JPS63208576A - キノリンジオイツクアシド類及びアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ロイコトリエン類の拮抗剤及びそれらの生合
成阻害剤として作用する化合物に関する。

ロイコトリエン類及びそれらの生物学的活性、特に様々
な疾患状態及び症状におけるそれらの役割が、文献に記
載されている０例えば、参考のため本明細書に組込まれ
る欧州特許第１４０．６８４号明細書（１９８５年５月
８日）参照。

数種類のクラスの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおい
てロイコトリエン類の作用に拮抗しうる効力を示す０例
えば、英国特許第２．０５８．７８５号及び第２．０９
４．３０１号明細書；欧州特許出願第５６．１７２号、
第６１．８００号及び第６８．７３９号明細書参照。

欧州特許第１１０．４０５号明細書（１９８４年６月１
３日）は抗炎症性かつ抗アレルギー性置換ベンゼン類に
ついて記載しており、これはロイコトリエン阻害剤、即
ち５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤であることが開示
されている。

本発明は、ロイコトリエン及び５Ｒ３−Ａの拮抗剤又は
阻害剤としての活性を有する化合物、それらの製造方法
、それらの製造に使用される中間体、並びに哺乳動物（
特にヒト）においてこれらの化合物を使用するための方
法及び医薬組成物に関する。

それらのロイコトリエン拮抗剤又は阻害剤としての活性
によって、本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー剤
及び抗炎症剤として使用され、かつアレルギー性鼻炎及
び慢性気管支炎の治療並びに乾廖及びアトピー性湿疹の
ような皮膚疾患の改善のために使用される。これらの化
合物は、例えばアンギナを生じる等の作用の如き、心血
管系及び血管系に対するロイコトリエン類の病理的作用
に拮抗し又はそれを阻害するためにも有用である。

本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎のような眼の炎
症性及びアレルギー性疾患の治療にも有用である。化合
物は細胞保護剤としても有用である。

このように、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん
性食道炎；炎症性腸疾患；エタノール基因性出血性びら
ん；肝虚血症；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の毒性物
質基因性障害又は壊死ｉ　ＣＣｆｆｉ　４及びＤ−ガラ
クトサミンのような肝毒性物質に基因する肝実質組織障
害；虚血性腎不全；疾患基因性肝障害；胆汁酸塩基因性
膵臓又は胃障害；外傷性又はストレス性細胞障害；グリ
セロール基因性腎不全；及び片頭痛のような哺乳動物（
特にヒト）を治療又は予防するためにも使用される。

本発明の化合物は、下記式Ｉ及びその薬学上許容される
塩類によって最もよく理解される：上記式中： Ｒ１はｎ、ハロゲン、Ｃｔ　　Ｃ−アルキル、ｃ、−ｃ
、アルケニル、Ｃｌ−Ｃｌアルキニル、−ＣＦｓ、−〇
Ｒ２、−５Ｒ”、−５（０）Ｒ”　、−５（０）ＯＲ”
、−ＮＲ”Ｒ”、−ＣＩＯｌ−ＣＯＯＲ”、−（Ｃ，Ｏ
）　Ｒ”、−Ｃ（０１１）Ｒ”Ｒ”、　−ＣＮ　、　−
ＮＯｔ１置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非
置換ベンジル又は置換もしくは非置換フェネチルである
； Ｒ暑よ）（ＳＣ，−Ｃｍアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニ
ル、Ｃｇ−Ｃｓアルキニル、−ＣＦ、、置換もしくは非
置換フェニル、置換もしくは非置換ベンジル又は置換も
しくは非置換フェネチルである；Ｒ３はＨ，ハロゲン、
−ＮＯ！、−ＣＮ　、−ＯＲ”、−ＳＲ”、ＮＲ”Ｒ”
又はＣ，−ＣＳアルキルである；ＣＲ”ＲＳは天然アミ
ノ酸基であることができる；Ｒ４はＨ１ハロゲン、−Ｎ
Ｏｘ、−ＣＮ　、−０Ｒ１、−５Ｒ”、ＮＲ”Ｒ”　、
Ｃｔ　　Ｃｍアルキル又は−（ＣｇＯ）Ｒ”である；量 Ｒ”ハ１−１又はＣ，−Ｃオアルキルである；Ｑ’ｌは
Ａ）核炭素原子３〜１２個及びＮ、　Ｓもしくは０から
選択される核へテロ原子１もしくは２個を有し、かつヘ
テロ環基中の各項が原子５もしくは６個から形成される
、一環式もしくは二環式へテロ環基、又は Ｂ）基−ｎｌである； Ｒ８は炭素原子２１個以下を有するものであって、（１
）炭化水素基又は（２）環中にヘテロ原子１個以下を有
する有機非環式もしくは一環式カルボン酸のアシル基で
ある； Ｒ９は一０ＲＩＯ、−５１１＠又はＮＲＩ＠Ｒ１＠であ
る；Ｒ１＠はＨ３Ｏ＋−Ｃｈアルキル、−＜Ｃ・０）Ｒ
”　、非置換フェニル、非置換ベンジルであるか、又は
同一のＮと結合した２個のＲ１・基は０．ＳもしくはＮ
から選択されるヘテロ原子２個以下を有する５もしくは
６員環を形成していてもよい； 「鳳はＨ１Ｃ＋Ｃｓアルキル ｃ．−ｃｍアルキニル、−ＣＦ３又は非置換フェニル、
ベンジルもしくはフェネチルである； Ｒ１８はＲＲ又はハロゲンである； ｍ及びｍ′はそれぞれ独立してθ〜８である；ｎ及びｎ
′はそれぞれ独立して０又はｌである；ｐ及びｐ′はそ
れぞれ独立して０〜８である；ｍ　＋　ｎ　＋　ｐは１
〜１０である；ｍ’＋ｎ’＋ｐ’はθ〜１０である； Ｓは０〜３である； Ｑｌ及び（ｐはそれぞれ独立して一Ｃ００「、テトラゾ
ール、−ＧＯＯＲ’，　−ＣＯＮＨＳ（０）Ｊ”　、−
ＣＮ　、　−ＣＯＮＲ”Ｒ”　、−ＣＨＯ、−ＣＨｚＯ
Ｈ，　−ＣＯＣＩＩｘＯＨ，　−ＮＩＩＳ（０）ｇＲ”
であるか；又はＱｌもしくはＱ２がｃｏｏｎでかつＲ″
が６−ＯＨ、−ＳＨもしくは一ＮＨＲ”である場合には
、ＱｌもしくはＱｔ及びＲ３とそれらが結合せしめられ
ている炭素とは１１．０を失ってヘテロ環式環を形成す
ることができる； ＷはＯ，Ｓ又はＮＨである； Ｘｌは０、Ｓ　、−Ｓ（０）−、−Ｓ（０）！−　、−
ＮＲ”又は−ＣＲ”Ｒ”−である； Ｘ”ハＣＲ”Ｒ”、０　、Ｓ　ＳＳ（０）又ハＳ（０）
ｇテある；Ｙｌ＊−ＣＲ”＝ＣＨ”−　、−Ｃ−Ｃ−、
−ＣＲ’Ｒ”−Ｘ’−、−Ｘ’−ＣＲ”Ｒ”−、−ＣＲ
”Ｒ”−Ｘｌ−ＣＲ”Ｒ”−、一Ｃ−ＮＲ”−、０、Ｓ
　又バーＮＲ”　テアル；Ｚｌ及びｚ２はそれぞれ独立
して一ＣＯＮＲ”である。

アルキル、アルケニル及びアルキニルとは、直鎖状、分
岐状及び環状の構造を含む意味である。

アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｓｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、ノルボルニルその他がある。

アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロ
ペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル、シクロヘプテニル、１−プロペニル、２−ブ
テニル、２−メチル−２−ブテニル、ノルボルネニルそ
の他がある。

置換フヱニル、ベンジル及びフェネチルは、ベンゼン環
上にＣ，−Ｃ，アルキル、Ｒ９、ＮＯ□、５ＣＦｓ、ハ
ロゲン、−ＣＯＲ’　、−ＣＯＲ’、ＣＮ及びｃｐ、か
ら選択されるｌ又は２個の置換基を有している。

ハロゲンとしては、ＦＸ　ＣＬ！ＳＢｒ及びＩがある。

Ｑのプロドラッグエステル類（即ち、口・−ＧＯＯＲ’
）は、サーりら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー、第２１巻、第８号、第７４６−７５３頁、
１９７８年（Ｓａａｒｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎ
ａｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ＋５ｉｓｔｒｙ
＋　２１　、　Ｎａ８．　７４６−７５３　（１９７８
））に記載されているようなエステル類を含む意味であ
る。

Ｑ及びＲ３とそれらが結合する炭素とが環を形成する場
合、このようして形成される環はラクトン類、ラクタム
類及びチオラクトン類を含む。

具体的分子中におけるいずれの置換基（例えば、Ｒ’、
　Ｒ”、　ｍ、　Ｑ、　Ｘ等）の定義も、他の化合物の
場合におけるその定義とは独立している。このように、
−ＮＲ”Ｒ”は−ＮＯｘ　、−ＮＨＣＨｓ、−ＮＨＣＪ
ｓ等を表わす。

２つのＲ１１１基がＮを介して結合した場合に形成され
るヘテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、チアモルホリン、ピペリジン及びｎ−メチルピペ
ラジンがある。

天然アミノ酸としては、その基がＣＲ”Ｒ”であっても
よいが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、ア
ルギニン、システィン、グルタミン酸、グルタミン、グ
リセン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン
、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、
スレオニン、トリプトファン、チロチン及びバリンがあ
る。

天然アミノ酸基を含むＺ−ＣＲ”Ｒ３−ロの例としては
下記のものがある： （リジン）及び　−Ｃ−ＮＨ−ＣＩ（ＣＨｇ０１１）−
ＣＯＪ　（セリン）。

本明細書に記載された化合物のうちいくつかは１以上の
不整中心を有しているため、ジアステレオマー及び光学
異性体を生じることがある０本発明は、このように可能
なジアステレオマー並びにそれらのラセミ体及び分割さ
れた光学活性体をも包含している。

本発明に記載された化合物のうち数種はオレフィン性二
重結合を有しており、他に指示のない限りＥ及びＺ双方
の幾可異性体を含む意味である。

式■の好ましい化合物は、下記式■ａ：〔上記式中、 Ｙは−ＣＲ”、ＣＲ”−、−Ｃ−Ｃ−１ＣＲ１０又は−
ＣＲ，Ｓ−である： 他の置換基は式■の場合と同義である〕及びその薬学上
許容される塩類によって最もよく表わされる。

、式Ｉの更に好ましい化合物は、下記式Ｉｂ：〔上記式
中： Ｒ１はＨ，ハロゲン、Ｃ＋−Ｃｓアルキル、−ＣＦ、又
はｓｅｐ、である； Ｒ８はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、ｃｍ−ｃｓアルケニル
又は−ＣＦ、である； 他の置換基は式■の場合と同義である〕及びその薬学上
許容される塩類によって最もよく表わされる。

式■の更に好ましい他の化合物は、下記式ＩＣ＝〔上記
式中： Ｒ１はＨ１ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、−ＣＰｓ又
はｓｅｐ、である； Ｒ１はＨ−Ｃ＋Ｃｓアルキル、Ｃｍ−Ｃ５アルケニル又
は−ＣＦｓである； 他の置換基は式■の場合と同義である〕及びその薬学上
許容される塩類によって最もよく表わされる。

本発明の範囲内に属する更に好ましい他の化合物は、下
記式１ｄ： 〔上記式中： １はＨ１ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＣＦ３又はｓ
ｅｐ、である； Ｒ１は）Ｉ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ｃｔ　−Ｃ３アルケ
ニル又はＣＦｓである； 他の置換基は式！の場合と同義である〕及びその薬学上
許容される塩類によって最もよく表わされる。

弐ｌｂ、Ｉｃ又はＩｄの化合物の好ましい態様は、Ｑｌ
又はＱ！がＣ０ＯＲ”、テトラゾール、Ｃ０ＯＲ’　。

Ｃ０ＮＲ”Ｒ”又はｃｏｃｎ＊ｏｎであって、存在する
置換基がそれぞれＩｂ、Ｉｃ又はＩｄの場合と同様であ
るものである。

式Ｉの化合物は、５Ｒ３−Ａ及び特にロイコトリエン０
＃の拮抗剤として活性である。これらの化合物はロイコ
トリエン生合成に関しても適度の阻害活性を有している
が、主に拮抗剤として治療上重要である０式■の化合物
の活性は、当業者で公知の方法により検出かつ評価する
ことができる。

例えば、カジン（Ｋａｄｉｎ）の米国特許第４．２９６
．１２９号明細書参照。

ロイコトリエン類の効果に拮抗しかつロイコトリエン類
を阻害する弐■の化合物の効力は、ヒト患者においてロ
イコトリエン類により誘発される症状を緩和させるよう
に、それらの使用を可能ならしめている。したがって、
化合物は、ロイコトリエン類が病因であるような疾患、
例えば皮膚疾患、アレルギー性鼻炎及び閉塞性気道疾患
の予防及び治療にとって有効である。化合物はアレルギ
ー性気管支喘息の予防及び治療のために特に有効である
。それらは眼の炎症性疾患にとっても有効である。杢バ
ラグラフ及び以、下の治療方法の説明において、式■の
化合物について言及する場合には、薬学上許容される塩
及びラクトン、ラクタムもしくはチオラクタム型を含む
意味である、と理解されるであろう。

化合物の細胞保護活性は、強い刺激性物質の有・害作用
、例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍誘発作用
に対する胃腸粘膜の耐性の増加性に関して調べることに
より、動物及びヒトの双方において観察されるであろう
、胃腸管における非ステロイド系抗炎症剤の作用を低下
させることに加え、動物実験では、細胞保護化合物が強
酸、強塩基、エタノール、高張塩水溶液その他の経口投
与により誘発される胃障害を予防しうろことを示してい
る。

２つの試験法（アッセイ）が細胞保護効力を測定するた
めに用いられうる。これらの試験法は、（Ａ）エタノー
ル基因性障害試験及び（Ｂ）インドメタシン基因性潰瘍
試験であって、欧州特許第１４０．６８４号明細書に記
載されている。

式Ｉの化合物の予防又は治療量は、治療すべき症状の程
度並びに式■の具体的化合物及びその投与経路に応じて
当然のことながら変動する。それは、個々の患者の年令
、体重及び応答性によっても変動する。一般に、抗喘息
、抗アレルギーもしくは抗炎症への使用及び細胞保護以
外の通常の使用のための一日量範囲は、−回又は分割用
量として、哺乳動物の場合に約ｏ、ｏｏｔ〜約１００■
／にぎ体重、好ましくは０．０１〜約ｌＯ■／ｋｇ、最
も好ましくは１−１００■／眩の範囲内である。他方、
ある場合においては、これら制限外の投与量を用いるこ
とも必要であろう。

細胞保護剤として使用される式■の化合物の正確な量は
、特に損傷細胞を治療させるために又は将来の損傷を避
けるために投与されるのか否か、損傷細胞の種類（例え
ば、胃腸潰瘍形成対腎細胞壊−死）及び原因物質の種類
に依存する。将来の損傷を避けるための式Ｉの化合物の
使用例としては、式■の化合物と投与されなければかか
る損傷を誘発するであろう非ステロイド系抗炎症剤Ｘ例
えば、インドメタシン）との同時投与法がある。このよ
うな使用法の場合には、式Ｉの化合物はｌ５ＡＩＤ（非
ステロイド系抗炎症剤）投与の３０分前から３０分後ま
での間に投与される。好ましくは、Ｎ５ＡＩＤの前に又
はそれと同時に（例えば、混合投与型として）投与され
る。

哺乳動物、特にヒトにおいて細胞保護のための式■の化
合物の有効−日量は、通常約０．１〜約１００ｗ／ｋｇ
、好ましくは約１〜約１００＊／ｋｇの範囲内である。

用量は、−回又は分割された各用量として投与される。

いずれかの適切な投与経路が、ロイコトリエン拮抗剤の
有効量を哺乳動物、特にヒトに投与するために適用され
る０例えば、経口、経直腸、局所、非経口、点眼、点鼻
、経口腔その他の経路が適用可能である。投与型として
は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル
、クリーム、軟膏、エアゾールその他がある。

本発明の薬学組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物
又はその薬学上許容される塩からなるが、薬学上許容さ
れる担体及び場合により他の治療成分を含有していても
よい、“薬学上許容される塩類°という語は、無機塩基
もしくは酸及び有機塩基もしくは酸のような薬学上許容
される無毒性塩基もしくは酸から得られる塩類に関する
。

無機塩基から得られる塩類としては、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、鉄（■）、亜鉛、銅、マンガン（■）、アルミニ
ウム、鉄（■）、マンガン（ＩＩＩ、　ＶＩ）その他の
塩がある。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、
ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。

薬学上許容される有機無毒性塩基から得られる塩類とし
ては、−級、二級及び三級アミン類、天然置換アミン類
等の置換アミン類、環状アミン類並びに塩基性イオン交
換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン
、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノー
ル、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン（ｔ
ｒｏａｅｔｈａｍｉｎｅ）　、リジン、アルギニン、ヒ
スチジン、カフェイン、ゾロカイン、ヒトラバミン、コ
リン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メ
チルグルカミン、テオプロミン、プリン類、ピペラジン
、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂
その他の塩がある。

本発明の化合物が塩基性である場合には、塩類は無機及
び有機酸等の薬学上許容される無毒性酸類から得られる
。このような酸類としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、シツウノウスルホン酸、クエン酸、エタン
スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭
化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸
、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒
石酸、ｐ−トルエンスルホン酸その他がある。

特に好ましくは、臭化水素酸、塩酸、リン酸、及び硫酸
である。

組成物は、経口、経直腸、局所、非経口、（皮下、筋注
及び静注等）、点眼、（眼用）、経肺（経鼻及び経口腔
吸入）又は点鼻に適した組成物であるが、いずれの場合
においても最も適した経路は治療すべき症状の性質及び
程度並びに活性成分の種類に依存している。それらは便
宜上投与単位型として存在しており、製薬業界で周知の
いずれかの方法によって製造できる。

静注投与用組成物が用いられる場合の用法として、抗喘
息、抗炎症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は式１
の化合物約０．００１〜約ｌθ■（好ましくは約０．０
１〜約１■）／ｋｇ体重７日であり、細胞保護用（ｃｙ
ｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）に適した用量範囲は式ｌの
化合物約０．１〜約１００■（好ましくは約１〜約１０
０■、更に好ましくは約１〜約ｌＯ■）／ｋｇ体重／日
である。

経口組成物が用いられる場合において、抗喘息、抗炎症
又は抗アレルギー用に適した用量範囲は例えば式Ｉの化
合物約０．０１〜約１００■、好ましくは約０．１〜約
ｌＯ■／ｋｇ体重／日であり、細胞保護用のときが式Ｉ
の化合物約０．１〜約１００■（好ましくは約１〜約１
００■、更に好ましくは約１０〜約１００■）／ｋｇ体
重／日である。

吸入投与の場合、本発明の化合物は、加圧パンクもしく
はネブライザーからのエアゾールスプレー投与型として
、又は粉末組成物が適切な装置から吸入されるカートリ
ッジとして処方され、粉末として放出されることが都合
よい、好ましい吸入放出系は計測量吸入（ＭＤＩ）エア
ゾールであって、フッ化炭化水素放射剤の懸濁液又は溶
液として処方される。

適切な式■の局所処方剤としては、経皮装置、エアゾー
ル、クリーム、軟膏、ローシラン、散剤その他がある。

眼疾患治療の場合には、許容しうる眼処方剤中０．００
１−１重量％の式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液からなる
点眼投与用眼科用製剤が使用される。

実用に際しては、式Ｉの化合物は慣用的薬学混合技術に
従い薬学上許容される担体と十分に混合された活性成分
として混合することができる。担体は、例えば経口又は
非経口（静注）のような投与にとって望ましい製剤型に
応じて様々な形態をとることができる。経口投与用組成
物を製造するためには、例えば懸濁液、エリキシル及び
溶液のような経口液体製剤の場合に例えば水、グリコー
ル類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤そ
の他；例えば粉末、カプセル及び錠剤のような経口固体
製剤の場合に例えばデンプン類、糖類、微結晶セルロー
ス、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤その他の
ような通常の薬学的媒体のいずれかが使用されるが、経
口固体製剤の方が液体製剤よりも好ましい、易投与性と
いう観点からは錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与
単位型であって゛、その場合には薬学的固体担体が用い
られることは明白である。所望であれば、錠剤は標準的
水性又は非水性技術によってコーティングされていても
よい。

上記通常の投与型以外に、式■の化合物は、米国特許第
３．８４５．７７０号；第３．９１６．８９９号；第３
．５３６゜８０９号；第３．５９８．１２３号；第３．
６３０，２００号及び第４．００８．７１９号明細書に
記載されているような放出装置及び／又は制御的放出手
段によって投与されてもよいが、それら文献の記載は参
考のため本明細書に組込まれる。

経口投与用に適した本発明の薬学組成物は、粉末もしく
は顆粒として、又は水性液、非水性液、水中油型乳濁液
もしくは油中水型液体乳濁液の溶液もしくは懸濁液とし
て、規定量の活性成分をそれぞれ含有したカプセル、カ
シェ−（ｃａｃｈｅｔ）もしくは錠剤のような独立単位
で提供される。このような組成物は、いずれの調剤法に
よって製造されてもよいが、しかしながらすべての方法
は活性成分と１種以上の必要な成分を構成する担体とを
混合させる工程を有している。一般に、組成物は、活性
成分と液体担体、微細固体担体又は双方とを均一かつ十
分に混合し、次いで必要であれば生成物を所望の形状に
成形することによって製造される０例えば、錠剤は、場
合により１種以上の補助成分と共に圧縮又は成形して製
造される。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不
活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と共に混合された粉
末又は顆粒のような易流動型の活性成分を適切な機械で
圧縮することによって製造される。成形錠剤は、不活性
液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適切な機
械で成形することにより製造される。

望ましくは、各錠剤は約２．５〜約５００■の活性成分
を含有し、各カシェ−又はカプセルは約２．５〜約５０
０■の活性成分を含有している。

以下は、式■の化合物における代表的医薬投与型の例で
ある： ゛　　卑パ１．ｎ、　　　　　　　亙Ｚ」Ｌ式■の化合
物　　　　　　　　　　１０メチルセルロース　　　　
　　　　５．０ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ　８０）　　
　　　　　　０．５ベンジルアルコール　　　　　　　
９．０塩化ベンザルコニウム　　　　　　１．０注射用
水　　　　　　　　全量でｌａｇとなる量Ｊ！］！ｌ　
　　　　　　　　　　　　　亙Ｚ錠遁式■の化合物　　
　　　　　　　　２５微結晶セルロース　　　　　　　
４１５ピロリドン　　　　　　　　　　　　１４．０　
　　　。

ゼラチン化部デンプン　　　　　　４３．５ステアリン
酸マグネシウム　　　　　２．５カプセル　　　　　　
　　　　ｍ左１土五式Ｉの化合物　　　　　　　　　　
２５ラクトース粉末　　　　　　　　５７３．５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　１．５式Ｉの化合物の他
に、本発明の薬学組成物は、シクロオキシゲナーゼ阻害
剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＭＳＡＩＤ）、末梢性鎮
痛剤、例えばゾメビラック、ジフルニサールその他のよ
うな他の活性成分を含有していてもよい０式■の化合物
対第二活性成分の重量比は一定ではなく、各成分の有効
投与量に応じて変動する。通常、それぞれの有効投与量
が使用される。したがって、例えば式Ｉの化合物がＭＳ
ＡＩＤと混合される場合には、式Ｉの化合物対Ｎ５ＡＩ
Ｄの重量比は通常約１０００：１〜約１：　１０００の
範囲内である０式■の化合物及び他の活性成分の組合せ
は通常上記範囲内なあってもよいが、各場合においては
各活性成分の有効量が使用されるべきである。

Ｎ５ＡＩＤは下記の５群： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸（ｆｅｎａ＋ｍｉｃ　ａｃｉｄ）誘導
体；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体；及ヒ（５）オ
キシカム類； 又はそれらの薬学上許容される塩に分類される。

本発明の範囲内に属するＮ５ＡＩＤとしては、欧州特許
第１４０．６８４号明細書に開示されたものがある。

式■の化合物を含む薬学組成物は、参考のため本明細書
に組込まれる欧州特許第１３８．４８１号（１９８５年
４月２４日）、欧州特許第１１５．３９４号（１９８４
年８月８日）、欧州特許第１３６．８９３号（１９８５
年４月１０日）及び欧州特許第１４０゜７０９号（１９
８５年５月５日）の明細書に記載されているようなロイ
コトリエン類の生合成阻害剤を含有していてもよい。

式Ｉの化合物は、参考のため本明細書に組込まれる欧州
特許第１０６．５６５号（１９８４年４月２５日）及び
欧州特許第１０４．８８５号（１９８４年４月４日）明
細書に記載されているようなロイコトリエン拮抗剤、並
びに参考のため本明細書に組込まれる欧州特許出願第５
６．１７２号（１９８２年７月２１日）、第６１．８０
０号（１９８２年１０月６日）及び英国特許第２．０５
８．７８５号明細書に記載されている当業界で公知の他
の化合物と組合せて使用されてもよい。

λ■の化合物からなる薬学組成物は、欧州特許出願第１
１　、０６７号（１９８０年５月２８日）、第１６６．
５９１号（１９８６年１月２日）明細書に記載されてい
るようなプロスタグランジン拮抗剤又は米国特許第４．
２３７．１６０号明細書に記載されているようなトロン
ボキサン拮抗剤を第二の活性成分として含有していても
よい、それらは、米国特許第４．３２５．９６１号明細
書に記載されているβ−フルオロメチルヒスチジンのよ
うなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含有してい
てもよい。式■の化合物は、有利には、欧州特許第４０
，６９６号明細書（１９８１年１２月２日）に記載され
た例えばベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネ
ルガン、チルフェナジン、アセタマゾール、シメチジン
、ラニチジン、ファモチジン、アミノチアジアゾール類
、及び米国特許第４．２８３．４０８号、第４゜３６２
．７３６号、第４．３９４．５０８号明細書に開示され
た類僚化合物のようなし又はＨ２レセプター拮抗剤と混
合されていてもよい、薬学組成物は、米国特許第４．２
５５．４３１号明細書に開示されたオメプラゾールその
他のようなＫ”　／Ｈ”　ＡＴＰアーゼ阻害剤を含有し
ていてもよい、もう１つの有効な薬学組成物は、メチセ
ルギドのようなセロトニン拮抗剤、ネーチ−？−（Ｎａ
ｔｕｒｅ）　、第３１６巻、第１２６−１３１頁に開示
されたセロトニン拮抗剤その他と組合わされた式■の化
合物からなる。このパラグラフにおいて言及された各文
献は参考のため本明細書に組込まれる。

本発明の化合物は下記方法に従い製造することができる
。

これらの経路において、下記の２−置換キノリン基は： Ｒ’ “２ＳＱ−”で表わされている。

方扶人 １？’ 工　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　↓力１Ｅ
へ（続き） 見 Ｗ−ＣＨＲ’　（ＣＲｚ）　−□　−＋　−Ｚ＊□　−
（ＣＲ”Ｒ３）　ｅ□　−Ｑ”オ」Ｅへ（続き） 力Ｊ１へ（続き） ［［＋ＰＰｈｓ　　−一一一→　２ＳＱ−Ｃ１，−ＰＰ
ｈ３　　　Ｗ−Ｘ土　＋　Ｘ　　　　　　　　Ｘ玉 入ｌ 方抜旦 ＩＶ ｖ カ１１Ｗ（続き） ↓ Ｒ′ ＶＩ Ｘ■ 左床旦 Ｘ■ カ’ＩＣ（続き） 方法Ｃ（続き） Ｘｖ 方床旦 ＸＩＸ 力１１話（続き） ｘｘ ↓ ＸＸ　Ｉ ↓ ｘｘｎ 方法Ｄ（続き） ↓ ｘｘｍ ＸＸＩＶ 五法人 方法Ａにおいて、式Ｉのアニリン誘導体はクロトンアル
デヒド及び水性塩化水素酸のような強鉱酸と共に加熱す
ることによって反応せしめられ、構造■の置換キナルジ
ン誘導体を生じる。誘導体は、過酸化ジベンゾイルのよ
うな適切な触媒と共に光の存在下で加熱しながらＮＣ３
，ＮＢＳ又はＮＩＳのような試薬で処理され、構造■の
誘導体を生じる。

Ｃ１）ＳＢｒ又は■等の適切な脱離基Ｗを有する構造■
の誘導体は、次いでＣｌｌ５ＣＮ等の適切な溶媒中トリ
フェニルホスフィンと反応せしめられ、ホスホニウム塩
Ｖを生じる。塩ＶはＢｕＬｉもしくはヘキサメチルジシ
ラザンのカリウム塩のような強塩基及びアルデヒド誘導
体■で処理され、オレフィン■を生じる。オレフィン■
はＡｍＩＣＪｔｓ等の適切な縮合剤の存在下チオール誘
導体■で処理され、付加生成物■を生じる。

シアノ誘導体■は適切な還元剤、好ましくは５ｎＣ１怠
／ＨＣｊで処理され、アルデヒド誘導体Ｘを生じる。キ
ナルジン誘導体■はアセトニトリル等の適切な溶媒中Ｐ
ｈ５Ｐで処理されてウィティッヒ試薬ＸＩを生じ、次い
でこれはブチルリチウム等の塩基及びアルデヒドＸと反
応せしめられてｘ■を生じる。

方法」− あるいは、ホスホニウム塩■はＢｕＬｉもしくはヘキサ
メチルジシラザンのカリウム塩のような強塩基及びアル
デヒド誘導体Ｘ■で処理され、オレフィンＸＩＶを生じ
る。オレフィンＸＩＶはＡｌＣｌ３等の適切な縮合剤の
存在下チオール誘導体■で処理され、付加生成物ＸＶを
生じる。チオール付加生成物ＸＶはＢＢｒ３又はＡ　Ｉ
　Ｃｌ　ｓ　／　ｔ！ｔｓｌＩ等の試薬で処理され、フ
ェノールＸＶＩを生じる０次いで、フェノール誘導体Ｘ
ＶＩは、Ｎａ０ｆｌ、Ｎａ１ｌ　、　Ｋ２ＣＯ２等の適
切な塩基の存在下ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ等の不活
性溶媒中、必要であれば加温しながら、−殻構造■のキ
ナルジン誘導体と反応せしめられ、付加生成物Ｘ■を生
じる。

１叛旦 グリニヤール試薬Ｘ■はアルデヒドＸＩＫと反応せしめ
られてアルコ−°ルｘｘを生じ、これはＣｒＯ３等の適
切な試薬で酸化されてケトンＸＸＩを生じる。ホスホニ
ウム塩ＶａはＢｕＬｉ等の強塩基及びケトン誘導体ＸＸ
ｌで処理され、オレフィンＸＸＵを生じる。ｘｘｎ中の
二重結合は水素ガス及びＰｄ／Ｃ等の触媒で還元され、
飽和誘導体ｘｘ■を生じる。誘導体ｘｘｍはＢＢｒ、又
はＡｊ（Ｊｓ　／ＥｔＳ１１等の試薬で処理され、フェ
ノールＸＸＩＶを生じる。

次いてフェノール誘導体はに、ＣＯ，等の適切な塩基の
存在下ＴＨＦ等の不活性溶媒中、必要であれば加温しな
がら、−殻構造■のキナルジン誘導体と反応せしめられ
、付加生成物ｘＸ■を生じる。

方抜旦 ブロモ誘導体ＸＸＶＩはＴＨＦ等の適切な溶媒中Ｍｇで
処理され、グリニヤール誘導体ｘＸ■を生じる。アルデ
ヒドＸＩＫはグリニヤール試薬ｘｘ■で処理されてアル
コールＸＸ■を生じ、次いでこれはＣｒｙ、で酸化され
てケトンｘｘ■を生じる。ホスホニウム塩ＶａはＢｕＬ
ｉ等の強塩基及びケトン誘導体ＸＸＩＸで処理され、オ
レフィンｘｘｘを生じる。

二重結合はＰｔ／Ｃ等の適切な触媒を用いて水素ガスで
還元され、飽和誘導体ＸＸＸ　Ｉを生じる。誘導体ｘｘ
ｘ　ｒはＴ）ＩＦ中（Ｂｕ）　ａＮＦで処理され、アル
コールＸＸＸＩＩを生じる。アルコールｘｘｘｎはＭｎ
Ｏ＊等の適切な酸化剤で酸化され、アルデヒドｘｘｘｍ
を生じる。ウィティッヒ試薬ＸＩはブチ゛ルリチウム等
の塩基及びアルデヒドｘｘｘｍと反応せしめられ、ＸＸ
ＸＩＶを生じる。方法りにおいて、略号ＰＧはｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基を表わす。

構造ｘｉ、Ｘ■、ＸＸＶ及びＸＸＸＩＶは式１１７）化
合物の代表例である　Ｑｌ及び１１露がエステル基であ
る・場合゛には、かかるエステル類はテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）等の極性溶媒及び水性水酸化ナトリウム等
の強塩基の混合物中で加水分解されて各々の塩を生じ、
その酸性化によって対応する酸を生じる。その塩類及び
酸類も構造Ｉの代表例である。

本発明は下記実施例を参照して更に明確化されるが、実
施例は説明のためであって限定のためのものではない。

第１表においては、一部の代表的な式Ｉの化合物が示さ
れている。

ミ１−へ 丙　　啼　　″′？″　　　　　“　　　　　０　　　
　　ロ　　　　　＝１２　　７−Ｃｆ１　　　２，１　
　　−Ｃ１１ｔＯ−Ｓ１３　　７−Ｃｊ！　　　　３．
１　　　−ＣＲｔＯ−Ｓ１４　　７−Ｃｊ　　　　３１
１　　　−Ｃ１ｈＯ−Ｓ１５　　１−ＣＩ　　　　２．
０　　　−ＣＩＩＩＯ−５１６１−ＣＩ　　　　２．２
　　　−ＣＩｌ友Ｏ−Ｓｌフ　　　７−ＣＩ　　　　　
　２．２　　　　−ＣＨｓ０−　　　　３１８　　７−
Ｃｊ　　　　２，２　　　−ＣＲｔＯ−Ｓ１９　　７−
Ｃｊ　　　　２１３　　　−ＣＬＯ−Ｓ２０　　７−Ｃ
Ｉ！　　　　２．３　　−ＣＩ−ＣＨ−Ｓ２１　　７−
Ｃｆｆｉ　　　　１．２　　　−ＣｈＯ−０２２７−Ｃ
ｊ　　　　１．２　　　−ＣＲｔＯ−０２３１−ＣＩ　
　　　１．４　　　−Ｃ１１＊０−　　　０−ＣＯＮＩ
Ｉｔ−Ｂｕ　　　　　　　　　　−ＣＩ（ＣＨｓ）ＣＨ
＊Ｃ０Ｊ−ＣＯＪ　　　　　　　　　　　　−ＣＩ（Ｃ
１ｌｓ）ＣＩｌｇＣＯＪ−ＣＯＮＩＩｔ−Ｂｕ　　　　
　　　　　　−ＣＩ（ＣＩｌｓ）ＣＴｏＣＯＪ−ＣＯＪ
　　　　　　　　　　　−ＣＯ（Ｃ１ｌｓ）ＣＢｇＣＯ
Ｎ（Ｃ１ｌｓ）ｍ−ＣＯＮ（ＣＨｓ）茸　　　　　　　
　−ＣＯ富ＣＨ１−ＣＯＮ（ＣＨｓ）　ｔ　　　　　　
　　　　−ＣＨｓＲ−ＣＯＮ（ＣＨｓ）寞　　　　　　
　　−ＣＯ，ａ追］１ム（社）１遣 ＣＣｌ４２Ｌ中７−クロロキナルジン（１１７ｇ。

１モル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７８ｇ。

１モル）、過酸化ベンゾイル（１ｇ）の溶液を太陽灯下
で２日間加熱還流した０反応混合物を冷却し、溶離液と
してトルエンを用い５ｉ（ｈ　（１’１以上）充填物に
通過させた。溶離液としてトルエンを用いた２回のｌ　
ｋｇｓｉＯ□カラム上でのクロマトグラフィーにより、
標題化合物１１０〜１２０ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　１１２°　（ｄ）＋　　ｐ、ｓ、ｒ、　　
（ＣＤＣＪｓ）　　　δ　：　　８．３　　（ｄ。

ＩＨ）、　　８．１−７．９　　（ｍ、　　２０）、　
　７．４−７．７　　（ａ、　　２Ｈ）、　　　４．７
ｐ、ｐ、ｓ＋、（ｓ、　２Ｈ） １盈１ （７−クロロキノリン−２−イル）メチルトリフェニル
ホスホニウムブロミ′の　 ＣＨ３ＣＮ　８００ｍ＋Ｌ中２−ブロモメチル−７−ク
ロロキノリン（１２０ｇ、　０．５Ｍ）の懸濁液に６０
℃でトリフェニルホスフィン（１８３ｇ）を加えた０反
応混合物を一夜６０℃で加熱し、冷却し、エーテル４０
０ｓＬを加えた。固体を濾取し、乾燥して、ホスホニウ
ム塩１７０ｇを得た。

ｐ、ｓ、ｒ、　　（ＣＤＣｊｓ）　　　δ　：　７．３
−８．２　　（ｉｉ、　　２０１１）、　　６．Ｏｐ、
ｐ、■、（ｄ、　２Ｈ）。

実施例１ ５−　（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ
）フェニル〕−３−メチル−６−チアノナン−１，９−
ジオイークアシ゛ ＪＪｉｊｍ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベン
ズアル−ヒトの奮゛ ジクロロメタン（５０ｓＬ）中ｍ−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（１０ｇ）の溶液にｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド（１５ｇ）ついでトリエチルアミン（１５＠Ｌ
）及び微量のジメチルアミノピリジン結晶を加えた０反
応液を室温で４８時間攪拌した０反応をＮＨ４Ｏ＾Ｃ緩
衝液の添加によって停止させ、クロロホルムで抽出した
。有ａ層を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させた。

残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルでフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、次の工程でそのまま使用さ
れる標題化合物を得た。

ｆｉ　　１−　（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル）−３−ブテン−２−オンの　６ ＴＨＦ　（１００＋Ｌ）　ウニａ！　１　カラ（Ｄヘン
ズ７／Ｌ／デヒド（１０ｇ）の溶液に１−）リフエール
ホスホラニリデン−２−プロパノン（３１ｇ）を加えた
０反応液を７０℃で４８時間加熱した０反応液を室温ま
で冷却し、溶媒を留去した。残渣をヘキサン中２０％酢
酸エチルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、次の工程でそのまま使用される標題化合物を得た。

工丘ユ　５−　（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−７−オキソー４−チアオク　ン　メチ
ルの１゛告 ＴＨＦ（ｌｏｓＬ）ウニ程２で製造されたα−不飽和ケ
トンの溶液に３−メルカプトプロピオン酸メチル（１，
５５ｓＬ）　、Ｌかる後１，５−ジアザビシクロ（４，
３，０３ノネー５−エン（０，６ｓＬ）を加えた０反応
液を室温で１時間攪拌し、それを蒸発乾固させた。残渣
をヘキサン中１５％酢酸エチルでフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、４！題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤｓ）＊ＣＯ）　０．２　（ｓ、　
６Ｈ）、　１．０　（ｓ、　９ｔｌ）。

２．１　　（ｓ、　　３１）、　　２．４−２．６　　
（−、４１υ、　　３．０　　（ｓ、　　２Ｈ）。

３．６　（ｓ、　３８）、　４．４　（ｔ、　１８）、
　　６．８　（ｄｄ、　ＩＨ）。

６．９５　（ｔ、　ＩＩＩ）、　　７．０５　（ｄ、　
ｉｎ）、　７．２　ｐ、ｐ、ｍ、　（ｔ。

１■）。

工Ｉ土　５−　（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−３−メチル−６−チアノネー２−エン
−１，９−ジオイックアシドの１−エチル、９−メチル
ジエステルの１゛＆ ＴＨＦ（２２＋＋＋Ｌ）中ジイソプロピルアミン（１，
５３ａＬ）の溶液に一３０℃でブチルリチウム溶液（ヘ
キサン中１．６Ｍの６．８ａＬ）を加えた。−３０℃で
３０分間後、（トリメチルシリル）酢酸メチル（２，０
ｓＬ）を徐々に加え、反応液を３０分間かけて一７８℃
に冷却した０反応液をＴＨＦ（２２＋ｓＬ）ウニ程３で
製造されたケトン（２，８８ｇ）の溶液に一７８℃でカ
ニユーレにより加えた。−７８℃で１５分間後、反応液
を３０分間かけて室温まで加温した。

反応をＮ１１４０ＡＣで停止させ、酢酸エチルで抽出し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサ
ン中１０％酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、無色油状物として標題化合物を得た。

ｐ、ｓ＋、ｒ、（（ＣＤｓ）ｇｃＯ）　０．２　（ｓ、
　６Ｈ）、　１．０　（ｓ、　９Ｈ）。

１．２　（２ｔ、　３）１）、　１．８及び２．０５　
（２ｄ、　３１１．　Ｅ及び２異性体のメチル）、　２
．４−２．７　（ｍ、　５Ｈ）、　３．１−３．３　（
ｓ。

１ｔｌ）、３．６　（ｓ、　３Ｈ）、　４．０５　（２
ｑ、　２１１）、　４．２　（２ｔ、　ＩＩＩ）。

５．６　（２ｂｔ、　ＩＨ，！及びＺ異性体のオレフィ
ン性水素）、　　６．８　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　
６．９５　　（ｂｓ、　　ＩＨ）、　　　７．０５　　
（ｓ。

１８）、　　７．２　　ｐ、ｐ、＋ｓ、　　（２ｔ、　
　ＩＨ）。

工［ｉ　　５−　［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）フェニル］−３−メチル−６−チアノナン−１，
９−ジオイックアシドのｌ−エチル、９−メチルジエス
テルの番 酢酸エチル（５０ｓＬ）ウニ程４からのα−不飽和エス
テル（１，Ｏｌｇ）の溶液に酸化白金（３０５■）を加
えた。得られた褐色懸濁液を水素４５ｐｓｉ（約３．２
ｋｇ／ｃｄ）下６６時間パール（Ｐａｒｒ）水素添加器
中で振盪した。クロロホルム（２５ｓＬ）を黒色懸濁液
に加え、反応液をシリカゲルパッドで２回濾過した。溶
媒を留去し、残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルでフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、同−Ｒｆの化
合物の混合物を得た。ＨＰＬＣ分析では化合物４種の混
合物であることを示したが、そのうち２種は未反応のま
ま残留した出発物質Ｅ及びＺオレフィンである。残り２
種の生成物のうち、主な生成物（約１〜１０）はゾルパ
ックス・ジル（ＺＯＲＢＡＸ　ａｉｌ）　　２１　ｗｘ
２５０１カラムを用いヘキサン中５％酢酸エチルで流速
２２ｍＬ／−ｉｎにてＨＰＬＣ連続注入により単離し、
標題化合物を得た。

ｐ、ｓ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｚｃＯ）　　０．２　　（ｓ
、　　６Ｈ）、　　０．９　　（ｄ、　　３１１）。

１．０　（ｉ、　９Ｈ）、　１．２　（ｔ、　３Ｈ）、
　１．６−２．２　（ｍ、　４Ｈ）。

２．３５−２．６　（ｍ、　５Ｈ）、　３．６　（ｓ、
　３１１）、　４．０　（ｔ、　　ＩＨ）。

４．０５　（ｑ、　２Ｈ）、　　６．７５　（ｄｔ、　
　ＩＨ）、　６．９５　（ｔ、　　ＩＨ）。

７．０　　（ｄｔ、　　ＩＨ）、７．２　　ｐ、ｐ、ｍ
、　　（ｔ、　　ＩＨ）。

工程工５　　　（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチ
ル−６−チアノナン−１，９−ジオイックアシドのｌ−
エチル、９−メチルジエステルの１′ ＴＨＦ（４ｓＬ）ウニ程５からのシリルエステル（１９
２■）の溶液に氷酢酸（９０μＬ）Ｌかる後テトラーｎ
−プチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中ＩＭの
０．８１■Ｌ）を加えた。反応液を室温で４０分間攪拌
した。酢酸アンモニウム緩衝液を反応液に加え、それを
酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣をヘキサン中４０％酢酸エチルで
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合
物を得た。

ｐ、ａｅ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｘｃｏ）　０．９５　（ｄ
、　３Ｈ）、　１．２　（ｔ、　３Ｈ）。

１．６−１．９　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．０−２
．１５　　（鴎、　　ＩＨ）、　　　２．３−２．６（
ａ＋、　６１１）、　　３．６　（ｓ、　３１）、　３
．９５　（ｔ、　１８）’、　４．１　（Ｑ。

２Ｈ）、　６．７　（ｄｔ、　ＩＨ）、　６．８５　（
ｓ、　２Ｈ）、　７．１５　ｐ、ｐ、ａ＋。

（ｔ、　　ＩＨ）。

工星工　５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−３−メチル−６−チアノン−１，
９−ジオイックアシドの１−エチル、９−メチルジエス
テルの　゛ アセトン（２，８ｓＬ）中の工程６からのフェノール（
１４０■）、製造１からの２−ブロモメチル−７−クロ
ロキノリン（１４０１ＩＩｒ）の溶液に粉末炭酸カリウ
ム（１１０■）を加えた０反応液を３．５時間還流した
。室温に冷却後、酢酸エチル（１０＋ｓＬ）を反応液に
加え、得られた懸濁液を濾過した。溶媒を留去し、残渣
をヘキサン中３０％ジエチルエーテルでフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｇｃＯ）　　０．８５　　（
ｄ、　　３Ｈ）、　　１．２　　（ｔ、　　３８）。

１．６−２．１　　（−、４１（）、　　２．３−２．
５　　（＋＋＋、　　５１１）、　　　３．６　　（ｓ
、　　３Ｈ）、　４．０　（ｑ＋ｔ、　３Ｈ）、　５．
４　（ｓ、　２Ｂ）、　７．０　（ｔｄ、　２１１）。

７．１５　（ｔ、　ＬＨ）、　７．３　（ｔ、　ＩＨ）
、　７．６　（ｄｄ、　１ｌｌ）。

７．７５　（ｄ、　　ＩＨ）、　　８．０　　（ｄ、　
　ＩＨ）、　　８．０５　　（ｄ、　　ＩＨ）。

８．４　ｐ、ｐ、ｓ＋、　　（ｄ、　　ｌ１ｌ）。

］」【影 １．２−ジメトキシエタン（３，５ｓＬ）ウニ程７から
のジエステル（１４７■）の溶液に水酸化リチウム水溶
液（ＩＮの１．５■Ｌ）を加えた０反応液を室温で１０
時間攪拌した。水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出し
た。水層をＨＣｊ！（２Ｎ）でｐＨ３に酸性化し、酢酸
エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣を高減圧下で乾燥し、それを固化
させた。アセトン／ヘキサン中で固体を再結晶させ、標
題化合物を得た。

ｍ、ｐ、　１５５−１５７℃Ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤｓ）
ｇｃｏ）　０．９　（ｄ、３１１）。

１．６−２．１　（ｓ、　４Ｈ）、　２．４−２．６　
（ｓ、　５Ｈ）−、４，１（ｔ、ＩＨ）。

５．４　（ｓ、　２Ｈ）、　６．９５　（ｄｄ、　１８
）、　７．０　（ｄ、　ＩＨ）、　７．２（ｔ、　ＩＨ
）、　７．３　（ｔ、　１■）、　７．６　（ｄｄ、　
ＩＩ）、　７．７　（ｄ。

ＩＨ）、　８．０　（４，１１（）、　８．０５　（ｄ
、　ＩＩＩ）、　　８．５　ｐ、ｐ、ｍ。

（ｄ、　ＩＩＩ）。

災施１ ８−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−５−（３−（７−
クロロキノリン−２−イルメトキシ）フエ三に±ニョ３
−／九ルー６−チアオク　ン１１土　１−　（３−（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ）フェニル〕−３−ブ
テンー２−オン 実施例１の工程１及び工程２に記載された操作に従い、
但し工程ｌにおいてｔ−プチルクメチルシリルクロリド
の代わりにｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを用い
て、次の工程でそのまま使用される標題化合物を得た。

工Ｊ１５−　（３−（Ｌ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）フェニル〕−７−オキソー４−チアオク　ン ＴＨＦ　（８＊Ｌ）ウニ程１からのα−不飽和ケトン（
３，０ｇ）の溶液に３−メルカプトプロピオン酸（０，
７２ｓＬ）　Ｌかる後１，５−ジアザビシクロ（４，３
，０）ラネー５−エン（１，２５ｓＬ）を加えた０反応
液を室温で１．５時間攪拌し、それを蒸発乾燥させた。

残渣をトルエン中ｌＯ％アセトン溶液中の１％酢酸でフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物
を得た。

ｐ、ｓ、ｒ、（（ＣＤ５）ｚｃＯ）　　１．１　　（ｓ
、　９Ｈ）、　２．０　　（ｓ、　　３）１）。

２．３−２．４　　（ｓ、　　４Ｈ）、　　２．７　　
（ｄ、　　２Ｈ）、　　４．２　　’（ｔ、　　ＩＩＩ
）。

６．７　（ｄｔ、　１８）、　６．８　（ｔ、　ｌ１ｌ
）、　６．９　（ｂｄ、　ＩＨ）、　７．１（ｔ、　　
ＩＩ）、　　７．４　　（閤、　　６Ｈ）、　　７．８
　　ｐ、ｐ、ｍ、、　　（ｍ＋　　４Ｈ）。

Ｊ　　５−　［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）フェニルツー８−メトキシカルボニル−７−メチル
−４−チア−７−オクーン　の−翫 ＴＨＦ（５５ｓＬ）中ジイソプロピルアミン（６，７５
ａＬ）の溶液に一３０℃でブチルリチウム溶液（ヘキサ
ン中１．６Ｍの３０ａＬ）を加えた。

−３０℃で３０分間後、（トリメチルシリル）酢酸メチ
ル（８，ＯｍＬ）を徐々に加え、反応液を３０分間かけ
て一７８℃に冷却した０反応液をＴＨＦ（５５ａＬ）ウ
ニ程２で製造されたケトン（９，６ｇ）の溶液に一７８
℃でカニユーレにより加えた。

−７８℃で１時間後、反応をＮＨ４０ＡＣ緩衝液で停止
させた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサン中５０％エ
ーテル溶液中の０．１％酢酸でフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｚｃＯ）　１．１　（ｓ、９
Ｈ）、１．６．２．１　（２ｄ。

３Ｈ）、　　２．４−２．８　（ｍ、　５Ｈ）、　２．
９．３．２　（２ｄｄ、　ＩＨ）。

３．６　　（２ｓ、　　３Ｈ）、　　　４．１　　（ｓ
、　　１８）、　　５．５．　５．６　　（２ｂｓ。

ＩＨ，Ｉ！及びＺ　　：ｔしフイ７）、　　６．７　（
ｄｔ、　ＬＨ）。

６．８５　（ｔｄ、　ＩＨ）、　６．９　（ｂｄ、　Ｉ
Ｈ）、　７．１　（ｓ、　１８）。

７．４　（ａ＋、　６Ｈ）、　７．８　（ｓｔ、　４Ｈ
）。

Ｕ土　８−ｔ−ブチルカルバミル−５−（３−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ）フェニル〕−３−メチル
−６−チア−２−オクーン　メチルの１゛ ジクロロメタン（３４＋＋＋Ｌ）及びアセトニトリル（
８ａＬ）中酸（工程３）（４，Ｏｇ）　、）リエチルア
ミン（２，ＯｍＬ）の溶液に０℃で２−クロロ−１−メ
チルピリジニウムヨウ化物（３，７ｇ）を加えた。懸濁
液を０℃で１時間攪拌し、黄色溶液を得た。この溶液に
ｔ−ブチルアミン（１，５ｍＬ）を加え、反応液を室温
で１時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ル及び水の間で分配した。

水相のｐＨを抽出前にｐＨ４に調整した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン中４０％エ
ーテルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより
、標題化合物を得た。

ｐ、ｓ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｇｃｏ）　１．１　（ｓ、　
９１１）、　１．３　（２ｇ、　９１１）。

１．６．２．０　（２ｄ、　３Ｈ）、　２．２−２．６
　（ｗ、　５Ｈ）、　　２．９，３．２（２＋＋＋、　
　ＩＨ）、　　３．６　　（２ｓ、　　３１１）、　　
４．１　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　５．５．５．６（２
ｂｓ、　ｉｌｌ、　Ｂ及び２オレフイン）、　　６．６
　（ｂ、　ＩＩＩ）。

６．６５　（ｄｔ、　１８）、　６．８５　（ｔ、　Ｉ
Ｈ）、　６．９　（ｄｔ、　ＩＨ）。

７．１　　（ｓ、　　ＩＨ３，７，４（ｍ＋　　６８）
、　　？、７　　　ｐ、ｐ、ｍ、　　軸、　　４Ｈ）。

ｆｆ１８−ｔ−ブチルカルバミル−５−（３−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ）フェニル〕−３−メチル
−６−チオオクタン　メチルの　６ 酢酸エチル（１００ｗＬ）ウニ程４で製造されたα−不
飽和エステル（２，０ｇ）及び酸化白金（５００■）の
溶液を水素４４ｐｓｉ（約３．１ｋｇ／ｄ）圧力下で１
４時間パール水素添加器中で振盪した。クロロホルム（
５０ｓＬ）を反応液に加え、触媒をシリカパッドでの濾
過により除去した。得られた黒色残渣をヘキサン中５０
％エーテルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。得られた化合物をパール中同−条件下で再度水素
添加した。

化合物を黒色懸濁液中から同一方法で単離精製した。こ
れをそのまま次の工程で使用した。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤ３）ｘｃＯ）　　０．８　　（ｄ
、　３Ｈ）、　１．１　　（ｓ、　９Ｈ）−１，３（ｓ
、　　９Ｈ）、　　１．５−１．８　　（ｍ、　　３Ｈ
）、　　２．１−２．４　　軸、６１１）。

３．６　（ｓ、　３Ｂ）、　３．８　（２ｄ、　ＩＨ）
、　６．６　（ｂ、　ＩＩＩ）、　６．７（ｔｄ、　Ｌ
Ｈ）、　６．８　（ｔ、　ＩＨ）、　６．９　（ｄｔ、
　ＩＩＩ）、　７．１　（ｔ。

ＩＨ）、　　７．４　　（麟、　６Ｈ）、　　７．７　
　　ｐ、ｐ、ｍ、　　（＋ｉ、　　４Ｈ）。

工塁工　　　゛ 実施例１の工程６〜８に記載された操作に従い、実施例
１の工程６において５−　（３−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）フェニルノー３−メチル−６−チアノナ
ン−１，９−二酸のｌ−エチル。

９−メチルジエステルの代わりに工程５で得られたシリ
ルエステルを用いて、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｚｃＯ）　　０．９　　（ｄ
、　　３８）、　　１．３　　（ｓ、　　９Ｈ）。

１．６−２．０　（ｓ、　３Ｈ）、　２．１−２．５　
（ｍ、　６Ｈ）、　４．０　（ｔ、　　ＬＨ）。

５．４　（ｓ、　２Ｈ）、　６．７　（ｂｓ、　　ＩＩ
Ｉ）、　６．９−７．０　（ｓ、　２Ｈ）。

７．１５　（ｔ、　ＩＨ）、　７．３　（ｔ、　　１８
）、　７．６　（ｄｄ、　ＩＨ）、７．７５（ｄ、　Ｉ
Ｈ）、　８．０　（ｄ、　１）Ｉ）、　８．０５（ｄ、
　ｌ１ｌ）、　８．４　ｐ、ｐ、讃。

（ｄ、　　ＩＨ）。

！施■１ ５−　（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ
）フェニル）−３，７−シメチルノナンー１゜エニ！オ
Ａｌｊ１」θ江−−−−−−−−−−−−工提工　３−
メチル−７−オキツオクテー５〔Ｅ〕−エン　メチルの
　゛ ＴＨＦ（７０ｓＬ）中〔ピー・ジー・ライラード。

ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテー
、１９８５年、第１０７巻、第１９９−２０３頁（Ｐ、
Ｇ、　Ｗｉｌｌｉａｒｄ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａ
ｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ＋
　　　１９８５．　　　ＩＯＬ　　　１９９　−２０３
）の方法により製造された〕３−メチル−５−オキソ吉
草酸メチル（２，０ｇ）の溶液に１−トリフェニルホス
ホラニリデン−２−プロパノン（５，３ｇ）を加えた０
反応液を６０℃で２４時間攪拌した０反応液を室温に冷
却し、溶媒を留去した。残渣をヘキサン中４０％ジエチ
ルエーテルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤｓｌｇＣＯ）　　０．９５　　（
ｄ、　　３１１）、　　２．２　　（Ｌ　　３）１）。

２．１　ｔｏ　２．６　（ｍ、　５Ｈ）、　３．６　（
ｓ、　３Ｂ）、　６．０　（ｄ、　ＩＩＩ）。

６．８　　ｐ、ｐ、ｍ、　　（ｄｔ、　　ＩＨ）。

工ｔｉｎ−ブロモフェノールのｔ−プチルジメチルシｌ
ルエーールの　′ ジクロロメタン（３５ｓＬ）中ｍ−ブロモフェノール（
５，０ｇ）の溶液にトリエチルアミン（３，３ｓＬ）　
Ｌかる後ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３，６ｇ
）を加えた０反応液を室温で２４時間攪拌し、それをＮ
Ｈ，ＯＡｃ緩衝液で反応停止させた。

生成物を酢酸エチルで抽出し、それを−回水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をベキ
９フ中８％酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、次の工程で使用される標題化合物を得た
。

ＪＪＬＬＴＨＦ中３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニルマグネシウムプロミドの１Ｍｆｌｊの　゛ 丸底フラスコ内のマグネシウム屑（４９■）を窒素気流
下でフレーム乾燥させた。室温に冷却後、ＴＨＥ（１１
ＩＬ）シかる後ＴＩ（Ｆ（１ｓＬ）中ｍ−ブロモフェノ
ール（５７５■）のｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
の溶液を加えた０反応液を室温で２．５時間攪拌し、次
の工程でそのまま使用される淡緑灰色溶液を得た。

工程ｌ　５−　（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−３−メチル−７−オキツオク　ン　メ
チルの　６ Ｔ）ＩＦ　（０，７ｓＬ）中シアン化ｕＡ（１）（８０
＋ｗ）の懸濁液に一７８℃でＴＨＦ　（１，６５ｓＬ）
中３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルマ
グネシウムプロミドＩＭの溶液を徐々に加えた。

ドライアイス浴から氷水浴に替えた。反応液を０℃で６
分間攪拌し、氷水浴をドライアイス浴に替えた。　ＴＨ
Ｆ　（０，５ｓＬ）中３−メチル−７−オキツオクテー
５〔Ｅ〕−エン酸メチル（１００■）の溶液を一７０℃
で反応液に徐々に加えた０反応液を２０分間攪拌し、飽
和塩化アンモニウム水中のｌＯ％ｖ／ｖ濃水酸化アンモ
ニウム溶液で反応停止させた０反応液をジエチルエーテ
ルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得
られる残渣をヘキサン中２５％ジエチルエーテルでフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を
得た。

ｐ、ｓ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｚｃＯ）　０．２　（ｓ、　
６１１）、　０．９　（ｄ、　３１１）。

０．９５　　（ｓ、　　９Ｈ）、　　１．４　　（ｍ、
　　ＩＨ）、　　１．６５　　（ｓ、　　２Ｈ）、　　
２．０（ｓ、　　３Ｈ）、　　　２．０　　ｔｏ　　２
．２　　（ｓ＋、　　２Ｈ）、　　２．７　　（ｄ、　
　２Ｈ）。

３．２　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　３．５　　（ｓ、　
　３）１）、　　６．７　　（ｄｔ、　　ＩＨ）、　　
６．７５（ｔ、　ＩＨ）、　６．８５　（ｂｄ、　１１
）、　７．２　ｐ、ｐ、ｓ、　（ｔ、　ＩＩＩ）。

工１ｊ　　５−　（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）フェニル）−３，７−シメチルノネー２−エンー
１．９−ジオイックアシドの１−エチル、９−メチルジ
エステルの１゛ Ｔ　ＨＦ　（１，２ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（９
２μＬ）の溶液にブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．
５Ｍの０．４４ｓＬ）を−３０℃で加えた。−３０℃で
１時間後、反応液を一７８℃に冷却し、（トリメチルシ
リル）酢酸エチル（１２５μＬ）を滴下した。−７８℃
で１時間後、反応液をＴＨＦ（０，６ｓＬ）中５−　（
３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル〕−
３−メチルー７−オキソオクタン酸メチル（７７■）の
溶液に一７８℃でカニユーレにより加えた。−７８℃で
１時間後、反応液を室温で３０分間攪拌した０反応をＮ
Ｈ４０Ａｃ緩衝液で停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をヘ
キサン中２０％ジエチルエーテルでフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、Ｅ及びＺオレフィンの１：１
混合物として標題化合物を得た。

ｐ、ｅｅ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｔｃｏ）　０．２　（ｄ、
　６Ｈ）、　０．９　（ｔ、　３Ｈ）。

１．０　　（ｓ、　　９Ｂ）、　　１．２　　（ｄｉ、
　　３Ｈ）、　　１．４　　（＋ｓ、　　ＩＨ）、　　
１．６−１．８　（ｍ、　２Ｂ）、　　１．７及び２．
１　（２ｄ、　３Ｈ，！及び２オレフインのＣＨｓ）、
　　２．１〜２．２５　（ｍ、　２Ｈ）、　２．３５−
２．５（ｍ、　５ｌｌ）、　　３．０−３．１　（ｓ、
　ＬＨ）、　３．５５　（ｓ、　３Ｈ）。

４．０５　（ｄｑ、　２Ｈ）、　　５．５及び５．６　
（２ｂｓ、　ＩＨ，ｔ！及び２オＬ／７４　ン（７）Ｈ
）、　６．７　（ｄｄ、　ＩＨ）、　６．７５（ｔ、　
ＩＨ）。

６．８５　　（ｄｄ、　　１８）、　　７．１５　　Ｐ
、９．鍋、　　（ｄｔ、　　１１）。

工１ｉ　　５−　（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）フェニル）−３，７−シメチルノナンー１．９−
ジオイックアシドのエチル　メチルジエステルの鵞゛１ 酢酸エチル（５，５ｓＬ）ウニ程５からのオレフィン（
２１９ｍｇ）の溶液に酸化白金（５■）を加えた。得ら
れた懸濁液を水素雰囲気上室温で１時間攪拌した０反応
液をセライトで濾過し、蒸発させて、次の工程でそのま
ま使用される標題化合物を得た。

ｐ、ｓ、ｒ、（”（ＣＤｓ）ｚｃＯ）０．２　　（ｓ、
６８）、　　０．８５−０．９５　　（３ｄ。

６Ｈ）、　１．０　（ｓ、　９Ｈ）、　１．１５　（２
ｔ、　３０）、　１．３−１．９　（＋＋＋。

６Ｈ）、　　２．０−２．４　　（ｍ、　　４１１）、
　　　２．８（＋＋＋、　　ＩＨ）、　　３．６　　（
ｓ、　　３Ｈ）、　４．０　（２ｑ、　２Ｈ）、　　６
．７　（ｓ、　２１１）、　６．８（ｄｔ、　ＩＨ）。

７．２　　ｐ、ｐ、ｓ、　　（ｔ、　　ＩＨ）。

、工程７３．７−シメチルー５−（３−ヒドロキシフェ
ニル）ノナン−１，９−ジオイックアシドのエチル、メ
チルジエステルのＴ）（Ｆ（５＠Ｌ）ウニ程６からのシ
リルエーテル（２６１ｇ）の溶液に氷酢酸（１２０μＬ
）、しかる後テトラーｎ−プチルアンモニウムフルオリ
ド溶液（ＴＨＦ中ＩＭの１．１　社）を加えた０反応液
を室温で４５分間攪拌した。酢酸アンモニウム緩衝液を
反応液に加え、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を
酢酸エチルで洗浄されたシリカゲルパッドでの濾過によ
り精製した。蒸発乾固させて、次の工程でそのまま使用
される標題化金物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、　　０．８５−０．９５　　（３ｄ、　　
６Ｈ）、　　１．１−１．２５　　（２ｔ、　　３Ｈ）
。

１．３−１．７　　（ｍ、　　６Ｈ）、　　２．０−２
．４　　（ｍ、　　４１１）、　　２．８（ｍ、　　Ｌ
Ｈ）。

３．６　（ｓｔ　３Ｈ）、　４．１　（２ｑ、　２Ｈ）
、　　６．７　（ｓ、　３１１）、　７．１（ｔ、　Ｉ
Ｈ）、　８．２　ＬＬｓ、　（ｓ、　ＩＨ）。

ＪＪＬＬ　　５−　（３−（７−クロロキノリン−２−
イルメトキシ）フェニル）−３，７−シメチルノナンー
１．９−ジオイックアシ′のエチル　メチルジエステル
の１゛ アセトン（２，８ｓＬ）ウニ程７からのフェノール（１
３６■）、製造１からの２−ブロモメチル−７−クロロ
キノリン（１４０■）の溶液に粉末炭酸カリウム（１１
１■）を加えた０反応液を５時間還流した。室温に冷却
後、酢酸エチル（５＠Ｌ）を反応液に加え、得られた懸
濁液を濾過した。溶媒を留去し、得られる残渣をヘキサ
ン中３５％ジエチルエーテルでフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤ−＋）ｚｃＯ）　０．８−０．９
　（３ｄ、　６１１）、　１．１−１．２（２ｔ、　３
Ｂ）、　１．３−１．８　（ｍ、　６Ｈ）、　２．０−
２．４　（＋ｓ、　４Ｈ）。

２．８　（ｍ、　ＩＨ）、　　３．６　（ｓ、　３Ｈ）
、　４．０　（２ｔ、　２Ｈ）、　５．４（ｓ、　　２
Ｈ）、　　６．８−７．０　　（ｍ、　　３８）、　　
７．２　　（ｔ、　　ＩＯ）、　　　７．６（ｄｄ、　
ＩＨ）、　７．７　（ｄ、　ＩＨ）、　８．０　（ｄ、
　ＩＨ）、　８．０５　（ｄ。

ＩＨ）、８．４　　ｐ、ｐ、ｍ、　　（ｄ、　　ＩＨ）
。

工■工 １．２−ジメトキシエタン（４，５＠Ｌ）ウニ程８で製
造されたジエステル（１８８■）の溶液に水酸化リチウ
ム水溶液（ＩＮの２．７ｓＬ）を加えた。

反応液を室温で２４時間攪拌した。水を加え、反発液を
酢酸エチルで抽出した。水層を２ＮＨＣｊ！でｐＨ３に
酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をトルエ
ン中ｌＯ％ＴＨＦ溶液中の１％酢酸でフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｘｃｏ）　０．８−０．９５
　（２ｄ、　６Ｈ）、１．４−１．９（ｍ、　　６１）
、　　２．０−２．３　　（ｍ、　　４１１）、　　　
２．８　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　　５．４（ｓ、　　
２Ｈ）、　　６．８　　（ｔｄ、　　２Ｈ）、　　７．
０（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．２　　（ｔ、　　１）１
）、　　７．６　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．７　（ｄ、
　ＩＩＩ）、　８．０　（ｄ、　ｌ１１）。

８．０５　（ｄ、　ＩＨ）、　８．４　ｐ、ｐ、■、（
ｄ、　ＩＨ）。

裏路医土 ５−　（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
エチニル〕フェニル〕−４−チアデカン−１゜１０−ジ
オイ・クアシ゛ Ｊ　　６−　（３−ブロモフェニル）ヘキセ−５−エン
　の１″ ＴＨＦ（１００鵬Ｌ）中（４−カルボキシブチルトリフ
ェニルホスホニウムプロミド（５．６ｇ）の懸濁液に０
℃でトルエン中へキサメチルジシラザンカリウム溶液（
０．６７Ｍの４２ｓＬ）を徐々に加えた．３０分間後、
ＴＨＦ（５ｓＬ）中ｍーブロモベンズアルデヒド（２．
０ｇ）の溶液を徐々に加えた．反応液を室温で１時間攪
拌し、ＮＨ４０Ａｃ緩衝液で反応停止させた．水相を２
Ｎ塩酸でｐＨ５まで酸性化した．反応液を酢酸エチルで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた．残基を
ヘキサ７９３５％酢酸エチル溶液中の１％酢酸でフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得
た。

ｐ．ｍ．ｒ．（（ＣＤｓ）ｇｃｏ）　　１．８　　（ｓ
．　　２Ｈ）、　　２．３　　（ｍ，　　４Ｈ）。

５、８　　６．４（２ｍ．　２Ｈ．　Ｅ及び２オレ７　
４　７）、　７．１−７、６（ｍ．　４Ｈ）、　１０．
５　１）、９．ｓ．　（ｂｓ．　１Ｂ）。

ｆｉ　　６−　（３−ブロモフェニル）ヘキセ−５−エ
ン　メチルの１゛ メタノール（５０ｓＬ）ウニ程１からの酸（２．４９ｇ
）の溶液に濃硫酸（０．５ｓＬ）を加えた．反応液を室
温で４時間攪拌し、反応液の全量を蒸発により約５ｓＬ
に減少させた．得られた液体を酢酸エチル及び炭酸水素
ナトリウム水溶液間で分配した。

有機層を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せて、標題化合物を得た。

ｐ．ｇｍ．ｒ．（（ＣＤｓ）ｘｃＯ）　　１．８　　（
ｍ，　　２８）＋　　２．３　　（ｓ．　　４Ｈ）＋３
、６　（２ｓ．　３１１）、５．７．　６．４　（２鵬
，　２Ｈ，　Ｉ！及びＺオレフィン）、　７．２−　７
．６　ｐ．ｐ．ｓ．　　（ｓ．　４Ｈ）。

ｍ　　ジメチル５−（３−ブロモフェニル）−４−チア
デカン−１，１０−ジオエートの　　゛ シクロヘキサン（４５ｓＬ）ウニ程２からのスチレン（
２．４８ｇ）及び３−メルカプトプロピオン酸メチル（
２．０ｓＬ）の溶液に四塩化チタン（５．０ｓＬ）を加
えた．反応液を機械的に８時間攪拌し、暗所中室温で３
日間放置した．反応を０℃においてＮＩ１４０ＡＣ緩衝
液で慎重に停止させ、２Ｎ塩酸をｐＨ４まで加え、酢酸
エチルで化合物を抽出した。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。

残渣をヘキサン中３０％エーテルでフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、標題化合物を得た。

ｐ．ａ＋．ｒ．（（ＣＤｓ）＊ＣＯ）　１．２−１．７
　（ｍ．　４１１）、　１．８−１．９　（ｗ＋。

２８）、　　　２．３　　（ｔ，　　２Ｈ）、　　　２
．５（論．　　４Ｂ）、　　３．６　　（２ｓ．　　６
Ｈ）。

３、９（ｔ，　１８）、　７．３　（ｔ．　ＬＨ）、　
　７．４　（ｍ；２Ｈ）、　７．６ρ．１）、＋１１．
　　（ｔ．　　ＬＨ）。

工■土　ジメチル５−（３−シアノフェニル）−４−チ
アデカン−１．１０−ジオエートの　　゛ ＤＭＦ　（８．５ｓＬ）ウニ程３からの臭化化合物（１
．０２ｇ）の溶液にシアン化銅（１）（６８０■）を加
えた．反応液を６時間還流し、室温まで冷却し、飽和塩
化アンモニウム水溶液中の１０％濃水酸化アンモニウム
溶液に注いだ．混合物をエーテルで抽出し、有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた．残渣をヘキサン中
５０％エーテルでフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、標題化合物を得た。

ｐ．ｍ，ｒ．（（ＣＤｓ）ｘｃＯ）　　１．２−１．７
　　（ａ＋．　　４Ｈ）、　　１．８−１．９　　（＊
。

２Ｈ）、　　２．３　（ｔ．　２Ｈ）、　　２．５（ａ
＋，　４Ｈ）、　３．６　（２ｓ．　６８）。

４、０（ｔ．　ｉｌｌ）、　７．６　（ｔ．　１１ｍ）
、　　７．６５　（ｔｄ．　ＩＢ）。

７、７５　（ｔｄ，　ｉｌｌ）、　　７．８　ｐ．ｐ．
＋ａ．　（ｔ，　ＩＨ）。

工ＬＬ　　ジメチル５−（３−ホルミルフェニル）−４
−チアデカン−１，１０−ジオエートの　゛ ジエチルエーテル（８＠Ｌ）中黒水塩化スズ（Ｉ［）（
１，８５ｇ）の懸濁液に、室温で静かに攪拌しながら、
固体塩化スズがもはや残留せずかつ２つの液相が得られ
るまで、塩化水素ガスを導入した。

エーテル（２，ＯｓＬ）ウニ程４からのニトリル（４２
０■）の溶液を激しく攪拌した反応液に加えた。塩化水
素ガスを反応液中に３０分間導入した０反応液を３時間
激しく攪拌し、水（１，５ｓＬ）を慎重に加えた。混合
物を３０分間攪拌し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した０
合わせた抽出液を１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させた。

残渣をヘキサン中８％酢酸エチルでフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、標題化合物を得た。

ｐ、ａ＋、ｒ、（（ＣＤｓ）ｚｃＯ）　１．２−１．７
　（２ｍ、　４Ｈ）、　１．９　（ｍ、２Ｈ）。

２．２　（ｔ、　２Ｈ）、　　２．５（ｍ、　４Ｈ）、
　３．６　（２ｓ、　６Ｈ）、　　４．１（ｔ、　ＩＨ
）、、　　７．６　（ｔ、　ＩＨ）、　　７．７　（ｄ
ｔ、　ＩＨ）、　　７．８（ｄｔ、　　ＬＨ）、　　　
７．９　　（ｔ、　　ＩＨ）、　　　１０．１　　ｐ、
ｐ、ｓ、　　（ｓ、　　ＩＨ）。

工程エ　ジメチル５−　（３−（２−（７−クロロキノ
リン−２−イル）エチニル〕フェニル〕−４−チアデカ
ン−１，１０−ジオエートの１□＆ ＴＨＦ（４ａＬ＞中製造２からの（７−クロロキノリン
−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムプロミド
（２６０ａｉｒ）の懸濁液に一７８℃でｎ−ブチルリチ
ウム溶液（ヘキサン中１．５５Ｍの０．３２＠Ｌ）を滴
下した６反応混合物を２０分間攪拌し、Ｔ）ＩＦ　（１
，５ａＬ）ウニ程５からのアルデヒド（１７５■）の溶
液をカニユーレで反応液中に滴下した０反応液を一７８
℃で１５分間及び室温で４５分間攪拌した０反応をＮＨ
，ＯＡｃ緩衝液で停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサン中１
５％酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｚｃｏ）　　１．２−１．７
　　（２ｍ、　　４Ｈ）、　　１．９　　（ｑ、２Ｈ）
。

２．２　（ｔ、　２Ｈ）、　　２．５（ｓ、　４Ｈ）、
　３．６　（２ｇ、　６１１）、　　４．０（ｔ、１“
Ｈ）、　　７．４−７．５５　（ｍ、　４Ｈ）、　　７
．６　（ｄｔ、　ＩＨ）。

７．７　　　（ｂｓ、　　ＬＨ）、　　　７．８−８．
０　　（ｓ、　　４Ｂ）、　　　８．３　　ｐ＊ｐ、ｓ
。

（ｄ、　　ＩＨ）。

ユ」［１ １，２−ジメトキシエタン（２，５ａＬ）ウニ程６から
のジエステル（１００■）の溶液に水酸化リチウム水溶
液（ＩＮの０．５ａＬ）を加えた０反応液を室温で１９
時間攪拌した。水（５ｓＬ）及び水酸化ナトリウム（２
Ｎの０．５ｓＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで洗浄し
た。水層を２Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（
２ｘ）で抽出した０合わせた抽出液をナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。

残渣をトルエン中１５％アセトン溶液中の１％酢酸でフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物
を得た。

ｐ、＋＋＋、ｒ、（（ＣＤａ）＊ＣＯ）　１．３−１．
７　（ｍ、　４１１）、　１．９　（ｑ、２Ｈ）。

２．３　（ｔ、　２Ｈ）、　　２．５（ｓ、　４Ｂ）、
　４．０　（ｔ、　ＩＨ）、　　７．４−７．５５　　
（ｍ、　　４Ｈ）、　　７．６５（ｓ、　　１Ｂ）、　
　７．８　　（ｂｓ、　　ＩＨ）、　　７．９−８．０
　　（ｍ、　　４Ｈ）、　　　８．３　　ｐ、ｐ、ｍ、
（ｄ、　　ＩＨ）。

犬路旦１ ５−　（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
エチニル〕フェニル〕−８−メチル−４−チア−カン−
１１０−ジオイ・クアシ゛！　　６−　（３−ブロモフ
ェニル）−３−メチルヘキセ−５−エン　メチルの　６ ＨＭＰＡ　（１５＋ｍＬ）及びＴＨＦ　（１００ａ＋Ｌ
）中の実施例１６エ程５からの（４−メトキシカルボニ
ル−３−メチルブチル）　トリフェニルホスホニウムプ
ロミド（６，７４ｇ）の懸濁液に一７８℃でトルエン中
ヘキサメチルジシラザンカリウム溶液（０，６５Ｍの２
０ｓＬ）を徐々に加えた。３０分間後、ＴＨＦ（７ａＬ
）中ｍ−ブロモベンズアルデヒド（２，１９ｇ）の溶液
を一７８℃でカニユーレにより徐々に加えた０反応液を
一１０℃で３０分間及び室温で１時間攪拌した０反応を
ＮＨ４０Ａｃ緩衝液で停止させ、酢酸エチルで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサ７
９１０％エーテルでフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、標題化合物を得た。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｚｃｏ）　０．９５　（ｄ、
　３１１）、　２．１−２．４　（ｍ、　５Ｈ）、　３
．６　（ｓ、３Ｈ）、　　５．８　（ｄｔ、　ＬＨ）、
　　６．５（ｄｔ、　ＩＨ）。

７．３　　（ｓ＋、　　２１１）、　　７．４　　ｐ、
ｐ、ｓ、（ｍ、　　２Ｈ）。

工程ｌ　ジメチル５−（３−ブロモフェニル）−８−メ
チル−４−チアデカン−１，１０−ジオエートの１°告 ジクロロメタン（７５ｍＬ）ウニ程１からのスチレン（
２，５ｇ）及び３−メルカプトプロピオン酸メチル（１
，９ｓＬ）の溶液に一１Ｏ℃で塩化アルミニウム（５，
７ｇ）を３回に分けて加えた０反応液を室温で４５分間
攪拌し、ＮＨ＆０＾Ｃ緩衝液で慎重に反応停止させた。

混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させた。残渣をベキ９フ中１５％酢酸エチルでフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物
を得た。

ｐ、ｓ＋、ｒ、（（ＣＤ３）ｚｃｏ）　　０．９　　（
２ｄ、　　３Ｈ）、　１．１−１．５　　（ｍ、　　２
Ｈ）、　１．８−２．０　（ｓ、　３Ｈ）、　２．１−
２．３　（ｍ、　２Ｈ）、　　２．５（ｍ。

４１１）、　３．６　（２ｇ、　６１１）、　３．９　
（ｔ、　ＩＨ）、　７．３　（ｔ、　ＩＨ）。

７．３５−７．４５　（ｓ＋、　２Ｈ）、　７．６　　
ｐ、Ｐ、ｓ、（ｔ、　ＩＨ）。

工毘主 実施例４の工程４〜７に記載された操作に従い、但し工
程４におけるジメチル５−（３−ブロモフェニル）−４
−チアデカン−１，１０−ジオエートの代わりにジメチ
ル５−（３−ブロモフェニル）−８−メチル−４−チア
デカン−１，ｌＯ−ジオエートを用いて、標題化合物を
得た。

ｐ、ｍ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｇｃｏ）　０．９　（２ｄ、
　３Ｈ）、　１．２−１．６　（＋ｓ、　２Ｈ）、　１
．９−２．０　（ａ＋、　３Ｂ）、　２．３　（ｓ、　
２１１）、　　２．５（ｓ＋、　４目Ｉ）。

４．０　（ｔ、　ＩＨ）、　７．４−７．５　（ｍ、　
４Ｈ）、　　７．６　（＋＋＋、　ＩＨ）。

７．７　−８．０　　（ｍ、　　５Ｂ）、　　　８．３
　　ｐ、ｐ、鋼、　　　（ｄ、　　ＩＨ）。

裏立■工 ９−ジメチルカルバミル−６−（３−（２−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）エチニル〕フェニル　−３−メ
チル−アーチアノ　ン 実施例５に記載された操作に従い、但し工程２における
３−メルカプトプロピオン酸メチルの代わりに、Ｎ、Ｎ
−ジメチル−３−メルカプトプロピオンアミドを用いて
、標題化合物を得た。

ｐ、ｓ、ｒ、（（ＣＤｓ）ｇｃｏ）　　０．９　　（２
ｄ、　　３Ｈ）、　　１．２−１．６　　（ｓ、　　２
Ｈ）、　　１．９−２．０　　（ｍ、　　３Ｈ）、　　
２．３　　（ｓ、　　２Ｈ）、　　　２．５（＋＋＋、
　　４Ｈ）。

２．８．２．９　（２ｓ、　６Ｈ）、　４．０　（ｔ、
　１ｌｌ）、　７．４−７．５　（ｓ。

４８）、　　　７．６　　（ｗ＋、　　ＬＨ）、　　　
７．７　　（ｂｓ、　　ｌ１ｌ）、　　　７．８　−８
．０（ａ、　　４Ｈ）、　　８．３　Ｐ、ｌ）、１１．
（ｄ、　　ＩＨ）。

次Ｗ Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（３−（７−クロロキノリン−
２−イルメトキシ）フェニル）−５−（Ｉｌｌ−テトラ
ゾール−５−イル）−３−チアペンタンアミ゛ ｉ　　３−　（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ
）ベンズアルデヒドの１゛ ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４，３４ｇ。

３５、５　ｇａｏｌ）　、製造１からの２−ブロモメチ
ル−７−クロロキノリン（１０，０３ｇ、１．１当量）
及び粉末にｘｃＯｓ　（’７．３４　ｇ、　１．５当量
）をアセトン（１００＋Ｌ）中で互いに混合し、８時間
加熱還流した０次いでＢｔＯＡｃ　　（１００ｓＬ）を
加え、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。Ｂ
ｔＯＡｃ　　：ヘキサン２０：８０を用いたシリカ上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を
得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤｚ）　　δ　５．４７　　
（ｓ、　　２Ｈ）、　　　７．４２　　（＋＋。

ＩＩＩ）、　７．５３−７．６３　（ｓ＋、　４ｔｌ）
、　７．７８　（ｄ、　ＩＨ）、　　８．００−８．０
８　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　８．４３　　（ｄ、　　
ＩＨ）、　　１０．００　　（ｓ、　　ＩＨ）。

ｐ−ｐ・−・ 、ｕ！ｉ　３−　（３−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニル〕−２−ブロペンニ　１ルの１゛ ＴＨＦ　（１００ｓＬ）中シアノメチルトリフェニルホ
スホニウムクロリド（９，１７６ｇ、１．２当量）に−
７８℃でヘキサン中１．６　Ｍ　ｎ　−ＢｕＬｉ　（１
６ｓＬ。

１、１当量）を滴下した。−７８℃で４０分間攪拌後、
ＴＨＦ５０＋＋＋Ｌ中置換ベンズアルデヒド（工程１、
６．７４　ｇ、’２２．６ｓｓｏｌ）を滴下した。添加
終了後、温度を室温まで徐々に高め、混合物を更に１時
間攪拌した。２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液で加水分解し、
ＢｔＯＡｃで抽出し、蒸発させ、残渣をＥＬＯＡｃ：ヘ
キサン３０　：　７０でシリカ上フラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、Ｅ：Ｚ混合物として標題化合物を得た
。

’Ｉ　ＮＩ’ｌＲ（ＣＤｓＣＯＣＤａ）６５．４０　（
ｓ、　２１１）、　５．７４及び６．３４　（２ｄ、　
ＩＨ，Ｅ　　及びＺ）、　７．１２−７．６１　（ｍ、
　６Ｈ）、　７．７２　（ｄ、　ＩＨ）、　　７．９８
　（ｄ、　ＩＨ）、　８．０１　（ｓ、　ｌ１ｌ）。

８．３９　　（ｄ、　　ｌ１ｌ）　　ｐ、ｐ、ｍ。

工丘主　４−　（３−（７−クロロキノリン−２−イル
メトキシ）フェニルゴー５−シアノ−３−チフ士　　メ
チルの１゛ ＴＨＦ（３ｓＬ）中のα−不飽和二トリル（工程２、７
５６＊、　２．３６ｓｓｏｌ）に０℃でチオグリコール
酸メチル（３３０μＬ、１．５当量）及び１゜５−ジア
ザビシクロ（４，３，０）ラネー５−工２ン（１４５μ
Ｌ、０．５当量）を加えた。０℃で２時間攪拌後、溶媒
を蒸発させた。残渣をＢｔＯ＾Ｃ：ヘキサン３０ニア０
でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題
化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　ｓ）　　６２．８４−３．０３
　（ｓ、　２Ｈ）。

３．００　（ｄ、　ＩＨ）、　３．１４　（ｄ、　ＩＨ
）、　３．７０　（ｓ、　３Ｈ）。

４．３５　（ｄｄ、　ＩＨ）、　５．３７　（ｓ、　２
Ｈ）、　６．９９　（ｍ、　２１１）。

７．１０　（ｄｄ、　１Ｂ）、　７．３０　（ｄｄ、　
ＩＨ）、　？、５０　（ｄｄ、　１）ｌ）。

７．６７　（ｄ、　１ｌｌ）、　７．７７　（ｄｄ、　
ＩＨ）、　８．０９　（ｄ、　ＩＨ）。

８．１８　　（ｄ、　　ＩＨ）、　　ｐ、ｐ、鋼。

工■工　Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−（３−（７−クロロキ
ノリン−２−イルメトキシ）フェニル〕−５−シアノー
３−チアペンタンアミ゛の１゛ トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ。

４ｓＬ）及びジメチルアミン（トルエン中２．０Ｍ。

１２ｍＬ）を−１０℃で互いに混合し、室温で３０分間
攪拌し、０．５ＭのＭｅｚＡ　Ｉ　ＮＭｅｚ溶液を得た
。

ＣＨｇＣＪ！ｔ　　（４ｓＬ）中のシアノエステル（工
程３゜８００　ｍｇ、　　１．８７ｓｓｏｌ）にＭｅ、
八ｌ　ＮＭｃｔ　（０，５Ｍ。

ｇ＋ｓＬ、　　２当量）を加え、反応混合物を一夜攪拌
した。０℃で１０％ＨＣｌ１Ｌかる後２５％ＮｌＩ４０
ＡＣ水溶液を滴下した。セライトで濾過し、Ｅ　ｔＯＡ
ｃで抽出し、蒸発させ、ＨｔＯＡｃ　：　）ルエンｌ：
１及びＥｔＯＡｃでシリカ上フラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、標題化合物を得た。

’　ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤり　　６２．８４　
（ｓ、　３Ｈ）、　　２．９７　（ｓ。

３Ｂ）、　３．１２−３．３０　（ｍ、　２Ｈ）、　　
３．３２　（ｄ、　ＩＨ）、　　３．４３（ｄ、　ＩＨ
）、　４．４２　（ｄｄ、　ｊＨ）、　５．３８　（ｓ
、　２Ｈ）、　　７．００−７．３６　　（ｓ、　　４
１（）、　　　７．５９　　（ｄｄ、　　１８）、７．
７４　　（ｄ、　　１８）。

７．９９　（ｄ、　ＩＨ）、　８．０３　（ｄ、　ＩＨ
）、　　８．３９　（ｄ、　ＩＨ）ｐ−ｐ・−・ 工程１ シアノアミド（工程、４　、　６３０　ｍ、　　１．４
３ｓｓｏｌ）及びアジ化トリブチルスズ（７１４■、１
．５当量）を熱トルエン中で互いに混合した。溶媒を蒸
発させ、残留油状物を１２０℃で４時間加熱した。熱Ｃ
Ｉ１．Ｃｊ！、に溶解し、アセトン：ＣＨ＝ＣＩ、　　
：＾ｃＯＨ５：９５：１．１０：９０：ｌ及び２０：８
０１でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付して
、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｇＣ４１重）　　６２．９６　（ｓ、
　３Ｈ）、　　３．０８　（ｓ。

３１１）、　３．３３　（ｓ、　２Ｈ）、　３．５１　
（ｓ、　２１１）、　　４．２２　（ｄｄ。

ＩＨ）、　　　５．３８　　（ｓ、　　２１１）、　　
６．９２−７．０１　　（ｓ、　　２Ｈ）、　　７．０
８（ブロードｓ、　ＩＨ）、　７．３０　（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）、　７．５３　（ｄｄ。

ＩＨ）、　　７．６８　（ｄ、　ＩＨ）、　７．８１　
（ｄ、　ＩＨ）、　８．０８　　（ブロードＬ　ＩＨ）
＋　　８．２３　（ｔＬ　ｌ１ｌ）　　ｐ、ｐ、ｓ、　
　：　　ａｓ４８２　（Ｍ”　）、　　４０９．３９６
．２３３．１７７、１７６゜実施■Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−（３−（７−クロロキノリン−
２−イルメトキシ）フェニル）　−６−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−４−チアヘキサンアミ゛ 実施例７の操作に従い、但し工程３におけるチオグリコ
ール酸メチルの代わりに３−メルカプトプロピオン酸メ
チルを用いて、標題化合物を製造した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ）　　δ２．４３−２．
７５　（■、　４Ｈ）、２．８９（ｓ、　３Ｈ）、　　
２．９４　（ｓ、　３Ｈ）、　３．５０−３．６９　（
ｓ、　２１１）。

４．４１　（ｄｄ、　ＩＨ）、　　５．３７　（ｓ、　
２Ｈ）、　６．９２−７．０１　（ｍ。

２１（）、　７．１６　　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　
７．２５　（ｄｄ、　１８）。

７．４０　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　　７．７３　　
（ｄ、　　ＩＨ）、　　８．０２　　（ｄ、　　１　目
１）。

８．０５　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　　８．４２　（
ｄ、　１８）　ｐ、ｐ、１１１゜；ｍｓ４９６（Ｍ″”
　　）、　　　４２３．　３９６．　３６５．　３１４
．　２４７゜１７７、１７６゜ 実ｍ亀 ５−（３−（７−シクロキラリン−２−イルメトキシ）
フェニル）−６−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル　−
４−チアヘキサンアミ゛ 工１６−ジアツー５−　（３−（７−クロロキノリン−
２−イルメトキシ）フェニル〕−４−チアヘキサン酸メ
チルの製造 実施例７の工程１〜３の操作に従い、但し工程３におけ
るチオグリコール酸メチルの代わりに３−メルカプトプ
ロピオン酸メチルを用いて、標題化合物全製造した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）　　δ２．４７　（ｔ、
　２Ｂ）、　　２．６４　（ｔ。

２Ｈ）、　　２．７８−２．９８　　（ｗ＋、　　２１
１）、　　３．６９　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　　４．
１２（ｄｄ、　１）１）、　　５．３８　Ｃｓ、　２Ｈ
）、　６．９４−７．０１　（ａｉ、　２Ｈ）。

７．０９　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　７．３０　（ｄ
ｄ、　ＩＨ）、　７．５１（ｄａ、　ＩＨ）、　　７．
６９　（ｄ、　ＩＨ）、　７．７８　（ｄ、　ＬＨ）、
　８．０９（ブロードｓ、ＩＩＩＬ　　８．１９　（ｄ
、ＩＩＩ）　　Ｐ−Ｐ、ｓ。

工１ｉ　　５−　（３−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニル〕−６−ジアツー４−チアヘキサ
ンアミド及び３−〔３−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニル〕−４−チアヘプタン−１７−ジ
ニ　１ルの１゛ ＭｅｔＡ　ｉ！　ＮＴｏ　１．３　Ｍ溶液を、Ｍｅｔ＾
ｊ！９．０ｓＬ（ヘキサン中２．０Ｍ）及びＣｌＩＣＩ
　！　５．０１１Ｌの混合物に一７８℃で過剰のアンモ
ニアを加えることによって調製し、室温で２時間反応さ
せた。　ｃｏ、ｃｚｔ５ｓＬ中のエステル（工程１，７
００■、　　１．５９　ｍｍｏｌ）に１．３　Ｍ　Ｍｅ
ｔＡＩＮＨｚ　９．０＋１１Ｌを加え、混合物を２４時
間加熱還流した。ｌＯ％ＨＣｊ！で加水分解し、２５％
ＮｌＩ４０八Ｃを加え、［！ｔＯＡｃで抽出し、乾燥し
、蒸発させ、残渣を１！ｔＯ＾Ｃ：ヘキサン３０ニア０
及びＥ　ｔＯＡｃでシリカ上フラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、ジニトリル及びシアノアミドを得た。

ジニトリル：　　ＩＲ（ｎｅａｔ）　　ｖ　２９２５．
２２５０．１６１４゜１６００、　１４９８　　　ｃｓ
ａ−’　　　　；　　　鳳ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡｔ　　り
　　６　２．４０（ｔ、　２Ｈ）、　　２．６２　（ｔ
、　　２Ｂ）、　２．８８　（ｄ、　２８）、　４．２
２（ｔ、　　１Ｂ）、　　　５．３９　　（ｓ、　　２
Ｈ）、　　７．００　　（ｓ、　　２１（）、　　７．
１０（ブロードｓ、　ＩＨ）、　７．３２　（ｄｄ、　
ＩＨ）、　７．５１　　（ｄｄ。

１８）、　　７．６８　（ｄ、　ＬＨ）、　７．７７　
（ｄ、　ＩＨ）、　８．０９　（ブロード３．１１１）
、８．２０　（ｄ、ＩＨ）　　Ｐ、９８ｍ。

シアノアミド：　　’ＨＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ３）　
　δ２．３２（ｔ、　　２Ｈ）、　　２．６１−２．８
１　　（鵬、　　２Ｈ）、　　３．１３　　（ｄ、　　
２Ｈ）。

４．３４　（ｔ、　ＩＨ）、　　５．３８　（ｓ、　２
Ｈ）、　６．２８　　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　６．
８１　（ブロードｓ、　１８）、　７．００−７．１０
　（＋ｍ。

３Ｂ）、　　７．２４　　（ブロードｓ、　　０１）、
　　７．３１　　（ｄｄ、　　ｌｔ冒）。

７．６０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．７５　（ｄ、　Ｉ
Ｈ）、　８．０１　（ｄ、　ＩＨ）。

８．０４　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　８．４１　（ｄ
、　ＬＨ）　ｐ、ｐ、ｓ。

工ｌ シアノアミド（工程２）を出発物質として用い、実施例
７エ程５の操作に従い、標題化合物を得た。

それをＴＨＦ：エーテルから再結晶させた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ）　　６２．３５　（ｔ
、　２１１）、　２．４５−２．７２（ｎ＋、　２Ｈ）
、　　３．４７−３．５６（＋ｓ、　２Ｈ）、　４．５
０　（ｄｄ、　ＩＩＩ）。

５．３６　（ｓ、　２Ｈ）、　６．４７　（ブロードｓ
、　ＩＨ）、　　６．８９−７．０１　（ｓ、　３Ｈ）
、　７．１０　（ブロードｓ、　１１０．　７．１７（
ブロードｓ、　ＩＨ）、　　７．２２　（ｄｄ、　ＩＨ
）、　７．６０　（ｄｄ。

ｌ１１）、　　７．７２　（ｄ、　ＩＨ）、　８．０２
　（ｄ、　１ｌｌ）、　８．０５　（ブロー　ド　３１
　　ｔｏ）、　　　８−４１　　（ｄ＋　　ＩＩＩＬ　
　　ｐ−ｐ−ｓ、　　；　　　ａｓ４６８０１”　）、
　３９７．３１４．１７６、１７５゜夫崖■１工 ５．５　’　−（２−（３−（７−クロロキツリンーー
２−イルメトキシ）フェニル〕−３−チアペンタン−１
５−ジイル　ビスＩＨ−一　−ゾール−実施例７エ程５
の操作に従い、但しアジ化トリブチルを１．５当量では
なく３当量加えて、実施例９工程２で得られたジニトリ
ルを標題化合物に変換した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ）　　δ２．８２　（ｔ
、　２Ｈ）、　３．１８　（ｔ。

２Ｈ）、　３．６０　（ｄ、　２１（）、　４．５４　
（ｔ、　ＩＨ）、　　５．３８　（ｓ。

２１１）、　６．９２−７．０２（ｓ、　２Ｈ）、　７
．１９　　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　　７．２６　（
ｄｄ、　１１（）、　７．６０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　
７．７４　（ｄ。

ＩＨ）、　８．０２　（ｄ、　ＩＨ）、　８．０４　　
（ブロードｓ、　ＩＨ）１８．４１　（ｄ、　１ｌｌ）
　　ｐ、ｐ、ｍ。

裏立皿上上 メチルＮ−（５−（３−（７−シクロキラリン−２−イ
ルメトキシ）フェニル）−６−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）−４−チアヘキサノイル）グリシネート 工１０−５−　（３−（７−シクロキラリン−２−イル
メトキシ）フェニル）−６−ジアツー４−チアヘキサン
　の１′ Ｔ）ＩＦａｍＬ中のプロペンニトリル（実施例７゜工程
２．　１．０７５　ｇ、　３．３５ｍ５ｏｌ）に３−メ
ルカプトプロピオン酸（４４０μＬ、１．５当量）及び
１．５−ジアザビシクロ（４，３，０）ラネー５−エン
（８３０μＬ、２．０当量）を加え、反応混金物を２０
時間攪拌した。２５％ＮＨ４０ＡＣ及びＡｃＯＨを加え
、ＴＨＦ：ＢｔＯＡｃ　ｌ：ｌで抽出し、乾燥し、蒸発
させ、残渣をＢｔＯＡｃ　　：　）ルエン：＾ｃＯＨ２
５ニア５：１でシリカ上フランシュクロマ−トゲラフイ
ーに付し、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（Ｃ口５ｃＯｃＤｓ）　　　δ　２．５２　
　（ｔ、　　２Ｈ）、　　２．６０−２．８０（＋＋＋
、　２１１）、　３．１４　（ｄ、　２Ｈ）、　４．３
７　（ｔ、　ＩＨ）、　５．３９　（ｓ２Ｍ）、　７．
００−７．１５（−、２Ｈ）、　７．２７　　（ブロー
ドｓ、　ＩＨ）、　　７．３２　（ｄｄ、　ＩＨ）、　
７．６０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．７５　（ｄ。

ＩＨ）、　８．００　（ｄ、　ＩＨ）、　８．０５　　
（ブロードＳ、　ＩＨ）１８．４０　（ｄ、　ＩＨ）　
　ｐ、ｐ、ｓ。

工■ｌ　メチルＮ−（５−（３−（７−クロロキノリン
−２−イルメトキシ）フェニル）−６−ジアツー４−チ
アヘキサノイルコグ１シ　−トの　゛ ０℃においてジメチルホルムアミド（５０μＬ）及び塩
化オキサリル（４４０μＬ、１．５当量）をＣｌ１ｚＣ
１２１５ｍＬ中シアシアノ酸程１．１．４０ｇ。

３、２８　ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で２０分間
攪拌後、反応混合物を０℃に冷却し、メチルグリシネ−
）　（１，１３６ｇ、４当量以上）を加え、混合物を室
温で更に３０分間攪拌した。２５％ＮＨ４０ＡＣを加え
、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ
　：　）ルエン５０　：　５０及び７０：３０でシリカ
上フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を
得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｚ）　　δ２．５０　（ｔ
、　２Ｈ）、　２．６２−２．８４（ｍ、　２Ｈ）、　
３．１２　（ｄ、　２Ｈ）、　３．６５　（ｓ＋　３８
）、　３．９５　（ｄ２Ｈ）、　４．３６　（ｔ、　Ｌ
Ｈ）、　　５．３９　（ｓ、　２Ｈ）、　７．０２　（
ｄｄ。

ＩＨ）、　　７．０９　（ｄ、　１８）、　７．２５　
　（ブロード＋　８．１８）＋７．３１　（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）、　７．５３　　（ブロード、　ｓ、　ＩＨ）、　
７．６０（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．７５　（ｄ、　ＩＨ
）、　８．００　（ｄ、　ＩＨ）、　　８．０５（ブロ
ードｓ、　１）１）、　　８．４０　（ｄ、　１８）　
　ｐ、ｐ、ｎ＋。

工程１ 実施例７エ程５の操作に従い、工程２の化合物を標題化
合物に変換した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ）　　δ２．４Ｂ　（ｔ
、　２Ｈ）、　２．５３−２．７７（ｍ、　　２Ｈ）、
　　３．４８−３．６８（ａ、　　２８）、　　３．６
６　　（ｓ、　　３Ｈ）、３．９７（ａ＋、　２）１）
、　４．４５　（ｔ、　ＩＨ）、　　５．３６　（ｓ、
　２Ｈ）、　６．９５（ｄｄ、　ＩＢ）、　　６．９９
　（ｄ、　ＩＨ）、’７．１８　　（ブロードｌ　ｓ。

１ｌｌ）、　　７．２４　　（ｄｄ、　　１）１）、　
　７．６０　　（ｄｄ、　　１Ｂ）、　　７．７３　　
（ｄ。

ＩＨ）、　８．０２　（ｄ、　１８）、　　８．０４　
（ブロードｓ、　１ｌｌ）。

８．４１　　（ｄ、　　ＩＨ）　　　ｐ、ｐ、ｍ、；Ｉ
Ｉｓ　　４１０　　（Ｍ−ＣＨ＊Ｃ０ＮＨＣＨ＊Ｃ００
Ｍｅ）、　　１７？。

ス［ Ｎ−（５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメト
キシ）フェニル）−６７（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）−４−チアヘキサノイルコグリシン 実施例１１の標題化合物（２０８■、３８４μｍ０１）
をＭｅＯＨ：ＴＨＦ　：Ｔｏｏ　　１　：　１　：　１
　６１＠Ｌ中の１　ＯＮ　ＮａＯＨ８０＃Ｌで１時間加
水分解した。　ＡｃＯＨ及び２５％ＮＨ，ＯＡｃを加え
、有機溶媒を蒸発させ、残留混合物をＩ！ｔＯＡｃ　：
　ＴＨＦ　１　：　１で抽出した。溶媒を蒸発させ、生
成物をＭｅｏｌｌに溶解し、セライトで濾過した。溶媒
を蒸発させて固体物を得、これをエーテルで摩砕し、純
粋な標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３　　：　　ＤＭＳＯ）　
　６２．４０　（ｔ、　２Ｂ）。

２．５０−２．６７　（ｓ、　２８）、　３．５０　（
ｄ、　２Ｈ）、　３．８０　（ｄ、　２Ｈ）、　　４．
４９（ｔ、　　ＩＨ）、　　５．３８　　（ｓ、　　２
１１）、　　６．９４　　（ｄｄ、　　１Ｂ）。

６．９９　　（ｄ、　　ＩＨ）、　　７．１８　　（ｂ
ｒｏａｄ　　ｓ、　　１８）、　　７．２４（ｄｄ、　
　ＩＨ）、　　７．６３　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　
７．７５　　（ｄ、　　ＩＨ）、　　８．０２−８．１
０　（＋ｍ、　　２Ｈ）、　　８．４７　　（ｄ、ＩＨ
）　　ｐ、ｐ、ｍ、　　Ｈ１ｌＩｓ５２６　（Ｍ”つ、
　４２３．３９７．３６５．３１４．１７７゜ス１Ｌｕ ６−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル）−７−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル　−
５−チアヘプ　ンアミ′ 工」上　６−　（３−（７−クロロキノリン−２−イル
メトキシ）フェニル〕−７−ジアツー５−チアヘブ　ン
　の１°１ 実施例１１工程ｌの操作に従い、３−メルカプトプロピ
オン酸の代わりに４−メルカプト酪酸を用いて、標題化
合物を製造した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ）　　　δ　１．７９　
　（ｍ、　　２１１）、　　２．３４　　（ｔ。

２１１）、　２．５１　（ｔ、　２１）、　３．１２　
（ｄ、　２Ｈ）、　　４．２９　（ｔ、　ＩＨ）、　５
．３９　（ｓ、　２８）、　７．０３　（ｄｄ、　１ｌ
ｌ）、　７．１２　（ｄ、　ＩＩＩ）。

７．２５　（ブロードｓ、　ＬＨ）、　７．３２　（ｄ
ｄ、　ＩＩＩ）、　　７．６０（ｄｄ、　ＩＨ）、　７
．７５　（ｄ、　１）１）、　８．０１　（ｄ、　ＩＨ
）、　８．０６（ブロードｓ、　ＩＨ）、　８．４１　
（ｄ、ｌ１１）　　ｐ、ｐ、ｍ。

工程２　６−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−７−ジアツー５−チアヘブ　ンア
ミ゛の１′ 実施例１１工程２の操作に従い、メチルグリシネートの
代わりに過剰のアンモニアを用いて、標題アミドを製造
した。

鳳ＩＩ　　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤり　　１．７９　　
（鵬、　　２Ｈ）、　　２．２２　　（ｔ、　　２Ｈ）
。

２．４９　（ｔ、　２１１）、　３．１２　（ｄ、　２
１１）、　４．３０　（ｔ、　ｉｎ）。

５．３９　（ｓ、　２Ｈ）、　６．１２　（ブロードｓ
、　ＩＨ）、　６．７１（ブロードｓ、　ＩＨ）、　７
．０３　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．１０　（ｄ。

ＩＩＩ）、　　７．２３　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　
７．３１　（ｄｄ、　１１１）。

７．６０　（ｄｄ、　１１）、　７．７６　（ｄ、　Ｉ
Ｈ）、　８．０２　（ｄ、　ＩＨ）。

８．０３　（ブロードｓ、　ＮＩＬ　８．４２　（ｄ、
　ＩＨ）＋　ｐ、ｐ、ｍ。

工■ユ 実施例７エ程５の操作に従い、アミドニトリル（工程２
）を標題化合物に変換した。

’ＩＩ　　ＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｚ　　　　：　　Ｄ
ＭＳＯ）　　　　６　１．７２　　（ｓ、　　２１１）
。

２．２３　（＋＋＋、　２Ｈ）、　２．３６　（ｔ、　
２Ｈ）、　３．５０　（ｄ、　２Ｈ）。

４．４３　（ｔ、　ＩＨ）、　　５．３８　（ｓ、　２
Ｈ）、　６．５３　　（ブロードｓ、　　ＩＨ）、　　
６．９４　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　６．９６　　（
ｄ、　　ＩＩＩ）、　　７．１０（ブロードｓ、　ＩＩ
Ｉ）、　７．１５　（ブロードＳ、　１８）＋７．２３
　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　７．６３　（ｄｄ、　　ＩＨ
）、　７．７５　（ｄ、　　１８）。

８．０５　（ｄ、　１Ｂ）、　　８．０７　　（ブロー
ドｓ、　ＩＨ）、　８．４４（ｄ、　ＩＩＩ）　　ｐ、
ｐ、ｓ、　　：　　ａｓ　４３７　（？１−ＣＯＮＨ＊
　−Ｈ）。

３９０．３６５，１７７゜ １１１Ｌ土 ５．５　’　−（２−［３−（７−クロロキノリン−２
−イルメトキシ）フェニル］−３−チアヘキサン−１６
−ジイル　ビスＬＬｊ　　−ゾール工■上　３−　（３
−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル
）−４−チアオフ　ン−１８−ジニト冨ルの一１°告 無水ＴＨＦ１０ｍＬ中のシアノアミド（実施例１３、工
程２．４０７■、９２５μｍｏｌ　）に−１θ℃でピリ
ジン（４５０μＬ、６当量）及び無水トリフルオロ酢酸
（１４３μＬ、１．１当量）を加え、反応混合物を一１
０℃で２０分間攪拌した。２５％ＮＨ，０＾Ｃを加え、
ｇｔｏ＾Ｃで抽出し、乾燥し、蒸発させ、残渣をＨｔＯ
Ａｃ　：　トルエン１０：９０及び１５：８５でシリカ
上フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を
得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ　　）　　　　δ　　１
．８３　　（閣、　　２１１）、　　２．５０（ｔ、　
２Ｈ）、　２．．５９　（ｔ、　２１１）、　　３．１
３　　ｄ、　２Ｈ）、　　４．３５（ｔ、　１）１）、
　５．３９　（ｓ、　２Ｈ）、　７．０４　　（ｄｄ、
　１Ｂ）、　７．１０（ｄ、　ｌ１１）、　　７．２６
　　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　７．３３　（ｄｄ。

ｌ１１）、　７．６０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．７４
　（ｄ、　ＩＨ）、　８．００　（ｄ、　ＬＨ）、　　
８．０３　　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　　８．４０　
（ｄ、　ＬＨ）ｐ、ｐ−■・ 工塁ｌ 実施例７エ程５の操作に従い、但しアジ化トリブチルス
ズを１．５当景ではなり３．０当量加えて、工程ｌから
のジニトリルを標題化合物に変換した。

’Ｉｆ　ＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ　）　　６１．９５
　（ａ、　２Ｈ）、　２．４６（ｔ、　２１１）、　２
．９７　（■、　２１１）、　３．５８　（ｄ、　２１
１）、　　４．４５（ｔ、　　ＩＨ）、　　　５．３７
　　（ｓ、　　２１１）、　　６．９０−７．００　　
（ｓ、　　２Ｈ）。

７．１４　　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　７．２２　（
ｄｄ、　ＩＩＩ）、　７．６０（ｄｄ、　ＩＨ）、　７
．７３　（ｄｄ、　ＩＨ）、　８．０１　（ｄ、　ＩＨ
）、　　８．０３（）゛ロードｓ、　１Ｂ）、　　８．
４２　（ｄ、　ＩＨ）　　Ｐ−Ｐ、＋＋＋。

実車■土工 ？−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）　−４−（３−（７
−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル　−３
−メチル−５−チアヘプ　ンｆｉ　　１−　（３−メト
キシフェニル）プロパツールの　゛ エーテル１５０ｅｅＬ中のｍ−アニスアルデヒド１０、
ＯｓＬに一７８℃でエーテル中３．　ＯＭ　Ｉ！ｔＭｇ
Ｂｒ３３ｍＬを滴下した。０℃で３０分間後、ＮＨ４Ｃ
１及び２５％ＮＨ，Ｏ＾Ｃ水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃ
で抽出して標題化合物を得、これをそのまま次の工程に
使用した。

工ｌ」−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−
オンの　゛ ＣＨｚＣｊ＊　５００ｓＬ中工程１の粗生成物に粉末モ
レキエラーシーブ（４（Ｄ）１４５ｇ及びクロロクロム
酸ピリジニウム（６０ｇ、３当景）を加えた。

反応混合物を１時間攪拌し、シリカゲルで濾過した０次
いでシリカをＣＨ＊Ｃｌ　を及びＥｔＯＡｃ　　：ヘキ
サン２０：８０で洗浄した。濾液を蒸発させ、黄色油状
物として所望のケトンを得た。

、工［３−４−（３−メトキシフェニル）−３−メチル
−４−オキソ　　メチルの　′ トルエン中の０．６０　Ｍへキサメチルジシラザンカリ
ウム（１５０＋Ｌ、１．１当量）に無水Ｔ）（Ｆ１５０
ｓＬを加えた０反応液を一７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１
２０ＷＬ）ウニ程２からのケトンの溶液を滴下した。−
７８℃で１時間攪拌後、ブロモ酢酸メチル（９，４ａ＋
Ｌ、　　１．２当量）を加え、混合物を一７８℃で１５
分間及び室温で１５分間攪拌した。

反応を２５％ＮＨ４０Ａｃで０℃にて停止させた。

ＢｔＯＡＣで抽出し、ＢｔＯＡＣ：ヘキサン１０：’９
０及び２０　：　８０でシリカ上フラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、標題ケトエステルを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣ口、　）　　　６　１．１８
　　（ｄ、　　３１１）、　　２．４８（ｄｄ、　ＩＨ
）、　２．８７　（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．５９　（ｓ
、　３１１）、　　３．８６（ｓ、　３Ｈ）、　　３．
９７　（ｍ、　ＩＨ）、　７．２０　（ｄｄ、　ＩＨ）
、　７．４５（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　７．５０　（ｓ、
　ＩＨ）、　７．６２　（ブロードｄ、　ｌ１ｌ）ｐ、
ｐ、−・ 工丘土　４−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−
４−オキソ　　の　゛ ケトエステル（工程３．１４．４１４ｇ、６１１Ｉ−６
１）　　にＭｅＯＨｌ　　５　０ＷＬＳ　ＴＨＦ　　７
　５ＷＬＳ　Ｈｚｏ　　６　０ＷＬ及び１　ＯＮ　Ｎａ
ＯＨ３０ｓ＋Ｌを加え、溶液を３０分間攪拌した。次い
で、２５％ＮＨ４０ＡＣ及び濃１１ｃｔ’３（１ＷＬを
加え、有機溶媒を蒸発させた。残留した水層をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、蒸発させ、白色固体として酸を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ！　）　　６１．１８　（
ｄ、　３Ｈ）、　２．４６（ｄｄ、　１８）、　２．８
９　（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．８５　（ｓ、　３１（）
、　　３．９５（ｓ、　ＩＨ）、　　７．２０　（ｄｄ
、　ＩＨ）、　７．４５　（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　７．
５０（請、　ＩＨ）、　７．６３　（）゛ロードｄ、　
１１）　ｐ、ｐ、ｍ。

ｍ　　シス５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル
ジビドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの１１′ ＴＨＦ２００ｓＬ中のケトン酸（工程４．９．００ｇ、
　　４０．５ｓｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１．　ＯＭ　Ｚ
ｎＣ７！　。

（４３＊Ｌ、１．０５当量）を加えた。次いで、−７８
℃でトルエン中の１．５　Ｍ水素化ジイソブチルアルミ
ニウム（６５＊Ｌ、２．４当量）を滴下し、懸濁液を一
７８℃で３．５時間機械的に攪拌した。−７８℃にてｌ
Ｏ％ＨＣ１で加水分解し、［１ｔＯＡｃで抽出し、乾燥
し、蒸発させて、ヒドロキシ酸及びラクトンの混合物を
得た。ヒドロキシ酸及びラクトンの混合物をＣＨｔＣｊ
ｆｔ　７０ＷＬに溶解し、トリフルオロ酢酸（１４０μ
Ｌ）を加えた。ｌ１ｌ液を室温で８時間攪拌し、ラクト
ン化が終了するまで（７０時間以上）５℃で放置した０
次いでトルエンを加え、溶媒を蒸発させた。ラクトンを
ＥｔＯＡｃ　　：　）ルエン５：９５でシリカ上フラッ
シュクロマトグラフィーにより最終的に精製した。

自ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｌｓ　　）　　６　０．７３　　
（ｄ、　　３１１）、　　２．３７　　（ｄ。

１８）、　　２．８２　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　２
．８８　　（−、ＩＨ）、　　　３．８３　　（ｓ。

３８）、　　　５．５９　　（ｄ、　　ＩＨ）、　　６
．８０−６．９０　　（ｍ、　　３１１）、　　７．３
０（ｄｄ、　　ＩＨ）　　ＬＰ、１Ｉ− ＪＪＪＬ　？−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−４−（
３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−チアヘプ　
ン　の　゛ ＣＨｚＣ１！　１１１１１Ｌ中のラクトン（工程５，４
５６ｑｒ、　　２．２１　ｇａｏｌ）に−１０℃でＮ−
１−ブチル−３−メルカプトプロパンアミド（５３７ｇ
、１．５当量）及びＡｌＩＣｌ５　（１，４７３ｇ、　
　５当量）を加えた。０℃で１．５時間攪拌後、２５％
ＮＨａＯＡｃ及び＾ｃＯＨを加えた。　ＨｔＯＡｃで抽
出し、乾燥し、蒸発させ、残渣をＢｔＯＡＣ：トルエン
：　ＡｃＯＨ２５ニア５：１．４０＝６０：１及び６０
：４０：１でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに
付し、出発物質、標題化合物及び？−（Ｎ−ｔ−ブチル
カルバミル’）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−５−チアヘプタン酸（データに関しては次の
工程を参照せよ）を得た。

標題化合物（２種のジアステレオマー）：’ＨＮＭＲ（
ＣＤｓＣＯＣＤｓ　）　δ　０．８７　　及び１．０９
　（２ｄ、　３８）。

１．３０　　及び１．３３．（２ｓ、　９　Ｈ）、　２
．０８−２．５５　（ｍ、　６Ｈ）。

２．８１　　及び２．９１　（２ｄｄ、　ＩＨ）、　　
３．８１　（ｓ、　３Ｈ）。

３．８３　　及び３．９０　（２ｄ、　ＩＨ）、　６．
６９　（ブロード３゜ＩＨ）、　６．８２　（ブロード
ｄ、　ＩＨ）、　６．９０−６．９８　（ｍ。

２Ｈ）、　７．２５　（ブロードｄｄ、　ＩＩＩ）、　
Ｐ、９．１ｌｌ−工［７−７−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバ
ミル）−４−（゛３−ヒドロキシフェニル）−３−メチ
ル−５−チアヘプ　ン　の１゛ゝ ＣＨｇＣｌ！ｚ　７１１１Ｌ中工程６の標題化合物（５
４０■。

１．４７　ｓ＊ｏｌ）に−７８℃でトリエチルアミン（
２２５＃Ｌ、１．１当量）及びＢ　Ｂｒｓ　（ＣＨ＊Ｃ
Ｊ！を中１．ＯＭ、６＊Ｌ、４当量）を加えた。室温で
１時間攪拌後、２５％ＮＪＩ４０Ａｃを加えた。　Ｉ！
ｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、蒸発させ、ＲｔＯ＾ｃ：ト
ルエン：＾Ｃ０１１４０：６０：１及び６０：４０：１
でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付して、標
題化合物（２つのジアステレオマー）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｘ　）δ　０．８８　　及
び１．０６　（２ｄ、　３Ｂ）、　２．２９　　及び２
．３２　（２ｓ、　９Ｈ）、　２．１０−２．６０　（
ｇｇ。

６Ｈ）、　２．８１及び２．９２　（２ｄｄ、　ＩＨ）
、　　３．７８　　及び３．８５　（２ｄ、　１Ｂ）、
　６．７３　（ブロードｄ、　ｌ１ｌ）、　６．７９−
６．９１　（ｉ＋、　　ＩＨ）、　６．９７　（ブロー
ドｓ、　ＩＨ）、　７．１０７．２８　（＋ｗ、　２Ｈ
）　Ｐ、Ｐ、ｌｌｌ。

、！ＪＬＬ　　７−　（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−
４−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−チ
アヘブ　ン　メチルの１゛エーテル中の過剰ジアゾメタ
ンを０℃でＴＨＦ６ｓ＋Ｌ中の酸（工程７．４２０■）
に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、溶媒を蒸発
させ、残渣をｌ！ｔＯＡｃ　：　）ルエン３０ニア０及
び４０　：　６０でシリカ上クロマトグラフィーにより
精製した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤ３）δ　０．８２　　及び
１．０３　（２ｄ、　３Ｈ，２種のジアステレオマー）
　、　１．２９　　（ｓ、　９１１）。

２．０５−２．５５及び２．６８軸＋ｄｄ、　７Ｂ）、
　３．５８及び３．６２　（２ｓ、　３Ｂ）、　　３．
７５　　及び　３．８２　（２ｄ、　１８）。

６．６８−６．９０　（ｇｍ、　　４１１）、　７．１
３　（ｄｄ、　ＬＨ）、　８．４４　（ｓ。

ＬＨ）　ｐ、ｐ、−・ 工ＬＬ　　？−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−４−（
３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニ
ルクー３−メチル−５−チアヘブ　ン　メチルの１′ フェノール（工程８．２８５ｍｇ、７７６μｓｏｌ　）
、製造１からの２−ブロモメチル−７−クロロキノリン
（２７２■、１．４当量）、粉末ＫｔＣＯｚ　　（２０
８■、２当量）及びアセトン５ｍＬの混合物を７．５時
間加熱還流した０次いでＨｔＯＡｃを加え、混合物をセ
ライトで濾過し、蒸発させた。残渣をｆ！ｔＯＡｃ　　
：トルエン２５ニア５でシリカ上フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、標題化合物を得た。

工■上ｌ エステル（工程９，３９９ｗ、７３５μｓｏｌ　）、１
．２−ジメトキシエタン（１０■Ｌ）及び１．０ＮＬｉ
ＯＨ（１，５ｇｇＬ、　　２当量）を室温で４５時間攪
拌した。水及び１０％Ｈ（Ｊを加え、生成物をＢｔＯＡ
ｃで抽出し、乾燥し、蒸発させ、Ｉ！ｔＯＡｃ　：　）
ルエン：Ａｃ０ｔ１４０　：　６０　：　１でシリカ上
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ　）δ　０．８１　　及
び１．０４　（２ｄ、　３Ｈ，２種のジアステレオマー
）　、　１．２９　　（ｓ、　９Ｈ）。

２．１０−２．５５及び２．７９　（−＋ｄｄ、　７Ｈ
）、　３．８５　　及び３．９３　（２ｄ、　ＩＨ）、
　　５．４０　　（ｓ、　２Ｈ）、　　６．６８　（ブ
ロードｓ、　ＩＨ）、　６．９４−７．０３　（ｍ、　
　２Ｈ）、　７．１４　（ブロードｄ、　ｌ１１）、　
７．２８　　（ブロードｄｄ、　ＩＨ）、　７．６０（
ｄｄ。

１８）、　７．７６　（ｄ、　ＩＨ）、　８．０２　（
ｄ、ＩＨ）　　８．０５　　（ブロー　ド　ｓ、　１１
１）、　８−４２　　（ｄ＋　　１８）　　　ＬＬｓ、
　　：　　　ｙｌｓ　　５２８（Ｍ”つ、４６９　（１
’ｌ−ＣｘＨｓＯｔ）＋　４００　（Ｍ−Ｃ？ＨＩ４Ｎ
Ｏ）。

３６９、２１８．１７７、１７６゜ １詣■土工 ５−　（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ
）フェニル〕−８−メチルー４−チアデカン乏ｔ４−ノ
Ｔ＞Ｖ−−一−−−−−−−−−−−工■土　３−メチ
ル−５−（メチルスルホニルオキシ　“　　メチルの、
＋６ ＣＨ冨ＣＩｌ冨２００ｓＬ中の５−ヒドロキシ−３−メ
チル吉草酸メチル〔ビー・ライシーズ、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサエテー、パーキン・トランスアクシ
ッンズ！、第８３４頁、１９７８年（Ｂ、　Ｌｙｔｈｏ
ｓｅ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５
ｏｃｉｅｔｙ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　Ｉ　１８３
４　（１９７８）））（９，６３ｇ　、　６５．９ｍ５
ｏｌ）に−７８℃でＩＩ！ｔ３Ｎ（１４■Ｌ、　　１．
５当量）及びメタンスルホニルクロリド（５，６ｍＬ、
　　１．１当Ｉｔ）を加えた。室温で１時間攪拌後、２
５％ＮＨａＯＡｃを加えた。ｃｏ、ｃｌ、で抽出し、シ
リカで濾過し、蒸発させて、標題化合物を得、これをそ
のまま次の工程で使用した。

工程１５−ヨード−３−メチル吉草酸メチルのメシレー
ト（工程１．　１４．４ｇ、　　６４．２ｍｍｏｌ）及
びＮａｌ　　（４８ｇ、５当量）をアセトン２００ｍＬ
中で３時間加熱還流した０次いで混合物をセライトで濾
過し、溶媒を蒸発させた。残渣を水及びＥｔｚＯ間で分
配し、エーテル抽出液を５％Ｎａ、Ｓ、Ｏ。

及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯ
Ａｃ　：　ヘキサン２．５：９７．５でシリカ上フラッ
シュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！３）　　６１．０
０　　（ｄ、　３Ｈ）。

１．７０−２．４３　（ｓ、　　５Ｈ）、　３．２０　
（ｔ、　２Ｈ）、　３．６７　（ｓ。

３Ｈ）　　　ｐ、ｐ、Ｉｆ。

工ＪＬ３−（５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペ
ンチル）　トリフェニルホスホニウムヨウ　　の１′ トリフェニルホスフィン（１４，６ｇ、２当り及びヨウ
化物（工程２．７．８５０ｇ、２７．６＋ｓ麟ｏ１）を
トルエン５０ｍＬ中８０℃で２４時間及び１００℃で６
時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、トルエン層を
除去し、残留油状物をトルエン中で更に１時間加熱した
。室温でトルエン層を除去した。油状物をエーテル中で
１時間加熱し、エーテルを室温で除去し、油状物を減圧
乾燥させた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ）　　６１．０９　　（ｄ、
　３Ｈ）、　　１．５０−２．００　　（ｓ、　　３Ｈ
）、　　２．２６−　２．４５　　（ｍ、　　２Ｈ）、
　　３．５９　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．５０−　
３．８５　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　　７．６９−　７
．９０　　（ｍ、　　１５Ｈ）ｐ−ｐ・−・ 工且土　６−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−
５−ヘキセン　メ　ルの’ｂ告 ホスホニウム塩（工程３．２．９５３　ｇ、　５．７０
ｇｍｏｌ）を熱ＴＨＦ３０ｍＬ及びＨＭ　Ｐ　Ａ　１．
５　ｓ＋Ｌに溶解した。−７８℃でかつ連続的ＮＺ導入
下でヘキサメチルジシラザンカリウム（トルエン中０．
６７Ｍ。

７、８　ａ＋Ｌ、　　５．２３　ｇａｏｌ）を滴下し、
黄色懸濁液をこの温度で５０分間攪拌した。次いでｍ−
アニスアルデヒド（４５０μＬ　、　　３．７０＋ｕ＋
ｏｌ）を加え、緑色溶液を一７８℃で４０分間及び室温
で１時間攪拌した。２５％ＮＩＩａＯＡｃを加え、水層
をＥ　ｔＯＡｃで抽出した。有機層を２回水洗し、乾燥
し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ　：ヘキサン５：９
５でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）　　６０．９８　　（ｄ、
　３Ｈ）、　　２．０５−２．４３　（ｓ、　５Ｈ）、
　２．６７　（ｓ、　３Ｈ）、　２．８３　（ｓ、　３
Ｈ）。

５．６６　　（ｔｄ、　　ＩＨ）、　　　６．４８　　
（ｄ、　　ＩＨ）、　　６．７５−　６．８８　　（ｍ
。

３Ｈ）、　７．２７　（ｄｄ、　ＩＨ）　Ｐ、Ｐ、ｍ。

工ｌ　　ジメチル５−（３−メトキシフェニル）−８−
メチル−４−チアデカンジオニーの１′ シクロヘキサン１７＋＋＋Ｌ中３−メルカプトプロピオ
ン酸メチル（７５０μＬ、２当量）及びスチレン（工程
４．８３５■、　３．３６＋＋＋ｍｏｌ）に四塩化チタ
ン（１，９ｍＬ、　　５当量）を滴下し、混合物を４．
２５時間機械的に攪拌した０次いで、２５％ＮＨ４０Ａ
Ｃを０℃で徐々に加えた。　ＩｆｔＯＡｃで抽出し、乾
燥し、残渣をｅｔｏ八〇へ：トルエン２．５：９７．５
でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題
化合物を得た。

’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ａ）　　δ　０．８９　
　及び０．９２　（２ｄ、　３Ｈ，２種のシフステＬｚ
、ｔ？−）　、　１．０２−１．４８　（ｍ、　２Ｈ）
、　　１．７５　−２．９８　　（ｓ＋、　　９Ｈ）、
　　３．５４　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．５７（ｓ
、　３Ｈ）、　　３．６９　　及び３．７２　（２ｄｄ
、　ＩＨ）、　３．８２（ｓ。

３Ｈ）、　　６．６８　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　６
．８５　（ｓ、　　１１）　　６．８７　　（ｄ、　　
ＩＨ）　　７．２４　　（ｄｄ、　　１８）　　Ｌｌ）
−園。

工凰ｌ　ジメチル５−（３−ヒドロキシフェニル）−８
−メチル−４−チアデカンジオイックアシ゛の　゛ 一７８℃でｃｎｇｃｊｌｚ中１．０　Ｍ　ＢＢｒｓ　９
．０　ｓ＋ＬをＣＨ＊Ｃｊｇ　９ｓＬ中ジエステル（工
程５．８３８■。

２、２７　＠１１０１）の溶液に滴下した０次いで、溶
液を一１０℃で２時間攪拌した。−１０℃にて２５％Ｎ
Ｈ，ＯＡｃで加水分解し、ＥｔＯ八Ｃへ抽出し、乾燥し
：蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ　：　トルエン１５：８
５でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、標
題化合物を得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　ν３４０５．２９５０．２９２５．
１？３５．１６００゜１５９０．１４５３．１４３７　
３−’　；　　’Ｈ’ＮＩＩＲ（ＣＤＣＪ！ｓ）６０．
９１　（２ｄ、　３Ｈ，２種のジアステレオマー）。

１．０３−１．４５　　（ｇｅ、　　３８）、　　　１
．７５−２．３２　　（ｍ、　　４Ｂ）、　　２．４６
（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．５６　　（ａ、　　２８）
、　　　３．６５　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　　３．６
８（ｓ、３Ｈ）、　３．７０　（ｄｄ、　ＩＨ）、　５
．６０　（２ブロードＳ。

ＬＨ）、　　６．７３　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　６
．８２　　（ｓ、　　１８）、　　６．８３　　（ｄ。

ＩＩＩ）、　　７．１９　　（ｄｄ、　　１８）　　ｐ
、ｐ、鵠。

ｆ　　ジメチル５−　（３−（７−クロロキノリン−２
−イルメトキシ）フェニル〕−８−メチルー４−チアデ
カンジオイックアシドの１１ 実施例１５工程９の実験操作に従い、フェノール（工程
６）を標題化合物に変換させた。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＤｓ）　　６０．８３　
（２ｄ、　３Ｈ，２種のジアステレオマー）　、　０．
９８−１．４５　（＋ｓ、　３Ｈ）、　１．７２−１．
９２　（ｍ、　３１１）、　２．１５−２．２８　（ｍ
、　ＩＨ）、　２．３５−２．５５（ｍ、　４１１）、
　３．５７　（ｓ、　３１１）、　　３．６０　（ｓ、
　３Ｈ）、　３．８４（ｄｄ、　ＩＨ）、　５．３８　
（ｓ、　２８）、　６．９６　（ａ、　２Ｂ）、　７．
１１（ブロードｓ、　ＩＩＩ）、　７．２６　（ｄｄ、
　ＩＨ）、　７．５９　（ｄｄ。

ｌ１１）、　７．７４　（ｄ、　ＩＨ）、　８．００　
（ｄ、　ｌ１ｌ）、　　８．０４　（ブロードｓ、　１
）１）、　８．４０　（ｄ、　ＩＨ）　Ｐ、Ｐ、Ｉｌ一
工程８ 実施例１５工程１０の操作に従い、ジエステル（工程７
）にＬｉＯＨを２．０ではなり３．０当量加えて、標題
のジアジドを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＤｓ）６０．８８　（２ｄ、
　３Ｈ，２種のジアステレオマー）　、　０．９７−１
．５０　（＠、　３１１）、　１．７５−１．９３　　
（ａ、　　３Ｈ）、　　２．１３−２．２９　　（ｍ、
　　ｌ１ｌ）、　　２．３７−２．５４（＠、　　４Ｈ
）、　　３．８７　　（ｔ、　　ＩＨ）、　　５．４０
　　（ｓ、　　２Ｈ）、　　６．９２−７．０２　（＋
＋、　２Ｈ）、　７．１３　（ブロードｓ、　Ｅ）、　
　７．２５（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　７．６０　（ｄｄ
、　　ＩＨ）、　　７．７４　　（ｄ、　　ＩＨ）、　
　８．０２（ｄ、　ＩＨ）、　　８．０５　（ブロード
ｓ、　ＩＨ）、　８．４２　（ｄ、　ＩＨ）　　ｐ、ｐ
、ｙｓ、　　；　　ｌｌｌ５５０１　　（Ｍ”″）　　
４８３　　（Ｍ−ＨｚＯ）。

４５０　　、　４２９ （Ｍ　−Ｃ１，・ｃｕｔ−ｃｏ□）　、　　３９６　　
（Ｍ　−５ＣＩＩｔＣＨｚＣＯ□Ｈ）。

１７９．１７８．１７７．１７６．１４１゜実ＩＬＬＬ ９−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−６−（３−（７−
クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル　−３−
メチル−７−チアツナン エ■上　９−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−６−（３
−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル
〕−３−メチル−アーチアノ　ン　　チルの一１′ 一１０℃でＡ’Ｃｊ！ｓ　　（５８１■、１０当量）を
ＣＩＩｔＣｌ　ｔ　２１１１Ｌ中ジエステル（実施例１
６．工程７．２３０ｇ、４３４ｇｗｏｏｌ　）及びＮ−
ｔ−ブチル−３−メルカプトプロパンアミド（２８２ｇ
。

４当量）の溶液に加えた。０℃で３．３時間撹拌後、２
５％Ｎ）１４０Ａｃを加えた。　Ｉ！ｔＯＡｃで抽出し
、乾燥し、蒸発させ、残渣をＩ！ｔＯＡｃ　　：ヘキサ
ン２５ニア５及び３０　：　７０でシリカ上フラッシュ
クロマトグラフィーに付し、標題化合物を得たが、これ
には少量の３−メルカプトプロピオン酸メチルのジスル
フィドが混入していた。標題化合物は、溶離液としてＥ
ｔＯＡｃ　　：ヘキサン２５ニア５を用いてＨＰＬＣ（
＃ポラシル（Ｐｏｒａｓｉｌ）カラム〕により最終的に
精製した。

鳳ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤｓ）　　δ　０．８３　（
２ｄ、　３１１．　２種のジアステレオマー）　、　０
．９５−１．４２　（ｓ、　３Ｈ）、　１．３０（ｓ、
　９８）、　１．７２−１．９０　（ｍ、　３１１）、
　１．９５−２．０９及び２．１３　−２．２８　　（
ｍ、　　３Ｈ）、　　２．４９　　（ｔ、　　２Ｈ）、
　　３．５８　　（ｓ、　　３Ｉｆ）、　３．７２　（
ｔ、　ＩＨ）、　５．３８　（ｓ、　２Ｈ）、　６．６
８　（ブロードｓ、　ＩＩＩ）、　　６．９４　（ブロ
ードｄ、　２Ｈ）、　７．１０　（ブロードｓ、　ＩＩ
Ｉ）、　７．２５（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．５９　（ｄ
ｄ、　ｌ１ｌ）。

７．７３　（ｄ、　ＩＨ）、　７．９８　（ｄ、　ＩＨ
）、　　８．０４　（ブロードｓ、　　ｌ１ｌ）、　　
８．３９　　（ｄ、　　ＩＨ）　　ｐ、ｐ、ｌｌ。

工且１ 実施例１５工程ｌＯの操作に従い、エステルを標題の酸
に加水分解させた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＩＣＯＣＤり　６．０．８６　（２ｄ
、　３）１．　２種のジアステレオマー）　、　１．０
０−１．５０軸、　３Ｈ）、　１．２９（ｓ、　９８）
、　１．７５−１．８５　（ｍ、　３１１）、　２．１
３−２．３０　（請、３Ｈ）。

２．４９　（ブロードｔ、　２Ｈ）、　３．８３　（ｔ
、　ＩＩＩ）、　５．３９　（ｓ。

２Ｈ）、　６．７０　（ブロードｓ、　１８）、　６．
９２−７．００　（１１，２１１）。

７．１０　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　　７．２５　（
ｄｄ、　ＩＩＩ）、　７．６０（ｄｄ、　１８）、　７
．７５　（ｄ、　ＩＨ）、　８．０１　（ｃＬ　Ｉｎ）
、　　８．０４（ブロードｓ、　１８）、　８．４１　
（ｄ、　１ｌｌ）　ｐ、ｐ、ｍ、　　；　。

ｔａｓ　５５６　（Ｍ”″）、　４２８　（Ｍ−Ｃ？Ｈ
１，ＮＯ）、　３９７０１−Ｃ？ＨＩ３Ｎ０５）、　２
９６．１７７゜ 実施炭土１ ５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル）−９−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミル−４−
チアノナン 工丘上　Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−（３−メトキシフェニ
ル）−３−メチル−５−ヘキセンアミドの　１ 実施例７エ程４の操作に従い、実施例１６エ程４がらの
、スチレンエステルを標題化合物に変換させた。

工１　９−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミル）−５−（３
−メトキシフェニル）−８−メチル−４−チアン　ン　
メチルの１１ ＴｉＣｊ！、（１，８ｍＬ、　　８当量）をシクロヘキ
サン１５ａ＋Ｌ中アミド（工程１．５４０■、　　２．
０７ｖｗｏｌ）及び３−メルカプトプロピオン酸メチル
（９２０μＬ、４当量）の攪拌溶液に滴下した。油状物
が分離したが、混合物を暗所中で４日間攪拌した。

次いで、０℃において２５％Ｎ８４０八〇を加え、た。

ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、蒸発させ、残渣をＩＥｔ
ＯＡｃ：トルエン４０　：　６０．６０　ｊ　４０及び
８０：２０でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに
付し、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ　ｓ）　　δ　０．９０　（２
ｄ、　３１１．　２種のジアステレオマー）　、　１．
００−１．５０　（＋ｓ、　２Ｈ）、　１．７５−２．
３０　　（＋ａ、　　５Ｈ）、　　２．４５　　（ｓ、
　　２Ｈ）、　　２．５５　　（ｍ、　　２１１）。

２．９３　　（ｓ、　　３）１）、　　２．９７　　（
ｓ、　　３Ｈ）、　　３．６７　　（ｓ、　　３Ｈ）。

３．７３　　（ｔ、ＬＨ）、　　３．８２　　（ｓ、　
　３８）、　　６．７８　　（ｄｄ、　　１Ｂ）。

６．８６　　（ｓ、　　１Ｂ）、　　６．８７　　（ｄ
、　　１８）、　　７．２３　　（ｄｄ、　　１ｌｌ）
ｐ−ｐ・―・ 工払ｌ 実施例１６エ程６並びに実施例１５工程９及び１０の操
作に従い、工程２の生成物を標題化合物に変換させた。

’Ｈ（ＣＤｓＣＯＣＤｉ）　　δ　０．８３　（２ｄ、
　３Ｈ，２種のジアステレオマー）　、　０．９３−１
．４８　（ｍ、　２Ｈ）、　１．７１−２．２８（＋＋
＋、　　５１１）、　　２．４２　　　（ｓ、　　２）
１）、　　２．４９　　（ｍ、　　２１１）、　　２．
８４（２ｓ、　３８）、　２．９８　（２ｓ、　３１１
）、　３．８７　（ｔ、　１ｌｌ）、’　５．３９（ｓ
、　２Ｈ）、　６．９２−７．００　（ｓ、　２１１）
、　　７．１３　（）゛ロードｓ、　１Ｂ）、　７．２
６　（ｄｄ、　１８）、　７．６０　（ｄｄ、　ＩＨ）
、　７．７５（ｄ、　１）１）、　８．０１　（ｄ、　
ＩＨ）、　　８．０４　（ブロード５．１１（）、　８
．４０　（ｄ、　０１）　ｐ、ｐ、ｍ、　　；　　正確
な１を量計算値（ＣｘｓＨ□Ｃｊ！Ｎ、０４５）（Ｍ　
＋　１）　５２９．１９２９．実測値５２９゜１９２９
゜ 裏施■上主 Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−（３−（７−クロロキノリン−
２−イルメ゛トキシ）フェニル）　−８−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）−４−チアオクタンアミド 工且土　５−ヒドロキシ−５−（３−メトキシフェニル
　士　　メ　ルの　１ ３−メトキシフェニルマグネシウムプロミドの溶液をＴ
ＨＦ３０ｓ＋Ｌ中３−ブロモアニソール（５，７４８ｇ
　、　　３０．７ｓｓｏｌ）及びマグネシウム（０，８
４５ｇ、　　３４．．８ｍ５ｏｌ）から製造した。ＴＨ
Ｆ２０ｓＬ中５−オキソ吉草酸メチル〔ニー・タプル・
バーグスターラー、シンセシス、１９７６年。

第７６７頁（＾、　Ｈ，Ｂｕｒｇａｔａｈｌｅｒ、　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

１９７６．７６７）（７）方法により製造）　　（４，
０１５ｇ、　３０．８５ｓｓｏｌ）に−７８℃でグリニ
ヤール試薬を徐々に加えた０反応混合物を一７８℃で１
０分間及び室温で４０分間攪拌した。０℃にて２５％Ｎ
Ｈ４０ＡＣで加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し
、蒸発させ、ＨｔＯＡｃ：ヘキサン３５　：　６５でシ
リカ上フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化
合物を得たが、これには反応するラクトン及び３．３’
−（１−オキソ−５−ヒドロキシペンタン−１，５−ジ
イル）ビスメトキシベンゼンが混入していた。混合物を
次の工程でそのまま使用した。

工且ｌ　６−　（３−メトキシフェニル）テトラヒドロ
ピーン−２−オンの＋■゛１ 工程ｌの純粋でないヒドロキシエステルに、ＴＨＦ　ｌ
　４ｍＬ、　ＭｅＯＨ２３ｍＬ、　Ｈｒｏ　９ｓ＋Ｌ及
び１ＯＮＮａＯＨ１０ｓＬを加えた。溶液を３時間攪拌
し、次いで水及び濃１（ＣＩｌをｐＨ９まで加えた。水
層をＩＥｔＯＡｃで洗浄し、ｐＨ３まで酸性化させた。

　ＢｔＯＡｃで抽出し、溶媒を蒸発させ、油状物として
ヒドロキシ酸を得た。油状物をｃＨｇｃ　Ｊｔ　ｔに溶
解し、トリフルオロ酢酸ｌＯμＬを加えた。溶液を室温
で３時間及び５℃で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣をＥｔＯＡｃ　：ヘキサン４０：６０でシリカ
上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化
合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、）　　δ　１．８０−２．０
５　（ｍ、　３Ｈ）。

２．１２−２．２３　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　１．５
０−１．８０　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．８３（ｓ
、　３Ｈ）、　５．３５　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　６
．８３−６．９６　（ｍ、　３Ｈ）。

７．３０　　（ｄｄ、　　ＩＨ）　　Ｇ）、ｐ、ａ＋。

１五ｌ　Ｂ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミル）−５−（
３−ヒドロキシフェニル）−６−チオオフ　ン　の　゛ 一１０℃でＡＩＩＣＩＩｓ　　（２，１４６ｇ、６当量
）をＣＩｈＣｊ！ｚ　　１４ＩＩＬ中ラクトン（工程２
，５５５■。

２、６９　ｍｓ＋ｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジメチル−３−メ
ルカプトプロパンアミド（１，４３７ｇ、４当量）の溶
液に加えた。粘稠油状物が分離したが、攪拌を０℃で２
時間継続した。２５％ＮＨ４０ＡＣ及びＡｃＯＨを加え
、水層を１！ｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、蒸発させた。

残渣をＥｔＯＡｃ　　：　トルエン：ＡｃＯＨ２０：　
８０　：１．３０ニア０：ｌ及び４０：６０：１でシリ
カ上フラッシュクロマトグラフィーに付して、８−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルカルバミル）−５−（３−メトキシフェ
ニル）−６−チアノナン酸及び標題化合物を得た。第一
の生成物のメチルエーテルを実施例１５工程７の操作に
従い更に開裂させて、標題化合物を得た。

’ＩＩ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　　　６　　１．
５５−１．７３　　（ｍ、　　２Ｈ）。

１．８８　　（ｓ、　　２０）、　　２．２８−２．４
７　　（ｓ、　　４Ｈ）、　　２．６４　　　（ｔ、　
　２Ｈ）、　２．８９　（ｓ、　３Ｈ）、　２．９２　
（ｓ、　３８）、　　３．７４　（ｔ、　ＩＨ）。

６．７３　（ｄ、　ＩＨ）、　６．８０−６．９０　（
ｉｅ、　２Ｈ）、　７．１５　（ｄｄ、　ＩＨ）　　ｐ
、ｐ・■・ 工皿土　５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル）−８−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルバミル−６−チアオクタン酸７−クロ
ロキノリン−２−イルメチルの曹゛ム 実施例１５工程９の操作に従い、但し反応剤の量を２倍
にして、フェノール（工程３）を標題化合物に変換させ
た。

’ＨＮ龍　（ＣＤＣＪ！ｓ）　　　　δ　　１．６０−
２．００　　（ｓ、　　４Ｈ）。

２．３２−２．４６　（ｇｇ、　４Ｈ）、　２．５２−
２．６９　（ｓ、　２Ｈ）、　２．８６（ｓ。

３Ｈ）、　２．９０　（ｓｓ　３０）、３．７７　（ｄ
ｄ、　ＩＩＩ）、　５．３４　（ｓ、　２Ｈ）。

５．３６　（ｓ、　２Ｍ）、　６．８３−６．９４　（
鴎、　２Ｈ）、　７．０２　（ブロードｓ、　ｌ１ｌ）
、　　７．２３　（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　７．４２　（
ｄ、　ＩＨ）。

７．４５−７．５２　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．６
５−７．７９　　（−、３Ｈ）、　　８．０？（ブロー
ドｓ、　２Ｈ）、８．１１−８．２０　（ａ、　２１１
）　　ｐ、ｐ、ａ。

ユ」Ｌ乳 工程４の生成物のエステルを４工程かけてテトラゾール
に変換させた。第一に、エステルを実施例１５工程１０
の操作に従い酸に加水分解したが、但し反応時間を１６
時間に短縮した。第二に、酸を実施例１１工程２の操作
に従いアミドに変換したが、但しメチルグリシネートの
代わりに過剰のアンモニアを用いた。第三に、ニトリル
を実施例１４工程１の操作に従い製造した。最後に、テ
トラゾール（標題化合物）を実施例７エ程５の操作に従
い製造した。

’ＩＩ　　ＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ）　　　　　６　
１．６３−１．９５　　（鵬、　　４Ｈ）。

２．３５−２．５４　（ａ＋、　４Ｈ）、　２．８３　
（ｓ、　３Ｈ）、　　２．９０　（ｓ、　３ＩＩ）、　
２．９２　（ｔ、　２Ｈ）、　３．９５　（ｔ、　１８
）、　５．３８　（ｓ、　２Ｈ）。

６．９２−７．００　（＊、　２１１）、　７．１２　
（ブロードｓ、　ｌ１ｌ）。

７．２５　（ｄｄ、　１１１）、　７．６０　（ｄｄ、
　Ｉｎ）、　７．７４　（ｄ、　ＩＨ）。

８．０１　（ｄ、　ＩＨ）、　８．０５　（ｂｒｏａｄ
　　ｓ、　ＩＨ）、　　８．４１　（ｄ。

ＩＨ）　　ｐ、ｐ、＋ｓ、　　：　　正確な質量計算値
（ＣｚａＨｘ＊ＣＩＩ　Ｎ５ＯｘＳ）　（Ｍ・Ｎｓ）　
４８２．１６７０．実測値４８２．１６７３゜ スｍ Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−（３−（２−（７−クロロキノ
リン−２−イル）エチニル〕フェニル〕−８−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−４−チアオフ　ンアミド Ｊ　　５−（３−シアノフェニル）−４−ペンーン　メ
チル　Ｅ：ｚ′Ａ　　のｎ″ ＴＨＦ１６０ｓＬ及びＨＭＰＡ１６ｓＬ中の３−カルボ
キシプロピルトリフェニルホスホニウムクロリド（９，
２２１ｇ、　　２４．０＋ｍｏｌ）にヘキサメチルジシ
ラザンカリウム（トルエン中０．６７Ｍ、６５　　　　
′ｍＬ、　　４３．５　ｍ５ｏｌ）を０℃で滴下した。

混合物を０℃で１０分間及び室温で３０分間攪拌した０
次いで、０℃においてＴＨＦ２５ｓＬ中３−シアノベン
ズアルデヒド（２，１３６ｇｔ　　ｌ　６．Ｌｓ＋５ｏ
ｌ）を滴下し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。２
５％ＮＨ４０Ａｃ及び２ＮＩＩＣｊｌを加え、エーテル
で抽出し、乾燥し、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ　：ヘ
キサン：Ａｃ０Ｈ２５ニア５：１及び３０ニア０：１で
シリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、カルボ
ン酸を得た。酸をＥｔＯＡｃ　　：エーテルに溶解し、
０℃でエーテル中の過剰ジアゾメタンを加えた。５℃で
２０時間後、溶液を５％ＮａＨＣＯ，、塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発により
、油状物として標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）　　６２．４２−２．６
８　（ｍ、　４Ｂ）。

３．７０　（ｓ、　３Ｂ）、　５．６９−５．８２及び
６．２３−６．５０　（ｍ、　２Ｈ，Ｅ：Ｚ　　混合物
）、　７．３５−７．６５軸、　４Ｈ）　ｐ、ｐ、ｍ−
、！ＪＬｉ５−（３−シアノフェニル）−８−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルバミル）−６−チアオン　　　ルの　
＆ ０℃において、ＡＩＣＩＶ、（３，１０ｇ、５当量）を
Ｃ１ｌ意Ｃｍ！ｇ５０ｍＬ中シアノスチレン（工程１゜
１．００５　ｇ、　　４．６７ｓｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−
ジメチル−３−メルカプトプロパンアミド（８１５■。

１．３当量）の溶液に加えた。混合物を室温で６時間攪
拌し、２５％ＮＨ，ＯＡｃ及びＢｔＯＡｃで加水分解し
た。セライトで濾過し、ｆ！ｔＯＡｃで抽出し、乾燥し
、蒸発させ、残渣をＩ！ｔｏ八Ｃへヘキサン（５０：５
０．７０　：　３０．８０：２０及び９０：１０）でシ
リカ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合
物を得た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６１．４５−１．９
７　（ｍ、　４Ｈ）。

２．３０　（ｔ、　２８）、　２．４０−２．７２　（
ｍ、　４１（）、　２．８４　（ｓ、　６Ｈ）。

３．６６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．８３　（ｔ、　ＩＢ
）、　７．４３　（ｄｄ、　１８）。

７．５２−７．６２　（ｍ、　２Ｈ）、　７．６６　（
ブロードｓ、　ＬＨ）ｐ−ｐ一層・ 工！ＩＬ　　８−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミル）−
５−（３−ホルミルフェニル）−６−チオク　ン　メチ
ルのｔ゛ ＨＣ４！ガスを、２つの液相が得られるまで、エーテル
３０−Ｌ中５ｎＣｊ！ｘ　　（５，８４３ｇ、　　３０
．８ｍｓ＋ｏｌ）の懸濁液に導入したく１５分間以上）
。次いで、熱トルエン５ｓＬに溶解されたニトリル（工
程２゜１．２５５　ｇ、　　３．６０＋ｍｏｌ）を加え
た。ＩＩ（／！を混合物中に更に１５分間導入し、混合
物を３時間攪拌した。０℃においてＨ，０を加え、混合
物を室温で更に１時間攪拌した。２５％ＮｌＩ４０Ａｃ
を加え、セライトで濾過し、［ＢｔＯＡｃで抽出し、乾
燥し、蒸発させ、残渣をアセトン：トルエン２０　：　
８０でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、
標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪｔｓ）　　６１．４８−１．７９
　（ｓ、　２Ｈ）。

１．７９−２．０３　　（禦、　　２Ｈ）、　　２．３
１　　（ｔ、　　２Ｈ）、　　２．４５　　（ｓ、　　
２Ｈ）。

２．６２　（ｍ、　２１１）、　２．９１　（ｓ、　６
Ｈ）、　３．６５　（ｓ、　３Ｈ）。

３．８８　（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．５１　（ｄｄ、　
ＩＩＩ）、　７．６３　（ｄ、　ＩＨ）。

７．７７　（ｄ、　Ｉｎ）、　７．８６　（ブロードｓ
、　ＩＨ）、　　１０．０２（ｓ、　ＩＨ）　Ｐ、Ｉ）
−１１− 工１土　５−　（３−（２−（７−クロロキノリン−２
−イル）エチニル〕フェニル〕−８−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバミル）−６−チアオン　ン　メチルの　６ ＴＨＦ１８１１Ｌ中製造２からの（７−クロロキノリン
−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムプロミド
（２，１８９ｇ、　４．２２＋ｕｏｌ）に−７８℃でｎ
−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６　Ｍ、　　２．３　ｍＬ
、　　３．６８鋤■ｏｌ）を滴下し、暗赤色溶液をこの
温度で１．２５時間攪拌した。ＴＨＦＴｓＬ中のアルデ
ヒド（工程３、０．９２７　ｇ、　　２．６４＋ｍ５ｏ
ｌ）を滴下し、混合物を一７８℃で３０分間及び室温で
１時間攪拌した。

反応を２５％ＮＨ４０ＡＣで停止させ、Ｅ　ｔＯＡｃで
抽出し、乾燥し、蒸発させた。残渣をアセトン：トルエ
ン２０：８０でシリカ上フラッシュクロマトグラフィー
により精製し、標題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　２）　　６１．５２−１．８
０　（ｍ、　２１１）。

１．８４−２．０２　（＋＋＋、　２Ｈ）、　２．３２
　（ｔ、　２Ｈ）、　２．４２　（ｓ、　２Ｈ）。

２．５５−２．７８　（ｍ、　２Ｈ）、　２．８７　（
ｓ、　３Ｈ）、　２．９１　（ｓ、　３Ｈ）。

３．６６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．８４　（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）、　７．２６−７．５５　（ｍ、　５Ｈ）、　７．
５８−７．７６　（ｓ＋、　４Ｂ）、　８．０７　（ブ
ロードＳｒ　ＩＨ）＋８．１２　（ｄ、　１８）　ｐ、
ｐ、＋＋＋。

工程工 工程４の生成物のエステルを４工程かけてテトラゾール
に変換させた。第一に、エステルを実施例１５工程４の
操作に従い酸に加水分解したが、但し反応時間を１時間
に延長した。第二に、酸を実施例１１工程２の操作に従
いアミドに変換したが、但しメチルグリシネートの代わ
りに過剰のアンモニアを用しζた。第三に、ニトリルを
実施例１４工程ｌの操作に従い製造した。最後に、標題
のテトラゾールを実施例７エ程５の操作に従い製造した
。

璽ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣ１ｓ）　　　　δ　　　１．８４
−１．９９　　（ｓ＋、　　４Ｈ）、２．５８（ｍ、　
２Ｂ）、、２．７０　（ｓ＋、　２Ｈ）、　３．００　
（ｓ、　３Ｈ）、　３．０４（ｓ。

３Ｈ）、　３．０８　（ｔ、　２Ｈ）、　３．９７　（
ｄｄ、　ＩＨ）、　７．２２−７．３６（ｅｓ、　２Ｈ
）、　７．４１−７．５２　（ｓ、　３８）、　７．５
６　（）゛ロードｓ、　１Ｂ）、　７．６４　（ｄ、　
ＩＩＩ）、　７．６９　（ｓ、　１１）、　７．７３　
（ｄ。

ＩＨ）、　８．０７　（ブロードｓ、　ＩＨ）、　８．
１２　（ｄ、　ＩＨ）ｐ、ｐ、＊、　：　ｓｓ　５２０
　（Ｍ″”）、４７７（Ｍ　−Ｎ５ｌＩ）、３７７（Ｍ
　−ＣｓＨ＋＋Ｎ＊０）、３４５　（Ｍ　−ＣｓＨ＋＋
Ｎ＊ＯＳ）、２９２゜１７７゜ 実施五１土 ４−（３−（７−シクロキラリン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−６−シメチルカルバミルー５−オキサヘキ
サン酸メチル 工程上３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ　ベ
ンズアル−゛ヒ゛ 塩化メチレン（２００ｍＬ）及び３．４−ジヒドロ−２
Ｈ−ビラン（２７，４ｓＬ、　０．３ｓｏｌ　）の混合
物中３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４，４ｇ。

０．２ｓｏｌ）の懸濁液をｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム（０，５ｇ）で処理し、混合物を室温で一夜攪
拌した。得られる暗色溶液を水・飽和炭酸ナトリウム溶
液で連続的に洗浄し、次いで活性炭を加え無水炭酸カリ
ウムで乾燥し、はとんどの着色を除いた。濾過された溶
液の蒸発により油状物を得、これをメルク（Ｍｅｒｃｋ
）中性アルミナ上カラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／ヘキサン１：３で溶離することにより精製し
て、油状物として生成物を得た。

ＮＩＩＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｌｓ、ＴＰＩＳ）　
　δ１０．０　（ＩＨ，ｓ。

Ｃｌ０）、　７．５７　（１８，ｓ、　Ａｒ１１）、　
　７．４８　（２１％、　Ｉｌ、　Ａｒｃ）。

７．３２　（ＩＨ，ｗ、　ＡｒＨ）、　５．５１　（Ｌ
Ｈ，ｍ、　０−ＣＩ−０）。

３．９２　　及び３．６３　（２Ｂ、　２ｍ、ＣＨｘ−
０）、２．２−１．６　（６Ｈ，ｂｒ　ｍ、　３ｘＣＨ
ｇ）。

δ２　１−　（３−＜ｆ　）ラヒＶｏヒラ７−２−イル
オキシ）フェニル〕ペンテー４−エノール グリニヤール試薬を乾燥エーテル（１５０ｗ＋Ｌ）中４
−ブロモブチーｌエン（１６，８８ｇ、　０．１２５−
〇！）及びマグネシウム（３，０ｇ、　０．１２５ｓｏ
ｌ　）から製造し、水浴中で冷却されたこの溶液にエー
テル（１５０ｇｅＬ）ウニ程ｌからの化合物（２０，６
ｇ、　０．１ｓｏｌ　）の溶液を攪拌しながら加えた０
反応混合物を水浴中で３０分間しかる後室温で２時間攪
拌した。混合物を、水冷４Ｍ塩化アンモニウム溶液の添
加前に、水浴中で再度冷却した。飽和塩化ナトリウム溶
液で更に洗浄後、エーテル溶液を炭酸カリウムで乾燥し
た。溶媒の蒸発により単離された粗生成物をメルクシリ
カゲル（５００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより酢
酸エチル／ヘキサン１：５で溶離させて精製し、油状物
として標題化合物を得た。

ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｊ！ｓ、ＴＭＳ）　
　δ７．２６（ＬＨ，ｍ。

ＡｒＨ）、　　７．０４　　（ＬＨ，ｓ、　　ＡｒＨ）
、　　　６．９５　　（２Ｈ，ｍ、　　Ａｒｃ）。

５．８６　　（１１，ａ、　　−ＣＨＪ、　　５．４３
　　（１１，＠、０−ＣＩ−０）。

５．００　　（２Ｈ，ｍ、　　−ＣＨｔ）、　　４．６
５　　（Ｉｌ、　　謡、Ｃｌ１−ＯＢ）。

３．９７　　及び３．６５　（２Ｈ，２ｓ、　ＣＨｇ−
０）、　２．２−１．６　（１０Ｈ，ｂｒ　Ｌ　５ＸＣ
Ｈ１）。

ｍ　　４−（３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）フェニル〕−３−オキサオクー−７−ニン 工程２からの化合物（５，２４ｇｏ　　２０ｓｓｏｌ）
、ブロモ酢酸（３，４８ｇ、２５鶴−ｏｆ）及び乾燥テ
トラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物を一７８℃で
アルゴン下冷却し、０．６Ｍへキサメチルジシラジドカ
リウム（８３ｓＬ、　　５０１１＠０１）を攪拌しなが
ら滴下した。淡黄色懸濁液を一７８℃で１９分間しかる
後室温で２時間攪拌した０反応混合物をエーテルで希釈
し、６Ｎ塩酸含有の２Ｍ塩化アンモニウム溶液（１５ｓ
Ｌ）で洗浄した。溶液を塩化ナトリウム溶液で３回洗浄
し、約３０ｓ＋Ｌまで蒸発させた。この溶液をメルクシ
リカゲル（１５０ｇ）カラムに供し、最初に低極性物質
除去のためにエーテル／トルエンｌ：３で次いでギ酸／
ｌ−ブタノール／酢酸エチル／トルエン１：１０：１０
０：１００で溶離し、油状物として標題生成物を得たが
、これはそのまま下記工程で使用された。

工橡土　Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−オキサ−４−〔３−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル〕オク
テー７−エンアミド 塩化メチレン（６５ＮＬ）ウニ程３からの酸（３，２１
ｇ、　　１０．０ｍｓ＋ｏｌ）の溶液をアルゴン下−１
５℃に冷却し、トリエチルアミン（１，７４ｓＬ。

１２．５ｍ５ｏｌ）を加え、しかる後クロロギ酸イソブ
チル（１，６３ｍＬ、　　１２．５　ａ＋５ｏｌ）を滴
下した。混合物を一１Ｏ℃で１０分間攪拌し、しかる後
トルエン（１０ｓＬ）中２Ｍジメチルアミンの添加前に
一１５℃で再度冷却した０反応混合物を一１５℃で１５
分間攪拌し、しかる後室温まで加温した。

３０分間後、混合物を水で２回しかる後Ｎ塩酸で洗浄し
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（メルク
シリカゲル、ギ酸／ｌ−ブタノール／酢酸エチル／トル
エン１：１０：１００：２００でＰｊｊ　Ｍ　）により
、油状物として標題化合物を得た。

ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　　ＣＤＣＩＩ　ｓ、　ＴｎＳ
）　　δ７．２７（ＩＩＩ、　ｍ。

ＡｒＨ）、　６．９５　（３８，＋ｉ、＾ｒＨ）、　　
５．８０　（１１，ｍ、　−ＣＩｌ＝）。

５．４１　（ＩＨ，ｎ＋、０−Ｃ１１−０）、　４．９
５　（２８，ｖｓ、　＝ＣＨｇ）、４．３５（Ｉｌｌ、
　ＩＩＩ、　Ｃ１１−０）、　４．０７及び３．８８　
（２ｎ、　２ｄ、Ｃ１１ｔ−ＣＯ）。

３．９及び３．６　（２Ｈ，ｍｌ、　ＣＨｔ−０）＋　
２．９２及び２．９１（６８，２ｇ、（ＣＨｓ）Ｊ）Ｉ
２．２−１．５　（１０１１，ｂｒ　ｖａ、　　５ｘＣ
Ｈｇ）。

分析計算値（Ｃ！。ＨｚＪＯｉ）　　：Ｃ６３，３１，
Ｈ７，７０゜Ｎ３．６９　　；　　実測値：　Ｃ６２，
９４，Ｈ７，９５，Ｎ　３．５１゜工程１６−シメチル
カルバミルー５−オキサ−４−［３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）フェニル〕ヘキサン酸メチ１冒
ノ 工程４（８６８■、　２．５　ｍｍｏｌ）からの化合物
、炭酸カリウム（２８０■）、水（３０ｓＬ）、アセト
ニトリル（２０ｓ＋Ｌ）及び四塩化炭素（２０ｓＬ）の
混合物をアルゴン下で急速に攪拌し、二酸化ルテニウム
（２０■）及び過ヨウ素酸カリウム（２，２ｇ）を加え
た。反応混合物を２時間攪拌後、過ヨウ素酸カリウム（
１，１ｇ）を追加した。１時間後、塩化メチレン及び水
を加え、水相を炭酸カリウム塩基性化した。有機相を分
離し、水洗した。

合わせた水性抽出液を６Ｎ塩酸で酸性化し、酸性生成物
を塩化メチレンで抽出して単離し、エーテル性ジアゾメ
タンで直ちにエステル化して、粗エステル８５７■（９
０％）を得た。

２回のこのような酸化による混合粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（メルクシリカゲル１１５ｇ、ギ酸
／ｌ−ブタノール／酢酸エチル／トルエン１：１０：１
００：２００で溶離）により精製し、油状物として純粋
な標題化合物を得た。

ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　　ＣＤＣＪＩｓ、　Ｔｌｌ５
）　　６７．６５（１１１，ｒａ。

ＡｒＨ）、　６．９５　（３Ｈ，ｍ、　ＡｒＨ）、　　
５．４０　（ＩＨ，ｍ、０−ＣＩ−０）、　　４．３７
　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ−０）、　４．０８　（ＬＨ，ｄ
、　０−ＣＩ−ＣＯ）、　３．９１　（Ｉｌｌ、　ｄｄ
、　０−ＣＩ−Ｃｏ）、　　３．９及び３．７（２８，
２ｍ、　ＣＨｘ−０）、３．６５　（３Ｈ，３，Ｃｔ１
３−ＯＬ　２．９２及２．９１　（６Ｈ，２ｇ、（ＣＨ
ｓ）Ｊ）、　２．４８　（２Ｈ，ｄｄ、　ＣＨｚ−Ｃｏ
）、　２．３−１．６　（８Ｈ，ｂｒ　ｔａ、　４ｘＣ
Ｈｔ）。

工［６−シメチルカルバミルー４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−５−オキサヘキサン　メチル 工程５からのテトラヒドロピラニルエーテル（８６６ｗ
、　　２．２９ｍｍｏｌ）　、　　ｐ　−）ルエンスル
ホン酸ピリジニウム（３０■）及びメタノール（１７ｓ
Ｌ）の混合物を１時間加熱還流し・次いで蒸発乾固させ
た。残渣をＮ／２塩酸（２ｍＬ）で酸性化された塩化メ
チレン及び水閘で分配した・有機抽出液からの粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル３０ｇ
、ギ酸／ｌ−ブタノール／酢酸エチル／トルエン１：１
０：１００：２００で溶離）にかけ、油状物として標題
化合物を得た。

ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　　　ＣＤＣＪ３．　　ＴＭＳ
）　　６７．１８　　（１Ｂ、　　ｍｌ。

ＡｒＨ）、　６．８　（３８，ｔａ、　Ａｒｃ）、　　
４．３７　（ＩＨ，ｑ、　Ｃｌ−０）、　　４．０８及
び３．９３　（２Ｈ，２ｄ、　ＣＨｌ　−ＣＯ）、　３
．６３（３Ｈ＋　Ｓ＋　ＣＨｓ−０）＋　　２．９２　
（６Ｈ＋　２ｓ＋（ＣＨｓ）Ｊ）。

２．４６　　及び２．４４　（２Ｈ，２ｄ、　ＣＨｚ−
Ｃｏ）、　　２．１（２Ｈ。

ｂｒ　ａ、　ＣＨｌ）。

分析計算値（Ｃ＋ｓＨｚ＋Ｎ０ｓ）　　：Ｃ６１，００
，Ｈ７，１？。

Ｎ４．７４　　：　　実測値：　Ｃ６１，１２，Ｈ７，
１２，Ｎ　４．５９゜工立工　４−　［３−（７−クロ
ロキノリン−２−イルメトキシ）フェニルツー６−シメ
チルカルバミルー５−オキサヘキサン酸メチル 工程６からの化合物（５９５＊、　２．０１ｍｍｏｌ）
、２−ブロモメチル−７−クロロキノリン（５１６■、
　　２−０１ｍ５ｏｌ）　、炭酸カリウム（５５２■。

４．０＋＋ｇｅｏｌ）及びアセトン（１２ｇ＊Ｌ）の混
合物を２時間還流下撹拌した０反応混合物を濾過し、蒸
発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（メルクシリ
カゲル２５ｇ、ギ酸／ｌ−ブタノール／酢酸エチル／ト
ルエン１：１０：１００：２００）により精製し、油状
物として標題化合物を得た。

ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　　ＣＤＣＩＩ　ｓ、　ＴＭＳ
）　　６８．１８（ＩＩｌ、　ｄ。

ＡｒＨ）、　８．０８　（３Ｂ、　ｄ、　Ａｒｃ）、　
７．７６　（ＩＩＩ、　ｄ、　ＡｒＨ）。

７．６８　（１１（、ｄ、ＡｒＨ）、　７．５１　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ａｒｅ）、　７．２５（１８，ｔｓ、　Ａ
ｒＨ）、　　７．１２　（ＩＨ，ｓ、　Ａｒｃ）、　　
６．９３　（２Ｈ。

Ｌ　Ａｒｃ）、　５．３６　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨｇ−０
）、　　４．４２　（ＩＩｌ、　ｍ。

ＣＨ−０）、　　４．０５　　及び３．８５　（２１１
，２ｄ、　ＯＣＨｇ−ＣＯ）＋３．６４　（３８，Ｓ、
　ＣＨｚ−０）、　　２．９１　　及び２．８８　（６
１１，２ｓ、（ＣＨｓ）ｇＮ）、２．４７５　　及び２
．４４５　（２８，２ｄ、　Ｃ１ｌ！−ＣＯ）＋　　２
．１　（２Ｈ，ｂｒ、　ｍ、　Ｃｊｊｇ）。

実施ｔＵ− ６−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミル−４−（３−（７−ク
ロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル　−５−オ
キサヘキサン ト　２−ジメトキシエタン（６，５ｓＬ）中実施例１か
らの標題化合物’（６３３ｍｇ、　　１．３０５ｓ＋ｗ
ｏｌ）の溶液を２Ｎ水酸化リチウム（１，３ａ＋Ｌ）で
処理し・反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶液をシリ
カゲル（３，５ｇ）上での蒸発前にギ酸（１２０μＬ。

約２．６＋ｕ＋ｏｌ）で中和した。固体物をメルクシリ
カゲル（３０ｇ）カラムの上から加え、未加水分解エス
テル除去のためギ酸／ｌ−ブタノール／酢酸エチル／ト
ルエン１：１０：１００：２００で、しかる後ギ酸／ｌ
−ブタノール／酢酸エチル／トルエン１：１０：１００
：１００で溶離して、生成物を得た。溶離物からの固体
をアセトニトリルから再結晶し、標題化合物を得た。

ｓｐ　　１３４−１３５℃；　ＮＭＲ（２５０Ｍｈｚ、
　ＣＤＣｌ、、　ＴＭＳ）６８．１９　（ＩＨ，ｄ、　
　Ａｒｃ）、　８．０８５　（ＩＨ，ｄ、　ＡｒＨ）。

７．７８　（ＩＬ　ｄ、　ＡｒＨ）、　７．６９　（１
０，ｄ、　Ａｒ１１）、　７．５１（ＩＨ，ｄｄ、　Ａ
ｒ１（）、　７．２８　（ＬＨ，Ｉｌ、　Ａｒｃ）、　
　６．９５　（３８゜ｂｒ　ＩＩ、　ＡｒＨ）、　　５
．３７　＜２Ｈ，ｓ、　ＣＨｚＯ）、　　４．４１　（
Ｉｆｆ。

ｄｄ、　Ｃｌ−０）、　４．１６及び３．８７　（２Ｂ
、　２ｄ、　ＣＨａ−ＣＯ）。

２．９７及び２．８０　（６Ｈ，２ｇ、　（ＣＨａ）ｇ
Ｎ）、２．８　　及び２．６５　　（２８，，２ｍ、　
　ＣＨｚＣＯＯ）、　　　２．０　　（２Ｈ，ｂｒ　　
ｍ、　　ＣＨｔ）。

分析計算値（ＣｍｍｌｌｔｓＣＪ！ＮｇＯｓ）　　：　
Ｃ６３，０９，Ｈ５，５２゜ＣＪ　　７．７６、　　Ｎ
６．１３　、　　実測値：　Ｃ６２，９３゜１１、　５
．５５．　　Ｃ１７，９２，Ｎ６．１４゜去胤皿２３ ８−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミル−６−［３−（７−ク
ロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−オ
キサオク　ン 工程上　６−ヒトロキシー６−　（３−（テ）ラヒドロ
ピランー２−イルオキシ）フェニル〕ヘキサン　メチル 実施例１工程１からのベンズアルデヒド（４，１２ｇ＋
　　２０ｓ＋ｍｏｌ）　、５−ブロモ吉草酸メチル（４
，２９ｇ　＋　　２２　ｍｍｏｌ）　、微細マグネシウ
ム（６００ｇ。

２、５　ａ＋ｇＩｏｌ）及び乾燥エーテル（８０ｍＬ）
の混合物を一１５℃に冷却し、薄層クロマトグラフィー
による試験が更に反応の進行しないことを示すまで超音
波処理する。混合物を濾過し、シリカゲル（４０ｇ）上
で蒸発させ、固体物をメルクシリカゲル（６００ｇ）の
カラムに加える。酢酸エチル／ヘキサンｌ：３で溶離し
、油状物として標題化合物を得る。

ｍ？−オキサ−６−（３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）フェニル〕デセー９−エン　メチル 一４０℃に冷却された工程ｌがらの化合物（３，２２ｇ
、　　１０ｍ＋ｍｏｌ）　、臭化アリル（１，５１ｇン
１２、５　ｍｓ＋ｏｌ）及び乾燥テトラヒトｔｆｆ７−
ｙ７　（２５社）の撹拌混合物にトルエン（１８，３＋
Ｌ）中０．６Ｍへキサメチルジシラジドカリウムをシリ
ンジで滴下する。反応混合物を一４０℃で３０分間攪拌
し、それを徐々に室温まで加温する。エーテルを加え、
有機溶液を水、しかる後飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の蒸発によ
り単離された粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メ
ルクシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：５で溶Ｍ）
により精製し、油状物として標題化合物を得る。

工星主　８−メトキシカルボニル−３−オキサ−４−〔
３−テトラヒドロビラン−２−イルオキシ　フェニル　
オフ　ン 実施例１工程５の操作において実施例１工程４の化合物
の代わりに工程２の化合物を用いて、標題化合物を製造
する。

工１８−ジメチルカルバミル−７−オキサ−６−（３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル〕オ
クタン酸メチ１し 実施例１工程４の操作において実施例１工程３の化合物
の代わりに工程３の化合物を用いて、標題化合物を製造
する。

ｍ８−ジメチルカルバミル−７−オキサ−６−（３−ヒ
ドロキシフェニル）オクタン　メチル 実施例１工程６の操作において実施例１工程５の化合物
の代わりに工程４の化合物を用いて、標題化合物を製造
する。

、［］１６−　（３−（７−クロロキノリン−２−イル
メトキシ）フェニルゴー８−ジメチルカルバミル−７−
オキサオクタン酸メチル 実施例１工程７の操作において実施例１工程６の化合物
の代わりに工程５の化合物を用いて、標題化合物を製造
する。

Ｊ　　８−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミル−６−（３−（
７−クロロキツリンニ２−イルメトキシ）フェニル〕−
７−オキサオクン 実施例１工程８の操作において実施例１工程７の化合物
の代わりに工程６の化合物を用いて、標題化合物を製造
する。

災施Ｍｕ生 ８−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミル−６−（３−（７−ク
ロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル　−７−オ
キサオク　ン　　１の４実施例２１工程２〜７及−び実
施例２２の操作に従い、４−ブロモブチ−１−エンの代
わりに６−プロモヘキセー１−エンから得られたグリニ
ヤール試薬を用いて、標題化合物を製造する。

出願人　：　メルク　フロスト　カナダインコーポレー
テッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿
   ２−Ｃ＿８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−
   ＣＦ＿３、−ＯＲ＾２−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾２、
   −Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾２、−ＮＲ＾２Ｒ＾２、−ＣＨ（−
   ＣＯＯＲ＾２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾２、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＾
   ２Ｒ＾２、−ＣＮ、一ＮＯ＿２、置換もしくは非置換フ
   ェニル、置換もしくは非置換ベンジル又は置換もしくは 非置換フェネチルである； Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿８
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３、
   置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ベン
   ジ ル又は置換もしくは非置換フェネチルであ る； Ｒ＾３はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＣＮ、−ＯＲ＾
   ２、−ＳＲ＾２、ＮＲ＾２Ｒ＾２又はＣ＿１−Ｃ＿８ア
   ルキルである；ＣＲ＾２Ｒ＾３は天然アミノ酸基である
   ことができる；Ｒ＾４はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−
   ＣＮ、−ＯＲ＾２、−ＳＲ＾２、ＮＲ＾２Ｒ＾２、Ｃ＿
   １−Ｃ＿８アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾２である； Ｒ＾５は▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＾６はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである；Ｒ＾７
   はＡ）核炭素原子３〜１２個及びＮ、ＳもしくはＯから
   選択される核ヘテロ原子１も しくは２個を有し、かつヘテロ環基中の 各環が原子５もしくは６個から形成され る、一環式もしくは二環式ヘテロ環基、 又は Ｂ）基Ｗ−Ｒ＾６である； Ｒ＾６は炭素原子２１個以下を有するものであって、（
   １）炭化水素基又は（２）環中にヘテロ 原子１個以下を有する有機非環式もしくは 一環式カルボン酸のアシル基である； Ｒ＾４は−ＯＲ＾１＾０、−ＳＲ＾１＾０又はＮＲ＾１
   ＾０Ｒ＾１＾０である；Ｒ＾１＾０はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾１＾１非置換フェニル、
   非置換ベンジルであるか、又 は同一のＮと結合した２個のＲ＾１＾０基はＯ、Ｓもし
   くはＮから選択されるヘテロ原子２ 個以下を有する５もしくは６員環を形成す ることができる； Ｒ＾１＾１はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ
   ＿８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿
   ３又は非置換フェニル、ベンジルもしくはフェネチルで
   ある； Ｒ＾１＾２はＲ＾２又はハロゲンである； ｍ及びｍ′はそれぞれ独立して０〜８である：ｎ及びｎ
   ′はそれぞれ独立して０又は１である；ｐ及びｐ′はそ
   れぞれ独立して０〜８である；ｍ＋ｎ＋ｐは１〜１０で
   ある； ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は０〜１０である； ｓは０〜３である； Ｑ＾１及びＱ＾２はそれぞれ独立して−ＣＯＯＲ＾２、
   テトラゾール、−ＣＯＯＲ＾５、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）＿
   ２Ｒ＾１＾１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾０
   、−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＯＣＨ＿２ＯＨ、−
   ＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾１であるか；又はＱ＾１もし
   くはＱ＾２がＣＯＯＨでかつＲ＾３が−ＯＨ、−ＳＨも
   しくは−ＮＨＲ＾２である場合には、Ｑ＾１もしくはＱ
   ＾２及びＲ＾３とそれらが結合せしめられている炭素と
   はＨ＿２Ｏを失ってヘテロ環式環を形成することができ
   る； ＷはＯ、Ｓ又はＮＨである； Ｘ＾１はＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２、−Ｎ
   Ｒ＾２又は−ＣＲ＾２Ｒ＾２である； Ｘ＾２はＣＲ＾２Ｒ＾２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ
   ）＿２である；Ｙは−ＣＲ＾２＝ＣＲ＾２−、−Ｃ＝Ｃ
   −、ＣＲ＾２Ｒ＾２−Ｘ＾１−、−Ｘ＾１−ＣＲ＾２Ｒ
   ＾２−、−ＣＲ＾２Ｒ＾Ｘ＾１−ＣＲ＾２Ｒ＾２−、▲
   数式、化学式、表等があります▼、Ｃ＝Ｏ、▲数式、化
   学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ
   ＾２である； Ｚ＾１及びＺ＾２はそれぞれ独立して−ＣＯＮＲ＾２で
   ある〕及びその薬学上許容される塩類。 ２、下記式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔上記式中、 Ｙは−ＣＲ＾２＝ＣＲ＾２−、−Ｃ＝Ｃ−、ＣＲ＿２Ｏ
   又は−ＣＲ＿２Ｓ−である； 他の置換基は式 I の場合と同義である〕で表わされる
   特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学上許容
   される塩類。 ３、下記式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 〔上記式中： Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、−Ｃ
   Ｆ＿３又はＳＣＦ＿３である； Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿３
   アルケニル又は−ＣＦ＿３である； 他の置換基は式 I の場合と同義である）で表わされる
   特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学上許容
   される塩類。 ４、下記式 I ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ 〔上記式中： Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、−Ｃ
   Ｆ＿３又はＳＣＦ＿３である； Ｒ＿２はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿３
   アルケニル又は−ＣＦ＿３である； 他の置換基は式 I の場合と同義である〕で表わされる
   特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学上許容
   される塩類。 ５、下記式 I ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ 〔上記式中： Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、−Ｃ
   Ｆ＿３又はＳＣＦ＿３である； Ｒ＿２はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿３
   アルケニル又はＣＦ＿３である； Ｙは−ＣＲ＿２Ｏ−又は−ＣＲ＿２Ｓ−である；他の置
   換基は式 I の場合と同義である〕で表わされる特許請
   求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学上許容される
   塩類。 ６、下記式 I ｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、哺乳動物においてロイコトリエン作用に拮抗させる
   ために使用される医薬組成物であって、ロイコトリエン
   拮抗剤として有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化
   合物及び薬学上許容される担体からなる医薬組成物。 ８、非ステロイド系抗炎症剤：末梢性鎮痛剤；シクロオ
   キシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン拮抗剤；ロイコト
   リエン阻害剤：Ｈ＿２レセプター拮抗剤；抗ヒスタミン
   剤；プロスタグランジン拮抗剤：トロンボキサン拮抗剤
   ；及びセロトニン拮抗剤からなる群より選択される第二
   の活性成分の有効量を更に含有する、特許請求の範囲第
   ７項記載の医薬組成物。 ９、哺乳動物においてＳＲＳ−Ａ又はロイコトリエンＤ
   ＿４の合成、作用又は放出を妨げる方法であって、 上記哺乳動物に特許請求の範囲第１項記載の化合物の有
   効量を投与することからなる方法。 １０、哺乳動物における眼炎症疾患の治療方法であって
   、 上記哺乳動物に特許請求の範囲第１項記載の化合物の治
   療有効量を投与することからなる方法。