ｂが水素、アルキル基以外の場
合、Ｃ＝０のものは化学的に不安定なため好ましくな
い。しかし、この場合でもａ＝ｂ＝ｃ＝０のものは安定
であり、好ましいものである。

【００１１】特に好ましい具体例としては、ＡがＳ、
Ｏ、ＮＨ、ＣＨ₂ Ｓ、ＣＨ₂ Ｏ、ＣＨ₂ ＮＨ、ＳＣ
Ｈ₂ 、ＯＣＨ₂ 、ＮＨＣＨ₂ などである。またナフチル
基がＡを介さずに（即ち、ａ＝ｂ＝ｃ＝０のケース）、
メチレンジホスホン酸の炭素に直結する化合物も含まれ
る。

【００１２】Ｂがモノアルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基およびアルコキシ基の場合のアルキルは上記のア
ルキル基と同様であり、またアシルアミノ基、アシルオ
キシ基のアシルは上記のアシルと同様である。

【００１３】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ のアルキル基
の代表的なものとしては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チルなどが挙げられる。

【００１４】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ が水素である
場合、式（Ｉ）のホスホン酸部分は無機または有機塩基
で塩を形成することができる。この場合の薬理的に許容
される陽イオンとしては、金属陽イオン、アンモニウム
ＮＲ₄ （ただし、Ｒは上記のＲ¹ 〜Ｒ⁴ のアルキル基お
よび水素と同じ）をさし、特に好ましい金属陽イオン
は、アルカリ土類金属類、例えばマグネシウム、カルシ
ウムなどの陽イオンである。しかし、他の金属、例えば
アルミニウム、亜鉛、鉄などの陽イオンも本発明に含ま
れる。アンモニウムとしては、アンモニア、一級アミ
ン、二級アミン、三級アミンのアンモニウムおよび四級
アンモニウムである。これらとしては、アンモニア、メ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピ
ルアミン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミン、ジ
イソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、
イソブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、モノエタノール
アミン、ジエタノール、トリエタノールアミンなどのア
ンモニウムおよびテトラメチルアンモニウム、テトラエ
チルアンモニウムなどが挙げられる。なかでもナトリウ
ム、カリウム、アンモニア、アルキルアミンの陽イオン
が好ましい。またＲ¹ 〜Ｒ⁴ において陽イオンは同一で
も異なっていてもよく、また陽イオンと水素が混合した
もの、例えば一陽イオン塩、二陽イオン塩、三陽イオン
塩も本発明に含まれる。好ましくは、一般式（Ｉ）で示
されるメチレンジホスホン酸誘導体は、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ のす
べてが水素からなるもの、またはＲ¹ 〜Ｒ⁴ のうち２つ
が水素で、残り２つがナトリウムであるもの、または２
つが水素で、残りの２つがアンモニウムのものである。

【００１５】本発明のメチレンジホスホン酸誘導体は、
当該分野における公知の方法に類似する方法によって製
造することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）のメチ
レンジホスホン酸誘導体の１つ（ＢがＨである場合）
は、次の反応式で示される方法によって製造できる。

【００１６】

【化１２】 使用される出発物質は、メチレンジホスホン酸の低級ア
ルキルエステル）（II）（ただし、低級アルキルとは炭
素数１〜７の直鎖または分岐鎖のアルキルである）であ
り、水素化ナトリウム、アルキルリチウムなどの塩基と
反応させることによって相応するメタル化メチレンジホ
スホン酸エステル（Ｖ）となし、これに種々のナフチル
−Ａ基の導入剤（ここでナフチルは

【化１３】 （Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは上記同じであり、）Ａは上記定義に
同じ）を反応させて、化合物（VI）とする。ナフチル−
Ａ基の導入剤として、ナフチル−（ＣＨ₂ ）_a −（Ｄ）
_b −（ＣＨ₂ ）_c −ハロゲン、ナフチル−（ＣＨ₂ ）_a
−Ｓ−ハロゲンなどのハロゲン化物、または［ナフチル
−（ＣＨ₂ ）_a −Ｓ］₂ のジスルフィド（Ｄ、ａ、ｂ、
ｃは上記のものと同様）が用いられる。

【００１７】反応温度および反応時間は使用される試薬
によって変わる。例えば、反応温度は−７８℃と溶媒ま
たは溶媒混合物の沸点との間であり、反応時間は１０分
から数日まで及ぶ。

【００１８】Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ がアルキル基であるメチレンジ
ホスホン酸（ホスホン酸エステル）からＲ¹ 〜Ｒ⁴ が水
素であるメチレンジホスホン酸誘導体は、加水分解など
によって得られる。例えば、ホスホン酸エステルは塩酸
などの酸と反応させるか、トリメチルシリルブロミド、
次いで水またはアルコールで処理することによって加水
分解される。かくして得られたメチレンジホスホン酸
は、その塩の１種に公知の方法で転化されることができ
る。

【００１９】また、メチレンジホスホン酸エステルの部
分加水分解、あるいはメチレンジホスホン酸の部分エス
テル化によってＲ¹ 〜Ｒ⁴ のうち１〜３個のものがアル
キル基になっている化合物（メチレンジホスホン酸の部
分エステル）も本発明に含まれる。

【００２０】また、本発明のメチレンジホスホン酸誘導
体の大部分はＰ＝Ｏ結合がケト型として存在するが、化
合物自身の化学的性質、溶媒や温度といった外部環境に
よって一部エノール型として存在する場合があるが、こ
れらも本発明の化合物の中に含まれる。

【００２１】また、すべての反応において、目的とする
反応以外の反応性置換基、反応性官能基を含有する場
合、これらの置換基、官能基は容易に除去することがで
きる試薬によってあらかじめブロックしておかなければ
ならない。

【００２２】本発明の化合物の対象とする疾患は、炎症
性疾患、疼痛性疾患、皮膚疾患、呼吸器疾患、肝疾患、
感染症、自己免疫疾患、虚血性臓器障害ないし骨代謝疾
患である。例えば、（慢性）関節リウマチ、リウマチ様
多発関節炎、変形性関節症、肩甲関節周囲炎、頚肩腕症
候群、椎間板障害、腰痛症、腱・腱鞘炎、骨関節炎、五
十肩、結合織炎、筋肉痛、神経痛、痛風、手術後・外傷
後の炎症・腫脹など（抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗関節
炎薬、鎮痛薬および解熱薬）または乾癬、喘息、肺サイ
ルコイドーシス、ウイルス性肝炎、ヒト免疫不全ウイル
ス感染症、原虫類感染症、虚血性心疾患、虚血性脳障
害、虚血性肝障害、動脈硬化症および骨粗鬆症、ページ
ェット病、ベヒチレフ病、高カルシウム血症、異所性骨
化など（代謝性骨疾患薬）の治療・予防活性の優れた薬
剤の提供にある。

【００２３】本発明の新規メチレンおよびメタンジホス
ホン酸誘導体を、先に述べた本発明の用途に用いる場
合、そのままもしくは自体公知の薬学的に許容されうる
担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として使用に供
される。投与は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸
剤などの経口投与、注射剤、シロップ剤、軟膏剤、坐剤
などの非経口投与のいずれであっても良い。投与量は、
投与対象、投与ルート、症状などによって異なるが、約
０．１ｍｇ〜５ｇ程度、好ましくは１ｍｇ〜２ｇ程度で
あり、これを１日１〜数回に分けて、経口または非経口
投与する。

【００２４】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。

【００２５】実施例１ ２−ナフチルチオメチレンジホスホン酸テトラエチル
(1)

【化１４】 アルゴン雰囲気下、メチレンジホスホン酸テトラエチル
１０．０９ｇ（３５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、これにｎ−
ブチルリチウムヘキサン溶液［１．５９ｍｏｌ／ｌ］２
２．０１ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し
た。次に、この混合物に２，２’−ジナフチルジスルフ
ィド１１．１５ｇ（３５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（７５ｍｌ）溶液を加えた後、室温まで昇温し、
１６時間攪拌した。得られた混合物を氷水中に投入し、
６規定の塩酸で中和した後、酢酸エチル（３×１５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒 エタノール：酢酸エチル＝５：９５）で精製
し、表題化合物８．８２ｇを無色油状物として得た。収
率５７％。

【００２６】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）［ｐｐｍ］：
1.33(t,J=7Hz,12H),3.55(t,J=21Hz,1H),4.00〜4.55(m,8
H),7.46 〜7.52(m,3H),7.76 〜7.83(m,3H),8.07(S,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］：2984,1626,1589,1502,139
2,1257,1029,975 ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＥＡ（Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｏ₆ Ｐ₂ Ｓとして） 計算値（％）：Ｃ ５１．１２ Ｈ ６．３３ 測定値（％）：Ｃ ５１．１０ Ｈ ６．２９

【００２７】実施例２ ２−ナフチルチオメチレンジホスホン酸 (2)

【化１５】 アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた２−ナフチルチ
オメチレンジホスホン酸テトラエチル８．０４ｇ（１８
ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、
室温で臭化トリメチルシラン２７．５６ｇ（１８０ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、そのまま室温で７２時間攪拌した。減
圧下溶媒および過剰の臭化トリメチルシランを留去した
後、得られた残渣を水：メタノール＝５：９５の混合液
に溶解し、３０分間加熱・還流して再び減圧下溶媒を留
去した。得られた残渣をアセトン−塩化メチレンを溶媒
として結晶化させ、得られた結晶を再度同じ溶媒系から
再結晶して表題化合物を白色結晶として得た。収率８６
％。

【００２８】ｍ．ｐ．：２１８．５〜２１９．５℃（ｄ
ｅｃ） ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）［ｐｐｍ］：3.51(t,J=21H
z,1H),7.42〜7.51(m,2H),7.65〜7.70(m,1H),7.74 〜7.8
7(m,3H),8.10 〜8.12(m,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］：2926,1657,1638,1620,115
1,973,812 ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＥＡ（Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｏ₆ Ｐ₂ Ｓ）として 計算値（％）： Ｃ ３９．５３ Ｈ ３．６３ 測定値（％）： Ｃ ３９．６２ Ｈ ３．７０

【００２９】実施例３ ６−メトキシ−２−ナフチルチオメチレンジホスホン酸
テトラエチル (3)

【化１６】 （ａ）６，６’−ジメトキシ−２，２’−ジナフチルジ
スルフィド アルゴン雰囲気下、６，６’−ジヒドロキシ−２，２’
−ジナフチルジスルフィド１０．００ｇ（２８．５ｍｍ
ｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）溶液
をー２３℃に冷却し、これに水素化ナトリウム（６０％
ミネラルオイルディスパージョン）３．４２ｇ（８５．
５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、水素の発生が止むまで攪拌
した。次に、この混合物にヨウ化メチル１２．１４ｇ
（８５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで昇温し、２
時間攪拌した。得られた混合物を氷水中に投入し、酢酸
エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチ
ル−石油エーテルから再結晶して、６，６’−ジメトキ
シ−２，２’−ジナフチルスルフィド９．９２ｇを橙色
結晶として得た。収率９２％。

【００３０】ｍ．ｐ．：１２５〜１２６℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）［ｐｐｍ］：3.89(s,6H),
7.00 〜7.25(m,4H),7.45 〜7.75(m,6H),7.85 〜7.95(m,
2H)

【００３１】（ｂ）６−メトキシ−２−ナフチルチオメ
チレンジホスホン酸テトラエチル 実施例１と同様の方法により、メチレンジホスホン酸テ
トラエチル１０．０９ｇ（３５ｍｍｏｌ）と６，６’−
ジメトキシ−２，２’−ジナフチルジスルフィド１３．
２５ｇ（３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物１１．３４ｇ
を淡黄色油状物として得た。収率６８％。

【００３２】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）［ｐｐｍ］：
1.33(t,J=7Hz,6H),1.35(t,J=7Hz,6H),3.48(t,J=22Hz,1
H),3.91(s,3H),4.00 〜4.45(m,8H),7.00 〜7.30(m,2H),
7.50〜7.80(m,3H),8.00 〜8.10(m,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］：2984,2936,2910,1628,159
3,1390,1259,1214,1023,975 ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＥＡ（Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｏ₇ Ｐ₂ Ｓとして） 計算値（％）： Ｃ ５０．４２ Ｈ ６．３６ 測定値（％）： Ｃ ５０．６５ Ｈ ６．４２

【００３３】実施例４ ６−メトキシ−２−ナフチルチオメチレンジホスホン酸
(4)

【化１７】 実施例２と同様の方法により、実施例３で得られた６−
メトキシ−２−ナフチルチオメチレンジホスホン酸テト
ラエチル７．１５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレ
ン中、臭化トリメチルシランで処理し、その後加水分解
することにより、表題化合物４．２１ｇを白色結晶とし
て得た。収率７７％。

【００３４】ｍ．ｐ．：２３４〜２３５℃（ｄｅｃ） ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）［ｐｐｍ］：3.37(t,J=21H
z,1H),3.90(s,3H),7.12 〜7.23(m,2H),7.65 〜7.75(m,3
H),8.05 〜8.09(m,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］：2920,1628,1466,1214,112
5,994,924,911 ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＥＡ（Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｏ₇ Ｐ₂ Ｓとして） 計算値（％）： Ｃ ３９．５７ Ｈ ３．８８ 測定値（％）： Ｃ ３９．５５ Ｈ ３．７９

【００３５】実施例５ ６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオメチレンジホスホン
酸テトラエチル (5)

【化１８】 （ａ）６，６’−ジ（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−
２、２’−ジナフチルジスルフィド アルゴン雰囲気下、６，６’−ジヒドロキシ−２，２’
−ジナフチルジスルフィド１０．００ｇ（２８．５ｍｍ
ｏｌ）およびイミダゾール９．７０ｇ（１４０ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を０℃
に冷却し、これにｔ−ブチルジメチルクロロシラン１
２．８９ｇ（８５．５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルム
アミド（５０ｍｌ）溶液を加え、室温まで昇温した後、
３時間攪拌した。得られた混合物を氷水中に投入し、酢
酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝５：９５）で精製し、表題のジスルフィド化合物を
淡黄色油状物として得た。収率９９％。

【００３６】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）［ｐｐｍ］：
0.23(s,6H),1.00(s,9H),6.95〜7.20(m,2H),7.45 〜7.70
(m,3H),7.85 〜7.95(m,1H)

【００３７】（ｂ）６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ
メチレンジホスホン酸テトラエチル 実施例１と同様の方法により、メチレンジホスホン酸テ
トラエチル１０．０９ｇ（３５ｍｍｏｌ）と６，６’−
ジ（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２，２’−ジナフ
チルジスルフィド１３．２５ｇ（３５ｍｍｏｌ）との反
応を行い、得られた残渣を単離することなく６規定塩
酸：メタノール＝１：２０の混合液に溶解し、５０℃で
３時間加熱・攪拌して再び減圧下溶媒を留去した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 エタ
ノール：酢酸エチル＝５：９５）で精製し、表題化合物
１０．０２ｇを淡黄色の徐々に結晶化する油状物として
得た。収率６２％。

【００３８】ｍ．ｐ．：８５．５〜８６．５℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）［ｐｐｍ］：1.35(t,J=7H
z,12H),3.50(t,J=22Hz,1H),4.05〜4.65(m,8H),6.95 〜
7.20(m,2H),7.25 〜7.70(m,3H),7.90 〜8.05(m,1H),8.9
5(brs,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］：3148,2984,1626,1392,123
2,1212,1027 ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＥＡ（Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｏ₇ Ｐ₂ Ｓとして） 計算値（％）： Ｃ ４９．３５ Ｈ ６．１２ 測定値（％）： Ｃ ４９．３９ Ｈ ６．１１

【００３９】実施例６ ６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオメチレンジホスホン
酸 (6)

【化１９】 実施例２と同様の方法により、実施例５で得られた６−
ヒドロキシ−２−ナフチルチオメチレンジホスホン酸テ
トラエチル７．１５ｇ（１５ｍｍｏｌ）を臭化トリメチ
ルシランで処理し、その後、加水分解することにより、
表題化合物４．２１ｇを白色結晶として得た。

【００４０】収率７５％。

【００４１】ｍ．ｐ．：２１０〜２１１℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）［ｐｐｍ］：3.51(t,J=20Hz,1
H),7.02〜7.13(m,2H),7.48 〜7.55(m,1H),7.55 〜7.62
(m,1H),7.63 〜7.69(m,1H),7.90 〜7.97(m,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］：3570,3164,1636,1506,113
5,1046,939,919 ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＥＡ（Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｏ₇ Ｐ₂ Ｓとして） 計算値（％）： Ｃ ３７．７３ Ｈ ３．４６ 測定値（％）： Ｃ ３７．８０ Ｈ ３．５５

【００４２】実施例７ １−ナフチルチオメタンジホスホン酸テトラエチル (7)

【化２０】 （ａ）１，１´−ジナフチルジスルフィド アルゴン雰囲気下、１−ナフタレンスルホニルクロリド
２２．６７ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレ
ン（２５０ｍｌ）溶液にヨードトリメチルシラン１０
０．０ｇ（５００．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、６時
間攪拌した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に投入し、塩化メチレン（３×１５０ｍｌ）で抽
出した。有機層をヨウ素の着色が消えるまで飽和チオ硫
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水および飽和食塩
水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンから再結晶して、表題化合物１２．４３ｇを淡
黄色結晶として得た。収率７８％。

【００４３】ｍ．ｐ．：８５〜８６℃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）［ｐｐｍ］：7.15〜8.00
(m,12H),8.20〜8.45(m,2H)

【００４４】（ｂ）１−ナフチルチオメタンジホスホン
酸テトラエチル 実施例１と同様の方法により、メチレンジホスホン酸テ
トラエチル１０．．９ｇ（３５ｍｍｏｌ）と１，１´−
ジナフチルジスルフィド１１．１５ｇ（３５ｍｍｏｌ）
から表題化合物９．３８ｇを淡黄色油状物として得た。
収率６０％。

【００４５】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）［ｐｐｍ］：
1.30(t,J=7Hz,12H),3.55(t,J=21Hz,1H),3.95〜4.45(m,8
H), 7.30〜7.75(m,3H),7.75 〜8.10(m,3H),8.55 〜8.75
(m,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］：3434,2984,2934,2910,150
6,1444,1255,1164,1098,1013,971 ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＥＡ（Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｏ₆ Ｐ₂ Ｓとして） 計算値（％）： Ｃ ５１．１２ Ｈ ６．３３ 測定値（％）： Ｃ ５１．３３ Ｈ ６．１９

【００４６】実施例８ １−ナフチルチオメタンジホスホン酸 (8)

【化２１】 実施例２と同様の方法により、１−ナフチルチオメチレ
ンジホスホン酸テトラエチル６．７０ｇ（１５ｍｍｏ
ｌ）を臭化トリメチルシランで処理し、その後、加水分
解することにより、表題化合物３．９２ｇを白色結晶と
して得た。収率７８％。

【００４７】ｍ．ｐ．：２４１〜２４２℃（ｄｅｃ） ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）［ｐｐｍ］：3.45(t,J=21H
z,1H),7.30〜7.70(m,3H),7.75 〜8.10(m,3H),8.60 〜8.
80(m,1H) ＩＲ（ＫＢｒ）［ｃｍ^-1］：2910,2892,1506,1185,114
1,1006,932 ＭＡＳＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＥＡ（Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｏ₆ Ｐ₂ Ｓとして） 計算値（％）： Ｃ ３９．５３ Ｈ ３．６３ 測定値（％）： Ｃ ３９．４４ Ｈ ３．７０

【００４８】実施例９アジュバント関節炎試験 結核菌アジュバントをラットに注射すると、ヒト慢性関
節リウマチに似た多発性関節炎が生ずる。このアジュバ
ント関節炎モデルを用いて、以下の手順で、本発明の化
合物の抗炎症・抗リウマチおよび骨代謝改善の作用を調
べた。

【００４９】結核菌（Mycobacterium butyricum ）乾燥
死菌体０．１ｍｇを流動パラフィン０．１ｍｌに懸濁さ
せ、Ｌｅｗｉｓ系雌性ラット７週齢の左後肢足蹠皮内に
注射した。実施例で得られた化合物は、減菌蒸留水に溶
解して、体重１ｋｇあたり２０ｍｇの割合で、アジュバ
ント注射日から８日目より２１日目まで２週間連日皮下
投与した。この間、左右後肢の足容積の測定を行ない、
下記式により浮腫率を算定した。

【００５０】

【数１】 さらに下記式にて浮腫抑制率を求め、表１に示す。

【数２】

【００５１】２２日目にラットを屠殺し、左右後肢の軟
Ｘ線写真を撮影した。軟Ｘ線写真をもとに、左右後肢５
ケ所における骨破壊の程度を、それぞれ５段階の点数を
つけて評価し、総数を骨破壊点数とした。さらに骨破壊
抑制率を下記式にて算出し、表１に示す。

【００５２】

【数３】

【００５３】得られた結果は、スチューデントのｔ検定
およびチューキィの多重比較法により、滅菌蒸留水のみ
を投与した対照群に対して、危険率Ｐ＜０．００１で有
意のものは*** 印を、Ｐ＜０．０１で有意のものには**
印を、Ｐ＜０．０５で有意のものには* 印を付した。表
１より明らかなとおり、本発明による化合物により、ア
ジュバント関節炎の１次および２次炎症による足浮腫と
骨破壊は抑制された。

【００５４】

【表１】

【００５５】実施例１０マウスマクロファージ株細胞Ｊ７７４−１よりのＩＬ−
１産生に対する作用 リンパ球であるマクロファージは、異物排除機構とし
て、侵入してきた微生物や血球の破片などを貪食し、Ｂ
細胞に抗原提示すると共に、活性酸素を放出して異物を
消化する。この際にマクロファージは、種々のサイトカ
インを放出するが、なかでもＩＬ−１は発熱や、炎症、
軟骨・骨破壊、白血球の活性化、血管内皮細胞の障害な
どの作用を持ち、さらに他のサイトカインを誘導するこ
とで種々の作用を示すことが知られている。

【００５６】マウスマクロファージ株細胞Ｊ７７４−１
はＩＬ−１の高い産生を示すものから選択された株細胞
であり、ＬＰＳで刺激を行うとＩＬ−１産生を示すこと
が知られている。この細胞株を用いて、以下の手順で本
発明の化合物のＩＬ−１産生抑制作用を測定した。

【００５７】Ｊ７７４−１細胞を、１０％牛胎児血清お
よび２−メルカプトエタノール ５０μＭを含むＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地にて培養し、２×１０⁵ 個／ｍｌの細
胞数に調製した。２４ウエルプレートにこの細胞浮遊液
を１ｍｌずつ入れ３０分間培養した。その後にＬＰＳを
最終濃度１μｇ／ｍｌとなるように添加し、同時に実施
例で得られた化合物を、滅菌蒸留水に溶解して１００μ
Ｍの濃度でで添加した。３７℃、５％ＣＯ₂ 環境下で２
４時間培養した後上清を採取し、遠心して細胞の破片等
を除いた後、０．２２μｍのフィルターを通して滅菌し
た。

【００５８】ＩＬ−１の活性測定は、Ｃ３Ｈ／Ｈｅ Ｊ
雄性マウスの胸腺細胞増殖活性で測定した。即ち、Ｃ３
Ｈ／Ｈｅ Ｊ雄性マウスの４〜６週齢を用い、胸腺を採
取した。胸腺を１０％牛胎児血清および２−メルカプト
エタノール ５０μＭを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中
でほぐし、２×１０⁷ 個／ｍｌの濃度に細胞液を調製し
た。この細胞浮遊液にフィトヘマグルチニンを最終濃度
１％になるように添加しておきこれをＴ細胞浮遊液とし
た。

【００５９】上記で得られたサンプルを５０μｌの容量
で９６ウエルマルチプレート中で２倍系列希釈を行って
おき、ここにＴ細胞浮遊液を５０μｌずつ添加した。Ｔ
細胞を７２時間培養し、細胞の増殖率でＩＬ−１活性を
求めた。細胞増殖は培養終了４時間前に、３−［４，５
−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニ
ルテトラゾリウムブロミドを添加し生細胞のミトコンド
リアにより還元されて発色する色素の５７０ｎｍでの吸
光度を指標に、遺伝子組み替えヒトＩＬ−１でＴ細胞の
最大増殖を起こさせた場合を増殖度１００％とし、ＩＬ
−１を添加しなかった場合の増殖を０％としてＴさいぼ
うの増殖を５０％引き起こすときのサンプルの希釈倍率
をそのサンプルのユニット数として計算した。

【００６０】この時下記の式によりＪ７７４−１細胞の
ＬＰＳ １μｇ／ｍｌ刺激時のＩＬ−１産生に対して本
発明の化合物の抑制率を算定した。結果を表２に示す。

【数４】

【表２】

【００６１】実施例１１ ウサギ膝関節の軟骨を分離・培養し、ＩＬ−１刺激を行
うと軟骨細胞の主要構成成分である糖タンパク質のプロ
テオグリカンが遊離する。この作用を指標とし、本発明
の化合物のＩＬ−１抑制作用を以下の通り測定した。

【００６２】ニュージーランドホワイト種の雄性ウサ
ギ、生後３週齢、体重２５０ｇ〜３００ｇのものを、ジ
エチルエーテル麻酔下に脱血致死し、膝関節を分離し
た。膝関節よりメスで軟骨部分を切り出し、０．１４Ｍ
塩化ナトリウム、４ｍＭ塩化カリウム、０．４ｍＭリン
酸二水素ナトリウム、１２ｍＭ炭酸水素ナトリウム、
０．２ｍＭリン酸二水素カリウム、１１ｍＭブドウ糖か
らなるＣＭＦ溶液に浸しておいた。この軟骨を０．１％
ＥＤＴＡに入れ３７℃、２０分間インキュベートした。
上清を除去した後、０．１５％トリプシンを添加し３７
℃、６０分間インキュベートした。ＣＭＦ溶液で３回洗
浄した後０．１５％コラゲナーゼを入れ更に３７℃、１
０５分間処理した。軟骨組織片をピペッティングで軟骨
細胞に単離させ、１２０μｍのナイロンメッシュを通し
た後、４℃、５００ｇ、７分間遠心し軟骨細胞を得た。
細胞を３回洗浄し１０％牛胎児血清を含むダルベッコＭ
ＥＭ培地に１．２×１０⁵ 個／ｍｌとなるように細胞を
浮遊させた。４８ウエルプレートに細胞を２５０μｌず
つ入れコンフルエントに達するまで５日間培養した。そ
の後培養液を０．３％牛胎児血清を含むダルベッコＭＥ
Ｍに交換してさらに２４時間培養したのち³⁵Ｓラベルし
た無機硫酸を１８５キロベクレルの濃度で添加し２４時
間培養した。細胞をダルベッコＭＥＭ培地で３回洗浄し
た後、培地を０．１％牛血清アルブミンを含むＢＧｊｂ
培地に交換し、遺伝子組み替え型ヒトＩＬ−１βを３０
ユニット／ｍｌの濃度で添加した。同時に本発明の化合
物を滅菌蒸留水に溶解し、最終濃度１００μＭで添加し
た。ＩＬ−１刺激後２４時間後に培養上清、並びに細胞
層を採取した。

【００６３】細胞層はプロナーゼＥを２００μｇ添加
し、３７℃、２４時間処理して分解した。培養上清には
０．１ｍｇ／ｍｌコンドロイチン硫酸を０．０５ｍｌ、
２ｍＭ硫酸マグネシウムを０．５ｍｌ、５ｍＭ塩化カル
シウム０．２Ｍトリス塩酸緩衝液溶液（ｐＨ７．８）
０．５ｍｌ、１％塩化セチルピリジニウム２０ｍＭ塩化
ナトリウム溶液０．５ｍｌを順次添加し、３７℃ ２時
間処理して析出したプロテオグリカンをグラスフィルタ
ーに集め液体シンチレータを加え、液体シンチレーショ
ンカウンタでカウントした。

【００６４】細胞層には０．１ｍｇ／ｍｌコンドロイチ
ン硫酸を０．０５ｍｌ、２ｍＭ硫酸マグネシウムを０．
５ｍｌ、１％塩化セチルピリジニウム２０ｍＭ塩化ナト
リウム溶液０．５ｍｌを順次添加し、３７℃ ２時間処
理して析出したプロテオグリカンをグラスフィルターに
集め液体シンチレータを加え、液体シンチレーションカ
ウンタでカウントした。

【００６５】それぞれ得られたカウントを最初に添加し
た無機硫酸のカウントで割りパーセントとして表した。
得られた結果はスチューデントのｔ−検定を用い、無刺
激対照群に対して危険率Ｐ＜０．０１で有意のものを$$
印を、ＩＬ−１刺激対照群に対して危険率Ｐ＜０．０１
で有意のものを**印で示した。表３に示すように本発明
の化合物は、ＩＬ−１刺激での細胞層からのプロテオグ
リカン遊離を抑制し、ＩＬ−１抑制薬として有用であ
る。

【００６６】

【表３】

【００６７】実施例１２ 好中球は生体防御反応として、異物を排除するために異
物を貪食し、活性酸素や消化酵素を産生することが知ら
れている。しかしながら慢性炎症時などには好中球の産
生した活性酸素や消化酵素が正常組織をも障害し、さら
に炎症を増強することが考えられる。そこでヒト好中球
からの活性酸素放出に対する本発明の化合物の作用を以
下のように測定した。

【００６８】３．８％クエン酸ナトリウムを抗凝固剤と
して使用し、ヒト静脈より５０ｍｌ採血した。この血液
と２％デキストラン生理食塩液溶液を等量ずつ混和し、
数回振とうした後３７℃、３０分静置した。上層を分離
し、等量のFicoll−Paque 液上に重層した。２０℃、１
４００回転で３０分間遠心した後の沈澱をとり、ハンク
ス緩衝液で細胞を再浮遊して、さらに２０℃、１０００
回転、５分間遠心して細胞を洗浄した。混入した赤血球
は浸透圧ショックをかけて除き、最終的に好中球を１×
１０⁶ 個／ｍｌの濃度にハンクス緩衝液に浮遊させる。
この好中球１×１０⁵ 個と刺激剤であるformyl−methio
nyl −leucyl−phenylalanine （ｆＭＬＰ）１０⁷ Ｍを
３７℃でインキュベートし、同時に本発明の化合物を添
加して産生した活性酸素を測定した。活性酸素測定には
２−methyl−６−phenyl−３，７−dihydroimidazo
［１，２a ］pyradin −３−one （ＣＬＡ）が活性酸素
と反応して、励起カルボニル体となりこれが基底状態に
遷移する過程で３８０ｎｍで発光する現象を利用し、ル
ミノメーターで最大発光量を求めた。下記の式により活
性酸素産生抑制率を算定した。結果を表４に示す。

【００６９】

【数５】

【表４】

【００７０】実施例１３ 骨粗粗鬆症病態時には、骨形成と骨破壊のバランスが崩
れ、骨破壊が亢進している状態にあると考えられる。骨
破壊は破骨細胞の活性化や数の増加により生じると考え
られており、そのモデルとして象牙片上にマウス骨細胞
を蒔き、活性型ビタミンＤ₃ 刺激で骨吸収を生じさせる
実験がある。このモデルを用いて本発明の化合物の骨吸
収抑制作用について測定した。

【００７１】生後１０〜１５日齢のＩＣＲ系のマウスか
ら大腿骨および脛骨を分離して、５％牛胎児血清を含む
α−ＭＥＭ培地中で細切し、骨髄細胞と骨基質を含む骨
細胞浮遊液を調製した。骨の大きな破片はナイロンメッ
シュで除き、生細胞をトリパンブルー排除法染色で、破
骨細胞を酒石酸耐性酸性ホスファターゼ染色で染色し、
破骨細胞を０．０５〜０．１％程度の割合で含む細胞浮
遊液を調製した。象牙は低速回転ダイヤモンドカッター
により１５０μｍの厚さに切断し、９６ウエルプレート
のウエルの大きさに合わせてパンチで打ち抜いた。これ
らの象牙片を９６ウエルプレートに入れ、その上に上記
で調製した細胞浮遊液を、破骨細胞がウエルあたり５０
０個入るように入れた。活性型ビタミンＤ₃ の１０ｎＭ
を刺激剤として添加し、同時に本発明の薬剤を１０μＭ
および１００μＭの濃度で添加した。３７℃、１０％Ｃ
Ｏ₂ 環境下で細胞を培養し４日後に、象牙片上に形成さ
れた吸収窩をヘマトキシリンにて染色して顕微鏡下に観
察して、計数した。下記の式により吸収窩形成抑制率を
算定した。

【００７２】

【数６】 結果を表５に示す。結果はスチューデントのｔ−検定で
統計計算を行い、活性型ビタミンＤ3 刺激対照群に対し
て危険率Ｐ＜０．０５で有意のものに* 印を、Ｐ＜０．
０１で有意のものに**印を付した。

【００７３】

【表５】

【００７４】

【発明の効果】本発明の化合物は、ＩＬ−１抑制作用、
抗酸化作用、骨吸収抑制作用などにより、抗炎症薬、鎮
痛薬、抗リウマチ薬、骨代謝疾患薬、自己免疫疾患薬、
感染症薬、皮膚病薬、抗アレルギー薬、抗酸化薬、虚血
性臓器障害治療薬として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/675 ＡＤＦ 8314−4Ｃ ＡＥＤ Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｅ 7106−4Ｈ (72)発明者 川辺 紀雄 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内 (72)発明者 内呂 拓実 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示されるメチレンジホス
   ホン酸誘導体。 【化１】 ［式中、Ｘ、Ｙはナフチル基上の置換基を表わし、ハロ
   ゲン、ニトロ基、ニトリル基、アルキル基、アルコキシ
   基、トリフルオロメチル基、 【化２】 基（ただし、Ｚ¹ およびＺ² は互いに独立して、水素、
   アルキル基を意味し、または、Ｚ¹ とＺ² で炭素からな
   る環またはヘテロ原子を含む炭素からなる環を形成して
   もよい）、 【化３】 基（ただし、Ｚ¹ およびＺ² は上記と同じであり、Ｚ³
   は酸素または硫黄を意味する）、チオール基、水酸基、
   アルキルチオ基、アリールチオ基、アシルオキシ基、ア
   シルアミノ基、アシルチオ基、アシル基、アルケニル
   基、アリール基、シクロアルキル基、ＣＯＯＨ基、また
   はＣＯＯアルキル基を意味し、ｍは０〜３の整数、ｎは
   ０〜４の整数を表わし、ｍ個のＸとｎ個のＹは、それぞ
   れ同一または異なってもよい、Ａは−（ＣＨ₂ ）_a −
   （Ｄ）_b −（ＣＨ₂ ）_c −（Ｄは硫黄、酸素、ＮＨまた
   はアルキル置換Ｎであり、ａとｃは０〜１０の整数であ
   り、ｂは０または１である（ただし、ｂ＝０の場合はａ
   ＝ｃ＝０である））、Ｂは水素、アルキル基、アミノ
   基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシ
   ルアミノ基、水酸基、アルコキシ基またはアシルオキシ
   基を意味する、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、水素、
   炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖のアルキル基または薬
   理的に許容できる陽イオンであり、同一または異なって
   もよい。］
2. 【請求項２】 ナフチル基が１ーナフチル基または２ー
   ナフチル基である請求項１記載のメチレンジホスホン酸
   誘導体。
3. 【請求項３】 塩基の存在下において、式（III ） 【化４】 （ただし、Ｈａｌはハロゲンを意味し、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ
   およびＡは上記と同じ）の化合物または式（IV） 【化５】 （ただし、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎおよびａは上記と同じ）の化
   合物を、一般式（II）のジホスホネート化合物 【化６】 ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖のアル
   キル基であり、同一でも異なってもよい］と反応させ、
   式（Ｉ）のメチレンジホスホン酸誘導体を得ることを特
   徴とする請求項１記載のメチレンジホスホン酸誘導体の
   製造方法。
4. 【請求項４】 請求項１または２記載のメタンジホスホ
   ン酸誘導体を有効成分とする抗炎症薬。
5. 【請求項５】 請求項１または２記載のメタンジホスホ
   ン酸誘導体を有効成分とする抗リウマチ薬。
6. 【請求項６】 請求項１または２記載のメタンジホスホ
   ン酸誘導体を有効成分とする骨代謝疾患薬。
7. 【請求項７】 請求項１または２記載のメチレンジホス
   ホン酸誘導体を有効成分とするインターロイキンー１抑
   制薬。
8. 【請求項８】 請求項１または２記載のメチレンジホス
   ホン酸誘導体を有効成分とする抗酸化薬。
9. 【請求項９】 請求項１または２記載のメチレンジホス
   ホン酸誘導体を有効成分とする骨吸収抑制薬。