DK168534B1 - Quinolinderivat og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat - Google Patents

Quinolinderivat og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat Download PDF

Info

Publication number
DK168534B1
DK168534B1 DK072287A DK72287A DK168534B1 DK 168534 B1 DK168534 B1 DK 168534B1 DK 072287 A DK072287 A DK 072287A DK 72287 A DK72287 A DK 72287A DK 168534 B1 DK168534 B1 DK 168534B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cooh
phenyl
acid
chloroquinolin
added
Prior art date
Application number
DK072287A
Other languages
English (en)
Other versions
DK72287D0 (da
DK72287A (da
Inventor
Robert N Young
Robert Zamboni
Serge Leger
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck Frosst Canada Inc
Publication of DK72287D0 publication Critical patent/DK72287D0/da
Publication of DK72287A publication Critical patent/DK72287A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168534B1 publication Critical patent/DK168534B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i DK 168534 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte quino-linderivater, der har aktivitet som leukotrien- og SRS-A-antagonister eller -inhibitorer, og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
5
Leukotrienerne og deres biologiske aktiviteter, specielt deres roller i forskellige sygdomsstadier og -tilstande er blevet beskrevet. Se f.eks. EP 140 684.
10 Adskillige klasser forbindelser udviser evne til at anta-gonisere virkningen af leukotriener i pattedyr, specielt mennesker. Se f.eks. GB patentbeskrivelserne nr.
2 058 785 og 2 094 301 samt de europæiske patentansøgninger nr. 56 172, 61 800 og 68 739.
15 EP 110 405 beskriver antiinflammatoriske og antiallergis-ke substituerede benzener, der siges at være leukotrien-inhibitorer, nemlig inhibitorer for 5-lipoxygenasevejen.
20 På grund af deres aktivitet som leukotrienantagonister eller -inhibitorer er forbindelserne ifølge opfindelsen nyttige som antiastmatiske, antiallergiske og antiinflammatoriske midler, og de er nyttige ved behandling af allergisk rhinitisk og kronisk bronkitis og til forbedring 25 af hudsygdomme som psoriasis og atopisk eksem. Disse forbindelser er også nyttige til at antagonisere eller inhi-bere de patologiske virkninger af leukotriener på de kar-diovaskulære og vaskulære systemer f.eks., virkninger som resulterer i angina. Forbindelserne ifølge opfindelsen er 30 nyttige ved behandlingen af inflammatoriske og allergiske sygdomme i øjet, herunder allergisk konjunktivitis. Forbindelserne er også nyttige som cytobeskyttende midler.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også anvendes til 35 at behandle eller forhindre sygdomstilstande hos pattedyr (specielt mennesket), såsom erosiv gastritis, erosiv øso-phagitis, inflammatorisk tarmsygdom, ethanolinducerede 2 DK 168534 B1 hæmorratiske erosioner, hepatisk iskæmi, giftstofinduceret beskadigelse eller nekrose af hepatisk, pankreatisk, renalt eller myokardialt væv, lever parenkymal beskadigelse forårsaget af hepatoxiske midler, såsom CCl^ og D-5 galactosamin, iskæmisk nyresvigt, sygdomsinduceret hepa-tiskbeskadigelse, bilesaltinduceret pankreatisk eller gastrisk beskadigelse, trauma- eller stressinduceret cellebeskadigelse og glycerolinduceret nyresvigt.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen har den i krav 1 angivne formel I, hvor substituenterne 1 2 10 12 R , R , R , m, m’, Q , Q og Y har den der angivne betydning.
15
Alkylgrupper omfatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl sec- og tert-butyl, pentyl, hexyl og heptyl.
Halogen omfatter F, Cl, Br og I.
20
Nogle af de heri beskrevne forbindelser indeholder et eller flere asymmetriske centre og kan således være årsag til diastereoisomere og optiske isomere. Den foreliggende opfindelse omfatter sådanne mulige stereoisomere såvel 25 som deres racemiske og opspaltede, optisk aktive former.
Nogle af de heri beskrevne forbindelser indeholder ole-findobbeltbindinger, og med mindre andet er anført, omfatter de såvel de E- som de Z-geometriske isomere.
30
Foretrukne forbindelser har formlen I, hvor Y fer -CR2=CR2-, 2 35 idet R og de øvrige substituenter er som defineret for formel I, og de farmaceutisk acceptable salte deraf.
3 DK 168534 B1
Mere foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, hvori 5 R1 er H, halogen, C^-Cgalkyl eller -CF3, R2 er H eller C^_3alkyl, og de farmaceutisk acceptable salte deraf.
10 Forbindelserne med formlen I er aktive som antagonister for SRS-A og specielt leukotrien D^. Disse forbindelser har også en inhibitorisk aktivitet over for leukotrien biosyntese, men er primært af terapeutisk interesse som antagonister. Aktiviteten af forbindelserne med formlen I 15 kan detekteres og bedømmes ved metoder, der er kendt i teknikken. Se f. eks. US patentskrift nr. 4 296 129.
De omhandlede forbindelsers evne til at antagonisere virkningerne af leukotrienerne og til at inhibere leuko-20 trienerne gør dem nyttige til inhibering af de symptomer, der induceres af leukotrienerne i et menneske. Forbindelserne er derfor værdifulde til forhindring af og behandling af sådanne sygdomsstadier, hvori leukotriener er den forårsagende faktor, f. eks. hudsygdommem, allergisk rhi-25 nitis og obstruktive luftvejslidelser. Forbindelserne er særligt værdifulde til undgåelse og behandling af allergisk bronkieastma. De er også effektive ved behandlingen af inflammatoriske sygdomme i øjet. Det vil forstås, at i dette afsnit og ved diskussionen af behandlingsmetoder i 30 det følgende menes der med henvisning til forbindelserne med formlen I også de farmaceutisk acceptable salte deraf.
Den cytobeskyttende aktivitet af en forbindelse kan iagt-35 tages i såvel dyr som mennesker ved at notere den forøgede resistens for mave-tarm-kanalens slimhinde mod de skadelige virkninger af stærke irritanter, f. eks. de ulce- 4 DK 168534 B1 rogene virkninger af aspirin eller indometacin. Foruden at nedsætte virkningen af ikke-steroide antiflammatoriske lægemidler på mave-tarm-kanalen viser dyrestudier, at cy-tobeskyttende forbindelser vil forhindre gastriske læsio-5 ner induceret af oral administrering af stærke syrer, stærke baser, ethanol, hypertoniske saltvandsopløsninger og lignende.
To prøver kan anvendes til at måle den cytobeskyttende 10 virkning. Disse prøver er : (A) en ethanolinduceret læsionsprøve og (B) en indometacininduceret ulcer-prøve som beskrevet i EP 140 684.
Størrelsen af en profylaktisk eller terapeutisk dosis af 15 forbindelsen med formlen I vil selvsagt variere med naturen og alvoren af den tilstand, der skal behandles, og med den særlige forbindelse med formlen I og dens administreringsvej . Den vil også variere med den individuelle patients alder, vægt og respons. I almindelighed ligger 20 den daglige dosis for antiastmatisk, antiallergisk eller antiflammatorisk anvendelse og generelt anvendelser forskellige fra cytobeskyttelse i området ca. 0,001 mg til ca. 100 mg pr. kg. legemsvægt for et pattedyr, foretruk-kent 0,01 mg til ca. 10 mg pr. kg., og særligt fortrukket 25 0,1 til 1 mg pr. kg. i en enkelt eller i opdelte doser.
På den anden side kan det være nødvendigt at anvende doser uden for disse grænser i nogle tilfælde.
Den nøjagtige mængde af en forbindelse med formlen I, der 30 skal anvendes som cytobeskyttende middel, vil blandt andet afhænge af, hvorvidt den administreres for at hele beskadigede celler eller for at undgå fremtidig beskadigelse, af naturen af de beskadigede celler (f. eks. gas-trointestinale sårdannelser i modsætning til nephrotisk 35 necrose), og af naturen af det forårsagende middel. Et eksempel på anvendelsen af en forbindelse med formlen I til undgåelse af fremtidig beskadigelse ville være coad- 5 DK 168534 B1 ministrering af en forbindelse med formlen I med et ikke-steroidt antiflammatorisk lægemiddel (NSAID), der ellers kunne forårsage sådan beskadigelse (f. eks. indomeacin).
Til sådan anvendelse administreres forbindelsen med form-5 len I 30 minutter før til 30 minutter efter administrering af NSAID. Den administreres foretrukkent før eller samtidig med NSAID, f. eks. i en kombinationsdoseringsform.
10 Den effektive daglige doseringsmængde for forbindelser med formlen I, der indfører cytobeskyttelse i pattedyr, specielt mennesker, vil almindeligvis ligge på ca. 0,1 mg/kg til ca. 100 mg/kg, foretrukkent ca. 1 mg/kg til ca.
100 mg/kg. Dosis kan administreres som en enkeltdosis el-15 ler som opdelte individuelle doser.
En vilkårlig egnet administreringsvej kan anvendes til at give et pattedyr, specielt et menneske, en effektiv dosis af en leucotrienantagonist. Der kan f. eks. anvendes 20 oral, rektal, topisk, paranteral, ocular, nasal og buccal administrering. Doseringsformer omfatter tabletter, pastiller, dispersioner, suspensioner, opløsninger, kapsler, cremer, salver og aerosoler.
25 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav 6's kendetegnende del angivne.
De indeholder en forbindelse med formlen I som aktiv bestanddel eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer og eventuelt andre tera-30 peutiske ingredienser. Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" refererer til salte fremstillet ud fra farmaceutisk acceptable ikke-toxiske baser eller syrer omfattende uorganiske baser eller syrer og organiske baser eller syrer.
Salte afledt fra uorganiske baser omfatter natrium-, kalium-, lithium-, ammonium-, calcium-, magnesium-, ferro-, 35 6 DK 168534 B1 zink-, kobber-, mangano-, aluminium-, ferri- og mangani-salte. Særligt foretrukne er ammonium-, kalium-, natrium-, calcium- og magnesiumsaltene. Salte afledt fra farmaceutisk acceptable organiske ikke-toxiske baser omfatter 5 salte af primære, sekundære og tertiære aminer, substituerede aminer, herunder naturligt forekommende substituerede aminer, cycliske aminer og basiske ionbytterhar-pikser, såsom isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-methylami-10 noethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, lysin, ar-ginin, histidin, koffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glycosamin, methylglucamin, theo-bromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin og polyaminharpikser.
15 Når en forbindelse ifølge opfindelsen er basisk, kan salte fremstilles ud fra farmaceutisk acceptable ikke-toxiske syrer, herunder uorganiske og organiske syrer. Sådanne syrer omfatter eddikesyre, benzensulfonsyre, benzoesyre, 20 camphersulfonsyre, citronsyre, ethansulfonsyre, fumarsy-re, gluconsyre, glutaminsyre, hydrogenbromidsyre, saltsyre, isethionsyre, mælkesyre, maleinsyre, æblesyre, mandelsyre, methansulfonsyre, slimsyre, saltpetersyre, pamo-syre, pantothensyre, phosphorsyre, ravsyre, svovlsyre, 25 vinsyre og p-toluensul fonsyre. Særligt foretrukne er hydrogenbromidsyre, saltsyre, phosphorsyre og svovlsyre.
Præparaterne omfatter sådanne egnet til oral, rektal, topisk, paranteral (herunder subcutan, intramuskulær og in-30 travenøs), ocular (ophthalmisk), pulmonarisk (nasal eller buccal inhalation) eller nasal administrering, skønt den mest egnede vej i et givet tilfælde vil afhænge af naturen og alvoren af de tilstande, der behandles, og af naturen af den aktive bestanddel. De kan hensigtsmæssigt 35 præsenteres på enhedsdosisform og fremstilles ved en vilkårlig af de metoder, der er velkendte i farmacien.
7 DK 168534 B1
Til anvendelse, hvor der gøres brug af et præparat til intravenøs administrering, er en egnet dosis for antiast-matisk, antiflammatorisk eller antiallergisk anvendelse ca. 0,001 mg til ca. 10 mg (foretrukkent ca. 0,01 mg til 5 ca. 1 mg) af en forbindelse med formlen I pr. kg. legemsvægt pr. dag og til cytobeskyttende anvendelse ca. 0,1 mg til ca. 100 mg (foretrukkent ca. 1 mg til ca. 100 mg og mere foretrukkent ca. 1 mg til ca. 10 mg) af en forbindelse med formlen I pr. kg legemsvægt pr. dag.
10 I det tilfælde, hvor der anvendes et oralpræparat, er en egnet dosis for antiastmatisk, ant i inflammatorisk eller antiallergisk anvendelse f. eks. ca. 0,01 mg til ca. 100 mg af en forbindelse med formlen I pr. kg legemsvægt pr.
15 dag, foretrukkent ca. 0,1 mg til ca. 10 mg pr. kg og for cytobeskyttende anvendelse ca. 0,1 mg til ca. 100 mg (foretrukkent ca. 1 mg til ca. 100 mg og mere foretrukkent ca. 10 mg til ca. 100 mg) af en forbindelse med formlen I pr. kg legemsvægt pr. dag.
20
Til administrering ved inhalering indgives forbindelserne ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt med et aerosolspray-præparat fra en pakning under tryk eller en forstøver eller som et pulver, som kan formuleres som en patron, 25 hvorfra pulverpræparatet kan inhaleres ved hjælp af et egnet apparat. Det foretrukne indgiftssystem for inhalering er en aerosol med afmålt dosisinhalering (MDI), som kan formuleres som en suspension eller opløsning i fluor-carbondrivmidler.
30
Egnede topiske præparater af forbindelse I omfatter transdermale præparater, aerosoler, cremer, salver, lotioner, pulvere og lignende.
35 Til behandlingen af sygdomme i øjet kan anvendes ophthal-miske præparater til oculær administrering indeholdende 0,001 til 1 vægt-%'s opløsninger eller suspensioner af 8 DK 168534 B1 forbindelserne med formlen I i et acceptabelt ophthalmisk præparat.
Ved praktisk anvendelse kan forbindelserne med formlen I 5 kombineres som aktiv bestanddel i intime blandinger med en farmaceutisk bærer ifølge konventionel farmaceutisk kompounderingsteknik. Bæreren kan være en vilkårlig af forskellige typer afhængig af den form for præparat, der ønskes til administrering, f. eks. oral eller paranteral 10 (herunder intravenøs) administrering. Ved fremstilling af præparaterne til oral doseringsform kan vilkårlige af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, som f.eks. vandige glycoler, olier, alkoholer, smagsstoffer, konserveringsstoffer, farvestoffer og lignende i tilfælde af ora-15 le væskeformige præparater, som f. eks. suspensioner, eliksirer og opløsninger, eller bærere, såsom stivelser, sukkerarter, mikrokrystallinsk cellulose, fortyndingsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, sønderdelingsmidler og lignende i tilfælde af orale faste 20 præparater som f. eks. pulvere, kapsler og tabletter, idet de faste orale præparater foretrækkes frem for de flydende præparater. På grund af deres lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde faste 25 farmaceutiske bærere selvsagt anvendes. Om ønsket kan tabletterne være overtrukket ved hjælp af vandige eller ikke-vandige standardteknikker.
Foruden de almindelige doseringsformer anført i det fore-30 gående kan forbindelserne med formlen I også administreres ved hjælp af midler til kontrolleret frigørelse og/-eller indgiftsmidler som de, der er beskrevet i US patentskrifterne nr. 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 og 4 008 719.
Farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen egnede til oral administrering kan præsenteres som enkelte enheder, 35 9 DK 168534 B1 såsom kapsler, kachetter eller tabletter, der hver indeholder en forud bestemt mængde af den aktive bestanddel, som et pulver eller granuler eller som en opløsning eller en suspension i en vandig væske, en ikke-vandig væske, en 5 olie-i-vand emulsion eller en vand-i-olie væskeemulsion. Sådanne præparater kan fremstilles ved en vilkårlig af farmaciens metoder, men alle metoder omfatter et trin til at bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren, som består af én eller flere nødvendige bestanddele.
10 I almindelighed fremstilles præparaterne ved ensartet og intimt at blande den aktive bestanddel med væskeformige bærere eller findelte faste bærere eller begge dele, og derpå, om nødvendigt, forme produktet til det ønskede udseende. F. eks. kan en tablet fremstilles ved komprime-15 ring eller støbning, eventuelt med et eller flere hjælpestoffer. Komprimerede tabletter kan fremstilles ved i en egnet maskine at komprimere den aktive bestanddel på fritstrømmende form, såsom pulver eller granuler, eventuelt blandet med bindemiddel, smøremiddel, inert fortyn-20 dingsmiddel, overfladeaktivt stof eller dispergeringsmid-del. Støbte tabletter kan fremstilles ved i en egnet maskine at støbe en blanding af den pulverformige forbindelse fugtet med et inert væskeformigt fortyndingsmiddel.
Hver tablet indeholder ønsket ca. 2,5 mg til ca. 500 mg 25 af den aktive bestanddel, og hver oblatkapsel eller kapsel indeholder ca. 2,5 til ca. 500 mg af den aktive bestanddel .
I det følgende gives eksempler på repræsentative farma-30 ceutiske doseringsformer for forbindelserne med formlen i: 35 DK 168534 Bl 10
Injicerbar suspension (I.M.) mg/ml
Forbindelse med formel I 10
Methylcellulose 5,0 5 "Tween 80" 0,5
Benzylalkohol 9,0
Benzalkoniumchlorid 1,0
Vand til injektion til et totalvolumen på 1 ml 10 Tablet mg/tablet
Forbindelse med formel I 25
Mikrokrystallinsk cellulose 415
Providon 14,0 15 Prægelatineret stivelse 43,5
Magnesiumstearat 2,5 500 20 Kapsel mg/kapsel
Forbindelse med formel I 25
Lactosepulver 573,5
Magnesiumstearat 1,5 25 --------- 600
Foruden forbindelserne med formlen I kan de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen også indeholde andre aktive 30 bestanddele, såsom cyclooxygenaseinhibitorer, ikke-ste-roide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDs), perifere analgetiske midler, såsom zomepirac og diflunisal. Vægtforholdet mellem forbindelsen med formlen I og den anden aktive bestanddel kan varieres og vil afhænge af den ef-35 fektive dosis af hver bestanddel. Der vil almindeligvis blive anvendt en effektiv dosis af hver. Når således f. eks. en forbindelse med formlen I kombineres med en - I — ' ' 11 DK 168534 B1 NSAID, vil vægtforholdet mellem forbindelsen med formlen I og NSAID almindeligvis ligge i området ca. 1000:1 til ca. 1:1000. Kombinationer af en forbindelse med formlen I og andre aktive bestanddele vil almindeligvis også ligge 5 i ovennævnte område, men i hvert tilfælde bør en effektiv dosis af hver aktiv bestanddel anvendes.
NSAIDs kan opdeles i fem grupper: 10 (1) propionsyrederivaterne, (2) eddikesyrederivaterne, (3) fenaminsyrederivaterne, (4) biphenylcarboxylsyrederivaterne og (5) oxicamerne 15 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
NSAIDs, som kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er sådanne som omhandlet i EP 140 684.
20
Farmaceutiske præparater omfattende forbindelser med formlen I kan også indeholde inhibitorer for biosyntesen af leucotrienerne, som omhandlet i EP-patentskrifterne nr. 138 481, EP 115 394, EP 136 893 og EP 140 709.
25
Forbindelserne med formlen I kan også anvendes i kombination med leukotrienantagonister, som de der er omhandlet 1 EP 106 565 og EP 104 885, og andre i teknikken kendte som de, der er omhandlet i europæisk patentansøgning nr.
30 56 172 og 61 800, og i GB patentbeskrivelse nr.
2 058 785.
Farmaceutiske præparater omfattende forbindelser med formlen I kan også som den anden aktive bestanddel inde-35 holde prostaglandinantagonister som omhandlet i europæisk patentansøgning nr. 11 067 og 166 591 eller tromboxanan-tagonister som omhandlet i US patentskrift nr. 4 237 160.
DK 168534 B1 12
De kan også indeholde histidindecarboxylaseinhibitorer, såsom α-fluormethylhistidin, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4 325 961. Forbindelserne med formlen I kan også fordelagtigt kombineres med en H^- eller HL^-re-5 ceptorantagonist, som f. eks. benadryl, dramamin, histi-dyl, phenagan, terfenadin, acetamazol, cimethidin, rani-tidin, famotidin og aminothiodiazoler omhandlet i EP 40 696 og lignende forbindelser, såsom de der er omhandlet i US patentskrift nr. 4 283 408, 4 362 736 og 10 4 394 508. De farmaceutiske præparater kan også indeholde en K+/H+-ATPase inhibitor, såsom omeprazol, der er omhandlet i US patentskrift nr. 4 255 431. Et andet nyttigt farmaceutisk præparat omfatter forbindelserne med formlen I i kombination med serotonin-antagonister, såsom methy-15 sergid, hvilke serotonin-antagonister er omhandlet i Nature, bind 316, side 126-131, 1985.
Forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles efter følgende metoder.
20 I de i det følgende angivne skemaer er den 2-substituerede guinolingruppe R1 25 Iqo VV\ 30 vist som "2SQ-", og de øvrige substituenter har den i krav 1 angivne betydning, med mindre andet er angivet.
35
Metode A
13 DK 168534 B1 • v-^ tø,
π /SI
/ CHO . CHO
/ Vi
15 £ TV
. “T
V
ns-iæ^-e1 25 HS -(CR2)m, -Q2 2sy Λ-(σφ,„, -Q2 VI (I) 35
Metode B
14 DK 168534 B1 5 HS-<cr2>*-q1 HS - (CR2}m' "G2_______ 10 BF3-0Et eller ™S“Cl 15 ^s-<CRi’ro -q1 CB0\/K S'(CR2)’”' "02
VII
2SQ-CH3
III
25 S/ .S-<CE2>n, 'q1 /''•'“I1»· -q2 30 2SQ/V'/i0] · VI (I) 35
Metode C
15 DK 168534 B1 HX1 *. CH°
VIII
10 1
HS-(CH|)m.-Q
HS-fCR^-Q2 15 ----- BF3.OEt
20 H*^//Xs-<CRf>*-QZ
25 «
2SQ-CH2Z
X
30 v 250-0¾1 J SMCB*)..-«2
35 V
M U) 16 DK 168534 B1
Metode D 2 SQ-CV + — Bu,U-> -
X
Z = halogen
5 V
Z = Ph3P+
Metode E
CHO A ,CHO
ti
IV
HS-(CR2) ,-Q2 15 2 m
HS-C(0)R XII
H+
ψ ^S-C(0)R CHO A /CH
N/X^s-(cr2) ,-Q2 20 rq) 2 *
XIII
R2 Q3
H
R2 R2 V 2 2"?
yS-CR,-CHR -Q
30 / 2 ' cho A /:h -q2
XIV
35 —"
Metode A: 17 DK 168534 B1
Under henvisning til metode A i reaktionsskemaet omsættes et anilinderivat med formlen II ved opvarmning med et 5 crotonaldehyd og en stærk mineralsyre, såsom vandig saltsyre, til opnåelse af det substituerede quinaldinderivat med formlen III. Når forbindelsen med formlen II er usymmetrisk, kan der opnås to regioisomere af forbindelsen med formlen III. Produkterne renses ved udfældning af 10 zinkchlorid-addukterne eller ved standardchromatografiske metoder. Quinaldin III omsættes med isophthalaldehydderi-vat IV ved opvarmning med et dehydratiserende middel, fo-retrukkent ved opvarmning med eddikesyreanhydrid, til opnåelse af 2-styrylquinolinderivatet med formlen V. Omsæt-15 ning af styrylaldehydet V med en alkansyre eller en te-trazol terminalt substitueret med en thiol- eller hydro-xygruppe i et inert opløsningsmiddel, såsom benzen, i nærværelse af en egnet katalysator, såsom BFg.OEt, giver styrylquinolinderivatet VI, som er omfattet af formlen I.
20
Metode B:
Alternativt omsættes et isophthalaldehydderivat med formlen IV med en alkansyre eller tetrazol terminalt substi-25 tueret med en thiol- eller hydroxylgruppe i et inert opløsningsmiddel, såsom benzen, i nærværelse af en egnet katalysator, såsom BF^.OEt eller trimethylsllylchlorid til opnåelse af acetatderivatet VII. Quinolinderivat III kondenseres med aldehyd VII ved opvarmning med et dehy-30 dratiserende middel, foretrukkent eddikesyreanhydrid, til opnåelse af 2-styrylquinolinketalen med formlen VI, som falder ind under formlen I.
Metode C;
Aldehyd VIII omsættes med en alkansyre eller tetrazol terminalt substitueret med en thiol- eller hydroxygruppe 35 18 DK 168534 B1 i et inert opløsningsmiddel/ såsom benzen/ i nærværelse af en egnet katalysator, såsom BF^.OEt, til opnåelse af acetatderivatet IX. Acetatderivatet IX omsættes derpå med et quinaldinderivat med den almene formel X, hvori Z er 5 en fraspaltelig gruppe, såsom BR eller methansulfonat, i nærværelse af en egnet base, såsom NaOH, NaH, K2C03' i et inert opløsningsmiddel, såsom THF, dioxan og DMF, under opvarmning, om nødvendigt, til opnåelse af addukter XI.
Den nødvendige guinaldin X fremstilles ved standardmetod-10 er ud fra quinaldinderivater med formlen III.
Metode D:
En alternativ fremstilling af forbindelse VI er at over-15 føre et quinaldinderivat X (Z = halogen) til X (Z = Ph3P+) til dannelse af et Wittig-reagens, som kan omsættes med en base, såsom butyllithium, og aldehydet VII til fremstilling af forbindelse VI.
20 Metode E:
En alternativ fremstilling af forbindelser af typen XIV, en undertype af VII, er som følger. Et dialdehyd med formlen IV omsættes med et ækvivalent af den passende 25 thiol XII og et ækvivalent thiolsyre, RC(0)SH, i et opløsningsmiddel, såsom benzen, med en syre, såsom p-tolu-ensulfonsyre, til opnåelse af forbindelsen med den almene formel XIII, som renses ved chromatografi. Den rensede forbindelse XIII omsættes i methanol eller ethanol fore-30 trukkent ved lav temperatur, men ved op til stuetemperatur, med en base, såsom NaOMe (eller NaOH eller Na2C03), efterfulgt af en Michael-aceptorolefin til opnåelse af den asymmetriske thioacetal med formlen XIV.
35 I metode E er Q3 -C00R2, -C00R5, -CN, -CONR10R10 eller CHO, og R er alkyl med 1-12 carbonatomer, phenyl eller substitueret phenyl, eller er resten af en optisk aktiv 19 DK 168534 B1 carboxylsyre, såsom a-methoxyphenyleddikesyre, abietinsy-re, camphorsyre, cis-2-benzamidocyclohexancarboxylsyre, diacetylvinsyreanhydrid, a-methoxy-«-trifluormethylphe- nyleddikesyre, methyloxyeddikesyre, 2-methylsmørsyre, 2-5 phenylsmørsyre, 2-phenylpropionsyre eller pyroglutaminsy-re.
I tilfælde hvor forbindelserne med formlen VI eller XI indeholder en estergruppe, kan de hydrolyseres i en blan-10 ding af et polært opløsningsmiddel, såsom THF, og en stærk base, såsom vandig natriumhydroxid, til opnåelse af de respektive salte, syrning af hvilke giver de tilsvarende syrer. Disse salte og syrer har også formlen I.
15 Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
20 25 30 35 DK 168534 B1 20
S
Z>—L 2 « « i i x z z z z LJ z M O O O O \ >·
CX O O O O
^ υ u u u
I I I I
N X
^ I
z z—4- z
fl U I I
Z Z X ή z (_) Z
H O O O Z
α o o o o H u u u u >
I I i I
c: cu
r*H
£ r-ι M u
0 , <N ih I I I I
i—i m i Oi z z i z z Q) Y I u u O u u Λ Ό = = * 1 ' " ' "
frffl) Be ZZZZZ
Se λ — uuuua
^ « (NN 1 I I I I
z z a.· u u :tC ή
i—I I I
QJ W tø T3 \ / ·_
q B (N (N (N (N CN
._i Λ. % % % % % *.
X E N Μ N CS CJ
1 <P>
/.......* »H
X CS Ή Wl iH iH r-l >< u ffl υ u u
ti I I I I
r* r~ p« r~ ® H (S M 7 m to
ή M
« W
21 DK 168534 B1 3 03 u x x x x s ϊ ϊ 5 o n π π o o OOO zoo
<N o O O O OOO OOO
0 8888 8 8 y yyy
I I I 1 I I I III
cg
*-» cm N
ΙΛ Λ η X n rn
i ns: s - S
rguou saTi X X v w X'-'I 52* . zzzz ozo 255
OOOO OOO OOO
° 8888 yyy y y y
I I I I III III
[fi X i X . X X X . i ·
0 5 u u o u u u o o O
ϋ x # n il oj « » ™ S* S1 X XXX XXX * ~ * v v v v v v v v ϋ v r—4
OJ
ja
(C
& E <N cn (N tN >—ί i—* rgrgrg E incncnoj η h n cgfgpg *-t .Η rH .-l i-H* rirlr! uuoo yy y y y -h i i i i i i ' ' ' o: r~· c— r— t^-p'-x r- r- r-
rH
. O) 1 o oo σι o rgpO'T Ό ^ ®
gj S rH rH -Η H rH rH
H
22 DK 168534 B1 u w 0) 0)
E E
0 o V) w
•M -r-t X
1 I O X
é—s o o + i u o
>»' CM CJ
X CN
CM 3 N NU ϊ N
<«n X I U
ro i ro co <**. cm ro
fv]X -U XX CO ^ X
n, Ufs i cm u u x ro υ
^ X X x XX'-'wUX'-' X
Z Z Z z OOZZ'-'UZ o OO O o OOOOX'-'O o o u u u υυυουυυ u II I I I I I I I I I i
X X
o o o o u u
CM CM
CM XX
*-> u u ro λ cm _ X co ^ . X CM O X ro
m XX I X X^xxuxx X
m o o z—!—z z ozoo'-'uo o £ O o O 1 O l o 0000X^0 o
H ° U U Z_ _Z U UUCJUUOU <J
£ I . I I I I I I I I I I
i—1 tø 1 1
π CM CM I I I I
X ·! I I XXXXXIX I
S wcn o o ouuucjoo x
^ > CM CM CM CM. CM CM II II II CM I! CM
XX X x xxxxxxx X
O U U CJ UUUUUCJU u
II I I I I I I I I I I
£ CM CM cm CM CM CM CM CM O O CM CM
% % % % « « % « % % % ^ H
S CM CM CM CM CM CM CM CM O C CM CM
1-1 CO
OS ' I rH I-H rH rH rH rH rH rH r-) Cli U U U o UUUCJUUU tu
Il I I I I I 1 I I I I
f*· r** r» r* r- r** f* r** I-1
(U
o.
O H CM ro 1Π Ό C' CO il Ο Ή CO
~ CM CM CM CM CM CM CM CM CM ro Γ0 CO
. w 23 DK 168534 B1
fvj (N N N
λ ^ ^ Λ
μ ro n x XXX
cj <n o o o
(N
α ozzozozz 0 o o o o o o o uouuuouo 1 I I I I I I 1 |Q _ ΧΖΧΧΧΧΧ2; H oooooooo O! oooooooo
~· ^ OOOOOOOO
ω , , 1 . i i 1 '
-P
j8
1-1 i i i i I i I S
OOOOOOOO
rn :* rM ΓΜ fsj fN n es m n
£ ^ χ X X X X X X X
•2 OOOOOOOO
Π3 i i i I i i I i r
g .HHr-tiNC'-JNC'JCN
m m n
<v i—t rH i—I fcl Z
. uoo^fcoou
I I I i I I
Γ'^Γ'-^Γ-Γ'-Γ'-Γ- —<1 0)
Q
S
CD
tn ' w DK 168534 ΒΊ 24 EKSEMPEL 1 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethyl)phenyl)-4,6-dithia-nonandisyre.
5
Trin li Fremstilling af dimethyl-5-(3-formylphenyl)-4,6-dithianonandioat
Til en opløsning af 5,4 g isophthalaldehyd i 50 ml CHCl^ 10 og 9,2 ml methyl-3-mercaptopropanoat blev der dråbevis sat 6,5 ml trimethylsilylchlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur, afskrækket med vandig NH^OAc (25%) og ekstraheret med ethylacetat. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af 1:1 15 ethylacetat/hexan gav titelforbindelsen.
p.m.r. (CD3C0CD3) δ : 2,6-3,0 (m, 8H); 3,60 (s, 6H); 5,5 (s, IH); 7,6 (t, IH); 7,8-8,0 (m, 2H); 8,05 (m, IH); 10,05 p.p.m. (s, IH).
20
Trin 2: Fremstilling af dimethyl-5-(3-(2-(7-chlorquino-lin-2-yl)ethenyl)phenyl)-4,6-dithianonandioat
En opløsning af 5,2 g aldehyd fra trin 1 og 7-chlorquin-25 aldin blev opvarmet i 45 ml eddikesyreanhydrid i 48 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af 5%'s ethylacetat i hexan gav titelforbindelsen.
30 p.m.r. (CDgCOCDg) δ : 2,6-3,0 (m, 8H); 3,65 (s, 6H); 5,32 (s, IH); 7,4-7,6 (m, 4H); 7,65 (m, IH); 7,85-8,05 (m, 5H); 8,35 p.p.m. (d, IH).
Trin 3:
Til en opløsning af 1,7 g dimethylester fra trin 2 i 60 ml 1,2-dimethoxyethan blev der sat 10 ml 2 N lithiumhy- 35 25 DK 168534 B1 droxid. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Der blev tilsat 100 ml vand, og 1,2-dime-thoxyethanen blev fjernet under vakuum. Opløsningen blev ekstraheret med 300 ml ethylacetat. Den vandige fase blev 5 syrnet til pH 3, ekstraheret med 200 ml ethylacetat, tørret og inddampet. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af 5% EtOH i CH2CI2 med 1% eddikesyre gav titelforbindelsen.
10 p.m.r. (CDgCOCDg + 3 dråber CD^SOCD^) δ : 2,6-3,0 (m, 8H); 5,35 (s, IH); 7,4-7,55 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, IH); 7,8-8,05 (m, 5H) og 8,35 p.p.m. (d, IH).
EKSEMPEL 2 15
Dinatrium-5-(3-(2-(7-bromquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl )- 4,6-dithianonandisyre.
Trin 1: Fremstilling af dimethyl-5-3-(2-(7-bromquinolin-20 2-yl )ethenyl) phenyl) -4,6-dithianonandisyre.
Under anvendelse af proceduren ifølge eksempel 1 (trin 2), men ved at anvende 4-bromquinaldin i stedet for 7-chlorquinaldin opnåedes titelforbindelsen.
25 p.m.r. (CD3C0CD3) δ : 2,6-3,0 (m, 8H); 3,65 (s, 6H); 5,35 (s, IH); 7,4-7,55 (m, 3H); 7,6-7,7 (m, 2H); 7,8-7,95 (m, 4H); 8,2 (d, IH); 8,3 p.p.m. (d, IH).
30 Trin 2:
Til en opløsning af 1 g dimethylester fra trin 1 i 10 ml THF og 10 ml EtOH blev der ved stuetemperatur sat 3 ml 2 N NaOH. Reaktionsblandingen blev omrørt 2 dage ved stue-35 temperatur. Opløsningen blev inddampet. Rensning af res ten ved omvendtfaset HPLC (Waters C^g u-bondapak-søjle) under anvendelse af ^O/MeOH (35:65) pufret ved pH 5,5 26 DK 168534 B1 gav titelforbindelsen forurenet med salte. Resten blev opløst i vandig NaOH og påført en XAD-8 søjle. Søjlen blev først elueret med vand. Eluering med ethanol gav titelforbindelsen.
5 p.m.r. (CDgSOCDg) δ : 2,3-2,9 (m, 8H); 5,30 (s, IH); 7,3- 7,5 (m, 2H); 7,6-8,0 (m, 7H); 8,15 (d, IH); 8,35 p.p.m.
(d, IH).
10 EKSEMPEL 3 5-(3-(( 7-chlorquinolin-2-yl-methyl )oxy )phenyl) -4,6-di-thianonandisyre.
15 Trin 1; Fremstilling af dimethyl-5-(3-hydroxyphenyl)-4,6-dithianonandioat.
Til en opløsning af 3,6 g 3-hydroxybenzaldehyd og 8,0 ml methyl-3-mercaptopropanoat i 100 ml benzen blev der sat 20 1,0 ml bortrifluoridetherat. Reaktionsblandingen blev om rørt natten over ved stuetemperatur, afskrækket med vandig NH^OAc, ekstraheret med ether, tørret og inddampet. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af 40%'s ethylacetat i hexan gav titelforbindelsen.
25 p.m.r. (CDClg) δ : 2,5-3,0 (m, 8H); 3,7 (s, 6H); 4,8 (s, IH); 6,3 (bs, IH); 6,8-7,2 p.p.m. (m, 4H).
Trin 2: Fremstilling af 2-brommethyl-7-chlorquinolin.
30
En omrørt suspension af 9,0 g N-bromsuccinimid, 9,0 g 7-chlorquinaldin og 0,5 g dibenzoylperoxid i 200 ml CClg ved 90 °C blev belyst med en 225 W sollampe i 6 timer. Suspensionen blev afkølet og passeret gennem en prop af 35 silicagel. Silicagelproppen blev vasket med 30%’s ether i hexan, og filtratet blev inddampet. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af 30%'s ether i hexan gav ti- 27 DK 168534 B1 telforbindelsen.
p.m.r. (CDClg) δ i 4,3 (s, 2H); 7,0-8,0 p.p.m. (m, 5H).
5 Trin 3: Fremstilling af dimethyl-5-(3-((7-chlorquinolin- 2-yl-methyl)oxy)phenyl)-4,6-dithianonandioat.
En blanding af 2,5 g 2-brommethyl-7-chlorquinolin (trin 2), 3,4 g phenol (trin 1) og 3 g KgCOg blev opvarmet un-10 der tilbagesvaling i 4 timer i 100 ml methylethylketon. Reaktionsblandingen blev afkølet, og 100 ml ether blev tilsat. Suspensionen blev filtreret og inddampet. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af 30%'s ethyl-acetat i hexan gav titelforbindelsen.
15 p.m.r. (CDgCOCDg) 6 : 2,6-3,0 (m, 8H); 3,60 (s, 6H); 5,2 (s, IH); 5,35 (s, 2H); 7,0 (m, IH); 7,1 (IH); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,5-7,6 (IH); 7,7-7,75 (d, IH); 8,0 (d, IH); 8,0 (d, IH); 8,05 (d, IH); 8,4 p.p.m. (d, IH).
20
Trin 4;
Under anvendelse af proceduren fra eksempel 1 (trin 3), men ved at anvende forbindelsen fra eksempel 3 (trin 3) i 25 stedet for diesteren fra eksempel 1 (trin 2) opnåedes titelforbindelsen.
p.m.r. (CDgCOCDg) δ : 2,5-2,9 (m, 8H); 5,25 (s, IH); 5,4 (S, 2H); 7,0 (m, IH); 7,1 (d, IH); 7,2-7,35 (m, 2H); 7,6 30 (s, IH); 7,75 (s, IH); 8,0 (d, IH); 8,05 (d, IH); 8,45 p.p.m. (d, IH).
35 28 DK 168534 B1 EKSEMPEL 4 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-8-dime-thylcarbamyl-4,6-dithiaoctansyre-natriumsalt.
5
Trin 1: Fremstilling af 2-brommethyl-7-chlorquinolin.
En opløsning af 177 g (1 mol) 7-chlorquinaldin, 178 g (1 mol) N-bromsuccinimid og 1 g benzoylperoxid i 2 liter 10 ccl4 blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 dage under en sollampe. Reaktionsblandingen blev afkølet og passeret gennem en prop af Si02 (ca. 1 kg) under anvendelse af toluen som elueringsmiddel. Chromatografi på 2 x 1 kg Si02 søjler under anvendelse af toluen som elueringsmiddel gav 15 110-120 g af titelforbindelsen, smp. 112 °C (dek.).
p.m.r. (CDC13) 6 : 8,3 (d, IH), 8,1-7,9 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 2H), 4,7 p.p.m. (s, 2H).
20 Trin 2: Fremstilling af (7-chlorquinolin-2-yl)-methyltri-phenylphosphoniumbromid.
Til en suspension af 120 g (0,5 mol) 2-brommethyl-7-chlorquinolin i 800 ml CH^CN ved 60 °C blev der sat 183 g 25 triphenylphosphin. Reaktionsblandingen blev opvarmet natten over ved 60 °C, der blev afkølet og tilsat 400 ml ether. Det faste stof blev frafiltreret og tørret til opnåelse af 170 g phosphoniumsalt.
30 p.m.r. (CDCl^) 6 : 7,3-8,2 (m, 20H), 6,0 p.p.m. (d, 2H).
Trin 3: Fremstilling af dimethyl-5-(3-formylphenyl)-4,6-dithianonandioat.
35 Til en opløsning af 40 g (0,3 mol) isophthalaldehyd i 400 ml chloroform og 68 ml (0,6 mol) methyl-3-mercaptopropa-noat blev der dråbevis sat 48 ml (0,38 mol) trimethylsi- 29 DK 168534 B1 lylchlorid i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afskrækket med 25%'s vandig NH40Ac, ekstraheret med ethylacetat, tørret og inddampet. Flash-chromato-5 grafi af resten gav 50 g af titelforbindelsen.
p.m.r. (CD3C0CD3) δ : 10,05 (s, IH), 8,05 (m, IH), 7,85 (t, 2H), 7,6 (t, IH), 5,4 (s, IH), 3,6 (s, 6H), 2,6-3,0 p.p.m. (m, 8H).
10
Trin 4: Fremstilling af dimethyl-5-(3-(2-(7-chlorquino-lin-2-yl)ethenyl)phenyl)-4,6-dithianonandioat.
Til en suspension af 190 g (0,36 mol) phosphoniumsalt fra 15 trin 2 i 2 liter THF ved -78 °C blev der sat 220 ml 1,6 M BuLi dråbevis i løbet af 1,5 timer. Den resulterende brune suspension blev omrørt i 30 minutter ved -78 °C. Til suspensionen blev der sat 117 g (0,32 mol) af aldehydet fra trin 3 i 400 ml THF dråbevis i løbet af 1,5 timer.
20 Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur og blev afskrækket med ca. 2 liter pH 7 puffer. 1 liter ethylacetat blev tilsat. Den organiske fase blev fraskilt, tørret og inddampet. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af 30%’s ethylacetat/hexan efterfulgt af 25 udkrystallisering med 3:1 hexan/ether gav 135 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof, smp. 53 °C.
p.m.r. (CD3COCD3) δ : 8,3 (d, IH), 8,2 (d, IH), 7,8-7,95 (m, 4H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 5,4 (s, IH), 30 3,65 (s, 6H), 2,6-3,0 p.p.m. (m, 8H).
Trin 5: Fremstilling af methyl-5-(3-(2-(7-chlorquinolin- 2-yl-)ethenyl)phenyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-di-thiaoctanoat.
En opløsning af aluminiumreagenset blev fremstillet ved dråbevis tilsætning af 150 ml 2 M trimethylaluminium i 35 30 DK 168534 B1 hexan ved -20 °C til en opløsning af 2 M dimethylamin i 300 ml toluen. Opløsningen fik lov at opvarme til stuetemperatur.
5 Til 95 g af diesteren fra trin 4 i 1 liter CH2C12 blev der dråbevis sat 150 ml af aluminiumreagenset. Reaktionsblandingen blev omrørt 7-8 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev omhyggeligt afskrækket ved 0 °C med 2 N HC1, indtil den kraftige reaktion ophørte, hvorpå 10 pH 7 puffer (25%'s NH^OAc i vand) en mængde på 1 liter og 1 liter CH2C12 blev tilsat. Den organiske fase blev fraskilt, tørret og inddampet. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af først 50%'s ethylacetat/hexan efterfulgt af ethylacetat gav 38 g udvundet diester og 38 g af 15 det ønskede amid. Den udvundne diester blev recirkuleret gennem sekvensen til opnåelse af 18 g diester og 14 g af det ønskede amid. Totaludbytte: 52 g amid.
p.m.r. (CD3C0CD3) δ : 8,3 (d, IH), 7,8-8,0 (m, 5H), 7,6-20 7,7 (d, IH), 7,4-7,65 (m, 4H), 5,45 (s, IH), 3,6 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,6-3,0 p.p.m. (m, 8H).
Trin 6; Fremstilling af 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)-ethenyl)phenyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoc-25 tansyre.
Til 30 g af amidet i 800 ml DME blev der sat 75 ml 1,5 ækv. 1 N LiOH. Reaktionsblandingen blev omrørt 1 time under N2· DME blev afdampet. Resten blev fordelt mellem 500 30 nil vand og 1 liter ethylacetat. Den vandige fase blev genekstraheret med 500 ml ethylacetat. Den vandige fase blev syrnet med AcOH og lidt 2 N HC1 til pH 4 og ekstraheret med 2 x 600 ml ethylacetat. Den organiske fase blev tørret og inddampet. Resten blev co-inddampet med 300 ml 35 toluen og tritureret med kold ethylacetat til opnåelse af 18 g af syren, smp. 153-155 °C.
31 DK 168534 B1 p.m.r. (CD3COCD3 + CD3SOCD3) δ: 8,4 (d, IH), 7,8-8,05 (m, 5H), 7,7 (d, IH), 7,4-7,6 (m, 4H), 5,35 (s, IH), 2,95 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,5-2,95 p.p.m. (m, 8H).
5 Beregnet for C^H^CIN^S,,: C 60,63? H 5,28? N 5,44? S 12,45; Cl 6,88
Fundet C 60,43; H 5,23; N 5,63; S 12,56; Cl 6,62.
10 Trin 7:
Til 32 g af syren fra trin 6 i 500 ml ethanol blev der sat 31 ml 2 N NaOH. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og filtreret. Filtratet blev ind-15 dampet og co-inddampet 2 gange med ethanol og tørret på en højvakuumpumpe. Krystallisering fra 4:1 THF/hexan gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof.
p.m.r. (CD3SOCD3 + CD3COCD3) δ: 8,35 (d, IH), 8,0 (d, 20 IH), 7,95 (d, IH), 7,90 (d, IH), 7,85 (m, 2H), 7,3-7,7 (m, 5H), 5,28 (s, IH), 2,9 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,55-2,8 (m, 6H), 2,2 p.p.m. (t, 2H).
EKSEMPEL 5 25 5-(4-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethyl)phenyl)-7-(lH-te-trazol-5-yl)-3,5-dithiaheptyl)-lH-tetrazol.
Trin 1: Fremstilling af 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)-30 ethenyl)phenyl)-4,6-dithianon-l,9-dinitril.
Til en opløsning af 500 mg 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)-ethenyl)phenyl)-4,6-dithianonadisyre fra eksempel 1 triethylamin i 11 ml chloroform ved -25 °C blev der lang-35 somt sat 0,7 ml af en opløsning af ethylchlorformiat i 10 ml chloroform. Reaktionsblandingen blev omrørt ved -25 °C i 20 minutter, og derpå blev ammoniak boblet gennem reak- 32 DK 168534 B1 tionsblandingen i 5 minutter, hvorved der dannedes et hvidt fast stof. Reaktionsblandingen blev omrørt i 10 minutter ved stuetemperatur, og 50 ml THF blev tilsat. Reaktionsblandingen blev filtreret på celit og inddampet.
5 Til opløsningen af resten i 20 ml THF blev der langsomt sat 1,0 ml pyridin efterfulgt af 1,0 ml trifluoreddikesy-reanhydrid. Reaktionsblandingen blev omrørt i 20 minutter. En 1:1 blanding af ethylaoetat og hexan blev sat til reaktionsblandingen, og den blev filtreret på en sili-10 cagelplade. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved inddamp-ning, og den resulterende rest blev renset ved flash-chromatografi under anvendelse af 30%'s ethylaoetat i hexan til opnåelse af titelforbindelsen som et hvidt fast stof.
15 p.m.r. ((CDg^CO) s: 2,8 til 3,1 (m, 8H), 5,5 (s, IH), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,7 (d, IH), 7,85-8,05 (m, 6H), 8,35 p.p.m. (d, IH).
20 Trin 2:
Til en opløsning af 290 mg 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-4,6-dithianon-l,9-dinitril fra trin 1 i 8 ml acetone blev der sat 630 mg tri-n-butyltinazid.
25 Opløsningsmidlet blev fjernet fra reaktionsblandingen ved afdampning, og den resulterende rest blev omrørt og opvarmet ved 120 °C i 1 time. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 5 ml ethanol og 12 dråber eddikesyre. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter ved stuetempe-30 ratur, og 20 ml ethylaoetat, 20 ml vand og 2 N vandig natriumhydroxid blev tilsat, indtil pH var 11. Det vandige lag blev fraskilt og syrnet med vandig 2 N saltsyre til pH 3. Produktet blev ekstraheret fra dette vandige lag under anvendelse af ethylaoetat. Det organiske lag blev 35 derpå tørret over natriumsulfat og inddampet. Resten blev renset ved flash-chromatografi under anvendelse af 1%'s eddikesyre i en blanding af 30% ethanol i toluen til op- 33 DK 168534 B1 nåelse af titelforbindelsen, som blev co-inddampet 1 gang med ethanol til opnåelse af titelforbindelsen som et gult fast stof.
5 p.m.r. ((CD3)2CO) 2,9 til 3,2 (m, 4H), 3,3 (t, 4H), 5,3 (s, IH), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,5 (d, IH), 7,8-8,0 (m, 4H), 8,4 p.p.m. (d, IH).
EKSEMPEL 6 10 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)-ethenyl)phenyl)-8-carba-myl-4,6-dithiaoctansyre.
Under anvendelse af proceduren ifølge eksempel 4, men ved 15 at anvende ammoniak i stedet for dimethylamin i trin 5 opnåedes titelforbindelsen.
p.m.r. (CD3C0CD3 + CD3S0CD3) δ: 8,3 (d, IH), 8,0 (d, IH), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,7 (m, IH), 7,4-7,6 (m, 4H), 5,3 (s, 20 IH), 2,7-3,0 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 2,45 p.p.m. (m, 2H).
EKSEMPEL 7 N-[8-Carboxyl-5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)-ethenyl )phe-25 nyl)-4,6-dithiaoctanoyl)glycin.
Under anvendelse af proceduren ifølge eksempel 16, men ved at anvende methylglycinat i stedet for t-butylamin i trin 3 opnåedes titel forbindelsen som en methylester. Es-30 teren hydrolyseredes til titelforbindelsen.
35 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)-ethenyl)phenyl)-4,6-di- thia-8-methylcarbamoyloctansyre.
34 DK 168534 B1 EKSEMPEL 8 5
Under anvendelse af den i eksempel 4 beskrevne procedure, men ved åt anvende methylamin i stedet for dimethylamin i trin 5 opnåedes titelforbindelsen.
10 p.m.r. (CDgCOCDg) δ : 8,35 (d, IH), 8,05 (d, IH), 7,85- 7,95 (m, 4H), 7,65 (dd, IH), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,1 (bs, IH), 5,30 (S, IH), 2,6-3,0 (m, 9H), 2,50 p.p.m. (t, 2H).
EKSEMPEL 9 15 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-8-diethyl-carbamyl-4,6-dithiaoctansyre.
Under anvendelse af den i eksempel 4 beskrevne procedure, 20 men ved at anvende diethylamin i stedet for dimethylamin i trin 5 opnåedes titelforbindelsen.
p.m.r. (CD3COCD3) δ : 8,3 (d, IH), 7,7-8,0 (m, 5H), 7,3- 7,6 (m, 5H), 5,2 (s, IH), 3,1-3,3 (m, 4H), 2,4-2,7 (m, 25 6H), 2,0 (t, 3H), 1,9-2,1 p.p.m. (m, 6H).
EKSEMPEL 10 5-(3-(2-( 7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-8-dimethyl-30 carbamyl-4,6-dithiaoctansyre.
Under anvendelse af den i eksempel 4 beskrevne procedure, trin 5 og 6, men ved at anvende diesteren fra eksempel 3, trin 3 i stedet for diesteren fra eksempel 4, trin 4 op-35 nåedes titelforbindelsen.
35 DK 168534 B1 p.m.r. (CD3COCD3) 6 : 8,35 (d, IH), 7,95 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,2 (t, IH), 7,05 (bs, IH), 6,9 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,1 (s, IH), 2,8 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,2-2,7 p.p.m. (ra, 8H).
5 EKSEMPEL 11 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-4,6-dithia- 8-morpholincarbamyl-octansyre♦ 10
Under anvendelse af proceduren ifølge eksempel 4, men ved at anvende morpholin i stedet for dimethylamin i trin 5 opnåedes titelforbindelsen.
15 ’H NMR (250 MHz, CDC13) 6: 2,6 (2H, t, J = 6 Hz), 2,7 (2H, t, J = 6 Hz), 2,8-3,05 (4H, kompleks m), 3,38 (2H, t, J = 4 Hz), 3,6 (6H, s(b)), 5,1 (IH, s), 7,15-7,80 (9H, kompleks m), 8,1 (2H, d, J = 6 Hz), 8,7 (IH, s(b), udskiftelig) .
20
Beregnet for ¢28^9^^^4^21 C, 60,36; H, 5,25; N, 5,03; S, 11,51;
Cl 6,36 25 Fundet C, 60,40; H, 5,32; N, 4,86; S, 11,37;
Cl 6,66.
EKSEMPEL 12 30 4-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-3,5-dithia- heptandisyre.
Under anvendelse af proceduren ifølge eksempel 1, men ved at anvende methyl-2-mercaptoacetat i stedet for methyl-3-35 mercaptopropanoat i trin 1 opnåedes titelforbindelsen.
36 DK 168534 B1 p.m.r. (CD3SOCD3) δ: 3,3 (m, 4H), 5,25 (s, IH), 7,25-7,95 (m, 10H), 8,30 p.p.m. (d, IH).
EKSEMPEL 13 5 4-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-6-dimethyl-carbamyl-3,5-dithiahexansyre.
Under anvendelse af proceduren ifølge eksempel 4 ved at 10 anvende methyl-2-mercaptoacetat i stedet for methyl-3-mercaptopropanoat i trin 3 opnåedes titelforbindelsen.
lH NMR (250 MHz, CDC13) δ: 2,9 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,3- 3,5 (4 toppe, 2H), 3,65 (d, 2H), 5,5 (s, IH), 7,2-7,65 15 (m, 7H), 7,7 (d, IH, J = 6 Hz), 7,8 (s, IH), 8,05-8,10 (m, 2H), 8,8 (s, IH, udskiftelig).
Beregnet for C24H23C1N2°3S2: C 59,18; H 4,76; N 5,75; S 13,17; Cl 7,28 20
Fundet C 59,36; H 4,96; N 5,39; S 12,98; Cl 7,26.
EKSEMPEL 14 25 5-(3-(2-( quinolin-2-yl )ethenyl )phenyl) -4,6-dithianonan- disyre.
Under anvendelse af proceduren ifølge eksempel 1, men ved at anvende quinaldin i stedet for 7-chlorquinaldin i trin 30 1 opnåedes titelforbindelsen.
p.m.r. (CD3COCD3) δ ; 8,3 (d, IH), 7,4-8,0 (m, 11H), 5,35 (s, IH), 2,7-3,0 (m, 4H), 2,6 p.p.m. (m, 4H).
35 5-(3-(2-(6,7-dichlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-4,6-di- thianonandisyre.
37 DK 168534 B1 EKSEMPEL 15 5
Under anvendelse af proceduren ifølge eksempel 1, men ved at anvende 6,7-dichlorquinaldin i stedet for 7-chlorquin-aldin i trin 1 opnåedes titelforbindelsen.
10 p.m.r. (CD3S0CD3) 6ϊ 8,3 (d, IH), 8,15 (d, 2H), 7,8-8,0 (m, 3H), 7,65 (bd, IH), 7,4-7,7 (m, 3H), 5,35 (s, IH), 2,5-3,0 p.p.m. (m, 8H).
EKSEMPEL 16 15 8-t-butylcarbamyl-5- (3- (7 - chlor quinol in-2 -ylmethoxy) -phenyl )-4,6-dithiaoctansyre.
Trin 1: Fremstilling af 3-(7-chlorquinolin-2-yl-methoxy)-20 benzaldehyd.
En blanding af 109 g af bromidet fra eksempel 4, trin 1 og 45 g m-hydroxybenzaldehyd og 96 g i 1,5 liter acetone blev opvarmet ved 80 °C under omrøring i et olie-25 bad i 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, der blev tilsat 600 ml og blandingen blev filtreret og inddampet. Triturering af resten med 7:1 ether/hexan gav titelforbindelsen, som blev anvendt som sådan i næste trin.
30 p.m.r. (CDC13, 250 MHz) δ 9,55 (s, IH), 8,2 (d, IH), 8,10 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,28 (m, IH), 5,4 p.p.m. (s, 2H).
35 38 DK 168534 B1
Trin 2: Fremstilling af 5-(3-(7-chlorquinolin-2-yl-meth-oxy )phenyl) -4,6-dithianonandisyre.
En blanding af 91 g (0,3 mol) af aldehydet fra trin 1 i 5 1,5 liter benzen, 100 ml 3-mercaptopropansyre og 17 g to luensul fonsyre blev kogt under tilbagesvaling med en Dean-Stark-fælde i 4 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet. Blandingen blev opløst i 1 liter 1 N NaOH. Det organiske lag blev fraskilt og bortkastet. Det vandige lag 10 blev syrnet til pH 6 med 2 N HC1 og ekstraheret med 2x1 liter ethylacetat. Det organiske lag blev tørret og inddampet. Forsigtig behandling af resten med 2x1 liter ether og filtrering gav 110 g af titeldisyren, smp. 142 °C.
15 p.m.r. (CD3C0CD3 + CD3S0CD3, 250 MHz) 6: 8,45 (d, IH), 8,0-8,1 (m, 2H), 7,75 (d, IH), 7,63 (dd, IH), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,15 (d, IH), 7,0 (dd, IH), 5,4 (s, 2H), 5,25 (s, IH), 2,6-2,9 (m, 4H), 2,55 p.p.m. (t, 4H).
20
Trin 3:
Til en opløsning af 55 g (0,114 mol) disyre fra trin 2, 35 ml triethylamin i 2,8 liter og 500 ml CH^CN ved 25 0 °C blev der sat 32 g (0,126 mol) 2-chlor-l-methylpyri- diniumiodid. Suspensionen blev omrørt i 1 time ved 0 °C til opnåelse af en gul opløsning. Til denne opløsning blev der sat 14 ml t-butylamin. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev 30 derpå inddampet og fordelt mellem methylacetat og vand.
Den vandige fase blev indstillet til pH 3-4 før ekstraktion. Den organiske fase blev tørret og inddampet. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af 15%'s acetone og 0,2%'s AcOH i toluen gav titelforbindelsen som en 35 olie. Triturering med ethanol gav titelforbindelsen som et hvidt fast stof, der yderligere blev renset ved forsigtig behandling i ether.
39 DK 168534 B1 p.m.r. (CD3COCD3, 250 MHz) 8,25 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,8 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,55 (dd, IH), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,05 (s, IH), 6,9 (m, IH), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, IH), 2,7-3,0 (m, 4H), 2,3-2,5 (m, 4H), 1,3 p.p.m. (s, 9H).
5
Beregnet for 027^^01^0482: C 59,27; H 5,71; N 5,12; S 11,72
Fundet C 58,71; H 5,97; N 5,12; S 11,78.
10 EKSEMPEL 17 8-Carbamyl-5-(3-(7-chlorquinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-4,6-dithiaoctansyre.
15 3,454 g (8,04 mmol) af disyren fra eksempel 3 blev opløst i 250 ml C^C^tCHgCN 4:1. 2,5 ml (2,2 ækv.) triethylamin blev tilsat efterfulgt, ved 0 °C, af 2,257 g (1,1 ækv.) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid. Efter omrøring 1 time 20 ved 0 °C blev der tilsat ammoniak, og blandingen blev omrørt i endnu 1 time ved 10 °C. Derpå blev der tilsat vand, og det vandige lag blev syrnet til pH 5. Ekstraktion 2 gange med og 2 gange med EtOAc og flash- chromatografi af resten på silicagel med aceto-25 ne:CH2Cl2:Ac0H 40:60:1 og 50:50:1 gav titelforbindelsen.
t NMR (CD2C12:DMS0) 6: 2,23 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,44- 2,68 (m, 4H), 4,90 (s, IH), 5,20 (s, 2H), 6,33 (bred s, IH), 6,77 (dd, IH), 6,89 (d, IH), 6,98-7,14 (m, 3H), 7,38 30 (dd, IH), 7,53 (d, IH), 7,74 (d, IH), 7,88 (d, IH), 8,15 (d, IH) p.p.m.
35 5-(3-( 7-chlorquinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-4,6-dithia-8- methylcarbamyloctansyre.
40 DK 168534 B1 EKSEMPEL 18 5
Under anvendelse af den i eksempel 16 beskrevne procedure opnår man ved at anvende methylamin i stedet for t-butyl-amin i trin 3 titelforbindelsen.
10 p.m.r. (CD3C0CD3) δ: 8,4 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,05 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,6 (dd, IH), 7,4 (bs, IH), 6,95-7,30 (4H), 5,2 (s, IH), 5,4 (s, IH), 2,6-2,9 (m, 7H), 2,6 (t, 2H), 2,4 p.p.m. (t, 2H).
15 EKSEMPEL 19 5-(3-(3-(7-chlorquinolin-2-yl)propyl)phenyl)-4,6-dithia-nonandisyre-dinatriumsalt.
20 Trin 1; Fremstilling af 3-ethenylbenzaldehyd.
Til en suspension af 27,2 g methyltriphenylphosphonium-bromid i 200 ml THF ved 0 °C blev der dråbevis sat 47 ml 1,6 M n-butyllithium i hexan. Reaktionsblandingen blev 25 omrørt 30 minutter ved 0 °C og afkølet til -10 °C. Reaktionsblandingen blev ved -10 °C dråbevis via en kanyle overført til en opløsning af 10 g isophthalaldehyd i 300 ml THF ved -50 °C. Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur. Efter 3,5 timers forløb ved stuetem-30 peratur blev reaktionsblandingen afskrækket med 200 ml NH^OAc-puffer. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med ethylacetat, tørret over natriumsulfat og inddampet. Flash-chromatografi af resten ved start med 10%'s og slutning med 15%’s diethylether i hexan gav titelforbin-35 delsen.
41 DK 168534 B1 p.m.r. ((CD3)2CO) s: 5,37 (d, IH), 5,96 (d, IH), 6,87 (dd, IH), 7,58 (t, IH), 7,82 (m, 2H), 8,00 (t, IH), 10,06 p.p.m. (s, IH).
5 Trin 2: Fremstilling af 2-(3-ethenylphenyl)-l,3-dioxolan.
Til en opløsning af 3,77 g 3-ethenylbenzaldehyd fra trin 1 og 1,8 ml ethylenglycol i 40 ml benzen blev der sat 100 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat. Reaktionsblandingen 10 blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Det ved reaktionen dannede vand blev samlet i en Dean-Stark-fælde. Reaktionsblandingen fik lov at afkøle til stuetemperatur. Dernæst blev den fortyndet med NH^OAc-puffer og ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag blev tørret over 15 natriumsulfat og inddampet. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af 15%’s diethylether i hexan gav titelforbindelsen.
p.m.r. ((CD3)2C0) 6: 4,0 (m, 4H), 5,4 (d, IH), 5,27 (s, 20 IH), 5,83 (d, IH), 6,77 (dd, IH), 7,35 (bs, 2H), 7,45 (bm, IH), 7,54 p.p.m. (bs, IH).
Trin 3: Fremstilling af 2-(3-(2-hydroxyethyl)phenyl)-1,3-dioxolan.
25
Til en opløsning af 4,14 g 2-(3-ethenylphenyl)-l,3-dioxo-lan fra trin 2 i 25 ml THF blev der langsomt sat en opløsning af boran/tetrahydrofuran-kompleks (8,3 ml 0,98 M opløsning i THF) med en sådan hastighed, at temperaturen 30 for reaktionsblandingen blev holdt under 35 °C. En opløsning af vandig natriumhydroxid (2,5 ml 3 N) blev omhyggeligt tilsat efterfulgt af en opløsning af hydrogenperoxid (2,5 ml 30% efter vægt/volumen i vand). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. En mæt-35 tet vandig opløsning af natriumchlorid blev tilsat, og reaktionsblandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag blev fraskilt, tørret over natriumsulfat og 42 DK 168534 B1 inddampet. Rensning af resten ved flash-chromatografi under anvendelse af 45%'s ethylacetat i hexan gav titelforbindelsen.
5 p.m.r. ((CD3)2CO) 6: 2,82 (t, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,76 (t, IH), 4,02 (m, 4H), 5,70 (s, IH), 7,27 (m, 3H), 7,33 p.p.m. (bs, IH).
Trin 4: Fremstilling af 3-(l,3-dioxolan-2-yl)-phenylace-10 tataldehyd.
Til en opløsning af 7,5 ml pyridin i 110 ml dichlormethan ved 0 °C blev der sat 4,85 g chromtrioxid og 16,0 g zink. Efter 15 minutters omrøring ved 10 °C blev der til reak-15 tionsblandingen sat en opløsning af 1,11 g af alkoholen fra trin 3 i 11 ml dichlormethan. Den resulterende brune suspension blev omrørt i 20 minutter, og der blev tilsat 10 g natriumbi sul fat. Efter 30 minutters forløb blev der tilsat 150 ml diethylether, og reaktionsblandingen blev 20 omrørt kraftigt. Reaktionsblandingen blev filtreret på en skive magnesiumsulfat dækket med silicagel. Det faste stof fjernet ved filtrering blev vasket med 2 x 50 ml diethylether. Xnddampning af filtratet gav en farveløs olie, der blev anvendt som sådan i næste trin.
25
Trin 5: Fremstilling af 2-(3-(3-(7-chlorquinolin-2-yl)-prop-2[E]-enyl)phenyl-l,3-dioxolan.
Til en suspension af 2,70 g (7-chlorquinolin-2-yl)methyl-30 triphenylphosphoniumbromid (fra eksempel 4, trin 2) i 30 ml THF ved -78 °C blev der dråbevis i løbet af 30 minutter sat en opløsning af 3,2 ml 1,6 M butyllithium i hexan til opnåelse af en dybt rødorange opløsning. En opløsning af 0,85 g af aldehydet fra trin 4 i 10 ml THF blev dråbe-35 vis sat til reaktionsblandingen ved -78 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved denne temperatur i 15 minutter og ved stuetemperatur i 45 minutter. Reaktionsblandingen 43 DK 168534 B1 blev afskrækket med NH^OAc-puffer, ekstraheret med ethylacetat, tørret over natriumsulfat og inddampet. Resten blev renset ved flash-chromatografi under anvendelse af 15%'s ethylacetat i hexan til opnåelse af titelforbindel-5 sen.
p.m.r. ((CD3)2CO) δ: 3,7 (dd, 2H), 4,0 (m, 4H), 5,7 (s, IH), 6,8 (dt, IH), 7,1 (dt, IH), 7,3 (m, 3H), 7,4 (s, IH), 7,5 (dd, IH), 7,7 (d, IH), 7,9 (m, 2H), 8,3 p.p.m.
10 (d, IH).
Trin 6: Fremstilling af 2-(3-(3-(7-chlorquinolin-2-yl)-propyl)phenyl)-1,3-dioxolan.
15 Til en opløsning af 168 mg 2-(3-(3-(7-chlorquinolin-2- yl )prop-2[E]-enyl )phenyl)-l, 3-dioxolan i 12 ml af en 1:1 blanding af ethylacetat og hexan blev der sat 58 mg 5%' s rhodium-på-carbon. Den resulterende sorte suspension blev omrørt under en atmosfære af hydrogen i 3,5 timer. Reak-20 tionsblandingen blev filtreret på en skive silicagel, vasket med 5 ml ethylacetat og inddampet. Resten blev renset ved flash-chromatografi under anvendelse af 15%'s ethylacetat i hexan til opnåelse af titelforbindelsen.
25 p.m.r. ((CD3)2C0) δ: 2,2 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 4,0 (m, 4H), 5,7 (s, IH), 7,3 (m, 3H), 7,35 (s, IH), 7,45 (d, IH), 7,5 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,25 p.p.m. (d, IH).
30 Trin 7; Fremstilling af 3-(3-(7-chlorquinolin-2-yl)pro- pyl)benzaldehyd.
Til en opløsning af 189 mg 2-(3-(3-(7-chlorquinolin-2-yl)propylJbenzaldehyd fra trin 6 i 9,5 ml THF blev der 35 sat 6,5 ml af en 1:1 blanding af eddikesyre og vand. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 63 °C i 2 timer. Den blev derefter fortyndet med ethylacetat, og det organiske 44 DK 168534 B1 lag blev vasket med mættet vandig opløsning af natriumbi-carbonat. Det organiske lag blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Resten blev co-inddampet 1 gang med toluen til opnåelse af titelforbindelsen.
5 p.m.r. ((CD3)2CO) 6: 2,2 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, IH), 7,7 (dd, IH), 7,8 (m, IH), 7,9 (d, IH), 8,0 (d, IH), 10,0 p.p.m. (s, IH).
10 Trin 8:
Til en opløsning af 167 mg 3-(3-(7-chlorquinolin-2-yl)-propyl)benzaldehyd fra trin 7 i 6 ml toluen blev der sat 190 »il 3-mercaptopropansyre og 60 mg p-toluensulfonsyre-15 monohydrat. Reaktionsblandingen blev opvarmet under til bagesvaling, og det ved reaktionen dannede vand blev fjernet med en Dean-Stark-fælde. Reaktionsblandingen fik lov at afkøle til stuetemperatur, og den blev fortyndet med dichlormethan. Der blev tilsat eddikesyre for at 20 hjælpe med at opløse den klæbrige rest. Reaktionsblandingen blev vasket med NH^OAc-puffer, og det organiske lag blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Resten blev renset ved flash-chromatografi under anvendelse af 0,5% eddikesyre i en blanding af 30% THF i toluen. Det 25 resulterende produkt blev co-inddampet 2 gange med ethanol og skummet ved co-inddampning 2 gange med acetone til opnåelse af den frie syre.
p.m.r. ((CD3)2C0) δ: 2,2 (m, 2H), 2,6 (t, 4H), 2,7-3,0 30 (πι, 8H), 5,3 (s, IH), 7,1-7,35 (m, 3H), 7,4 (s, IH), 7,5 (d, IH), 7,55 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,1 (d, IH), 8,3 p.p.m. (d, IH).
Opløsning af syren i ethanol, tilsætning af 0,45 ml 2 N 35 vandig natriumhydroxid og co-inddampning 2 gange med ethanol gav titelforbindelsen som et lysegult fast stof.
45 DK 168534 B1 EKSEMPEL 20
Natrium-5-(3-(7-chlorguinolin-2-ylmethylthio)phenyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctanoat.
5
Trin 1; Fremstilling af 3-(methylthio)phenylbromid.
Til en opløsning af 10 g 3-bromthiophenol i 250 ml acetone blev der sat 14,6 g kaliumcarbonat og 4,28 ml iodme-10 than. Den heterogene blanding blev kogt under tilbagesvaling i 4 timer, afkølet til stuetemperatur, filtreret og koncentreret under reduceret tryk. 200 ml ether blev tilsat, og blandingen blev igen filtreret og endelig inddampet til tørhed til opnåelse af titelforbindelsen.
15 1H NMRa (CDC13) δ: 2,46 (s, 3H), 7,10-7,55 (m, 4H).
Trin 2: Fremstilling af 3-(methylthio)benzaldehyd.
20 1,34 g magnesium blev behandlet med nitrogen i 30 minut ter og derpå opvarmet med en flamme. Efter afkøling til stuetemperatur blev der tilsat 35 ml THF. En lille smule 3-(methylthio)phenylbromid fra trin 1 (11,17 g/25 ml THF) blev tilsat og derpå en krystal af 1^. Efter at reaktion-25 en var gået i gang blev resten af brom-forbindelsen tilsat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Derpå blev der tilsat 30 ml triethylorthoformiat i 10 ml THF, og opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 78 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev der tilsat 30 1 N HC1, blandingen blev omrørt i 1 time, derpå ekstrahe ret med ether, vasket med saltvand, tørret over NajSO^, filtreret og inddampet til tørhed. Rensning ved chromato-grafi gav 3-(methylthio)benzaldehyd.
35 46 DK 168534 B1
Trin 3: Fremstilling af 3-(7-chlorquinolin-2-ylmethyl-thio)benzaldehyd.
Til 1,8 g 3-(methylthio)benzaldehyd i CHCl^ ved 0 °C blev 5 der langsomt sat 2,48 g 3-chlorperbenzosyre. Blandingen blev omrørt i 1 time ved 0 °C og derpå opvarmet til stuetemperatur. 1,3 g calciumhydroxid blev tilsat og suspensionen blev omrørt i 20 minutter ved stuetemperatur og derpå filtreret over celit og inddampet til tørhed. Til 10 den olieagtige rest blev der sat 20 ml trifluoreddikesy-reanhydrid, og der blev inddampet under reduceret tryk. Denne proces blev gentaget. Til den olieagtige rest blev der sat 75 ml 0,4 N natriumhydroxid og 75 ml methanol under kraftig omrøring. Opløsningen blev ekstraheret med 15 ether, tørret med Na2S0^, filtreret og inddampet til tørhed. Resten blev opløst i 20 ml acetone, 1,26 g kalium-carbonat og 1,5 g 2-brommethyl-7-chlorquinolin fra eksempel 4, trin 1 blev tilsat. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 15 minutter og derpå afkølet til stue-20 temperatur, hvorpå der blev tilsat ether, det organiske lag blev vasket tre gange med saltvand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Rensning ved chromatografi gav titelforbindelsen.
25 *H NMR (CDC13) δ·. 4,48 (s, 2H), 7,38-8,11 (m, 9H), 9,93 (s, IH).
Trin 4: Fremstilling af 5-(3-(7-chlorquinolin-2-yl-me thyl thio ) phenyl )4, 6-dithianonandisyre.
30
Til en opløsning af 500 mg af aldehydet fra trin 3 i 15 ml toluen blev der sat 0,56 ml 3-mercaptopropionsyre og 153 mg p-toluensulfonsyre. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 6 timer i en kolbe udstyret med en Dean-35 Stark-fælde fyldt med 3 C molekylsigter. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur, methylchlorid blev tilsat, det organiske lag blev vasket med syrnet 25%’s ammonium- 47 DK 168534 B1 acetat, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed til opnåelse af titelforbindelsen.
*H NMR (CDClg) δ: 2,62-2,98 (m, 8H), 4,46 (s, 2H), 5,00 5 (s, IH), 7,08-8,08 (m, 9H).
Trin 5;
Til en opløsning af 360 mg af disyren fra trin 4 i 28 ml 10 dichlormethan og 7,1 ml acetonitril blev der sat 227 mg 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid. Opløsningen blev afkølet til 0 °C, og 123 nl triethylamin blev tilsat. Efter omrøring i 15 minutter blev der tilsat 0,42 ml af en 2 M opløsning af dimethylamin i toluen. Opløsningen blev omrørt 15 il time ved stuetemperatur, vasket med syrnet 25%'s ammoniumacetat, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Til den efter chromatografi opnåede olie i 2 ml ethanol blev der sat 0,154 ml 2 N NaOH. Efter inddampning til tørhed opnåedes titelforbindelsen som et 20 skum.
*H NMR δ: 2,52-2,96 (m, 8H), 2,92 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 4,96 (s, IH), 7,10-8,12 (m, 9H).
25 EKSEMPEL 21 8-Carbamyl-5-(3-(7-chlorquinolin-2-ylmethylthio)phenyl- 4,6-dithiaoctansyre.
30 Til 500 mg af disyren fra eksempel 20, trin 4 i 39 ml dichlormethan og 9,9 ml acetonitril ved 0 °C blev der sat 315 mg 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid. Efter 15 minutters forløb blev der tilsat 170 μΐ triethylamin og 10 ml af en mættet opløsning af ammoniak i ether. Opløsningen 35 blev omrørt 1 time ved stuetemperatur, hvorpå den blev vasket med syrnet 25%'s ammoniumacetat, ekstraheret med ethylacetat, tørret over natriumsulfat, filtreret og ind- 48 DK 168534 B1 dampet til tørhed. Rensning ved chromatografi gav titelforbindelsen, smp. 141-142 °C.
*H NMR (CDC13) 6: 2,44 (t, J = 7Hz, 4H), 2,68 (m, 2H), 5 2,92 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,94 (s, IH), 5,58 (s, IH), 6,16 (s, IH), 7,14-8,12 (m, 9H).
EKSEMPEL 22 10 N-t-butyl-8-(lH-tetrazol-5-yl)-5-(3-(7-chlorquinolin-2- ylmethoxy)phenyl) -4,6-dithiaoctansyre.
Trin 1; Fremstilling af 5-(3-(7-chlorquinolin-2-yl-meth-oxy)phenyl)-8-cyano-4,6-dithiaoctansyre.
15
Til 2,788 g (3,63 mmol) af amidsyren fra eksempel 17 i 40 ml THF ved -23 °C blev der sat 2,2 ml (7,5 ækv.) pyridin og 1,1 ml (2,2 ækv.) trifluoreddikesyreanhydrid. Efter 1 times omrøring ved 0 °C blev der tilsat 10%'s HC1, blan-20 dingen blev ekstraheret med EtOAc, tørret over natrium sulfat og inddampet. Flash-chromatografi på silicagel med EtOAc:toluen:AcOH 30:70:1 gav 1,447 g af titelforbindelsen.
25 IR (rent) t> 3600-2500 (C00H), 2245, 1705, 1600, 1495 cm“ 1i *H NMR (CD3C0CD3) 6: 2,61 (t, 2H), 2,68-2,97 (m, 6H), 5,32 (s, IH), 5,38 (s, 2H), 7,02 (dd, IH), 7,08-7,33 (m, 3H), 7,54 (dd, IH), 7,70 (d, IH), 7,94 (d, IH), 8,03 (bred s, IH), 8,35 p.p.m. (d, IH).
30
Trin 2: Fremstilling af N-t-butyl-5-(3-(7-chlorquinolin- 2-yl-methoxy) phenyl) -8-cyano-4,6-dithiaootanamid.
50 ul dimethylformamid blev sat til en opløsning af 1,447 35 g af den rå cyanosyre fra trin 1 i 25 ml CH2C12 efterfulgt ved 0 °C af 400 ul oxalylchlorid. Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Ved 0 °C blev 49 DK 168534 B1 der derpå tilsat 3,3 ml t-butylamin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Tilsætning af 25%'s vandig NH^OAc, ekstraktion med EtOAc, tørring, inddamp-ning og flash-chromatografi på silicagel med ethylace-5 tat:toluen 25:75 og 30:70 gav titelforbindelsen.
XH NMR (CD3C0CD3) δ: 1,30 (s, 9H), 2,36 (t, 2H), 2,65- 2,95 (m, 6H), 5,29 (s, IH), 5,39 (s, 2H), 6,74 (bred s, IH), 7,02 (dd, IH), 7,09-7,35 (m, 3H), 7,59 (dd, IH), 10 7,73 (d, IH), 8,01 (d, IH), 8,04 (bred s, IH), 8,40 (d, IH) p.p.m.
Trin 3: 15 530 mg af cyanoamidet fra trin 2 blev blandet med 566 mg (1,5 ækv.) tributyltinazid og opvarmet ved 120 °C i 4 timer. Flash-chromatografi af den rå reaktionsblanding på silicagel under anvendelse af THF:toluen:AcOH 30:70:1 gav titelforbindelsen.
20 *H NMR (CD3C0CD3) 6: 1,35 (s, 9H), 2,45-2,53 (m, 2H), 2,64-2,76 (m, IH), 2,86-3,05 (m, 3H), 3,29 (t, 2H), 5,17 (s, IH), 5,38 (s, 2H), 6,98-7,09 (m, 2H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,30 (dd, IH), 7,61 (dd, IH), 7,76 (d, IH), 8,01 (d, 25 IH), 8,05 (bred s, IH), 8,42 (d, IH) p.p.m.
EKSEMPEL 23 8-Carbamyl-5-(3-(7-chlorquinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-4,6-30 dithiaoctanamid.
Under anvendelse af den i eksempel 16 beskrevne procedure ved at erstatte 1 ækv. 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid med 2 ækv. 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid og t-butylamin 35 med overskud af gasformig ammoniak i trin 3 opnåedes titelforbindelsen.
50 DK 168534 B1 p.m.r. (CD3SOCD3) e: 8,3 (d, IH), 8,0 (d, IH), 7,9 (d, IH), 7,7 (d, IH), 7,5 (dd, IH), 7,0-7,3 (m, 3H), 7,0 (d, IH), 6,9 (bd, IH), 6,7 (bs, IH), 5,2 (s, 2H), 5,05 (s, IH), 2,6-2,85 (m, 4H), 2,36 p.p.m. (t, 4H).
5 EKSEMPEL 24 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)cyclopropyl)phenyl)-4,6-di-thianonansyre.
10
Trin 1; Fremstilling af 3-(2-( 7-chlorquinolin-2-yl )ethe-nyl)benzaldehyd.
En opløsning af 4,0 g isophthalaldehyd og 5,39 g 7-chlor-15 quinaldin i eddikesyreanhydrid blev opvarmet ved 125 °C i et oliebad i 48 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, fortyndet med 300 ml ether, og den resulterende suspension blev omrørt kraftigt. Den faste titelforbindelse blev samlet ved filtrering og blev an-20 vendt som sådan i næste trin.
Trin 2; Fremstilling af 2-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)-ethenyl)phenyl)-1,3-dioxolan.
25 En blanding af 938 mg (3,19 mmol) 3-(2-(7-chlorquinolin- 2-yl)-ethenyl)benzaldehyd fra trin 1, 200 nl (1,15 ækv.) ethylenglycol, 296 mg (0,5 ækv.) p-toluensulfonsyre og 1,5 ml toluen blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. 25%'s vandige NH40Ac blev derpå tilsat, og blandin-30 gen blev ekstraheret med EtOAc. Flash-chromatografi af resten på silicagel med EtOAc:hexan 20:80 gav titelforbindelsen.
’H NMR (CD3C0CD3) δ: 4,00-4,20 (m, 4H), 5,80 (s, IH), 35 7,42-7,56 (m, 4H), 7,74 (m, IH), 7,80-8,03 (m, 5H), 8,33 (d, IH) p.p.m.
51 DK 168534 B1
Trin 3: Fremstilling af 2-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)cy-clopropyl)phenyl)1,3-dioxolan.
Til en opløsning af 2,128 g (10,4 mmol) trimethylsulfoni-5 umiodid i 20 ml vandfri THF ved -10 °C blev der dråbevis sat en 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexaner (4,9 ml, 0,75 ækv.). Derpå blev temperaturen forøget til 21 °C i 2 timer. Til denne blanding afkølet til 0 °C blev der sat 967 mg (2,86 mmol) af alkenen fra trin 2 i 5 ml THF, 10 og opløsningen blev omrørt natten over. Hydrolyse med 25%’s vandig NH^OAc, ekstraktion med EtOAc og flash-chro-matografi på silicagel under anvendelse af EtOAc:toluen 2,5:97,5 gav titelforbindelsen.
15 Ή (CD3C0CD3) δ: 1,61 (m, IH), 1,94 (m, IH), 2,56 (m, IH), 2,70 (m, IH), 3,93-4,14 (m, 4H), 5,71 (s, IH), 7,21- 7,36 (m, 4H), 7,48 (dd, IH), 7,55 (d, IH), 7,90 (d, IH), 7,92 (s, IH), 8,21 (d, IH), p.p.m.
20 Trin 3: Fremstilling 3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)cyclopro-pyl)benzaldehyd.
500 mg (1,42 mmol) af dioxolanen fra trin 3 blev opvarmet under tilbagesvaling i 9 ml THF.’AcO^^O 6:2:1 i 2 timer.
25 Tilsætning af 25%'s NH40Ac ekstraktion med EtOAc, tørring, inddampning og flash-chromatografi på silicagel med EtOAc:toluen 2,5:97,5 gav titelforbindelsen. 1 H NMR (CD3C0CD3) 6: 1,67 (m, IH), 2,00 (m, IH), 2,67 (m, 30 IH), 2,81 (m, IH), 7,46-7,63 (m, 4H), 7,72-7,81 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H), 8,24 (d, IH), 10,04 (s, IH) p.p.m.
Trin 4: 35 En opløsning af 387 mg (1,26 mmol) af aldehydet fra trin 4, 440 til (4 ækv.) 3-mercaptopropionsyre og 126 mg (0,5 ækv. ) p-toluensulfonsyre i 6 ml toluen blev opvarmet un- 52 DK 168534 B1 der tilbagesvaling i 4,5 timer under anvendelse af en Dean-Stark-fælde til fjernelse af vand. Til den afkølede reaktionsblanding blev der sat 50 ml 25%'s NH^OAc og 4 ml AcOH. Ekstraktion med C^C^, tørring, inddampning og 5 flash-chromatografi på silicagel med acetone:CH2C12:AcOH 15:85:1 gav titelforbindelsen.
lH NMR (CD3C0CD3) 6: 1,62 (m, IH), 1,94 (m, IH), 2,59 (t, 4H), 2,64-2,94 (m, 6H), 5,25 (s, IH), 7,12-7,41 (m, 4H), 10 7,48 (d, IH), 7,56 (d, IH), 7,89-7,95 (m, 2H), 8,23 (d, IH) p.p.m.; MS 501 (M+), 395 (M-C3H6S02), 322 (M-CgHgSO^ C3H5°2)' 1771 EKSEMPEL 25 15 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethyl)phenyl)-4,6-dithiano-nansyre.
Trin 1; Fremstilling af 3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)e-20 thyl)benzonitril.
Til en opløsning af 17,7 g 7-chlorquinaldin i 80 ml THF ved -78 °C blev der dråbevis sat 100 ml 1 M lithiumdiiso-propylamid (LDA). Efter tilsætning blev opløsningen op-25 varmet til -20 “C og sat dråbevis til 20 g 3-cyanobenzyl-bromid i 80 ml THF ved 0 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt 1 time ved 0 °C og opvarmet til stuetemperatur i 30 minutter. Blandingen blev fordelt mellem pH 7 puffer (25%'s NH^OAc) og ethylacetat. Det organiske lag blev 30 tørret og inddampet. Flash-chromatografi af resten under anvendelse af 30%'s ether i hexan gav titelforbindelsen.
p.m.r. (CDC13) δ: 8,1 (d, IH), 7,9 (d, IH), 7,0-7,8 (m, 7H), 3,2 p.p.m. (m, 4H).
35 53 DK 168534 B1
Trin 2; Fremstilling af 3-(2-(7-chlorquinolin-2-ylje thyl )benzaldehyd.
Til 10 g af cyanidet fra trin 1 i 200 ml myresyre ved 100 5 °C blev der portionsvis sat 3 g Ni-Al-legering. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 110 °C i 6 timer, filtreret og inddampet. Resten blev fordelt mellem vandig NaHCOg og ethylacetat, og det organiske lag blev tørret og inddampet. Flash-chromatografi under anvendelse af 10 30%'s ether i hexan gav titelforbindelsen.
p.m.r. (CDClg) 6: 9,9 (s, IH), 8,1 (d, IH), 7,9 (d, IH), 7,0-7,8 (m, 7H), 3,2 p.p.m. (m, 4H).
15 Trin 3:
En opløsning af 2 g af aldehydet fra trin 2, 4 ml 3-mer-captopropionsyre og 0,5 g TsOH i 25 ml toluen blev opvarmet i 8 timer under tilbagesvaling under anvendelse af en 20 Dean-Stark-fælde. Blandingen blev fordelt mellem 100 ml pH 7 puffer, 5 ml eddikesyre og 500 ml CX^C^· Det organiske lag blev tørret (Na2S04) og inddampet. Flash-chro-matografi af resten under anvendelse af 15%'s THF i toluen med 0,5%'s AcOH gav titelforbindelsen, smp. 160-161 25 °C.
p.m.r. (CD3C0CD3) δ: 8,25 (d, IH), 8,0 (d, IH), 7,95 (d, IH), 7,55 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,4 (bs, IH), 7,15-7,35 (m, 3H), 5,20 (s, IH), 2,95-2,75 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 30 4H), 2,50 p.p.m. (t, 4H).
35 54 DK 168534 B1 EKSEMPEL 26 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethyl)phenyl)-8-dimethyl-carbamyl-4,6-dithiaoctansyre.
5
Til en opløsning af 0,3 g af disyren fra eksempel 25 i 20 ml dichlormethan, 5 ml acetonitril og 200 μΐ triethylamin blev der sat 180 mg 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid. Blandingen blev omrørt i 30 minutter, afkølet til 0 °C, 10 og 0,32 ml 2 M opløsning af dimethylamin i toluen blev tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå blev den udhældt på NH^OAc-puffer, og 5 ml eddikesyre blev tilsat. Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat, der blev tørret over natriumsulfat 15 og inddampet. Rensning af resten ved flash-chromatografi begyndende med 15% og sluttende med 30% THF i toluen indeholdende 1% eddikesyre gav titelforbindelsen.
p.m.r. (CD3C0CD3, CD3S0CD3) 6: 8,28 (d, IH), 8,0 (d, IH), 20 7,95 (d, IH), 7,55 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,38 (bs, IH), 7,15-7,32 (m, 3H), 5,23 (s, IH), 3,1-3,3 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,4-2,8 p.p.m. (m, 8H).
EKSEMPEL 27 25 (+)-5-(3-(2-(7-chlorguinolin-2-yl)ethyl)phenyl)-8-dimeth-ylcarbamyl-4,6-dithiaoctansyre.
Trin 1; Fremstilling af 3-hydroxymethylbenzaldehyd.
30
Til en opløsning af 8 g isophthalaldehyd i 80 ml ethanol ved stuetemperatur blev der sat NaBH^ portionsvis, indtil ca. 50%'s omsætning ifølge TLC. Reaktionsblandingen blev afskrækket med 25%'s ammoniumacetat, ekstraheret med 35 ethylacetat, som blev vasket to gange med saltvand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Rensning af resten ved flash-chromatografi under an- 55 DK 168534 B1 vendelse af 50%'s ether i hexan gav den rene titelforbindelse.
lH NMR (CDC13) 6: 2,45 (s, IH, OH), 4,78 (s, 2H, CH20H), 5 7,50-7,90 (m, 4H, Ar), 10,05 (s, IH, CHO).
Trin 2; Fremstilling af 3-t-butyldiphenylsilyloxymethyl-benzaldehyd.
10 Til en opløsning af 3 g 3-hydroxymethylbenz aldehyd fra trin 1 i 15 ml methylenchlorid og 4,1 ml triethylamin blev der langsomt sat 8 ml t-butylchlordiphenylsilan. Endelig blev der sat nogle få mg 4-pyrrolidinopyridin som katalysator. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over 15 ved stuetemperatur. Opløsningen blev afskrækket med 25%'s ammoniumacetat og ekstraheret med ethylacetat, der blev vasket to gange med saltvand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Rensning ved flash-chromatografi under anvendelse af 4%'s ethylacetat i he-20 xan gav titelforbindelsen.
*H NMR (CDC13) 6: 1,13 (s, 9H, t-Bu), 4,82 (s, 2H, CH20), 7,25-7,85 (m, 14H, Ar), 10,05 (s, IH, CHO).
25 Trin 3; Fremstilling af (R)-(+)-g-methoxybenzenethanthi- onsyre.
Til 2 g (R)-(-)-«t-methoxyphenyleddikesyre i 20 ml benzen ved -10 °C blev der langsomt 1,15 ml oxalylchlorid og 1 30 dråbe DMF. Opløsningen blev langsomt opvarmet til stuetemperatur og omrørt i 2 timer. Opløsningsmidlet blev af-dampet og den olieagtige rest co-afdampet tre gange med toluen. Dette syrechlorid blev anvendt som sådant.
35 I.R. (ren) 1790 cm~^ (C=0).
56 DK 168534 B1
Til 20 ml ethanol ved -10 °C blev der sat 1,34 g (2 ækv.) vandig NaSH. Derpå blev syrechloridet i 8 ml THF langsomt tilsat- Reaktionsblandingen blev omrørt i 20 minutter ved -10 °C. Blandingen blev syrnet med 6 N HC1, ekstraheret 5 med EtOAc, vasket to gange med saltvand, tørret over Na2S0^, filtreret og inddampet til tørhed til opnåelse af (R)-(+)-o-methoxybenzenethanthionsyre.
[a]D^ +32,7 (C = 3,1, acetone). IR (rent) 2550 (SH) og 10 1700 cm-1 (C=0).
Trin 4: Fremstilling af 3-mercapto-N,N-dimethylpropan-amid.
15 Til 19,8 g (0,2 mol) Ν,Ν-dimethylacrylamid ved 0 °C blev der langsomt sat 15,22 g (0,2 mol) thioeddikesyre. Isbadet blev derpå fjernet og reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Efter destillation (kp. 96-98 °C/0,06 torr.) opnåedes en rødlig olie.
20
Til 5,66 g (32,34 mmol) af denne olie i 20 ml methanol ved 0 °C blev der sat 3,622 g (1 ækv.) kalium-t-butoxid i tre portioner. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 time. Reaktionsblandingen blev udhældt over 25%'s 25 ammoniumacetat og methylenchlorid. 2 N HC1 blev tilsat for at bringe pH til 7,0-7,5. Efter endnu to ekstraktioner med methylenchlorid blev de organiske lag kombineret, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed til opnåelse af 3-mercapto-N,N-dimethylpropanamid 30 som en blegorange olie.
Trin 5: Fremstilling af (-)-methyl-5-(3-(t-butyldiphenyl-silyloxymethyl)phenyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-di-thiaoctanoat.
Til en opløsning af 8,98 g (24 mmol) 3-t-butyldiphenylsi-lyloxymethylbenzaldehyd fra trin 2 i 90 ml benzen blev 35 57 DK 168534 B1 der sat 3,5 g (26 mmol) 3-mercapto-N,N-dimethylpropanamid fra trin 4, 4,76 g (26 mmol) (R)-(+)-a-methoxybenzen-
ethanthionsyre fra trin 3 og 2,26 g (13 mmol) p-toluen-sulfonsyre. Opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 5 3,5 timer med en Dean-Stark-fælde fyldt med aktiveret 3A
molekylsigte. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur, afskrækket med 25%'s ammoniumacetat og ekstraheret med EtOAc, der blev vasket med saltvand tre gange, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. De 10 to diastereomere blev adskilt ved flash-chromatografi under anvendelse af 40%’s ethylacetat i hexan.
Den mindre polære forbindelse: *H NMR (CDC13) 6: 1,12 (s, 9H, t-Bu), 2,45 (t, 2H, J = 7 15 Hz, Ch2), 2,78 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2), 2,82 og 2,88 (2s, 6H, N(CH3)2), 3,42 (s, 3H, OCHg), 4,70 (s, IH, CH), 4,74 (s, 2H, CH20), 5,61 (s, IH, CH), 7,26-7,71 (m, 19H, Ar).
Den mere polære forbindelse: 20 *H NMR (CDClg) 6: 1,10 (s, 9H, t-Bu), 3,59 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2), 3,85 (t, 2H, J - 7 Hz, CH2), 3,95 og 3,96 (2s, 6H, N (CHg) 2), 3,48 (s, 3H, 0CH3), 4,72 (s, 2H, CH20), 4,78 (s, IH, CH), 5,64 (s, IH, CH), 7,26-7,85 (m, 19H,
Ar).
25
En opløsning af 2,6 g (3,87 mmol) af den mindre polære forbindelse i 40 ml THF blev afkølet til -78 °C. En opløsning af 1 M natriummethoxid i methanol (3,47 ml, 0,9 ækv.) blev tilsat. Efter omrøring i 10 minutter ved -78 30 °C blev der tilsat 0,52 ml (1,5 ækv.) methylacrylat, og opløsningen blev omrørt i 2 timer ved -78 °C. Reaktionsblandingen blev afskrækket ved lav temperatur med en mættet opløsning af ammoniumchlorid og ekstraheret med EtOAc, der blev vasket med saltvand tre gange, tørret 35 over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Rensning ved flash-chromatografi under anvendelse af 40%'s ethylacetat i hexan gav titelforbindelsen.
58 DK 168534 B1 [25]d25 -1,62 (C = 1,22, acetone).
*H NMR (CDC13) 6ϊ 1,12 (s, 9H, t-Bu), 2,50-2,90 (m, 8H, 4(CH2)), 2,91 og 2,92 (2d, 6H, N(CH3)2), 3,68 (s, IH, OCHg), 4,77 (s, 2H, CH20), 5,00 (s, IH, CH), 7,27-7,72 5 (m, 14H, Ar).
Trin 6; Fremstilling af (-)-methyl-5-(3-(hydroxymethyl)-phenyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctanoat.
10 Til en opløsning af 1,377 g (2,26 mmol) (-)-methyl 5-(3-(t-butyl-diphenylsilyloxymethyl)phenyl)-8-dimethylcarba-myl-4,6-dithiaoctanoat fra trin 5 i 25 ml THF ved stuetemperatur blev der langsomt sat 2,34 ml 1 M tetra-n-bu-tylammonium i THF. Opløsningen blev omrørt i 2 timer ved 15 stuetemperatur. Ethylacetat blev sat til reaktionsblan dingen, og det organiske lag blev vasket tre gange med saltvand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Rensning ved flash-chromatografi under anvendelse af 40% acetone i hexan gav titelforbindelsen.
20 [25]D25 -4,2 (C = 2,04, acetone).
*H NMR (CDC13) 6: 2,50-2,91 (m, 8H, 4(CH2)), 2,94 og 2,96 (2s, 6H, N(CH3)2), 3,70 (s, 3H, OCHg), 4,69 (s, 2H, CH20H), 5,05 (s, IH, CH), 7,26-7,49 (m, 4H, Ar).
25
Trin 7; Fremstilling af (-)-methyl-5-(3-formylphenyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctanoat.
Til en opløsning af 679 mg (- )-methyl-5-(3-hydroxyme-30 thyl )phenyl) -8-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctanoat fra trin 6 i 30 ml ethylacetat blev der sat 1,3 g aktiveret manganoxid. Suspensionen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Den blev derpå filtreret på en skive si-licagel og vasket med EtOAc. Opløsningsmidlet blev afdam-35 pet, hvilket gav titelforbindelsen.
59 DK 168534 B1 [a]D -6,9 (C = 1,73, acetone).
1H NMR (CDClg) 6: 2,56-2,94 (m, 8H, 4(CH2)), 2,95 og 2,97 (2s, 6H, N(CH3)2), 3,70 (s, 3H, 0CH3), 5,14 (s, IH, CH), 7,52, 7,80 og 7,98 (t, t og s, 4H, Ar), 10,03 (s, IH, 5 CHO).
Trin 8: Fremstilling af (-)-methyl 5-(3-(2-(7-chlorquino-lin-2-yl)ethyl)phenyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-di-thiaoctanoat.
10
Til en suspension af 809 mg (1,56 mmol) 7-chlorquinolin- 2-yl-methyltriphenylphosphoniumbromid fra trin 2 i eksempel 4 i 15 ml THF ved -78 °C blev der sat en opløsning af 1,6 M n-BuLi i hexan (0,89 ml, 1,43 mmol). Blandingen 15 blev omrørt i 0,5 timer ved -78 °C. Derpå blev der langsomt tilsat 480 mg (1,3 mmol) (-)-methyl-5-(3-formylphe-nyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctanoat fra trin 7 i 4 ml THF. Blandingen blev omrørt i 0,5 timer ved -78 °C og derpå opvarmet til stuetemperatur og omrørt i yderligere 20 2 timer. En opløsning af 25%'s ammoniumacetat blev til sat, blandingen blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev vasket tre gange med saltvand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Rensning ved flash-chromatografi gav titelforbindelsen.
25 ok [a]D -4,2 (C = 1,28, acetone).
*H NMR 2,54-2,93 (m, 8H, 4(CH2)), 2,94 (s, 6H, N(CH3)2), 3,70 (s, IH, 0CH3), 5,08 (s, IH, CH), 7,34-8,14 (m, 11H,
Ar).
30
Trin 9:
Til en opløsning af 640 mg (1,23 mmol) (-)-methyl-5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-8-dimethylcarba-35 myl-4;6-dithiaoctanoat fra trin 8 i 15 ml peroxidfri 1,2-dimethoxyethan og 1,5 ml vand blev der sat 1,8 ml (1,8 mmol) 1 M LiOH. Opløsningen blev omrørt i 3 timer ved 60 DK 168534 B1 stuetemperatur. Der blev tilsat vand, og blandingen blev vasket med EtOAc. Det vandige lag blev syrnet med 1 N HC1, ekstraheret med EtOAc, ekstrakterne blev vasket to gange med saltvand, tørret over Na2S04, filtreret og ind-5 dampet til tørhed. Den olieagtige rest blev co-inddampet tre eller fire gange med EtOAc og fik endelig lov at krystallisere i dette opløsningsmiddel natten over ved 0 °C. Filtrering gav titelforbindelsen.
or 10 +9'1 (C = °'88' 1% NaHC03)* *H NMR 2,70-3,19 (m, 8H, 4(CH2)), 3,00 og 3,02 (2s, 6H, N(CH3)2), 5,15 (S, IH, CH), 7,34-8,14 (m, 11H, Ar).
EKSEMPEL 28 15 (-) -5- (3-(2-( 7-chlorquinolin-2-yl )ethenyl )phenyl )-8-dime-thylcarbamyl-4,6-dithiaoctansyre.
Trin li Fremstilling af (+)-methyl-5-(3-(t-butyl-diphe-20 nylsilyloxymethyl )phenyl) -8-dimethylcarbamyl-4,6- dithiaoctanoat.
Til en opløsning af 8,98 g (24 mmol) 3-t-butyldiphenylsi-lyloxymethylbenzaldehyd fra eksempel 27, trin 2 i 90 ml 25 benzen blev der sat 3,5 g (26 mmol) 3-mercapto-N,N-dime-thylpropanamid fra eksempel 27, trin 4, 4,76 g (26 mmol) (R)-(+)-a-methoxybenzenethanthionsyre fra eksempel 27, trin 3 og 2,26 g (13 mmol) p-toluensulfonsyre. Opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 3,5 timer med en 30 Dean-Stark-fælde fyldt med aktiverede 3A molekylsigter. Opløsningen blev afkølet til stuetemperatur, afskrækket med 25%’s ammoniumacetat og ekstraheret med EtOAc, der blev vasket tre gange med saltvand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. De to diaste-35 reomere blev adskilt ved flash-chromatografi under anvendelse af 40%’s ethylacetat i hexan.
DK 168534 Bl 61
Den mindre polære forbindelse: Ή NMR (CDClg) δ: 1,12 (s, 9H, t-Bu), 2,45 (t, 2H, J - 7 Hz, CH2), 2,78 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2), 2,82 og 2,88 (2, 6H, N(CH3)2), 3,42 (s, 3H, OCH3>, 4,70 (s, IH, CH), 4,74 5 (s, 2H, CH20), 5,61 (s, IH, CH), 7,26-7,71 (m, 19H, Ar).
Den mere polære forbindelse: 'H NMR (CDC13) 6: 1,10 (s, 9H, t-Bu), 3,59 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2), 3,85 (e, 2H, J = 7 Hz, CH2), 3,95 og 3,96 (2, 10 6H, N(CH3)2), 3,48 (s, 3H, 0CH3), 4,72 (s, 2H, CH20), 4,78 (s, IH, CH), 5,64 (s, IH, CH), 7,26-7,85 (m, 19H,
Ar).
En opløsning af 2,6 g (3,87 mmol) af den mere polære for-15 bindelse i 40 ml THF blev afkølet til -78 °C. 3,47 ml (0,9 ækv.) af en 1 M opløsning af natriummethoxid i methanol blev tilsat. Efter omrøring i 10 minutter ved -78 °C blev der tilsat 0,52 ml (1,5 ækv.) methylacrylat, og opløsningen blev omrørt i 2 timer ved -78 °C. Reaktions-20 blandingen blev afskrækket ved lav temperatur med en mættet opløsning af ammoniumchlorid og ekstraheret med EtOAc, der blev vasket med saltvand tre gange, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Rensning ved flash-chromatografi under anvendelse af 25 40%'s ethylacetat i hexan gav titelforbindelsen.
[α]β25 +2,05 (C = 1,84, acetone).
*H NMR (CDC13) ai 1,12 (s, 9H, t-Bu), 2,50-2,90 (m, 8H, 4(CH2)), 2,91 og 2,92 (2d, 6H, N(CH3)2), 3,68 (s, IH, 30 0CH3), 4,77 (s, 2H, CH20), 5,00 (s, IH, CH), 7,27-7,72 (m, 14H, Ar).
Trin 2: Fremstilling af (+)-methyl 5-(3-(hydroxymethyl)-phenyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctanoat.
Til en opløsning af 1,357 g (2,26 mmol) (+)-methyl-5-(3-(t-butyldiphenylsilyloxymethyl)phenyl)-8-dimethylcarba- 35 62 DK 168534 B1 myl-4,6-dithiaoctanoat fra trin 1 i 25 ml THF ved stuetemperatur blev der langsomt sat 2,34 ml 1 M tetra-n-bu-tylammoniumfluorid i THF. Opløsningen blev omrørt 2 timer ved stuetemperatur. Ethylacetat blev sat til reaktions-5 blandingen, den blev vasket tre gange med saltvand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Rensning ved flash-chromatografi under anvendelse af 40%'s acetone i hexan gav titelforbindelsen.
10 aH NMR (CDC13) 6: 2,50-2,91 (m, 8H, 4(CH2)), 2,94 og 2,96 (2s, 6H, N(CH3)2), 3,70 (s, 3H, 0CH3), 4,69 (s, 2H, CH20H), 5,05 (s, IH, CH), 7,26-7,49 (m, 4H, Ar).
Trin 3: Fremstilling af ( + )-methyl-5-(3-formylphenyl)-8-15 dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctanoat.
Til en opløsning af 679 mg (+)-methyl-5-(3-(hydroxymethyl )phenyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctanoat fra trin 2 i 30 ml ethylacetat blev der sat 1,3 g aktiveret 20 manganoxid. Suspensionen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Suspensionen blev filtreret på en skive silicagel og vasket med EtOAc. Opløsnsingsmidlet blev af-dampet, hvilket gav titelforbindelsen.
25 25 [a]D +6,7 (C = 1,38, acetone).
*H NMR (CDC13) δ: 2,56-2,94 (m, 8H, 4(CH2)), 2,95 og 2,97 (2s, 6H, N(CH3)2), 3,70 (s, 3H, OCHg), 5,14 (s, IH, CH), 7,52, 7,80 og 7,98 (t, t og s, 4H, Ar), 10,03 (s, IH, CH0).
30
Trin 4: Fremstilling af (+)-methyl-5-(3-(2-(7-chlorquino-lin-2-yl )ethenyl )phenyl) -8-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctanoat.
35 Til en suspension af 809 mg (1,56 mmol) 7-chlorquinolin- 2-yl-methyltriphenylphosphoniumbromid fra eksempel 4, trin 2 i 15 ml THF ved -78 °C blev der sat 0,89 ml (1,43 63 DK 168534 B1 mmol) 1,6 M opløsning af n-BuLi i hexan. Blandingen blev omrørt i 0,5 timer ved -78 °C. Derpå blev der langsomt tilsat 480 mg (1,3 mmol) (+)-methyl-5-(3-formylphenyl)-8-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctanoat fra trin 3 i 4 ml 5 THF. Blandingen blev omrørt i 0,5 timer ved -78 °C og derpå opvarmet til stuetemperatur og omrørt i yderligere 2 timer. En opløsning af 25%'s ammoniumacetat blev tilsat, blandingen blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev vasket med saltvand tre gange, tørret over 10 natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Rensning ved flash-chromatografi gav titelforbindelsen.
[a]D^ +3,5 (C = 1,74, acetone).
*H NMR 2,54-2,93 (m, 8H, 4(CH2)), 2,94 (s, 6H, N(CH3)2), 15 3,70 (s, IH, 0CH3), 5,08 (s, IH, CH), 7,34-8,14 (m, 11H,
Ar).
Trin 5: 20 Til en opløsning af 640 mg (1,21 mmol) ( + )-methyl-5-(3- j (2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-8-dimethylcarba- ! myl-4,6-dithiaoctanoat fra trin 4 i 15 ml peroxidfri 1,2-dimethoxyethan og 1,5 ml vand blev der sat 1,8 ml (1,8 mmol) 1 M LiOH. Opløsningen blev omrørt i 3 timer ved 25 stuetemperatur. Vand blev tilsat, og blandingen blev vasket med EtOAc. Det vandige lag blev syrnet med 1 N HC1, ekstraheret med EtOAc, ekstrakterne blev vasket to gange med saltvand, tørret over Na^O^, filtreret og inddampet til tørhed. Den olieagtige rest blev co-inddampet tre el-30 ler fire gange med EtOAc og fik endelig lov at krystallisere i dette opløsningsmiddel natten over ved 0 °C. Filtrering gav titelforbindelsen.
[e]D -9,2 (C = 0,68, 1% NaHC03).
35 Ή NMR 2,70-3,19 (m, 8H, 4(CH2)), 3,00 og 3,02 (2s, 6H, N(CH3)2), 5,15 (s, IH, CH), 7,34-8,14 (m, 11H, Ar).
EKSEMPEL 29 64 DK 168534 B1 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-3,7-dime-thyl-4,6-dithianonansyre.
5
Under anvendelse af proceduren ifølge eksempel 1 ved at anvende methyl-3-mercaptobutanoat i stedet for methyl-3-mercaptopropanoat i trin 1 opnåedes titelforbindelsen.
10 p.m.r. ((CD3)2C0) 6: 1,3 (m, 6H), 2,3 til 2,8 (m, 4H), 3,2 til 3,4 (m, 2H), 5,45 (t, IH), 7,4 til 7,6 (m, 4H), 7,7 (bd, IH), 7,85 til 8,0 (m, 4H), 8,05 (d, IH), 8,35 p.p.m. (d, IH).
15 EKSEMPEL 30 5-(3-(7-chlorquinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-3,3,7,7-tetra-methyl-4,6-dithianoneddikesyre.
20 Under anvendelse af proceduren ifølge eksempel 16, trin 2 ved at anvende methyl-3-mercaptosmørsyre i stedet for 3-mercaptopropansyre i trin 3 opnåedes titelforbindelsen.
p.m.r. ((CD3)2CO) 6: 1,05 (s, 6H), 1,2 (s, 6H), 2,4 (q, 25 4H), 5,15 (s, 2H), 5,30 (s, 3H), 6,7 (dd, IH), 6,9 (d, IH), 7,0 (m, IH), 7,35 (dd, IH), 7,5 (d, IH), 7,65 (m, 2H), 7,85 (d, IH), 8,1 p.p.m. (d, IH).
Under anvendelse af de i det foregående beskrevne eksem-30 pier fremstilledes følgende forbindelser.
35 —I -1^-- EKSEMPEL 31 65 DK 168534 B1 5- (3-(2-(7-trifluormethylquinolin-2-yl )ethenyl) phenyl) -8-N-dimethylcarbamyl-4,6-dithiaoctansyre.
5 EKSEMPEL 32 8-N-t-butylcarbamyl-5-(3-(6-methansulfony 1)quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-4,6-dithiaoctansyre, 10 EKSEMPEL 33 5-(3-( 7-£luorquinolin-2-yl-methylthio)phenyl) -4,6-dithia-nonaneddikesyre.
15 EKSEMPEL 34 8-carbamyl-5-(3-(2-(6-cyanoquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)- 4.6- dithiaoctanamid.
20 EKSEMPEL 35 8- (N-methansulfonyl)carbamyl)-5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)-4,6-dithiaoctansyre.
25 EKSEMPEL 36 9- hydroxy-5-(3-(6,7-difluorquinolin-2-ylmethoxy)phenyl- 4.6- dithianonansyre.
30 EKSEMPEL 37 9-hydroxy-5-(3-(2-(7-(trifluormethylthio)quinolin-2-yl)-ethenyl)phenyl)-4,6-dithianonansyre.
35 EKSEMPEL 38 66 DK 168534 B1 8-formyl-5-(3-((7-trifluormethansulfonyl)quinolin-2-ylme-thylthio)phenyl-4,6-dithiaoctaneddikesyre.
5 EKSEMPEL 39 4-(3-(7-chlorquinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-3,5-dithiahep-taneddikesyre.
10
Smp. 157-158 °C.
Analyse for: C2iHi8^N05S2 beregnet: C 54,36, H 3,91, Cl 7,64, N 3,02, S 13,82 fundet : C 54,70, H 3,96, Cl 7,68, N 3,01, S 14,03.
15 EKSEMPEL 40
Natrium-6-dimethylcarbamyl-4-(3-(7-chlorquinolin-2-yl-me-thoxy)phenyl)-3,5-dithiahexanoat-monohydrat.
20
Analyse for: C23H22CLN2Na^4S2 *i^O
beregnet: C 52,02, H 4,56, Cl 6,68, N 5,27, S 12,08 fundet : C 51,66, H 4,67, Cl 6,87, N 5,07, S 12,05.
25 EKSEMPEL 41 6-Carbamyl-4-(3-(7-chlorquinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-3,5-dithiahexansyre.
30 Smp. 173 °C efter sintring ved ca. 145 °C.
Analyse for: ^1^9^^2^45 beregnet: C 54,48, H 4,14, N 6,05 fundet : C 54,44, H 4,27, N 5,97.
35 EKSEMPEL 42 67 DK 168534 B1 5 - (3 - (7-fluorquinolin-2-ylmethoxy)phenyl) -4,6-dithiano-naneddikesyre.
5
Smp. 139-140 °C.
Analyse for C23H22FN05S2 beregnet: C 58,09, H 4,66, N 2,95, S 13,48 fundet : C 58,08, H 4,82, N 3,07, S 13,48.
10 EKSEMPEL 43 8-Dimethylcarbamyl-5-( 3-( 7-fluorquinolin-2-ylmethoxy )phe-nyl)-4,6-dlthiaoctansyre.
15
Smp. 152-153 °C.
Analyse for C25H27FN2°4S2 beregnet: C 59,74, H 5,41, N 5,57, S 12,76 fundet : C 59,95, H 5,61, N 5,56, S 12,84.
20 EKSEMPEL 44 5-(3-(7-trifluormethylquinolin-2-ylmethoxy)phenyl)-4,6-dithianonaneddikesyre.
25
Smp. 156-157 °C.
Analyse for C24H22F3N05S2 beregnet: C 54,85, H 4,22, N 2,66, S 12,20 fundet : C 55,05, H 4,29, N 2,70, S 12,40.
30 35 EKSEMPEL 45 68 DK 168534 B1 8-Dimethylcarbamyl-5-(3- (7-trif luormethylquinolin-2-ylme-thoxy)phenyl)-4,6-dithiaoctansyre.
5
Smp. 130-131 °C.
Analyse for C26H27F3N204S2 beregnet: C 56,51, H 4,92, N 5,07, S 11,60 fundet : C 56,50, H 5,08, N 4,94, S 11,73.
10 EKSEMPEL 46 8-Dimethylcarbamyl-5- (3-(2-( 7-methylquinolin-2-yl )ethe-nyl)phenyl)-4,6-dithiaoctansyre.
15 20 25 30 35

Claims (7)

1. Quinolinderivat med formlen 5 Ry\A A°1 a/'^ s-(c*2,«,‘oa 10 ^ V hvori: 15 R1 er H, halogen, C^-Cg alkyl eller -CF^, R2 er H eller C-^g alkyl, 20. og m' er uafhængigt 1 eller 2, Q1 og Q2 er uafhængigt -C00H, tetrazol eller -CONR10R10, hvor
25 R10 er H eller C^-Cg alkyl, Y er -CH=CH-, -CH2CH2~, -C^-X1-, hvor X1 er 0 eller S, eller
30 A eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 35 DK 168534 B1 Y er -CH=CH-, og de øvrige substituenter er som defineret for formel I, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 5
3. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er H, halogen, C^-C^alkyl eller -CFg, og
10 R2 er H eller alkyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
4. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 det har formlen I, hvori R2 betyder H, og de øvrige symbolers betydninger er valgt blandt følgende kombinationer: 20 25 30 35 DK 168534 B1 Forbindelse nr. R1 m,m' Y Q 1 Q 2 J 7—Cl 2,2 -CH=CH- -COOH -COOH 5 2 7-fir 2,2 -CH=CH- -C00N* -COONa 3 7—Cl 2.2 -CH20- -C00H -C00H 4 7-C1 2,2 -CH=CH— -C0N(CH3)2 -COONa 5 7—Cl 2,2 -CH=CH- _/qL_H -/oj—* io Vi N-N 6 7-C1 2,2 -CH=CH- -C0NH£ -COOH 8 7-C1 2,2 -CH=CH- -CONHCH, -COOH 15 3 9 7-Cl 2,2 -CH=CH- -CONiC^^ -COOH 10 7-C1 2.2 -CH20- -C0N(CH3)2 -COOH 12 7-C1 1,1 -CH=CH- -COOH -COOH 13 7-Cl 1.1 -CH=CH- -CONtCH.^ -COOH
14 H 2.2 -CH=CH- -COOH -COOH 16 7-C1 2,2 “CH2°~ -COOH -C0NH-t-8u 17 7-C1 2,2 -CH20- -C0NH2 -COOH 18 7-C1 2,2 -CH^- -CONHMe -COOH 25 20 7-C1 2,2 -CH2S- -COOH -CONfCH^ 21 7—Cl 2,2 -CH2S- -COOH _coNH2 N-N 22 7-C1 2,2 -CH20- —| o|-H -CONH-t-Bu N-N 30 23 7-Cl 2,2 -CH, O- -CONH, _C0NH Z 2 2 25 7-C1 2,2 -CH2CH2- -COOH -COOH 35 DK 168534 B1 Forbindelse nr. R1 m,m' Y Q1 Q2 26 7—Cl 2.2 -C<2CH2- -C0N(CH3>2 -C00H 5 27 7-C1 2,2 -CH=CH- -C00H -CONCCH^ (+H somer 28 7-C1 2.2 -CH=CH- -C00H -CONtCH^ (-)-isomer 29 7-C1 0,0 -CH=CH- -CH{CH3)CH2C00H -CH(CH3)-CH2C00H 30 7—Cl 0.0 -CH20- -C(CH3)2CH2C00H -C(CH3)2CH2C00H 31 7-CF3 2,2 -CH=CH- -C00H -C0N(CH3)2 10 33 7-F 2.2 -CH2S- -C00H -C00H 39 7_C1 1,1 -Oyi- -C00H -C00H 40 7—Cl 1,1 -CH20- -COONa -CONiCH^ 41 7—Cl 1,1 -CH 0- -C00H -CONH 1K ^ 13 42 7_F 2,2 -CH20- -C00H -C00H 43 7_F 2,2 -CH20- -COOH -CONfCH^ 44 7_Cf3 2.2 -CH20- -COOH -COOH 45 7_CF3 2.2 -CH20- -COOH -C0N(CH3)2 46 7-Ch 2,2 -CH=CH- -COOH -CON(CH3)2 20 3 25 30 35 MB — i ' - ^— DK 168534 B1
5. Derivat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det er 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-8-dimethyl-5 carbamyl-4,6-dithiaoctansyre-natriumsalt, 5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)-ethenyl)phenyl)-8-carba-myl-4,6-dithiaoctansyre, 10 4-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-6-dimethyl- carbamyl-3,5-dithiahexansyre, 8-t-butylcarbamyl-5-(3-(7-chlorquinolin-2-ylylmethoxy)-phenyl)-4,6-dithiaoctansyre, 15 (+)-5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethyl)phenyl)-8-dime-thylcarbamyl-4,6-dithiaoctansyre eller (-)-5-(3-(2-(7-chlorquinolin-2-yl)ethenyl)phenyl)-8-dime-20 thylcarbamyl-4,6-dithiaoctansyre.
6. Farmaceutisk præparat nyttigt til at antagonisere leu-kotrienvirkning i pattedyr, kendetegnet ved, at det omfatter en mængde af en forbindelse ifølge krav 1, 25 som er effektiv som leukotrienantagonist, og en farmaceu tisk acceptabel bærer.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder en effektiv mæng- 30 de af en anden aktiv bestanddel valgt blandt ikke-steroi- de antiinflammatoriske lægemidler, perifere analgetiske midler, cyclooxygenaseinhibitorer, leukotrienantagonis-ter, leukotrieninhibitorer, H^-receptorantagonister, antihistamine midler, prostaglandinantagonister, thrombo-35 xanantagonister og serotoninantagonister.
DK072287A 1986-02-14 1987-02-13 Quinolinderivat og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat DK168534B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA501932 1986-02-14
CA501932 1986-02-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK72287D0 DK72287D0 (da) 1987-02-13
DK72287A DK72287A (da) 1987-08-15
DK168534B1 true DK168534B1 (da) 1994-04-18

Family

ID=4132478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK072287A DK168534B1 (da) 1986-02-14 1987-02-13 Quinolinderivat og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0233763B1 (da)
JP (1) JPH0686432B2 (da)
KR (1) KR870007920A (da)
AT (1) ATE60584T1 (da)
AU (1) AU595286B2 (da)
DE (1) DE3767730D1 (da)
DK (1) DK168534B1 (da)
ES (1) ES2031498T3 (da)
GR (1) GR3001474T3 (da)
IE (1) IE59889B1 (da)
IL (1) IL81569A (da)
NZ (1) NZ219249A (da)
PT (1) PT84287B (da)
ZA (1) ZA871064B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0271287A3 (en) * 1986-12-11 1990-06-13 Merck Frosst Canada Inc. Quinoline dioic acids and amides
US4920130A (en) * 1987-11-02 1990-04-24 Rorer Pharamceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920131A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
CA1322004C (en) * 1987-11-25 1993-09-07 Merck Frosst Canada Incorporated Pyridyl styrene dialkanoic acids
US5104882A (en) * 1987-11-25 1992-04-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diarylstrylquinoline diacids and pharmaceutical compositions thereof
IL88433A0 (en) * 1987-11-25 1989-06-30 Merck Frosst Canada Inc Diarylstyrylquinoline diacids and pharmaceutical compositions containing them
US5204358A (en) * 1987-11-25 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
AU617386B2 (en) * 1987-12-01 1991-11-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Substituted quinolines
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4883878A (en) * 1988-02-08 1989-11-28 Merck & Co. Inc. Process for unsymmetrical dithioacetals and dithioketals
EP0349062A1 (en) * 1988-06-27 1990-01-03 Merck Frosst Canada Inc. Quinoline ether alkanoic acid
US5070022A (en) * 1988-12-22 1991-12-03 Merck & Co., Inc. Enzymic process for preparing leukotriene antagonists
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4996214A (en) * 1990-06-28 1991-02-26 Smithkline Beecham Corporation Quinolinyl substituted phenyl/thioalkanoic acid substituted propionic acids and leucotriene antagonist use thereof
US5266568A (en) * 1990-10-12 1993-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists
HUT61980A (en) 1990-10-12 1993-03-29 Merck Frosst Canada Inc Process for producing saturated hydroxyalkylquinoline acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5856322A (en) * 1990-10-12 1999-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
ES2114882T3 (es) * 1990-10-12 1998-06-16 Merck Frosst Canada Inc Acidos hidroxialquilquinolinos insaturados como antagonistas de leucotrienos.
ES2079586T3 (es) * 1990-10-12 1996-01-16 Merck Frosst Canada Inc Acidos de eter de hidroxialquilquinolina como antagonistas de leucotrienos.
IE920499A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Merck Frosst Canada Inc Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
US5212180A (en) * 1991-02-21 1993-05-18 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
US5276044A (en) * 1991-08-14 1994-01-04 Allergan, Inc. Leukotriene receptor antagonist and antihistamine complex pharmaceutical compositions
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
AU4413893A (en) * 1992-06-22 1994-01-24 Merck Frosst Canada Inc. Fluorinated quinoline indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5964261A (en) * 1996-05-29 1999-10-12 Baxter International Inc. Implantation assembly
AU2230101A (en) * 1999-12-28 2001-07-09 Ube Industries, Ltd. Tricyclic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
US4625034A (en) * 1985-02-04 1986-11-25 Usv Pharmaceutical Corp. 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives
IE861607L (en) * 1985-06-18 1986-12-18 Bunce Roger A 2-substituted quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
DE3767730D1 (de) 1991-03-07
EP0233763A3 (en) 1988-10-19
EP0233763A2 (en) 1987-08-26
ES2031498T3 (es) 1992-12-16
IE59889B1 (en) 1994-04-20
KR870007920A (ko) 1987-09-22
PT84287A (en) 1987-03-01
EP0233763B1 (en) 1991-01-30
PT84287B (pt) 1989-09-14
IL81569A0 (en) 1987-09-16
ATE60584T1 (de) 1991-02-15
DK72287D0 (da) 1987-02-13
AU6871787A (en) 1987-08-20
DK72287A (da) 1987-08-15
GR3001474T3 (en) 1992-10-08
ZA871064B (en) 1987-10-28
IE870334L (en) 1987-08-14
AU595286B2 (en) 1990-03-29
JPH0686432B2 (ja) 1994-11-02
NZ219249A (en) 1990-07-26
JPS62258363A (ja) 1987-11-10
IL81569A (en) 1991-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168534B1 (da) Quinolinderivat og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat
US4851409A (en) 2-substituted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions
EP0399818B1 (en) Diarylstyrylquinoline diacids
JP2501385B2 (ja) ロイコトリエン拮抗剤としての不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸
CA1338352C (en) 2-substituted quinolines
US5348962A (en) Hydroxyquinolone derivatives compounds which have pharmaceutical utility
US5565473A (en) Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5270324A (en) Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
EP0271287A2 (en) Quinoline dioic acids and amides
US5041453A (en) Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
JPH04230282A (ja) 複素環式化合物誘導体、その製造方法、及びロイコトリエンに媒介された疾病又は症状を治療するための薬剤学的組成物
JPH02138259A (ja) ジアリールスチリルキノリンジアシド類
US5856322A (en) Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
Zamboni et al. Development of a novel series of styrylquinoline compounds as high-affinity leukotriene D4 receptor antagonists: synthetic and structure-activity studies leading to the discovery of (.+-.)-3-[[[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-(E)-ethenyl] phenyl][[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl] thio] methyl] thio] propionic acid
IL126296A (en) Benzopyran derivatives having leukotriene antagonistic action, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0219308B1 (en) 2-substituted quinolines
EP1560834A1 (en) New tricyclic derivatives as ltd4 antagonists
US4962203A (en) 2-substituted quinolines useful as leukotriene antagonists
US6867211B2 (en) 4-Pyridyl-and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives and their use in pharmacy
US5104882A (en) Diarylstrylquinoline diacids and pharmaceutical compositions thereof
US5204358A (en) Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
US5155130A (en) Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5428171A (en) 2-substituted quinoline dioic acids
CA1337196C (en) 2-substituted quinoline dioic acids
WO1989012637A1 (en) Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK