【発明の詳細な説明】
置換されたインダゾール誘導体製造のための方法及び中間体 発明の背景
本発明は、置換されたインダゾール誘導体の製造、及び前記製造において使用
し得る中間体に関する。本発明により製造され得る置換されたインダゾール誘導
体は、米国仮特許出願シリアル番号６０／０１６，８６１（１９９６年５月３日
出願）「置換されたインダゾール誘導体及び関連化合物」（"Substituted Indaz
ole Derivatives And Related Compounds"）に開示されている。前述の米国仮特
許出願は本明細書中にそのまま援用される。
本発明により製造され得る置換されたインダゾール誘導体は、上記に参照した
米国仮特許出願シリアル番号６０／０１６，８６１に開示されるように、IV型ホ
スホジエステラーゼ（phosphodiesterase、ＰＤＥ）及び腫瘍壊死因子（tumorne
crosis factor、ＴＮＦ）産生の選択的インヒビターである。本発明により製造
され得る置換されたインダゾール誘導体は、それ自体、喘息、関節炎、慢性関節
リウマチ、痛風、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、及び他の関節炎症状、並び
にIV型ＰＤＥ若しくはＴＮＦ産生を含む他の症状又は疾患の治療に有用である。
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
（式中：
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又は−（ＣＨ2）n（フェニル）であって、このとき
、ｎは０〜２の整数であり、そして前記Ｒ基は所望によりクロロ、フルオロ、Ｃ1
〜Ｃ6アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置
換基によって置換されており；
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル又はフェニルであって、この
とき、前記Ｒ1基は所望によりトリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独
立して選択される１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、−Ｃ（Ｙ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ5Ｒ4、−Ｃ（
Ｙ）ＮＲ5ＯＲ4又は−ＣＮであり；
Ｒ3は、Ｈ、所望により水酸基によって置換されるＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＲ4
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｙ）Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（Ｙ）
ＮＲ4ＯＲ5、−ＮＲ4ＯＲ5又は−ＮＲ4Ｒ5であり；
又は、Ｒ2及びＲ3は一緒になって＝Ｏを形成しており；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立してＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；そして
Ｙはそれぞれ独立してＯ又はＳである）の化合物又は製薬的に許容可能な前記
化合物の塩の製造方法であって、
式II：
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記に定義されたものである）の化合物又は
前記化合物の塩を、ルイス酸(例えば四塩化スズ、三塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、三塩化ホウ素、好ましくは四塩化スズ)、及びトリ−（Ｃ6〜Ｃ10アリール）
シリルシアン化物（例えばトリフェニルシリルシアン化物、又はトリ−（Ｃ1〜
Ｃ6アルキル）シリルシアン化物、好ましくはトリメチルシリルシアン化物）で
処理することを含む、前記製造方法に関する。
式Ｉの化合物又は製薬的に許容可能な前記化合物の塩の上記製造方法において
、式Ｉのシアノ部分及びＲ3は下記のように互いにシスであることが好ましい：
（式中、Ｒは、好ましくはシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、
メチレンシクロプロピル又はイソプロピルであり、Ｒ1は、好ましくは所望によ
り１〜３個のフルオロ置換基によって置換されるＣ1〜Ｃ2アルキルであり、Ｒ2
は、好ましくはＨであり、そしてＲ3は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ2アル
キル)、−ＣＨ2ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である)。
本発明のさらなる態様において、式IIの前記化合物又は前記化合物の塩は、式
III：
（式中、Ｒ及びＲ1は式Ｉの前記化合物で定義されたものであり、Ｘ1はヨード
、クロロ、又はブロモ、好ましくはブロモである）の化合物又は前記化合物の塩
を、有機リチウム、セリウム又はマグネシウム試薬(例えばＣ1〜Ｃ10アルキルリ
チウム、金属マグネシウム又は塩化セリウム(III))、及び有機マグネシウム又は
有機リチウム試薬、好ましくは有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムで
処理して有機金属中間体を得、そして次に前記有機金属中間体を、式IV：
（式中、Ｒ2及びＲ3は式Ｉの前記化合物で定義されたものである）の化合物で
処理することにより、製造される。
式IIの前記化合物又は前記化合物の塩の上記製造方法において、好ましいＲ、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3置換基は、式Ｉの化合物の上記製造方法に示された通りである
。
本発明のさらなる態様において、式IIIの前記化合物又は前記化合物の塩は、
式ＸＩ： （式中、Ｘ1、Ｒ及びＲ1は式IIIの前記化合物で定義されたものであり、そし
てＸ2はヨード、フルオロ、ブロモ、クロロ、メタンスルホン酸塩、トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩又はフェニルスルホン酸塩、好ましくはメタンスルホン酸
塩
であって、このとき前記フェニルスルホン酸塩のフェニル部分は、所望によりハ
ロ、ニトロ、及びＣ1〜Ｃ4アルキルから独立して選択される１個又は２個の置換
基によって置換される)の化合物又は前記化合物の塩を、約１００℃〜約２００
℃の温度まで加熱することにより、製造される。
式IIIの化合物又は前記化合物の塩の上記製造方法において、好ましいＲ及び
Ｒ1置換基は、式Ｉの化合物の上記製造方法に示された通りである。
本発明のさらなる態様において、式ＸＩの前記化合物又は前記化合物の塩は、
式Ｖ：
（式中、Ｘ2及びＸ1は式ＸＩの前記化合物で上記に定義されたものであり、Ｒ1
は式Ｉの前記化合物で定義されたものである）の化合物を、式VI：
（式中、Ｒは式Ｉの前記化合物で定義されたものであり、酸又は塩基のいずれ
かであって、式Ｖの前記化合物を式VIの前記化合物の遊離塩基で処理する場合の
Ｒは酢酸アンモニウムを含む酸であり、式Ｖの前記化合物を式VIの前記化合物塩
で処理する場合のＲは酢酸カリウム若しくは酢酸ナトリウムを含む塩基である）
の化合物又は前記化合物の塩で処理することにより、製造される。
式ＸＩの化合物又は前記化合物の塩の上記製造方法において、好ましいＲ及び
Ｒ1置換基は式Ｉの化合物の上記製造方法に示された通りである。式VIの前記化
合物の好ましい塩は、前記化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、メシラート、トシラ
ート及びシュウ酸塩であり、最も好ましくは前記化合物の塩酸塩である。
本発明のさらなる態様において、式Ｖの前記化合物は、式VII：
（式中、Ｘ1は式IIIの前記化合物で上記に定義されたものであり、Ｒ1は式Ｉ
の前記化合物で定義されたものである）の化合物を、塩基(例えばトリエチルア
ミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、所望により１〜３個のＣ1〜Ｃ6アルキル基に
よって置換されるピリジン、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、好ましくは
トリエチルアミン)、並びにメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニル無水
物、トリフルオロメタンスルホニック無水物、フェニルスルホニルクロリド、及
びフェニルスルホニル無水物（式中、前記フェニルスルホニルクロリド及びフェ
ニルスルホニル無水物のフェニル部分は、所望によりハロ、ニトロ、及びＣ1〜
Ｃ4アルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基によって置換される
）から選択される第２試薬で処理することにより、製造される。
式Ｖの前記化合物の上記製造方法において、好ましいＲ1置換基は式Ｉの化合
物の上記製造方法に示された通りであり、第２試薬は、好ましくはメタンスルホ
ニルクロリドである。
本発明のさらなる態様において、式VIII：
（式中、Ｒ及びＲ1は式Ｉの前記化合物で定義されたものである）の化合物又
は製薬的に許容可能な前記化合物の塩は、式IX：
（式中、Ｒ及びＲ1は式Ｉの前記化合物で定義されたものであり、Ｒ6は−Ｃ（
Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4
ＯＲ5であり、Ｒ4及びＲ5は式Ｉの前記化合物で定義されたものである）の化合
物又は前記化合物の塩を、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム
エトキシド、水素化ナトリウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１
，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノン−５−エン、カリウムエトキシド又はナトリウムメトキ
シド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシド）と、式Ｒ7−ＯＨ（式中、Ｒ7はＣ1
〜Ｃ6アルキルである）のアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール又
はイソプロパノール、好ましくはメタノール中で処埋して、式Ｘ：
（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ7は上記に定義されたものである）の化合物を得、次に
式Ｘの前記化合物を加水分解して、式VIIIの前記化合物又は製薬的に許容可能な
前記化合物の塩を得ることにより、製造される。
式VIIIの化合物又は製薬的に許容可能な前記化合物の塩の上記製造方法におい
て、好ましいＲ及びＲ1置換基は式Ｉの前記化合物の上記製造方法に示された通
りである。
本発明はまた、式Ｖ： （式中、Ｒ1は式IIIの前記化合物の上記製造方法に定義された通りであり、Ｘ1
はヨード又はブロモ、好ましくはブロモであり、そしてＸ2はメタンスルホン酸
塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩又はフェニルスルホン酸塩、好ましくはメ
タンスルホン酸塩であって、このとき前記フェニルスルホン酸塩のフェニル部分
は、所望によりハロ、ニトロ、及びＣ1〜Ｃ4アルキルから独立して選択される１
個又は２個の置換基によって置換される）の化合物にも関する。好ましいＲ1置
換基は式IIIの化合物の上記製造方法に示された通りである。
本発明はまた、式ＸＩ：
（式中、Ｘ1、Ｒ及びＲ1は式IIIの前記化合物の上記製造方法に定義されたも
のであり、Ｘ2は式Ｖの前記化合物で定義されたものである）の化合物又は前記
化合物の塩にも関する。好ましい置換基は、式IIIの化合物及び式Ｖの前記化合
物の上記製造方法に示された通りである。
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、他に指示しない限り、直鎖、環
状、若しくは枝分かれした部分、又はそれらの組み合わせを有する、飽和の１価
炭化水素ラジカルを含む。前記アルキル基において、環状部分は少なくとも３個
の炭素原子を必要とすることが理解される。
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、他に指示しない限り、−Ｏ−
アルキル基（式中、「アルキル」は上記に定義されたものである）を含む。
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、他に指示しない限り、１個又
はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、上記に定義されたアルキル基を含む
。
本明細書中で使用される用語「アリール」は、他に指示しない限り、芳香族炭
化水素から１個の水素の除去によって生成する有機ラジカル、例えばフェニル又
はナフチルを含む。
本明細書中で使用される用語「ハロ」は、他に指示しない限り、クロロ、フル
オロ、ブロモ及びヨードを含む。
本明細書中で使用される句「製薬的に許容可能な塩(類)」又は「塩(類)」は、
他に指示しない限り、上記に参照される通り、式Ｉ〜ＸＩの化合物中に存在し得
る酸性基若しくは塩基性基の塩を含む。用語「塩(類)」のみが使用される場合は
、製薬的に許容可能及び許容不可能な両方の塩が含まれることが理解されるべき
である。本質的に塩基性である式Ｉ〜ＸＩの化合物は、様々な無機酸及び有機酸
と多様な塩を形成することができる。そのような式Ｉ〜ＸＩの塩基性化合物の、
製薬的に許容可能な酸付加塩製造に使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩（即ち
、薬理学的に許容可能なアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコ
チン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石
酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaro
nate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及び
パモエート（pamoate）[即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−
３−ナフトエート）]塩を形成するものである。
本質的に酸性である式Ｉ〜ＸＩの化合物は、様々な製薬的に許容可能なカチオ
ンと共に塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金
属塩又はアルカリ土類金属塩、特に、式Ｉ〜ＸＩの化合物のカルシウム塩、マグ
ネシウム塩、アミン塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。
式Ｉ〜ＸＩの化合物のあるものは不斉中心を有し、そのため、異なるエナンチ
オ体及びジアステレオ体として存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＸＩの化合物のす
べての光学異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物に関し、そのようなすべ
ての異性体及び立体異性体の使用又は製造に関する。
本発明はまた、１個又はそれ以上の水素、炭素、若しくは他の原子がそれらの
同位体で置換されている式Ｉ〜ＸＩの化合物、及びそれらの塩類又は製薬的に許
容可能な塩類を含む。そのような化合物は、代謝薬物動態研究及び結合アッセイ
において、研究及び診断ツールとして用いることができる。
発明の詳細な説明
本発明は、以下のスキームに説明されている。他に指示しない限り、以下の反
応スキーム及び考察において、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1及びＸ2は上
記に定義されたものである。
スキーム１ スキーム２ スキーム３ 本発明の方法は、上記スキーム１〜３の引用を通じて説明することができる。
スキーム１において、式VIIの開始化合物は、R.Martin & J-M Betous,Bulletin
de
願シリアル番号６０／０１６，８６１に記載される一つ又はそれ以上の合成手段
を含む、当業者には周知の方法によって製造され得る。スキーム１のステップ１
において、式VIIの化合物の水酸基は脱離基へと変換される。このプロセスにお
いて、式VIIの化合物を、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、所望により１〜３個のアルキル基によって置換されるピリジン、水酸
化カリウム又は水酸化ナトリウム、好ましくはトリエチルアミン）と共に、溶媒
（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、水、若しくはトルエン、又は２種類
若しくはそれ以上の上記溶媒の混合物）中で処理し、そして、求電子試薬、例え
ばメタンスルホニルの塩化物若しくは無水物、フェニルスルホニルの塩化物若し
くは無水物(このとき前記フェニルスルホニルのフェニル部分は、所望によりハ
ロ、ニトロ、及びＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される１個又は２個の置換基を含む
)、又はトリフルオロメタンスルホニック無水物、好ましくはメタンスルホニル
クロリドと共に、約０℃〜室温（２０℃〜２５℃）の温度で、約１０分間〜約５
時間、通常は３０分間処理して、式Ｖの化合物を得る。
スキーム１のステップ２において、式Ｖの化合物を、式VIのヒドラジン誘導体
及び酸、好ましくは酢酸アンモニウムと共に、溶媒（好ましくは高い沸点を有す
る溶媒、例えばキシレン、トルエン、若しくはメシチレン、又は２種類若しくは
それ以上の前記溶媒の混合物、好ましくはキシレン）中で反応させて式ＸＩの化
合物を得る。一般的に、式ＸＩの化合物を反応混合物から分離又は単離する必要
はない。スキーム１のステップ３において、式ＸＩの化合物を含む反応混合物を
、約１００℃〜２００℃、好ましくは約１００℃〜１４０℃の温度で、約１０時
間〜約５日間、好ましくは２日間加熱し、式IIIの化合物を得る。あるいは、ス
キーム１のステップ２のプロセスは、式VIの化合物のヒドラジン誘導体塩（例え
ば前記化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、メシラート、トシラート又はシュウ酸塩
、好ましくは塩酸塩）を使用し、この塩を塩基（例えば酢酸ナトリウム又は酢酸
カリウム）と共に溶媒（好ましくは高い沸点を有する溶媒、例えばキシレン、ト
ルエン若しくはメシチレン又は２種類若しくはそれ以上の前記溶媒の混合物、好
ましくはキシレン）中で反応させることにより達成し得る。
スキーム１のステップ４において、式IIIの化合物は、有機金属中間体（例え
ば式IIIの前記化合物のリチウム、セリウム又はマグネシウム中間体）へと変換
され、この有機金属中間体は、式IIIの化合物を、有機リチウム、マグネシウム
又はセリウム試薬(例えばＣ1〜Ｃ10アルキルリチウム、金属マグネシウム又は塩
化セリウム(III))、及び有機マグネシウム又は有機リチウム試薬（好ましくはｎ
−ブチルリチウムを含む有機リチウム試薬）と、溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若
しくはトルエン、又は２種類若しくはそれ以上の上記溶媒の混合物、好ましくは
テトラヒドロフランを含むトルエン）中、約−１００℃〜約０℃、好ましくは−
７８℃の温度で、約１０分間〜約１時間、好ましくは３０分間処理することによ
り、生成される。次にこの有機金属中間体を、式IVの化合物と共に、溶媒（例え
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル若しくはトルエン、又は２種類若しくはそれ以上の上記溶媒の
混合物、好ましくはトルエン）中、約−１００℃〜約０℃、好ましくは−７８℃
の温度で、約１０分間〜約２時間、好ましくは４５分間反応させて、式IIの化合
物を得る。
スキーム１のステップ５は第３級アルコールのニトリルへの変換を表している
。
このプロセスにおいて、式IIの化合物を、ルイス酸(例えば四塩化スズ、三塩化
アルミニウム、塩化亜鉛又は三塩化ホウ素、好ましくは四塩化スズ)、及びトリ
−（Ｃ6〜Ｃ10アリール）シリルシアン化物（例えばトリフェニルシリルシアン
化物又はトリ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）シリルシアン化物、好ましくはトリメチル
シリル）と共に、溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン若しくはトルエ
ン、又は２種類若しくはそれ以上の上記溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタ
ン）中、約０℃〜室温（約２０℃〜２５℃）の温度で、約１時間〜４８時間、好
ましくは２４時間処理して、式Ｉの化合物を得る。
スキーム２は、立体中心のエピマー化及びその後のエステルから酸への加水分
解を説明している。式IXの化合物（式中、Ｒ6は上記に定義されるようにエピマ
ー化可能な部分である）を、塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム
エトキシド、水素化ナトリウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１
，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノン−５−エン、カリウムエトキシド又はナトリウムメトキ
シド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシド）と共に、式Ｒ7−ＯＨ（式中、Ｒ7は
Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）のアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール
又はイソプロパノール、好ましくはメタノール中で処理して、式Ｘの化合物を得
る。このステップにおいて、一般的にはシス及びトランスジアステレオマーの混
合物が生成するであろうが、シスジアステレオマー（式Ｘの化合物）の方が熱力
学的に有利な種であるため、トランスジアステレオマーよりも優勢であろう。次
に、水又は水酸化ナトリウムをこの反応混合物に添加し、約１時間〜４８時間、
好ましくは１２時間攪拌して、Ｒ7エステル部分をカルボン酸へと加水分解し、
式VIIIの化合物を得る。このステップにおいて、式VIIIの化合物と共に、酸部分
のナトリウム塩基塩又はカリウム塩基塩が生成することがある。この塩は、式VI
IIの化合物に示されるように、塩酸のような酸の添加によってカルボキシ部分へ
と変換され得る。
スキーム３は、スキーム１を参照して上記に説明される式IIIのインダゾール
中間体の処理及び精製を容易にする手順を説明している。スキーム３のステップ
１において、式IIIのインダゾールを、酸（例えば臭化水素酸、塩酸又は硫酸、
好ま
しくは臭化水素酸）と共に、溶媒（例えばトルエン、キシレン、酢酸又は酢酸エ
チル、好ましくはトルエン）中、０℃〜環境温度(２０℃〜２５℃)、好ましくは
環境温度で処理して、式IIIの化合物の塩（式中、ＨＸ3は塩を製造するために使
用した酸を示し、Ｘ3は前記酸のアニオンである）を生成する。この塩は、当業
者には周知の方法によって分離及び精製し得る。スキーム３のステップ２におい
て、この塩は遊離塩基へと再変換される。このステップにおいて、式IIIの化合
物の塩を、水溶性塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウム、好ましくは水
酸化ナトリウム）と共に、溶媒（例えばヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、
ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又は酢酸エチル、好ましく
はトルエン）中、０℃〜環境温度（２０℃〜２５℃)、好ましくは環境温度で、
５分間〜１時間、好ましくは１０分間処理して、式IIIの化合物を得る。
式Ｉ〜Ｘの化合物は不斉炭素原子を有し、そのため異なるエナンチオ体及びジ
アステレオ体として存在する可能性がある。ジアステレオ混合物は、当業者には
周知の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの物理化
学的差に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオ
マーは、エナンチオ混合物を適当な光学活性化合物（例えばアルコール）と共に
反応させることによってジアステレオ混合物に変換し、ジアステレオマーを分離
し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例
えば加水分解）することにより、分離し得る。ジアステレオマー混合物及び純粋
なエナンチオマーを含むすべてのそのような異性体の使用は、本発明の一部と見
なされる。
本質的に塩基性である式Ｉ〜Ｘの化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に
非常に多様な異なる塩を形成することができる。咄乳類に投与するためには、そ
れらの塩は製薬的に許容可能でなければならないが、実際には、最初に式Ｉ〜Ｘ
の化合物を反応混合物から製薬的に許容不可能な塩として単離し、次にアルカリ
試薬処理によって前記塩を遊離塩基化合物へと単純に再変換し、そして次に前記
塩基化合物の遊離塩基を製薬的に許容可能な酸付加塩へと変換することが望まし
い場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、この塩基化合物を、実質的に
等しい量の選択した無機酸又は有機酸と共に、水溶性溶媒又は適当な有機溶媒(
例えばメタノール若しくはエタノール)中で処理することにより、容易に製造さ
れる。溶媒を注意深く蒸発させることにより目的の固体塩が容易に得られる。目
的の塩は、有機溶媒中で遊離塩基溶液に適当な無機酸又は有機酸を添加すること
により、この遊離塩基溶液から沈殿させることもできる。
本質的に酸性である式Ｉ〜Ｘの化合物は様々なカチオンと共に塩基塩を形成で
きる。哺乳類に投与する化合物としては、そのような塩は製薬的に許容可能でな
ければならない。製薬的に許容可能な塩が必要な場合は、最初に式Ｉ〜Ｘの化合
物を反応混合物から製薬的に許容不可能な塩として単離し、次に前記塩を、製薬
的に許容不可能な酸付加塩から製薬的に許容可能な塩への変換に関する上述のプ
ロセスと同様のプロセスによって、製薬的に許容可能な塩へと単純に変換するこ
とが望ましい場合がある。塩基塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩を含み、特にナトリウム塩、アミン塩及びカリウム塩を含む。これらの塩はす
べて従来技術によって製造される。本発明の製薬的に許容可能な塩基塩を製造す
る試薬として使用される化学塩基は、式Ｉ〜Ｘの酸性化合物と共に非毒性塩基塩
を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、様々なアミンカチオン類等のような薬理学的に許容可
能なカチオンに由来するものを含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を、目
的の薬理学的に許容可能な塩基を含む水溶液及びカチオン（例えばナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、様々なアミンカチオン類等）で処理し、
次に結果として得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることにより
容易に製造され得る。あるいは、これらの塩は、酸性化合物の低級アルコール溶
液及び目的のアルカリ金属アルコキシドを共に混合し、次に結果として得られた
溶液を前述と同じ方法で蒸発乾燥させることによって製造することもできる。い
ずれの場合も、反応の完了及び目的とする最終生成物の最大収率を確保するため
には、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
以下の実施例は、本発明の方法及び中間体をさらに説明する。本発明が以下に
示される実施例の特定の詳細に限定されないことは、理解されるべきである。実施例１ メタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（２０
．０ｇ、８７．３ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチ
ルアミン（２４．３ｍＬ、１７４ミリモル）を添加した。結果として得られた溶
液を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（８．１０ｍＬ、１０５ミリモ
ル）を１滴ずつ添加した。この反応物を３０分間攪拌し、１Ｎ塩酸水溶液（１０
０ｍＬ）中に注ぎ入れ、各層を分離した。水層はジクロロメタン（５０ｍＬ）で
抽出し、有機層は合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、オイルにま
で濃縮し、このオイルを静置により結晶化させた。この固体をエタノール及び水
の６０／４０混合物（４０ｍＬ）から再結晶させて、メタンスルホン酸５−ブロ
モ−２−プロピオニル−フェニルエステル（２１．８ｇ、収率８１％）を得た。
実施例２ ６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
メタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル（３６．
６ｇ、１１９ミリモル）を、キシレン（２２０ｍＬ）中で、シクロヘキシルヒド
ラジン（２７．２ｇ、２３８ミリモル）及び酢酸アンモニウム（２３．０ｇ、２
９９ミリモル）と混合した。この反応混合物をディーン−スターク(Dean-Stark)
装置内で４８時間、１３５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で
少量にまで濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルパッド（重量比；生成物／シ
リカゲル＝１／５）を通して、最初にヘキサン、次に酢酸エチル及びヘキサンの
１０／９０混合物で、溶出濾過した。６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エ
チル−１Ｈ−インダゾールを主に含むフラクションを回収した。混合したフラク
ションを用いて上記シリカ処理を繰り返すことにより、第２の生成物を得た。２
回分の生成物を合わせ、減圧下で乾燥させて、２８．０ｇの６−ブロモ−１−シ
クロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（収率７６％）を得た。
実施例３ ６−ブロモ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
メタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル（２．０
０ｇ、６．５１ミリモル）を、キシレン（１２ｍＬ）中で、メチルヒドラジン（
０．６９ｍＬ、１３ミリモル）及び酢酸アンモニウム（１．３０ｇ、１６．９ミ
リモル）と混合した。この反応混合物を、ディーン−スターク装置を使用して、
１８時間、１３５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（
５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物を、
シリカゲルを担体とし４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィ
ーにより精製して、１．２０ｇの６−ブロモ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−
インダゾール（収率７５％）を得た。
実施例４ ６−ブロモ−１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
メタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル（５．０
０ｇ、１６．３ミリモル）を、キシレン（３０ｍＬ）中で、ベンジルヒドラジン
ジヒドロクロリド（４．４５ｇ、２２．８ミリモル）及び酢酸ナトリウム（４．
０１ｇ、４８．９ミリモル）と混合した。この反応混合物を、ディーン−スター
ク装置を使用して、２日間、１３５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、
ジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液（７
５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。
この粗生成物を、シリカゲルを担体とし４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出する
クロマトグラフィーにより精製して、２．１０ｇの６−ブロモ−１−ベンジル−
３−エチル−１Ｈ−インダゾール（収率４１％）を得た。
実施例５ ６−ブロモ−３−エチル−１−（４−メトキシ−フェニル）− １Ｈ−インダゾール
メタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル（５．０
０ｇ、１６．３ミリモル）を、キシレン（３０ｍＬ）中で、４−メトキシフェニ
ルヒドラジン塩酸塩（４．００ｇ、２２．９ミリモル）及び酢酸ナトリウム（４
．０１ｇ、４８．９ミリモル）と混合した。この反応混合物を、ディーン−スタ
ーク装置を使用して、３６時間、１３５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却
し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液
（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
た。この粗生成物を、シリカゲルを担体とし４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出
するクロマトグラフィーにより精製して、２．１４ｇの６−ブロモ−３−エチル
−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール（収率４０％）を得た
。 実施例６ ４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1Ｈ−インダゾール−６−イル）− ４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（１２．
７ｇ、４１．３ミリモル）のトルエン（６４ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン
（６．７０ｍＬ、８２．６ミリモル）を添加した。この溶液を−７８℃まで冷却
し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１７．３ｍＬ、４３．４ミリモ
ル）を１滴ずつ添加した。この溶液を１０分間攪拌し、４−オキソ−シクロヘキ
サンカルボン酸エチルエステル（８．８０ｇ、５１．７ミリモル）のトルエン（
１２７ｍＬ）溶液に、−７８℃で添加した。この反応混合物を１５分間攪拌し、
１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。各層を分離し、水層をトルエン
（６０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、オイルにまで濃縮し、このオイルをシリカゲルパッドを通し４：
１ヘキサン／酢酸エチルで溶出濾過することにより精製した。生成物を豊富に含
むフラクションを濃縮して、４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−イ
ンダゾール−６−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエ
ステル（１３．５ｇ、８２％）を、ジアステレオマー混合物として得た。静置に
よって一方のジアステレオマーが結晶化し、ヘキサンとの摩砕により単離された
。
実施例７ ４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６ −イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
０℃まで冷却した４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾー
ル−６−イル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（
１３．５ｇ、３３．９ミリモル）のジクロロメタン（１３５ｍＬ）溶液に、トリ
メ
チルシリルシアン化物（２２．６ｍＬ、１６９ミリモル）を添加し、次に四塩化
スズ（１．０Ｍジクロロメタン溶液１３．６ｍＬ．１３．６ミリモル）をゆっく
り添加した。この反応混合物を、一晩、室温まで温まらせた。炭酸カリウム（１
８．７ｇ、１３６ミリモル）及びフッ化カリウム２水和物（１２．８ｇ、１３６
ミリモル）を添加し、次に水（４．３０ｍＬ、２３９ミリモル）を１滴ずつ添加
した。この反応混合物を９０分間激しく攪拌し、その後シリカゲル（２５ｇ）を
添加した。この混合物を濾過し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。濾過物を
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、オイルにまで濃縮して、１３．２ｇ（収率９６％）の４−シアノ−
４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シ
クロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、ジアステレオ異性体の混合物として
得た。特性評価の目的のため、シリカゲルを担体とし４：１ヘキサン／酢酸エチ
ルで溶出するクロマトグラフィーによる精製によって、各ジアステレオマーのサ
ンプルを得た。
Ｒｆの高いジアステレオマー
Ｒｆの低いジアステレオマー：融点８９℃〜９１℃。
実施例８ シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ −インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−
６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルのシス及びトランスジア
ステレオ異性体混合物（１３．０ｇ、３１．９ミリモル）のエタノール（１３０
ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１０．７ｇ、９５．３ミリモル）を少
しずつ添加した。この溶液を室温で７時間攪拌し、次に水（２．００ｍＬ、１１
１ミリモル）を添加した。この反応混合物を、開始材料が消費されるまで攪拌し
た（１４時間）。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン（１００
ｍＬ）中に溶解して１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。各層を分離して
、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生
成物をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ
）を添加した。この溶液を１００℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、そして濃
縮した。粗生成物を熱酢酸エチル（３５ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン（３５ｍＬ
）を添加した。この溶液を０℃まで冷まし、１２時間攪拌した。この固体を濾過
し、ヘキサンで洗浄して、３．５０ｇのシス−４−シアノ−４−（１−シクロヘ
キシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボ
ン酸（収率２９％）を得た。 実施例９ ６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール 臭化水素酸塩
６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（１．０
１５ｇ、３．３０４ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に
、
臭化水素酸（３０％酢酸溶液１．５ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で３０分
間攪拌し、少量にまで濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、固体を濾過
し追加の酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して、６−ブロモ−１−シクロヘキシル
−３−エチル−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩（１．６１２ｇ、８０％）の白
色固体（融点１７０℃〜１７２℃(分解)）を得た。
実施例１０ ６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール臭化水素
酸塩（０．８９０ｇ、２．３０ミリモル）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２
０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）を添加した。この２相性混合物を１時間攪拌
し、各層を分離した。水層をトルエン（１０ｍＬ）で再抽出し、有機抽出物を合
一し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、６−ブロモ−１−シク
ロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（０．６６０ｇ、収率９４％）を
得た。
実施例１１ シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ −インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−
６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．３４ｇ、３．２９
ミリモル）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、酢酸メチル（０．２ｍＬ）及び
カリウムｔ−ブトキシド（０．５０６ｇ、４．５１ミリモル）を添加した。この
反応物を室温で１６時間攪拌し、固体を濾過し、メタノールで洗浄して、シス−
４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６
−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．６９０ｇ、収率５３
％）の白色固体を得た。融点１５８℃〜１５９℃。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１１年３月１５日（１９９９．３．１５）
【補正内容】
請求の範囲の請求項２１を、以下と差し替える。
『２１．式Ｖ：
（式中、Ｘ1はヨード又はブロモであり、Ｒ1はＣ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ6
アルケニル、又はフェニルであって、このとき、前記Ｒ1基は所望によりトリフ
ルオロメチル、クロロ及びフルオロからなる群より独立して選択される１〜３個
の置換基によって置換されており；そして
Ｘ2はメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、又はフェニル
スルホン酸塩であって、前記フェニルスルホン酸塩のフェニル部分は、所望によ
りハロ、ニトロ、及びＣ1〜Ｃ4アルキルからなる群より独立して選択される１個
又は２個の置換基によって置換される）の化合物。』
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02
29/00 29/00
１０１ １０１
43/00 １１１ 43/00 １１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ
，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，
ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ
，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，
ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ
Ｕ，ＺＷ