JPH0613473B2 - キノリンジオイツクアシド類及びアミド類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ロイコトリエン類の拮抗剤及びそれらの生合
成阻害剤として作用する化合物に関する。

ロイコトリエン類及びそれらの生物学的活性、特に様々
な疾患状態及び症状におけるそれらの役割が、文献に記
載されている。例えば、参考のため本明細書に組込まれ
る欧州特許第140,684号明細書（１９８５年５月８日）
参照。

数種類のクラスの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおい
てロイコトリエン類の作用に拮抗しうる効力を示す。例
えば、英国特許第2,058,785号及び第2,094,301号明細
書；欧州特許出願第56,172号、第61800号及び第68,739
号明細書参照。

欧州特許第110,405号明細書（１９８４年６月１３日）
は抗炎症性かつ抗アレルギー性置換ベンゼン類について
記載しており、これはロイコトリエン阻害剤、即ち５−
リポキシゲナーゼ経路の阻害剤であることが開示されて
いる。

本発明は、ロイコトリエン及びＳＲＳ−Ａの拮抗剤又は
阻害剤としての活性を有する化合物、それらの製造方
法、それらの製造に使用される中間体、並びに哺乳動物
（特にヒト）においてこれらの化合物を使用するための
方法及び医薬組成物に関する。

それらのロイコトリエン拮抗剤又は阻害剤としての活性
によって、本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー剤
及び抗炎症剤として使用され、かつアレルギー性鼻炎及
び慢性気管支炎の治療並びに乾癬及びアトピー性湿疹の
ような皮膚疾患の改善のために使用される。これらの化
合物は、例えばアンギナを生じる等の作用の如き、心血
管系及び血管系に対するロイコトリエン類の病理的作用
に拮抗し又はそれを阻害するためにも有用である。本発
明の化合物は、アレルギー性結膜炎のような眼の炎症性
及びアレルギー性疾患の治療にも有用である。化合物は
細胞保護剤としても有用である。

このように、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん
性食道炎；炎症性腸疾患；エタノール基因性出血性びら
ん；肝虚血症；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の毒性物
質基因性障害又は壊死；CCl₄及びＤ−ガラクトサミンの
ような肝毒性物質に基因する肝実質組織障害；虚血性腎
不全；疾患基因性肝障害；胆汁酸塩基因性膵臓又は胃障
害；外傷性又はストレス性細胞障害；グリセロール基因
性腎不全；及び片頭痛のような哺乳動物（特にヒト）を
治療又は予防するためにも使用される。

本発明の化合物は、下記式Ｉ及びその製薬上許容される
塩類によって最もよく理解される： 〔上記式中： Ｒ^１はハロゲン； Ｙは−CH＝CH−又は−CH₂O−； ＸはＯ、Ｓ又はCH₂； Ｑ^１は−CO₂H、テトラゾール、−CONR²R²（２つのＲ^２
は同一か異なってもよい）又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
₂H； Ｒ^２は水素、直鎖あるいは分枝鎖アルキル又はCH₂CO
₂R⁴； Ｒ^３は水素又はアルキル； Ｒ^４は水素又はアルキル； Ｑ^２は−CO₂R⁴、テトラゾール又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
R⁵； Ｒ^５は−OH又は−NR³R³（２つのＲ^３は同一か異なって
もよい）； ｍは１から３； ｍ′は０から４である〕 アルキルとは、直鎖状、分岐状及び環状の構造を含む意
味である。

アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノル
ボルニルその他がある。

ハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩがある。

Ｑのプロドラッグエステル類（即ち、Ｑ＝−COOR⁴）
は、サーリら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー，第２１巻，第８号，第７４６−７５３頁，１
９７８年〔Saari et al.,Journal of Medicinal Chemis
try,21,NO.8,746-753(1978)〕に記載されているような
エステル類を含む意味である。

具体的分子中におけるいずれの置換基（例えば、Ｒ^１，
Ｒ^２，ｍ，Ｑ，Ｘ等）の定義も、他の化合物の場合にお
けるその定義とは独立している。このように、−NR²R²
は−NH₂、−NHCH₃等を表わす。

天然アミノ酸基を含むＱの例としては下記のものがあ
る： 本明細書に記載された化合物のうちいくつかは１以上の
不整中心を有しているため、ジアステレオマー及び光学
異性体を生じることがある。本発明は、このように可能
なジアステレオマー並びにそれらのラセミ体及び分割さ
れた光学活性体をも包含している。

本発明に記載された化合物のうち数種はオレフィン性二
重結合を有しており、他に指示のない限りＥ及びＺ双方
の幾何異性体を含む意味である。

式Ｉの好ましい化合物は、下記式Ｉａ： 〔上記式中： Ｒ^１はハロゲン； ＸはＯ、Ｓ又はCH₂； Ｑ^１は−CO₂H、テトラゾール、−CONR²R²（２つのＲ^２
は同一か異なってもよい）又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
₂H； Ｒ^２は水素、直鎖あるいは分枝鎖アルキル又はCH₂CO
₂R⁴； Ｒ^３は水素又はアルキル； Ｒ^４は水素又はアルキル； Ｑ^２は−CO₂R⁴、テトラゾール又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
R⁵； Ｒ^５は−OH又は−NR³R³（２つのＲ^３は同一か異なって
もよい）； ｍは１から３； ｍ′は０から４である〕 及びその薬学上許容される塩類によって最もよく表わさ
れる。

式Ｉの更に好ましい化合物は、下記式Ｉｂ： 〔上記式中： Ｒ^１はハロゲン； ＸはＯ、Ｓ又はCH₂； Ｑ^１は−CO₂H、テトラゾール、−CONR²R²（２つのＲ^２
は同一か異なってもよい）又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
₂H； Ｒ^２は水素、直鎖あるいは分枝鎖アルキル又はCH₂CO
₂R⁴； Ｒ^３は水素又はアルキル； Ｒ^４は水素又はアルキル； Ｑ^２は−CO₂R⁴、テトラゾール又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
R⁵； Ｒ^５は−OH又は−NR³R³（２つのＲ^３は同一か異なって
もよい）； ｍは１から３； ｍ′は０から４である〕 及びその製薬的に許容される塩類によって最もよく表わ
される。

式Ｉの化合物は、ＳＲＳ−Ａ及び特にロイコトリエンＤ
_４の拮抗剤として活性である。これらの化合物はロイコ
トリエン生合成に関しても適度の阻害活性を有している
が、主に拮抗剤として治療上重要である。式Ｉの化合物
の活性は、当業者で公知の方法により検出かつ評価する
ことができる。例えば、カジン(Kadin)の米国特許第4,2
96,129号明細書参照。

ロイコトリエン類の効果に拮抗しかつロイコトリエン類
を阻害する式Ｉの化合物の効力は、ヒト患者においてロ
イコトリエン類により誘発される症状を緩和させるよう
に、それらの使用を可能ならしめている。したがって、
化合物は、ロイコトリエン類が病因であるような疾患、
例えば皮膚疾患、アレルギー性鼻炎及び閉塞性気道疾患
の予防及び治療にとって有効である。化合物はアレルギ
ー性気管支喘息の予防及び治療のために特に有効であ
る。それらは眼の炎症性疾患にとっても有効である。本
パラグラフ及び以下の治療方法の説明において、式Ｉの
化合物について言及する場合には、薬学上許容される塩
及びラクトン、ラクタムもしくはチオラクタム型を含む
意味である、と理解されるであろう。

化合物の細胞保護活性は、強い刺激性物質の有害作用、
例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍誘発作用に
対する胃腸粘膜の耐性の増加性に関して調べることによ
り、動物及びヒトの双方において観察されるであろう。
胃腸管における非ステロイド系抗炎症剤の作用を低下さ
せることに加え、動物実験では、細胞保護化合物が強
酸、強塩基、エタノール、高張塩水溶液その他の経口投
与により誘発される胃障害を予防しうることを示してい
る。

２つの試験法（アッセイ）が細胞保護効力を測定するた
めに用いられうる。これらの試験法は、 （Ａ）エタノール基因性障害試験及び（Ｂ）インドメタ
シン基因性潰瘍試験であって、欧州特許第140,684号明
細書に記載されている。

式Ｉの化合物の予防又は治療量は、治療すべき症状の程
度並びに式Ｉの具体的化合物及びその投与経路に応じて
当然のことながら変動する。それは、個々の患者の年
令、体重及び応答性によっても変動する。一般に、抗喘
息、抗アレルギーもしくは抗炎症への使用及び細胞保護
以外の通常の使用のための一日量範囲は、一回又は分割
用量として、哺乳動物の場合に約０．００１〜約１００
mg／kg体重、好ましくは０．０１〜約１０mg／kg、最も
好ましくは１〜１００mg／kgの範囲内である。他方、あ
る場合においては、これら制限外の投与量を用いること
も必要であろう。

細胞保護剤として使用される式Ｉの化合物の正確な量
は、特に損傷細胞を治療させるために又は将来の損傷を
避けるために投与されるのか否か、損傷細胞の種類（例
えば、胃腸潰瘍形成対腎細胞壊死）及び原因物質の種類
に依存する。将来の損傷を避けるための式Ｉの化合物の
使用例としては、式Ｉの化合物と投与されなければかか
る損傷を誘発するであろう非ステロイド系抗炎症剤（例
えば、インドメタシン）との同時投与法がある。このよ
うな使用法の場合には、式Ｉの化合物はNSAID（非ステ
ロイド系抗炎症剤）投与の３０分前から３０分後までの
間に投与される。好ましくは、NSAIDの前に又はそれと
同時に（例えば、混合投与型として）投与される。

哺乳動物、特にヒトにおいて細胞保護のための式Ｉの化
合物の有効一日量は、通常約０．１〜約１００mg／kg、
好ましくは約１〜約１００mg／kgの範囲内である。用量
は、一回又は分割された各用量として投与される。

いずれかの適切な投与経路が、ロイコトリエン拮抗剤の
有効量を哺乳動物、特にヒトに投与するために適用され
る。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、点眼、点
鼻、経口腔その他の経路が適用可能である。投与型とし
ては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセ
ル、クリーム、軟膏、エアゾールその他がある。

本発明の薬学組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物
又はその薬学上許容される塩からなるが、薬学上許容さ
れる担体及び場合により他の治療成分を含有していても
よい。“薬学上許容される塩類”という語は、無機塩基
もしくは酸及び有機塩基もしくは酸のような薬学上許容
される無毒性塩基もしくは酸から得られる塩類に関す
る。

無機塩基から得られる塩類としては、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、鉄（II）、亜鉛、銅、マンガン（II）、アルミニ
ウム、鉄（II）、マンガン（III,VI）その他の塩があ
る。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリ
ウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。薬学上
許容される有機無毒性塩基から得られる塩類としては、
一級、二級及び三級アミン類、天然置換アミン類等の置
換アミン類、環状アミン類並びに塩基性イオン交換樹
脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、エタノールアミン、２−ジメチルアミンエタノー
ル、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン(tro
methamine)、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェ
イン、プロカイン、ヒトラバミン、コリン、ベタイン、
エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、
テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ
−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂その他の塩があ
る。

本発明の化合物が塩基性である場合には、塩類は無機及
び有機酸等の薬学上許容される無毒性酸類から得られ
る。このような酸類としては、酢酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、
酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸その他がある。特に好
ましくは、臭化水素酸、塩酸、リン酸、及び硫酸であ
る。

組成物は、経口、経直腸、局所、非経口、（皮下、筋注
及び静注等）、点眼、（眼用）、経肺（経鼻及び経口腔
吸入）又は点鼻に適した組成物であるが、いずれの場合
においても最も適した経路は治療すべき症状の性質及び
程度並びに活性成分の種類に依存している。それらは便
宜上投与単位型として存在しており、製薬業界で周知の
いずれかの方法によって製造できる。

静注投与用組成物が用いられる場合の用法として、抗喘
息、抗炎症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は式Ｉ
の化合物約０．００１〜約１０mg（好ましくは約０．０
１〜約１mg）／kg体重／日であり、細胞保護用(cytopro
tective)に適した用量範囲は式Ｉの化合物約０．１〜約
１００mg（好ましくは約１〜約１００mg、更に好ましく
は約１〜約１０mg）／kg体重／日である。

経口組成物が用いられる場合において、抗喘息、抗炎症
又は抗アレルギー用に適した用量範囲は例えば式Ｉの化
合物約０．０１〜約１００mg、好ましくは約０．１〜約
１０mg／kg体重／日であり、細胞保護用のときが式Ｉの
化合物約０．１〜約１００mg（好ましくは約１〜約１０
０mg、更に好ましくは約１０〜約１００mg）／kg体重／
日である。

吸入投与の場合、本発明の化合物は、加圧パックもしく
はネブライザーからのエアゾールスプレー投与型とし
て、又は粉末組成物が適切な装置から吸入されるカート
リッジとして処方され、粉末として放出されることが都
合よい。好ましい吸入放出系は計測量吸入（ＭＤＩ）エ
アゾールであって、フッ化炭化水素放射剤の懸濁液又は
溶液として処方される。

適切な式Ｉの局所処方剤としては、経皮装置、エアゾー
ル、クリーム、軟膏、ローション、散剤その他がある。

眼疾患治療の場合には、許容しうる眼処方剤中０．００
１〜１重量％の式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液からなる
点眼投与用眼科用製剤が使用される。

実用に際しては、式Ｉの化合物は慣用的薬学混合技術に
従い薬学上許容される担体と十分に混合された活性成分
として混合することができる。担体は、例えば経口又は
非経口（静注）のような投与によって望ましい製剤型に
応じて様々な形態をとることができる。経口投与用組成
物を製造するためには、例えば懸濁液、エリキシル及び
溶液のような経口液体製剤の場合に例えば水、グリコー
ル類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤そ
の他；例えば粉末、カプセル及び錠剤のような経口固体
製剤の場合に例えばデンプン類、糖類、微結晶セルロー
ス、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤その他の
ような通常の薬学的媒体のいずれかが使用されるが、経
口固体製剤の方が液体製剤よりも好ましい。易投与性と
いう観点からは錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与
単位型であって、その場合には薬学的固体担体が用いら
れることは明白である。所望であれば、錠剤は標準的水
性又は非水性技術によってコーティングされていてもよ
い。

上記通常の投与型以外に、式Ｉの化合物は、米国特許第
3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,59
8,123号；第3,630,200号及び第4,008,719号明細書に記
載されているような放出装置及び／又は制御的放出手段
によって投与されてもよいが、それら文献の記載は参考
のため本明細書に組込まれる。

経口投与用に適した本発明の薬学組成物は、粉末もしく
は顆粒として、又は水性液、非水性液、水中油型乳濁液
もしくは油中水型液体乳濁液の溶液もしくは懸濁液とし
て、規定量の活性成分をそれぞれ含有したカプセル、カ
シェー(cachet)もしくは錠剤のような独立単位で提供さ
れる。このような組成物は、いずれの調剤法によって製
造されてもよいが、しかしながらすべての方法は活性成
分と１種以上の必要な成分を構成する担体とを混合させ
る工程を有している。一般に、組成物は、活性成分と液
体担体、微細固体担体又は双方とを均一かつ十分に混合
し、次いで必要であれば生成物を所望の形状に成形する
ことによって製造される。例えば、錠剤は、場合により
１種以上の補助成分と共に圧縮又は成形して製造され
る。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希
釈剤、界面活性剤又は分散剤と共に混合された粉末又は
顆粒のような易流動型の活性成分を適切な機械で圧縮す
ることによって製造される。成形錠剤は、不活性液体希
釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適切な機械で成
形することにより製造される。望ましくは、各錠剤は約
２．５〜約５００mgの活性成分を含有し、各カシュー又
はカプセルは約２．５〜約５００mgの活性成分を含有し
ている。

以下は、式Ｉの化合物における代表的医薬投与型の例で
ある：注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．） mg／ml 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５．０ ツイーン80(Tween80) ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 注射用水 全量で１mlとなる量錠剤 mg／錠剤 式Ｉの化合物 ２５ 微結晶セルロース ４１５ ピロリドン １４．０ ゼラチン化前デンプン ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ５００カプセル mg／カプセル 式Ｉの化合物 ２５ ラクトース粉末 ５７３．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ６００ 式Ｉの化合物の他に、本発明の薬学組成物は、シクロオ
キシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAI
D)、末梢性鎮痛剤、例えばゾメピラック、ジフルニサー
ルその他のような他の活性成分を含有していてもよい。
式Ｉの化合物対第二活性成分の重量比は一定ではなく、
各成分の有効投与量に応じて変動する。通常、それぞれ
の有効投与量が使用される。したがって、例えば式Ｉの
化合物がNSAIDと混合される場合には、式Ｉの化合物対N
SAIDの重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００の
範囲内である。式Ｉの化合物及び他の活性成分の組合せ
は通常上記範囲内なあってもよいが、各場合においては
各活性成分の有効量が使用されるべきである。

NSAIDは下記の５群： (1)プロピオン酸誘導体； (2)酢酸誘導体； (3)フェナム酸(fenamic acid)誘導体； (4)ビフェニルカルボン酸誘導体；及び (5)オキシカム類； 又はそれらの薬学上許容される塩に分類される。本発明
の範囲内に属するNSAIDとしては、欧州特許第140,684号
明細書に開示されたものがある。

式Ｉの化合物を含む薬学組成物は、参考のため本明細書
に組込まれる欧州特許第138,481号（１９８５年４月２
４日）、欧州特許第115,394号（１９８４年８月８
日）、欧州特許第136,893号（１９８５年４月１０日）
及び欧州特許第140,709号（１９８５年５月５日）の明
細書に記載されているようなロイコトリエン類の生合成
阻害剤を含有していてもよい。

式Ｉの化合物は、参考のため本明細書に組込まれる欧州
特許第106,565号（１９８４年４月２５日）及び欧州特
許第104,885号（１９８４年４月４日）明細書に記載さ
れているようなロイコトリエン拮抗剤、並びに参考のた
め本明細書に組込まれる欧州特許出願第56,172号（１９
８２年７月２１日）、第61,800号（１９８２年１０月６
日）及び英国特許第2,058,785号明細書に記載されてい
る当業界で公知の他の化合物と組合せて使用されてもよ
い。

式Ｉの化合物からなる薬学組成物は、欧州特許出願第1
1,067号（１９８０年５月２８日）、第166,591号（１９
８６年１月２日）明細書に記載されているようなプロス
タグランジン拮抗剤又は米国特許第4,237,160号明細書
に記載されているようなトロンボキサン拮抗剤を第二の
活性成分として含有していてもよい。それらは、米国特
許第4,325,961号明細書に記載されているβ−フルオロ
メチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボキシラー
ゼ阻害剤を含有していてもよい。式Ｉの化合物は、有利
には、欧州特許第40,696号明細書（１９８１年１２月２
日）に記載された例えばベナドリル、ドラマミン、ヒス
タジル、フェネルガン、テルフェナジン、アセタマゾー
ル、ジメチジン、ラニチジン、ファモチジン、アミノア
チジアゾール類、及び米国特許第4,283,408号、第4,36
2,736号、第4,394,508号明細書に開示された類似化合物
のようなＨ_１又はＨ_２レセプター拮抗剤と混合されてい
てもよい。薬学組成物は、米国特許第4,255,431号明細
書に開示されたオメプラゾールその他のようなＫ^＋／Ｈ
^＋ＡＴＰアーゼ阻害剤を含有していてもよい。もう１つ
の有効な薬学組成物は、メチセルギドのようなセロトニ
ン拮抗剤、ネーチャー(Nature)、第３１６巻、第１２６
−１３１頁に開示されたセロトニン拮抗剤その他と組合
わされた式Ｉの化合物からなる。このパラグラフにおい
て言及された各文献は参考のため本明細書に組込まれ
る。

本発明の化合物は下記方法に従い製造することができ
る。

これらの経路において、下記の２−置換キノリン基は： “２ＳＱ−”で表わされている。

方法Ａ 方法Ａにおいて、式Ｉのアニリン誘導体はクロトンアル
デヒド及び水性塩化水素酸のような強鉱酸と共に加熱す
ることによって反応せしめられ、構造IIの置換キナルジ
ン誘導体を生じる。誘導体は、過酸化ジベンゾイルのよ
うな適切な触媒と共に光の存在下で加熱しながらＮＣ
Ｓ、ＮＢＳ又はＮＩＳのような試薬で処理され、構造II
Iの誘導体を生じる。

Cl、Br又はＩ等の適切な脱離基Ｗを有する構造IVの誘導
体は、次いでCH₃CN等の適切な溶媒中トリフェニルホス
フィンと反応せしめられ、ホスホニウム塩Ｖを生じる。
塩ＶはBuLiもしくはヘキサメチルジシラザンのカリウム
塩のような強塩基及びアルデヒド誘導体VIで処理され、
オレフィンVIIを生じる。オレフィンVIIはAlCl₃等の適
切な縮合剤の存在下チオール誘導体VIIIで処理され、付
加生成物IXを生じる。

シアノ誘導体IXは適切な還元剤、好ましくはSnCl₂／HCl
で処理され、アルデヒド誘導体Ｘを生じる。キナルジン
誘導体IIIはアセトニトリル等の適切な溶媒中Ph₃Pで処
理されてウィティッヒ試薬ＸＩを生じ、次いでこれはブ
チルリチウム等の塩基及びアルデヒドＸと反応せしめら
れＸIIを生じる。

方法Ｂ あるいは、ホスホニウム塩ＶはBuLiもしくはヘキサメチ
ルジシラザンのカリウム塩のような強塩基及びアルデヒ
ド誘導体ＸIIIで処理され、オレフィンＸIVを生じる。
オレフィンＸIVはAlCl₃等の適切な縮合剤の存在下チオ
ール誘導体VIIIで処理され、付加生成物ＸＶを生じる。
チオール付加生成物ＸＶはBBr₃又はAlCl₃／EtSH等の試
薬で処理され、フェノールＸVIを生じる。次いで、フェ
ノール誘導体ＸVIは、NaOH、NaH、K₂CO₃等の適切な塩基
の存在下ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ等の不活性溶媒
中、必要であれば加温しながら、一般構造IIIのキナル
ジン誘導体と反応せしめられ、付加生成物ＸVIIを生じ
る。

方法Ｃ グリニャール試薬ＸVIIIはアルデヒドＸIXと反応せしめ
られてアルコールＸＸを生じ、これはCrO₃等の適切な試
薬で酸化されてケトンＸＸＩを生じる。ホスホニウム塩
ＶａはBuLi等の強塩基及びケトン誘導体ＸＸＩで処理さ
れ、オレフィンＸＸIIを生じる。ＸＸII中の二重結合は
水素ガス及びPd／C等の触媒で還元され、飽和誘導体Ｘ
ＸIIIを生じる。誘導体ＸＸIIIはBBr₃又はAlCl₃／EtSH
等の試薬で処理され、フェノールＸＸIVを生じる。次い
でフェノール誘導体はK₂CO₃等の適切な塩基の存在下Ｔ
ＨＦ等の不活性溶媒中、必要であれば加温しながら、一
般構造IIIのキナルジン誘導体と反応せしめられ、付加
生成物ＸＸＶを生じる。

方法Ｄ ブロモ誘導体ＸＸVIはＴＨＦ等の適切な溶媒中Mgで処理
され、グリニャール誘導体ＸＸVIIを生じる。アルデヒ
ドＸIXはグリニャール試薬ＸＸVIIで処理されてアルコ
ールＸＸVIIIを生じ、次いでこれはCrO₃で酸化されてケ
トンＸＸIXを生じる。ホスホニウム塩ＶａはBuLi等の強
塩基及びケトン誘導体ＸＸIXで処理され、オレフィンＸ
ＸＸを生じる。二重結合はPt／C等の適切な触媒を用い
て水素ガスで還元され、飽和誘導体ＸＸＸＩを生じる。
誘導体ＸＸＸＩはＴＨＦ中(Bu)₄NFで処理され、アルコ
ールＸＸＸIIを生じる。アルコールＸＸＸIIはMnO₂等の
適切な酸化剤で酸化され、アルデヒドＸＸＸIIIを生じ
る。ウィティッヒ試薬ＸＩはブチルリチウム等の塩基及
びアルデヒドＸＸＸIIIと反応せしめられ、ＸＸＸIVを
生じる。方法Ｄにおいて、略号PGはｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基を表わす。

構造ＸII、ＸVII、ＸＸＶ及びＸＸＸIVは式Ｉの化合物
の代表例である。Q¹及びQ²がエステル基である場合に
は、かかるエステル類はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
等の極性溶媒及び水性水酸化ナトリウム等の強塩基の混
合物中で加水分解されて各々の塩を生じ、その酸性化に
よって対応する酸を生じる。その塩類及び酸類も構造Ｉ
の代表例である。

本発明は下記実施例を参照して更に明確化されるが、実
施例は説明のためであって限定のためのものではない。

第１表においては、一部の代表的な式Ｉの化合物が示さ
れている。

出発物質の製造 製造１ ２−ブロモメチル−７−クロロキノリンの製造 CCl₄２Ｌ中７−クロロキナルジン（１７７ｇ，１モ
ル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７８ｇ，１モ
ル）、過酸化ベンゾイル（１ｇ）の溶液を太陽灯下で２
日間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶離液として
トルエンを用いSiO₂（１kg以上）充填物に通過させた。
溶離液としてトルエンを用いた２回の１kgSiO₂カラム上
でのクロマトグラフィーにより、標題化合物１１０〜１
２０ｇを得た。m.p.112°(d),p.m.r.(CDCl₃)δ：8.3(d,
1H),8.1-7.9(m,2H),7.4-7.7(m,2H),4.7p.p.m.(s,2H) 製造２ （７−クロロキノリン−２−イル）メチルトリフェニル
ホスホニウムブロミドの製造 CH₃CN８００mL中２−ブロモメチル−７−クロロキノリ
ン（１２０ｇ，０．５Ｍ）の懸濁液に６０℃でトリフェ
ニルホスフィン（１８３ｇ）を加えた。反応混合物を一
夜６０℃で加熱し、冷却し、エーテル４００mLを加え
た。固体を濾取し、乾燥して、ホスホニウム塩１７０ｇ
を得た。

p.m.r.(CDCl₃)δ：7.3-8.2(m,20H),6.0p.p.m.(d,2H). 実施例１ ５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−３−メチル−６−チアノナン−１，９−ジ
オイックアシド 工程１ ｍ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ベンズアルデヒドの製造 ジクロロメタン（５０mL）中ｍ−ヒドロキシベンズアル
デヒド（１０ｇ）の溶液にｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド（１５ｇ）ついでトリエチルアミン（１５mL）及
び微量のジメチルアミノピリジン結晶を加えた。反応液
を室温で４８時間攪拌した。反応をNH₄OAc緩衝液の添加
によって停止させ、クロロホルムで抽出した。有機層を
１回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残
渣をヘキサン中１０％酢酸エチルでフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、次の工程でそのまま使用され
る標題化合物を得た。

工程２ １−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−３−ブテン−２−オンの製造 ＴＨＦ（１００mL）中工程１からのベンズアルデヒド
（１０ｇ）の溶液に１−トリフェニルホスホラニリデン
−２−プロパノン（３１ｇ）を加えた。反応液を７０℃
で４８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を
留去した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルでフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、次の工程でその
まま使用される標題化合物を得た。

工程３ ５−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−７−オキソ−４−チアオクタン酸メチ
ルの製造 ＴＨＦ（１００mL）中工程２で製造されたα−不飽和ケ
トンの溶液に３−メルカプトプロピオン酸メチル（１．
５５mL）、しかる後１，５−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノネ−５−エン（０．６mL）を加えた。反応液を室
温で１時間攪拌し、それを蒸発乾固させた。残渣をヘキ
サン中１５％酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.2(s,6H),1.0(s,9H),2.1(s,3H),2.4-
2.6(m,4H),3.0(m,2H),3.6(s,3H),4.4(t,1H),6.8(dd,1
H),6.95(t,1H),7.05(d,1H),7.2p.p.m.(t,1H). 工程４ ５−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−３−メチル−６−チアノネ−２−エン
−１，９−ジオイックアシドの１−エチル，９−メチル
ジエステルの製造 ＴＨＦ（２２mL）中ジイソプロピルアミン（１．５３m
L）の溶液に−３０℃でブチルリチウム溶液（ヘキサン
中１．６Ｍの６．８mL）を加えた。−３０℃で３０分間
後、（トリメチルシリル）酢酸メチル（２．０mL）を徐
々に加え、反応液を３０分間かけて−７８℃に冷却し
た。反応液をＴＨＦ（２２mL）中工程３で製造されたケ
トン（２．８８ｇ）の溶液に−７８℃でカニューレによ
り加えた。−７８℃で１５分間後、反応液を３０分間か
けて室温まで加温した。

反応をNH₄OAcで停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサン中１０
％酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、無色油状物として標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.2(s,6H),1.0(s,9H),1.2(2t,3H),1.8
及び2.05(2d,3H,E及びZ異性体のメチル），2.4-2.7(m,5
H),3.1-3.3(m,1H),3.6(s,3H),4.05(2q,2H),4.2(2t,1H),
5.6(2bt,1H,E及びZ異性体のオレフィン性水素），6.8(d
d,1H),6.95(bs,1H),7.05(m,1H),7.2p.p.m.(2t,1H). 工程５ ５−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−３−メチル−６−チアノナン−１，９
−ジオイックアシドの１−エチル，９−メチルジエステ
ルの製造 酢酸エチル（５０mL）中工程４からのα−不飽和エステ
ル（１．０１ｇ）の溶液に酸化白金（３０５mg）を加え
た。得られた褐色懸濁液を水素４５psi（約３．２kg／c
m²）下６６時間パール(Parr)水素添加器中で振盪した。
クロロホルム（２５mL）を黒色懸濁液に加え、反応液を
シリカゲルパッドで２回濾過した。溶媒を留去し、残渣
をヘキサン中１０％酢酸エチルでフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、同一Ｒｆの化合物の混合物を得
た。ＨＰＬＣ分析では化合物４種の混合物であることを
示したが、そのうち２種は未反応のまま残留した出発物
質Ｅ及びＺオレフィンである。残り２種の生成物のう
ち、主な生成物（約１〜１０）はゾルバックス・ジル(Z
ORBAX sil)２１mm×２５cmカラムを用いヘキサン中５％
酢酸エチルで流速２２mL／minにてＨＰＬＣ連続注入い
より単離し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.2(s,6H),0.9(d,3H),1.0(s,9H),1.2
(t,3H),1.6-2.2(m,4H),2.35-2.6(m,5H),3.6(s,3H),4.0
(t,1H),4.05(q,2H),6.75(dt,1H),6.95(t,1H),7.0(dt,1
H),7.2p.p.m.(t,1H). 工程６ ５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル
−６−チアノナン−１，９−ジオイックアシドの１−エ
チル，９−メチルジエステルの製造 ＴＨＦ（４mL）中工程５からのシリルエステル（１９２
mg）の溶液に氷酢酸（９０μＬ）しかる後テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍの
０．８１mL）を加えた。反応液を室温で４０分間攪拌し
た。酢酸アンモニウム緩衝液を反応液に加え、それを酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣をヘキサン中４０％酢酸エチルで
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合
物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.95(d,3H),1.2(t,3H),1.6-1.9(m,2
H),2.0-2.15(m,1H),2.3-2.6(m,6H),3.6(s,3H),3.95(t,1
H),4.1(q,2H),6.7(dt,1H),6.85(m,2H),7.15p.p.m.(t,1
H). 工程７ ５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−３−メチル−６−チアノン−１，
９−ジオイックアシドの１−エチル，９−メチルジエス
テルの製造 アセトン（２．８mL）中の工程６からのフェノール（１
４０mg）、製造１からの２−ブロモメチル−７−クロロ
キノリン（１４０mg）の溶液に粉末炭酸カリウム（１１
０mg）を加えた。反応液を３．５時間還流した。室温に
冷却後、酢酸エチル（１０mL）を反応後に加え、得られ
た懸濁液を濾過した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン中
３０％ジエチルエーテルでフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.85(d,3H),1.2(t,3H),1.6-2.1(m,4
H),2.3-2.5(m,5H),3.6(s,3H),4.0(q+t,3H),5.4(s,2H),
7.0(td,2H),7.15(t,1H),7.3(t,1H),7.6(dd,1H),7.75(d,
1H),8.0(d,1H),8.05(d,1H),8.4p.p.m.(d,1H). 工程８ １，２−ジメトキシエタン（３．５mL）中工程７からの
ジエステル（１４７mg）の溶液に水酸化リチウム水溶液
（１Ｎの１．５mL）を加えた。反応液を室温で１０時間
攪拌した。水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。
水層をHCl（２Ｎ）でpH３に酸性化し、酢酸エチルで２
回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残渣を高減圧下で乾燥し、それを固化させた。ア
セトン／ヘキサン中で固体を再結晶させ、標題化合物を
得た。

m.p.155-157℃p.m.r.((CD₃)₂CO)0.9(d,3H),1.6-2.1(m,4
H),2.4-2.6(m,5H),4.1(t,1H),5.4(s,2H),6.95(dd,1H),
7.0(d,1H),7.2(t,1H),7.3(t,1H),7.6(dd,1H),7.7(d,1
H),8.0(d,1H),8.05(d,1H),8.5p.p.m.(d,1H). 実施例２ ８−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−５−〔３−（７−
クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル〕−３−
メチル−６−チアオクタン酸 工程１ １−〔３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）フェニル〕−３−ブテン−２−オン 実施例１の工程１及び工程２に記載された操作に従い、
但し工程１においてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
の代わりにｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを用い
て、次の工程でそのまま使用される標題化合物を得た。

工程２ ５−〔３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）フェニル〕−７−オキソ−４−チアオクタン酸 ＴＨＦ（８mL）中工程１からのα−不飽和ケトン（３．
０ｇ）の溶液に３−メルカプトプロピオン酸（０．７２
mL）しかる後１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノ
ネ−５−エン（１．２５mL）を加えた。反応液を室温で
１．５時間攪拌し、それを蒸発乾燥させた。残渣をトル
エン中１０％アセトン溶液中の１％酢酸でフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)1.1(s,9H),2.0(s,3H),2.3-2.4(m,4H),
2.7(d,2H),4.2(t,1H),6.7(dt,1H),6.8(t,1H),6.9(bd,1
H),7.1(t,1H),7.4(m,6H),7.8p.p.m.(m,4H). 工程３ ５−〔３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）フェニル〕−８−メトキシカルボニル−７−メチル
−４−チア−７−オクテン酸の製造 ＴＨＦ（５５mL）中ジイソプロピルアミン（６．７５m
L）の溶液に−３０℃でブチルリチウム溶液（ヘキサン
中１．６Ｍの３０mL）を加えた。

−３０℃で３０分間後、（トリメチルシリル）酢酸メチ
ル（８．０mL）を徐々に加え、反応液を３０分間かけて
−７８℃に冷却した。反応液をＴＨＦ（５５mL）中工程
２で製造されたケトン（９．６ｇ）の溶液に−７８℃で
カニューレにより加えた。

−７８℃で１時間後、反応をNH₄OAc緩衝液で停止させ
た。この混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサン中５０％エーテ
ル溶液中の０．１％酢酸でフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)1.1(s,9H),1.6,2.1(2d,3H),2.4-2.8
(m,5H),2.9,3.2(2dd,1H),3.6(2s,3H),4.1(m,1H),5.5,5.
6(2bs,1H,E及びZオレフィン），6.7(dt,1H),6.85(td,1
H),6.9(bd,1H),7.1(m,1H),7.4(m,6H),7.8(m,4H). 工程４ ８−ｔ−ブチルカルバミル−５−〔３−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ）フェニル〕−３−メチ
ル−６−チア−２−オクテン酸メチルの製造 ジクロロメタン（３４mL）及びアセトニトリル（８mL）
中酸（工程３）（４．０ｇ）、トリエチルアミン（２．
０mL）の溶液に０℃で２−クロロ−１−メチルピリジニ
ウムヨウ化物（３．７ｇ）を加えた。懸濁液を０℃で１
時間攪拌し、黄色溶液を得た。この溶液にｔ−ブチルア
ミン（１．５mL）を加え、反応液を室温で１時間攪拌し
た。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水の間で
分配した。水相のpHを抽出前にpH４に調整した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン中４
０％エーテルでの残渣のフラッシュクロマトグラフィー
により、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)1.1(s,9H),1.3(2s,9H),1.6,2.0(2d,3
H),2.2-2.6(m,5H),2.9,3.2(2m,1H),3.6(2s,3H),4.1(m,1
H),5.5,5.6(2bs,1H,E及びZオレフィン），6.6(b,1H),6.
65(dt,1H),6.85(t,1H),6.9(dt,1H),7.1(m,1H),7.4(m,6
H),7.7p.p.m.(m,4H). 工程５ ８−ｔ−ブチルカルバミル−５−〔３−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ）フェニル〕−３−メチ
ル−６−チオオクタン酸メチルの製造 酢酸エチル（１００mL）中工程４で製造されたα−不飽
和エステル（２．０ｇ）及び酸化白金（５００mg）の溶
液を水素４４psi（約３．１kg／cm²）圧力下で１４時間
パール水素添加器中て振盪した。クロロホルム（５０m
L）を反応液に加え、触媒をシリカパッドでの濾過によ
り除去した。得られた黒色残渣をヘキサン中５０％エー
テルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
得られた化合物をパール中同一条件下で再度水素添加し
た。化合物を黒色懸濁液中から同一方法で単離精製し
た。これをそのまま次の工程で使用した。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.8(d,3H),1.1(s,9H),1.3(s,9H),1.5-
1.8(m,3H),2.1-2.4(m,6H),3.6(s,3H),3.8(2d,1H),6.6
(b,1H),6.7(td,1H),6.8(t,1H),6.9(dt,1H),7.1(t,1H),
7.4(m,6H),7.7p.p.m.(m,4H). 工程６ 実施例１の工程６〜８に記載された操作に従い、実施例
１の工程６において５−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）フェニル〕−３−メチル−６−チアノナン
−１，９−二酸の１−エチル，９−メチルジエステルの
代わりに工程５で得られたシリルエステルを用いて、標
題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.9(d,3H),1.3(s,9H),1.6-2.0(m,3H),
2.1-2.5(m,6H),4.0(t,1H),5.4(s,2H),6.7(bs,1H),6.9-
7.0(m,2H),7.15(t,1H),7.3(t,1H),7.6(dd,1H),7.75(d,1
H). 実施例３ ５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−３，７−ジメチルノナン−１，９−ジオイ
ックアシド 工程１ ３−メチル−７−オキソオクテ−５〔Ｅ〕−エ
ン酸メチルの製造 ＴＨＦ（７０mL）中〔ピー・ジー・ウィラード，ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテー，１９
８５年，第１０７巻，第１９９−２０３頁（P.G.Willia
rd,Journal of American Chemical Society，１９８
５，１０７，１９９−２０３）の方法により製造され
た〕３−メチル−５−オキソ吉草酸メチル（２．０ｇ）
の溶液に１−トリフェニルホスホラニリデン−２−プロ
パノン（５．３ｇ）を加えた。反応液を６０℃で２４時
間攪拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を留去した。
残渣をヘキサン中４０％ジエチルエーテルでフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.95(d,3H),2.2(s,3H),2.1to2.6(m,5
H),3.6(s,3H),6.0(d,1H),6.8p.p.m.(dt,1H). 工程２ ｍ−ブロモフェノールのｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテルの製造 ジクロロメタン（３５mL）中ｍ−ブロモフェノール
（５．０ｇ）の溶液にトリエチルアミン（３．３mL）し
かる後ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．６ｇ）
を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、それをNH₄O
Ac緩衝液で反応停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出
し、それを一回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させた。得られた残渣をヘキサン中８％酢酸エチルでフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次の工程で
使用される標題化合物を得た。

工程３ ＴＨＦ中３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液の製造 丸底フラスコ内のマグネシウム屑（４９mg）を窒素気流
下でフレーム乾燥させた。室温に冷却後、ＴＨＦ（１m
L）しかる後ＴＨＦ（１mL）中ｍ−ブロモフェノール
（５７５mg）のｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの溶
液を加えた。反応液を室温で２．５時間攪拌し、次の工
程でそのまま使用される淡緑灰色溶液を得た。

工程４ ５−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−３−メチル−７−オキソオクタン酸メ
チルの製造 ＴＨＦ（０．７mL）中シアン化銅（Ｉ）（８０mg）の懸
濁液に−７８℃でＴＨＦ（１．６５mL）中３−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）フェニルマグネシウムブロ
ミド１Ｍの溶液を徐々に加えた。ドライアイス浴から氷
水浴に替えた。反応液を０℃で６分間攪拌し、氷水浴を
ドライアイス浴に替えた。ＴＨＦ（０．５mL）中３−メ
チル−７−オキソオクテ−５〔Ｅ〕−エン酸メチル（１
００mg）の溶液を−７０℃で反応液に徐々に加えた。反
応液を２０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水中の１
０％ｖ／ｖ濃水酸化アンモニウム溶液で反応停止させ
た。反応液をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させた。得られる残渣をヘキサン中２
５％ジエチルエーテルでフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.2(s,6H),0.9(d,3H),0.95(s,9H),1.4
(m,1H),1.65(m,2H),2.0(s,3H),2.0to2.2(m,2H),2.7(d,2
H),3.2(m,1H),3.5(s,3H),6.7(dt,1H),6.75(t,1H),6.85
(bd,1H),7.2p.p.m.(t,1H). 工程５ ５−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−３，７−ジメチルノネ−２−エン−
１，９−ジオイックアシドの１−エチル，９−メチルジ
エステルの製造 ＴＨＦ（１．２mL）中ジイソプロピルアミン（９２μ
Ｌ）の溶液にブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．５Ｍ
の０．４４mL）を−３０℃で加えた。−３０℃で１時間
後、反応液を−７８℃に冷却し、（トリメチルシリル）
酢酸エチル（１２５μＬ）を滴下した。−７８℃で１時
間後、反応液をＴＨＦ（０．６mL）中５−〔３−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル〕−３−メチル
−７−オキソオクタン酸メチル（７７mg）の溶液に−７
８℃でカニューレにより加えた。−７８℃で１時間後、
反応液を室温で３０分間攪拌した。反応をNH₄OAc緩衝液
で停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。得られた残渣をヘキサン中２０％ジ
エチルエーテルでフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、Ｅ及びＺオレフィンの１：１混合物として標題
化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.2(d,6H),0.9(t,3H),1.0(s,9H),1.2
(dt,3H),1.4(m,1H),1.6-1.8(m,2H),1.7及び2.1(2d,3H,E
及びZオレフィンのCH₃),2.1〜2.25(m,2H),2.35-2.5(m,2
H),3.0-3.1(m,1H),3.55(s,3H),4.05(dq,2H),5.5及び5.6
(2bs,1H,E及びZオレフィンのH),6.7(dd,1H),6.75(t,1
H),6.85(dd,1H),7.15p.p.m.(dt,1H). 工程６ ５−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−３，７−ジメチルノナン−１，９−ジ
オイックアシドのエチル，メチルジエステルの製造 酢酸エチル（５．５mL）中工程５からのオレフィン（２
１９mg）の溶液に酸化白金（５mg）を加えた。得られた
懸濁液を水素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液を
セライトで濾過し、蒸発させて、次の工程でそのまま使
用される標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.2(s,6H),0.85-0.95(3d,6H),1.0(s,9
H),1.15(2t,3H),1.3-1.9(m,6H),2.0-2.4(m,4H),2.8(m,1
H),3.6(s,3H),4.0(2q,2H),6.7(m,2H),6.8(dt,1H),7.2p.
p.m.(t,1H). 工程７ ３，７−ジメチル−５−（３−ヒドロキシフェ
ニル）ノナン−１，９−ジオイックアシドのエチル，メ
チルジエステルの製造 ＴＨＦ（５mL）中工程６からのシリルエーテル（２６１
mg）の溶液に氷酢酸（１２０μＬ）、しかる後テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ
の１．１mL）を加えた。反応液を室温で４５分間攪拌し
た。酢酸アンモニウム緩衝液を反応液に加え、それを酢
酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄され
たシリカゲルパッドでの濾過により精製した。蒸発乾固
させて、次の工程でそのまま使用される標題化合物を得
た。

p.m.r.0.85-0.95(3d,6H),1.1-1.25(2t,3H),1.3-1.7(m,6
H),2.0-2.4(m,4H),2.8(m,1H),3.6(s,3H),4.1(2q,2H),6.
7(m,3H),7.1(t,1H),8.2p.p.m.(s,1H). 工程８ ５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−３，７−ジメチルノナン−１，９
−ジオイックアシドのエチル，メチルジエステルの製造 アセトン（２．８mL）中工程７からのフェノール（１３
６mg）、製造１からの２−ブロモメチル−７−クロロキ
ノリン（１４０mg）の溶液に粉末炭酸カリウム（１１１
mg）を加えた。反応液を５時間還流した。室温に冷却
後、酢酸エチル（５mL）を反応液に加え、得られた懸濁
液を濾過した。溶媒を留去し、得られる残渣をヘキサン
中３５％ジエチルエーテルでフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.8-0.9(3d,6H),1.1-1.2(2t,3H),1.3-
1.8(m,6H),2.0-2.4(m,4H),2.8(m,1H),3.6(s,3H),4.0(2
t,2H),5.4(s,2H),6.8-7.0(m,3H),7.2(t,1H),7.6(dd,1
H),7.7(d,1H),8.0(d,1H),8.05(d,1H),8.4p.p.m.(d,1H). 工程９ １，２−ジメトキシエタン（４．５mL）中工程８で製造
されたジエステル（１８８mg）の溶液に水酸化リチウム
水溶液（１Ｎの２．７mL）を加えた。反応液を室温で２
４時間攪拌した。水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出
した。水層を2NHClでpH３に酸性化し、酢酸エチルで２
回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せた。得られた残渣をトルエン中１０％ＴＨＦ溶液中の
１％酢酸でフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.8-0.95(2d,6H),1.4-1.9(m,6H),2.0-
2.3(m,4H),2.8(m,1H),5.4(s,2H),6.8(td,2H),7.0(m,1
H),7.2(t,1H),7.6(dd,1H),7.7(d,1H),8.0(d,1H),8.05
(d,1H),8.4p.p.m.(d,1H). 実施例４ ５−〔３−〔２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル〕フェニル〕−４−チアデカン−１，１０−ジオ
イックアシド 工程１ ６−（３−ブロモフェニル）ヘキセ−５−エン
酸の製造 ＴＨＦ（１００mL）中（４−カルボキシブチル）トリフ
ェニルホスホニウムブロミド（５．６ｇ）の懸濁液に０
℃でトルエン中ヘキサメチルジシラザンカリウム溶液
（０．６７Ｍの４２mL）を徐々に加えた。３０分間後、
ＴＨＦ（５mL）中ｍ−ブロモベンズアルデヒド（２．０
ｇ）の溶液を徐々に加えた。反応液を室温で１時間攪拌
し、NH₄OAc緩衝液で反応停止させた。水相を２Ｎ塩酸で
pH５まで酸性化した。反応液を酢酸エチルで抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサン中
３５％酢酸エチル溶液中の１％酢酸でフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)1.8(m,2H),2.3(m,4H),5.8 6.4(2m,2H,
E及びZオレフィン），7.1-7.6(m,4H),10.5p.p.m.(bs,1
H). 工程２ ６−（３−ブロモフェニル）ヘキセ−５−エン
酸メチルの製造 メタノール（５０mL）中工程１からの酸（２．４９ｇ）
の溶液に濃硫酸（０．５mL）を加えた。反応液を室温で
４時間攪拌し、反応液の全量を蒸発により約５mLに減少
させた。得られた液体を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリ
ウム水溶液間で分配した。有機層を１回水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)1.8(m,2H),2.3(m,4H),3.6(2s,3H),5.
7,6.4(2m,2H,E及びZオレフィン），7.2-7.6p.p.m.(m,4
H). 工程３ ジメチル５−（３−ブロモフェニル）−４−チ
アデカン−１，１０−ジオエートの製造 シクロヘキサン（４５mL）中工程２からのスチレン
（２．４８ｇ）及び３−メルカプトプロピオン酸メチル
（２．０mL）の溶液に四塩化チタン（５．０mL）を加え
た。反応液を機械的に８時間攪拌し、暗所中室温で３日
間放置した。反応を０℃においてNH₄OAc緩衝液で慎重に
停止させ、２Ｎ塩酸をpH４まで加え、酢酸エチルで化合
物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させた。残渣をヘキサン中３０％エーテルでフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)1.2-1.7(m,4H),1.8-1.9(m,2H),2.3(t,
2H),2.5(m,4H),3.6(2s,6H),3.9(t,1H),7.3(t,1H),7.4
(m,2H),7.6p.p.m.(t,1H). 工程４ ジメチル５−（３−シアノフェニル）−４−チ
アデカン−１，１０−ジオエートの製造 ＤＭＦ（８．５mL）中工程３からの臭化化合物（１．０
２ｇ）の溶液にシアン化銅（Ｉ）（６８０mg）を加え
た。反応液を６時間還流し、室温まで冷却し、飽和塩化
アンモニウム水溶液中の１０％濃水酸化アンモニウム溶
液に注いだ。混合物をエーテルで抽出し、有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサン中５
０％エーテルでフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)1.2-1.7(m,4H),1.8-1.9(m,2H),2.3(t,
2H),2.5(m,4H),3.6(2s,6H),4.0(t,1H),7.6(t,1H),7.65
(td,1H),7.75(td,1H),7.8p.p.m.(t,1H). 工程５ ジメチル５−（３−ホルミルフェニル）−４−
チアデカン−１，１０−ジオエートの製造 ジエチルエーテル（８mL）中無水塩化スズ（II）（１．
８５ｇ）の懸濁液に、室温で静かに攪拌しながら、固体
塩化スズがもはや残留せずかつ２つの液相が得られるま
で、塩化水素ガスを導入した。エーテル（２．０mL）中
工程４からのニトリル（４２０mg）の溶液を激しく攪拌
した反応液に加えた。塩化水素ガスを反応液中に３０分
間導入した。反応液を３時間激しく攪拌し、水（１．５
mL）を慎重に加えた。混合物を３０分間攪拌し、酢酸エ
チル（２Ｘ）で抽出した。合わせた抽出液を１回水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキ
サン中８％酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)1.2-1.7(2m,4H),1.9(m,2H),2.2(t,2
H),2.5(m,4H),3.6(2s,6H),4.1(t,1H),7.6(t,1H),7.7(d
t,1H),7.8(dt,1H),7.9(t,1H),10.1p.p.m.(s,1H). 工程６ ジメチル５−〔３−〔２−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕フェニル〕−４−チアデカン
−１，１０−ジオエートの製造 ＴＨＦ（４mL）中製造２からの（７−クロロキノリン−
２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
（２６０mg）の懸濁液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム
溶液（ヘキサン中１．５５Ｍの０．３２mL）を滴下し
た。反応混合物を２０分間攪拌し、ＴＨＦ（１．５mL）
中工程５からのアルデヒド（１７５mg）の溶液をカニュ
ーレで反応液中に滴下した。反応液を−７８℃で１５分
間及び室温で４５分間攪拌した。反応をNH₄OAc緩衝液で
停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣をヘキサン中１５％酢酸エチルで
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合
物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)1.2-1.7(2m,4H),1.9(q,2H),2.2(t,2
H),2.5(m,4H),3.6(2s,6H),4.0(t,1H),7.4-7.55(m,4H),
7.6(dt,1H),7.7(bs,1H),7.8-8.0(m,4H),8.3p.p.m.(d,1
H). 工程７ １，２−ジメトキシエタン（２．５mL）中工程６からの
ジエステル（１００mg）の溶液に水酸化リチウム水溶液
（１Ｎの０．５mL）を加えた。反応液を室温で１９時間
攪拌した。水（５mL）及び水酸化ナトリウム（２Ｎの
０．５mL）を加え、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水
層を２Ｎ塩酸でpH３に酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ）で
抽出した。合わせた抽出液をナトリウムで乾燥し、蒸発
させた。残渣をトルエン中１５％アセトン溶液中の１％
酢酸でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標
題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)1.3-1.7(m,4H),1.9(q,2H),2.3(t,2H),
2.5(m,4H),4.0(t,1H),7.4-7.55(m,4H),7.65(m,1H),7.8
(bs,1H),7.9-8.0(m,4H),8.3p.p.m.(d,1H). 実施例５ ５−〔３−〔２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル〕フェニル〕−８−メチル−４−チアデカン−
１，１０−ジオイックアシド 工程１ ６−（３−ブロモフェニル）−３−メチルヘキ
セ−５−エン酸メチルの製造 ＨＭＰＡ（１５mL）及びＴＨＦ（１００mL）中の実施例
１６工程５からの（４−メトキシカルボニル−３−メチ
ルブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６．７
４ｇ）の懸濁液に−７８℃でトルエン中ヘキサメチルジ
シラザンカリウム溶液（０．６５Ｍの２０mL）を徐々に
加えた。３０分間後、ＴＨＦ（７mL）中ｍ−ブロモベン
ズアルデヒド（２．１９ｇ）の溶液を−７８℃でカニュ
ーレにより徐々に加えた。反応液を−１０℃で３０分間
及び室温で１時間攪拌した。反応をNH₄OAc緩衝液で停止
させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させた。残渣をヘキサン中１０％エーテルでフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得
た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.95(d,3H),2.1-2.4(m,5H),3.6(s,3
H),5.8(dt,1H),6.5(dt,1H),7.3(m,2H),7.4p.p.m.(m,2
H). 工程２ ジメチル５−（３−ブロモフェニル）−８−メ
チル−４−チアデカン−１，１０−ジオエートの製造 ジクロロメタン（７５mL）中工程１からのスチレン
（２．５ｇ）及び３−メルカプトプロピオン酸メチル
（１．９mL）の溶液に−１０℃で塩化アルミニウム
（５．７ｇ）を３回に分けて加えた。反応液を室温で４
５分間攪拌し、NH₄OAc緩衝液で慎重に反応停止させた。
混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣をヘキサン中１５％酢酸エチルで
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合
物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.9(2d,3H),1.1-1.5(m,2H),1.8-2.0
(m,3H),2.1-2.3(m,2H),2.5(m,4H),3.6(2s,6H),3.9(t,1
H),7.3(t,1H),7.35-7.45(m,2H),7.6p.p.m.(t,1H). 工程３ 実施例４の工程４〜７に記載された操作に従い、但し工
程４におけるジメチル５−（３−ブロモフェニル）−４
−チアデカン−１，１０−ジオエートの代わりにジメチ
ル５−（３−ブロモフェニル）−８−メチル−４−チア
デカン−１，１０−ジオエートを用いて、標題化合物を
得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.9(2d,3H),1.2-1.6(m,2H),1.9-2.0
(m,3H),2.3(m,2H),2.5(m,4H),4.0(t,1H),7.4-7.5(m,4
H),7.6(m,1H),7.7-8.0(m,5H),8.3p.p.m.(d,1H). 実施例６ ９−ジメチルカルバミル−６−〔３−〔２−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）エテニル〕フェニル〕−３−メ
チル−７−チアノナン酸 実施例５に記載された操作に従い、但し工程２における
３−メルカプトプロピオン酸メチルの代わりに、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−３−メルカプトプロピオンアミドを用い
て、標題化合物を得た。

p.m.r.((CD₃)₂CO)0.9(2d,3H),1.2-1.6(m,2H),1.9-2.0
(m,3H),2.3(m,2H),2.5(m,4H),2.8,2.9(2s,6H),4.0(t,1
H),7.4-7.5(m,4H),7.6(m,1H),7.7(bs,1H),7.8-8.0(m,4
H),8.3p.p.m.(d,1H). 実施例７ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔３−（７−クロロキノリン−
２−イルメトキシ）フェニル〕−５−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−３−チアペンタンアミド 工程１ ３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキ
シ）ベンズアルデヒドの製造 ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．３４ｇ，３５．
５mmol）、製造１からの２−ブロモメチル−７−クロロ
キノリン（１０．０３ｇ，１．１当量）及び粉末K₂CO₃
（７．３４ｇ，１．５当量）をアセトン（１００mL）中
で互いに混合し、８時間加熱還流した。次いでEtOAc
（１００mL）を加え、反応混合物をセライトで濾過し、
蒸発させた。EtOAc：ヘキサン２０：８０を用いたシリ
カ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化
合物を得た。¹ NMR(CD₃COCD₃)δ5.47(s,2H),7.42(m,1H),7.53-7.63(m,
4H),7.78(d,1H),8.00-8.08(m,2H),8.43(d,1H),10.00(s,
1H),p.p.m. 工程２ ３−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−２−プロペンニトリルの製造 ＴＨＦ（１００mL）中シアノメチルトリフェニルホスホ
ニウムクロリド（９．１７６ｇ，１．２当量）に−７８
℃でヘキサン中１．６Ｍｎ−BuLi（１６mL，１．１当
量）を滴下した。−７８℃で４０分間攪拌後、ＴＨＦ５
０mL中置換ベンズアルデヒド（工程１，６．７４ｇ，２
２．６mmol）を滴下した。添加終了後、温度を室温まで
徐々に高め、混合物を更に１時間攪拌した。２５％NH₄O
Ac水溶液で加水分解し、EtOAcで抽出し、蒸発させ、残
渣をEtOAc：ヘキサン３０：７０でシリカ上フラッシュ
クロマトグラフィーに付し、Ｅ：Ｚ混合物として標題化
合物を得た。¹ NMR(CD₃COCD₃)δ5.40(s,2H),5.74及び6.34(2d,1H,E及
びZ),7.12-7.61(m,6H),7.72(d,1H),7.98(d,1H),8.01(s,
1H),8.39(d,1H)p.p.m. 工程３ ４−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−５−シアノ−３−チア吉草酸メチ
ルの製造 ＴＨＦ（３mL）中のα−不飽和ニトリル（工程２，７５
６mg，２．３６mmol）に０℃でチオグリコール酸メチル
（３３０μＬ，１．５当量）及び１，５−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕ノネ−５−エン（１４５μＬ，０．５
当量）を加えた。０℃で２時間攪拌後、溶媒を蒸発させ
た。残渣をEtOAc：ヘキサン３０：７０でシリカ上フラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。¹ NMR(CDCl₃)δ2.84-3.03(m,2H),3.00(d,1H),3.14(d,1
H),3.70(s,3H),4.35(dd,1H),5.37(s,2H),6.99(m,2H),7.
10(dd,1H),7.30(dd,1H),7.50(dd,1H),7.67(d,1H),7.77
(dd,1H),8.09(d,1H),8.18(d,1H),p.p.m. 工程４ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔３−（７−クロロキ
ノリン−２−イルメトキシ）フェニル〕−５−シアノ−
３−チアペンタンアミドの製造 トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ，４mL）
及びジメチルアミン（トルエン中２．０Ｍ，１２mL）を
−１０℃で互いに混合し、室温で３０分間攪拌し、０．
５ＭのMe₂AlNMe₂溶液を得た。CH₂Cl₂（４mL）中のシア
ノエステル（工程３，８００mg，１．８７mmol）にMe₂A
lNMe₂（０．５Ｍ，８mL，２当量）を加え、反応混合物
を一夜攪拌した。０℃で１０％HClしかる後２５％NH₄OA
c水溶液を滴下した。セライトで濾過し、EtOAcで抽出
し、蒸発させ、EtOAc：トルエン１：１及びEtOAcでシリ
カ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物
を得た。¹ NMR(CD₃COCD₃)δ2.84(s,3H),2.97(s,3H),3.12-3.30(m,
2H),3.32(d,1H),3.43(d,1H),4.42(dd,1H),5.38(s,2H),
7.00-7.36(m,4H),7.59(dd,1H),7.74(d,1H),7.99(d,1H),
8.03(d,1H),8.39(d,1H)p.p.m. 工程５ シアノアミド（工程４，６３０mg，１．４３mmol）及び
アジ化トリブチルスズ（７１４mg，１．５当量）を熱ト
ルエン中で互いに混合した。溶媒を蒸発させ、残留油状
物を１２０℃で４時間加熱した。熱CH₂Cl₂に溶解し、ア
セトン：CH₂Cl₂：AcOH5：９５：１、１０：９０：１及
び２０：８０：１でシリカ上フラッシュクロマトグラフ
ィーに付して、標題化合物を得た。¹ NMR(CD₂Cl₂)δ2.96(s,3H),3.08(s,3H),3.33(s,2H),3.5
1(m,2H),4.22(dd,1H),5.38(s,2H),6.92-7.01(m,2H),7.0
8(ブロードs,1H),7.30(dd,1H),7.53(dd,1H),7.68(d,1
H),7.81(d,1H),8.08(ブロードs,1H),8.23(d,1H)p.p.m.;
ms482(M^・+),409,396,233,177,176. 実施例８ Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔３−（７−クロロキノリン−
２−イルメトキシ）フェニル〕−６−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−チアヘキサンアミド 実施例７の操作に従い、但し工程３におけるチオグリコ
ール酸メチルの代わりに３−メルカプトプロピオン酸メ
チルを用いて、標題化合物を製造した。¹ NMR(CD₃COCD₃)δ2.43-2.75(m,4H),2.89(s,3H),2.94(s,
3H),3.50-3.69(m,2H),4.41(dd,1H),5.37(s,2H),6.92-7.
01(m,2H),7.16(ブロードs,1H),7.25(dd,1H),7.40(dd,1
H),7.73(d,1H),8.02(d,1H),8.05(ブロードs,1H),8.42
(d,1H)p.p.m.;ms496(M^・+),423,396,365,314,247,177,17
6. 実施例９ ５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−チアヘキサンアミド 工程１ ６−シアノ−５−〔３−（７−クロロキノリン
−２−イルメトキシ）フェニル〕−４−チアヘキサン酸
メチルの製造 実施例７の工程１〜３の操作に従い、但し工程３におけ
るチオグリコール酸メチルの代わりに３−メルカプトプ
ロピオン酸メチルを用いて、標題化合物を製造した。¹ NMR(CDCl₃)δ2.47(t,2H),2.64(t,2H),2.78-2.98(m,2
H),3.69(s,3H),4.12(dd,1H),5.38(s,2H),6.94-7.01(m,2
H),7.09(ブロードs,1H),7.30(dd,1H),7.51(dd,1H),7.69
(d,1H),7.78(d,1H),8.09(ブロードs,1H),8.19(d,1H)p.
p.m. 工程２ ５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−６−シアノ−４−チアヘキサンア
ミド及び３−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−４−チアヘプタン−１，７−ジニ
トリルの製造 Me₂AlNH₂１．３Ｍ溶液を、Me₂Al９．０mL（ヘキサン中
２．０Ｍ）及びCH₂Cl₂５．０mLの混合物に−７８℃で過
剰のアンモニアを加えることによって調製し、室温で２
時間反応させた。CH₂Cl₂５mL中のエステル（工程１，７
００mg，１．５９mmol）に１．３Ｍ Me₂AlNH₂９．０mL
を加え、混合物を２４時間加熱還流した。１０％HClで
加水分解し、２５％NH₄OAcを加え、EtOAcで抽出し、乾
燥し、蒸発させ、残渣をEtOAc：ヘキサン３０：７０及
びEtOAcでシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付
し、ジニトリル及びシアノアミドを得た。ジニトリル：
ＩＲ(neat)ν2925,2250,1614,1600,1498cm^-1;¹H NMR(CD
Cl₃)δ2.40(t,2H),2.62(t,2H),2.88(d,2H),4.22(t,1H),
5.39(s,2H),7.00(m,2H),7.10(ブロードs,1H),7.32(dd,1
H),7.51(dd,1H),7.68(d,1H),7.77(d,1H),8.09(ブロード
s,1H),8.20(d,1H)p.p.m. シアノアミド：¹H NMR(CD₃COCD₃)δ2.32(t,2H),2.61-2.
81(m,2H),3.13(d,2H),4.34(t,1H),5.38(s,2H),6.28(ブ
ロードs,1H),6.81(ブロードs,1H),7.00-7.10(m,3H),7.2
4(ブロードs,1H),7.31(dd,1H),7.60(dd,1H),7.75(d,1
H),8.01(d,1H),8.04(ブロードs,1H),8.41(d,1H)p.p.m. 工程３ シアノアミド（工程２）を出発物質として用い、実施例
７工程５の操作に従い、標題化合物を得た。それをＴＨ
Ｆ：エーテルから再結晶させた。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ2.35(t,2H),2.45-2.72(m,2H),3.47-
3.56(m,2H),4.50(dd,1H),5.36(s,2H),6.47(ブロードs,1
H),6.89-7.01(m,3H),7.10(ブロードs,1H),7.17(ブロー
ドs,1H),7.22(dd,1H),7.60(dd,1H),7.72(d,1H),8.02(d,
1H),8.05(ブロードs,1H),8.41(d,1H),p.p.m.;ms468
(M^・+),397,314,176,175. 実施例１０ ５，５′−〔２−〔３−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニル〕−３−チアペンタン−１，５−
ジイル〕ビス１Ｈ−テトラゾール 実施例７工程５の操作に従い、但しアジ化トリブチルを
１．５当量ではなく３当量加えて、実施例９工程２で得
られたジニトリルを標題化合物に変換した。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ2.82(t,2H),3.18(t,2H),3.60(d,2
H),4.54(t,1H),5.38(s,2H),6.92-7.02(m,2H),7.19(ブロ
ードs,1H),7.26(dd,1H),7.60(dd,1H),7.74(d,1H),8.02
(d,1H),8.04(ブロードs,1H),8.41(d,1H)p.p.m. 実施例１１ メチルＮ−〔５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニル〕−６−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４−チアヘキサノイル〕グリシネート 工程１ ５−〔３−（７−シクロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−６−シアノ−４−チアヘキサン酸
の製造 ＴＨＦ３mL中のプロペンニトリル（実施例７，工程２，
１．０７５ｇ，３．３５mmol）に３−メルカプトプロピ
オン酸（４４０μＬ，１．５当量）及び１，５−ジアザ
ビシクロ〔４．３．０〕ノネ−５−エン（８３０μＬ，
２．０当量）を加え、反応混合物を２０時間攪拌した。
２５％NH₄OAc及びAcOHを加え、ＴＨＦ：EtOAc１：１で
抽出し、乾燥し、蒸発させ、残渣をEtOAc：トルエン：A
cOH２５：７５：１でシリカ上フラッシュクロマトグラ
フィーに付し、標題化合物を得た。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ2.52(t,2H),2.60-2.80(m,2H),3.14
(d,2H),4.37(t,1H),5.39(s,2H),7.00-7.15(m,2H),7.27
(ブロードs,1H),7.32(dd,1H),7.60(dd,1H),7.75(d,1H),
8.00(d,1H),8.05(ブロードs,1H),8.40(d,1H)p.p.m. 工程２ メチルＮ−〔５−〔３−（７−クロロキノリン
−２−イルメトキシ）フェニル〕−６−シアノ−４−チ
アヘキサノイル〕グリシネートの製造 ０℃においてジメチルホルムアミド（５０μＬ）及び塩
化オキサリル（４４０μＬ，１．５当量）をCH₂Cl₂１５
mL中シアノ酸（工程１，１．４０ｇ，３．２８mmol）の
溶液に加えた。室温で２０分間攪拌後、反応混合物を０
℃に冷却し、メチルグリシネート（１．１３６ｇ，４当
量以上）を加え、混合物を室温で更に３０分間攪拌し
た。２５％NH₄OAcを加え、EtOAcで抽出し、乾燥し、蒸
発させ、EtOAc：トルエン５０：５０及び７０：３０で
シリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化
合物を得た。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ2.50(t,2H),2.62-2.84(m,2H),3.12
(d,2H),3.65(s,3H),3.95(d 2H),4.36(t,1H),5.39(s,2
H),7.02(dd,1H),7.09(d,1H),7.25(ブロード,s,1H),7.31
(dd,1H),7.53(ブロード,s,1H),7.60(dd,1H),7.75(d,1
H),8.00(d,1H),8.05(ブロードs,1H),8.40(d,1H)p.p.m. 工程３ 実施例７工程５の操作に従い、工程２の化合物を標題化
合物に変換した。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ2.48(t,2H),2.53-2.77(m,2H),3.48-
3.68(m,2H),3.66(s,3H),3.97(m,2H),4.45(t,1H),5.36
(s,2H),6.95(dd,1H),6.99(d,1H),7.18(ブロード,s,1H),
7.24(dd,1H),7.60(dd,1H),7.73(d,1H),8.02(d,1H),8.04
(ブロードs,1H),8.41(d,1H)p.p.m.;ms410(M-CH₂CONHCH₂
COOMe),177. 実施例１２ Ｎ−〔５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメト
キシ）フェニル〕−６−〔１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−４−チアヘキサノイル〕グリシン 実施例１１の標題化合物（２０８mg，３８４μmol）をM
eOH：ＴＨＦ：H₂O１：１：１ ６mL中の１０Ｎ NaOH８
０μＬで１時間加水分解した。AcOH及び２５％NH₄OAcを
加え、有機溶媒を蒸発させ、残留混合物をEtOAc：ＴＨ
Ｆ１：１で抽出した。溶媒を蒸発させ、生成物をMeOHに
溶解し、セライトで濾過した。溶媒を蒸発させて固体物
を得、これをエーテルで摩砕し、純粋な標題化合物を得
た。¹ H NMR(CD₃COCD₃:DMSO)δ2.40(t,2H),2.50-2.67(m,2H),
3.50(d,2H),3.80(d,2H),4.49(t,1H),5.38(s,2H),6.94(d
d,1H),6.99(d,1H),7.18(broad s,1H),7.24(dd,1H),7.63
(dd,1H),7.75(d,1H),8.02-8.10(m,2H),8.47(d,1H)p.p.
m.;ms526(M^・+),423,397,365,314,177. 実施例１３ ６−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−７−〔１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
５−チアヘプタンアミド 工程１ ６−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−７−シアノ−５−チアヘプタン酸
の製造 実施例１１工程１の操作に従い、３−メルカプトプロピ
オン酸の代わりに４−メルカプト酪酸を用いて、標題化
合物を製造した。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ1.79(m,2H),2.34(t,2H),2.51(t,2
H),3.12(d,2H),4.29(t,1H),5.39(s,2H),7.03(dd,1H),7.
12(d,1H),7.25(ブロードs,1H),7.32(dd,1H),7.60(dd,1
H),7.75(d,1H),8.01(d,1H),8.06(ブロードs,1H),8.41
(d,1H)p.p.m. 工程２ ６−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−７−シアノ−５−チアヘプタンア
ミドの製造 実施例１１工程２の操作に従い、メチルグリシネートの
代わりに過剰のアンモニアを用いて、標題アミドを製造
した。¹ H NMR(CD₃COCD₃)1.79(m,2H),2.22(t,2H),2.49(t,2H),
3.12(d,2H),4.30(t,1H),5.39(s,2H),6.12(ブロードs,1
H),6.71(ブロードs,1H),7.03(dd,1H),7.10(d,1H),7.23
(ブロードs,1H),7.31(dd,1H),7.60(dd,1H),7.76(d,1H),
8.02(d,1H),8.03(ブロードs,1H),8.42(d,1H),p.p.m. 工程３ 実施例７工程５の操作に従い、アミドニトリル（工程
２）を標題化合物に変換した。¹ H NMR(CD₃COCD₃:DMSO)δ1.72(m,2H),2.23(m,2H),2.36
(t,2H),3.50(d,2H),4.43(t,1H),5.38(s,2H),6.53(ブロ
ードs,1H),6.94(dd,1H),6.96(d,1H),7.10(ブロードs,1
H),7.15(ブロードs,1H),7.23(dd,1H),7.63(dd,1H),7.75
(d,1H),8.05(d,1H),8.07(ブロードs,1H),8.44(d,1H)p.
p.m.;ms437(M-CONH₂-H),390,365,177. 実施例１４ ５，５′−〔２−〔３−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニル〕−３−チアヘキサン−１，６−
ジイル〕ビス１Ｈ−テトラゾール 工程１ ３−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−４−チアオクタン−１，８−ジニ
トリルの製造 無水ＴＨＦ１０mL中のシアノアミド（実施例１３，工程
２，４０７mg，９２５μmol）に−１０℃でピリジン
（４５０μＬ，６当量）及び無水トリフルオロ酢酸（１
４３μＬ，１．１当量）を加え、反応混合物を−１０℃
で２０分間攪拌した。２５％NH₄OAcを加え、EtOAcで抽
出し、乾燥し、蒸発させ、残渣をEtOAc：トルエン１
０：９０及び１５：８５でシリカ上フラッシュクロマト
グラフィーに付し、標題化合物を得た。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ1.83(m,2H),2.50(t,2H),2.59(t,2
H),3.13(d,2H),4.35(t,1H),5.39(s,2H),7.04(dd,1H),7.
10(d,1H),7.26(ブロードs,1H),7.33(dd,1H),7.60(dd,1
H),7.74(d,1H),8.00(d,1H),8.03(ブロードs,1H),8.40
(d,1H)p.p.m. 工程２ 実施例７工程５の操作に従い、但しアジ化トリブチルス
ズを１．５当量ではなく３．０当量加えて、工程１から
のジニトリルを標題化合物に変換した。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ1.95(m,2H),2.46(t,2H),2.97(m,2
H),3.58(d,2H),4.45(t,1H),5.37(s,2H),6.90-7.00(m,2
H),7.14(ブロードs,1H),7.22(dd,1H),7.60(dd,1H),7.73
(dd,1H),8.01(d,1H),8.03(ブロードs,1H),8.42(d,1H)p.
p.m. 実施例１５ ７−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−４−〔３−（７−
クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル〕−３−
メチル−５−チアヘプタン酸 工程１ １−（３−メトキシフェニル）プロパノールの
製造 エーテル１５０mL中のｍ−アニスアルデヒド１０．０mL
に−７８℃でエーテル中３．０Ｍ EtMgBr３３mLを滴下
した。０℃で３０分間後、NH₄Cl及び２５％NH₄OAc水溶
液を加えた。EtOAcで抽出して標題化合物を得、これを
そのまま次の工程に使用した。

工程２ １−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−
オンの製造 CH₂Cl₂５００mL中工程１の粗生成物に粉末モレキュラー
シーブ（４）１４５ｇ及びクロロクロム酸ピリジニウ
ム（６０ｇ，３当量）を加えた。反応混合物を１時間攪
拌し、シリカゲルで濾過した。次いでシリカをCH₂Cl₂及
びEtOAc：ヘキサン２０：８０で洗浄した。濾液を蒸発
させ、黄色油状物として所望のケトンを得た。

工程３ ４−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−
４−オキソ酪酸メチルの製造 トルエン中の０．６０Ｍヘキサメチルジシラザンカリウ
ム（１５０mL，１．１当量）に無水ＴＨＦ１５０mLを加
えた。反応液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１２０mL）
中工程２からのケトンの溶液を滴下した。−７８℃で１
時間攪拌後、ブロモ酢酸メチル（９．４mL，１．２当
量）を加え、混合物を−７８℃で１５分間及び室温で１
５分間攪拌した。反応を２５％NH₄OAcで０℃にて停止さ
せた。EtOAcで抽出し、EtOAc：ヘキサン１０：９０及び
２０：８０でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに
付し、標題ケトエステルを得た。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ1.18(d,3H),2.48(dd,1H),2.87(dd,1
H),3.59(s,3H),3.86(s,3H),3.97(m,1H),7.20(dd,1H),7.
45(dd,1H),7.50(m,1H),7.62(ブロードd,1H)p.p.m. 工程４ ４−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−
４−オキソ酪酸の製造 ケトエステル（工程３，１４．４１４ｇ，６１mmol）に
MeOH１５０mL、ＴＨＦ７５mL、H₂O６０mL及び１０Ｎ N
aOH３０mLを加え、溶液を３０分間攪拌した。次いで、
２５％NH₄OAc及び濃HCl３０mLを加え、有機溶媒を蒸発
させた。残留した水層をEtOAcで抽出し、蒸発させ、白
色固体として酸を得た。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ1.18(d,3H),2.46(dd,1H),2.89(dd,1
H),3.85(s,3H),3.95(m,1H),7.20(dd,1H),7.45(dd,1H),
7.50(m,1H),7.63(ブロードd,1H)p.p.m. 工程５ シス５−（３−メトキシフェニル）−４−メチ
ルジビドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの製造 ＴＨＦ２００mL中のケトン酸（工程４，９．００ｇ，４
０．５mmol）に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ZnCl₂（４３m
L，１．０５当量）を加えた。次いで、−７８℃でトル
エン中の１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（６
５mL，２．４当量）を滴下し、懸濁液を−７８℃で３．
５時間機械的に攪拌した。−７８℃にて１０％HClで加
水分解し、EtOAcで抽出し、乾燥し、蒸発させて、ヒド
ロキシ酸及びラクトンの混合物を得た。ヒドロキシ酸及
びラクトンの混合物をCH₂Cl₂７０mLに溶解し、トリフル
オロ酢酸（１４０μＬ）を加えた。溶液を室温で８時間
攪拌し、ラクトン化が終了するまで（７０時間以上）５
℃で放置した。次いでトルエンを加え、溶媒を蒸発させ
た。ラクトンをEtOAc：トルエン５：９５でシリカ上フ
ラッシュクロマトグラフィーにより最終的に精製した。¹ H NMR(CDCl₃)δ0.73(d,3H),2.37(d,1H),2.82(dd,1H),
2.88(m,1H),3.83(s,3H),5.59(d,1H),6.80-6.90(m,3H),
7.30(dd,1H)p.p.m. 工程６ ７−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−４−（３
−メトキシフェニル）−３−メチル−５−チアヘプタン
酸の製造 CH₂Cl₂１１mL中のラクトン（工程５，４５６mg，２．２
１mmol）に−１０℃でＮ−ｔ−ブチル−３−メルカプト
プロパンアミド（５３７mg，１．５当量）及びAlCl
₃（１．４７３ｇ，５当量）を加えた。０℃で１．５時
間攪拌後、２５％NH₄OAc及びAcOHを加えた。EtOAcで抽
出し、乾燥し、蒸発させ、残渣をEtOAc：トルエン：AcO
H２５：７５：１．４０：６０：１及び６０：４０：１
でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、出発
物質、標題化合物及び７−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミ
ル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−
５−チアヘプタン酸（データに関しては次の工程を参照
せよ）を得た。

標題化合物（２種のジアステレオマー）：¹H NMR(CD₃CO
CD₃)δ0.87及び1.09(2d,3H),1.30及び1.33(2s,9H),2.08
-2.55(m,6H),2.81及び2.91(2dd,1H),3.81(s,3H),3.83及
び3.90(2d,1H),6.69(ブロードs,1H),6.82(ブロードd,1
H),6.90-6.98(m,2H),7.25(ブロードdd,1H),p.p.m. 工程７ ７−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−チアヘプタ
ン酸の製造 CH₂Cl₂７mL中工程６の標題化合物（５４０mg，１．４７
mmol）に−７８℃でトリエチルアミン（２２５μＬ，
１．１当量）及びＢ Br₃（CH₂Cl₂中１．０Ｍ，６mL，
４当量）を加えた。室温で１時間攪拌後、２５％NH₄OAc
を加えた。EtOAcで抽出し、乾燥し、蒸発させ、EtOAc：
トルエン：AcOH４０：６０：１及び６０：４０：１でシ
リカ上フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化
合物（２つのジアステレオマー）を得た。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ0.88及び1.06(2d,3H),2.29及び2.32
(2s,9H),2.10-2.60(m,6H),2.81及び2.92(2dd,1H),3.78
及び3.85(2d,1H),6.73(ブロードd,1H),6.79-6.91(m,1
H),6.97(ブロードs,1H),7.10 7.28(m,2H)p.p.m. 工程８ ７−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−チアヘプタ
ン酸メチルの製造 エーテル中の過剰ジアゾメタンを０℃でＴＨＦ６mL中の
酸（工程７，４２０mg）に加えた。混合物を０℃で３０
分間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc：トルエン
３０：７０及び４０：６０でシリカ上クロマトグラフィ
ーにより精製した。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ0.82及び1.03(2d,3H,２種のジアス
テレオマー),1.29(s,9H),2.05-2.55及び2.68(m+dd,7H),
3.58及び3.62(2s,3H),3.75及び3.82(2d,1H),6.68-6.90
(m,4H),7.13(dd,1H),8.44(s,1H)p.p.m. 工程９ ７−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−４−〔３
−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニ
ル〕−３−メチル−５−チアヘプタン酸メチルの製造 フェノール（工程８，２８５mg，７７６μmol）、製造
１からの２−ブロモメチル−７−クロロキノリン（２７
２mg，１．４当量）、粉末K₂CO₃（２０８mg，２当量）
及びアセトン５mLの混合物を７．５時間加熱還流した。
次いでEtOAcを加え、混合物をセライトで濾過し、蒸発
させた。残渣をEtOAc：トルエン２５：７５でシリカ上
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合
物を得た。

工程１０ エステル（工程９，３９９mg，７３５μmol）、１，２
−ジメトキシエタン（１０mL）及び１．０ＮLiOH（１．
５mL，２当量）を室温で４５時間攪拌した。水及び１０
％HClを加え、生成物をEtOAcで抽出し、乾燥し、蒸発さ
せ、EtOAc：トルエン：AcOH４０：６０：１でシリカ上
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ0.81及び1.04(2d,3H,２種のジアス
テレオマー),1.29(s,9H),2.10-2.55及び2.79(m+dd,7H),
3.85及び3.93(2d,1H),5.40(s,2H),6.68(ブロードs,1H),
6.94-7.03(m,2H),7.14(ブロードd,1H),7.28(ブロードd
d,1H),7.60(dd,1H),7.76(d,1H),8.02(d,1H)8.05(ブロー
ドs,1H),8.42(d,1H)p.p.m.;ms528(M^・+),469(M-C₂H₃O₂),
400(M-C₇H₁₄NO),369,218,177,176. 実施例１６ ５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−８−メチル−４−チアデカンジオイックア
シド 工程１ ３−メチル−５−（メチルスルホニルオキシ）
吉草酸メチルの製造 CH₂Cl₂２００mL中の５−ヒドロキシ−３−メチル吉草酸
メチル〔ビー・ライゾーズ，ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサエテー，パーキン・トランスアクションズＩ，
第８３４頁，１９７８年（B.Lythose,Journal of Chemi
cal Society,Perkin Transactions Ｉ，８３４（１９
７８））〕（９．６３ｇ，６５．９mmol）に−７８℃で
Et₃N（１４mL，１．５当量）及びメタンスルホニルクロ
リド（５．６mL，１．１当量）を加えた。室温で１時間
攪拌後、２５％NH₄OAcを加えた。CH₂Cl₂で抽出し、シリ
カで濾過し、蒸発させて、標題化合物を得、これをその
まま次の工程で使用した。

工程２ ５−ヨード−３−メチル吉草酸メチルの製造 メシレート（工程１，１４．４ｇ，６４．２mmol）及び
NaI（４８ｇ，５当量）をアセトン２００mL中で３時間
加熱還流した。次いで混合物をセライトで濾過し、溶媒
を蒸発させた。残渣を水及びEt₂O間で分配し、エーテル
抽出液を５％Na₂S₂O₃及び塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させた。残渣をEtOAc：ヘキサン２．５：９７．５でシ
リカ上フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合
物を得た。¹ H NMR(90MHz,CDCl₃)δ1.00(d,3H),1.70-2.43(m,5H),3.
20(t,2H),3.67(s,3H)p.p.m. 工程３ （５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペン
チル）トリフェニルホスホニウムヨウ化物の製造 トリフェニルホスフィン（１４．６ｇ，２当量）及びヨ
ウ化物（工程２，７．８５０ｇ，２７．６mmol）をトル
エン５０mL中８０℃で２４時間及び１００℃で６時間加
熱した。混合物を室温まで冷却し、トルエン層を除去
し、残留油状物をトルエン中で更に１時間加熱した。室
温でトルエン層を除去した。油状物をエーテル中で１時
間加熱し、エーテルを室温で除去し、油状物を減圧乾燥
させた。¹ H NMR(CDCl₃)δ1.09(d,3H),1.50-2.00(m,3H),2.26-2.4
5(m,2H),3.59(s,3H),3.50-3.85(m,2H),7.69-7.90(m,15
H)p.p.m. 工程４ ６−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−
５−ヘキセン酸メチルの製造 ホスホニウム塩（工程３，２．９５３ｇ，５．７０mmo
l）を熱ＴＨＦ３０mL及びＨＭＰＡ１．５mLに溶解し
た。−７８℃でかつ連続的N₂導入下でヘキサメチルジシ
ラザンカリウム（トルエン中０．６７Ｍ，７．８mL，
５．２３mmol）を滴下し、黄色懸濁液をこの温度で５０
分間攪拌した。次いでｍ−アニスアルデヒド（４５０μ
Ｌ，３．７０mmol）を加え、緑色溶液を−７８℃で４０
分間及び室温で１時間攪拌した。２５％NH₄OAcを加え、
水層をEtOAcで抽出した。有機層を２回水洗し、乾燥
し、蒸発させた。残渣をEtOAc：ヘキサン５：９５でシ
リカ上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標
題化合物を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ0.98(d,3H),2.05-2.43(m,5H),2.67(s,3
H),2.83(s,3H),5.66(td,1H),6.48(d,1H),6.75-6.88(m,3
H),7.27(dd,1H)p.p.m. 工程５ ジメチル５−（３−メトキシフェニル）−８−
メチル−４−チアデカンジオエートの製造 シクロヘキサン１７mL中３−メルカプトプロピオン酸メ
チル（７５０μＬ，２当量）及びスチレン（工程４，８
３５mg，３．３６mmol）に四塩化チタン（１．９mL，５
当量）を滴下し、混合物を４．２５時間機械的に攪拌し
た。次いで、２５％NH₄OAcを０℃で徐々に加えた。EtOA
cで抽出し、乾燥し、残渣をEtOAc：トルエン２．５：９
７．５でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付
し、標題化合物を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ0.89及び0.92(2d,3H,２種のジアステレ
オマー),1.02-1.48(m,2H),1.75-2.98(m,9H),3.54(s,3
H),3.57(s,3H),3.69及び3.72(2dd,1H),3.82(s,3H),6.68
(dd,1H),6.85(s,1H)6.87(d,1H)7.24(dd,1H)p.p.m. 工程６ ジメチル５−（３−ヒドロキシフェニル）−８
−メチル−４−チアデカンジオイックアシドの製造 −７８℃でCH₂Cl₂中１．０ＭBBr₃９．０mLをCH₂Cl₂９mL
中ジエステル（工程５，８３８mg，２．２７mmol）の溶
液に滴下した。次いで、溶液を−１０℃で２時間攪拌し
た。−１０℃にて２５％NH₄OAcで加水分解し、EtOAcで
抽出し、乾燥し：蒸発させ、残渣をEtOAc：トルエン１
５：８５でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付
し、標題化合物を得た。

IR(neat)ν3405,2950,2925,1735,1600,1590,1453,1437c
m^-1;¹H NMR(CDCl₃)δ0.91(2d,3H,２種のジアステレオマ
ー),1.03-1.45(m,3H),1.75-2.32(m,4H),2.46(m,2H),2.5
6(m,2H),3.65(s,3H),3.68(s,3H),3.70(dd,1H),5.60(2ブ
ロードs,1H),6.73(dd,1H),6.82(s,1H),6.83(d,1H),7.19
(dd,1H)p.p.m. 工程７ ジメチル５−〔３−（７−クロロキノリン−２
−イルメトキシ）フェニル〕−８−メチル−４−チアデ
カンジオイックアシドの製造 実施例１５工程９の実験操作に従い、フェノール（工程
６）を標題化合物に変換させた。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ0.83(2d,3H,２種のジアステレオマ
ー),0.98-1.45(m,3H),1.72-1.92(m,3H),2.15-2.28(m,1
H),2.35-2.55(m,4H),3.57(s,3H),3.60(s,3H),3.84(dd,1
H),5.38(s,2H),6.96(m,2H),7.11(ブロードs,1H),7.26(d
d,1H),7.59(dd,1H),7.74(d,1H),8.00(d,1H),8.04(ブロ
ードs,1H),8.40(d,1H)p.p.m. 工程８ 実施例１５工程１０の操作に従い、ジエステル（工程
７）にLiOHを２．０ではなく３．０当量加えて、標題の
ジアシドを得た。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ0.88(2d,3H,２種のジアステレオマ
ー),0.97-1.50(m,3H),1.75-1.93(m,3H),2.13-2.29(m,1
H),2.37-2.54(m,4H),3.87(t,1H),5.40(s,2H),6.92-7.02
(m,2H),7.13(ブロードs,1H),7.25(dd,1H),7.60(dd,1H),
7.74(d,1H),8.02(d,1H),8.05(ブロードs,1H),8.42(d,1
H)p.p.m.;ms501(M^・+)483(M-H₂O),450,429 (M-CH₂=CH₂-CO₂),396(M-SCH₂CH₂CO₂H),179,178,177,17
6,141. 実施例１７ ９−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−６−〔３−（７−
クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル〕−３−
メチル−７−チアノナン酸 工程１ ９−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）−６−〔３
−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニ
ル〕−３−メチル−７−チアノナン酸メチルの製造 −１０℃でAlCl₃（５８１mg，１０当量）をCH₂Cl₂２mL
中ジエステル（実施例１６，工程７，２３０mg，４３４
μmol）及びＮ−ｔ−ブチル−３−メルカプトプロパン
アミド（２８２mg，４当量）の溶液に加えた。０℃で
３．３時間攪拌後、２５％NH₄OAcを加えた。EtOAcで抽
出し、乾燥し、蒸発させ、残渣をEtOAc：ヘキサン２
５：７５及び３０：７０でシリカ上フラッシュクロマト
グラフィーに付し、標題化合物を得たが、これには少量
の３−メルカプトプロピオン酸メチルのジスルフィドが
混入していた。標題化合物は、溶離液としてEtOAc：ヘ
キサン２５：７５を用いてＨＰＬＣ〔μポラシル(Poras
il)カラム〕により最終的に精製した。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ0.83(2d,3H,２種のジアステレオマ
ー),0.95-1.42(m,3H),1.30(s,9H),1.72-1.90(m,3H),1.9
5-2.09及び2.13-2.28(m,3H),2.49(t,2H),3.58(s,3H),3.
72(t,1H),5.38(s,2H),6.68(ブロードs,1H),6.94(ブロー
ドd,2H),7.10(ブロードs,1H),7.25(dd,1H),7.59(dd,1
H),7.73(d,1H),7.98(d,1H),8.04(ブロードs,1H),8.39
(d,1H)p.p.m. 工程２ 実施例１５工程１０の操作に従い、エステルを標題の酸
に加水分解させた。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ0.86(2d,3H,２種のジアステレオマ
ー),1.00-1.50(m,3H),1.29(s,9H),1.75-1.85(m,3H),2.1
3-2.30(m,3H),2.49(ブロードt,2H),3.83(t,1H),5.39(s,
2H),6.70(ブロードs,1H),6.92-7.00(m,2H),7.10(ブロー
ドs,1H),7.25(dd,1H),7.60(dd,1H),7.75(d,1H),8.01(d,
1H),8.04(ブロードs,1H),8.41(d,1H)p.p.m.;ms556
(M^・+),428(M-C₇H₁₄NO),397(M-C₇H₁₃NOS),296,177. 実施例１８ ５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル−４−
チアノナン酸 工程１ Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（３−メトキシフェニ
ル）−３−メチル−５−ヘキセンアミドの製造 実施例７工程４の操作に従い、実施例１６工程４からの
スチレンエステルを標題化合物に変換させた。

工程２ ９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル）−５−
（３−メトキシフェニル）−８−メチル−４−チアノナ
ン酸メチルの製造 TiCl₄（１．８mL，８当量）をシクロヘキサン１５mL中
アミド（工程１，５４０mg，２．０７mmol）及び３−メ
ルカプトプロピオン酸メチル（９２０μＬ，４当量）の
攪拌溶液に滴下した。油状物が分離したが、混合物を暗
所中で４日間攪拌した。次いで、０℃において２５％NH
₄OAcを加えた。EtOAcで抽出し、乾燥し、蒸発させ、残
渣をEtOAc：トルエン４０：６０、６０：４０及び８
０：２０でシリカ上フラッシュクロマトグラフィーに付
し、標題化合物を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ0.90(2d,3H,２種のジアステレオマー),
1.00-1.50(m,2H),1.75-2.30(m,5H),2.45(m,2H),2.55(m,
2H),2.93(s,3H),2.97(s,3H),3.67(s,3H),3.73(t,1H),3.
82(s,3H),6.78(dd,1H),6.86(s,1H),6.87(d,1H),7.23(d
d,1H)p.p.m. 工程３ 実施例１６工程６並びに実施例１５工程９及び１０の操
作に従い、工程２の生成物を標題化合物に変換させた。¹ H (CD₃COCD₃)δ0.83(2d,3H,２種のジアステレオマー),
0.93-1.48(m,2H),1.71-2.28(m,5H),2.42(m,2H),2.49(m,
2H),2.84(2s,3H),2.98(2s,3H),3.87(t,1H),5.39(s,2H),
6.92-7.00(m,2H),7.13(ブロードs,1H),7.26(dd,1H),7.6
0(dd,1H),7.75(d,1H),8.01(d,1H),8.04(ブロードs,1H),
8.40(d,1H)p.p.m.；正確な質量計算値(C₂₈H₃₄ClN₂O₄S)
(M+1)529.1929,実測値529.1929. 実施例１９ Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔３−（７−クロロキノリン−
２−イルメトキシ）フェニル〕−８−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−チアオクタンアミド 工程１ ５−ヒドロキシ−５−（３−メトキシフェニ
ル）吉草酸メチルの製造 ３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの溶液をＴ
ＨＦ３０mL中３−ブロモアニソール（５．７４８ｇ，３
０．７mmol）及びマグネシウム（０．８４５ｇ，３４．
８mmol）から製造した。ＴＨＦ２０mL中５−オキソ吉草
酸メチル〔エー・ダブル・バーグスターラー，シンセシ
ス，１９７６年，第７６７頁（A.W.Burgstahler,Synthe
sis,１９７６，７６７）の方法により製造〕（４．０１
５ｇ，３０．８５mmol）に−７８℃でグリニャール試薬
を徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間及び
室温で４０分間攪拌した。０℃にて２５％NH₄OAcで加水
分解し、EtOAcで抽出し、乾燥し、蒸発させ、EtOAc：ヘ
キサン３５：６５でシリカ上フラッシュクロマトグラフ
ィーに付して、標題化合物を得たが、これには反応する
ラクトン及び３，３′−（１−オキソ−５−ヒドロキシ
ペンタン−１，５−ジイル）ビスメトキシベンゼンが混
入していた。混合物を次の工程でそのまま使用した。

工程２ ６−（３−メトキシフェニル）テトラヒドロピ
ラン−２−オンの製造 工程１の純粋でないヒドロキシエステルに、ＴＨＦ１４
mL、MeOH２３mL、H₂O９mL及び１０Ｎ NaOH１０mLを加
えた。溶液を３時間攪拌し、次いで水及び濃HClをpH９
まで加えた。水層をEtOAcで洗浄し、pH３まで酸性化さ
せた。EtOAcで抽出し、溶媒を蒸発させ、油状物として
ヒドロキシ酸を得た。油状物をCH₂Cl₂に溶解し、トリフ
ルオロ酢酸１０μＬを加えた。溶液を室温で３時間及び
５℃で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEt
OAc：ヘキサン４０：６０でシリカ上フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ1.80-2.05(m,3H),2.12-2.23(m,1H),1.5
0-1.80(m,2H),3.83(s,3H),5.35(dd,1H),6.83-6.96(m,3
H),7.30(dd,1H)p.p.m. 工程３ ８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル）−５−
（３−ヒドロキシフェニル）−６−チオオクタン酸の製
造 −１０℃でAlCl₃（２．１４６ｇ，６当量）をCH₂Cl₂１
４mL中ラクトン（工程２，５５５mg，２．６９mmol）及
びＮ，Ｎ−ジメチル−３−メルカプトプロパンアミド
（１．４３７ｇ，４当量）の溶液に加えた。粘稠油状物
が分離したが、攪拌を０℃で２時間継続した。２５％NH
₄OAc及びAcOHを加え、水層をEtOAcで抽出し、乾燥し、
蒸発させた。残渣をEtOAc：トルエン：AcOH２０：８
０：１、３０：７０：１及び４０：６０：１でシリカ上
フラッシュクロマトグラフィーに付して、８−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバミル）−５−（３−メトキシフェニ
ル）−６−チアノナン酸及び標題化合物を得た。第一の
生成物のメチルエーテルを実施例１５工程７の操作に従
い更に開裂させて、標題化合物を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ1.55-1.73(m,2H),1.88(m,2H),2.28-2.4
7(m,4H),2.64(t,2H),2.89(s,3H),2.92(s,3H),3.74(t,1
H),6.73(d,1H),6.80-6.90(m,2H),7.15(dd,1H)p.p.m. 工程４ ５−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ル−６−チアオクタン酸７−クロロキノリン−２−イル
メチルの製造 実施例１５工程９の操作に従い、但し反応剤の量を２倍
にして、フェノール（工程３）を標題化合物に変換させ
た。¹ H NMR(CDCl₃)δ1.60-2.00(m,4H),2.32-2.46(m,4H),2.5
2-2.69(m,2H),2.86(s,3H),2.90(s,3H),3.77(dd,1H),5.3
4(s,2H),5.36(s,2H),6.83-6.94(m,2H),7.02(ブロードs,
1H),7.23(dd,1H),7.42(d,1H),7.45-7.52(m,2H),7.65-7.
79(m,3H),8.07(ブロードs,2H),8.11-8.20(m,2H)p.p.m. 工程５ 工程４の生成物のエステルを４工程かけてテトラゾール
に変換させた。第一に、エステルを実施例１５工程１０
の操作に従い酸に加水分解したが、但し反応時間を１６
時間に短縮した。第二に、酸を実施例１１工程２の操作
に従いアミドに変換したが、但しメチルグリシネートの
代わりに過剰のアンモニアを用いた。第三に、ニトリル
を実施例１４工程１の操作に従い製造した。最後に、テ
トラゾール（標題化合物）を実施例７工程５の操作に従
い製造した。¹ H NMR(CD₃COCD₃)δ1.63-1.95(m,4H),2.35-2.54(m,4H),
2.83(s,3H),2.90(s,3H),2.92(t,2H),3.95(t,1H),5.38
(s,2H),6.92-7.00(m,2H),7.12(ブロードs,1H),7.25(dd,
1H),7.60(dd,1H),7.74(d,1H),8.01(d,1H),8.05(broad
s,1H),8.41(d,1H)p.p.m.；正確な質量計算値 (C₂₆H₂₉ClN₃O₂S)(M＝N₃)482.1670,実測値482.1673. 実施例２０ Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔３−〔２−（７−クロロキノ
リン−２−イル）エテニル〕フェニル〕−８−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−４−チアオクタンアミド 工程１ ５−（３−シアノフェニル）−４−ペンテン酸
メチル（Ｅ：Ｚ混合物）の製造 ＴＨＦ１６０mL及びＨＭＰＡ１６mL中の３−カルボキシ
プロピルトリフェニルホスホニウムクロリド（９．２２
１ｇ，２４．０mmol）にヘキサメチルジシラザンカリウ
ム（トルエン中０．６７Ｍ，６５mL，４３．５mmol）を
０℃で滴下した。混合物を０℃で１０分間及び室温で３
０分間攪拌した。次いで、０℃においてＴＨＦ２５mL中
３−シアノベンズアルデヒド（２．１３６ｇ，１６．３
mmol）を滴下し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。
２５％NH₄OAc及び２Ｎ HClを加え、エーテルで抽出
し、乾燥し、蒸発させ、残渣をEtOAc：ヘキサン：AcOH
２５：７５：１及び３０：７０：１でシリカ上フラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、カルボン酸を得た。酸を
EtOAc：エーテルに溶解し、０℃でエーテル中の過剰ジ
アゾメタンを加えた。５℃で２０時間後、溶液を５％Na
HCO₃、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過
及び溶媒の蒸発により、油状物として標題化合物を得
た。¹ H NMR(CDCl₃)δ2.42-2.68(m,4H),3.70(s,3H),5.69-5.8
2及び6.23-6.50(m,2H,E:Z混合物),7.35-7.65(m,4H)p.p.
m. 工程２ ５−（３−シアノフェニル）−８−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミル）−６−チアオクタン酸メチルの製
造 ０℃において、AlCl₃（３．１０ｇ，５当量）をCH₂Cl₂
５０mL中シアノスチレン（工程１，１．００５ｇ，４．
６７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−３−メルカプトプロ
パンアミド（８１５mg，１．３当量）の溶液に加えた。
混合物を室温で６時間攪拌し、２５％NH₄OAc及びEtOAc
で加水分解した。セライトで濾過し、EtOAcで抽出し、
乾燥し、蒸発させ、残渣をEtOAc：ヘキサン（５０：５
０、７０：３０、８０：２０及び９０：１０）でシリカ
上フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を
得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ1.45-1.97(m,4H),2.30(t,2H),2.40-2.7
2(m,4H),2.84(s,6H),3.66(s,3H),3.83(t,1H),7.43(dd,1
H),7.52-7.62(m,2H),7.66(ブロードs,1H)p.p.m. 工程３ ８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル）−５−
（３−ホルミルフェニル）−６−チアオクタン酸メチル
の製造 HClガスを、２つの液相が得られるまで、エーテル３０m
L中SnCl₂（５．８４３ｇ，３０．８mmol）の懸濁液に導
入した（１５分間以上）。次いで、熱トルエン５mLに溶
解されたニトリル（工程２，１．２５５ｇ，３．６０mm
ol）を加えた。HClを混合物中に更に１５分間導入し、
混合物を３時間攪拌した。０℃においてH₂Oを加え、混
合物を室温で更に１時間攪拌した。２５％NH₄OAcを加
え、セライトで濾過し、EtOAcで抽出し、乾燥し、蒸発
させ、残渣をアセトン：トルエン２０：８０でシリカ上
フラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得
た。¹ H NMR(CDCl₃)δ1.48-1.79(m,2H),1.79-2.03(m,2H),2.3
1(t,2H),2.45(m,2H),2.62(m,2H),2.91(s,6H),3.65(s,3
H),3.88(dd,1H),7.51(dd,1H),7.63(d,1H),7.77(d,1H),
7.86(ブロードs,1H),10.02(s,1H)p.p.m. 工程４ ５−〔３−〔２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エテニル〕フェニル〕−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバミル）−６−チアオクタン酸メチルの製造 ＴＨＦ１８mL中製造２からの（７−クロロキノリン−２
−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
（２．１８９ｇ，４．２２mmol）に−７８℃でｎ−BuLi
（ヘキサン中１．６Ｍ，２．３mL，３．６８mmol）を滴
下し、暗赤色溶液をこの温度で１．２５時間攪拌した。
ＴＨＦ７mL中のアルデヒド（工程３，０．９２７ｇ，
２．６４mmol）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間
及び室温で１時間攪拌した。反応を２５％NH₄OAcで停止
させ、EtOAcで抽出し、乾燥し、蒸発させた。残渣をア
セトン：トルエン２０：８０でシリカ上フラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ1.52-1.80(m,2H),1.84-2.02(m,2H),2.3
2(t,2H),2.42(m,2H),2.55-2.78(m,2H),2.87(s,3H),2.91
(s,3H),3.66(s,3H),3.84(dd,1H),7.26-7.55(m,5H),7.58
-7.76(m,4H),8.07(ブロードs,1H),8.12(d,1H)p.p.m. 工程５ 工程４の生成物のエステルを４工程かけてテトラゾール
に変換させた。第一に、エステルを実施例１５工程４の
操作に従い酸に加水分解したが、但し反応時間を１時間
に延長した。第二に、酸を実施例１１工程２の操作に従
いアミドに変換したが、但しメチルグリシネートの代わ
りに過剰のアンモニアを用いた。第三に、ニトリルを実
施例１４工程１の操作に従い製造した。最後に、標題の
テトラゾールを実施例７工程５の操作に従い製造した。¹ H NMR(CDCl₃)δ1.84-1.99(m,4H),2.58(m,2H),2.70(m,2
H),3.00(s,3H),3.04(s,3H),3.08(t,2H),3.97(dd,1H),7.
22-7.36(m,2H),7.41-7.52(m,3H),7.56(ブロードs,1H),
7.64(d,1H),7.69(s,1H),7.73(d,1H),8.07(ブロードs,1
H),8.12(d,1H)p.p.m.;ms520(M^・+),477(M-N₃H),377(M-C₅
H₁₁N₄O),345(M-C₅H₁₁N₄OS),292,177. 実施例２１ ４−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニル〕−６−ジメチルカルバミル−５−オキサヘキ
サン酸メチル 工程１ ３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
ベンズアルデヒド 塩化メチレン（２００mL）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン（２７．４mL，０．３molの混合物中３−ヒド
ロキシベンズアルデヒド（２４．４ｇ，０．２mol）の
懸濁液をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．５
ｇ）で処理し、混合物を室温で一夜攪拌した。得られる
暗色溶液を水、飽和炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄
し、次いで活性炭を加え無水炭酸カリウムで乾燥し、ほ
とんどの着色を除いた。濾過された溶液の蒸発により油
状物を得、これをメルク(Merck)中性アルミナ上カラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン１：
３で溶離することにより精製して、油状物として生成物
を得た。

NMR(250MHz,CDCl₃,TMS)δ10.0(1H,s,CHO),7.57(1H,m,Ar
H),7.48(2H,m,ArH),7.32(1H,m,ArH),5.51(1H,m,O-CH-
O),3.92及び3.63(2H,2m,CH₂-O),2.2-1.6(6H,br m,3xC
H₂). 工程２ １−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）フェニル〕ペンテ−４−エノール グリニャール試薬を乾燥エーテル（１５０mL）中４−ブ
ロモブテ−１エン（１６．８８ｇ，０．１２５mol）及
びマグネシウム（３．０ｇ，０．１２５mol）から製造
し、氷浴中で冷却されたこの溶液にエーテル（１５０m
L）中工程１からの化合物（２０．６ｇ，０．１mol）の
溶液を攪拌しながら加えた。反応混合物を氷浴中で３０
分間しかる後室温で２時間攪拌した。混合物を、氷冷４
Ｍ塩化アンモニウム溶液の添加前に、氷浴中で再度冷却
した。飽和塩化ナトリウム溶液で更に洗浄後、エーテル
溶液を炭酸カリウムで乾燥した。溶媒の蒸発により単離
された粗生成物をメルクシリカゲル（５００ｇ）カラム
クロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン１：５
で溶離させて精製し、油状物として標題化合物を得た。

NMR(250MHz,CDCl₃,TMS)δ7.26(1H,m,ArH),7.04(1H,m,Ar
H),6.95(2H,m,ArH),5.86(1H,m,-CH＝),5.43(1H,m,O-CH-
O),5.00(2H,m,＝CH₂),4.65(1H,m,CH-OH),3.97及び3.65
(2H,2m,CH₂-O),2.2-1.6(10H,br m,5xCH₂). 工程３ ４−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）フェニル〕−３−オキサオクテ−７−エン酸 工程２からの化合物（５．２４ｇ，２０mmol）、ブロモ
酢酸（３．４８ｇ，２５mmol）及び乾燥テトラヒドロフ
ラン（１００mL）の混合物を−７８℃でアルゴン下冷却
し、０．６Ｍヘキサメチルジシラジドカリウム（８３m
L，５０mmol）を攪拌しながら滴下した。淡黄色懸濁液
を−７８℃で１９分間しかる後室温で２時間攪拌した。
反応混合物をエーテルで希釈し、６Ｎ塩酸含有の２Ｍ塩
化アンモニウム溶液（１５mL）で洗浄した。溶液を塩化
ナトリウム溶液で３回洗浄し、約３０mLまで蒸発させ
た。この溶液をメルクシリカゲル（１５０ｇ）カラムに
供し、最初に低極性物質除去のためにエーテル／トルエ
ン１：３で次いでギ酸／ｔ−ブタノール／酢酸エチル／
トルエン１：１０：１００：１００で溶離し、油状物と
して標題生成物を得たが、これはそのまま下記工程で使
用された。

工程４ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサ−４−〔３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル〕オ
クテ−７−エンアミド 塩化メチレン（６５mL）中工程３からの酸（３．２１
ｇ，１０．０mmol）の溶液をアルゴン下−１５℃に冷却
し、トリエチルアミン（１．７４mL，１２．５mmol）を
加え、しかる後クロロギ酸イソブチル（１．６３mL，１
２．５mmol）を滴下した。混合物を−１０℃で１０分間
攪拌し、しかる後トルエン（１０mL）中２Ｍジメチルア
ミンの添加前に−１５℃で再度冷却した。反応混合物を
−１５℃で１５分間攪拌し、しかる後室温まで加温し
た。３０分間後、混合物を水で２回しかる後Ｎ塩酸で洗
浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させた。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（メ
ルクシリカゲル、ギ酸／ｔ−ブタノール／酢酸エチル／
トルエン１：１０：１００：２００で溶離）により、油
状物として標題化合物を得た。

NMR(250MHz,CDCl₃,TMS)δ7.27(1H,m,ArH),6.95(3H,m,Ar
H),5.80(1H,m,-CH＝),5.41(1H,m,O-CH-O),4.95(2H,m,＝
CH₂),4.35(1H,m,CH-O),4.07及び3.88(2H,2d,CH₂-CO),3.
9及び3.6(2H,m,CH₂-O),2.92及び2.91(6H,2s,(CH₃)₂N),
2.2-1.5(10H,br m,5xCH₂). 分析計算値(C₂₀H₂₉NO₆):C63.31,H7.70,N3.69；実測値：
C62.94,H7.95,N3.51. 工程５ ６−ジメチルカルバミル−５−オキサ−４−
〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニ
ル〕ヘキサン酸メチル 工程４（８６８mg，２．５mmol）からの化合物、炭酸カ
リウム（２８０mg）、水（３０mL）、アセトニトリル
（２０mL）及び四塩化炭素（２０mL）の混合物をアルゴ
ン下で急速に攪拌し、二酸化ルテニウム（２０mg）及び
過ヨウ素酸カリウム（２．２ｇ）を加えた。反応混合物
を２時間攪拌後、過ヨウ素酸カリウム（１．１ｇ）を追
加した。１時間後、塩化メチレン及び水を加え、水相を
炭酸カリウム塩基性化した。有機相を分離し、水洗し
た。合わせた水性抽出液を６Ｎ塩酸で酸性化し、酸性生
成物を塩化メチレンで抽出して単離し、エーテル性ジア
ゾメタンで直ちにエステル化して、粗エステル８５７mg
（９０％）を得た。

２回のこのような酸化による混合粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（メルクシリカゲル１１５ｇ，ギ酸
／ｔ−ブタノール／酢酸エチル／トルエン１：１０：１
００：２００で溶離）により精製し、油状物として純粋
な標題化合物を得た。

NMR(250MHz,CDCl₃,TMS)δ7.65(1H,m,ArH),6.95(3H,m,Ar
H),5.40(1H,m,O-CH-O),4.37(1H,m,CH-O),4.08(1H,d,O-C
H-CO),3.91(1H,dd,O-CH-CO),3.9及び3.7(2H,2m,CH₂-O),
3.65(3H,s,CH₃-O),2.92及2.91(6H,2s(CH₃)₂N),2.48(2H,
dd,CH₂-CO),2.3-1.6(8H,br m,4xCH₂). 工程６ ６−ジメチルカルバミル−４−（３−ヒドロキ
シフェニル）−５−オキサヘキサン酸メチル 工程５からのテトラヒドロピラニルエーテル（８６６m
g，２．２９mmol），ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウム（３０mg）及びメタノール（１７mL）の混合物を１
時間加熱還流し、次いで蒸発乾固させた。残渣をＮ／２
塩酸（２mL）で酸性化された塩化メチレン及び水間で分
配した。有機抽出液からの粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（メルクシリカゲル３０ｇ，ギ酸／ｔ−ブタノ
ール／酢酸エチル／トルエン１：１０：１００：２００
で溶離）にかけ、油状物として標題化合物を得た。

NMR(250MHz,CDCl₃,TMS)δ7.18(1H,m,ArH),6.8(3H,m,Ar
H),4.37(1H,q,CH-O),4.08及び3.93(2H,2d,CH₂-CO),3.63
(3H,s,CH₃-O),2.92(6H,2s,(CH₃)₂N),2.46及び2.44(2H,2
d,CH₂-CO),2.1(2H,br m,CH₂). 分析計算値(C₁₅H₂₁NO₅):C61.00,H7.17,N4.74；実測値：
C61.12,H7.12,N4.59. 工程７ ４−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−６−ジメチルカルバミル−５−オ
キサヘキサン酸メチル 工程６からの化合物（５９５mg，２．０１mmol）、２−
ブロモメチル−７−クロロキノリン（５１６mg，２．０
１mmol）、炭酸カリウム（５５２mg，４．０mmol）及び
アセトン（１２mL）の混合物を２時間還流下攪拌した。
反応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をカラムクロマト
グラフィー（メルクシリカゲル２５ｇ，ギ酸／ｔ−ブタ
ノール／酢酸エチル／トルエン１：１０：１００：２０
０）により精製し、油状物として標題化合物を得た。

NMR(250MHz,CDCl₃,TMS)δ8.18(1H,d,ArH),8.08(3H,d,Ar
H),7.76(1H,d,ArH),7.68(1H,d,ArH),7.51(1H,dd,ArH),
7.25(1H,m,ArH),7.12(1H,m,ArH),6.93(2H,m,ArH),5.36
(2H,s,CH₂-O),4.42(1H,m,CH-O),4.05及び3.85(2H,2d,OC
H₂-CO),3.64(3H,s,CH₃-O),2.91及び2.88(6H,2s,(CH₃)
₂N),2.475及び2.445(2H,2d,CH₂-CO),2.1(2H,br,m,CH₂). 実施例２２ ６−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル−４−〔３−（７−ク
ロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル〕−５−オ
キサヘキサン酸 １，２−ジメトキシエタン（６．５mL）中実施例１から
の標題化合物（６３３mg，１．３０５mmol）の溶液を２
Ｎ水酸化リチウム（１．３mL）で処理し、反応混合物を
室温で一夜攪拌した。溶液をシリカゲル（３．５ｇ）上
での蒸発前にギ酸（１２０μＬ，約２．６mmol）で中和
した。固体物をメルクシリカゲル（３０ｇ）カラムの上
から加え、未加水分解エステル除去のためギ酸／ｔ−ブ
タノール／酢酸エチル／トルエン１：１０：１００：２
００で、しかる後ギ酸／ｔ−ブタノール／酢酸エチル／
トルエン１：１０：１００：１００で溶離して、生成物
を得た。溶離物からの固体をアセトニトリルから再結晶
し、標題化合物を得た。

mp 134-135℃；NMR(250Mhz,CDCl₃,TMS)δ8.19(1H,d,Ar
H),8.085(1H,d,ArH),7.78(1H,d,ArH),7.69(1H,d,ArH),
7.51(1H,dd,ArH),7.28(1H,m,ArH),6.95(3H,br m,ArH),
5.37(2H,s,CH₂O),4.41(1H,dd,CH-O),4.16及び3.87(2H,2
d,CH₂-CO),2.97及び2.80(6H,2s,(CH₃)₂N),2.8及び2.65
(2H,2m,CH₂COO),2.0(2H,br m,CH₂). 分析計算値(C₂₄H₂₅ClN₂O₅):C63.09,H5.52,Cl7.76,N6.1
3；実測値：C62.93,H5.55,Cl7.92,N6.14. 実施例２３ ８−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル−６−〔３−（７−ク
ロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル〕−７−オ
キサオクタン酸 工程１ ６−ヒドロキシ−６−〔３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）フェニル〕ヘキサン酸メチル 実施例１工程１からのベンズアルデヒド（４．１２ｇ，
２０mmol）、５−ブロモ吉草酸メチル（４．２９ｇ，２
２mmol）、微細マグネシウム（６００mg，２．５mmol）
及び乾燥エーテル（８０mL）の混合物を−１５℃に冷却
し、薄層クロマトグラフィーによる試験が更に反応の進
行しないことを示すまで超音波処理する。混合物を濾過
し、シリカゲル（４０ｇ）上で蒸発させ、固体物をメル
クシリカゲル（６００ｇ）のカラムに加える。酢酸エチ
ル／ヘキサン１：３で溶離し、油状物として標題化合物
を得る。

工程２ ７−オキサ−６−〔３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）フェニル〕デセ−９−エン酸メチル −４０℃に冷却された工程１からの化合物（３．２２
ｇ，１０mmol）、臭化アリル（１．５１ｇ，１２．５mm
ol）及び乾燥テトラヒドロフラン（２５mL）の攪拌混合
物にトルエン（１８．３mL）中０．６Ｍヘキサメチルジ
シラジドカリウムをシリンジで滴下する。反応混合物を
−４０℃で３０分間攪拌し、それを徐々に室温まで加温
する。エーテルを加え、有機溶液を水、しかる後飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒の蒸発により単離された粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（メルクシリカゲル，酢酸エチル／
ヘキサン１：５で溶離）により精製し、油状物として標
題化合物を得る。

工程３ ８−メトキシカルボニル−３−オキサ−４−
〔３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸 実施例１工程５の操作において実施例１工程４の化合物
の代わりに工程２の化合物を用いて、標題化合物を製造
する。

工程４ ８−ジメチルカルバミル−７−オキサ−６−
〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニ
ル〕オクタン酸メチル 実施例１工程４の操作において実施例１工程３の化合物
の代わりに工程３の化合物を用いて、標題化合物を製造
する。

工程５ ８−ジメチルカルバミル−７−オキサ−６−
（３−ヒドロキシフェニル）オクタン酸メチル 実施例１工程６の操作において実施例１工程５の化合物
の代わりに工程４の化合物を用いて、標題化合物を製造
する。

工程６ ６−〔３−（７−クロロキノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル〕−８−ジメチルカルバミル−７−オ
キサオクタン酸メチル 実施例１工程７の操作において実施例１工程６の化合物
の代わりに工程５の化合物を用いて、標題化合物を製造
する。

工程７ ８−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル−６−〔３−
（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル〕
−７−オキサオクタン酸 実施例１工程８の操作において実施例１工程７の化合物
の代わりに工程６の化合物を用いて、標題化合物を製造
する。

実施例２４ ８−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミル−６−〔３−（７−ク
ロロキノリン−２−イルメトキシ）フェニル〕−７−オ
キサオクタン酸（別の合成法） 実施例２１工程２〜７及び実施例２２の操作に従い、４
−ブロモブテ−１−エンの代わりに６−ブロモヘキセ−
１−エンから得られたグリニャール試薬を用いて、標題
化合物を製造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ (72)発明者 ヘイドン ダブリユ．アール．ウイリアム ス カナダ国，エツチ９ジー １ヴイ４ ケベ ツク，ドラール デ ゾルモー，バーバリ プレイス 348 (72)発明者 ミシエル エル．ベリー カナダ国，エツチ９エヌ １ピー１ セン ト ローレント，ドギール ブールヴアー ル 175，アパートメント 911

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式の化合物： 〔上記式中： Ｒ^１はハロゲン； Ｙは−CH＝CH−又は−CH₂O−； ＸはＯ、Ｓ又はCH₂； Ｑ^１は−COH₂H、テトラゾール、−CONR²R²（２つのＲ^２
   は同一か異なってもよい）又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
   ₂H； Ｒ^２は水素、直鎖あるいは分枝鎖アルキル又はCH₂CO
   ₂R⁴； Ｒ^３は水素又はアルキル； Ｒ^４は水素又はアルキル； Ｑ^２は−CO₂R⁴、テトラゾール又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
   R⁵； Ｒ^５は−OH又は−NR³R³（２つのＲ^３は同一か異なって
   もよい）； ｍは１から３； ｍ′は０から４である〕 及びその製薬的に許容される塩類。
2. 【請求項２】下記式（Ｉａ）： 〔上記式中： Ｒ^１はハロゲン； ＸはＯ、Ｓ又はCH₂； Ｑ^１は−CO₂H、テトラゾール、−CONR²R²（２つのＲ^２
   は同一か異なってもよい）又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
   ₂H； Ｒ^２は水素、直鎖あるいは分枝鎖アルキル又はCH₂CO
   ₂R⁴； Ｒ^３は水素又はアルキル； Ｒ^４は水素又はアルキル； Ｑ^２は−CO₂R⁴、テトラゾール又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
   R⁵； Ｒ^５は−OH又は−NR³R³（２つのＲ^３は同一か異なって
   もよい）； ｍは１から３； ｍ′は０から４である〕 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物及びそ
   の製薬的に許容される塩類。
3. 【請求項３】下記式Ｉｂ： 〔上記式中： Ｒ^１はハロゲン； ＸはＯ、Ｓ又はCH₂； Ｑ^１は−CO₂H、テトラゾール、−CONR²R²（２つのＲ^２
   は同一か異なってもよい）又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
   ₂H； Ｒ^２は水素、直鎖あるいは分枝鎖アルキル又はCH₂CO
   ₂R⁴； Ｒ^３は水素又はアルキル； Ｒ^４は水素又はアルキル； Ｑ^２は−CO₂R⁴、テトラゾール又は−CH（Ｒ^３）−CH₂CO
   R⁵； Ｒ^５は−OH又は−NR³R³（２つのＲ^３は同一か異なって
   もよい）； ｍは１から３； ｍ′は０から４である〕 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物及びそ
   の製薬的に許容される塩類。
4. 【請求項４】式Ｉにおい
   て、 Ｒ^１はＣｌ； Ｙは−CH＝CH−又は−CH₂O−； ＸはＯ、Ｓ又はCH₂； Ｑ^１は−CO₂H、テトラゾール、−CONH₂、 −CON(CH₃)₂、−CONH-t-Bu、 −CONHCH₂CO₂H、−CONHCH₂CO₂CH₃又は −CH(CH₃)CH₂CO₂H； Ｑ^２は−CO₂H、−CO₂CH₃、テトラゾール、 −CH(CH₃)CH₂CO₂H又は −CH(CH₃)CH₂CON(CH₃)₂； ｍは１から３； ｍ′は０から４である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。