JPH1180177A - ホウ素含有ビスホスホン酸化合物、その製造方法、およびその医薬用途 - Google Patents
ホウ素含有ビスホスホン酸化合物、その製造方法、およびその医薬用途Info
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- JPH1180177A JPH1180177A JP24006097A JP24006097A JPH1180177A JP H1180177 A JPH1180177 A JP H1180177A JP 24006097 A JP24006097 A JP 24006097A JP 24006097 A JP24006097 A JP 24006097A JP H1180177 A JPH1180177 A JP H1180177A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 骨組織に対して高い親和性を有するホウ素中
性子捕捉療法のための、新規ホウ素含有ビスホスホン酸
化合物を提供する。 【解決手段】式（１） 【化１】 （式中、Ｘは-[CH2]m-[CH(Ａ)]n-[CH2]o-を表し、Ａは
水素原子、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル
基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、ｍは１
〜６の整数、ｎは０または１、ｏは０〜６の整数を表
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素、炭素数１〜７の直
鎖または分岐鎖のアルキル基、または薬理的に許容でき
る陽イオンであり、同一または異なってもよい）で示さ
れるホウ素含有ビスホスホン酸化合物、およびこれを用
いるホウ素中性子捕捉療法剤。 【選択図】 なし
性子捕捉療法のための、新規ホウ素含有ビスホスホン酸
化合物を提供する。 【解決手段】式（１） 【化１】 （式中、Ｘは-[CH2]m-[CH(Ａ)]n-[CH2]o-を表し、Ａは
水素原子、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル
基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、ｍは１
〜６の整数、ｎは０または１、ｏは０〜６の整数を表
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素、炭素数１〜７の直
鎖または分岐鎖のアルキル基、または薬理的に許容でき
る陽イオンであり、同一または異なってもよい）で示さ
れるホウ素含有ビスホスホン酸化合物、およびこれを用
いるホウ素中性子捕捉療法剤。 【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は癌の治療に有効なホ
ウ素含有ビスホスホン酸化合物に関し、更に詳細には、
ビスホスホン酸骨格を有していることにより、骨腫瘍の
治療用ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）のための薬剤
として用いることのできる新規なホウ素含有ビスホスホ
ン酸化合物に関するものである。
ウ素含有ビスホスホン酸化合物に関し、更に詳細には、
ビスホスホン酸骨格を有していることにより、骨腫瘍の
治療用ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）のための薬剤
として用いることのできる新規なホウ素含有ビスホスホ
ン酸化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年二つのホスホン酸基を持つビスホス
ホン酸構造の薬剤が骨への親和性が強く、骨ページェッ
ト病や骨粗鬆症など骨疾患の治療薬として注目を集めて
いる。本発明者らも従来よりビスホスホン酸構造の薬剤
について研究を行っており、抗炎症作用のある抗リウマ
チ薬を提案している（たとえば、特公平８ー２６０４８
号公報）。しかし骨疾患の中でも、骨肉腫などの骨腫瘍
に対しては有効な治療薬はなく、新しい薬剤の出現が望
まれている。
ホン酸構造の薬剤が骨への親和性が強く、骨ページェッ
ト病や骨粗鬆症など骨疾患の治療薬として注目を集めて
いる。本発明者らも従来よりビスホスホン酸構造の薬剤
について研究を行っており、抗炎症作用のある抗リウマ
チ薬を提案している（たとえば、特公平８ー２６０４８
号公報）。しかし骨疾患の中でも、骨肉腫などの骨腫瘍
に対しては有効な治療薬はなく、新しい薬剤の出現が望
まれている。
【０００３】一方、近年、制癌剤を利用した癌の治療方
法の進歩はめざましい。このなかにホウ素中性子捕捉療
法（ＢＮＣＴ）がある。この療法はホウ素ー１０（１０
Ｂ）と熱中性子との間の核反応（中性子捕捉反応）１０
Ｂ＋ｎ→７Ｌｉ＋４Ｈｅ＋２.４ＭｅＶで発生する、２.
４ＭｅＶというエネルギーを有する反跳７Ｌｉおよび４
Ｈｅを癌細胞の破壊に利用しようをいう方法である。即
ち、１０Ｂを含む化合物（１０Ｂキャリヤー）を癌患者
に投与して、１０Ｂキャリヤーを癌細胞に選択的に取り
込ませた後に低エネルギーの熱中性子線を照射して、癌
細胞を選択的に傷害しようという治療法である。
法の進歩はめざましい。このなかにホウ素中性子捕捉療
法（ＢＮＣＴ）がある。この療法はホウ素ー１０（１０
Ｂ）と熱中性子との間の核反応（中性子捕捉反応）１０
Ｂ＋ｎ→７Ｌｉ＋４Ｈｅ＋２.４ＭｅＶで発生する、２.
４ＭｅＶというエネルギーを有する反跳７Ｌｉおよび４
Ｈｅを癌細胞の破壊に利用しようをいう方法である。即
ち、１０Ｂを含む化合物（１０Ｂキャリヤー）を癌患者
に投与して、１０Ｂキャリヤーを癌細胞に選択的に取り
込ませた後に低エネルギーの熱中性子線を照射して、癌
細胞を選択的に傷害しようという治療法である。
【０００４】このＢＮＣＴ法を行う際には癌組織への１
０Ｂ含有化合物の高い取り込みがその治療効果を高める
上できわめて重要である。癌の治療を有効に実施するた
めには、腫瘍に対して高い親和性と選択性を持ち、かつ
正常組織に対する損傷を最小限にすることが要求されて
いる。しかし骨中の腫瘍に対して選択的に集まる化合物
はなく、骨腫瘍に対する治療薬として新しい化合物の出
現が望まれている。
０Ｂ含有化合物の高い取り込みがその治療効果を高める
上できわめて重要である。癌の治療を有効に実施するた
めには、腫瘍に対して高い親和性と選択性を持ち、かつ
正常組織に対する損傷を最小限にすることが要求されて
いる。しかし骨中の腫瘍に対して選択的に集まる化合物
はなく、骨腫瘍に対する治療薬として新しい化合物の出
現が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、骨腫瘍
のための治療薬として骨腫瘍に対して腫瘍集積性の高い
安全な化合物を開発するために創意研究を重ねた結果、
骨への親和性が高いビスホスホン酸構造と１０Ｂキャリ
ヤーを共有結合させることにより骨中の腫瘍に対してＢ
ＮＣＴ法の治療薬として有用な新規のホウ素含有ビスホ
スホン酸化合物を見出し、本発明に到達した。
のための治療薬として骨腫瘍に対して腫瘍集積性の高い
安全な化合物を開発するために創意研究を重ねた結果、
骨への親和性が高いビスホスホン酸構造と１０Ｂキャリ
ヤーを共有結合させることにより骨中の腫瘍に対してＢ
ＮＣＴ法の治療薬として有用な新規のホウ素含有ビスホ
スホン酸化合物を見出し、本発明に到達した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式（１）
【化３】 （式中、Ｘは-[CH2]m-[CH(Ａ)]n-[CH2]o-を表し、Ａは
水素原子、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル
基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、ｍは１
〜６の整数、ｎは０または１、ｏは０〜６の整数を表
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素、炭素数１〜７の直
鎖または分岐鎖のアルキル基、または薬理的に許容でき
る陽イオンであり、同一または異なってもよい）で示さ
れるホウ素含有ビスホスホン酸化合物、その製造方法お
よびその医薬用途に関する。
水素原子、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル
基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、ｍは１
〜６の整数、ｎは０または１、ｏは０〜６の整数を表
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素、炭素数１〜７の直
鎖または分岐鎖のアルキル基、または薬理的に許容でき
る陽イオンであり、同一または異なってもよい）で示さ
れるホウ素含有ビスホスホン酸化合物、その製造方法お
よびその医薬用途に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】前記式（１）の化合物の中で好ま
しい化合物は式（２）
しい化合物は式（２）
【化４】 （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記定義に同
じ）示される化合物であり、特にＡが無置換または置換
の炭素数６〜１２のアリール基であるホウ素含有ビスホ
スホン酸化合物が好ましい。Ａのアリール基としては、
例えばフェニル、ナフチル、インダン、インドール、ピ
リジン、キノリン、イソキノリン、フランなどが挙げら
れる。アリール基の好ましい置換基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル基、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ
等の炭素数１〜６のアルキオチオ基、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等の炭素数
１〜６のアルコキシ基、塩素、フッ素、臭素等のハロゲ
ンなどが挙げられる。
じ）示される化合物であり、特にＡが無置換または置換
の炭素数６〜１２のアリール基であるホウ素含有ビスホ
スホン酸化合物が好ましい。Ａのアリール基としては、
例えばフェニル、ナフチル、インダン、インドール、ピ
リジン、キノリン、イソキノリン、フランなどが挙げら
れる。アリール基の好ましい置換基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル基、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ
等の炭素数１〜６のアルキオチオ基、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等の炭素数
１〜６のアルコキシ基、塩素、フッ素、臭素等のハロゲ
ンなどが挙げられる。
【０００８】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の好ましいアル
キル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル等の炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖のア
ルキル基等が挙げられる。
キル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル等の炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖のア
ルキル基等が挙げられる。
【０００９】また、薬理的に許容できる陽イオンとして
は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアル
カリ金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金
属、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルキル
アミン等のアンモニウムイオン等が挙げられる。
は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアル
カリ金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金
属、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルキル
アミン等のアンモニウムイオン等が挙げられる。
【００１０】本発明で最も好ましいホウ素含有ビスホス
ホン酸化合物は、例えば、１−［２ー（４ーメチルチオ
フェニル）ー３、３ープロパンビスホスホン酸］カルボ
ラン、またはその塩、またはそのエステル、１−［２ー
フェニルー３、３ープロパンビスホスホン酸］カルボラ
ン、またはその塩、またはそのエステル、１−［３、３
ープロパンビスホスホン酸］カルボラン、またはその
塩、またはそのエステルである。これらの化合物は骨組
織に対して高い親和性を有する。特に骨腫瘍の部位に対
して高い親和性を示す。腫瘍組織の中性子捕捉治療に有
用なホウ素同位体は１０Ｂであり、これは約２０％の天
然量を有する。ホウ素の天然同位体混合物を使用する場
合に有効量の１０Ｂを骨腫瘍部位に沈着させることが可
能である。１０Ｂに富んだ同位体混合物を使用すること
によってその有効性は増大されうる。
ホン酸化合物は、例えば、１−［２ー（４ーメチルチオ
フェニル）ー３、３ープロパンビスホスホン酸］カルボ
ラン、またはその塩、またはそのエステル、１−［２ー
フェニルー３、３ープロパンビスホスホン酸］カルボラ
ン、またはその塩、またはそのエステル、１−［３、３
ープロパンビスホスホン酸］カルボラン、またはその
塩、またはそのエステルである。これらの化合物は骨組
織に対して高い親和性を有する。特に骨腫瘍の部位に対
して高い親和性を示す。腫瘍組織の中性子捕捉治療に有
用なホウ素同位体は１０Ｂであり、これは約２０％の天
然量を有する。ホウ素の天然同位体混合物を使用する場
合に有効量の１０Ｂを骨腫瘍部位に沈着させることが可
能である。１０Ｂに富んだ同位体混合物を使用すること
によってその有効性は増大されうる。
【００１１】本発明のカルボランとしてはオルトデカボ
ラン（正二十面体型クラスター）が挙げられる。用いら
れる中性子は熱または超温度中性子が好ましい。
ラン（正二十面体型クラスター）が挙げられる。用いら
れる中性子は熱または超温度中性子が好ましい。
【００１２】本発明のホウ素含有ビスホンホン酸化合物
は例えばＡがアリール基の場合、次に示す方法によって
合成できる。Ａがアルキル基の場合も同様の方法で合成
できる。
は例えばＡがアリール基の場合、次に示す方法によって
合成できる。Ａがアルキル基の場合も同様の方法で合成
できる。
【００１３】
【化５】 即ち、原料の４ー置換ベンツアルデヒド（Ｒは、炭素数
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、
炭素数１〜６のアルコキシ基またはハロゲンであり、好
ましくは水素、メチルチオ基である）とメタンビスホス
ホン酸テトラエチルエステルをKnoevenagel縮合反応し
て式（３）の化合物を得る。次に塩化水銀を触媒とする
グリニヤール反応でアセチレンを導入し式（４）にし、
その（４）のアセチレン部位とカルボランの反応からホ
ウ素含有ビスホンホン酸化合物である式（５）を得る。
（５）のエステルを加水分解して（６）を得る。
１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、
炭素数１〜６のアルコキシ基またはハロゲンであり、好
ましくは水素、メチルチオ基である）とメタンビスホス
ホン酸テトラエチルエステルをKnoevenagel縮合反応し
て式（３）の化合物を得る。次に塩化水銀を触媒とする
グリニヤール反応でアセチレンを導入し式（４）にし、
その（４）のアセチレン部位とカルボランの反応からホ
ウ素含有ビスホンホン酸化合物である式（５）を得る。
（５）のエステルを加水分解して（６）を得る。
【００１４】本発明化合物の対象とする骨腫瘍は、一次
または転移性のもの、骨肉腫、軟組織石灰化腫瘍などが
挙げられる。
または転移性のもの、骨肉腫、軟組織石灰化腫瘍などが
挙げられる。
【００１５】ホウ素中性子捕捉療法は、本発明の化合物
およびこれらを含む医薬組成物を経口的に、または静脈
的に投与した後、骨腫瘍部位に熱または超温度中性子を
照射し、骨腫瘍中の癌細胞を傷害しようとする治療法で
ある。
およびこれらを含む医薬組成物を経口的に、または静脈
的に投与した後、骨腫瘍部位に熱または超温度中性子を
照射し、骨腫瘍中の癌細胞を傷害しようとする治療法で
ある。
【００１６】本発明の化合物およびこれらを含む医薬組
成物は経口的に、または静脈的に投与できる。例えば、
そのままもしくは自体公知の薬学的に許容されうる担
体、賦形剤等と混合した医薬組成物として使用に供され
る。投与方法としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、丸剤などの経口投与、注射剤、坐剤などの非経口投
与のいずれであっても良い。投与量は、投与対象、投与
ルートなどによって異なるが、約０．１mg〜５ｇ程度、
好ましくは１０mg〜２ｇ程度であり、これを１日１回〜
数回の割合で１日〜数ケ月投与する。
成物は経口的に、または静脈的に投与できる。例えば、
そのままもしくは自体公知の薬学的に許容されうる担
体、賦形剤等と混合した医薬組成物として使用に供され
る。投与方法としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、丸剤などの経口投与、注射剤、坐剤などの非経口投
与のいずれであっても良い。投与量は、投与対象、投与
ルートなどによって異なるが、約０．１mg〜５ｇ程度、
好ましくは１０mg〜２ｇ程度であり、これを１日１回〜
数回の割合で１日〜数ケ月投与する。
【００１７】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００１８】実施例１ １−［２ー（４ーメチルチオフェニル）ー３、３ープロ
パンビスホスホン酸］カルボラン
パンビスホスホン酸］カルボラン
【化６】
【００１９】（ａ）Knoevenagel縮合反応 アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン７０ｍＬを
０度に冷却し、これに撹拌下塩化チタン２５.０ｇ（１
３２ｍｍｏｌ）の乾燥四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液をゆ
っくりと加えた。生じた黄色の懸濁液にメタンビスホス
ホン酸テトラエチルエステル１７.３ｇ（６０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液および
４ーメチルチオベンズアルデヒド９.１２ｇ（６０ｍｍ
ｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加
え１０分間撹拌した。さらにこの混合物にＮーメチルモ
ルホリン２４.２ｇ（２４０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（５０ｍＬ）溶液を内温が５度を超えないよ
うに徐々に滴下した。滴下終了後、室温で６時間撹拌し
た。反応終了後、混合物を氷水中に排出し生成物を酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。
得られた残査をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
エタノール：酢酸エチル＝５：９５）で精製し、目的物
を１８.６ｇ（収率７３％）得た。
０度に冷却し、これに撹拌下塩化チタン２５.０ｇ（１
３２ｍｍｏｌ）の乾燥四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液をゆ
っくりと加えた。生じた黄色の懸濁液にメタンビスホス
ホン酸テトラエチルエステル１７.３ｇ（６０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液および
４ーメチルチオベンズアルデヒド９.１２ｇ（６０ｍｍ
ｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加
え１０分間撹拌した。さらにこの混合物にＮーメチルモ
ルホリン２４.２ｇ（２４０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（５０ｍＬ）溶液を内温が５度を超えないよ
うに徐々に滴下した。滴下終了後、室温で６時間撹拌し
た。反応終了後、混合物を氷水中に排出し生成物を酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。
得られた残査をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
エタノール：酢酸エチル＝５：９５）で精製し、目的物
を１８.６ｇ（収率７３％）得た。
【００２０】1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.18 (dd, J=29.4, 48.0, 1H), 7.72 (d, J=8.2Hz, 2
H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 2H)4.2-4.0 (m, 8H), 4.46
(s, 3H), 1.34 (t, J=7.1Hz, 6H), 1.16 (t, J=7.1Hz,
6H)
H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 2H)4.2-4.0 (m, 8H), 4.46
(s, 3H), 1.34 (t, J=7.1Hz, 6H), 1.16 (t, J=7.1Hz,
6H)
【００２１】(ｂ）グリニヤール反応 アルゴン雰囲気下、マグネシウム３１１ｍｇ（１２.８
ｍｍｏｌ）と塩化水銀（触媒量）の乾燥ジエチルエーテ
ル溶液にプロパルギルブロマイド０.８ｍＬ（１０.７ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液を徐々に滴下し３
０分間撹拌する。このグリニヤール溶液を実施例１ー
（ａ）で得られた化合物３.０ｇ（７.１ｍｍｏｌ）の乾
燥ジエチルエーテル溶液にー４０度で徐々に滴下し２時
間撹拌する。反応終了後、反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液中に排出し生成物を酢酸エチルで３回抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、目的物を３.２０
ｇ得た。
ｍｍｏｌ）と塩化水銀（触媒量）の乾燥ジエチルエーテ
ル溶液にプロパルギルブロマイド０.８ｍＬ（１０.７ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液を徐々に滴下し３
０分間撹拌する。このグリニヤール溶液を実施例１ー
（ａ）で得られた化合物３.０ｇ（７.１ｍｍｏｌ）の乾
燥ジエチルエーテル溶液にー４０度で徐々に滴下し２時
間撹拌する。反応終了後、反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液中に排出し生成物を酢酸エチルで３回抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、目的物を３.２０
ｇ得た。
【００２２】1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.38 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.1-
3.9 (m, 8H), 3.69 (m,1H), 3.19 (ddd, J=2.5, 6.6, 1
7.0Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=2.5, 9.3, 17.0Hz,1H), 2.9
3 (dt, J=2.5, 26.4Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.93 (t,
J=2.5Hz, 1H),1.3-1.1 (m, 12H)
3.9 (m, 8H), 3.69 (m,1H), 3.19 (ddd, J=2.5, 6.6, 1
7.0Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=2.5, 9.3, 17.0Hz,1H), 2.9
3 (dt, J=2.5, 26.4Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.93 (t,
J=2.5Hz, 1H),1.3-1.1 (m, 12H)
【００２３】（ｃ）カルボランとのカップリング反応 アルゴン雰囲気下、実施例１ー（ｂ）で得られた化合物
７７５ｍｇ（１.６８ｍｍｏｌ）とデカボラン２４４ｍ
ｇ（２.０ｍｍｏｌ）とプロピオニトリル１.２ｍＬ（１
６.４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）を一晩加
熱還流した。反応終了後、沈殿物をろ過で除き、ろ液を
減圧下溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒 酢酸エチル）で精製し、目的物
を３７４ｍｇ（収率３８％）得た。
７７５ｍｇ（１.６８ｍｍｏｌ）とデカボラン２４４ｍ
ｇ（２.０ｍｍｏｌ）とプロピオニトリル１.２ｍＬ（１
６.４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）を一晩加
熱還流した。反応終了後、沈殿物をろ過で除き、ろ液を
減圧下溶媒を留去した。得られた残査をカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒 酢酸エチル）で精製し、目的物
を３７４ｍｇ（収率３８％）得た。
【００２４】1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.27 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.3Hz, 2H), 3.9-
4.1 (m, 8H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.55 (brs, 1H), 3.40
(dd, J=15.9, 11.6Hz, 1H), 3.10 (d, J=15.9Hz, 1H),
2.50 (dt, J=2.2, 16.1Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.5-
3.0 (br, 10H), 1.1-1.4 (m, 12H) 13C NMR (CDCl3, 75.4MHz) 138.2, 136.5 (d, J=12.6Hz), 129.2, 126.5, 75.0, 63
(m), 60.5, 45.3 (t,J=129Hz), 42.1 (t, J=4.0Hz),
37.3 (d, J=5.2Hz), 16.3 (m), 15.6 IR (cm -1) 2984, 2568, 1444, 1394, 1232, 1160, 967, 872 MASS (FAB) m/z 581(M+H)
4.1 (m, 8H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.55 (brs, 1H), 3.40
(dd, J=15.9, 11.6Hz, 1H), 3.10 (d, J=15.9Hz, 1H),
2.50 (dt, J=2.2, 16.1Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.5-
3.0 (br, 10H), 1.1-1.4 (m, 12H) 13C NMR (CDCl3, 75.4MHz) 138.2, 136.5 (d, J=12.6Hz), 129.2, 126.5, 75.0, 63
(m), 60.5, 45.3 (t,J=129Hz), 42.1 (t, J=4.0Hz),
37.3 (d, J=5.2Hz), 16.3 (m), 15.6 IR (cm -1) 2984, 2568, 1444, 1394, 1232, 1160, 967, 872 MASS (FAB) m/z 581(M+H)
【００２５】（ｄ）加水分解反応 アルゴン雰囲気下、実施例１ー（ｃ）で得られた化合物
６６０ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルブ
ロマイド２.０ｍＬの乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）
溶液を室温で４日間撹拌する。反応終了後、メタノール
を加えたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を
トルエン溶液で共沸させ、減圧乾燥し目的物を得た。
６６０ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルブ
ロマイド２.０ｍＬの乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）
溶液を室温で４日間撹拌する。反応終了後、メタノール
を加えたのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残査を
トルエン溶液で共沸させ、減圧乾燥し目的物を得た。
【００２６】1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.18 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.05
(brs, 1H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.27 (dd, J=11.3, 15.
7Hz, 1H), 3.10 (d, J=15.7Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.
26 (dt, J=1.3, 24.1Hz, 1H), 1.0-3.0 (br, 10H) MASS (FAB) m/z 467(M-H)
(brs, 1H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.27 (dd, J=11.3, 15.
7Hz, 1H), 3.10 (d, J=15.7Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.
26 (dt, J=1.3, 24.1Hz, 1H), 1.0-3.0 (br, 10H) MASS (FAB) m/z 467(M-H)
【００２７】実施例２ １−［２ーフェニルー３、３ープロパンビスホスホン酸
テトラエチル］カルボラン
テトラエチル］カルボラン
【化７】
【００２８】（ａ）Knoevenagel縮合反応 実施例１ー（ａ）と同様の手法を使って、目的物を得
た。
た。
【００２９】1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.30 (dd, J=29.1, 47.8Hz, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.
3-7.5 (m, 3H), 3.9-4.3(m, 8H), 1.37 (t,J=7.1Hz, 6
H), 1.14 (t, J=7.1Hz, 6H)
3-7.5 (m, 3H), 3.9-4.3(m, 8H), 1.37 (t,J=7.1Hz, 6
H), 1.14 (t, J=7.1Hz, 6H)
【００３０】（ｂ）グリニヤール反応 実施例１ー（ｂ）と同様の手法を使って目的物を得た。
【００３１】1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.2-7.5 (m, 5H), 3.9-4.2 (m, 8H), 3.74 (m, 1H), 3.
20 (ddd, J=2.8, 6.9, 17.0Hz, 1H), 2.98 (dt, J=2.5,
26.4Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=2.2, 9.1, 16.8Hz,1H),
1.92 (t, J=2.5Hz, 1H), 1.2-1.3 (m, 12H)
20 (ddd, J=2.8, 6.9, 17.0Hz, 1H), 2.98 (dt, J=2.5,
26.4Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=2.2, 9.1, 16.8Hz,1H),
1.92 (t, J=2.5Hz, 1H), 1.2-1.3 (m, 12H)
【００３２】（ｃ）カルボランとのカップリング反応 実施例１ー（ｃ）と同様の手法を使って目的物を４２０
ｍｇ（収率４７％）得た。
ｍｇ（収率４７％）得た。
【００３３】1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.2-7.4 (m, 5H), 4.0-4.2 (m, 8H), 3.6-3.8 (m, 1H),
3.53 (brs, 1H), 3.45(dd, J=11.3, 15.9Hz, 1H), 3.1
3 (d, J=15.9Hz, 1H), 2.55 (dt, J=2.2, 25.5Hz, 1H),
1.5-3.0 (br, 10H), 1.1-1.4 (m, 12H) 13C NMR (CDCl3, 75.4MHz) 139.8 (d, J=12.6Hz), 128.8, 128.7, 127.9, 75.1, 62
(m), 60.5, 45.4 (t, J=129Hz), 42.5 (t, J=4.0Hz),
37.2 (d, J=5.2Hz), 16.3 (m) IR (cm -1)2988, 2582, 1444, 1394, 1251, 1164, 102
1, 975,MASS (FAB) m/z 535(M+H)
3.53 (brs, 1H), 3.45(dd, J=11.3, 15.9Hz, 1H), 3.1
3 (d, J=15.9Hz, 1H), 2.55 (dt, J=2.2, 25.5Hz, 1H),
1.5-3.0 (br, 10H), 1.1-1.4 (m, 12H) 13C NMR (CDCl3, 75.4MHz) 139.8 (d, J=12.6Hz), 128.8, 128.7, 127.9, 75.1, 62
(m), 60.5, 45.4 (t, J=129Hz), 42.5 (t, J=4.0Hz),
37.2 (d, J=5.2Hz), 16.3 (m) IR (cm -1)2988, 2582, 1444, 1394, 1251, 1164, 102
1, 975,MASS (FAB) m/z 535(M+H)
【００３４】実施例３ １−［３、３ープロパンビスホスホン酸テトラエチル］
カルボラン
カルボラン
【化８】
【００３５】（ａ）グリニヤール反応 実施例１ー（ｂ）と同様の手法を使って反応を行った。
反応後、中圧液クロでカラム精製して目的物を３.００
ｇ（収率９０％）得た。
反応後、中圧液クロでカラム精製して目的物を３.００
ｇ（収率９０％）得た。
【００３６】1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 4.1-4.3 (m, 8H), 2.54 (tt, J=23.9, 6.3Hz, 1H), 2.4
9 (dt, J=7.1, 2.7Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (t, J
=2.7Hz, 1H), 1.33 (t, J=6.9Hz, 12H)
9 (dt, J=7.1, 2.7Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (t, J
=2.7Hz, 1H), 1.33 (t, J=6.9Hz, 12H)
【００３７】（ｂ）カルボランとのカップリング反応 実施例１ー（ｃ）と同様の手法を使って目的物を３３８
ｍｇ（収率４４％）得た。
ｍｇ（収率４４％）得た。
【００３８】1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 4.0-4.2 (m, 8H), 3.62 (brs,1H), 2.5 (m, 2H), 2.20
(tt, J=6.0, 24.1Hz, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.5-3.0
(br, 10H), 1.34 (t, J=7.1Hz, 12H) 13C NMR (CDCl3, 75.4MHz) 74.6, 62.9 (m), 61.5, 36.4 (t, J=113Hz), 36.1, 25.
4 (t, J=4.6Hz), 16.4 (d, J=6.3Hz) IR(cm-1)2912, 2556, 1444, 1396, 1160, 1029, 849, 7
79
(tt, J=6.0, 24.1Hz, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.5-3.0
(br, 10H), 1.34 (t, J=7.1Hz, 12H) 13C NMR (CDCl3, 75.4MHz) 74.6, 62.9 (m), 61.5, 36.4 (t, J=113Hz), 36.1, 25.
4 (t, J=4.6Hz), 16.4 (d, J=6.3Hz) IR(cm-1)2912, 2556, 1444, 1396, 1160, 1029, 849, 7
79
【００３９】
【発明の効果】本発明の新規ホウ素含有ビスホスホン酸
化合物は、骨組織、特に骨腫瘍の部位に対して高い親和
性と選択性を有し、腫瘍組織のホウ素中性子捕捉療法の
ための治療剤として有望である。
化合物は、骨組織、特に骨腫瘍の部位に対して高い親和
性と選択性を有し、腫瘍組織のホウ素中性子捕捉療法の
ための治療剤として有望である。
Claims (7)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 （式中、Ｘは-[CH2]m-[CH(Ａ)]n-[CH2]o-を表し、Ａは
水素原子、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル
基、または炭素数６〜１２のアリール基を表し、ｍは１
〜６の整数、ｎは０または１、ｏは０〜６の整数を表
し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素、炭素数１〜７の直
鎖または分岐鎖のアルキル基、または薬理的に許容でき
る陽イオンであり、同一または異なってもよい）で示さ
れるホウ素含有ビスホスホン酸化合物。 - 【請求項２】式（１）で示されるホウ素含有ビスホスホ
ン酸化合物が、式（２） 【化２】 （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は前記定義に同
じ）示される化合物であることを特徴とする請求項１記
載のホウ素含有ビスホスホン酸化合物。 - 【請求項３】式（１）において、Ａが無置換または置換
の炭素数６〜１２のアリール基であることを特徴とする
請求項１または２記載のホウ素含有ビスホスホン酸化合
物。 - 【請求項４】置換基が、炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルコキ
シ基またはハロゲンである請求項３記載のホウ素含有ビ
スホスホン酸化合物。 - 【請求項５】アセチレン基を有するビスホスホン酸エス
テルとカルボランを反応させることを特徴とする請求項
１〜４記載のホウ素含有ビスホスホン酸化合物の製造方
法。 - 【請求項６】請求項１〜４記載のホウ素含有ビスホスホ
ン酸化合物を有効成分とするホウ素中性子捕捉療法薬
剤。 - 【請求項７】骨腫瘍治療剤として用いる請求項６記載の
ホウ素中性子捕捉療法薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24006097A JPH1180177A (ja) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | ホウ素含有ビスホスホン酸化合物、その製造方法、およびその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24006097A JPH1180177A (ja) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | ホウ素含有ビスホスホン酸化合物、その製造方法、およびその医薬用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180177A true JPH1180177A (ja) | 1999-03-26 |
Family
ID=17053896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24006097A Pending JPH1180177A (ja) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | ホウ素含有ビスホスホン酸化合物、その製造方法、およびその医薬用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1180177A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007038930A1 (de) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Universität Leipzig | Neue chemische Verbindung und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für die Verwendung in der Tumortherapie |
-
1997
- 1997-09-04 JP JP24006097A patent/JPH1180177A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007038930A1 (de) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Universität Leipzig | Neue chemische Verbindung und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für die Verwendung in der Tumortherapie |
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