JPH0686433B2 - ジアリールスチリルキノリンジアシド類 - Google Patents

ジアリールスチリルキノリンジアシド類

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JPH0686433B2 JP63296383A JP29638388A JPH0686433B2 JP H0686433 B2 JPH0686433 B2 JP H0686433B2 JP 63296383 A JP63296383 A JP 63296383A JP 29638388 A JP29638388 A JP 29638388A JP H0686433 B2 JPH0686433 B2 JP H0686433B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン類及びそれらの生物学的活性、特に様々
な疾患状態及び症状におけるそれらの役割については、
既に開示済みである。例えば、参考のため本明細書に組
込まれる米国特許第4,683,325号（1987年７月28日付）
明細書参照。
いくつかの種類の化合物は哺乳動物、特にヒトにおいて
ロイコトリエン類の作用に拮抗しうる能力を示す。例え
ば、米国特許第2,058,785号及び第2,094,301号明細書；
並びに、欧州特許第56,172号、第61,800号及び第68,739
号明細書参照。
欧州特許第110,405号（1984年６月13日付）明細書は抗
炎症性及びアレルギー性置換ベンゼン類について記載し
ているが、これらはロイコトリエン阻害剤、即ち５−リ
ポキシゲナーゼ経路の阻害剤であることが開示されてい
る。
本発明は、ロイコトリエン及びSRS−Ａ拮抗剤又はロイ
コトリエン生合成阻害剤としての活性を有する化合物、
それらの製造方法、それらの製造に際して有用な中間
体、並びに哺乳動物（特に、ヒト）においてこれらの化
合物を用いるための方法及び医薬処方に関する。
ロイコトリエン拮抗剤又は生合成阻害剤としてのそれら
の活性のおかげで、本発明の化合物は抗喘息、抗アレル
ギー及び抗炎症剤として有用であり、しかもアレルギー
性鼻炎及び慢性気管支炎の治療に際して及び乾癬及びア
トピー性湿疹のような皮膚疾患の改善のためにも有用で
ある。これらの化合物は、心血管及び血管系におけるロ
イコトリエン類の病理作用、例えばアンギナを生じるよ
うな作用に拮抗又はそれを阻害させるためにも用いられ
る。本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎をはじめと
する眼炎症及びアレルギー疾患の治療に際しても有用で
ある。化合物は細胞保護剤としても有用である。
以上のように、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びら
ん性食道炎；炎症性腸疾患；エタノール起因性出血性び
らん；肝虚血；肝臓；膵臓；腎臓又は心筋組織の毒性剤
起因性障害又は壊死；CCl4及びＤ−ガラクトサミンのよ
うな肝毒性剤に起因する肝実質組織障害；虚血性腎不
全；疾患性肝障害；胆汁酸塩起因性膵臓又は胃障害；外
傷性又はストレス性細胞障害；並びにグリセロール起因
性腎不全のような哺乳動物（特に、ヒト）の疾患状態を
治療又は予防するために用いることができる。
本発明の化合物は下記式Ｉによって最も良く理解され
る： 〔式中、 R1は、Ｈ、ハロゲン、C1−C3アルキル、−CF3、−SR2、
−S(O)R2、−S(O)2R2、−OR3、−C(OH)R3R3、−CN、又
は−N3（ここで、R2は、C1−C8アルキル、又は−CF3；R
3は、Ｈ又はR2）； R2は上で定義した通り； R3は上で定義した通り； R4は、Ｈ、ハロゲン、−OR3、又はC1−C8アルキル、
（ここで、R3は上で定義した通り）； R7は、Ｈ又はC1−C4アルキル； ｍ及びｍ′は、独立に０〜3; ｎ及びｎ′は、独立に０又は１であるが、共に０ではな
く； ｐ及びｐ′は、独立に０〜3; ｒ及びｒ′は、独立に０〜1; Q1及びQ2は、独立に−COOR3、テトラゾール、−CONHS
(O)2R13、−CN、−CONR12R12、−CHO、−CH2OH、−COCH
2OH、又は−NHS(O)2R13；あるいはQ1及びQ2がCOOHでR4
が−OHのときには、Q1又はQ2及びQ4とそれらが結合して
いる炭素原子とが水を失うことによってラクトン環を形
成してもよく、（ここで、R3は上で定義した通り、R13
は、C1−C8アルキル、−CF3、又は非置換のフェニル、
ベンジルもしくは２−フェネチル、R12は、Ｈ、アダマ
ンチル又はR11であるか、あるいは２個のR12基が同じＮ
に結合してＯ、Ｓ又はＮから選択される２個以下のヘテ
ロ原子を含む５又は６員環を形成してもよく、（式中、
R11はC1−C6アルキル、−(C=O)R14、非置換フェニル、
又は非置換ベンジル；R14は、Ｈ又はR13；及びR13は上
で定義した通り））； X2及びX3は、独立にＳ、又はCR3R16、（ここで、R3は上
で定義した通り、 R16は、Ｈ、C1−C4アルキル、又は−OH）； Ｙは、−CR3＝CR3−、−Ｃ≡Ｃ−、−CR3R3−X1−、−X
1−CR3R3−、−CR3R3−X1−CR3R3−、 Ｏ、Ｓ、又はNR3、（ここで、X1は、Ｏ、Ｓ、−Ｓ
（Ｏ）−、−S(O)2−、−NR3、又は−CR3R3−；R15は、
R3又はハロゲン；及びR3は上で定義した通り）； Z1及びZ2は、独立に−HET（−R3，−R5）−であり、
（ここで、R3は上で定義した通り、R5は、Ｈ、ハロゲ
ン、又は−SR2、（ここで、R2は上で定義した通り）、
及び HETは、 である）； X2がＳのとき、ｍ＋ｎ＋ｐは１〜7; X2がCR3R16のとき、ｍ＋ｎ＋ｐは０〜７、（ここで、R3
及びR16は各々上で定義した通り）； X3がＳのとき、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は１〜7; X3がCR3R16のとき、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は０〜７、（ここ
で、R3及びR16は各々上で定義した通り）； Z1がHET（−R3，−R5）のとき、ｒは０又は１、（ここ
で、HET、R3及びR5は各々上で定義した通り）； ｎが０のとき、ｒは1; Z2はHET（−R3，−R5）のとき、ｒは０又は１、（ここ
で、HET、R3及びR5は各々上で定義した通り）； ｎ′が０のとき、ｒ′は１である〕 の化合物及び医薬的に許容しうるその塩。
アルキル、アルケニル及びアルキニルとは、直鎖、分岐
鎖及び環状構造並びにそれらの組合せを含んだ意味であ
る。
本明細書で用いられている“アルキル”という語は“低
級アルキル”を含んでおり、炭素原子20以内の炭素フラ
グメントを包含するような意味まで拡張される。アルキ
ル基の例としては、オクチル、ノニル、ノニボルニル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペ
ンタデシル、エイコシル、3,7−エチル−2,2−メチル−
４−プロピルノニル、シクロドデシル、アダマンチン等
がある。
本明細書で用いられている“低級アルキル”という語
は、炭素原子１〜７のアルキル基を含んでいる。低級ア
ルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec−及びtert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル
等がある。
アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロ
ペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル
−２−ブテニル等がある。
本明細書で用いられている“アルコシキ”という語は、
直鎖、分岐鎖及び環状配置の炭素原子１〜３のアルコシ
キ基を含んでいる。アルコシキ基の例としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプ
ロピルオキシ等がある。
置換フェニル、ベンジル、２−フェネチル及びピリジル
は、C1−C6アルキル、R10、NO2、ハロゲン、−COR10、S
CF3、CN及びCF3から選択される１又は２の置換基を芳香
族環上に有している。
ハロゲンとしてはＦ、Cl、Br及びＩがある。
Ｑはプリドラッグエステル（即ち、Ｑ＝−COOR6の場
合）とは、サーリら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー、第21巻、第８号、第746−753頁、1978
年〔Saari et al,.Journal of Medicinal Chemistry,2
1,No.8,746−753（1978）〕，サカモトら、ケミカル・
アンド・ファーマキューティカル・ブレチン、第32巻、
第６号、第2241−2242頁、1984年〔Sakamoto et al,.Ch
emical and Pharmaceutical Bulletin,32,No.6,2241−2
242（1984）〕及びバンドガード（Bundgaard）ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第30巻、
第３号、第451−454頁、1987年に記載されているような
エステル類を含んだ意味である。
Ｑ及びR4及びそれらが結合している炭素が環を形成して
いる場合、形成される環としてはラクトン、ラクタム及
びチオラクトンがある。
具体的分子中におけるいずれの置換基（例えば、R1、
R2、ｍ、Ｑ、Ｘ等）の定義も分子中の他の箇所のその定
義から独立している。例えば、−NR3R3は−NHH、−NHCH
3、−NHC6H5等で表わす。
２つのR12基がＮを介して結合している場合に形成され
るヘテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、チアモルホリン、ピペラジン及びＮ−メチルピペ
ラジンがある。
本明細書で記載されている化合物の一部は１以上の不斉
中心を有しており、その場合にはジアステレオマー及び
光学異性体を生じることがある。
本発明は、このように可能なジアステレオマー並びにそ
れらのラセミ及び分割された光学活性体を包含した意味
である。光学活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は常法に従
い分割することができる。
本明細書で記載されている化合物の一部はオレフィン性
二重結合を有しており、他に指摘のない限りＥ及びＺ双
方の幾何異性体を含んだ意味である。
式Ｉの好ましい化合物は： R1は、Ｈ、ハロゲン、C1−C3アルキル、−CF3、−SR2、
−S(O)R2、−S(O)2R2、−OR3、又は−CNである、（ここ
で、R2は、C1−C8アルキル、又は−CF3； R3は、Ｈ又はR2）； R2は上で定義した通り； R3は上で定義した通り； R4は、Ｈ、−OR3、又はC1−C8アルキル、（ここで、R3
は上で定義した通り）； R7は、Ｈ又はC1−C4アルキル； ｍ及びｍ′は、独立に０〜3; ｎ及びｎ′は、独立に０又は１であるが、共に０ではな
く； ｐ及びｐ′は、独立に０〜3; ｒ及びｒ′は、独立に０〜1; Q1及びQ2は、独立に−COOR3、テトラゾール、−CONHS
(O)2R13、−CONR12R12、又は−NHS(O)2R13；あるいはQ1
又はQ2がCOOHでR4が−OHのときには、Q1又はQ2及びQ4と
それらが結合している炭素原子とが水を失うことによっ
てラクトン環を形成してもよく、（ここで、R3は上で定
義した通り、R13は、C1−C8アルキル、−CF3、又は非置
換のフェニル、ベンジルもしくは２−フェネチル、R12
は、Ｈ、アダマンチル又はR11であるか、あるいは２個
のR12基が同じＮに結合してＯ、Ｓ又はＮから選択され
る２個以下のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成して
もよく、（式中、R11はC1−C6アルキル、−(C=O)R14、
非置換フェニル、又は非置換ベンジル；R14は、Ｈ又はR
13；及びR13は上で定義した通り））； X2及びX3は、独立にＳ、又はCR3R16、（ここで、R3は上
で定義した通り、R16は、Ｈ、C1−C4アルキル、又は−O
H）； Ｙは、−CR3＝CR3−、−Ｃ≡Ｃ−、−CR3R3−X1−、−X
1−CR3R3−（ここで、X1はＯ、Ｓ、−NR3、又は−CR3R3
−；R15は、R3又はハロゲン；及びR3は上で定義した通
り）； Z1及びZ2は、独立に−HET（−R3，−R5）−であり、
（ここで、R3は上で定義した通り、R5は、Ｈ、ハロゲ
ン、又は−SR2、（ここで、R2は上で定義した通り）、
及び HETは、 である）； X2がＳのとき、ｍ＋ｎ＋ｐは１〜7; X2がCR3R16のとき、ｍ＋ｎ＋ｐは０〜７、（ここで、R3
及びR16は各々上で定義した通り）； X3がＳのとき、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は１〜7; X3がCR3R16のとき、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は０〜７、（ここ
で、R3及びR16は各々上で定義した通り）； Z1がHET（−R3，−R5）のとき、ｒは０又は１、（ここ
で、HET、R3及びR5は各々上で定義した通り）； ｎが０のとき、ｒは1; Z2がHET（−R3，−R5）のとき、ｒ′は０又は１、（こ
こで、HET、R3及びR5は各々上で定義した通り）； ｎ′が０のとき、ｒ′は１である； 化合物及びその薬学上許容される塩である。
前記HET（−R3，R5）はR3及び／又はR5により置換され
ていてもよい、 を意味する。
より好適な式（Ｉ）の化合物は、Q1及びQ2が独立に−CO
OR3、テトラゾール又は−CONH12R12であり;Yが−CH＝CH
−であり；Z1及びZ2が−HET（−R3，−R5）−であり；
そして他の置換基は前述の好適な態様で定義されたもの
と同じ化合物である。
他の式（Ｉ）のより好適な化合物は、式（Ia） 〔式中、R4はＨ又はC1−C8アルキルである;mは１乃至４
である;m′は０乃至４である;p′は０乃至４である;r′
は０又は１である；Q1及びQ2は独立的にCOOR3、テトラ
ゾール、 −CONHS(O)2R13、又は−CONR12R12である;Yは−CH＝CH
−又は−CH2O−である；そして他の置換基は前述の好適
な態様で定義されているとおりの化合物である。
下記治療方法の説明において、式Ｉの化合物というとき
は薬学上許容される塩並びにラクトン、ラクタム及びチ
オラクトン体も含めた意味であることが理解されるであ
ろう。
式Ｉの化合物は、SRS−Ａ、特にロイコトリエンD4の拮
抗剤として活性がある。これらの化合物はロイコトリエ
ン生合成に関して若干の阻害活性も有しているが、但し
主に拮抗剤として治療上重要である。式Ｉの化合物の活
性は、当業界で公知の方法により検出かつ評価すること
ができる。例えば、カジン（Kadin）の米国特許第4,29
6,129号明細書参照。
ロイコトリエン類の作用に拮抗しかつロイコトリエン類
の生合成を阻害しうる式Ｉの化合物の効果は、ヒトにお
いてロイコトリエン類により生じる症状を阻害するうえ
でそれらを有用なものにしている。したがって、本化合
物は、ロイコトリエン類が原因ファクターとなっている
例えば皮膚障害、アレルギー性鼻炎及び閉塞性気道疾患
のような疾患状態の予防及び治療に関しても価値があ
る。本化合物は特にアレルギー性気管支喘息の予防及び
治療にも価値がある。それらは眼炎症疾患の治療にも有
効である。
本化合物の細胞保護活性は、例えばアスピリン又はイン
ドメタシンの潰瘍誘発作用のような強刺激物質の毒性作
用に対する胃腸粘膜の耐性増加に着目することによっ
て、動物及びヒトの双方で観察される。胃腸管において
非ステロイド系抗炎症剤の作用を緩和することに加え
て、動物研究では細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタ
ノール、高張溶液等の経口投与に起因する胃障害を予防
しうることを示している。
２種のアッセイは、細胞保護能を測定するために用いる
ことができる。これらのアッセイは（Ａ）エタノール起
因性障害アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン起因性潰瘍
アッセイであって、米国特許第4,683,325号（1987年７
月28日付）明細書に記載されている。
本発明に化合物のロイコトリエン拮抗作用は、下記アッ
セイを用いて評価された。
ロイコトリエンD4及び他の媒介物質の拮抗剤の評価用の
モルモット回腸調整 組織： 頭部殴打で殺されかつ放血された300〜500gの雄性ハー
トレー（Hartley）系モルモット〔チャールズ・リバー
（Charles River）、米国〕から回腸部分を取出した。
末端回腸を除去し、加温タイロード（Tyrode）溶液で洗
浄し、しかる後各々約1.5〜2.0cmの切片に分割した。次
いで、回腸切片を下記組成（mM）のタイロード溶液10ml
の入った20ml臓器浴中において1gの張力下で固定した:N
aC137;KCl2.7;MgSO4・７H2O0.8;CaCl21.8;NaH2PO
40.42;NaHCO311.9;デキストロース5.6。浴液に95％O2及
び５％CO2を導入し、浴温を37℃に維持した。β−アド
レナリン作働性レセプター遮断剤のチモロール（0.5μg
/ml）及び抗ムスカリン剤のアトロピン（1.0μＭ）がタ
イロード溶液中に存在していた。等張性張力変化をベッ
クマンタイプＲダイノグラフ（Beckmann Type R Dynogr
aph）に接続されたグラス（Grass）FT03力変換トランス
デューサー〔グラス インストルメント社（Grass Inst
rument G.）、クインシー、マサチューセッツ州〕で記
録した。ベックマンダイノグラフのすべてのチャンネル
からの出力（アナログ）シグナルをデジタルシグナルに
変換した〔DL−12データ・ロガー（DL−12Data Logge
r）、ブキシコ・エレクトロニクス（Buxco Electronic
s）〕。次いで、これらのシグナルを保存とその後の分
析のためにIBM−XTコンピュータに入力した〔ブキシコ
・エレクトロニクス・カスタム・ソフトウエア（Custom
Software）〕。組織を洗浄するために、浴液をタンマ
ー制御電磁弁によって自動的に吸引しかつ一定用量（10
ml）の新鮮溶液で置換えた。
拮抗剤試験： 組織が安定化した後、一定の応答が得られるまで（最小
で４回の応答）4.5分間毎に（１分間接触、30秒間洗
浄、３分間残余）標準容量0.3ng/mlのLTD4（100μｌ）
を繰返し浴中に加えた〔タイマー制御ハーバードポンプ
（Harvard Pump）〕。LTD4添加は２個の４チャンネルハ
ーバード・アパレイタス・シリンジ・ポンプ（Harvard
Apparatus Syringe Pump）で自動的に行ったが、その装
置は同時にすべての組織に4.5分間毎に作用剤100μｌ
（最終浴濃度0.3ng/ml）を放出した。LTD4の各添加後、
基準張力が再確立されるまで組織をタイロード溶液で洗
浄した。一定の応答が得られた後、組織を用いて化合物
をスクリーニングした。
通常、試験すべき化合物10mg/mlの溶液10μｌをLTD4添
加30秒前に浴中に添加した。化合物及びLTD4を最大張力
が（１分間）続くまで組織と接触させておき、しかる後
基準が再確立されるまで組織を繰返し洗浄した。直前の
コントロール応答と比較した阻害率％は、各々、用量の
試験化合物についてIBM−XTによりコンピューター計算
された（ブキシコ・エレクトロニクス・カスタム・ソフ
トウエア）。化合物が（阻害率50％以上）活性である場
合には、阻害率が50％以下となるまで10倍連続希釈して
試験を行った。但し応答が20％以下しか阻害されない場
合には、他の化合物を評価するため組織を直ちに用い
た。応答が20％以上阻害される場合には、一定の応答が
再確立されるまでLTD4単独のサイクルを加えた。
活性化合物の特異性を調べるために、それらを上記と同
様のプロトコール（0.5分間接触、30秒間洗浄及び２分
間残余）により標準用量のヒスタミン（50ng/ml）で誘
導される収縮性に関して試験した。
LTD4結合性： LTD4結合性に関する結果は、S.S.ポング及びR.N.デヘイ
ブン、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンスUSA、第80巻、第7415−7419頁、1
983年〔S.S.Pong and R.N. De Haven,Proceeding of Na
tional Academy of Science USA、80、7415−7419（198
3）〕の方法によって調べられた。
式Ｉの化合物を、それらの哺乳動物ロイコトリエン生合
成阻害活性について調べるために、下記アッセイに従い
試験した。
ラット腹腔内多形核（PMN）白血球アッセイ エーテル麻酔下のラットにカゼイン酸ナトリウム（水約
50ml中６グラム）の懸濁液8mlを（i.p.）注射する。15
〜24時間後、ラットを（CO2で）殺し、腹腔から細胞を
緩衝液20ml（NaOHでpH7.4に調整された30mM HEPES含有
イーグルMEM）での洗浄により回収する。細胞をペレッ
ト化し（350xg、５分間）、激しく振盪して緩衝液に再
懸濁し、レンズ紙で濾過し、再遠心分離し、最後に10細
胞/mlの濃度で緩衝液に懸濁する。PMN懸濁液の500μｌ
アリコート（Aliquot）及び試験化合物を37℃で２分間
プレインキューベートし、しかる後Ａ−2318710μＭを
添加する。懸濁液を更に４分間攪拌し、しかる後先のア
リコートに37℃で第二のPMN500μｌ部分を加えることに
よりLTD4含量についてバイオアッセイする。最初のイン
キュベートで生じたLTD4は第二PMNを凝集させるが、こ
れは光透過率の変化として測定される。アッセイ量は、
未処理コントロールの場合に最大に近い透過率（通常−
70％）を示すように選択される。LTD4生成の阻害率は、
サンプルの透過変化率対無化合物コントロールの透過変
化率の比率から計算される。
下記アッセイは、ロイコトリエン拮抗剤もしくはロイコ
トリエン生合成阻害剤であるか又はこれら２種の性質を
併有する化合物を評価するために用いることができる。
抗原侵襲インビトロアッセイ 体重300〜350gの雄性モルモットに塩水19.6ml中卵白ア
ルブミン〔オバルブミン（Ovalbumin）、グレードＶ、
シグマ ケミカル社（Sigma Chemical Co.）〕0.4mg及
び水酸化アルミニウム4.0g含有の懸濁液0.5mlを（腹腔
内）注射することによって感作する。感作に２週間要す
る。
３匹の感作モルモットを気絶させて放血させる。気管を
除去し、付着組織から取除き、筋肉挿入部の正反対の軟
膏組織を切離すことのよって縦方向に分割する。次いで
切開された各気管を第二軟膏毎に横に切離する。４つの
切断部分を７号絹糸で連続的に端から端まで互いに結び
つけ、気管筋肉がすべて同一垂直面となるようにする。
その結果、各鎖は３匹の異なる動物の組織から構成され
るようになる。
次いで、作成された鎖を95％O2及び５％CO2が導入され
た１修正クレブス−ヘンセライト（Krebs−Henseleit）
緩衝液10mlの入った37℃の20ml臓器浴中1gの張力下で
（各端部の絹結糸による）吊下げる。メピラミン（７×
10-6Ｍ）、アトロピン（１×10-7Ｍ）及びインドメタシ
ン（1.4×10-6Ｍ）を緩衝液に加えて、放出されるヒス
タミン、アセチルコリン及びシクロオキシゲナーゼ生成
物に対する応答を遮断する。応答性を記録するために、
気管鎖の一端をベックマンタイプＲダイノグラフに接触
されたグールド−スタッタム（Gould−Statham）UC−２
力変換トランスデューサーに結びつける。調整物を１時
間かけて平衡化し、その間組織を６分間毎に自動洗浄す
る（10ml容量置換）。
平衡化後、組織をメタコリン（10μg/ml）で処理し、洗
浄して、基準に戻す。組織を再度第二用量のメタコリン
で処理し、洗浄して基準ラインに戻し、更に１時間洗浄
する。
２本の鎖をコントロールとして用いる。これらをメタコ
リン応答性の50〜80％の平均収縮率を生じさせるために
十分な卵白アルブミン濃度（0.1μg/ml）中でインキュ
ベートする。
試験すべき各化合物を卵白アルブミンで組織をチャレン
ジする20分前に（最終浴濃度10μg/ml）で加える。
チャレンジされた組織の応答性を最大マタコリンのパー
センテージとして表わす。次いで、各化合物の阻害率を
計算する。10μg/ml（最終濃度）で卵白アルブミン応答
性を50％以上阻害する化合物は、更に低濃度で再試験す
る。１ 修正クレブス溶液グラム／リットル及び（mM）： NaCl−6.87（120）；グルコース−2.1（11）；NaHCO3−
2.1（25）;KCl−0.32（4.72）；CaCl2−0.28（2.5）；M
gSO4・７H2O−0.11（0.5）；KH2PO4−0.16（1.2）；浴
液のpH＝7.35±0.05。
喘息ラットアッセイ ラットは喘息ラット近交系から入手される。雌性（190
〜250g）及び雄性（260〜400g）双方のラットを用い
る。
結晶化されかつ凍結乾燥されたグレードＶの卵白アルブ
ミン（EA）は、セントルイスのシグマケミカル社から得
られる。水酸化アルミニウムは、シカゴのレギス・ケミ
カル社（Regis Chemical Company）から得られる。ビマ
レイン酸メチルセルギドはバーゼル（Basel）のサンド
ツ社（Sandoz Ltd.）から供給されている。
チャレンジ及びその後の呼吸記録を内部寸法10×６×４
インチ（約25×15×10cm）の透明プラスチックボックス
中で行う。ボックスの上部は取外し可能であって、使用
時にそれは４つのクランプで適所にしっかりと保持さ
れ、気密シールが軟質ゴムガスケットで維持されてい
る。室の各端部の中央でデビルビスネブライザー（No.4
0）が気密シールを介して挿入されており、ボックスの
各端部は出口を有している。フライシュ（Fleisch）No.
0000呼吸タコグラフをボックスの一端に差込み、グラス
（Grass）容量圧力変換器（PT5−Ａ）に結合し、しかる
後これを適切なカップラーを介してベックマンタイプＲ
ダイノグラフに接続する。抗原をエアゾール散布する
際、出口を開けて、呼吸タコグラフを室から取出してお
く。出口を閉じ、呼吸タコグタフ及び室を呼吸パターン
記録中接続しておく。チャレンジ用に塩水中抗原３％溶
液2mlを各ネブライザーに入れ、エアゾールを10psi（約
0.7kg/cm2）で作働する小型ポッター（Potter）ダイヤ
フラムポンプから流速８リットル/minで空気と共に発生
させる。
ラットに塩水中A1mg及び水酸化アルミニウム200mg含有
懸濁液1mlを（皮下）注射することにより感作する。そ
れらを感作後12〜24日目に用いる。応答性セロトニン成
分を取除くために、ラットをメチセルギド30μg/kgでエ
アゾールチャレンジの５分前に静注前処理する。次い
で、ラットを正確に１分間塩水中３％EAエアゾールにさ
らし、しかる後それらの呼吸特性を更に30分間記録す
る。呼吸困難継続時間を呼吸記録から調べる。
化合物はチャレンジ１〜４時間前に経口で又はチャレン
ジ２分間前に静注で通常投与される。それらは塩水もし
くは１％メタノール中に溶解されるか又は１％メトセル
中に懸濁される。注入容量は1ml/kg（静注）又は10ml/k
g（経口）である。経口処理前に、ラットを一夜絶食さ
せる。それらの活性は、ビヒクル処理コントロール群と
比較して呼吸困難の発症時間を短縮させうるそれらの能
力に関して調べられる。通常、化合物は一連の用量で評
価され、ED50が調べられる。これは、発症時間を50％阻
害させる用量（mg/kg）として定義される。
式Ｉの化合物の予防又は治療用量の程度は、勿論治療す
べき症状の重篤度の程度、式Ｉの具体的化合物及びその
投与経路に応じて変動する。それは、個々の患者の年
令、体重及び応答性に応じても変動する。一般に、抗喘
息、抗アレルギーもしくは抗炎症用と細胞保護以外の通
常の用途との場合の１日量は、１回又は分割用量で約0.
001〜約100mg/kg哺乳動物体重、好ましくは0.01〜約10m
g/kg、最も好ましくは0.1〜1mg/kgの範囲内である。他
方、一部の場合にはこれらの制限外の投与量を用いるこ
とも必要であろう。
細胞保護剤として用いられる式Ｉの化合物の正確な量
は、特に障害細胞を治癒するためか又は将来の障害を避
けるために投入されるのか、障害細胞の種類（例えば、
胃腸潰瘍形成、ネフローゼ壊死）及び原因剤の種類に依
存している。将来の障害を避ける場合の式Ｉの化合物の
用例は、これがなければかかる障害を引き起こす非ステ
ロイド系抗炎症剤（NSAID）（例えば、インドメタシ
ン）と式Ｉの化合物との同時投与である。このような用
途の場合、式Ｉの化合物はNSAID投与の30分前からその3
0分後までの間に投与される。好ましくは、それはNSAID
の前に又はそれと同時に例えば、組合せ投薬形として投
与される。
哺乳動物、特にヒトの場合に細胞保護に含めた式Ｉの化
合物の有効１日用量レベルは、通常約0.1〜約100mg/k
g、好ましくは約１〜約100mg/kgの範囲内である。用量
は１回又は個々の分割用量で投与される。
本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物又は
その薬学上許容される塩を含有しているが、薬学上許容
される担体及び場合により他の治療成分を含有していて
もよい。“薬学上許容される塩”という語は、無機塩基
もしくは酸及び有機塩基もしくは酸を含めた薬学上許容
される無属性塩基もしくは酸から製造される塩に関す
る。
無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム、アン
モニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウ
ム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリ
ウム、ナトリウム、亜鉛の塩等がある。特に好ましく
は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウ
ム及びナトリウムの塩である。薬学上許容される有機無
毒性塩基から得られる塩としては、第一、第二及び第三
アミン、天然置換アミン等の置換アミン、環状アミン並
びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイ
ン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ
ール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノール、エ
タノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホ
リン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミ
ン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、
リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、
ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、
テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
トリプロピルアミン、トロメタミン等がある。
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は無機及び
有機酸を含めた薬学上許容される無毒性酸から製造され
る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、
酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等がある。特に好ま
しくは、臭化水素酸、塩酸、リン酸及び硫酸である。
本発明の組成物としては経口、経直腸、局所、非経口
（皮下、筋肉内及び静脈内）、目（経眼）、経肺（経鼻
及び経口腔吸入）又は経鼻投与に適した組成物がある
が、いずれか所定のケースで最も適した経路は治療すべ
き症状の種類、程度及び活性成分の種類に依存してい
る。それらは単位投薬形で与えられることが都合よく、
製薬業界で周知のいずれかの方法によって製造される。
投薬形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶
液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等がある。
静注投与用組成物が用いられる場合において、抗喘息、
抗炎症又は抗アレルギー用に適した用量範囲は式Ｉの化
合物約0.001〜約10mg（好ましくは、約0.01〜約1mg）/k
g体重／日であり、細胞保護用のときが式Ｉの化合物約
0.1〜約100mg（好ましくは、約１〜約100mg、更に好ま
しくは約１〜約10mg）／体重kg/日である。
経口用組成物が用いられる場合には、抗喘息、抗炎症又
は抗アレルギー用に適した用量範囲は例えば式Ｉの化合
物約0.01〜約100mg/kg/体重／日、好ましくは、約0.1〜
約10mg/kgであり、細胞保護用のときが式Ｉの化合物約
0.1〜約100mg（好ましくは約１〜約100mg、更に好まし
くは約10〜約100mg）/kg体重／日である。
吸入投与の場合において、本発明の化合物は、加圧パッ
クもしくはネブライザーからエアゾールスプレー投与の
形で、又はカートリッジとして処方されそこから粉末組
成物が適切な装置の助けで吸入されるような粉末として
射出されることが都合よい。吸入用として好ましい射出
系は計量吸入（MDI）エアゾールであって、これはフッ
化炭素噴射剤中の懸濁液又は溶液として処方される。
化合物Ｉの適切な局所処方剤としては、経皮装置、エア
ゾール、クリーム、軟膏、ローション、散剤等がある。
眼疾患治療の場合、許容される眼用処方剤中式Ｉの化合
物0.001〜１重量％溶液又は懸濁液からなる眼投与用眼
用製剤が使用可能である。
実用に際しては、式Ｉの化合物は慣用的製薬配合技術に
従い医薬担体との完全混合物中において活性成分として
混合することができる。担体は例えば経口又は非経口
（静注を含む）のような投与に望ましい製剤の形に応じ
て様々な形態をとることができる。経口投薬形剤用の組
成物を製造する際において、例えば懸濁液、エリキシル
及び溶液のような経口液体製剤の場合には例えば水、グ
リコール類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着
色剤等のような、又は例えば粉末、カプセル及び錠剤の
ような経口固体製剤の場合には担体、例えばデンプン、
糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結
合剤、崩壊剤等のような通常の医薬媒体のいずれかが用
いられるが、固体経口製剤の方が液体製剤よりも好まし
い。それらの投与容易性という理由から錠剤及びカプセ
ルが最も有利な経口投薬単位形を代表しており、その場
合には固体医薬担体が明らかに用いられる。所望であれ
ば、錠剤は標準的水性又は非水性技術によりコーティン
グされていてもよい。
上記の通常の投薬形に加えて、式Ｉの化合物は米国特許
第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,5
98,123号、第3,630,200号及び第4,008,719号明細書に記
載されているような放出装置及び／又は制御的放出手段
によっても投与することができるが、それらの開示は参
考のため本明細書に組込まれる。
経口投与用に適した本発明の医薬組成物は、各々が規定
量の活性成分を含有したカプセル、カチェットもしくは
錠剤のような個々の単位として、粉末もしくは顆粒とし
て、又は水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョン
もしくは油中水型液体エマルジョン中の溶液もしくは懸
濁液として供与される。このような組成物はいずれかの
調剤方法によって製造されるが、但しすべての方法が１
種以上の必須成分からなる担体と活性成分とを混合する
工程を含んでいる。一般に、本組成物は、活性成分を液
体担体、微細固体担体又は双方と均一かつ完全に混合
し、しかる後必要であれば製品を所望の形態に成形する
ことによって製造される。例えば、錠剤は場合により１
種以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによっぜ
製造される。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、
不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合された粉末
又は顆粒のような易流動体の活性成分を適切な機械で圧
縮することにより製造される。成形錠剤は、不活性液体
希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適切な機械で
成形することにより製造される。望ましくは、各々の錠
剤は約2.5〜約500mgの活性成分を含有し、各々のカチュ
ット又はカプセルは約2.5〜約500mgの活性成分を含有し
ている。
以下は、式Ｉの化合物の代表的医薬投薬形の例である：注射用懸濁液（I.M.） mg/ml 式Ｉの化合物 10 メチルセルロース 5.0 ツイーン80 0.5 ベンジルアルコール 9.0 塩化ベンザルコニウム 1.0 注射用水 全量1ml錠 剤 mg/錠剤 式Ｉの化合物 25 微結晶セルロース 415 プロビドン 14.0 前ゼラチン化デンプン 43.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 500 カプセル mg/カプセル 式Ｉの化合物 25 ラクトース粉末 573.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 600 式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物はクロオキ
シゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（NSAI
D）、末梢性鎮痛剤のような他の活性成分、例えばゾメ
ピラック、ジフルニサール（zomepirac,diflunisal）等
を含有していてもよい。式Ｉの化合物対第二活性成分の
重量比は一定ではなく、各成分の有効量に依存してい
る。一般に、各々の有効量が使用可能である。例えば、
式Ｉの化合物がNSAIDと混合される場合、式Ｉの化合物
対NSAIDの重量比は通常約1000:1〜約1:1000の範囲内で
ある。式Ｉの化合物及び他の活性成分の組合せも上記範
囲内であるが、但し各場合においては、各活性成分の有
効量が用いられるべきである。
NSAIDは、以下の５群： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）ビフェニルカルボン酸誘導体；及び （５）オキシカム類 又はそれらの薬学上許容される塩に分類される。本発明
の範囲内に属するNSAIDは、米国特許第4,683,325号（19
87年７月28日付）明細書に開示されているような化合物
である。
式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、米国特許第4,66
6,907号（1987年４月19日付）、米国特許第4,663,307号
（1987年５月５日付）、米国特許第4,611,056号（1986
年９月９日付）及び米国特許第4,634,766号（1987年１
月６日付）明細書に開示されているようなロイコトリエ
ン生合成阻害剤を含有していてもよく、これらの開示は
参考のため本明細書に組込まれる。
式Ｉの化合物は、参考のため本明細書に組込まれる欧州
特許第106,565号（1984年４月25日付）及び欧州特許第1
04,885号（1984年４月４日付）明細書に開示されている
ようなロイコトリエン拮抗剤並びに参考にため本明細書
に組込まれる欧州特許第56,172号（1982年７月21日
付）、米国特許第4,424,231号（1984年１月３日付）及
び米国特許第2,058,781号明細書に開示されているよう
な当業者で公知の他の化合物と組合せて用いることも可
能である。
式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、米国特許第4,53
6,507号（1985年８月20日付）、米国特許第4,237,160号
（1980年12月２日付）、欧州特許第166,591号（1986年
１月２日付）及び欧州特許第234,708号（1987年９月２
日付）明細書に開示されているようなトロンボキサン拮
抗剤を含めてプロスタグランジンを第二活性成分として
含有していてもよい。それらは米国特許第4,325,961号
明細書に記載されたα−フルオロメチルヒスチジンのよ
うなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含有してい
てもよい。式Ｉの化合物は、例えばベナドリル、ドラマ
ミン、ヒスタジル、フェネルガン、ターフェナジン、ア
セタマゾール、シメチジン、ラニチジン、ファモチジ
ン、欧州特許第40,696号（1981年12月２日付）明細書に
開示されたアミノチアジアゾール類及び米国特許第4,28
3,408号、第4,362,736号、第4,394,508号明細書に開示
あれているような類似化合物の如きH1又はH2レセプター
拮抗剤と混合することも有利である。医薬組成物は、米
国特許第4,255,431号明細書に開示されたオメプラゾー
ル等のようなK+／H+ATPアーゼ阻害剤を含有していても
よい。別の有用な医薬組成物は、メチセルギドのような
セロトニン拮抗剤、ネーチャー（Nature）、第316巻、
第126−131頁、1985年に開示されたセロトニン拮抗剤そ
の他と組合せて式Ｉの化合物を含有している。この段階
で言及されている各々の文献は、参考のため本明細書に
組込まれる。
本発明の組成物中の第二活性成分がトロンボキサンシン
テターゼ阻害剤である場合、このような阻害剤は、米国
特許第2,038,821号（例えば、UK−37248及び塩酸ダゾキ
シベン）、米国特許第4,217,357号（例えば、UK−3478
7）、米国特許第4,444,775号（例えば、CGS13080）、米
国特許第4,226,878号（例えば、ONO046）、米国特許第
4,495,357号（例えば、U63557A）、米国特許第4,273,78
2号（例えば、UK−38485）又は欧州特許第98,690号（例
えば、CV−4151）明細書に記載されている。
組合せ組成物は、例えば経口投与の場合に錠剤、カプセ
ル、懸濁液、溶液等、非経口投与の場合に懸濁液、乳濁
液等、静注投与の場合に溶液、局所投与の場合に軟膏、
経皮パッチ等のような適切な投薬形を用いて、経口又は
経口以外で、例えば非経口、吸入、局所、経直腸等で投
与される。これらの組成物は上記組成物と同様に処方さ
れる。
しかしながら、いずれか特定の患者における具体的用量
レベルは用いられる具体的化合物の活性、年令、体重、
一般的健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排出
速度、薬物併用及び治療をうける具体的患者の重篤度を
含めた様々なファクターに依存していることが理解され
るであろう。
下記化合物（式Ｉ′）は本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は以下の方法により製造することができ
る。温度は摂氏で表わしてある。
方法Ａ キナルジン誘導体IIを120℃より高い温度で、Zncl2のよ
うな好適な触媒の存在下においてアルデヒドIIaで濃縮
するか、又は酢酸無水物のような脱水剤と共に加熱する
ことにより付加生成物IIIを得る。臭素を含む酸IVをTHF
のような好適な溶媒中−100°にて、ｎ−ブチルリチウ
ムなどの塩基２当量で処理し、その後−78°にてIIIで
処理を施してアルコールＶを得る。アルコールＶをBF3
又はAlCl3のような好適な触媒の存在下で、チオールVI
と反応させて付加生成物VIIを得る。
以下の式においてQuは を表わす。
方法Ｂ もしくは、付加生成物ＶをCCl4／トリオクチルホスフィ
ンのような反応条件を用いてVIII（式中ＺはClなどの好
適な被除去基である。）に変換することができる。VIII
をK2CO3のような好適な塩基の存在下で、チオールVIと
反応させて付加生成物VIIを得る。
方法Ｃ 方法Ｃについて述べれば、構造IXのキノリン誘導体をＮ
−ブロモスクシンイミドのような好適な試薬を用いて製
造する。しかるのち、IXを必要に応じて温めたTHFなど
の不活性溶媒中のNaOH、NaH、K2CO3又はNaOMeのような
好適な塩基の存在下で、式Ｘの化合物と反応させて付加
生成物XIを得る。方法ＡまたＢに記載された反応を用い
て、付加生成物XIをXIIに変換する。
方法Ｄ 方法Ｄについて述べれば、臭素を含む誘導体XIIIを、必
要に応じて温めたトルエン又はCH3CNのような好適な溶
媒中で、pp3で処理してホスホニウム塩XIVを得る。この
ホスホニウム塩XIVをｎ−ブチルリチウムで、その後ラ
クトールXVで処理して、スチレン付加生成物XVIを得
る。アルコールXVIを、まずCrO3／ピリジン、次にMnO2/
NaCN/AcOH/MeOHを用いるような従来の方法を用いて、エ
ステルXVIIに変換する。スチレン付加生成物XVIIを、Al
Cl3など好適な触媒の存在下でチオールVIにより濃縮
し、チオールエーテルXVIIIを得る。
式中ＡがCNの場合、XVIIIをSnCl2/HClのような試薬で還
元してアルデヒドXIXを得る。キナルジン誘導体IXをト
ルエンのような好適な溶媒中で、PPh3にて処理しホスホ
ニウム塩XXを得る。このホスホニウム塩XXをｎ−ブチル
リチウムで、その後アルデヒドXIXで処理してスチリル
キノリンXXIを得る。
式中ＡがOMeの場合、XVIIIをBBr3のような好適な試薬を
用いてジメチル化してフェノール誘導体XXIIを得る。フ
ェノール誘導体XXIIを、K2CO3のような好適な触媒を用
いてキナルジン誘導体IXで濃縮し付加生成物XXIIIを得
る。
方法Ｅ 方法Ｅについて述べれば、キナルジン誘導体IIをまず最
初にLDAで、その後臭素を含む誘導体XXIVで処理して付
加生成物XXVを得る。シアノ誘導体XXVを、SnCl2/HClの
ような試薬を用いてアルデヒドXXVIに還元する。方法Ａ
又はＢで述べた方法を用いて、XXVIをXXVIIに変換す
る。
方法Ｆ スチリルアルデヒドIIIを、BF3・OEtのような好適な触
媒の存在下ベンゼンのような不活性溶媒中で、アルカン
酸又はチオール基もしくはヒドロキシ基で置換されたテ
トラゾールと反応させて、スチリルキノリン誘導体XXX
を得る。
Q1及びQ2の基はエステル基の加水分解、保護基の除去又
はニトリルのアミドへの変換又はアジ化トリブチルスズ
と共に熱するテトラゾールによって変更することができ
る。このようにして、本発明のロイコトリエンアンタゴ
ニストの追加の実施例が得られる。化合物XXXは構造Ｉ
化合物の代表例である。
方法Ｇ 式Ｉの他の化合物は方法Ｇに示されるように製造するこ
とができる。即ち、エステル誘電体XXXIを水酸化アルミ
ニウムリチウム、又は他の好適な還元剤でアルコールXX
XIIに還元することができる。その後、アルコールXXXII
をクロロクロム酸ピリジニウム、又は他の好適な酸化剤
でアルデヒドXXXIIIに酸化することができる。式XXXIa
のカルボン酸を酸塩化物XXXIV（酸臭化物又は混合無水
炭酸塩もまた使用できる）に変換することができ、ジア
ゾメタンと反応させるとジアゾケトンXXXVを生成する。
化合物XXXVを、酸水溶液、好ましくは硫酸又はｐ−トル
エンスルホン酸のような非求核酸と反応させて、ヒドロ
キシメチルケトンXXXVIに変換する。
酸塩化物XXXIVを、弱塩基の存在下でスルホンアミドR13
SO2NH2と反応させて、アシル−スルホンアミドXLIIを生
成する。XXXVIとアミンR12R12NHとの反応によりアミドX
XXVIIを生成する。次いでアミドXXXVIIを、ジボラン又
は水酸化アルミニウムリチウムでアミンXXXVIIIに還元
し、R13SO2Clでスルホニル化してスルホンアミドXXXIX
を製造する。アミドXXXVI（両方のR12置換基が水素の
時）を標準試薬で脱水化してニトリルXLとし、これをア
ジ化ナトリウム、即ちアジ化トリ−ｎ−ブチルスズとの
反応あるいは他の好適な方法でテトラゾールXLIに変換
する。
方法Ｈ 化合物XIを以下の反応系列によってホスホニウム塩に変
換する:1）カルボニル基をNaBH4又はLiBH4のような好適
な還元剤によりアルコールに還元し;2）アルコールを1,
2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン／CBr4のよう
な適切な試薬の組合せにより、臭化物に変換し;3）臭化
物をトリフェニルホスフィンと反応させる。カリウムヘ
キサノメチルジシラジド（KHMDS）のような塩基を用い
て、XVとXLIIとの間でのウィットヒオレフィン化反応に
より、化合物XLIIIを生成する。アルコールXLIIIを以下
の系列によってアミドXLIVに変換する:1）EtOAc中のMnO
2を用いてアルデヒドに酸化し;2）MnO2/NaCN/AcOH/MeOH
/THFを用いて、アルデヒドをメチルエステルに酸化変換
し;3）得られたエステルをアミンHNR12R12又は(CH3)2Al
NR12R12のようなアルミニウムアミドで処理しアミドXLI
Vを生成する。方法Ｄに記載されているようにXLIVとVI
とが反応したのち化合物XLVを生成する。
方法Ｉ 化合物VVIIを方法Ｇ又はＨに記載されたどちらかの方法
により、アミドXLVIに変換する。
XLVI中の二重結合の水和が、Hg(OAc)2及びNaBH4による
一連の処理によって行われ化合物XLIIを生成する。XLVI
IとアルコールXLVXとを、ZnCl2のような触媒を使用して
反応させて後化合物Ｌを生成する。XLVIIの代わりの合
成は、XVIIを水和してXLVIIとし、次にアミド形成を行
うことを含む。化合物ＬはKLVI中の二重結合に、XLIXを
酸を触媒として付加することによっても製造できる。二
重結合に対する水和及びアルコール付加の方法は、ジェ
イ．マーチ，アドバンストオーガニック ケミストリ
ー、第３版、ジョン ウィリー アンド サンズ、ニュ
ーヨーク、1985、681−687頁（J.March,Advanced Organ
nic Chemistry,3rd.ed.,John Wiley ＆ Sons,New York,
1985、pp.681−687）に記載されている。
中間体XLVIIIがアルコール基とエステル基との間で、７
員環ラクトンを形成することができるということは注目
されることである。このようなラクトンを使用してもア
ミドXLVIIを形成することができる。
化合物Ｌを方法Ｄに記載した方法によって、化合物LI又
はLIIに変換する。
方法Ｊ 中間体Ｖ、XVI、XVII、XVIII、XIX、XXII、XLIII、XLI
V、XLVI、XLVII、XLVIII及びＬ中に存在し、Q1又はQ2を
代表例とする官能基を、方法Ｇに記載されている方法に
よってQ1又はQ2の他の代表例に変換することができる。
前述の方法により、これら変換さえた中間体を使用して
も式Ｉの化合物を製造することができる。
前述の方法が、分子中に存在する他の官能基に影響を及
ぼさないに違いないことは、当業者に明らかになるであ
ろう。必要に応じて、このような融和性は好適な保護及
び脱保護の手法によって達成される（（例えば、ティー
・ダブリュー・グリーン、プロテクティブ グリープス
イン オーガニック シンセシス、ジョン ウィリー
アンド サンズ、ニューヨーク、1981（T.W.Greene,P
rotective Groups in Oreganic Synthesis,John Wiley
＆Sons,New York,1981）参照）。
以下の反応スキーマにおいて、Quは を表わす。
方法Ｇ 下記のQPはQ1またはQ2がCO2R（XXXI）であった場合のVI
I、XII、XXI、XXIII、XXVIIまたはXXXの残基の構造を表
わす。
更に本発明は以下の実施例によって定義されるが、これ
らは具体的に説明するものであり限定するものではな
い。
温度はすべて℃である。
実施例１ ２−（３−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エステル）フェニル）−３−（２−カルボキシエチ
ルチオ）プロピル）安息香酸、ジナトリウム塩 工程１ （３−シアノフェニルメチル）トリフェニルホ
スホニウムブロミドの製造 CH3CN（500ml）中３−ブロモメチルベンゾニトリル（1
9.6g）の溶液にトリフェニルホスフィン（Ph3P）を加え
た（30g）。反応混合液を60°で攪拌し、冷却し、濾過
した。こうして得られた標記生成物を乾燥し、そのまま
次の工程に使用した。
工程２ ２−（１−（３−シアノフェニル）プロペン−
３−イル）ベンジルアルコールの製造 −78°に於いてテトラフドロフラン（THF）（100ml）中
ホスホニウム塩（工程１）（13.4g）にカリウムヘキサ
メチルジシラジド（KHMDS）（トルエン中0.6M）（50m
l）を加えた。反応混合液を０°で１時間加温した。−7
8°に冷却した後、THF（10ml）中1H−３−ヒドロキシ−
3,4−ジヒドロベンゾ（Ｃ）ピラン（2g）を加えた。混
合液を室温（RT）で１時間加温し、pH7緩衝液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、乾燥、蒸発させた。トルエン中20
％酢酸エチルを用いフラッシュクロマトグラフィ処理し
て標記化合物を生成した。
p.m.r（CDCl3）δ（ppm）:1.8（m,1H）,3.7（m,2H）,5.
64（d,1H）,5.84（d,1H）,5.9-6.6（m,2h）,7.1-7.7
（m,8H）． 工程３ ２−（１−（３−シアノフェニル）プロペン−
３−イル）ベンズアルデヒドの製造 CH2Cl2（200ml）中ピリジニウムクロロクロメート（PC
C）（10g）及び4A粉末分子節の懸濁液に工程２のアルコ
ールを加えた。混合液を室温で１時間攪拌し、エーテル
を加え、混合液を、溶離液として30％酢酸エチル−ヘキ
サンを用いSiO2層により濾過した。濾液を蒸発させて標
記化合物を生成し、そのまま次に工程に使用した。
工程４ メチル−２−（１−（３−シアノフェニル）プ
ロペン−３−イル）ベンゾエートの製造 MeOH（200ml）、AcOH（1.2ml）及びNaCN（4g）中アルデ
ヒド（工程３）の溶液にMnO2（20g）を加えた。混合液
を２時間攪拌し、H2O（１）に注いだ。水層を酢酸エ
チル（500mlずつ２回）で抽出し、合わせた有機相を乾
燥し、蒸発させた。残渣をトルエン中５％酢酸エチルを
用いフラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合物を
シス及びトランス異性体の混合物として生成した。
p.m.r（CDCl3）δ（ppm）:3.4及び3.6（s,3H）,3.7及び
3.9（dd,2H）,6.2-6.8（m,2H）,7.4-7.8（m,7H）,8.1
（m,1H）． 工程５ メチル２−（３−（２−メトキシカルボニル）
エチルチオ）−３−（３−シアノフェニル）プロピル）
ベンゾエートの製造 CH2Cl2（10ml）中オレフィン（工程４）（367mg）の溶
液にメチル３−メルカプトプロピネオート（200mg）及
びAlCl3（0.7g）を加えた。混合液を室温で３時間攪拌
し、25％NH4OAc水溶液で急冷し酢酸エチルで抽出した。
有機相を乾燥し蒸発させた。残渣をトルエン中10％酢酸
エチルを用いフラッシュクロマトグラフィ処理して標記
化合物を生成した。
p.m.r（CDCl3）δ（ppm）:2.0-2.3（m,2H）,2.4-2.7
（m,4H）,2.8-3.1（m,2H）,3.7（s,3H）,3.9（s,3H）,
3.9（t,1H）,7.1-7.7（m,7H）,7.9（d,1H）． 工程６ メチル２−（３−（２−メトキシカルボニル）
エチルチオ）−３−（３−ホルミルフェニル）プロピ
ル）ベンゾエートの製造 エーテル中SnCl2（1.2g）の懸濁液にHCl（気体）を２層
が生成するまで泡立てた。次いでシアノ化合物（350m
g）を加えた。混合液を室温で３時間攪拌し、０°に於
いてH2Oで注意して急冷した。反応混合液をpH7緩衝液
（300ml）に注ぎ、酢酸エチル（200ml）で抽出し、有機
相を乾燥、蒸発させた。残渣をヘキサン中25％酢酸エチ
ルを用いフラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合
物を生成した。
p.m.r（CDCl3）δ（ppm）:2.2-2.3（m,2H）,2.5-2.7
（m,4H）,2.85-3.2（m,2H）,3.75（s,3H）,3.95（s,3
H）,4.0（s,1H）,7.2-8.0（m,8H）,10.1（2,1H）． 工程７ メチル２−（３−（３−（２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）エテニル）フェニル）−３−（２−
メトキシカルボニル）エチルチオ）プロピル）ベンゾエ
ートの製造 −78°に於いてTHF（5ml）中（（７−クロロキノリン−
２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド
（欧州特許第233,763号、実施例４、工程２）の懸濁液
にブチルリチウム（1.6Nの0.51ml）を加えた。反応混合
液を−78°で１時間攪拌し、THF（2ml）中アルデヒド
（350mg）（工程６）を加えた。混合液を室温に加温
し、緩衝液（pH7）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
相を乾燥、蒸発させた。25％酢酸エチル／ヘキサンを用
いフラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合物を生
成した。
p.m.r（CD3COCD3）δ（ppm）:2.3-2.4（m,2H）,2.5-2.7
（m,4H）,2.85-3.15（m,2H）,3.65（s,3H）,3.85（s,3
H）,4.05（t,1H）,7.3-8.0（m,13H）,8.05（d,1H）,8.3
（d,1H）． 工程８ THF（5ml）及びMeOH（5ml）中ジエステル（工程７）にL
iOH（1Nの5ml）を加えた。この溶液を室温で３日攪拌
し、EtOAc/H2O（AcOHで酸性にした）に分配し、有機相
を乾燥し蒸発させて二酸を得た。この二酸に２当量のNa
OHを加え、この溶液を凍結乾燥して標記化合物を得た。
C30H24NO4CNa2Cl・３H2Oに対する分析 計算値 C57.18;H4.79;N2.22;Na7.28 実測値 C57.70;H4.63;N2.13;Na7.52 実施例２ ２−（３−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エステル）フェニル）−３−（２−ジメチルカルバ
モイル）エチルチオ）プロピル）安息香酸、ジナトリウ
ム塩の製造 メチル３−メルカプトプロピオネートを工程５の３−メ
ルカプト−N,N−ジメチルプロピオンアミドに置き換え
２当量のNaOHの代わりに工程８の１当量のNaOHを用いた
ほかは実施例１の操作を用い、標記化合物が得られた。
p.m.r（CD3COCD3）δ（ppm）:2.3-2.3（m,2H）,2.4-2.7
（m,4H）,2.8（s,3H）,2.9（s,3H）2.85-3.2（m,2H）,
4.05（t,1H）,7.0-8.0（m,13H）,8.0（d,1H）,8.3（d,1
H）． 実施例３ ３−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
チル）フェニル）−（２−（ジメチルカルバモイル）エ
チルチオ）メチル）安息香酸、ナトリウム塩 工程１ ３（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
チル）ベンゾニトリルの製造 −78°に於いてTHF（200ml）中７−クロロキナルジン
（18g）にリチウムジイソプロピルアミド（LDA）（0.1
M）を加えた。反応混合液を−78°で30分間攪拌し、０
°に於いてTHF（200ml）中の３−ブロモメチル）ベンゾ
ニトリル（19.6g）の溶液に滴下した。この混合液を０
°で２時間攪拌し、25％NH4OAc水溶液で急冷し、酢酸エ
チル（500ml）で抽出し、有機相を乾燥、蒸発させた。2
0％酢酸エチル／ヘキサンを用いフラッシュクロマトグ
ラフィ処理して標記化合物を生成した。
p.m.r（CDCl3）δ（ppm）:3.3-3.4（m,4H）,7.0-8.2
（m,9H）． 工程２ ３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
エチル）ベンズアルデヒドの製造 ギ酸（150ml）及びH2O（50ml）中ニトリル（工程１）
（10g）の溶液にNi−Al合金（6g）を加えた。反応混合
液を130°で２日間加熱し、濾過し、蒸発させた。残渣
を酢酸エチル（500ml）と水性NaHCO3に分配し、有機相
を乾燥し、蒸発させた。25％酢酸エチルヘキサンを用い
フラッシュクロマトグラフィ処理して標記アルデヒドを
生成し、そのまま次の工程に使用した。
工程３ ３−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２
−イル）エチル）フェニル）ヒドロキシメチル）安息香
酸の製造 −100°に於いてTHF（20ml）中３−ブロモ安息香酸（0.
8g）の溶液にヘキサン中２当量のｎ−ブチルリチウムを
滴下した。混合液を−78°に加温し、THF（5ml）中アル
デヒド（1g）（工程２）を15分にわたって滴下した。−
78℃で２時間攪拌した後、反応混合液を緩衝液（25％NH
4OAc水溶液）で急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機相を
乾燥し、蒸発させた。残渣を15〜25％アセトン／トルエ
ン／酢酸0.1％を用いフラッシュクロマトグラフィ処理
して標記化合物を生成した。
p.m.r（CDCl3）δ（ppm）:3.1（m,2H）,3.3（m,2H）,5.
8（s,1H）,6.0-7.0（bs,1H）,7.05-7.60（m,8H）,7.70
（d,1H）,8.0（m,2H）,8.1-8.2（m,2H）． 工程４ CH2Cl2（25ml）中アルコール（工程３）（0.4g）の溶液
に３−メルカプト−N,N−ジメチルプロピオンアミド
（0.2ml）及びAlCl3（800mg）を加えた。反応混合液を
室温で１時間攪拌し、25％NH4OAc（100ml）/AcOH（2m
l）/THF（50ml）及びEtOAc（200ml）で急冷した。有機
相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残渣を25〜40％アセ
トン／トルエン／酢酸（0.1％）を用いフラッシュクロ
マトグラフィ処理して標記化合物の酸を生成した。
p.m.r（CD3COCD3）δ（ppm）:2.2-2.4（m,4H）,2.55
（s,3H）,2.65（s,3H）,2.8-3.0（m,4H）,5.15（s,1
H）,7.0-8.0（m,13H）． 工程５ この酸をH2O/EtOH中NaOH（１当量）で処理し、蒸発さ
せ、凍結乾燥して標記化合物を得た。
C30H28N2SO3ClNa・H2Oの分析 計算値 C62.75;H5.45;N4.86;Na4.00 実測値 C62.35;H5.38;N5.30;Na3.53 実施例４ ５−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
エテニル）フェニル）（２−ジメチルカルバモイル）エ
チルチオ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸 工程１ ５（（３−（２−７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル）フェニル）ヒドロキシエチル）チオフェ
ン−２−カルボン酸の製造 −78℃に於いてヘキサン（7.5ml、2.3当量）中1.6MのBu
LiをTHF（20ml）中チオフェン−２−カルボン酸（0.784
g、1.2当量）の溶液に滴下し、混合液を−78℃で30分間
攪拌した。次いでTHF（25ml）中３−（２−（７−クロ
ロ−２−キノリニル）エテニル）ベンズアルデヒド（欧
州特許第233,763号、実施例24、工程１）（1.515g、5.1
5ミリモル）を滴下した。−78℃で１時間攪拌を続け、
反応物を25％NH4OAc水溶液で急冷した。混合液を酢酸で
pH5に酸性にし、EtOAcで抽出した。有機分をNa2SO4で乾
燥し、蒸発させた。EtOAc:トルエン:AcOH30:70:1及び4
0:60:1を用いシリカゲルによりフラッシュクロマトグラ
フィ処理して標記化合物を生成した。１ HNMR（CD3COCD3）δ（ppm）:6.80（s,1H）,7.32-7.65
（m,6H）,7.70（d,1H）,7.82-8.04（m,5H）,8.33（d,1
H）． 工程２ −10℃に於いてAlCl3（2.323g、８当量）をCH2Cl2（45m
l）中工程１のヒドロキシ酸（915mg、2.17ミリモル）及
び３−メルカプト−N,N−ジメチルプロピオンアミド（5
87mg、２当量）の溶液に加え、混合液を０℃で1.5時間
攪拌した。油状物を分離し、へらで集め、1:1のTHF:25
％NH4OAc水溶液で急冷した。残りの反応混合液を室温で
30分間攪拌し、０℃に於いて25％NH4OAc水溶液で急冷し
た。この溶液を合わせ酢酸で酸性にし、EtOAcで抽出し
た。有機相をNa2SO4で乾燥し、残渣を20:80:1及び30:7
0:1のアセトン：トルエン:AcOHを用いフラッシュクロマ
トグラフィ処理して標記酸を生成した。１ HNMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.60（m,2H）,2.70（m,2
H）,2.84（s,3H）,2.96（s.3H）,6.60（s,1H）,7.37-7.
58（m,5H）,7.63（d,1H）,7.77（d,1H）,7.82-8.03（m,
5H）,8.33（d,1H）． 実施例５ ３−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
エステル）フェニル）（２−ジメチルカルバモイル）エ
チルチオ）メチル）安息香酸 ３−ブロモ安息香酸から得られたジリチウム塩（5.92ミ
リモル）（W.E.Parham及びY.A.Sayed,J.Org.Chem.39
巻、2015頁（1974年））に、THF（25ml）中３−（２−
７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）ベンズアルデ
ヒド（1.503g、5.12ミリモル）の溶液を−78℃に於いて
滴下した。混合液を−78℃で２時間攪拌し、25％NH4OAc
水溶液で急冷した。混合液をAcOHでpH5に酸性にし、EtO
Acで抽出した。有機分をNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。
30:70:1のEtOAc:トルエン:AcOHを用いシリカゲルにより
フラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合物を生成
した。1 H NMR（CD3COCD3 ・DMSO-d6）δ（ppm）:5.90（s,1
H）,6.00（s,1H,OH）,7.36-7.58（m,5H）,7.62（d,1
H）,7.73（d,1H）,7.82-8.02（m,6H）,8.13（s,1H）,8.
37（d,1H）． 工程２ ０℃に於いてAlCl3（1.183g、7.5当量）をCH2Cl2（12m
l）中工程１のヒドロキシ酸（492mg、1.183ミリモル）
及び３−メルカプト−N,N−ジメチルプロピオンアミド
（327mg、２当量）の懸濁液に加えた。混合液を０℃で
1.5時間攪拌し、THF:25％NH4OAc水溶液で急冷した。AcO
HでpH5に酸性にし、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で
乾燥し、20:80:1のアセトン：トルエン:AcOHを用いシリ
カゲルによりフラッシュクロマトグラフィ処理して標記
化合物を生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.63（m,2H）,2.73（m,2
H）,2.83（s,3H）,2.95（s,3H）,5.62（s,1H）,7.40-7.
56（m,5H）,7.65（d,1H）,7.79-8.03（m,7H）,8.22（S,
1H）,8.34（d,1H）． 実施例６ ４−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
エテニル）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイル）
エチルチオ）メチル）安息香酸 ３−ブロモ安息香酸を工程１の４−ブロモ安息香酸に置
き換えたほかは実施例５と同様の操作を使用して標記化
合物を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.62（m,2H）,2.72（m,2
H）,2.84（s,3H）,2.95（s,3H）,5.59（s,1H）,7.38-7.
57（m,4H）,7.60-7.73（m,3H）,7.82-8.07（m,7H）,8.3
3（d,1H）． 実施例７ ３−（（２−カルボキシエチルチオ）（３−（２−（７
−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フェニル）メ
チル）安息香酸 CH2Cl2（5ml）中実施例５、工程１のヒドロキシ酸（193
mg、464μモル）の懸濁液に３−メルカプトプロピオン
酸（45μｌ、1.1当量）、次にAlCl3（254mg、４当量）
及び2,6−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（2
3mg、0.2当量）を加えた。反応混合液を室温で6.7時間
攪拌した。次いで０℃に於いて、THF次に25％NH4OAc水
溶液を加えた。混合液をAcOHでpH5に酸性にし、EtOAcで
抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、残渣を10:90:1の
アセトン：トルエン:AcOHを用いシリカによりフラッシ
ュクロマトグラフィ処理して標記二酸を生成した。1 H NMR（CD3COCD3 ・DMSO）δ（ppm）:2.57（m,2H）,
2.69（m,2H）,5.62（s,1H）,7.40-7.58（m,5H）,7.66
（d,1H）,7.81（d,1H）,7.85-8.04（m,6H）,8.20（s,1
H）,8.35（d,1H）． 実施例８ ６−（３−カルボキシフェニルチオ）−６−（３−（２
−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フェニ
ル）−３−メチルヘキサン酸 工程１ メチル３−メチル−５−（メチルスルホニルオ
キシ）ペンタノエートの製造 −78℃に於いてCH2Cl2200ml中メチル５−ヒドロキシ−
３−メチルペンタノエート（B.Lythgoe,J.Chem.Soc.,Pa
rkin Trans.I.843頁（1978年））（9.63g、65.9ミリモ
ル）にEt3N（14ml、1.5当量）及び塩化メタンスルホニ
ル（5.6ml、1.1当量）を加えた。室温で１時間攪拌した
後、25％NH4OAcを加えた。CH2Cl2で抽出し、有機相をシ
リカにより濾過し、蒸発させて標記化合物を生成し、こ
れをそのまま次の工程で使用した。
工程２ メチル５−ヨード−３−メチルペンタノエート
の製造 メシル化合物（工程１、14.4g、64.2ミリモル）及びNaI
（48g、５当量）をアセトン200ml中で３時間加熱還流し
た。次いで混合液をシーライトにより濾過し、溶媒を蒸
発させた。残渣を水とEt2Oに分配し、エーテル抽出液を
５％Na2S2O3及び食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。残渣を2.5:97.5のEtOAc:ヘキサンを用いシリカによ
りフラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合物を生
成した。1 H NMR（90MHz,CDCl3）δ（ppm）:1.00（d,3H）,1.70-
2.43（m,5H）,3.20（t,2H）,3.67（s,3H）． 工程３ （５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペン
チル）トリフェニルホスホニウムヨーダイドの製造 トリフェニルホスフィン（14.6g、２当量）及びヨウ化
物（工程２、7.85g、27.6ミリモル）をトルエン50ml中
で８℃で24時間、100℃で６時間加熱した。混合液を室
温に冷却しておき、トルエン層を捨て、残りの油状物を
トルエン中でさらに１時間加熱した。室温に冷却した後
トルエン層を除去した。残りの油状物をエーテル中で１
時間加熱し、エーテルを室温で除去し、残りの油状物を
真空下で乾燥させた。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.09（d,3H）,1.50-2.00
（m,3H）,2.26-2.45（m,2H）,3.59（s,3H）,3.50-3.85
（m,2H）,7.69-7.90（m,15H）． 工程４ メチル６−（３−シアノフェニル）−３−メチ
ル−５−ヘキサノエートの製造 −78℃に於いて連続した流れのN2下でKHMDS（トルエン
中0.684M、110ml、1.3当量）をホスホニウム塩（工程
３、10:1のTHF:HMDA中0.133M、620ml、1.4当量）及び３
−シアノベンズアルデヒド（7.702g、58.7ミリモル）の
溶液に30分間にわたって加えた。次に混合液を室温に暖
めておき、更に２時間攪拌した。25％NH4OAc水溶液を加
え、水層をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で２回洗
い、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。残渣を7.5:92.5及び
10:90のEtOAc:ヘキサンを用いシリカによるフラッシュ
クロマトグラフィで精製して標記生成物を生成した。1 H NMR（CDCl3）δ0.98（d,3H）,2.07-2.42（m,5H）,3.
66（s,3H）,5.79（td,1H）,6.48（d,1H）,7.40-7.59
（m,4H）p.p.m. 工程５ ０−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）
ジメチルカルバモチオエートの製造 ０℃に於いてNaH（油中59.6％、2.975g、1.1当量）をジ
メチルホルムアミド（70ml）中メチル３−ヒドロキシベ
ンゾエート（10.22g、67.2ミリモル）の溶液に滴下し、
混合液を室温で30分間攪拌した。次いで塩化ジメチルチ
オカルバモイル（11.95g、1.4当量）を加え、３時間攪
拌を続けた。反応混合液を緩衝液（700ml）に注ぎ入
れ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発
させた。残渣を2.5:97.5のEtOAc:トルエンを用いシリカ
によりフラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合物
を生成した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.37（s,3H）,3.48（s,3
H）,3.93（s,3H）,7.29（d,1H）,7.48（dd,1H）,7.75
（幅広いs,1H）,7.95（d,1H）． 工程６ Ｓ−（３−メトキシカルボニル）フェニル）ジ
メチルカルバモチオエートの製造 工程５の生成物（8.452g、35.3ミリモル）をジクロロベ
ンゼン（50ml）中で５日間加熱還流した。反応混合液を
5:95及び10:90のEtOAc:トルエンを用いシリカによりフ
ラッシュクロマトグラフィ処理して標記生成物を生成し
た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.05（幅広いs,3H）,3.12
（幅広いs,3H）,3.91（s,3H）,7.48（dd,1H）,7.70（d,
1H）,8.08（d,1H）,8.18（幅広いs,1H）． 工程７ メチル３−メルカプトベンゾエートの製造 MeOH（23ml）中工程６の生成物（6.767g、28.3ミリモ
ル）にMeONa（MeOH中1.74M、33ml、２当量）を加え、こ
の溶液を室温で８時間攪拌し、５℃で３日間保持した。
NH4OAc（600ml）、次にHCl（1N、60ml）を加えた。EtOA
cで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、残渣を4:96:1のE
tOAc:ヘキサン:AcOHを用いシリカによりフラッシュクロ
マトグラフィ処理して標記チオールを生成した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.55（s,1H）,3.92（s,3
H）,7.31（d,1H）,7.46（d,1H）,7.82（d,1H）,7.95
（幅広いs,1H）． 工程８ メチル６−（３−シアノフェニル）−６−（３
−（メトキシカルボニル）フェニルチオ）−３−メチル
ヘキサノエートの製造 工程４のシアノスチレン（506mg、2.08ミリモル）及び
工程７のチオール（449mg、1.3当量）をCH2Cl2（20ml）
中で一緒に混合した。AlCl3（1.16g、4.2当量）を加
え、混合液を室温で1.5時間攪拌した。０℃に於いて25
％NH4OAc水溶液を加えた。EtOAcで抽出し、乾燥した有
機相から得た残渣を15:85及び20:80のEtOAc:ヘキサンを
用いシリカによりフラッシュクロマトグラフィ処理して
標記化合物を生成した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.93（2d,3H）,1.02-1.55
（m,2H）,1.78-2.36（m,5H）,3.66（2s,3H）,3.94（s,3
H）,4.13（dd,1H）,7.22-7.53（m,6H）,7.88（幅広いs,
2H）． 工程９ メチル６−（３−ホルミルフェニル）−６−
（３−（メトキシカルボニル）フェニルチオ）−３−メ
チルヘキサノエートの製造 エーテル（16ml）中SnCl2（2.769g、９当量）の懸濁液
にHCl気体を２つの液相になるまで泡立てた。次にトル
エン（3ml）中工程８のニトリルを加えた。この混合液
にHClを30分間泡立て更に５時間は時々泡立てた。０℃
に於いてフラスコに水（20ml）を加え、混合液を室温で
澄明な反応混合液になるまで（５〜10分）攪拌した。次
に反応混合液を1:1のEtOAc:25％NH4OAc水溶液（500ml）
に注ぎ入れ、得られた懸濁液を一晩攪拌し、シーライト
により濾過し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾
燥し、蒸発させた。残渣を15:85及び20:80のEtOAc:ヘキ
サンを用いシリカによりフラッシュクロマトグラフィ処
理して標記アルデヒドを生成した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:0.92（2d,3H）,1.04-1.55
（m,2H）,1.84-2.34（m,5H）,3.62（2s,3H）,3.90（s,3
H）,4.21（t,1H）,7.20-7.54（m,4H）,7.72（幅広いs,2
H）,7.84（d,1H）,7.89（s,1H）． 工程10 メチル６−（３−（２−（７−クロロキノリン
−２−イル）エテニル）フェニル）−６−（３−（メト
キシカルボニル）フェニルチオ）−３−メチルヘキサノ
エートの製造 −78℃に於いてBuLi（ヘキサン中1.6M、1.0ml、1.2当
量）をTHF（9ml）中（（７−クロロキノリン−２−イ
ル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（欧州
特許第233,763号、実施例４、工程２）（926mg、1.3当
量）の懸濁液に滴下し、懸濁液をこの温度で１時間攪拌
した。次いでTHF（5ml）中工程９のベンズアルデヒド
（566mg、1.364ミリモル）を滴下した。混合液を−78℃
で15分間、室温で２時間攪拌した。これを25％NH4OAc水
溶液で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾
燥し、シリカにより濾過し、蒸発させた。残渣を15:85
及び20:80のEtOAc:ヘキサンを用いフラッシュクロマト
グラフィ処理して標記ジエステルを生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:0.85（2d,3H）,1.07-1.5
6（m,2H）,1.83-2.30（m,5H）,3.53（2s,3H）,3.80（s,
3H）,4.45（t,1H）,7.30-7.58（m,7H）,7.67-7.98（m,7
H）,8.32（d,1H）． 工程11 1:1のTHF:MeOH（12ml）中工程10のジエステル（722mg、
1.26ミリモル）に1.0N LiOH（3.8ml、３当量）を加え、
混合液を28時間攪拌した。次いで25％NH4OAc水溶液を加
え、混合液をHClでpH5に酸性にした。EtOAcで抽出し、
有機層をNa2SO4で乾燥し、残渣を30:70:1のEtOAc:トル
エンAcOHを用いシリカによりフラッシュクロマトグラフ
ィ処理して標記の二酸を生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:0.92（2d,3H）,1.14-1.6
5（m,2H）,1.88-2.16（m,4H）,2.21-2.38（m,1H）,4.50
（t,1H）,7.30-7.62（m,7H）,7.70-8.03（m,7H）,8.32
（d,1H）． 実施例９ ３−（（３−（（７−クロロキノリン−２−イルメチ
ル）オキシ）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイ
ル）エチルチオ）メチル）安息香酸、ナトリウム塩の製
造 工程１ メチル３−〔（３−（（７−クロロキノリン−
２−イルメチル）オキシ）フェニル）ヒドロキシメチ
ル〕ベンゾエートの製造 −78℃に於いてTHF（25cc）中３−ブロモ安息香酸（905
mg）の懸濁液に1.6M BuLi（6.25cc）を加え、混合液を
−78℃で1/2時間攪拌した。THF（25cc）中３−（（７−
クロロキノリン−２−イルメチル）オキシ）ベンズアル
デヒド（欧州特許第233,763号、実施例16、工程１）
（1.49g）の溶液を滴下し、−78℃で１時間反応させて
おいた。−78℃に於いて25％NH4OAc水溶液（25cc）及び
酢酸（3cc）を加え、混合液を25℃に加温しておき、こ
の温度に於いて酢酸エチルで抽出した（25ccずつで３
回）。有機層を食塩水で洗い溶媒を真空中で除去した。
残渣を室温で16時間MeOH中乾燥10％HClに溶解した。MeO
Hのほとんどを真空中で除去し、残渣を25％NH4OAc水溶
液（10cc）と酢酸エチル（10ccずつで３回）に分配し
た。有機層を食塩水で洗い溶媒を真空中で除去した。残
渣をクロマトグラフィで精製して標記化合物を生成し
た。
p.m.r.（CD3COCD3）δ（ppm）:8.3-8.4（d,1H）,6.9-8.
1（m,12H）,5.85-5.9（d,1H）,5.35（s,2H）,5.1（d,1
H）,3.85（s,3H）． 工程２ メチル３−（（３−（（７−クロロキノリン−
２−イルメチル）オキシ）フェニル）（２−（ジメチル
カルバモイル）エチルチオ）メチル）ベンゾエートの製
造 25℃に於けるアルコール（工程１）（70mg）及びジクロ
ロエタン（2cc）中３−メルカプト−N,N−ジメチルプロ
ピオンアミド（66mg）の溶液にAlCl3（212mg）を加え、
ゴム状懸濁液を1/2時間攪拌した後25％NH4OAc水溶液（5
cc）を加えた。有機物質を酢酸エチルで抽出し、有機層
を食塩水で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残渣をク
ロマトグラフィで精製して標記化合物を生成し、そのま
ま次の工程で使用した。
工程３ MeOH（1cc）及びTHF（3cc）中エステル（工程２）（244
mg）の溶液に2N NaOH（750μｌ）を加え、混合液を25℃
で３時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を
AcOH（2cc）を含む25％NH4OAc水溶液と酢酸エチル（25c
c）に分配した。有機層を食塩水で洗い、溶媒を除去し
て残渣を得、これをクロマトグラフィで精製した。得ら
れた酸に１当量のNaOHを加え、混合液を凍結乾燥して標
記化合物を生成した。
p.m.r.（CD3COCD3）δ（ppm）:6.9-8.4（m,13H）,5.5
（s,1H）,5.35（s,2H）,2.9（s,3H）,2.8（s,3H）,2.5-
2.7（m,4H）． 実施例10 ３−（（カルボキシフェニルチオ）（３−（２−（７−
クロロキノリン−２−イル）エテニル）フェニル）メチ
ル）安息香酸 工程１ ３−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２
−イル）エテニル）フェニル）（３−メトキシカルボニ
ルフェニルチオ）メチル）安息香酸の製造 CH2Cl2（25ml）中実施例５、工程１のヒドロキシ酸（1.
032g、2.48ミリモル）の懸濁液にメチル３−メルカプト
ベンゾエート（実施例８、工程７、545mg、1.3当量）及
び2,6−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（106
mg、0.2当量）を加えた。０℃に於いてAlCl3（1.290g、
3.9当量）を加え、反応混合液を０℃で1.3時間攪拌し
た。次いでTHF及び25％NH4OAc水溶液を加え、混合液を
室温で３時間攪拌した。混合液を酢酸でpH5に酸性に
し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発
させた。残渣を10:90:1のEtOAc:トルエン:AcOHを用いシ
リカゲルによりフラッシュクロマトグラフィ処理して標
記化合物を生成（二付加生成物を含んでいる）し、これ
をそのまま次の工程で使用した。
工程２ 1:1のTHF:MeOH（6ml）中工程１（460μモルの一付加生
成物及び153μモルの二付加生成物を含む400mg）の混合
液に1.0N LiOH（2ml）を加え、反応混合液を２日間攪拌
した。次いで25％NH4OAc水溶液を加え、混合液をAcOHで
酸性にし、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥
し、残渣を20:80:1及び30:70:1のEtOAc:トルエン:AcOH
を用いシリカによりフラッシュクロマトグラフィ処理し
て標記化合物を生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:6.17（s,1H）,7.32-7.68
（m,8H）,7.78-8.08（m,9H）,8.27（s,1H）,8.31（d,1
H）． 実施例11 ３−（（３−（（７−クロロキノリン−２−イルメチ
ル）オキシ）フェニル）（２−（ｔ−ブチルカルバモイ
ル）エチルチオ）メチル）安息香酸、ナトリウム塩の製
造 工程１ メチル３−（（３−（（７−クロロキノリン−
２−イルメチル）オキシ）フェニル）（２−カルボキシ
エチルチオ）メチル）ベンゾエートの製造 ジクロロエタン（15cc）中アルコール（実施例９、工程
１）（475mg）及び３−メルカプトプロピオン酸（160m
g）の０℃溶液にAlCl3（532mg）を分けて加え懸濁液を
０℃で1/2時間攪拌した後、25％NH4OAc水溶液（10cc）
を加えた。有機物質を酢酸エチル（10ccずつで３回）で
抽出し、有機層を食塩水で洗い、溶媒を真空中で除去し
て残渣を生成し、これをクロマトグラフィで精製して標
記化合物を生成した。
p.m.r.（CD3COCD3）δ（ppm）:6.9-8.4（m,13H）,5.5
（s,1H）,5.35（s,2H）,3.85（s,3H）,2.5-2.7（m,4
H）． 工程２ メチル３−（（３−（（７−クロロキノリン−
２−イルメチル）オキシ）フェニル）（２−（ｔ−ブチ
ルカルバモイル）エチルチオ）メチル）ベンゾエートの
製造 ジクロロメタン（25cc）アセトニトリル（7cc）及びト
リエチルアミン（202mg）中酸（工程１）（522mg）の０
℃溶液に２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイ
ド（511mg）を加え、混合液を０℃で15時間反応させて
おいた。次いでｔ−ブチルアミン（366mg）を加え、混
合液を25℃で16時間攪拌した。25％NH4OAc水溶液（25c
c）を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した（25ccずつ
で３回）。合わせた有機層を食塩水で洗い、溶媒を真空
中で除去した。残渣をクロマトグラフィで精製して標記
化合物を生成した。
p.m.r.（CD3COCD3）δ（ppm）:6.9-8.4（m,13H）,6.75
（bs,1H）,5.45（s,1H）,5.35（s,2H）,3.85（s,3H）,
2.3-2.65（m,4H）,1.3（s,9H）． 工程３ MeOH（1cc）及びTHF（3cc）中エステル（工程２）（327
mg）の溶液に2N NaOH（850μｌ）を加え、反応物を25℃
で16時間攪拌した。25％NH4OAc水溶液（10cc）及び酢酸
（1cc）を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した（10c
cずつで３回）。有機層を食塩水で洗い、溶媒を真空中
で除去して酸を得、これを１当量のNaOHで処理し、凍結
乾燥して標記化合物を生成した。
p.m.r.（CD3COCD3）δ（ppm）:6.8-8.3（m,14H）,5.25
（s,2H）,5.2（s,1H）,2.2-2.6（m,4H）,1.25（s,9
H）． 実施例12 ５−（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキ
シ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソプ
ロピル）チオ）メチル）−３−ピリジンカルボン酸、ナ
トリウム塩の製造 工程１ メチル５−（（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）−ヒドロキシメチル）−
３−ピリジンカルボキシレートの製造 THF（25cc）中３−ブロモニコチン酸（1.21g）の−100
℃懸濁液にBuLi（ヘキサン中1.6M、12ミリモル）を添加
し、45分後、THF（25cc）中欧州特許第233,763号、実施
例16、工程１のアルデヒド（1.48g）の溶液を加え、混
合液を−78℃で1.5時間攪拌した。次いで25％NH4OAc水
溶液に注ぎ、濃AcOH1ccを加え、生成物を酢酸エチルで
抽出し、食塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空中
で除去した。残渣をクロマトグラフィで精製してカルボ
ン酸を生成し、これを室温に於いてMeOH中10％HClでエ
ステル化した。MeOHのほとんどを除去した後、25％NH4O
Ac水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水
で洗い溶媒を真空中で除去して標記化合物を生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:3.90（s,3H）,5.30（s,2
H）,5.45（d,1H）,6.00（bs,1H）,6.90-9.00（m,12
H）． 工程２ メチル５−（（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）−クロロメチル）−３−
ピリジンカルボキシレートの製造 ジクロロメタン（10cc）及び四塩化炭素（5cc）中アル
コール（工程１）（217mg）の室温溶液にトリ−ｎ−オ
クチルホスフィン（650mg）を加え、反応物を1.5時間攪
拌した。反応生成物をSiO2に予め吸収させクロマトグラ
フィで標記化合物を精製した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:3.90（s,3H）,5.40（s,2
H）,6.55（s,1H）,7.05-9.10（m,12H）． 工程３ メチル５−（（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ
−３−オキソプロピル）チオ）メチル）−３−ピリジン
カルボキシレートの製造 アセトニトリル（100cc）中塩化物（工程２）（122mg）
及びN,Nジメチル３−メルカプトプロピオンアミド（45m
g）の溶液に炭酸セシウム（440mg）を加え、混合液を80
℃で３時間加熱した。反応生成物をSiO2に予め吸収さ
せ、標記化合物をクロマトグラフィで精製した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.50-2.70（m,4H）,2.80
（s,3H）,2.90（s,3H）,3.90（s,3H）,5.40（s,2H）,5.
60（s,2H）,6.95-9.00（m,12H）． 工程４ THF（3cc）及びMeOH（1cc）中エステル（工程３）（85m
g）の０℃溶液に2N NaOH（0.25cc）を加え混合液を室温
で３時間攪拌した。25％NH4OAc水溶液、次に濃AcOH（３
滴）を加え、混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食
塩水で洗いMgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。
エタノール（1cc）中のこの残渣に2N NaOH（77μｌ）を
加え、この溶液を凍結乾燥して標記化合物を生成した。1 H NMR（CD3COCD3・DMSO）δ（ppm）:2.40-2.70（m,4
H）,2.80（s,3H）,2.90（s,3H）,5.40（s,2H）,6.90-9.
00（m,12H）． 実施例14 3,3′−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）メチレン）ビス（チオ））ビス
（安息香酸）、ジナトリウム塩 工程１ ジメチル3,3′−（（（３−（（７−クロロ−
２−キノリニル）メトキシ）フェニル）メチレン）ビス
（チオ））ビス（ベンゾエート）の製造 室温（r.t）に於いてCH2Cl2（3.5ml）中メチル３−メル
カプトベンゾエート（実施例８、工程７、269mg、2.2当
量）及び３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキ
シ）ベンズアルデヒド（欧州特許第233,763号、実施例1
6、工程１、204mg）の混合液に徐々に加えた。反応混合
液を2.5時間攪拌し０℃に於いて25％NH4OAc水溶液で急
冷した。EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、残渣を5:95
のEtOAc:トルエンを用いフラッシュクロマトグラフィ処
理して標記化合物を生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:3.87（s,6H）,5.33（s,2
H）,6.05（s,1H）,6.99（d,1H）,7.10-7.30（m,3H）,7.
40（t,2H）,7.55-7.70（m,4H）,7.85（d,2H）,7.95-8.0
5（m,4H）,9.37（d,1H）． 工程２ 実施例８、工程11の操作を用い工程１のジエステルを二
酸に加水分解した。二酸をエタノールに溶かし、２当量
の1,000N NaOHを加えた。溶媒を真空中で除去し、残渣
を水に溶かし凍結乾燥した。
C31H20ClNO5S2Na2・H2Oに対する分析 計算値 C,57.28;H,3.41;N,2.15;S,9.86; Cl,5.45;Na,7.07 実測値 C,57.18;H,3.31;N,2.00;S,11.01; Cl,5.34;Na,6.35 実施例23 ３−（（（４−カルボキシフェニル）チオ）（３−（２
−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニ
ル）メチル）安息香酸、ジナトリウム塩 工程１ メチル４−メルカプトベンゾエートの製造 ４−メルカプト安息香酸（J.Org.Chem.1962年、27巻、2
835頁、1.72g）及び98％H2SO4（0.7ml）をMeOH（55ml）
中で一緒に４日間混合した。次いで０℃に於いて25％NH
4OAc水溶液（500ml）を加え、エステルをEtOAcで抽出
し、Na2SO4で乾燥し、残渣を10:90のEtOAc:トルエンを
用いシリカによる濾過で精製した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.62（s,1H）,3.90（s,3
H）,7.28（d,2H）,7.89（d,2H）． 工程２ メチル３−メルカプトベンゾエートを工程１のメチル４
−メルカプトベンゾエートに置き換えたほかは実施例10
の操作を用い、標記化合物（遊離二酸）を得た。次いで
実施例14、工程２の操作を用いジナトリウム塩に転化し
た。
C32H20ClNO4SNa・2.8H2Oの分析 計算値 C,59.46;H,3.99;N,2.17;S,4.96; Cl,5.48;Na,7.11 実測値 C,59.40;H,4.21;N,2.10;S,5.03; Cl,5.59;Na,6.37 実施例24 ３−（（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エ
テニル）フェニル）（（４−（ジメチルアミノカルボニ
ル）フェニル）チオ）メチル）安息香酸、ナトリウム塩 工程１ N,N−ジメチル４−メルカプトベンズアミドの
製造 DMF（4ml）中P2O5（411mg、0.5当量）に４−メルカプト
安息香酸（J.Org.Chem.1962年、27巻、2835頁、883mg）
を加え、混合液を10時間加熱還流した（Monatsh Chem.1
968年、99巻、1799年参照）。水及びEtOAcを加え、得ら
れた混合液をポリリン酸が完全に分離されるまで攪拌し
た。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ベン
ズアミドを15:85:1及び25:75:1のEtOAc:トルエン:AcOH
を用いフラッシュクロマトグラフィで精製した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.00（br s,3H）,3.10（br
s,3H）,3.54（br s,1H）,7.22-7.38（m,4H）． 工程２ N,N−ジメチル３−メルカプトプロパンアミドを工程１
のチオールに置き換えたほかは実施例５の操作を用い、
標記化合物（遊離酸）を得た（チオールによるアルコー
ル置換の反応条件は０℃、４時間、次いで室温30分であ
る）。次いでこれを実施例14、工程２のようにナトリウ
ム塩に転化した（１当量のみのNaOHを使用した）。
C34H26ClN2O3SNa・1.5H2Oの分析 計算値 C,65.02;H,4.65;N,4.46;S,5.10; Cl,5.64;Na,3.66 実測値 C,65.03;H,4.61;N,4.28;S,5.56; Cl,5.93;Na,3.37 実施例25 ３−（２−（（２−カルボキシエチル）チオ）−２（３
−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニ
ル）エチル）安息香酸 工程１ １−メトキシ−３−ビニルベンゼンの製造 −78℃に於いて、1.6N BuLi（29.8ml、1.3当量）をTHF
（10ml）中メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
（18.4g、1.4当量）の懸濁液に滴下し、混合液を室温で
30分攪拌した。次いで−78℃に於いて、３−メトキシベ
ンズアルデヒド（4.5ml）を添加し、混合液を室温で２
時間攪拌した。25％NH4OAc水溶液で急冷した後、標記化
合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、10:90のEtOAc:
ヘキサンを用いシリカによる濾過で精製した。
工程２ （３−メトキシフェニル）オキシランの製造 ０℃に於いてｍ−クロロ過安息香酸（82％、10.6g、1.4
当量）をCH2Cl2（185ml）中で工程１の生成物に添加し
た。混合液を０℃で30分間、室温で２時間攪拌した。次
いでNa2CO3を加え、相を分離し、水層をエーテルで抽出
した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し濃縮した。標記
化合物を蒸留により精製した。沸点130−136℃/16mmH
g。
工程３ １−ブロモ−３−（（ジフェニル（２−メチル
−２−プロピル）シリルオキシ）メチル）ベンゼンの製
造 ３−ブロモベンジルアルコール（15.00g、80.2ミリモ
ル）、tert−ブチルクロロジフェニルシラン（25ml、1.
2当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（1.06g、0.
1当量）及びトリエチルアミン（22ml、２当量）をCH2Cl
2（200ml）中で一緒に混合した。20時間攪拌した後、25
％NH4OAc水溶液を加え、相を分離した。水層をEtOAcで
抽出し、有機相を合わせNa2SO4で乾燥し、濃縮した。5:
95のエーテル：ヘキサンを用いシリカによる濾過で標記
化合物を精製した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.10（s,9H）,4.73（s,2
H）,7.14-7.30（m,2H）,7.32-7.53（m,8H）,7.67（dd,4
H）． 工程４ １−（３−メトキシフェニル）−２−（３−
（（ジフェニル（２−メチル−２−プロピル）シリルオ
キシ）メチル）フェニル）エタノールの製造 −78℃に於いて、1.6M BuLi（47ml）をTHF（100ml）中
工程３の臭化物（31.77g、75ミリモル）に滴下した。混
合液を−20℃で10分間攪拌し、THF（25ml）中CuCN（3.6
8g）の冷却（−20℃）懸濁液にカニューレにより加え溶
液を得た。工程２の（３−メトキシフェニル）オキシラ
ン（1.8g、12ミリモル）をTHF（20ml）に溶かし、−78
℃に冷却した。次にこれを銅塩の冷却（−20℃）溶液に
カニューレにより加えた。混合液を−20℃で１時間、室
温で３時間攪拌した。10％NH4OHを含む飽和NH4Clを加
え、攪拌を30分間続けた。次いで水を加え、所望の化合
物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、10:90、15:85及
び25:75のEtOAc:ヘキサンを用いシリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィで精製した。（更に銅塩のエポ
キシドへの付加に対してJ.Am.Chem.Soc.1982年、104
巻、2305頁参照）。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.10（s,9H）,1.94（d,1H,0
H）,2.94（dd,1H）,3.04（dd,1H）,3.80（s,3H）,4.76
（s,2H）,4.87（m,1H）,6.82（br,d,1H）,6.90-6.98
（m,2H）,7.12（m,1H）,7.17（s,1H）,7.25-7.30（m,3
H）,7.33-7.47（m,6H）,7.70（dd,4H）． 工程５ １−クロロ−１−（３−メトキシフェニル）−
２−（３−（（ジフェニル（２−メチル−２−プロピ
ル）シリルオキシ）メチル）フェニル）エタンの製造 ０℃に冷却した1:2のCH2Cl2：CCl4（10ml）中工程４の
ベンジルアルコール（1.116g、2.25ミリモル）にトリオ
クチルホスフィン（2.508g、３当量）を加え、混合液を
室温で４時間攪拌した。シリカゲルを加え、混合液を５
分間攪拌した。次いでフラッシュクロマトグラフィカラ
ムに注ぎ5.95のEtOAc:ヘキサンで溶離した。こうして得
られた標記化合物をそのまま次の工程に使用した。
工程６ メチル３−（（１−（３−メトキシフェニル）
−２−（３−（（ジフェニル（２−メチル−２−プロピ
ル）シリルオキシ）メチル）フェニル）エチル）チオ）
プロパノエートの製造 工程５の塩化物をCH3CN（15ml）に溶かした。CsCO3（2.
221g）及びメチル３−メルカプトプロパノエート（340
μｌ）を加え、得られた混合液を65℃で２時間、還流温
度で２時間攪拌した。EtOAcを加え、懸濁液をシーライ
トにより濾過した。残渣（蒸発後）を7.5:92.5及び10:9
0のEtOAc:ヘキサンを用いシリカによりフラッシュクロ
マトグラフィ処理して１−（３−メトキシフェニル）−
２−（３−（（ジフェニル（２−メチル−２−プロピ
ル）シリルオキシ）メチル）フェニル）エテン（脱離生
成物）次いで標記化合物を生成した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.10（s,9H）,2.41（t,2
H）,2.56（t,2H）,3.11（d,2H）,3.63（s,3H）,3.77
（s,3H）,4.01（t,1H）,4.70（s,2H）,6.74（dd,1H）,
6.83（m,2H）,6.94（m,1H）,7.04（br s,1H）,7.13-7.2
1（m,3H）,7.34-7.47（m,6H）,7.68（d,4H）． 工程７ メチル３−（（１−（３−メトキシフェニル）
−２−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）チ
オ）プロパノエートの製造 工程６のシリルエーテル（469mg、783μモル）、Bu4NF
（THF中1.0M、1.6ml）及び酢酸（160μｌ）をTHF（4m
l）中で８時間一緒に混合した。25％NH4OAc水溶液を加
え、標記化合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、20:
80のEtOAc:トルエンを用いシリカによりフラッシュクロ
マトグラフィで精製した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:1.83（br,s,1H,OH）,2.43
（t,2H）,2.53（t,2H）,3.12（d,2H）,3.65（s,3H）,3.
80（s,3H）,4.02（t,1H）,4.62（s,2H）,6.78（d,1H）,
6.80-6.90（m,2H）,7.00（d,1H）,7.08（s,1H）,7.12-
7.25（m,3H）． 工程８ メチル３−（２−（（２−メトキシカルボニ
ル）エチル）チオ）−２−（３−メトキシフェニル）エ
チル）ベンゾエートの製造 実施例１、工程３及び４の操作を用い、工程７のベンジ
ルアルコールを標記エステルに酸化した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.43（t,2H）,2.56（t,2
H）,3.14（m,2H）,3.63（s,3H）,3.79（s,3H）,3.90
（s,3H）,4.03（t,1H）,6.78（d,1H）,6.80-6.88（m,2
H）,7.17-7.30（m,3H）,7.80（s,1H）,7.85（d,1H）． 工程９ メチル３−（２−（３−ヒドロキシフェニル）
−２−（（２−メトキシカルボニル）エチル）チオ）エ
チル）ベンゾエートの製造 −78℃に於いてBBr3（CH2Cl2中1.0M、2ml、４当量）をC
H2Cl2（2ml）中工程８のメチルエステル（193mg、497μ
モル）及びEt3N（14μｌ、0.2当量）の溶液に滴下し
た。反応混合液を−20℃で1.5時間攪拌し、25％NH4OAc
水溶液で急冷した。EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、
残渣を7.5:92.5及び12.5:87.5のEtOAc:トルエンを用い
シリカによりフラッシュクロマトグラフィ処理して標記
フェノールを生成した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.43（t,2H）,2.56（t,2
H）,3.14（m,2H）,3.65（s,3H）,3.91（s,3H）,4.00
（t,1H）,5.50（br,s,1H,OH）,6.72（d,1H）,6.75-6.83
（m,2H）,7.10-7.30（m,3H）,7.80（s,1H）,7.85（d,1
H）． 工程10 メチル３−（２−（３−（（７−クロロ−２−
キノリニル）メトキシ）フェニル）−２−（（２−メト
キシカルボニル）エチル）チオ）エチル）ベンゾエート
の製造 工程９のフェノール（142mg、379μモル）、２−（ブロ
モメチル）−７−クロロキノリン（143mg、1.5当量）及
びK2CO3（製造した、105mg、２当量）をアセトン（4m
l）中で一緒に混合し、８時間加熱還流した。次いでEtO
Acを加え、混合液を小型のシリカゲル層により濾過し
た。残渣を5:95及び7.5:92.5のEtOAc:トルエンを用いフ
ラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合物を生成し
た。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.42（m,2H）,2.53（m,2
H）,3.20（m,2H）,3.58（s,3H）,3.85（s,3H）,4.27
（t,1H）,5.37（s,2H）,6.90-7.00（m,2H）,7.13（br
s,SH）,7.21（t,1H）,7.27-7.37（m,2H）,7.60（dd,1
H）,7.70（d,1H）,7.74-7.80（m,2H）,8.02（d,1H）,8.
05（br s,1H）,8.40（d,1H）． 工程11 実施例８、工程11の操作を用い、工程10のジエステルを
標記二酸に加水分解した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.42（m,2H）,2.55（m,2
H）,3.22（m,2H）,4.30（m,1H）,5.37（s,2H）,6.92（d
d,1H）,6.98（d,1H）,7.15-7.35（m,4H）,7.60（dd,1
H）,7.70（d,1H）,7.80（m,2H）,8.01（d,1H）,8.05（b
r s,1H）,8.40（d,1H）． 実施例26 ３−（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エステル）フェニル）−１−（（２−カルボキシ−
４−ピリジニル）チオ）メチル）安息香酸 工程１ メチル３−（（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エステル）フェニル）ヒドロキシメチル）
ベンゾエートの製造 ０℃に於いてAcCl（10ml）をMeOH（80ml）に加え、この
溶液を室温で約30分間攪拌した。次いで実施例５、工程
１のヒドロキシ酸（1.96g、4.7ミリモル）を加え、混合
液を室温で４日攪拌した。次いで25％NH4OAc（400m
l）、THF（100ml）及びEtOAc（150ml）に注ぎ入れた。
相を分離し、水層を2:1のEtOAc:THFで２回抽出した。合
わせた抽出液をNa2SO4で乾燥した。残渣を10:90及び20:
80のEtOAc:トルエンを用いフラッシュクロマトグラフィ
処理して標記エステルを生成した。
工程２ メチル３−（（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エステル）フェニル）クロロメチル）ベン
ゾエートの製造 3:2のCH2Cl2：CCl4（5ml）中工程１のヒドロキシエステ
ル（307mg、714μモル）にトリオクチルホスフィン（81
5mg、３当量）を滴下し、得られた溶液を室温で５時間
攪拌した。次いで25％NH4OAc水溶液を加え、標記化合物
をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、2.5:97.5のEtOAc:
トルエンを用いシリカによるフラッシュクロマトグラフ
ィで精製した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:3.88（s,3H）,6.58（s,1
H）,7.43-7.60（m,5H）,7.73（d,1H）,7.80-8.01（m,7
H）,8.20（s,1H）,8.33（d,1H）． 工程３ メチル３−（１−（３−（２−（７−クロロ−
２−キノリニル）エテニル）フェニル）−１−（（２−
カルボキシ−４−ピリジニル）チオ）メチル）ベンゾエ
ートの製造 CH3CN（4ml）中工程２の塩化物（166mg、370μモル）、
Cs2CO3（61mg、５当量）、２−カルボキシ−４−メルカ
プトピリジン（84mg、２当量）及び2,6−ジ−tert−ブ
チル−４−メチルフェノール（53mg、0.5当量）を含む
混合液を暗所で20時間攪拌した。25％NH4OAc水溶液を加
え、生成物をpH2に酸性にした後EtOAcで抽出し、フラッ
シュクロマトグラフィで精製した。
工程４ 実施例８、工程11の操作を用い、工程３のエステルを標
記酸に加水分解する。
実施例27 ３−（１−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−１−
（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニ
ル）フェニル）メチル）安息香酸、ジナトリウム塩 工程１ メチル２−メルカプトベンゾエートの製造 ０℃に於いてAcCl（35ml）をMeOH（200ml）と反応させ
ることによりHCl/MeOHの溶液を生成した。この溶液にチ
オサリチル酸（9.91g、64.3ミリモル）を加え、混合液
を室温で７日攪拌した。次いでこれを25％NH4OAc水溶液
（2.5l）に注ぎ入れた。EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥
し残渣を2.5:97.5及び5:95のEtOAc:ヘキサンを用いシリ
カによりフラッシュクロマトグラフィ処理して標記エス
テルを生成した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.93（s,3H）,4.70（s,1
H）,7.17（m,1H）,7.32（m,2H）,8.02（d,1H）． 工程２ メチル３−メルカプトベンゾエートを工程１のメチル２
−メルカプトベンゾエートに置き換え、LiOHを用いて室
温で２日間の代わりにNaOHを用いて50℃、８時間加水分
解、工程２を行うほかは実施例10の操作を用い、標記酸
を得た。次いでジナトリウム塩を実施例14、工程２の操
作を用い調製した。
C32H20ClNO4SNa2・3H2Oの分析 計算値 C,59.13;H,4.03;N,2.15;S,4.93; Cl,5.45;Na,7.07 実測値 C,59.11;H,3.97;N,2.21;S,5.18; Cl,5.54;Na,6.15 実施例28 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）−３−（（２−カルボキシエチル）
チオ）プロピル）安息香酸 工程１ メチル２−（３−（３−メトキシフェニル）−
２−プロペニル）ベンゾエートの製造 以下の変更をもって実施例１、工程１−４の操作を用
い、標記化合物（シス：トランス混合物）を製造した。
工程１において、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル
に代わりに塩化３−メトキシベンジルを使用し、CH3CN
を19時間還流してホスホニウム塩を生成した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.80-4.10（m,8H）,5.80,6.
40及び6.55（m,2H,シス：トランス混合物）,6.70-6.97
（m,3H）,7.15-7.50（m,4H）,7.90（d,1H）． 工程２ メチル２−（３−（（２−メトキシカルボニ
ル）エチル）チオ）−３−（３−メトキシフェニル）プ
ロピル）ベンゾエートの製造 反応を−10℃で20分間行なったほかは実施例１、工程５
の操作を用い、工程１の化合物を標記生成物に転化し
た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.12（m,2H）,2.46（m,2
H）,2.59（m,2H）,2.88（m,1H）,3.04（m,1H）,3.67
（s,3H）,3.84（m,7H）,6.80（d,1H）,6.90（m,2H）,7.
17-7.28（m,3H）,7.40（t,1H）,7.87（d,1H）． 工程３ 実施例25、工程９−11の操作を用い、前の化合物を標記
二酸に転化した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.12（m,2H）,2.42（m,2
H）,2.51（m,2H）,2.87（m,1H）,3.03（m,1H）,3.93
（t,1H）,5.40（s,2H）,6.97（d,1H）,7.03（d,1H）,7.
15-7.33（m,4H）,7.43（t,1H）,7.60（d,1H）,7.76（d,
1H）,7.90（d,1H）,8.00（d,1H）,8.06（s,1H）,8.41
（d,1H）． 実施例29 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミノ−３
−オキソプロピル）チオ）プロピル）安息香酸 方法Ａ 工程１ メチル２−（３−（（３−ジメチルアミノ−３
−オキソプロピル）チオ）−３−（３−メトキシフェニ
ル）プロピル）ベンゾエートの製造 −10℃に於いて、AlCl3（879mg、5.5当量）をCH2Cl2（1
2ml）中N,N−ジメチル３−メルカプトプロパンアミド
（191mg、1.2当量）、実施例28、工程１のスチレン（33
3mg、1.18ミリモル）及び2,6−ジ−tert−ブチル−４−
メチルフェノール（53mg、0.2当量）を含む溶液に加え
た。得られた混合物を０℃で３時間暗所で攪拌し、25％
NH4OAc水溶液で急冷した。EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾
燥し、残渣を10:90及び15:85のアセトン：トルエンでフ
ラッシュクロマトグラフィ処理して標記生成物を生成
し、そのまま次の工程に使用した。
工程２ メチル２−（３−（３−（（７−クロロ−２−
キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（（３−ジメ
チルアミノ−３−オキソ−プロピル）チオ）プロピル）
ベンゾエートの製造 工程９においてEt3Nを使用しないほかは実施例25、工程
９及び10の操作を用い、工程１の生成物を標記化合物に
転化した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.08（m,2H）,2.40,（m,
2）,2.52（m,2H）,2.75（m,1H）,2.80（s,3H）,2.90
（s,3H）,2.94（m,1H）,3.80（s,3H）,3.93（t,1H）,5.
48（s,2H）,6.98（d,1H）,7.02（d,1H）,7.15-7.33（m,
4H）,7.43（t,1H）,7.60（dd,1H）,7.80（m,2H）,8.03
（d,1H）,8.14（br s,1H）,8.50（d,1H）． 工程３ 工程２のエステル（620mg、1.07ミリモル）を1:1のTHF:
MeOH（11ml）中3.3N NaOH（3.3ml、10当量）で室温に於
いて24時間加水分解した。25％NH4OAc水溶液を加えこの
溶液をAcOHで酸性にした。EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾
燥し、残渣を10:90:1及び15:85:1のアセトン：トルエ
ン:AcOHを用いシリカによりフラッシュクロマトグラフ
ィ処理して標記酸を生成した。次いでNaOHを１当量だけ
使用したほかは実施例14、工程２のようにこれをナトリ
ウム塩に転化した。
C31H30ClN2O4SNa・0.5H2Oの分析 計算値 C,62.67;H,5.26;N,4.72;S,5.40; Cl,5.97;Na,3.87 実測値 C,62.86;H,5.21;N,4.53;S,5.12; Cl,5.87;Na,3.62 方法Ｂ 工程１ ３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキ
シ）ベンゼンメタノールの製造 ３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）ベン
ズアルデヒド（欧州特許第233,763号、実施例16、工程
１、9.60g、32.24ミリモル）を3:1のEtOH:THF（215ml）
に溶かした。０℃に於いてNaBH4（1.21g、１当量）を加
え混合液を室温で20分攪拌した。次いで25％NH4OAc水溶
液（500ml）及びEtOAcに注ぎ入れた。EtOAcで抽出し、N
a2SO4で乾燥し、シリカにより濾過してベンジルアルコ
ールを生成し、そのまま次の工程で使用した。
工程２ ２−（（３−（ブロモメチル）フェノキシ）メ
チル）−７−クロロキノリンの製造 ０℃に於いてCH2Cl2（160ml）中工程１及びCBr4（13.90
g、1.3当量）の生成物にCH2Cl2（75ml）中1,2−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン（DIPHOS、8.37g、0.6
5当量）の溶液を加え、得られた混合液を０℃で45分
間、室温で30分間攪拌した。次いでエーテルを加え、混
合液をシリカ層により濾過し、シリカを20:80のEtOAc:
トルエンで洗い純粋な臭化ベンジルを生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:4.62（s,2H）,5.40（s,2
H）,7.04（d,1H）,7.08（d,1H）,7.21（s,1H）,7.30
（t,1H）,7.60（dd,1H）,7.76（d,1H）,8.02（d,1H）,
8.05（s,1H）,8.42（d,1H）． 工程３ （（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）メチル）トリフェニル−ホスホニウ
ムブロミドの製造 工程２の臭化物（7.20g、22.3ミリモル）及びトリフェ
ニルホスフィン（8.82g、1.5当量）をCH3CN（75ml）中
で８時間加熱還流した。室温に於いてエーテルを加え、
油状物を分離し、粉砕時に結晶化した。固形物を濾過
し、エーテルで20時間振盪してホスホニウム塩を生成し
た。1 H NMR（CD3COCD3／CD3SOCD3）δ（ppm）:5.15（s,2
H）,5.23,（d,2H）,6.69（d,1H）,6.77（s,1H）,7.02
（d,1H）,7.19（t,1H）,7.56（d,1H）,7.62-7.80（m,13
H）,7.85-7.95（m,3H）,8.04（s,1H）,8.08（d,1H）,8.
48（d,1H）． 工程４ ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）フェニル）−２−プロペニル）ベンゼ
ンメタノールの製造 −10℃に於いてトルエン（21ml、1.8当量）中0.65Mカリ
ウムヘキサメチルジシラジドをTHF（70ml）中工程３の
ホスホニウム塩（8.457g、13.53ミリモル、1.8当量）の
懸濁液に滴下し、混合液を０℃で30分間攪拌した。−78
℃に於いて、THF（14ml）中1H−３−ヒドロキシ−3,4−
ジヒドロベンゾ（ｃ）ピラン（1.141g、7.60ミリモル）
を徐々に加えた。混合液を室温に加温しておき、さらに
３時間攪拌した。25％NH4OAc水溶液を加え、生成物をEt
OAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、10:90及び15:85のEtOA
c:トルエンを用いシリカによるフラッシュクロマドグラ
フィで精製した。標記化合物をシス：トランス混合物と
して得、これをそのまま次の工程に使用した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:3.60（d,2H）,4.55及び
4.72（s,2H）,5.37（s,2H）,5.75及び6.35-6.57（m,2
H）,6.91（d,1H）,6.99（d,1H）,7.12-7.30（m,5H）,7.
43（m,1H）,7.60（d,1H）,7.73（d,1H）,8.00（m,2H）,
8.40（d,1H）． 工程５ ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）フェニル）−２−プロペニル）ベンズ
アルデヒドの製造 EtOAc（120ml）中工程４のバンジルアルコール（2.899
g、6.20ミリモル）の溶液に活性化MnO2（10.15g、約18
当量）を滴下し、反応物をTLC（7.5:92.5のEtOAc:トル
エン）で処理した。反応を完了した時（約２時間）、混
合液をシリカにより濾過し、濃縮し、標記生成物を2.5:
97.5のEtOAc:トルエンを用いシリカによるフラッシュク
ロマトグラフィで精製した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:4.00（d,2H）,5.35（s,2
H）,5.72及び6.30-6.60（m,2H,シス：トランス混合
物）,6.90-8.10（m,12H）,8.39（d,1H）,10.33（s,1
H）． 工程６ メチル２−（３−（３−（（７−クロロ−２−
キノリニル）メトキシ）フェニル）−２−プロペニル）
ベンゾエートの製造 反応を行なう前に工程５のアルデヒドを熱THFに溶かし
たほかは実施例１、工程４の操作を用い、標記化合物を
得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:3.70及び3.82-3.95（m,5
H,シス：トランス混合物）,5.38（2s,2H）,5.70及び6.4
7（2m,2H）,6.87-8.05（m,12H）,8.38（2d,1H）． 工程７ 実施例29、方法Ａ、工程１及び３の操作を用い、工程６
の生成物を標記化合物に転化した。
実施例30 2,2′−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）メチレン）ビス（チオ））ビス
（安息香酸）、ジナトリウム塩 工程１ ジメチル2,2′−（（（３−（（７−クロロ−
２−キノリニル）メトキシ）フェニル）メチレン）ビス
（チオ））ビス（ベンゾエート）の製造 メチル３−メルカプトベンゾエートの代わりにメチル２
−メルカプトベンゾエート（実施例27、工程１）を用い
たほかは実施例14、工程１の操作を用い、標記ジエステ
ルを得た。これをそのまま次の工程で使用した。
工程２ 工程１（603mg、980μモル）のジエステルをNaOH（10N
の1ml）と7:5:3のMeOH:THF:H2O（15ml）中50℃で５時
間、室温で20時間攪拌した。反応物の処理及び標記化合
物の生成は、実施例14、工程２と同様にした。
C31H20ClNO5S2Na2・0.7H2Oに対する分析 計算値 C,57.75;H,3.35;N,2.17;S,9.95; Cl,5.50;Na,7.13 実測値 C,57.55;H,3.39;N,2.04;S,9.78; Cl,5.67;Na,6.67 実施例31 ２−クロロ−５−（（３−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）フェニル）−（（３−ジメチルアミノ
−３−オキソプロピル）チオ）メチル）安息香酸、ナト
リウム塩 工程１ ２−クロロ−５−（（３−（（７−クロロ−２
−キノリニル）メトキシ）フェニル）ヒドロキシメチ
ル）安息香酸の製造 −100℃に於いて、THF（20ml）中５−ブロモ−２−クロ
ロ安息香酸（1.004g、4.26ミリモル）の懸濁液にｎ−Bu
Li（1.6Mを5.3ml、２当量）を滴下し、混合液を−78℃
で1.2時間攪拌した。−100℃に於いて、THF（15ml）中
３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）ベン
ズアルデヒド（欧州特許第233,763号、実施例16、工程
１、1.253g、4.21ミリモル）の溶液を滴下し、混合液を
−78℃で２時間攪拌した。次いでAcOH（2ml）次に25％N
H4OAc水溶液を加えた。生成物を1:1のEtOAc:THFで抽出
し、Na2SO4で乾燥し、30:70:1のEtOAc:トルエン:AcOHを
用いシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィで精
製した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:5.34（s,2H）,5.87（s,1
H）,6.95（dd,1H）,7.05（d,1H）,7.18（s,1H）,7.26
（t,1H）,7.38（d,1H）,7.52（dd,1H）,7.62（dd,1H）,
7.72（d,1H）,7.94（d,1H）,8.01（d,1H）,8.03（s,1
H）,8.38（d,1H）． 工程２ ０℃に於いてCH2Cl2（6ml）中工程１のアルコール（279
mg、614μモル）の懸濁液にN,N−ジメチル３−メルカプ
トプロパンアミド（97mg、1.15当量）次にAlCl3（580m
g、７当量）を加えた。混合液を０℃で２時間攪拌し、2
5％NH4OAc、THF及びAcOHで急冷した。生成物を1:1のEtO
Ac:THFで抽出し、Na2SO4で乾燥し、10:90:1、20:80:1及
び30:70:1のアセトン：トルエン:AcOHを順次用いシリカ
によるフラッシュクロマトグラフィで精製した。NaOHを
１当量だけ使用したほかは実施例14、工程２のようにし
てナトリウム塩を生成した。
C29H25Cl2・N2O4SNa・0.5H2O 計算値 C,58.01;H,4.36;N,4.67;S,5.34; Cl,11.81;Na,3.83 実測値 C,57.90;H,4.62;N,4.40;S,5.56; Cl,11.91;Na,3.68 実施例32 2,2′−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシフェニル）メチレン）ビス（チオメチル）ビス
安息香酸塩 工程１ エチル２−（メルカプトメチル）ベンゾエート
の製造 H2Sを０℃に於いてMeOH（4ml）中KOH（290mg、1.2当
量）に飽和させるまで泡立てた。次いでMeOH（3ml）中
エチル２−（クロロメチル）ベンゾエート及びエチル２
−（ブロモメチル）ベンゾエート（テトラヘドロン、19
66年、22巻、2107頁、1:2の混合物1.006g、4.28ミリモ
ル）の溶液を−20℃に於いて滴下した。混合液を０℃で
１時間、室温で２時間加温した。この全工程中H2Sを反
応混合液に時々泡立てた。25％NH4OAc水溶液を加え、Et
OAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し残渣を蒸留（80〜86℃/0.
15mm）して標記化合物を生成し、そのまま次の工程に使
用した。
工程２ メチル３−メルカプトベンゾエートを工程１のチオール
に置き換えたほかは実施例14、工程１の操作を用い、標
記化合物のジエステルを得た。次いで実施例30、工程２
の操作を用い、加水分解して標記化合物を生成した。
C33H24ClNO5S2Na2・0.5H2Oの分析 計算値 C,59.24;H,3.77;N,2.09;S,9.58; Cl,5.30;Na,6.87 実測値 C,59.34;H,3.70;N,2.09;S,10.13; Cl,5.04;Na,6.64 実施例33 ２−（（（（３−（（７−クロロ２−キノリニル）メト
キシ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソ
プロピル）チオ）メチル）チオ）メチル）安息香酸 工程１ N,N−ジメチル−３−（（（アセチルチオ）
（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フ
ェニル）メチル）チオ）プロパンアミドの製造 2.2当量のメチル３−メルカプトベンゾエートの代わり
に1.1当量のチオ酢酸及び1.1当量のN,N−ジメチル３−
メルカプトプロパンアミドを用い、室温の代わりに０℃
に於いてBF3・Et2Oを添加するほかは、実施例14、工程
１の操作を用い、標記化合物を得た。これをそのまま次
の工程に使用した。
工程２ エチル−（（（（３−（（７−クロロ−２−キ
ノリニル）メトキシ）フェニル）（（３−ジメチルアミ
ノ−３−オキソプロピル）チオ）メチル）チオ）メチ
ル）ベンゾエートの製造 −78℃に於いて1.26M MeONa（410μｌ、1.1当量）をTHF
（5ml）中工程１の混合ジチオケタール（230mg、470μ
モル）の溶液に滴下し、混合液を−78℃で15分間攪拌し
た。次いでTHF（1ml）中エチル２−（クロロメチル）ベ
ンゾエート及びエチル２−（ブロモメチル）ベンゾエー
ト）テトラヘドロン、1966年、22巻、2107頁、1:2の混
合物222mg、213当量）を加えた。混合液を−78℃で2.2
時間、次いで−20℃で0.8時間、０℃で0.5時間攪拌し
た。25％NH4OAcを加え、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥
し、残渣を40:60のEtOAc:トルエンを用いシリカにより
フラッシュクロマトグラフィ処理して標記ジチオケター
ルを生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:1.33（t,3H）,2.45（t,2
H）,2.60-2.80（m,2H）,2.82（s,3H）,2.89（s,3H）,4.
07（d,1H）,4.15（d,1H）,4.30（q,2H）,4.90（s,1H）,
5.37（s,2H）,6.98（dd,1H）,7.03（d,1H）,7.16（m,1
H）,7.20-7.50（m,4H）,7.59（d,1H）,7.73（d,1H）,7.
86（d,1H）,8.00（d,1H）,8.03（s,1H）,8.40（d,1
H）． 工程３ 実施例８、工程11の操作を用い、標記酸を製造した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.58（t,2H）,2.70（m,1
H）,2.80-2.95（m,1H）,2.88（s,3H）,2.94（s,3H）,4.
11（AB系、2H）,4.98（s,1H）,5.40（s,2H）,6.99（dd,
1H）,7.06（d,1H）,7.15-7.47（m,5H）,7.58（d,1H）,
7.75（d,1H）,7.90（d,1H）,8.00（d,1H）,8.06（s,1
H）,8.42（d,1H）． 実施例34 ３−（（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エ
テニル）フェニル）（（４−ジメチルアミノ）−４−オ
キソプロピル）チオ）メチル）安息香酸 工程１ メチル３−（（アセチルチオ）（３−（２−
（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）
メチル）ベンゾエートの製造 ４−メルカプトピリジンをチオール酢酸（1.2当量）に
置き換え、１当量の2,6−ジ−tert−ブチル−４−メチ
ルフェノール及び1.3当量のCsCO3を用いたほかは実施例
26、工程３の操作を用い、標記チオールエステルを製造
した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.38（s,3H）,3.87（s,3
H）,6.08（s,1H）,7.45-7.55（m,5H）,7.64（d,1H）,7.
70（d,1H）,7.75-8.00（m,6H）,8.09（s,1H）,8.30（d,
1H）． 工程２ メチル３−（（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エテニル）フェニル）（（４−（ジメチル
アミノ）−４−オキソプロピル）チオ）メチル）ベンゾ
エートの製造 −78℃に於いて、1.26M MeONa（970μｌ、４当量）をTH
F（3ml）中工程１のチオールエステル（147mg、301μモ
ル）及びN,N−ジメチル４−クロロブタンアミド（2.9当
量）の混合液に加えた。混合液を０℃で45分、室温で15
分、次いで50℃で３時間攪拌した。25％NH4OAc水溶液を
添加し、1:1のEtOAc:THFで抽出し、Na2SO4で乾燥し、残
渣をシリカによりフラッシュクロマトグラフィ処理して
標記化合物を生成した。
工程３ 工程２のエステルを2:4:1のTHF:MeOH:H2O（1ml）中で３
当量の10N NaOHを用い室温で23時間加水分解した。25％
NH4OAc水溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4
で乾燥し、シリカによるフラッシュクロマトグラフィで
精製した。
実施例35 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）−３−（（３−（（２−メチル−２
−プロピル）アミノ）−３−オキソプロピル）チオ）プ
ロピル）安息香酸、ナトリウム塩 工程１ ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（メチルカ
ルボニル）フェニル）プロピル）チオ）プロパン酸の製
造 メチル２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニ
ル）メトキシ）フェニル）−２−プロペニル）ベンゾエ
ート（実施例29、方法Ｂ、工程６）に、３−メルカプト
プロピオン酸を実施例29、方法Ａ、工程１の操作を用い
て加え、標記化合物を生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.10（m,2H）,2.43（m,2
H）,2.52（m,2H）,2.70-3.00（m,2H）,3.80（s,3H）,3.
95（t,1H）,5.42（s,2H）,7.00（m,2H）,7.15-7.33（m,
4H）,7.43（t,1H）,7.58（d,1H）,7.77（d,1H）,7.80
（d,1H）,7.97（d,1H）,8.04（s,1H）,8.39（d,1H）． 工程２ メチル２−（３−（３−（（７−クロロ−２−
キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（（３−
（（２−メチル−２−プロピル）アミノ）−３−オキソ
プロピル）チオ）プロピル）ベンゾエートの製造 ０℃に於いてCH2Cl2：CH3CN（20ml）中工程１の酸（385
mg、700μモル）の溶液にEt3N（290μｌ、２当量）、次
に２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド（53
5mg、２当量）を加え、反応混合液を０℃で1.8時間攪拌
した。次いでtert−ブチルアミンを加え、室温で３時間
攪拌を続けた。25％NH4OAc水溶液を加え、EtOAcで抽出
し、Na2SO4で乾燥し、残渣を20:80及び25:75のEtOAc:ト
ルエンを順次用いシリカによりフラッシュクロマトグラ
フィ処理して標記化合物を生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:1.30（s,9H）,2.07（m,2
H）,2.25（t,2H）,2.50（t,2H）,2.70-3.00（m,2H）,3.
80（s,3H）,3.90（t,1H）,5.32（s,2H）,6.70（br,s,1
H,NH）,7.00（m,2H）,7.10-7.35（m,4H）,7.44（t,1
H）,7.58（d,1H）,7.76（d,1H）,7.80（d,1H）,7.98
（d,1H）,8.04（s,1H）,8.40（d,1H）． 工程３ 実施例29、方法Ａ、工程３の操作を用い、工程２のエス
テルを標記ナトリウム塩に転化した。
C33H34ClN2O4SNa・0.5H2Oに対する分析 計算値 C,63.70;H,5.67;N,4.50;S,5.15; Cl,5.70;Na,3.70 実測値 C,63.51;H,5.78;N,4.07;S,5.61; Cl,5.48;Na,3.60 実施例36 ２−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エチル）フェニル）−３−（（３−（（２−メチル
−２−プロピル）アミノ））−３−オキソプロピル）チ
オ）プロピル）安息香酸 工程１ メチル２−（３−（３−（２−（７−クロロ−
２−キノリニル）エチル）フェニル）−２−プロペニ
ル）ベンゾエートの製造 実施例29、方法Ｂ、工程１−６の操作を用い実施例３、
工程２のアルデヒドを標記生成物に転化した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:3.10-3.35（m,4H）,3.72
及び3.88（m,5H;シス：トランス混合物）,5.70and6.42
（m,2H）,7.05-7.60（m,10H）,7.80-8.02（m,2H）,8.20
（m,1H）． 工程２ 実施例35の操作を用い工程１のスチレンを標記酸に転化
した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:1.28（s,9H）,2.10（td,
2H）,2.25（t,2H）,2.50（m,2H）,2.90（m,2H）,3.15
（t,2H）,3.32（t,2H）,3.86（t,1H）,6.80（br s,1H,N
H）,7.00（m,1H）,7.10−7.35（m,5H）,7.40-7.53（m,3
H）,7.90（d,2H）,8.02（s,1H）,8.25（d,1H）． 実施例37 ３−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エチル）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミ
ノ）−３−オキソプロピル）チオ）プロピル）安息香酸 工程１ ３−（1,3−ジオキソラン−２−イル）ベンズ
アルデヒドの製造 エチルグリコール（4.5ml、1.05当量）、イソフタルア
ルデヒド（10.201g、76ミリモル）及びｐ−トルエンス
ルホン酸（560mg）をベンゼン（100ml）中で8.5時間加
熱還流した。反応混合液からディーン−スターク装置を
用いて水を連続的に除去した。次いで溶媒を蒸発させ、
標記化合物を2.5:92.5及び5:95のEtOAc:トルエンを用い
シリカによるフラッシュクロマトグラフィで精製した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:4.13（m,4H）,5.90（s,1
H）,7.57（t,1H）,7.77（d,1H）,7.91（d,1H）,8.03
（s,1H）,10.05（s,1H）ppm. 工程２ メチル３−（1,3−ジオキソラン−２−イル）
ベンゾエートの製造 実施例１、工程４の操作を用い、工程１のアルデヒドを
標記エステルに酸化し、これをそのまま次の工程に使用
した。
工程３ メチル３−ホルミルベンゾエートの製造 3:2のTHF:MeOH（100ml）中工程２のケタール（10.046
g、45.7ミリモル）に10NHCl水溶液（80ml）を加え混合
液を１時間攪拌した。25％NH4OAc水溶液を加え、EtOAc
で抽出し、MgSO4で乾燥し、残渣を2.5:97.5のEtOAc:ト
ルエンを用いシリカによりフラッシュクロマトグラフィ
処理して標記アルデヒドを生成した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:4.00（s,3H）,7.67（t,1
H）,8.10（d,1H）,8.32（d,1H）,8.54（s,1H）,10.08
（s,1H）． 工程４ メチル３−（２−（トリメチルシリル）オキシ
ラニル）ベンゾエートの製造 J.Am.Chem.Soc.1977年、99巻、4536頁に記載される操作
を用い、工程３の生成物を標記のエポキシシランに転化
した。収率を改良するために、クロロメチルトリメチル
シランのアニオンを−78℃で1.2時間生成し、このアニ
オンにTHFに溶かし−78℃に冷却したアルデヒドを−100
℃に於いて加えた。1 H NMR（CD2Cl2）δ（ppm）:-0.17及び0.15（2s,9H,シ
ス：トランスエポキシドの混合物）,2.32及び2.55（2d,
1H）,3.75及び4.28（2d,1H）,3.90（s,3H）,7.37-7.60
（m,2H）,7.90-8.05（m,2H）． 工程５ メチル３−（ホルミルメチル）ベンゾエートの
製造 ０℃に於いてギ酸（6ml）を10:1のTHF:H2O（6.6ml）中
工程４のエポキシシラン（605mg、2.42ミリモル）の溶
液に加え、混合液を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発
させ生成物を15:85及び20:80のEtOAc:ヘキサンを順次用
いシリカによるフラッシュクロマトグラフィで精製し
た。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.80（s,2H）,3.93（s,3
H）,7.45（m,2H）,7.90（s,1H）,8.00（d,1H）,9.80
（s,1H）． 工程６ メチル３−（３−（３−（２−（７−クロロ−
２−キノリニル）エチル）フェニル）−２−プロペニ
ル）ベンゾエートの製造 実施例29、方法Ｂ、工程４〜６の操作を用い工程４に次
の変更をして標記化合物を得た。1.2当量のホスホニウ
ム塩及び1.0当量のKHMDSを使用し、アルデヒドは実施例
37、工程５のものを使用した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.15（m,2H）,3.27（m,2
H）,3.60（d,2H）,3.91（s,3H）,5.78及び6.22-6.63（2
m,2H,シス：トランス混合物）,7.05-7.30（m,5H）,7.30
-7.50（m,3H）,7.70（2d,1H）,7.83-8.10（m,4H）． 工程７ 実施例29、方法Ａ、工程１及び工程３の操作を用い、工
程６の生成物を標記化合物に転化した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.10（m,2H）,2.37（m,2
H）,2.48（t,2H）,2.60（t,2H）,2.80（s,3H）,2.86
（s,3H）,3.18（m,2H）,3.32（m,2H）,3.80（t,1H）,7.
15-7.30（m,4H）,7.40（m,3H）,7.50（d,1H）,7.80-7.9
2（m,3H）,8.04（s,1H）,8.22（d,1H）． 実施例38 ２−（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキ
シ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソプ
ロピル）チオ）メチル）安息香酸 工程１ ３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）−１−（3H）イソベンゾフラノン
の製造 100℃に於いて、1.6M BuLi（2.7ml、4.32ミリモル）をT
HF（8.5ml）中２−ブロモ安息香酸（421mg、2.09ミリモ
ル）の懸濁液に滴下し、混合液を−78℃で2.5時間攪拌
した。−100℃に於いてTHF（60ml）中３−（（７−クロ
ロ−２−キノリニル）メトキシ）ベンズアルデヒド（欧
州特許第233,763号、実施例16、工程１、498mg、1.67ミ
リモル）の溶液を加え、混合液を−78℃で45分間、次い
で０℃で15分間攪拌した。AcOHを０℃で加え、反応混合
液を1NHClに注ぎ入れ一晩攪拌した。次いで25％NH4OAc
水溶液を加え、8NKOHを加えてpH5に調製した。1:1のEtO
Ac:THFで抽出し、Na2SO4で乾燥し、残渣を5:95のEtOAc:
トルエンを用いフラッシュクロマトグラフィ処理して標
記ラクトンを生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:5.38（AB系2H）,6.58
（s,1H）,7.00（d,1H）,7.10（m,2H）,7.30-7.45（m,2
H）,7.55-7.75（m,4H）,7.88（d,1H）,8.02（m,2H）,8.
38（d,1H）． 工程２ ２−（（３−（（７−クロロ−２−キノリニ
ル）メトキシ）フェニル）ヒドロキシメチル）安息香酸
の製造 1:1のTHF:MeOH（6ml）中工程１のラクトン（188mg、468
μモル）に3.3NNaOH（2ml）を加えた。混合液を室温で
３日間攪拌した。NH4Clの飽和溶液を加え生成物をEtOAc
で抽出し、Na2SO4で乾燥し濃縮した。これをそのまま次
の工程に使用した。
工程３ 実施例31、工程２の操作を用い、工程２のヒドロキシ酸
を標記化合物に転化した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.52（m,2H）,2.62（m,2
H）,2.80（s,3H）,2.90（s,3H）,5.37（s,2H）,6.62
（s,1H）,6.94（d,1H）,7.10（d,1H）,7.20-7.35（m,3
H）,7.43（t,1H）,7.60（dd,1H）,7.68（m,2H）,7.89
（d,1H）,8.00（d,1H）,8.05（s,1H）,8.38（d,1H）． 実施例39 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）−３−（（３−オキソ−３−（１−
（トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシル）アミノ）プロピ
ル）チオ）プロピル）安息香酸、ナトリウム塩 以下の変更をして実施例35の操作を用い標記化合物を合
成した。変更は工程２に於いてのみで１）tert−ブチル
アミンの代わりに１−アダマンタンアミド塩酸塩（３当
量）を使用し、２）３当量のEt3Nをアダマンタンアミド
と加え、３）活性化エステルの生成に各３当量のEt3N及
び２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイドを使
用した。
C39H40ClN2O4SNa・1.5H2Oの分析 計算値 C,65.21;H,6.03;N,3.90;Cl,4.94; Na,3.20 実測値 C,65.24;H,6.16;N,3.70;Cl,4.49; Na,2.94 実施例40 N.N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−クロロ−２
−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（1H
−テトラゾール−５−イル）フェニル）プロピル）チ
オ）プロパンアミド、ナトリウム塩 工程１ ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）フェニル）−２−プロペニル）ベンゾ
ニトリルの製造 アルデヒド（実施例29、方法Ｂ、工程５）（700mg）に
ギ酸（5ml）、ギ酸ナトリウム（360mg、1.8当量）及び
ヒドロキシアミン塩酸塩（230mg、1.15当量）を加え
た。得られた混合液を95℃で１時間加温し次いで室温に
冷却しておいた。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液
を加えることにより急冷し、エーテルで抽出し、Na2SO4
で乾燥した。残渣をトルエン中15％酢酸エチルを用いフ
ラッシュクロマトグラフィで精製して標記生成物を生成
した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:3.75（m,2H）,5.38及び
5.43（2s,2H）,5.76及び6.41-6.70（m,2H,シス：トラン
ス混合物）,6.90-7.46（m,13H）． 工程２ N,N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−ク
ロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−
（２−シアノフェニル）プロピル）チオ）プロパンアミ
ドの製造 実施例29、方法Ａ、工程１の操作を用い工程１のシアノ
スチレンを標記化合物に転化した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.04（q,2H）,2.41（m,2
H）,2.55（m,2H）,2.75（m,2H）,2.80及び2.86（2s,6
H）,3.96（t,1H）,5.40（s,2H）,6.95-8.06（m,12H）,
8.40（d,1H）． 工程３ CH2Cl2（0.1ml）に溶かしたニトリル（工程２）（300m
g）にアジ化トリブチルスズ（122mg）を加えた。CH2Cl2
を窒素の流れにより除去し、混合液を120℃に加温し
た。８時間後、更にアジ化トリブチルスズを加えた（10
0mg）。４時間加温した後、反応混合液をフラッシュク
ロマトグラフィ（１％酢酸を有するトルエン中20％アセ
トン）で精製して対応するテトラゾールを得た。
エタノール（10ml）に溶かしたテトラゾール（278mg）
に1M水酸化ナトリウム（473μｌ、１当量）を加え、こ
の溶液を凍結乾燥して標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.15（m,2H）,2.41（m,2
H）,2.53（m,2H）,2.83及び2.91（2s,6H）,3.15（m,2
H）,3.86（t,1H）,5.38（s,2H）,6.88-8.05（m,12H）,
8.36（d,1H）． C31H30ClN6O2SNa・2.5H2Oに対する分析 計算値 C,56.92;H,5.39;Cl,5.42;N,12.84; S,4.90;Na,3.51 実測値 C,56.80;H,5.43;Cl,5.33;N,12.70; S,5.42;Na,3.55 実施例41 N,N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−クロロ−２
−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−
（（1H−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）
プロピル）チオ）プロパンアミド・ナトリウム塩 工程１ ２−（（３−（３−（２−（ブロモメチル）フ
ェニル）−１−プロペニル）フェノキシ）メチル）−７
−クロロキノリンの製造 実施例29、方法Ｂ、工程２の操作を用い、実施例29、方
法Ｂ、工程４のベンジルアルコールを標記化合物に転化
した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:3.75（m,2H）,4.66（s,2
H）,5.36（s,2H）,5.80及び6.46-6.63（m,2H,シス：ト
ランス混合物）6.91-8.05（m,12H）,8.36（d,1H）． 工程２ ７−クロロ−２−（（３−（３−（２−（シア
ノメチル）フェニル）−１−プロペニル）フェノキシ）
メチル）キノリンの製造 エタノール（13.5ml）及び水（2.7ml）に溶かした臭化
ベンジル（工程１）（930mg）にNaCN（611mg、6.5当
量）を添加した。得られた懸濁液を60℃で１時間攪拌し
てアセトン（4ml）を加えた。混合液を80℃で２時間加
温し、次いで40℃で18時間冷却した。次いで得られた溶
液を酢酸エチル/25％酢酸アンモニウム水溶液の混合液
に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し乾燥した。残渣をトル
エン中３％酢酸エチルを用いフラッシュクロマトグラフ
ィで精製して標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:3.63（m,2H）,3.96（m,2
H）,5.35（m,2H）,5.70及び6.41-6.61（m,2H,シス：ト
ランス混合物）,6.86-8.05（m,12H）,8.50（2d,1H）． 工程３ N,N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−ク
ロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−
（２−（シアノメチル）フェニル）プロピル）チオ）プ
ロパンアミドの製造 実施例29、方法Ａ、工程１の操作を用い、工程２のベン
ジルニトリルを標記化合物に転化した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.11（m,2H）,2.41（m,2
H）,2.55（m,2H）,2.75（m,2H）,2.83及び2.90（2s,6
H）,3.83（s,2H）,3.96（t,1H）,5.41（s,2H）,6.96-8.
06（m,12H）,8.41（d,1H）． 工程４ 実施例40、工程３の操作を用い、工程３のベンジルニト
リルを標記化合物に転化した（テトラゾールの生成が４
時間以内で完結したことを除く）。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.10（m,2H）,2.45（m,2
H）,2.60（m,2H）,2.76（m,2H）,2.85及び2.93（2s,6
H）,3.95（t,1H）,4.08（s,2H）,6.91-8.08（m,12H）,
8.41（d,1H）． C32H32ClN6O2SNa・３H2Oに対する分析 計算値 C,56.76;H,5.66;Cl,5.24;N,12.41; S,4.73;Na,3.39 実測値 C,56.54;H,5.63;Cl,5.74;N,12.14; S,5.45;Na,3.38 実施例42 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミノ−３
−オキソプロピル）チオ）プロピル）ベンゼン酢酸、ナ
トリウム塩 工程１ メチル２−（３−（３−（（７−クロロ−２−
キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（（３−ジメ
チルアミノ−３−オキソプロピル）チオ）プロピル）ベ
ンゼンアセテートの製造 HClガスで飽和したメタノール（6ml）に溶かしたベンジ
ルニトリル（実施例41、工程３）（400mg）の溶液を60
℃で５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた
残渣をフラッシュクロマトグラフィ（トルエン中40％酢
酸エチル）処理して標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.10（m,2H）,2.41（m,2
H）,2.55（m,2H）,2.66（m,2H）,2.83及び2.91（2s,6
H）,3.58（2s,5H）,3.96（t,1H）,5.36（s,2H）,6.95-
8.08（m,12H）,8.41（d,1H）． 工程２ メタノール（20ml）及び水（5ml）に溶解したエステル
（工程１）（360mg）にK2CO3（200mg）を加えた。室温
で２時間後10NNaOH（500μｌ）を加えた。18時間後、減
圧下でメタノールを除去し、得られた残渣を酢酸エチル
と水（酢酸でpH5）に分配した。有機相を集め乾燥し蒸
発させて酸を得た。
酸（280mg）をエタノールに溶かし、1MNaOH（480μｌ、
１当量）で処理した。次いでこの溶液を凍結乾燥して標
記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.21（m,2H）,2.36（m,2
H）,2.50（m,2H）,2.61（m,2H）,2.83及び2.90（2s,6
H）,3.45（s,2H）,2.93（t,1H）,5.43（s,2H）,6.91-8.
16（m,12H）,8.38（d,1H）． C32H32ClN2O4SNa・2.3H2Oに対する分析 計算値 C,60.00;H,5.76;Cl,5.53;N,4.37; S,5.00 実測値 C,60.02;H,5.83;Cl,5.92;N,4.17; S,5.05 実施例43 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）−３−（２−ジメチルアミノカル
ボニル）フェニル）プロピル）チオ）プロパン酸、ナト
リウム塩 工程１ N,N−ジメチル２−（３−（３−（（７−クロ
ロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−２−プロ
ペニル）ベンズアミドの製造 CH2Cl2（5ml）に溶かしたエステル（実施例29、方法
Ｂ、工程６）（500ml）にトルエン中ジメチルアルミニ
ウムジメチルアミド（0.8M、7ml、５当量）の溶液を加
えた。この溶液を封管中60℃で攪拌した。36時間後反応
混合液を酢酸エチル（50ml）に注ぎ、次いでHCl（10
％、20ml）を０℃で加えた。酢酸エチルで抽出した後、
乾燥（Na2SO4）蒸発させ、得られた混合液をトルエン中
25％酢酸エチルを用いフラッシュクロマトグラフィで精
製して標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.75及び2.86（4s,6H）,
3.38-3.66（m,2H）,5.38（2d,2H）,5.78及び6.30-6.55
（m,2H,シス：トランス混合物）,6.86-8.08（m,12H）,
8.40（d,1H）． 工程２ N.N−ジメチル３−メルカプトプロパンアミドの代わり
にメチル３−メルカプトプロパノエートを用いるほかは
実施例29、方法Ａ、工程１の操作を用い、工程１のスチ
レンアミドをチオエーテルに転化した。
実施例42、工程２の操作を用いエステルを加水分解して
標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.10（m,2H）,2.20（m,2
H）,2.36（m,2H）,2.45（m,2H）,2.50及び2.86（2s,6
H）,3.76（t,1H）,5.33（s,2H）,6.83-7.83（m,12H）,
8.25（d,1H）． C31H30ClN2O4SNa・2.5H2Oに対する分析 計算値 C,59.09;H,5.60;Cl,5.62;N,4.44; S,5.08;Na,3.65 実測値 C,59.54;H,5.32;Cl,5.84;N,4.58; S,5.93;Na,3.89 実施例44 N,N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−クロロ−２
−キノリニル）メトキシ）フェニル）−１−（３−（1H
−テトラゾル−５−イル）メチル）フェニル）メチル）
チオ）プロパンアミド、ナトリウム塩 工程１ １−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
エトキシ）フェニル）−１−（３−（（（２−メチル−
２−プロピル）ジフェニルシリルオキシ）メチル）フェ
ニル）メタノールの製造 THF（9.7ml）に溶かした実施例25、工程３の臭化物（2
g）にマグネシウム（128mg、1.1当量）次に数滴の1,2−
ジブロモエタンを加えた。混合液を60℃にほとんどのマ
グネシウムが消費されるまで加温した。次いでこの溶液
（5.7ml）を０℃に於いてTHF（9.7ml）中３−（（７−
クロロ−２−キノリニル）メトキシ）ベンズアルデヒド
（欧州特許第233,763号、実施例16、工程１）（500mg）
の溶液に加えた。１時間後25％酢酸アンモニウム水溶液
を加え、混合液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し蒸発させ
た。残渣をトルエン中３％酢酸エチルを用いフラッシュ
クロマトグラフィで精製して標記化合物を生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:1.04（s,9H）,4.75（s,2
H）,4.86（d,1H）,5.80（s,1H）,6.78-8.08（m,22H）,
8.36（d,1H）． 工程２ ７−クロロ−２−（（３−（（３−（（（２−
メチル−２−プロピル）ジフェニルシリルオキシ）メチ
ル）フェニル）クロロメチル）フェノキシ）メチル）キ
ノリンの製造 実施例26、工程２の操作を用い、工程１のベンジルアル
コールを標記化合物に転化しこれをそのまま次の工程に
使用した。
工程３ N,N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−ク
ロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−１−
（３−（（（２−メチル−２−プロピル）ジフェニルシ
リルオキシ）メチル）フェニル）メチル）チオ）プロパ
ンアミドの製造 CH3CN（10ml）に溶かした工程２の塩化ベンジル（1.6
g）にN,N−ジメチル３−メルカプトプロパンアミド（50
0ml、1.5当量）及びCs2CO3（1.6g）を加えた。反応混合
液を65℃で４時間攪拌した後酢酸エチル及び水で希釈
し、有機相を乾燥し、蒸発させた。洗混合物をトルエン
中25％酢酸エチルを用いフラッシュクロマトグラフィで
精製して標記化合物を生成した。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:0.95（s,9H）,2.46（m,2
H）,2.56（m,2H）,2.78及び2.86（2s,6H）,3.91（s,2
H）,5.33（s,1H）,5.38（s,2H）,6.90-8.08（m,22H）,
8.36（d,1H）． 工程４ N,N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−ク
ロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−１−
（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）メチル）チオ）
プロパンアミドの製造 ０℃に於いてTHF（9ml）中シリルエーテル（工程３）
（1.4g）にTHF中1Mフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウ
ム（3.6ml、２当量）の溶液を加えた。得られた溶液を
室温に2.3時間暖めておいた。次いで25％酢酸アンモニ
ウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥
し蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ト
ルエン中50％酢酸エチル、次に純粋なアセトン）で精製
して標記化合物を得た。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.50（m,2H）,2.60（m,2
H）,2.83及び2.91（2s,6H）,4.16（t,1H）,4.56（d,2
H）,5.35（s,1H）,5.43（s,2H）,6.91-8.08（m,12H）,
8.40（d,1H）． 工程５ N,N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−ク
ロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−１−
（３−（シアノメチル）フェニル）メチル）チオ）プロ
パンアミドの製造 −78℃に於いてCH2Cl2（6ml）中アルコール（工程４）
（549mg）にトリエチルアミン（293μｌ、２当量）及び
塩化メタンスルホニル（122μｌ、1.5当量）を加えた。
次いでこの混合液を−10℃に加温しておき、25％酢酸ア
ンモニウムを加え、混合液を酢酸エチルで抽出し、乾燥
し蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ
（酢酸エチル中20％アセトン）で精製してメシル化物を
得た。
室温に於いてDMSO（2.4ml）に溶かしたメシル化物（600
mg）にNaCN（240mg）を加えた。次いで４時間後DMSOを
蒸発させ粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（トル
エン中50％酢酸エチル）で精製して標記化合物を生成し
た。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.55（m,2H）,2.61（m,2
H）,2.83及び2.91（2s,6H）,3.93（s,2H）,5.41（s,2
H）,5.43（s,1H）,6.91-8.05（m,12H）,8.38（d,1H）． 工程６ 実施例40、工程３の操作を用い工程５のベンジルニトリ
ルを標記化合物に転化した（テトラゾールの生成が４時
間以内で完結したことを除く）。1 H NMR（CD3COCD3）δ（ppm）:2.46（m,2H）,2.55（m,2
H）,2.76及び2.80（2s,6H）,4.05（s,2H）,5.25（s,1
H）,5.28（s,2H）,6.83-8.00（m,12H）,8.33（d,1H）． C30H28ClN6OSNa・６H2Oに対する分析 計算値 C,52.44;H,5.87;Cl5.16;N,12.23; S,4.67;Na,3.35 実測値 C,52.52;H,5.53;Cl5.33;N,12.14; S,5.20;Na,3.71 実施例45 ３−（（（３−カルボキシフェニル）チオ）（３−
（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニ
ル）メチル）安息香酸、ジナトリウム塩 工程１ メチル３−（（（３−（メトキシカルボキシ）
フェニル）チオ）（３−（（７−クロロ−２−キノリニ
ル）メトキシ）フェニル）メチル）ベンゾエートの製造 CCl4（10c.c.）及びCH2Cl2（30c.c.）中実施例９、工程
１のアルコール（445mg）の室温溶液にトリ−ｎ−オク
チルホスフィン（1.3g）を加え、混合液を1.5時間反応
させた。反応混合液をSiO2層により濾過し、溶媒を除去
した後中間体塩化物を分離した。この塩化物（155mg）
をCH3CN（5cc）に溶かし、メチル３−メルカプトベンゾ
エート（84mg）、次に乾燥炭酸セシウム（163mg）を加
え、混合液を75℃で0.5時間加熱した。冷却した後酢酸
エチル（10cc）を加え、有機層を25％NH4OAc（5cc）食
塩水で洗いMgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去してク
ロマトグラフィで精製した後標記化合物を生成した。1 H NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.70-3.90（2s,6H）,5.20
（s,2H）,5.45（s,1H）,6.70-8.05（m,17H）． 工程２ テトラヒドロフラン（4cc）及びメタノール（1cc）中工
程１のエステル（144mg）の０℃溶液に2NNaOH（370μ
ｌ）を加え、混合液を０℃で２日間維持した。25％NH4O
Ac（5cc）及び酢酸（３滴）を加え、生成物を酢酸エチ
ル（5ccずつで３回）で抽出した。有機層を食塩水で洗
い溶媒を真空中で除去した。残渣（126mg）を2NNaOH（2
28μｌ）を含むH2O（2cc）に溶かし、この溶液を凍結乾
燥して標記化合物を生成した。1 H NMR（10％CD3COCD3を含むDMSO-d6）δ（ppm）:5.30
（s,2H）,5.80（s,1H）,6.85-8.50（m,17H）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/12 215/20 215/36 401/10 ２１３ 7602−4Ｃ 401/12 ２１３ 7602−4Ｃ ２５７ 7602−4Ｃ 409/10 ２１５ 7602−4Ｃ 409/12 ２１５ 7602−4Ｃ (72)発明者 ジヤツク ワイ．ゴーチエ カナダ国，エツチ７エヌ ５エツクス３ ケベツク，ラヴアル，オデツト オリグニ イ 540，アパートメント ２ (72)発明者 ミシエル エル．ベリー カナダ国，エツチ４エヌ １ピー１ セン ト ローレント，デギール ブールヴアー ド 175，アパートメント 911 (56)参考文献 特開 昭62−53967（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−93277（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−258363（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−208576（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、 R1は、Ｈ、ハロゲン、C1−C3アルキル、−CF3、−SR2、
    −S(O)R2、−S(O)2R2、−OR3、−C(OH)R3R3、−CN、又
    は−N3、（ここで、R2は、C1−C8アルキル、又は−C
    F3；R3は、Ｈ又はR2）； R2は上で定義した通り； R3は上で定義した通り； R4は、Ｈ、ハロゲン、−OR3、又はC1−C8アルキル、
    （ここで、R3は上で定義した通り）； R7は、Ｈ又はC1−C4アルキル； ｍ及びｍ′は、独立に０〜3; ｎ及びｎ′は、独立に０又は１であるが、共に０ではな
    く； ｐ及びｐ′は、独立に０〜3; ｒ及びｒ′は、独立に０〜1; Q1及びQ2は、独立に−COOR3、テトラゾール、−CONHS
    (O)2R13、−CN、−CONR12R12、−CHO、−CH2OH、−COCH
    2OH、又は−NHS(O)2R13；あるいはQ1又はQ2がCOOHでR4
    が−OHのときには、Q1又はQ2及びQ4とそれらが結合して
    いる炭素原子とが水を失うことによってラクトン環を形
    成してもよく、（ここで、R3は上で定義した通り、R13
    は、C1−C8アルキル、−CF3、又は非置換のフェニル、
    ベンジルもしくは２−フェネチル、R12は、Ｈ、アダマ
    ンチル又はR11であるか、あるいは２個のR12基が同じＮ
    に結合してＯ、Ｓ又はＮから選択される２個以下のヘテ
    ロ原子を含む５又は６員環を形成してもよく、（式中、
    R11はC1−C6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）R14、非置換フェニ
    ル、又は非置換ベンジル；R14は、Ｈ又はR13；及びR13
    は上で定義した通り））； X2及びX3は、独立にＳ、又はCR3R16、（ここで、R3は上
    で定義した通り、 R16は、Ｈ、C1−C4アルキル、又は−OH）； Ｙは、−CR3＝CR3−、−Ｃ≡Ｃ−、−CR3R3−X1−、−X
    1−CR3R3−、−CR3R3−X1−CR3R3−、 Ｏ、Ｓ、又はNR3、（ここで、X1は、Ｏ、Ｓ、−Ｓ
    （Ｏ）−、−S(O)2−、−NR3、又は−CR3R3−；R15は、
    R3又はハロゲン；及びR3は上で定義した通り）； Z1及びZ2は、独立に−HET（−R3，−R5）−であり、
    （ここで、R3は上で定義した通り、R5は、Ｈ、ハロゲ
    ン、又は−SR2、（ここで、R2は上で定義した通り）、
    及び HETは、 である）； X2がＳのとき、ｍ＋ｎ＋ｐは１〜7; X2がCR3R16のとき、ｍ＋ｎ＋ｐは０〜７、（ここで、R3
    及びR16は各々上で定義した通り）； X3がＳのとき、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は１〜7; X3がCR3R16のとき、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は０〜７、（ここ
    で、R3及びR16は各々上で定義した通り）； Z1がHET（−R3，−R5）のとき、ｒは０又は１、（ここ
    で、HET、R3及びR5は各々上で定義した通り）； ｎが０のとき、ｒは1; Z2はHET（−R3，−R5）のとき、ｒ′は０又は１、（こ
    こで、HET、R3及びR5は各々上で定義した通り）； ｎ′が０のとき、ｒ′は１である〕 の化合物及び医薬的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】置換基が以下のとおりである請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】下記のいずれかである請求項２記載の化合
    物： ２−（３−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
    ル）エテニル）フェニル）−３−（２−カルボキシエチ
    ルチオ）プロピル）安息香酸二ナトリウム塩； ２−（３−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
    ル）エテニル）フェニル）−３−（２−ジメチルカルバ
    モイル）エチルチオ）プロピル）安息香酸ナトリウム
    塩； ３−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
    チル）フェニル）−（２−（ジメチルカルバモイル）エ
    チルチオ）メチル）安息香酸ナトリウム塩； ５−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
    エテニル）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイル）
    エチルチオ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸； ３−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
    エテニル）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイル）
    エチルチオ）メチル）安息香酸； ４−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
    エテニル）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイル）
    エチルチオ）メチル）安息香酸； ３−（（２−カルボキシエチルチオ）（３−（２−（７
    −クロロキノリン−２−イル）エテニル）フェニル）メ
    チル）安息香酸； ６−（３−カルボキシフェニルチオ）−６−（３−（２
    −（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フェニ
    ル）−３−メチルヘキサン酸； ３−（（３−（（７−クロロキノリン−２−イルメチ
    ル）オキシ）フェニル（２−（ジメチルカルバモイル）
    エチルチオ）メチル）安息香酸ナトリウム塩； ３−（（３−カルボキシフェニルチオ）（３−（２−
    （７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フェニ
    ル）メチル）安息香酸； ３−（（３−（（７−クロロキノリン−２−イルメチ
    ル）オキシ）フェニル）（２−（ｔブチルカルバモイ
    ル）エチルチオ）メチル）安息香酸ナトリウム塩； ５−（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキ
    シ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソプ
    ロピル）チオ）メチル）−３−ピリジンカルボン酸ナト
    リウム塩； 3,3′−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）メチレン）ビス（チオ）ビス（安
    息香酸）二ナトリウム塩； ３−（（（４−カルボキシフェニル）チオ）（３−（２
    −（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニ
    ル）メチル）安息香酸二ナトリウム塩； ３−（（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エ
    テニル）フェニル）（（４−（ジメチルアミノカルボニ
    ル）フェニル）チオ）メチル）安息香酸ナトリウム塩； ３−（２−（（２−カルボキシエチル）チオ）−２−
    （３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フ
    ェニル）エチル）安息香酸； ３−（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
    ル）エテニル）フェニル）−１−（（２−カルボキシ−
    ４−ピリジニル）チオ）メチル）安息香酸； ３−（１−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−１−
    （３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニ
    ル）フェニル）メチル）安息香酸二ナトリウム塩； ２−（３−（３（（７−クロロ−２−キノリニル）メト
    キシ）フェニル）−３−（（２−カルボキシエチル）チ
    オ）プロピル）安息香酸； ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミノ−３
    −オキソプロピル）チオ）プロピル）安息香酸ナトリウ
    ム塩； 2,2′−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）メチレン）ビス（チオ））ビス
    （安息香酸）二ナトリウム塩； ２−クロロ−５−（（３−（（７−クロロ−２−キノリ
    ニル）メトキシ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−
    ３−オキソプロピル）チオ）メチル）安息香酸ナトリウ
    ム塩； 2,2′−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）メチレン）ビス（チオメチル））
    ビス（安息香酸）二ナトリウム塩； ２−（（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキ
    ソプロピル）チオ）メチル）チオ）メチル）安息香酸； ３−（（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エ
    テニル）フェニル）（（４−（ジメチルアミノ）４−オ
    キソプロピル）チオ）メチル）安息香酸； ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）−３−（（３−（（２−メチル−２
    −プロピル）アミノ）−３−オキソプロピル）チオ）プ
    ロピル）安息香酸ナトリウム塩； ２−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
    ル）エチル）フェニル）−３−（（３−（（２−メチル
    −２−プロピル）アミノ）−３−オキソプロピル）チ
    オ）プロピル）安息香酸； ３−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
    ル）エチル）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミ
    ノ）−３−オキソプロピル）チオ）プロピル）安息香
    酸； ２−（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキ
    シ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソプ
    ロピル）チオ）メチル）安息香酸； ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）−３−（（３−オキソ−３−（１−
    （トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシル）アミノ）プロピ
    ル）チオ）プロピル）安息香酸ナトリウム塩； N,N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−クロロ−２
    −キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（1H
    −テトラゾール−５−イル）フェニル）プロピル）チ
    オ）プロパンアミドナトリウム塩； N,N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−クロロ−２
    −キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（1H
    −テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）プロピ
    ル）チオ）プロパンアミドナトリウム塩； ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミノ−３
    −オキソプロピル）チオ）プロピル）ベンゼン酢酸ナト
    リウム塩； ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（２−（ジメチルアミノカ
    ルボニル）フェニル）プロピル）チオ）プロパン酸ナト
    リウム塩； N,N−ジメチル３−（（１−（３−（（７−クロロ−２
    −キノリニル）メトキシ）フェニル）−１−（３−
    （（1H−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）
    メチル）チオ）プロパンアミドナトリウム塩；又は ３−（（（３−カルボキシフェニル）チオ）（３−
    （（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニ
    ル）メチル）安息香酸二ナトリウム塩。
  4. 【請求項４】R1が、Ｈ、ハロゲン、C1−C3アルキル、−
    CF3、−SR2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−OR3、又は−CN; R2がC1−C8アルキル、又は−CF3； R4が、Ｈ、−OR3、又はC1−C8アルキル； R5が、Ｈ、ハロゲン、−SR2； R13が、C1−C8アルキル、−CF3、又は非置換のフェニ
    ル、ベンジルもしくは２−フェネチル； ｍ及びｍ′が、独立に０〜3; ｐ及びｐ′が、独立に０〜3; X2がＳのとき、ｍ＋ｎ＋ｐは１〜7; X3がＳのとき、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は１〜7; Q1及びQ2が、独立に−COOR3、テトラゾール、−CONHS
    (O)2R13、−CONR12R12、又は−NHS(O)2R13；あるいはQ1
    もしくはQ2がCOOHでR4が−OHならば、Q1もしくはQ2及び
    R4とそれらが結合している炭素とが水を失うことによっ
    てラクトン環を形成してもよく、 X1が、Ｏ、Ｓ、−NR3、又は−CR3R3−； X2及びX3が、独立にＳ、又はCR3R16； Ｙが、−CR3＝CR3−、−Ｃ＝Ｃ−、−CR3R3−X1−、又
    は−X1−CR3R3−； である請求項１記載の化合物及び医薬的に許容しうるそ
    の塩。
  5. 【請求項５】R1が、Ｈ、ハロゲン、C1−C3アルキル、−
    CF3、−SR2、−S(O)R2、−S(O)2R2、−OR3、又は−CN; R2がC1−C8アルキル、又は−CF3； R4が、Ｈ、−OR3、又はC1−C8アルキル； R5が、Ｈ、ハロゲン、−SR2； R13が、C1−C8アルキル、−CF3、又は非置換のフェニ
    ル、ベンジルもしくは２−フェネチル； ｍ及びｍ′が、独立に０〜3; ｐ及びｐ′が、独立に０〜3; X2がＳのとき、ｍ＋ｎ＋ｐは１〜7; X3がＳのとき、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は１〜7; Q1及びQ2が、独立に−COOR3、テトラゾール、又は−CON
    R12R12； X1が、Ｏ、Ｓ、−NR3、又は−CR3R3−； X2及びX3が、独立にＳ、又はCR3R16； Ｙが、−CH＝CH−； Z1及びZ2が、HET（−R3−R5）； である請求項１記載の化合物及び医薬的に許容しうるそ
    の塩。
  6. 【請求項６】式 〔式中、 R4は、Ｈ又はC1−C8アルキル； ｍは１〜3; ｍ′は０〜3; ｐ′は０〜3; ｒ′は０又は1; Q1及びQ2は、独立に−COOR3、テトラゾール、−CONHS
    (O)2R13、−CONR12R12； X3は、Ｓ又はCR3R16； Ｙが、−CH＝CH−又は−CH2O−；及び残りの定義は請求
    項４に記載のとおりである。〕の化合物。
  7. 【請求項７】請求項１の化合物の治療的に有効な量及び
    医薬的に許容しうる担体から成ることを特徴とするロイ
    コトリエン及びSRS−Ａ拮抗剤又はロイコトリエン生合
    成阻害剤組成物。
  8. 【請求項８】非ステロイド系抗炎症剤、抹消性鎮痛剤、
    シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、
    ロイコトリエン生合成阻害剤、H2受容体拮抗剤、抗ヒス
    タミン剤、プロスタグランジン拮抗剤、トロンボキサン
    拮抗剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤及びACE拮抗剤
    から成る群より選択される第二の活性成分の有効量を更
    に含む請求項７記載の組成物。
  9. 【請求項９】第二の活性成分が非ステロイド系抗炎症剤
    である請求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】請求項１の化合物と第二の活性成分との
    重量比が、約1000:1〜1:1000である請求項９記載の組成
    物。
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