JPS60202877A - ω‐アリール‐アルキルチエニル化合物、それらの製法およびこれら化合物を含有する医薬生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ （式中には１〜１０の整数でめシ、ｔは２〜１。

の整数であシ、ｍは０または２であり，Ｒ１およびＲ２
は同一または相異なることができそして相互に独立して
水素、弗素、臭素，　ａ１〜ｃ４アルキル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ，　ｏｌ−ｃ４アルコキシ、アミ
ン、０１−０４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜０４アルキ
ルアミノ、０１〜ｃ４アシルアミノまたはニトロ基であ
シそしてＲ３は水素、アルカリ金属イオン、１〜６個の
炭紫原子を有する直＠または分枝状アルキル基またはベ
ンジル基である〕ヲ有するω−アリール−アルキルチェ
ニル化合物に関する。ｔが２でろ）そしてｍが０である
式Ｉの化合物は除外されるものとする。

すなわち本発明はその一〇ｔＨ２ｔ−。一部分中に二重
結合を含有しうる式ＩをＭ″ｊるオメガ−アリール−ア
ルキルチェニルアルカン酸に関する。

これら酸はｍが常に整数２でめりそして分子の一ＯｔＨ
２ｔーｍ一部分が常Ｖｃ式一ｏ２〜１　０Ｈ２〜Ｉ　Ｂ
−ｋ　＊　Ｌそしてオレフィン性不飽和二重結合を育丁
るアルケニレン基例えばｔが２でめシそしてｍが２であ
る一ＯＨ＝ＯＨ一基一またはｔが４であシそしてｍが２
でめる一ＯＨ２−ＯＨ−ＯＨ−ＯＨ２一基でめる式ｌを
有するオメガ−アリール−アルキルチェニルアルケン酸
に相当する。

本発明によるω−アリール−アルキルチェニルアルカン
（アルケン）酸およびそれらの誘導体は慢性の灸症性過
程（例えばリウマチ型疾患）の治療に％に；ｍｆる強力
な抗炎症活性を示しそしてそれゆえ八［ｉ〕におけるか
かる過＠２よび扶患の治療に使用ざれる。扁くべきこと
に、通常の非ステロイド系抗炎症剤と対照的に、その作
用はシクロオキシゲナーゼ活性の抑制にではなくて免侵
調顧性實、すなわち免疫系に対して制御された刺激作用
および抑制作用の両方金・打丁る注實Ｖｃ帰せられるこ
とが見出された。丁ｌわちこれら物質は、例えば一方で
は補体系の抑制を示しそしてもう一方ではリンパ球に対
して刺激作用を示す。例えば、アジュバント関節炎の動
物モデルにおいては症状の如何に応じ予防的投与および
治療的投与のいずれにおいても刺激または抑制作用が観
察されうる。

本発明化合物の特色はリボキシゲナーゼ代謝生成物ロイ
コトリエンＢ４ヲ選択的に抑制し、一方酵素シクロオキ
シゲナーセは影＃を受けずに留まることにある。

これらｗＪ質はさらに人間の伽々の漬賜の治療にも使用
される。

本発明による化合物に包含されるものを例示すれば以下
のとおシでめる。すなわち、ω−〔５一（フェニルメチ
ル）−ｆエンー２−１ル〕ーゾロペン戚、ω−［５−（
フェニルメチル）ーテエンー２ーイル〕ーブタン酸、ω
−〔５−（フエニルメチル）−ｆエン−２−１ル］−７
’）−３−エン酸、ω−（５−（フェニルメチル）−チ
ェシー２−イル〕−ペンタン酸、ω−Ｃ５−（フェニル
メチル）−チェノ−２−イル〕−ハントー４−エン酸、
ω−［５−（フェニルメチル）−チェシー２−イル〕−
ヘキサン酸、ω−［５−（フェニルメチル）−４二ン−
２−イル〕−へキス−５−エン酸、ω−Ｃ５−Ｃ２−フ
ェニルエチル）−チェンー２−（ル〕−フロペン酸、ω
−［５−（２−フェニルエチル）−チェシー２−イル〕
−ブタン酸、ω−［５−（２−フェニルエチル）−チェ
ノ−２−１ル〕−フトー６−エン酸、ω−［５−（２−
フェニルエチル）−チェシー２−イル〕−ヘンタン戚、
ω−［５−（２−フェニルエチル〕−テエンー２−イル
〕−ベント−４−エン酸、ω−（５−（２−フェニルエ
テル）−チェシー２−イル〕−ヘキサン酸、ω−（５−
（２−フェニルエチル）−テエンー２−イル〕−へキ？
−５−エン酸、ω−［５−（３−フェニルプロビル）−
チェシー２−イル〕−プロペン酸、ω−（５−（３−フ
ェニルプロピル）−テエンー２−（ル３−−／タン酸、
ω−［５−（３−フェニルブロビル〕−チェンー２−（
ル３−−ｊトー６−エン酸、ω−［５−（３−フェニル
プロピル）−チェシー２−イル〕−インタン酸、ω−Ｃ
５−＜５−フェニルプロピル）−テエンー２−１ル〕−
ベントー４−エン赦、ω−Ｃ５−Ｃ５−フェニルプロビ
ル）−チェノ−２−１ル〕−ヘキサン酸、ω−Ｃ５−＜
３−フェニルプロピル）−チェノ−２−イル〕−へキス
−５−エン酸、ω−〔５−（３−フェニルプロピル）−
チェノ−２−１ル〕−へブタン酸、ω−（５−（３−フ
ェニルプロピル）−ｆエン−２−１ル〕−へｉト−５−
ｘ　７　醒、ω−［５−（３−フェニルプロピル）−テ
エンー２−イル〕−オクタン酸、ω−〔５−（３−フェ
ニルプロピル）−チェノ−２−１ル〕−オクトーフーエ
ン改、ω−［５−（３−フェニルプロピル）−ｆエン−
２−（ル〕−／ナンｍ、ω−Ｃ５−（５−フェニルプロ
ピル）−テエンー２−イル）−／ノー８−エン酸、ω−
（５−（３−フェニルプロピル）−？エンー２−イル〕
−デカン戚、ω−Ｃ５−Ｃ５−フェニルプロピル ９〜：ｒ−　７　咳、ω−（：５−（３−フェニルプロ
ピル）−チェノ−２−イル〕ークンデカン酸、ω−［５
−（３−フェニルプロピル）−チェン伽２ーイル〕ーウ
ンデス−１０−エン酸，ω−〔５−（４−フェニルブチ
ル）−チェノ＋２−（ル〕ーブロペン威、ω−［５−（
４−フェニルブチル）−゛ナエンー２ーイル〕ーブタン
酸、ω−〔５−（４−フェニルブチル）−４エン−２１
ル〕ープト−６−エン酸、ω−［５−（４−フェニルブ
チル）−チェシー２−イル〕ーヘンタン戚、ω−［：５
−（４−フェニルブチル）−チェシエン酸イル〕ーペン
トー４−工ン赦、ω−〔５−（４−フェニルブチル）−
テエンー２ー１ル〕ーヘキサン酸、ω−［５−（４−フ
ェニルブチル）−ｆエン−２−１ル〕−へキス−５−エ
ン酸、ω−［５−（５−フェニルペンチル）−チェシー
２−イル〕ープロペン酸、ω−（５−（５−フェニルペ
ンチル ブタン酸、ω−Ｃ５−＜５−フェニルペンチル）−チェ
ノ−２−１ル）−７’ト−３−−１１−７酸、ω−［５
−（５−フェニルにメチル）−チェシー２−イル〕ーペ
ンタン戚、ω−（５−（５−フェニルペンチル）−チェ
ノ−２−４ル〕ーヘント−４−エン酸、ω−（５−（５
−フェニルばンチル）−ｆエン−２−−ｆル〕−ヘキサ
ン酸−ω−［５−（５−フェニルペンチルコーチエン−
２−イル〕−ヘキサ−５−エン酸、ω−〔５−Ｃ６−フ
ェニルヘキシル）−チェソー２〜イル〕−プロペンば、
ω−（５−（７５−フェニルヘキシル）−チェシー２−
イル〕−ブタン酸、ω−Ｃ５−Ｃ６−フェニルヘキシル
）−チェノエン酸イル〕−ブドー３−工ン酸、ω−〔５
−（６−フェニルヘキシル）−ｆエン−２−イル〕−ヘ
ア　ｆｉン酸、ω−Ｃ５−Ｃ６−フェニルヘキシル）−
チェシー２−イル〕−ペントー４＋エン酸、ω−Ｃ５−
Ｃ６−フェニルヘキシル）−チェシー２−１ル〕−ヘキ
サン酸、ω−〔５−（６−フェニルヘキシル）−チェン
ー２−イノリーヘキサー５−エン改、ω−Ｃ５−Ｃ７−
フェニルヘプチル）−ｆエン−２−イル〕−プｏペン改
、ω−Ｃ５−Ｃ７−フェニルヘプチル）−チェシー２−
イル〕−ブタン酸、ω−Ｃ５−（７−フェニルヘプチル
）−チェンー２−（ル〕−ブドー３−エン酸、ω−［５
−（７−フェニルヘプチル）−チェシー２−イル〕−ペ
ンタン戚、ω−［５−（７−フェニルヘプチル）−チェ
ノ−２−イル〕−ペントー４−エン酸、ω−〔５−（７
−フェニルヘプチル）−テエンー２−（ル〕−ヘキサン
酸、ω−〔５−（７−フェニルヘプチル）−チェシー２
−イル〕−ヘキ？　−５−エン酸、ω−（５−（８−フ
ェニルオクチノリーチェン−２−（ル〕−フロベン毅、
ω−〔５−（８−フェニルオクチル）−チェシー２−イ
ル〕−ブｐン酸、ω−（５−（８−フェニルオクチル）
−チｚンー２−イル〕−ブドー６−エン酸、ω−［：５
−（８−フェニルオクチル）−チェシー２−イル〕−ヘ
ンタンハ、ω−〔５−（８−フェニルオクチル）−チェ
シー２−イル〕−ペントー４−エン虐、ω−［：５−（
８−フェニルオクチル〕−チェンー２−１ル〕−ヘキサ
ン酸およびω−（５−（８−フェニルオクチル）−チェ
ノ−２−イル〕−へキス−５−エン酸。

前記化合物中のフェニル基の水素原子は適当な置換基（
式Ｉ中の基Ｒ１およびＲ２）により置換されていること
ができる、例えば５−（５−［：３−（４−フルオロフ
ェニル）−／ロピル〕−チェンー２−イル）−ペンタン
酸、５−（５−１：３−（４−１’ロロフエニル）−フ
ロビルコーチエン−２−イル）−ペンタン酸、５−（５
−Ｃ３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピルコー
チエン−２−イル）−にンタン酸、５−（５−Ｃ５−Ｃ
４−メチル−フェニル）−プロピル〕−チェンー２−イ
ル）−ヘンタン酸−５−（５−Ｃ３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピルコーチエン−２−イル）−ヘンタン
酸、５−　（５−Ｃ３−（３，４−ジメトキシフェニル
）−フロビルコーチエン−２−イル）−ペンタン酸、５
−（５−Ｃ，５−（４−ヒドロキシフェニル）−フロビ
ル〕−テエンー２−イル）−ペンタン酸、５−（５−［
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−−／ロビル〕
−チェンー２−１ル）−ペンタン酸および５−（５−［
３−（４−アセチルアミノフェニル）−プロピルコーチ
エン−２−イル）−ペンタン酸。

前記した酸と皿んで、例えばナトリウム塩、カリウム塩
、メチルエステル、エチルエステル１イソプロピルエス
テルおよびベンジルエステルのような相幽するｎ導体も
不発明化合物に包貧される１例えば、ナトリウム５−ｃ
５−（ｓ−フェニルプロピル）−テエンー２−イル〕−
ヘンタノエート、カリワム５−［５−（６−フエニルフ
ｐヒル〕−チェンー２−１ル〕−ヘンタフェート、メチ
ル５−（５−（３−フェニルプロピル）−チェノ−２−
イル〕−ヘンタノエート、エチル５−（５−（３−フェ
ニルプロピル）−チェノ−２−１ル〕−ヘンタノエー）
、’（７ブロビル５−［５−（３−フェニルプロピルコ
ーチエン−２−イル〕−ペンタノエートおよびベンジル
５−（５−（３−フェニルプロピル）−チェンー２−（
ル〕−ヘンタノエート。

ω−アリール−アルキルチェニルアルカン（アルケン）
酸およびそれらの必４体は幾通シかの方法によシｖＩＡ
ＪＡされうる。すなわちｔ飽和化合物は式■ （式中ｍはＯでめ）そしてｔおよびＲ３は式１に示され
る意味に一’！する口ｌする知られたω−（２−ｆエニ
ル〕−アルカン戚エステルヲ例工ば二硫化炭素、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、ニトロベンゼン等のよう
な不活性溶媒中例えば塩化アルミニウム、四塩化錫、ポ
リ燐酸等のようなフリーデル−クラフッ触媒の存在下に
ω−フェニルアルカン酸のクロライドまたは無水物と反
応させて式■ （式中ｍは０で６Ｄそしてに％Ａｓ　Ｒ’　、Ｒ２およ
びＲ３は式Ｉに示される意味を有する）を有する５−（
ω−フェニルアルカノイル）−ｆエン−２−イルアルカ
ン酸エステルとなし、そしてこの化合物■を好ましくは
アルカリ金属水酸化物および高沸点溶媒例えばジグリコ
ールまたはトリグリコールの存在下に１５（３〜２２０
℃でヒドラジンを用いて還元および加水分解して本発明
による式Ｉ（式中Ｒ３はＨである）を有する化合物とな
Ｔ方法によシ合成されうる。次にこ″の化合物１　（Ｒ
’−Ｈ）ｔ−常法によジエステル化するかまたはアルカ
リ金属域に変換する。

式ｌの化合Ｗｔ合成するもう一つの可能な方法は式ＩＶ （式中に％ＲＩ　ＢよびＲ２は式Ｉに示される意味を有
ｏる）ｋＶするω−フェニルアルキルチオフェンを例え
は二硫化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ニ
トロベンゼン寺のよ５な不活性溶媒中例えば塩化アルミ
ニウム、西塩化錫、ポリ燐酸等のようなフリーデルレー
ク２フツ触媒の存在下にジカルボン酸ジクロライド、ジ
カルボン戚モノエステルクロライドまたはジカルボン改
無水物と反応させて式Ｖ （式中に、　２％Ｒ１％Ｒ２およびＲ３は式１に示され
る意味を有する）を有するω−オキソ−ω二〔５−（ω
１−フェニルアルキル）−テエンー２−イル〕−アルカ
ン酸またはそのエステルとなし、そしてこの化合物■を
好ましくはアルカリ金属水酸化物および高沸点溶媒例え
ばジグリコールまたはトリグリコールの存在下に１５０
〜２２０℃でヒドラジンを用いて還元および加水分解し
て本発明による式１（Ｒ７Ｓ−Ｈ）を弔する化合物とな
すことからなる。

ω−アリール−アルキルチェニルアルクン酸ｔｐ＋製す
るには、アリールアルキルチオフェンＩＶ　ｋ例えば、
必要な場合は溶媒例えばりメチルホルムアミド全添加し
てジ°メチルホルムアミド／ホスゲン、ジメチルホルム
アミド／オキシ塩北隣またはＮ−メチルホルムアニリド
／オキシ塩化燐から自製されたウィルスマイヤー（Ｗｉ
ｌｓ−ｍｅｙθｒ　）腹合物を用いてホルミル化して式
■（式中に％Ｒ１およびＲ２は式Ｉに示される意味を有
する）ヲ有するアルデヒドとなし、そしてこの得られた
アルデヒドを次に例えばピリジンまたはピリジン／ピペ
リジンのような適当な媒体中マロン酸またはマロンはモ
ノニステルト縮合させて式１のアルケン酸またはそのエ
ステル（式中ｔは２であ）そしてｍは２でめる）となす
。

ｔが２以上でありそしてｍが２である式Ｉのアルケン酸
およびアルケン酸ニステルハ同様にアルデヒド■からこ
れらを例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドのような不活性溶媒中で例えば水素化ナトＩＪ
ウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチルスルフィニ
ルメタニド、ｎ−ブチル−リチウムまたはカリウム第三
ブチレートのような強囁基の存在下にω−ヒドロキシカ
ルボニルアルキル−ｔｉはω−アルコキシカルボニルア
ルキル−ホスホニウム＠またはホスホン酸エステルと反
応させることによシ得られる。

本発明はｉｆｃ式ｌの化合物を含壱する医薬生成物九も
関する。本発明による医薬生成物は医薬上活性な化合物
をそれら自体として葦たは慣用の医薬上利用しうる体形
剤と一緒に含有する経腸例えば経口または直腸用、およ
び非経口投与用のものが包含される。活性化合物の医薬
製剤は所望の投与に適合する個々の・楽！形態、例えば
錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐楽％顆粒、浴液、乳濁液
または懸濁液が好都合でるる。化合物の用債は通常１薬
用量当シｃＬ１〜５００ｑ好ましくは１〜１５０　Ｉｌ
ｇであシ、そして１日１回または数回好ましくは２−ｒ
−３回投与されうる。

本発明化合物の調製を下記実施例によシよシ詳細に説明
する。示される融点はビュヒ（Ｂ’ｕｃｈｉ）５１０型
融点測足装置を用いて測定されそして未補正である。工
Ｒスペクトルはパーキン−エル−＋ｒ　−（Ｐｅｒｋｉ
ｎ−Ｋｌｍｅｒ）２５７型装置を用いてそしてマススぽ
クトルはＭＡＴ−３１１Ａ型装置＋ｔｔ−用いて記録さ
れた。

実施例　１ ５−Ｃ３−（３−７二二ルプロビル）−チェノ−２−イ
ル〕−吉草酸 ａ）メチル５−ｃｓ−ｃｌ−オキソ−３−フェニルフロ
ビル）−ｆエン−２−（ル〕−バレレート １．２−ジクロロエタン２００ゴ中に粉末塩化アルミニ
ウム４０ｆ’ｉ加えそしてメチル５−（２−チェニル）
−パレレー）５０ｆ’ｉ滴下し、この量水で冷却する。

次に３−フェニルプロピオニルクロライド４４．３　ｆ
をｍ度が２０Ｃ以上に上昇しないようにして加える。こ
の混合物を呈温で１４時間撹拌しそして水中に注入しそ
して少量の濃塩酸を添加して沈殿した塩化アルミニウム
を溶解させる。有機相を分離し、水相をジクロロエタン
を用いて２回抽出し、Ｍ機抽出液を合し、５％重炭酸ナ
トリウム溶液および水で洗い、鎖酸ナトリウムで乾燥し
ぞして溶媒を真壁下に蒸発させる。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル／クロロホルム）によシｆ
ＩＩ製する。収ｆ：油状物４２ｔ１工Ｒ（フィルム）　
：　ｆ７４０．１６５５ｃｌ！Ｌ−１゜ｂ）　５−　（
５−（５−７二二ルプロピル）−チェンー２−イル〕−
吉草酸 メチル５−（５−（１−オキソ−３−フェニルプロピル
）−ｆエン−２−イル〕−ハレレー）１４Ｆ、）ジエチ
レングリ水酸化カリウムｇ％水改化カリウム７、８　ｔ
およびヒドラジン水加物４．８２を混合し、この混合物
を還流下［２時間加熱しそして次いでヒドラジンと水の
混合物を反応混合物の温度が１９５℃となるまで徐々に
留去する。窒素の発生が終了すると、この溶液を冷却し
、水１００ゴで希釈し、酸性となしそしてエーテルで抽
出する。エーテル抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥しそして溶媒を除去する。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル／クロロホルム〕によシ梢製する
。

収量：油状物２．８　ｔ　ｓ工Ｒ（フィルム）　：　１
７１０１ｍ”’、ＭＳ（ｍ／ｅ）：　３０２　、（Ｍ＋
、１００％）、２１５（５６％）、１９８（７２％）お
よび１１１（４１％）。

実施例　２ ナト’）’）ム５−［５−（３−フェニルプロピル）−
チェノ−２−イル〕−バレレート ５−１：５−（３−フェニルプロピル）−チェシー２−
イル〕−バレレー）３ｆを５０％エタノールおよび等制
量の水酸化ナトリウムと混合し、この混合物を１時間攪
拌しそして溶媒を真壁下に除去する。残留物を粉砕する
。収量：定量的−工Ｒ（ＫＢｒ：中）　：　１５６５ｃ
ＩＬ−１゜実施例　３ ５−（５−（５−フェニルペンチル）−チェソー２−イ
ル〕−吉草酸 ａ）メチル５−〔５−（１−オキソ−５−フェニルペン
チルコーチエン−２−（ル〕−バレレート この化合物は１．２−ジクロロエタン１００−１塩化ア
ルミニウム２１ｖ、メチル５−Ｃ２−チェニル）−ハレ
レー）２６ｆお！び５−７エ二ルバレリルクロ２イド２
７２から実施例１ａと同様にして調製する。収ｉ：油状
物３１ｔ１工Ｒ（フィルム）　：　１７４０．１６６０
ｃＦｎ−。

ｂ）５−［５−（５−フェニルペンチル）−チェソー２
−イル〕−吉草酸 この化合物はメチル５−Ｃ３−（１−オキソ−５−フェ
ニルペンチル）−’Ｆ−エンー２−イノリーバレレート
１５２、水酸化カリウム７、６　ｆ　％トリエチレング
リコール１００−およびヒドラジン水化物５ｔから実施
例１ｂと同様にして調製する。収４ニア、４ｔ、４点６
３℃、工Ｒ（ＫＢｒ中）：１７１２ｃＩｎ−１、Ｍｓｃ
ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ＋　、　１００％）、２４５（８
６％）、１９７（９３％）および９１（４０％）。

実施例　４ ナトリウム５−［５−（５−フェニルペンチル）−チェ
シー２−イル〕−／マレレート この化合物は実施例２と同様にして調製する。

工Ｒ（ＫＢｒ中）：１５６５ｃ１／Ｌ−１゜実施例　５ ５−［５−（６−７二二ルヘキシル）−チェソー２−イ
ル〕−吉草酸 ａ）メチル５−［５−（１−オキソ−６−フェニルヘキ
シル）−テエンー２−１ル〕−バレレート この化合物は１．２−ジクロロエタン１００　ｍｅ　ｓ
塩化アルミニウム２４．２ｆ、メチル５−（２−チェニ
ル）−バレレート３０．６　ｔおよび５−フェニルバレ
リルクロライド５４．Ｏｆから実施例１ａと同様にして
調製する。収量：４ａ１ｆ。

ｂ）５−（５−（６−フェニルヘキシル）−チェソー２
−イル〕−吉草酸 この化合物はメチル５−　（５，−（１−オキソ−６−
フェニルヘキシル）−チェンー２−（ル〕−バレレート
２２．８ｆ％水戚化カリウム１１．１ｒへトリエチレン
グリコール２５０Ｉｎｔおよびヒドラジン水化物７．０
１から実施例１ｂと同様にして調製する。収量：１４．
５ｆ％融点５４℃、工Ｒ（ＫＢｒ中）　：　１７０５ｍ
−１、ＭＢＣｍ／ｅ〕：５４４＜１！＋、８３％　）、
２５７（６８％）、１９７（１００％）および９１（７
２％）。

実施例　６ ナトリウム５−［５−（６−フェニルヘキシル）−チェ
ノ−２−イル〕−バレレート この化合物は実施例２と同様にして調ｍする。

工Ｒ（ＫＢｒ中）：ｊ５６５ｃＴｍ−１゜実施例　７ ６−［５−（ベンジル）−チェシー２−イル〕−へキス
−５−エン酸 ａ）５−ベンジル−チオフェン−２−アルデヒド２−−
？ンジルチオ７エン１３９ｆ’ｔ−ジメチルホルムアミ
ド２０４ｎＬｔ中に溶解させそして冷却下（温度は２０
℃以上にならないようにする）この溶液中にオキシ塩化
燐１４５１を滴下する。

この混合物を８０℃に３１ｆ＃間加温し、冷却し、氷を
加え、２０％水酸化ナトリウム溶液を用いて１）Ｈ６と
なしそしてこの混合物をクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして
′ａａ″ｒる。残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル／クロロホルム）によりｓ製する。収量：油状
物２２１２工Ｒ（フィルム）：２８００．１６６０ｃｍ
”。

ｂ）６−４５−（ベンジル）−チェシー２−イル）−Ｉ
＼キス−５−エン酸 水素化ナトリウム６、４　ｆ　（−鉱油中の８０％懸濁
液８２）をｎ−はンタンで洗いそして８０℃で乾燥ジメ
チルスルホキシド１８〇−中に溶解させると水素が発生
する。この溶液中にジメチルスルホキシド１８〇−中の
４−ヒドロキシカルボニルブチルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイド５９５ｆの溶液を窒素気流の下水冷しな
がら滴下する。この混合物に１０分間攪拌しそして５−
ベンジル−チオフェン−２−アルデヒド２２２の溶液を
滴下し、その間温度は２０℃以上とならないようにし、
そしてこの混合物をさらに１時間攪拌する。次に反応混
合物を水中に注入し、酸性化しそしてエーテルで抽出す
る。エーテル相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て真壁下に濃縮１−る。残留物ｔカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によシ梢製
する。収！：油状物２０ｆ１シス／トランス混合物、工
Ｒ（フィルム）：１７０８ｃ！ＩＬ−１゜ 実施例　８ ６−（５−（４−クロロベンジル）−テエンー２−イル
〕−ヘキサー５−工ン酸 ａ）５−（４−クロロベンジル）−チオフェン−２−ア
ルデヒド この化合物は２−（４−クロロベンジル）−チオフェン
６２．３　ｔ、ジメチルホルムアミド７６ゴおよびオキ
シ塩化燐５５Ｆから実施例７ａと同様にして調製する。

収量：油状物１９．３ｊ’、工Ｒ（フィルム）：　２８
００．１６６５α−１゜ｂ）６−！：５−（４−クロロ
ベンジル）−チェシエン酸イル〕−ヘキサー５−工ン酸 この化合物はジメチルスルホキシド１８０　ｍｌ中の水
素化ナトリウム６、３　ｆ　（≧鉱油中の８０％懸濁液
７．８　？　）　％ジメチルスルホキシド１８０ｄ中の
４−ヒドロキシカルボニルブチル−トリフェニルホスホ
ニウムブロマイド５Ｚ９１およびジメチルスルホキシド
２０ｄ中の５−（４−クロロベンジル）−チオフェン−
２−アルデヒド２５．　Ｏｆから実施例７ｂと同様にし
て調＃！丁る。収量：油状物１１ｆ１シス／トランス混
合物、工Ｒ（フィルＡ）：１７１０＋ｃｍ−１゜原則的
には、実施例７および８に記載のω−アリール−アルキ
ルチェニルアルケン酸のシス／トランス混合物はカラム
クロマトグラフ（−（例えばシリカケ゛ル上）によって
も分離されうる、しかしながら分Ｍ１を単純化するため
には初めに酸をそのエステルに変換することが好都合で
ある。

実施例　９ エチル５−Ｃ３−（３−フェニルプロピル）−チェシー
２−イル〕−バレレート ５−Ｃ３−（３−、ｙエニルブロビル）−チェノ−２−
イル〕−吉草酸３７とエタノール１０−中に溶解させそ
してこの浴欣中にＨＣｊｌガスを飽昭させる。この溶液
を室温で２４時間攪拌しそして真空ドに殴縮する。カラ
ムクロマドグ２フイー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エ
チル）によ）精製する。収１：油秋物２．９５ｒ％ＩＲ
（フィルム）　：　１７３５ｃＩＩＬ−１゜特許出願人
　アー・ナツタ−マン・ラント・シー・ゲゼルシャフト
・ミツト・ ベシュレンクテル・ハフラング 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　ミヒアエル・ヨーン・　ドイツ連邦共和バルンハ
ム　−ク９２ ［株］発　明　者　ジ−ゲルト・ライツク　ドイツ連邦
共和ツヒエンハウフ ＠発明者　ヨハネス・ヴインケル　ドイツ連邦共和マン
　シュトラ−上２６ ０発　明　者　アクセル・プレフレ　ドイツ連邦共和ク
シュトラーセ Ｅ−ｊ’　−−５０２４プルハイム、アウリケルヴ工Ｉ
デー−５０２４プルハイム２．アムψクヴ工１ １デー−５０００ケルン９０．フランクフルター国デー
−５０１０ベルクハイム、グーテンベルお

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ （式中には１〜１０の整数でめシ、ｔは２〜１０の整数
   でりシ、ｍは０または２でめシ、Ｒ１およびＲ２は同一
   または相異なることができそして相互に独立して水素、
   弗素、塩素、臭素、０ｊ−０４アルキル、トリフルオロ
   メチル、ヒドロキシ、０１〜Ｃ４アルコキシ、アミン、
   ０１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−０１〜０４アルキルア
   ミノ、０１−ｃ！４アシルアミノまたはニトロでめシそ
   してＲ３は水素、アルカリ金属イオン、１〜６個の炭素
   原子を有する直鎖または分枝状アルキル基またはベンジ
   ル基である、但しｔが２でめシそしてｍが０である式Ｉ
   の化合物を除外するものとする〕ヲ有するの一アリール
   ーアルキルチェニル化合物。 ２）　ｋが１〜１０の整数であシ、ｔが２〜１０の整数
   であシ、ｍが０または２であシ、Ｒ１およびＲ２が同一
   または相異なることができそして相互に独立して水素、
   弗素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
   、メトキシ、アミンまたはアセチルアミノでｓｂそして
   Ｒ３が水素、ア、ルカリ金属イオンまたはメチル、エチ
   ルまたはイソプロピルである前記特許請求の範囲第１項
   記載のω−アリール−アルキルチェニル化合物、但しｔ
   が２でありそしてｍがｏ７ある式Ｉの化合物を除外する
   ものとする。 ３）式■ ＱＯ４Ｈ２ｚ−ｍ−０００Ｒ５■ （式中ｍは０であシそしてｔおよびＲ５は式Ｉに示され
   る意味を有する）を府するの−（２−チェニル）−アル
   カン酸エステル全慣用のフリーデル−クラフッ反応の条
   件下にω−フェニルアルカン酸のりＣ２フィトまたは無
   水物と反応させて弐■ （式中ｍは０であシそしてに％ｔ％Ｒ１、Ｒ２およびＲ
   ３は式■に示される意味を有する）をに−する５　−（
   ω−フェニルアルカノイ、ル）−テエンー２−イルアル
   カン酸エステルとなし、そしてこの化合物１１ｉｅ慣用
   のクオルフーキシュナ−（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ
   ）またはファンーミンロン（Ｈｕａｎｇ−Ｍｉｎｌｏｎ
   ）還元条件下にアルカリ金属水酸化物の存在下にヒドラ
   ジンを用いて還元および加水分解して本発明による式Ｉ
   （式中Ｒ５は水素である）ｔＭする化合物となしそして
   次にこれらを常法によりエステル化するかまたはアルカ
   リ金属塩に変換することを特徴とする特許 ２項記載の式１ｋＮｆる化合物の製法。 ４）式■ （式中に％Ｒ１およびＲ２は式Ｉに示ざれる意味をＭす
   る）ヲ有するω−フェニルアルキルチオフェンを慣用の
   ７リ一デルークラフツ反応の条件下にジカルボン散ジク
   ロ２イド、ジカルボン酸モノエステルクロライドまたは
   ジカルボン酸無水物と反応させて式Ｖ （式中に％ｔ％Ｒ１、Ｒ２およびＨ＆は式Ｉに示される
   意味を有する）を有するωーオキソーω｛５−（ωｌ−
   ７二二ルアルキル）−テエンー２ーイル〕ーアルカン酸
   またはそのエステルとなし、そしてこの化合物Ｖを慣用
   のウオルフーキシュナー還元条件下にアルカリ金属水酸
   化物の存在下還元して本発明による式Ｉ（式中Ｒ５ほ水
   素でめシそしてｎは０でめる）ｔＭ″ｊる化合物となす
   ことを％徴とする前記特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の式ＩをＭする化合物の製法。 ５）式ＩＶＴｈＮするω−フェニルアルキルチオフエン
   を慣用のウィルスマイヤー（Ｗ１１θｍｅｙｅｒ　冶成
   条件下にホルミル化して式■ （式中に，Ｒ１およびＲ２は式Ｉに示さｎる意味を有す
   る）を有するアルデヒドとなし、そしてこの得られたア
   ルデヒドを次にタネベナゲル（Ｋｎｏｅｖｓｎａｇｅｌ
   ）反応の条件下にマロン酸またはマロン酸モノエステル
   と縮合させて式Ｉ（式中ｔは２であシそしてｍは２でめ
   る）をＭする化合物となすことを％徴とする前記特許請
   求の範囲第１項または弟２項記載の式Ｉを有する化合物
   の製法。 ６）式■のアルデヒドをウイテツヒ（ｗ１ｔｔｔｇ冶成
   または少イテツヒーホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎ
   ｅｒ）合成の条件下にω−ヒドロキシカルボニルアルキ
   ル−またはω−アルコキシカルボニルアルキル−ホスホ
   ニウム塩またはーホスホン酸エステルと反応させて式Ｉ
   の酸ま友はエステルを形成させることを特徴とする特許 式Ｉを有する化合物の製法。 ７〕　慣用の医薬上の助剤および付形剤と混合した前記
   ％Ｗ！ｆ謂求の範囲第１項または第２．ｊＪｌ記載の式
   Ｉを有する化合物を活性化合物として含有することを特
   徴とする医薬生成物。 ８）慢性炎症性過程を治療するためまたは種々の潰瘍を
   治療するためまたは癌の治療のための医業生成物の調製
   への前記特許請求の範囲第１項または弟２項記載の式Ｉ
   含有する化合物の使用。