FI102536B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI102536B
FI102536B FI913639A FI913639A FI102536B FI 102536 B FI102536 B FI 102536B FI 913639 A FI913639 A FI 913639A FI 913639 A FI913639 A FI 913639A FI 102536 B FI102536 B FI 102536B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mmol
indole
compound
benzyl
hydrogen
Prior art date
Application number
FI913639A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI102536B1 (fi
FI913639A (fi
FI913639A0 (fi
Inventor
Jeremy Gilmore
Alec Todd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909016790A external-priority patent/GB9016790D0/en
Priority claimed from GB919107486A external-priority patent/GB9107486D0/en
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of FI913639A0 publication Critical patent/FI913639A0/fi
Publication of FI913639A publication Critical patent/FI913639A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI102536B publication Critical patent/FI102536B/fi
Publication of FI102536B1 publication Critical patent/FI102536B1/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

102536
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena menetelmä kaavan (I) 5 mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, λ17 »-j-h jossa kaavassa R1 on vety, halogeeni, karboksi, trihalo-geenimetyyli, -CH2Z, -CH=CH-Z tai -CH2CH2Z, jossa Z on kar-20 boksi tai tetratsolyyli; R2 on 5-tetratsolyyli tai karboksi; R3 on vety, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1H-tetratsoi-5-yylillä, tai C^-alkyyli, joka on mahdol-'·' ' lisesti substituoitu tetratsolyylillä; R5 on 2 2 · · _ * 1 · jj^ • · · • · · • · · jossa R9 on vety tai halogeeni, R6 on vety tai C^-alkyyli; ..... 30 X on -O- (CH2) nCR11R12-, -CR^R12-, -CR^R12-(CH2) n-CR13R14- tai - -CR11=CR12-, jossa R11, R12, R13 ja R14 ovat kukin vety tai • · · *, 1 Cj^-alkyyli ja n on 0, 1 tai 2; ja Y on -0-CRlsR16-, -CR15=CR16- tai -CR15R16-CR17R18-, jossa R15, R16, R17 ja R18 ovat *;··: kukin vety tai C^-alkyyli.
2 102536 Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat leukotriiniantagonisteja. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suojaamattomat muodot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sairauksia, 5 joissa leukotriinit ovat päävaikuttaja.
Edeltävässä kaavassa (I) halogeenisubstituentti voi olla esimerkiksi kloori, bromi ja fluori ja on edullisesti kloori. C1.4-alkyyliryhmä käsittää metyylin, etyylin, pro-pyylin, isopropyylin, butyylin ja tert.butyylin ja on 10 edullisesti metyyli tai etyyli. Trihalogeenimetyyliryhmä on edullisesti trifluorimetyyli.
R1 on edullisesti vety tai halogeeni ja erityisesti vety ja kun se on muu kuin vety, on edullista, että se on liittynyt indoliytimeen 4-asemassa.
15 Ryhmä R2-X- on liittynyt indoliytimeen 6- tai 7- asemassa ja kun X on -O-(CH2)n.CR11CR12-, happiatomin kautta.
R3 ja R4 voivat olla vety, C^-alkyyli tai valinnaisesti substituoitu fenyyli, ja edullisesti R3 on vety.
Rs-ryhmä on edullisesti kinolin-2-yyli, jossa sub-20 stituentti R9, joka on edullisesti vety tai halogeeni, on liittynyt 7-asemaan. Ryhmä Rs-Y- voi olla sitoutunut 2-, 3-tai 4-asemassa fenyyliytimeen, ja kun Y on -0-CR15R16-, happiatomin kautta. R5-Y- on edullisesti sitoutunut 3-asemaan .
25 R6 on edullisesti vety ja kun se on C1.4-alkyyli, se :*·*: on edullisesti liittynyt 3-asemaan.
·:··· Ryhmä X on edullisesti -0-CRnR12- tai CR^R^-CR^R14-, ja R11, R12, R13 ja R14 ovat edullisesti vetyjä. Ryhmä Y on edullisesti ryhmä -0-CR15R16- tai -CR15=CR16- ja R15, R16, R17 3 0 ja R18 ovat edullisesti vetyjä.
• · · M Kun kaavan I mukaisen yhdisteen happosubstituentit • · « \ * tarvitsevat suojausta valmistuksen aikana, ne voidaan tr· : suojata tavallisilla suojaryhmillä. Edulliset yhdisteet, ·:··· joilla on optimi biologiset ominaisuudet, ovat 35 suojaamattomia yhdisteitä niistä johdettuina. Karboksi voi 3 102536 olla suojattu suojaryhmillä, jotka käsittävät sekä hyvin tunnetut esterinmuodostamisryhmät, joita käytetään väliaikaisissa happamissa karboksyylihapporyhmien suojauksissa. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä, joilla on 5 yleistä käyttöä, ovat helposti hydrolysoituvat ryhmät, kuten aryylimetyyliryhmät, halogeenialkyyliryhmät, trialkyylisilyyliryhmät, alkyyliryhmät ja alkenyyliryhmät. Edullinen suojattu karboksi on C^-alkoksi-karbonyyli. Muita karboksi-suojattuja ryhmiä on kuvattu julkaisussa E. 10 Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry. Tällaiset suojaryhmät ovat myös sopivia fosfonaatti- ja sulfonaatti-substituenttien suojaamiseen. Lisäksi on tavallisesti tarpeellista suojata mikä tahansa tetratsolyyliryhmä valmistusmenetelmän aikana, ja sopivia ja hyvin tunnettuja 15 suojaryhmiä tähän tarkoitukseen ovat ryhmät, joilla on kaava -CR'R"R' 1 jossa R1 ja R" ovat vety, C1.4-alkyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla elektroneja luovuttavalla ryhmällä, kuten esimerkiksi C^-alkoksilla, ja R' ' ' on fenyyli, joka on 20 valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla elektroneja luovuttavalla ryhmällä. Edullisia esimerkkejä ovat trityyli ja bentshydryyli.
Edullisia kaavan (I) yhdisteitä ovat (1) yhdisteet, : '.· joilla on kaava 25 i
Rv^“
Ö pO
::.
• · · • · · * jossa R1 on vety tai halogeeni, R2X- on tetratsolyyli-CH20-
O \ /H
*:··· tai tetratsolyyli-CH2CH2-, ja R5Y- on ^jC=C , jossa R5 on
·. 35 H
0> 4 102536 ja R9 on vety tai halogeeni, ja (2) yhdisteet, joilla on kaava bn
V
jossa R1 on vety tai halogeeni, R2X- on tetratsolyyli-CH2-Rs H
2 0 ja RSY- on "\C=C , jossa Rs on
H N
<o- - • 25 ja R9 on vety tai halogeeni; ryhmät R1 ja R9 ovat 4- tai 5- • · · : .* asemissa ja 6- tai 7-asemissa, vastaavasti.
*·**: On huomattava, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet li : voivat sisältää yhden tai useampia asymmetrisiä hii- 30 liatomeja, jotka lisäävät isomeerien lukumäärää. Yhdisteet ·*.·. valmistetaan tavallisesti raseemisina seoksina ja niitä • · voidaan tavallisesti käyttää sellaisinaan, mutta yk-
• I I
’· sittäiset isomeerit voidaan eristää tavallisilla menetelmillä, mikäli näin halutaan. Tällaiset raseemiset ’·"· 35 seokset ja yksittäiset optiset isomeerit muodostavat osan tätä keksintöä ja on edullista käyttää enantiomeerisesti 5 102536 puhdasta muotoa. Yhdisteet, joissa yksi tai useampi sitoutuneista ryhmistä on tyydyttämätön, antavat geometrisiä isomeerejä, ja esimerkiksi, kun Y on tyydyttämätön, trans-yhdisteet ovat edullisia, koska ne 5 ovat termisesti stabiilempia.
Tietenkin on mahdollista valmistaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja. Ne voivat olla mitä tahansa hyvin tunnetuista emäs- tai happoadditiosuoloista. Esimerkkejä emässuoloista ovat ne, jotka on johdettu 10 ammoniumhydroksidista ja alkali- ja maa-alkalimetalli- hydroksideista, -karbonaateista ja -bikarbonaateista, kuten myös suolat, jotka on johdettu alifaattisista ja aromaattisista amiineista, alifaattisista diamiineista ja hydroksialkyyliamiineista. Emäksiä, jotka ovat erityisen 15 hyödyllisiä tällaisten suolojen valmistuksessa, ovat ammoniumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, litiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, metyyliamiini, dietyyliamiini, etyleenidiamiini, sykloheksyyliamiini ja etanoliamiini. Kalium-, natrium- ja litiumsuolamuodot ovat 20 erityisen edullisia.
Happoadditiosuolat ovat edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ei-myrkyllisiä additiosuoloja sopivien happojen, kuten niiden epäorgaanisten happojen, esimerkiksi vetykloridi-, vetybromidi-, typpi-, rikki- tai fosfori-: : : 25 happojen kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten orgaanis- :*·*: ten karboksyylihappojen, esimerkiksi glykoli-, omena-, • * ·...: hydroksiomena-, fumaari-, hydroksimeripihka-, viini-, sit- ruuna-, salisyyli-, o-asetoksibentsoe- tai orgaanisen sul- • · · foni-, 2-hydroksietaanisulfoni-, tolueeni-p-sulfoni- tai . . 30 naftaleeni-2-sulfonihapon kanssa.
• · · *.\;* Farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen lisäksi • · · ’·[ ' muut suolat voivat toimia välituotteina yhdisteiden - ; ; puhdistuksessa tai muiden valmistuksessa, esimerkiksi far- ·:>; maseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina, tai ne *, 35 voivat olla hyödyllisiä tunnistuksessa, luokittelussa tai ’ puhdistuksessa.
6 102536
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että (1) saatetaan indoli, jolla on kaava 5 _ r Ob6 2' (II) R -X u
10 H
jossa R2' on CN ja R1 ja R6 ovat samat kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 15 R3 (m) * 4— y-R5
H
20 jossa Z1 on poistuva ryhmä ja R3 ja R5 ovat samat kuin edellä, ja sen jälkeen CN-ryhmät muutetaan tetratsoliksi; (2) saatetaan yhdiste, jolla on kaava R1 -, .
: 25 | 4-R
: : r2v^ 3 T
·:··: rj-c-h ·Γ: Λ «. - kj··' • · · • · · *. jossa R1, R3 ja R6 ovat samat kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava :· I I 4-r9 2" - 7 102536 jolloin Z" on -CR1S=0 ja Z1 1 1 on Wittig-tyyppinen osa ja R9 on sama kuin edellä, ja sen jälkeen CN-ryhmä muutetaan tetratsoliksi; (3) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava
Op-" HO^ ,| 10 * 1 I *-*5 15 jossa R1, R3, R5 ja R6 ovat samat kuin edellä, yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2CR1XR12 (CH2) nZ1 , jossa Z' on poistuva ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jossa X on -O-(CH2) nCRxlR12-, jossa R2, R11 ja R12 ovat samat kuin edellä; (4) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 20 i
R CO I
25 R3- C - K
ΰ A
—Y-R5 . . 30 jossa R1, R5, R6 ja R11 ovat samat kuin edellä; ♦ · * « · · reagoimaan isosyanidireagenssin tai Wittig-tyyppisen rea- t · · *·] * genssin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jossa X on • -CHR11- ja R2 on -CN, tai yhdiste, jossa X on -CR11=CR12-; ja ·;·· CN-ryhmät muutetaan tetratsoliksi; tai 35 5) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava: 8 102536 R\ ρτγν,
N
5 M λ ,^CH
ly·' 10 jossa R2' on C^-alkoksikarbonyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on -COOH.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksen pääasiallisin reitti (reaktio (1) toteutetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja lämpötilassa 0 -15 50 °C. On edullista käyttää emästä, kuten esimerkiksi natriumhydridiä, natriumbis(trimetyylisilyyli)atsidia tai kaliumhydroksidia. Poistuva ryhmä Z' on edullisesti halogeeni ja erityisesti kloori. Muita poistuvia ryhmiä, kuten tosylaattia tai mesylaattia, voidaan kuitenkin käyttää. On 20 ymmärrettävä, että voi olla tarpeellista suojata mikä tahansa happoryhmä valmistusmenetelmän aikana ja sopivia ja hyvin tunnettuja suojaryhmiä tähän tarkoitukseen on kuvat-·,' tu edellä. Esimerkiksi tetratsolyyli-suojaryhmien tapauk- ; sessa trityyli ja bentshydryyli muodostuvat tarkoituksen- :: 25 mukaisen halidin reaktiosta emäksen läsnäollessa, esimer- ·*·*: kiksi saattamalla tetratsolyyli lähtöaine reagoimaan tri- • · tyylikloridin ja trietyyliamiinin kanssa. Muut happoryh-mät, kuten karboksi, fosfonaatti ja sulfonaatti voidaan • · · suojata muodostamalla estereitä tavalliseen tapaan.
. . 30 Kaavan (II) yhdisteiden välituote voidaan helposti • · · 'Hl valmistaa käyttäen seuraavia pääreittejä. Ensin, jos halu- « « · *·* * taan valmistaa yhdiste, jossa X on -O- (CH2)nCR^R12-, joka on liittynyt hapen kautta 7-asemassa fenyyliytimeen, voidaan ;··: lähteä tarkoituksenmukaisesta orto-nitrofenolista, joka ·. 35 ensin suojataan esimerkiksi bentsyloinnilla ja pelkiste tään antamaan aniliinijohdannainen. Tämä voidaan sitten 9 102536 saattaa reagoimaan 2-metyylitioasetaldehydidimetyyliase-taalin kanssa ja tuote syklisoidaan hapolla seuraavasti: SMe
1 r1 L J** R
• ςχ,- OBn °Bn OBn 10 Metyylitiosubstituentin poisto Raney-nikkelillä ja pelkistys vedyllä ja palladiumilla antaa hydroksi-indoli-välituotteen, joka, ei välttämättä eristettynä, voidaan saattaa reagoimaan tarkoituksenmukaisen emäksen läsnäollessa kaavan Br (CH2) ^R^R^CN tai Br (CH2) nCRllR12COaR, jossa R 15 on C^-alkyyli, lähtöaineiden kanssa seuraavasti:
20 R 1112 ^ H
OH NC.CR *R (CHJ O
2 Π
Br(C«2)nCRΠR12C02R
ϊ“ ’ζχ>· 11 12 ' H RO.Cr’V <CH,) o . 30 Kaavan (II) yhdisteet, joissa X on liittynyt 7-ase- ♦ · · *.* maan, voidaan, vaihtoehtoisesti, valmistaa yhdisteestä, * « · ·. jolla on kaava .··· 1 : : r : “ Ok • : x 10 102536 saattamalla se reagoimaan kolmen ekvivalentin kanssa vinyyli Grignard reagenssia tai vastaavalla reaktiolla suojatun orto-nitro-fenolin, suojatun bentsaldehydin tai bentsoaatin, kanssa, mitä seuraa alkylointi tai 5 modifiointi Wittig-reaktio, kuten seuraavassa on kuvattu.
Mikäli halutaan valmistaa kaavan (II) välituotteita, joissa X on -CR^R12-, -CR^R12 (CH2) nCR13R14- tai -CR11=CR12-, on käytännöllistä lähteä tarkoituksenmukaisesta 6- tai 7-indolikarboksylaatista: 10 R1 0&'
15 COjR H
Indolikarboksylaatti voidaan pelkistää esimerkiksi, litiumalumiinihydridillä, vastaavaksi alkoholiksi, joka 20 vuorostaan voidaan hapettaa aldehydiksi lähtöaineella, kuten pyridiinidikromaatilla, kuten esimerkiksi: R1 r1 r1 I 1-RS -* [ I j-R5 -> C Γ 1)-R6 !::: 25 : .* cOjR H ch2oh m cho • ·
Vaihtoehtoisesti 7-aldehydi voidaan valmistaa saat- • · · tamalla bromi-nitrobentseeni reagoimaan alkenyylimagne- . . 30 siumbromidin kanssa ja muuttamalla bromi-indolituote nat- • · · riumhydridillä, t-butyylilitiumilla ja esimerkiksi dime- • · · *·’ * tyyliformamidilla aldehydiksi.
Br H CHO 4 11 102536
Aldehydi voidaan sitten saattaa reagoimaan, esimerkiksi, dimetyylisyaanimetyylifosfonaatin kanssa Wadsworth-Emmons reaktiolla antamaan vastaava tyydyttämätön kaavan (II) nitriili, jossa -X-R2 on -CH=CHCN, jonka pelkistys 5 antaa yhdisteen, jossa -X-R2 on -CH2CH2CN: n f·1 2 3—» Π y1'-cD.....
- SV y". Vv CHO f (
CM CN
Kaavan (II) yhdisteet, joissa R2 on suojattu tetrat- 15 solyyli, voidaan valmistaa saattamalla aldehydi reagoimaan valinnaisesti suojatun tetratsolyylimetyylifosfonaatin kanssa, joka on valmistettu esimerkiksi saattamalla tarkoituksenmukainen amidi reagoimaan PCl5:n ja atsidin kanssa .
20 Yhdisteet, joissa R11, R12, R13 ja R14 ovat muu kuin vety, voidaan valmistaa muuttamalla edeltäviä valmistus-reittejä käyttäen tavallisia reaktiomenetelmiä.
' Kaavan (IV) indolikarboksylaatit voidaan valmistaa : '.· Leimgruber ja Batcho menetelmällä tarkoituksenmukaisesta : 25 yhdisteestä, jolla on kaava
K
30 /«X 2 2 : : : co a • · 1 3 • · 4 \ 1 saattamalla reagoimaan dimetyyliformamidi dimetyyliasetaa- • 1 · v : Iin kanssa ja syklisoimalla katalyyttisesti pelkistäen . · vedyn paineessa palladium/hiilellä. Tätä reaktiota voidaan 35 myös hyödyntää välituotteiden valmistamisessa, joita tar- 12 102536 vitaan kaavan (II) yhdisteiden valmistuksessa, joissa X on -O- (CH2)nCR11!*12- liittyneenä happiatomin kautta fe-nyyliytimeen 6-asemassa.
Kaavan (III) yhdisteitä voidaan valmistaa esimer-5 kiksi klooraamalla tarkoituksenmukainen alkoholi, joka on muodostettu kytkemällä heterosykliset ja bentseeniryhmät, kuten esimerkiksi, kinolinyylijohdannaisia: 0HCvr^sh o
10 r,XX X * X-X"0-> r XX
15 r*X3C iX
L jj CH^OH
•'ΌΓΐ "°χχ™2~·> «· h0Ci 20 V-Λ,αν1
kXCHj0H
Alkoholi-välituote, jossa R3 ja/tai R4 ovat muu kuin vety, voidaan valmistaa saattamalla edeltävät aldehydit 25 tai niistä johdetut hapot tai esterit reagoimaan Grignard ί **ί reagenssien tai alkyyli- tai aryylilitiumien kanssa. Yh- ·:··· disteiden tapauksessa, joissa R3 tai R4 ovat alkyyli, joka .‘j·. on substituoitu happoryhmällä, tarkoituksenmukainen väli- tuote voidaan valmistaa reaktiolla happosubstituoidun al-30 kyylisinkaatin kanssa. Standardi menetelmiä voidaan käyt- • · · Γ.Γ tää R15, R16, R17 ja R18 ryhmien liittämisessä heterosyklisen * · · *. R5 ja fenyyliytimen väliseen Y sidosryhmään.
• * · • .* Vaihtoehtoinen reitti edellä viitattuihin alde- . : hydiyhdisteisiin on tarkoituksenmukaisen fosfoniumylidin 35 käyttö, jossa se voidaan saattaa reagoimaan fenyylidialde- 13 102536 hydin kanssa antamaan haluttu yhdiste. Tätä reaktiota voidaan käyttää antamaan kaavan (III) tiatsolyyli- ja pyri-dyylilähtöaineita.
Edeltäviä kaavan (I) yhdisteitä voidaan valmistaa 5 kondensoimalla kaavojen (II) ja (III) yhdisteitä käyttäen vaihtoehtoisia reittejä, kuten edeltävissä reaktiovaiheis-sa (2), (3) ja (4) on esitetty.
Reaktiossa (2) , tämä toteutetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa ja emäksen, kuten esimerkiksi alkali-10 metallihydroksidin tai -karbonaatin tai alkalimetallihyd-ridin läsnäollessa, aiheuttamaan reaktio yhdisteiden, joissa Z" on -OH ja Z' ' ' on -CR15R16Z', kesken, edullisesti lämpötilassa 0 - 150 °C. Aldehydi tai ketoniyhdiste, jossa Z" on -CR150, voidaan saattaa reagoimaan yhdisteen kanssa, 15 jossa Z' ' ' on metyyli, etikkahappoanhydridin kanssa, valinnaisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi ksyleenissä tai tolueenissa. Kun lähtöaine on tyyppiä, jossa Z' ' ' on ryhmä, joka on johdettu tarkoituksenmukaisesta Wittig-tyyppisestä reagenssista, esimerkiksi Wittig 20 ® tai Wadsworth-Emmons reagenssi, jolla on kaava R5CHR15-PR3
O
II
tai R5CHR15-P (OR) 2, jossa R on alkyyli- tai aryyliryhmä, edullisesti C^-alkyyli tai fenyyli, reaktio voidaan edul-25 lisesti toteuttaa orgaanisessa liuottimessa tarkoituksenmukaisen emäksen, kuten alkalimetallihydridin tai organo-litiumyhdisteen, läsnäollessa, lämpötilassa esimerkiksi • · -70 - 50 °c.
• ·
Reaktio (3) toteutetaan tavallisissa alkylointiolo- *·* * 30 suhteissa, edullisesti lämpötilassa 0 - 120 °C ja käyttäen . . orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi metyylietyylike- • · · töniä, dimetyyliformamidia, tetrahydrofuraania tai dime- • · · *·] * toksietaania ja emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin tai alkalimetallihydridin, läsnäollessa.
, · 35 Reaktiossa (4) ketoni tai aldehydi saatetaan *. reagoimaan isosyanidilähtöaineen kanssa, jolla on kaava 14 102536 Z'CHR12.NC, jossa Z' on jättävä ryhmä, esimerkiksi p-tolueenisulfonyylimetyyli-isosyanidi · Tämä reaktio voidaan toteuttaa saattamalla isosyanidi reagoimaan emäksen, kuten kaliumtertbutoksidin, kanssa, liuottimessa, kuten esi-5 merkiksi dimetoksietaanissa lämpötilassa esimerkiksi -80 - 0 °C. Vaihtoehtoisesti sama ketoni- tai aldehydiyh-diste voidaan saattaa reagoimaan tarkoituksenmukaisen Wittig tai Wadsworth-Emmons reagenssin kanssa, jolla on O ° 10 kaava R2CHR12-PR3 tai R2CHR12-P (OR) 2, olosuhteissa, joita on kuvattu edeltävässä reaktiossa (2).
On ymmärrettävä, että reaktiovaiheiden (1) - (4) tuote voidaan edelleen muuttaa vaihtelemalla yhtä tai u-15 seampaa R1, R2, R3 tai R4-ryhmää. Täten esimerkiksi on mahdollista toteuttaa seuraava konversio: (i) suojaryhmä poistetaan happoryhmästä, kuten suojattu tetratsolyyli- tai suojattu karboksisubstituentti, antamaan vapaa happo, 20 (ii) muutetaan nitriiliryhmä tetratsolyylisubsti- tuentiksi, (iii) hydrolysoidaan C^-alkoksi-karbonyyliryhmä : karboksiksi, (iv) muutetaan karboksi- tai Cj^-alkoksi-karbonyy- . 25 liryhmä amidoryhmäksi -CONR7R8, tai (v) alkyloidaan amidoryhmä antamaan muita -CONR7R8 • · *· arvoja.
• · ... Menetelmä edullisten yhdisteiden ryhmän valmista- * « * ·’ * miseksi, joissa yhdisteissä R2 on tetratsolyyli, käsittää 30 suojaryhmän poistamisen kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, • · jossa R2 on suojattu tetratsolyyli, esimerkiksi hapolla.
··· *.! · Lisämenetelmä tällaisten yhdisteiden valmistamiseksi .···. käsittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R2 on « * · nitriili, saattamisen reagoimaan sopivan atsidin, < · . 35 esimerkiksi tributyylitina-atsidin, kanssa, valinnaisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetoksi-etaanissa tai epäorgaanisen atsidin kanssa dimetyyli- 15 102536 formaraidissa, lämpötilassa 60 °C - 150 °C tai 180 °C, antamaan yhdiste, jossa R2 on tetratsolyyli.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet, lukuunottamatta niitä, joissa ryhmät ovat suojatussa muodossaan, 5 ja välituoteyhdisteet, joissa R2 on halogeeni tai nitriili, ovat farmakologisesti aktiivisia ollen leukotriinianta-gonisteja, kuten Fleisch et ai.'in (J. Pharmacol. Exp. Ther., 233. 148 - 157) testi on osoittanut käyttäen menetelmää, jota Boot et ai. ovat kuvanneet (Br. J. 10 Pharmacol. (1989), 98/ 259-267). Eristetty marsun sykkyräsuoli suspendoitiin Tyroden liuokseen 37 °C:ssa ja ilmastettiin seoksella, jossa oli 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia. Pitoisuus/reagointi-käyriä leukotriinille valmistettiin ja eri lääkepitoisuuksien vaikutukset 15 tutkittiin. Reseptori-inhibiittikompleksin dissosiaatio- vakiot (Kb) laskettiin Furchgott'in menetelmällä (Furchcott R. F. Handbook of Experimented Pharmakology, New York, Voi. 33 sivut 383-385). Seuraavilla yhdisteillä on pKb, joka on 7 - 11.
20 25
I I
• 4 4 • · • · • MM • ·
IM
• I · • ♦ · • · • · · • · · • · ·· 1 • · · • · · ··· • · • i I I « ' » • · 16 102536 .g rocNOOinnocNro
ft OOr-CTlCOCOOOCOOOCO
T3· I-Il-Il-Il-Η
Pi KKKKUUUUK
CQ
I Λ * >H 3 0C iMmmcommmmmm
// A 1 I I I I III
// vs uuuuuuuuu
\ / II II II II II II II II II
\ £ hr· km hr· hr· hr· hr· hh k»h km
\ £ KM KM KM KM KM KM KM KM KM
>-< UUUUUUUUU
ft >-l I I I I I I I I I
(/ z ----------- >- ar\ \ Iv if* ι-r* *τ* *τ* hr* K* *τ* ’τ' hr*
£ X Μη MH KH KH KM KM KM KM KM KM
VJ —:----------
f χ CO
rt "3 \ pioao-oooooooc" O . . . - _________________ _____ _________ _______ ..___
CC
I I I I III
Tr >=-1 x OOOOOOOOi
f CN(NCN<N<N<N(NCN(N
e*
rr MH KM KM KM KM MH KM KM KM
··· “· UUUUUUUUU
: : : χ iiiiiiiii • • · · < · · I · '! 4J4->J->-U.U4->4->*n4-> ::: « <υα)<υα)α>α;<υο<υ
... Ö.4J4J4J4J4J4J4JU4J
« · · ____ _ _ _ _ : ·* K ffi • o* o) m ·:··: rH o o iH ti u u u u u
··· H III II
:#: : χ χ^^ιηχ^·^χχ 17 102536 00 n cn h ro *}* ro ιηνοιη - m cn 2 ..... ' - ' o - - (¾ m m oi to m σ\ σο oo h oo oo
v i—li—I i—i «H ·—i <—I rH
¢: κυυυυ awouffiu
M
Λ p itö n ro m ro ro co ro ro ro ^ ro i i i i i i i i i i
M h*H HH htH tv-t »-tH t-r» HH Hi-t HrH
MH MH MH MH hM HH Μ-ί HM MH Ι-*Η I
UUUUU UUUUU*
II II II II II II II II II II X
X X X X X WWffiWtUU
UUUUU uuuuuo
>-l I I I I I I I I I I I
Λ 4J
Ch <u
i -U
4-1 ”
d) (N
4J X
n JP I 0) U
X X X X X X ft ro 2 - S S
m ^ * % o' m \> \> KO KO Γ" Γ"· Γ-* Γ"* Γ"
III I
οι oi m oi
ffi ffi ^ ffi I I I I I I
UUJT’IU oooooo ··* „ IN Cj i-U IN IN ****** ::: χ χ ό χ x kswkkk • · u u — u u uuuuuu ^ X 111(1 11(((1 : .· 2------------ • Ä ; : : 4j ··· (rt Jj Jj Jj 4-> 4-> JJ 4-> J-> 4-> -U 4-1 ... <u <u <u a) <u <i) φ <υ cd φ <v I*: ÖJ 4J 4J 4J 4J 4J 4-14J4J4J4J4-) ' *. O------------ ....: χ.
• * x
... P
: : : ^ * pci a a a a a aaaaaa Π _ _ ______________ | _____ | i _____| 18 102536
Yhdisteet olivat myös aktiivisia keuhkokestävyys-kokeissa (total pulmonary resistance test) (katso Fleisch et ai. ja Boot et ai., edellä). Keuhkoputken kouristukset taltioitiin kasvuna henkitorven resistiivisyytttä, jonka on 5 aiheuttanut LTD4 annettuna laskimonsisäisesti nukutetuille, keinotekoisesti hengittäville marsuille. Lisäksi yhdisteet ovat aktiivisia marsun poistettu keuhko-tilavuuskokeessa (lung gas volume test) (ELGV) (katso Boot et ai.) annoksina 0,1 - 10 mg/kg. ELGV koe perustuu LTD4:llä indusoituihin 10 henkitorven kouristuksiin marsuissa, mikä johtaa kasvuun kaasumäärässä keuhkossa ja tämän keksinnön yhdisteet estävät tällaisen kaasun loukkuun jäämisen.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet antagoni-soivat myös LTD4 radioaktiivisen ligandin sidosta marsun 15 keuhkoksivoissa kokeessa, jota ovat kuvanneet Saussy et ai.
julkaisussa Mol. Pharmacol. 39:72 - 78 1991, jossa ρΚΑ on suurempi kuin 7.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet on tarkoitettu terapeuttista käyttöä varten sairauksien hoidossa, 20 joihin leukotriinit liittyvät. Näitä ovat keuhkojär-jestelmän allergiset reaktiot, joissa uskotaan, että leukotriinit ovat keuhkoputken kouristuksen aiheuttavia välittäjiä, esimerkiksi allergisissa keuhkohäiriöissä, kuten ulkosyntyisessä astmassa ja teollisuusastmoissa, 25 kuten homepölykeuhkon, hoidossa ja muiden ... tulehdussairauksien, esimerkiksi niiden, jotka liittyvät ♦ · · ,* . akuutteihin tai kroonisiin infektiosairauksiin, kuten « · · : ·* allergiseen ihotautiin, yliherkkyys- ja ektooppisiin • · · ihottumiin, psoriasikseen, koske tusyliherkkyy teen ja • ♦ f • 30 angioneuroottiseen ödeemaan, keuhkoputken tulehdukseen ja ♦ kystiseen fibroosiin ja reumaattiseen kuumeeseen, hoidossa. :*Γ: Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat myös tehokkaita verisuonitautien, kuten sydämen vajaatoiminnasta johtuvan shokin ja sydämen verettömyyssairauksien hoidossa, 35 esimerkiksi sepelvaltimotaudin ja sydäninfarktin, aivo- 19 102536 verisuonitautien ja munuaistautien, esimerkiksi munuais-verettömyyden, hoidossa.
Voidaan valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai 5 kantoaineen yhdessä kaavan (I) yhdisteen kanssa ei- suojatussa muodossaan; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
Yhdisteitä voidaan antaa monia teitä, esimerkiksi oraalisesti tai peräsuolen kautta, paikallisesti tai ruo-10 ansulatuskanavan ulkopuolisesta, esimerkiksi injektoimalla tai infuusiolla, ja erityisesti hengityksen kautta, ja tavallisesti farmaseuttisen koostumuksen muodossa. Tällaiset koostumukset valmistetaan farmaseuttisella alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä ja ne sisältävät vähintäin yhtä 15 aktiivista yhdistettä. Koostumusten valmistuksessa aktiivinen aineosa sekoitetaan tavallisesti kantoaineen kanssa, tai laimennetaan kantoaineella ja/tai suljetaan kantoaineeseen, joka voi olla esimerkiksi kapselin, pussin, paperin tai muun säiliön muodossa. Kun kantoaine toimii 20 laimentimena, se voi olla kiinteä, puolijähmeä tai nestemäinen aine, joka toimii aktiivisen aineosan apuaineena, täyteaineena tai väliaineena. Täten koostumus voi olla tablettien, pillereiden, eliksiirien, suspensioiden, suihkeiden (kiinteänä tai nestemäisessä väliai-25 neessa), salvojen, jotka sisältävät esimerkiksi aina 10 paino-%:iin saakka aktiivista yhdistettä, pehmeiden ja • · · '·* ’ kovien gelatiinikapseleiden, peräpuikkojen, injektoitavien I i · : *.· liuosten ja suspensioiden ja steriilisti pakattujen jau- t :.j.: heiden, muodossa. Sisäänhengitettäviksi, erityisiä muotoja * · · | *#ί 30 ovat suihkeet, aerosolit ja höyrystimet.
·:·*: Esimerkkejä sopivista kantoaineista ovat laktoosi, :‘5*; dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelys, arabikumi, kalsiumfosfaatti, alginaatit, tragantti, gela-tiini, siirappi, metyyliselluloosa, metyyli- ja propyyli-!.! 35 hydroksibentsoaatti, talkki, magnesiumstearaatti ja mine- 20 102536 raaliöljy. Injektoitavat koostumukset, kuten alalla hyvin tiedetään, voidaan formuloida muodostamaan aktiivisen aineosan nopea tai viivästynyt vapautuminen antamisen jälkeen potilaalle.
5 Kun koostumukset formuloidaan yksikköannosmuotoon, on edullista, että tällainen yksikköannosmuoto sisältää 5 mg - 500 mg, esimerkiksi 25 mg - 200 mg. Termi "yksikköannosmuoto" viittaa fysikaalisesti erillisiin yksikköihin, jotka sopivat yksikköannoksiksi ihmisille ja eläimille ja 10 jotka sisältävät ennalta määritetyn määrän aktiivista aineosaa, joka on laskettu antamaan haluttu terapeuttinen vaikutus, yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantoaineen kanssa.
Aktiiviset yhdisteet ovat vaikuttavia laajalla an-15 nosalueella, esimerkiksi, päivittäiset annokset ovat tavallisesti alueella 0,5 - 300 mg/kg, tavallisimmin alueella 5 - 100 mg/kg. Kuitenkin on ymmärrettävä, että annettavan määrän määrittää lääkäri ottaen huomioon olennaiset asiat, kuten hoidettavan potilaan kunnon, annettavan yhdisteen 20 valinnan ja antoreitin valinnan ja täten edeltäviä annosalueita ei ole tarkoitettu rajoittamaan keksinnön piiriä millään tavalla.
Keksintöä kuvataan seuravilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 25 5-<l-[3-{2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyylijbentsyyli]- ... indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli hydrokloridi • · · a) 7-svaanimetoksi-indoli • · · • ·* i) 2- (bentswl joksi!nitrobentseeni ·.:.· Sekoituksenalaista seosta, jossa oli 2-nitrofenolia · · • 30 (13,9 g, 0,10 moolia), bentsyylibromidia (12,0 ml, 0,10 :**: moolia) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (30 g, 0,22 moolia) asetonissa (200 ml) , kuumennettiin palautus jäähdyttäen 16 • tuntia, jäähdytettiin, kaadettiin jäillä laimennettuun vetykloridihappoon ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute « 4 21 102536 kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin eetteri-heksaanista vaaleina kiteinä, sp. <50 °C.
ii) 2- (bentswlioksi) aniliini
Hydratsiinihydraattia (5 ml) lisättiin tipoittain 20 5 minuutin aikana sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli Raney-nikkeliä liuoksessa, jossa oli 2-(bentsyyliok-si)nitrobentseeniä metanolissa (200 ml), mikä sai aikaan pientä palautusjäähdytystä. Sekoituksenalaista seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 30 minuuttia, jäähdy-10 tettiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin tyhjössä antamaan vaalea öljy, kp. 146-150 °C/0,5 mm.
iii) 2-bentswlioksi-6-(2.2-dimetoksi-1-metyyli-tio)etvvlianiliini
Seos, jossa oli 2-metyylitioasetyylialdehydidime-15 tyyliasetaalia (4,9 g, 36,lmmoolia) dikloorimetaanissa (10 ml) , lisättiin tipoittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli klooria (2,6 g, 36,1 mmoolia) dikloorimetaanissa (70 ml) -70 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin -70 - -76 °C:ssa 15 minuuttia, sitten liuos, jossa oli 2-(bent-20 syylioksi)aniliinia (7,2 g, 36,1 mmoolia) dikloorimetaa nissa (20 ml) , lisättiin yhden tunnin aikana n. -70 °C:ssa. Tummaa seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia -70 --75 °C:ssa, sitten trietyyliamiinia (7 ml) lisättiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Yhden tunnin 25 lisäsekoittamisen jälkeen seos pestiin peräkkäin laimealla ... vetykloridihapolla ja vesipitoisella natriumbikar- • · · *·'/ bonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksen • · · ’· ·* kromatografointi piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:4) antoi tuotteen, joka oli kontaminoitunut n. 15 %:lla « · · • V 30 2-(bentsyylioksi)aniliinia.
*:*” iv) 7- (bentswlioksi) -3- (metwlitio) indoli ;*·*: Liuosta, jossa oli raakaa 2-bentsyylioksi-6-(2,2- • dimetoksi-l-metyylitio)etyyliäniliinia (6,0 g) etyyliase-taatissa (100 ml) , sekoitettiin 2 M vetykloridihapossa 7 ,<·.·, 35 tuntia. Etyyliasetaattikerros pestiin lisämäärällä laimeaa 22 102536 vetykloridihapoa, sitten natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piiraaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:8) antamaan vaalea kiinteä aine.
5 v) 7- (bentswlioksi) indoli Märkää Raney-nikkeliä lisättiin annoksittain sekoituksen- ja palautusjäähdytyksen alaiseen liuokseen, jossa oli 7-(bentsyylioksi)-3-(metyylitio)indolia (4,0 g, 14,9 mmoolia) etyyliasetaatissa (100 ml) ja etanolissa (60 ml), 10 kunnes kaikki lähtöaine oli kulutettu (RP HPLC:llä). Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:8) antamaan vaalea öljy.
vi) 7-(svaanimetoksi)indoli 15 Liuosta, jossa oli 7-bentsyylioksi-indolia (0,5 g, 2,24 mmoolia) metanolissa (100 ml), hydrattiin 60 psi:ssä 10-%:isen palladium/hiilen (50 mg) kanssa neljä tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Se-koituksenalaista liuosta, jossa oli jäännöstä ja bromiase-20 tonitriiliä (0,16 ml, 2,3 mmoolia) metyylietyyliketonissa (5 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kiinteän vedettömän kaliumkarbonaatin (0,62 g, 4,5 mmoolia) kanssa, kaksi tuntia, jäähdytettiin, kaadettiin jää-vetykloridihappoon ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja 25 haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:2) antamaan vaalea kiinteä aine.
• · · ·.· : b) 3- Γ2 (E) - (kinolin-2-wli) etenvvlil bentsvvlikloridi • \· i) Metyyli-3- Γ2 (E) - (kinolin-2-wli) etenvvlil bent- • ·· soaatti • · · • 30 2,5 M butyylilitiumia heksaanissa (8,8 ml) lisättiin • · viiden minuutin aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa • · oli kinolin-2-yylimetyylifosfoniumkloridia (9,66 g, 22 • · · mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (250 ml) -75 °C:ssa.
, . Seosta sekoitettiin yksi tunti -75 °C:ssa, sitten lisättiin 35 10 minuutin aikana tipoittain liuos, jossa oli metyyli-3- 23 102536 formyylibentsoaattia (3,28 g, 20 mmoolia) tetra-hydrofuraanissa (25 ml). 30 minuutin lisäsekoittamisen jälkeen -75 °C:ssa seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute 5 kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kro-matografisesti piimaalla eluoiden etyyliasetaatti-heksaa-nilla (1:3).
ii) 3- Γ2 (E) - (kinolin-2-wli) etenvvlil bentsvvlialko- holi 10 Kiinteää litiumalumiinihydridiä (0,25 g) lisättiin annoksittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli me-tyyli-3-[2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli]bentsoaattia (2,1 g, 7,3 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (50 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, laimennettiin natriumhydroksidi-15 liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:1).
iii) 3- Γ2 (E) - (kinolin-2-wli) etenvvlil bentsvvli- kloridi 20 Kiinteää N-kloorisukkiini-imidiä (0,76 g, 5,72 mmoolia) lisättiin annoksittain viiden minuutin aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 3-[2(E)-(kinolin- 2-yyli)etenyyli]bentsyylialkoholia (1,14 g, 4,58 mmoolia) ja trifenyylifosfiinia (1,50 g, 5,72 mmoolia) dikloorime- 25 taanissa (100 ml) 0-5 °C:ssa. Seosta sekoitettiin vielä ... kaksi tuntia 0-5 °C:ssa, haihdutettiin sitten ja jäännös • · · • · · .·. kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa • · · : ·1 (1:3) .
c) i) l-f3-l2(E)- (kinolin-2-vvli) etenvvli )bent svv- • · · • V 30 lii indol-7-wlioksiasetonitriili 60-%:sta natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä (48 mg, 1,2 mmoolia) lisättiin annoksittain viiden minuutin aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 7-sy-.·.·. aanimetoksi-indolia (esimerkki la) (0,17 g, 1,0 mmoolia) 35 tetrahydrofuraanissa (2 ml) ja dimetyyliformamidissa (2 ml) t „ 102536 O - 5 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 0 - 5 °C:ssa, sitten lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3-[2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli]-bentsyylikloridia (esimerkki Ib) (0,28 g, 1,0 mmoolia) 5 tetrahydrofuraanissa (2 ml). Seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin pii-maalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:9 - 1:3).
10 ii) 5-<l- Γ3- (2 (E) - (kinolin-2-wli) etenwli)bent- svvlil indol-7-wlioksimetwli>-lH-tetratsoli hvdrokloridi
Sekoituksenalaista liuosta, jossa oli nitriiliä (esimerkki le osa i) (0,19 g, 0,47 mmoolia) ja tributyyli-tina-atsidia (0,23 g, 0,71 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 15 ml) , kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia, sitten liuottimen annettiin haihtua ja jäännöstä kuumennettiin öljyhauteessa 110 °C:ssa kolme tuntia. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja sekoitettiin 2 M vetykloridihapon kanssa kumin saostamiseksi. Neste dekantoitiin ja kumi 20 pestiin eetterillä ja kiteytettiin metanolista, sp. 145 - 6 °C. NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 5,52 (2H, s, CH20) , 5,65 (2H, s, CH2N), 6,51 (1H, indoli 3-H), 7,41, 7,90 (kaksi 1H, d, CH=CH). MS M=458.
Esimerkki 2 25 5-<5-karboksi-l-[3-{2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli}- ... bentsyyli] indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli • · · *·* * a) 7-svaanimetoksi-5- (metoksikarbonyyli) indoli .* Tämä yhdiste valmistettiin 5-metoksikarbonyyli-2- nitrofenolista esimerkissä la kuvatulla reaktiosarjalla.
• *.! 30 b) i) 5-<1 - Γ3- (2 (E) -kinolin-2-wli) etenvvliIbent- ·:··: svvlil -5-metoksikarbonvvli-indol-7-wlioksimetwli>lH-tet- :*·*: ratsoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-syaani-metoksi-5-(me-.· ·. toksikarbonyyli) indolista (esimerkki 2a) ja 3-[2(E)-(ki- 25 102536 nolin-2-yyli)etenyyli]bentsyylikloridista (esimerkki Ib) esimerkissä le kuvatuilla menetelmillä.
ii) 5-<5-karboksi-l- Γ3-(2 (E) - (kinolin-2-wli)ete-nwlilbentswlil indol-7-wlioksimetwli>-lH-tetrat soli 5 Liuosta, jossa oli metyyliesteriä (esimerkki 2b, osa i) (95 mg) tetrahydrofuraanissa (4 ml), sekoitettiin M litiumhydroksidiliuoksen (4 ml) kanssa viisi tuntia huoneen lämpötilassa, sitten 16 tuntia 45 - 50 °C:ssa. Seos väkevöitiin tetrahydrofuraanin poistamiseksi, laimennettiin 10 vedellä ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen faasi tehtiin happamaksi ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin metanoli-vedellä antamaan tuote, sp. n. 230 °C (haj .) .
NMR (300 MHz, (CD3)2SO δ 5,62 (2H, s, CH20) , 5,68 (2H, s, 15 CH2N) 6,68 (1H, indoli 3-H). MS M=502.
Esimerkki 3 5-<4-kloori-l-[3-{2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli}-bentsyyli]indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli a) 4-kloori-7-(svaanimetoksi)indoli 20 i) 2-bentswlioksi-5-kloorinitrobentseeni 60-%:sta natriumhydrididispersiota öljyssä (4,4 g, 0,11 moolia) lisättiin annoksittain 15 minuutin aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 4-kloori-2-nitro-fenolia (17,4 g, 0,10 moolia) dimetyyliformamidissa (200 25 ml) 0-5 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana bentsyyliklo-* ridia (12,7 g, 0,10 moolia). Seosta sekoitettiin viisi • · · • V päivää huoneen lämpötilassa, laimennettiin vedellä ja uu- :/./. tettiin eetterillä. Uute pestiin kolme kertaa vedellä, 30 kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kuiva jauhettiin • · <;··· lakkabensiinillä.
ii) 7-bent swlioksi -4-kloori -indoli • · · M vinyylimagnesiumbromidiliuosta tetrahydrofuraa-.. nissa (80 ml) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, 35 jossa oli 2-bentsyylioksi-5-kloorinitrobentseeniä (5,28 g, 26 102536 20 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (160 ml) -40 0C:ssa. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia -40 °C:ssa, sitten kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen (500 ml) ja uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja 5 jäännös kromatografoltiin piimaalla etyyliasetaatti-hek- saanissa (1:8) antamaan keltainen öljy.
iii) 4-kloori-7-(svaanimetoksi)indoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-bentsyylioksi-4-kloori-indolista (1,61 g, 6,24 mmoolia) esimerkissä la osassa vi 10 kuvatulla menetelmällä.
b) 5-<4-kloori-1- Γ3- (2 (E) - (kinolin-2-wli) etenvvli) -bentsvvlil indol-7-wlioksimetwli>-lH-tetratsoli Tämä yhdiste valmistettiin 4-kloori-7-(syaani-metoksi)indolista ja 3-[2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli]-15 bentsyylikloridista (esimerkki Ib) esimerkissä le kuva tuilla menetelmillä. Reaktion toteuttamisen jälkeen tuote liuotettiin metanoliin ja tehtiin happamaksi 2 M vetyklo-ridihapolla. Tuotekiteet muodostuivat hitaasti, sp. 260 °C (haj .) .
20 Anal. C, 68,05; H, 4,37; N, 17,07; Cl, 7,37 % (C28H21C1N60 tarvitsee C, 68,22; H, 4,29; N, 17,05; Cl, 7,19 %) NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 5,55 (2H, s, CH2N) , 5,64 (2H, s, CH20) , 6,53 (1H, indoli 3-H) , 7,35, 7,69 (kaksi 1H, d, -CH=CH). MS M=492/494.
25 Esimerkki 4 ... 5-<4-karboksi-l-{3- [2 (E) - (kinolin-2-yyli) etenyyli] - • · · . bentsyyli}indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli • · · : ·* a) 7-svaanimetoksi-4-(metoksikarbonvvli)indoli • · · \i.‘ Tämä yhdiste valmistettiin 4-metoksi-karbonyyli-2- «· * • *.· 30 nitrofenolista esimerkeissä la osassa i, 3a osassa ii ja la osassa vi kuvatuilla menetelmillä.
b) 5-<4-karboksi-l- (3- f2 (E) - (kinolin-2-yyli) etenvv-lii bentsvvli) indol-7-wlioksimetwli>-lH-tetratsoli .· '. Tämä yhdiste valmistettiin 7-syaani-metoksi-4- (me- 35 toksikarbonyyli)indolista (esimerkki 4a) ja 3-[2(E)-(ki- 27 102536 nolin-2-yyli)etenyyli]bentsyylikloridista (esimerkki Ib) esimerkeissä le ja 2b osassa ii kuvatuilla menetelmillä. Reaktioseos tehtiin happamaksi 2 M vetykloridihapolla antamaan keltainen kiinteä aine, joka pestiin vedellä, me-5 tanolilla ja etyyliasetaatilla, sp. n. 200 °C (haj.).
NMR (300 MHz, (CD3)2 SO) δ 5,61 (2H, s, CH20) , 5,65 (2H, s, CH2N) , 7,05 (1H, indoli 3-H) , 7,36, 7,69 (kaksi 1H, d, CH=CH). MS M=502.
Esimerkki 5 10 5-<l- [3- (kinolin-2-yylimetoksi)bentsyyli] indol-7- yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli a) 3- (kinolin-2-wlimetoksi)bentsvvlikloridi i) 3-(kinolin-2-wlimetoksi)bentsvylialkoholi 60-%:inen natriumhydrididispersio öljyssä (0,70 g, 15 17,5 mmoolia) pestiin heksaanissa typen paineessa ja sus- pendoitiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (30 ml) . Liuos, jossa oli 3-hydroksimetyylifenolia (2,14 g, 17,2 mmoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa, lisättiin tipoittain se-koituksenalaiseen suspensioon 5-10 °C:ssa ja seosta se-20 koitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuos, jossa oli 2-kloorimetyylikinoliinia (3,07 g, 17,2 mmoolia) tet-rahydrofuraanissa (10 ml), lisättiin tipoittain ja seosta sekoitettiin 22 tuntia huoneen lämpötilassa ja 7 tuntia 40 °C:ssa, kaadettiin sitten kyllästettyyn ammoniumkloridi-25 liuokseen (100 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute ... pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin viskoosiseksi • · · • öljyksi, joka kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, sp.
• · · ί ·* 70 °C.
f ii) 3- (kinolin-2-wlimetoksi) bentsvvlikloridi i · · • 30 Tämä yhdiste valmistettiin 3-(kinolin-2-yyli-me- toksi) bentsyylialkoholista, esimerkissä Ib osassa iii ku- :*·*: vatulla menetelmällä.
28 102536 b) i) 1 - f3- (kinolin-2-wlimetoksi)bentswlil indol-7-yvlioksiasetonitriili Tämä yhdiste valmistettiin 7-syaanimetoksi-indolista (esimerkki la) ja 3-(kinolin-2-yylimetoksi)bentsyyli-5 kloridista (esimerkki 5a) esimerkissä le kuvatulla menetelmällä.
ii) 5-<l- Γ3- (kinolin-2-wlimetoksi)bentsvvlil indol-7 -wlioksimetwli>-lH-tetrat soli
Sekoituksenalaista liuosta, jossa oli nitriiliä 10 (esimerkki 5b osa i) (0,29 g, 0,69 mmoolia) ja tributyyli-tina-atsidia (0,34 g, 1,02 mmoolia) dimetoksietaanissa (8 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Liuottimen annettiin haihtua ja jäännöstä kuumennettiin n. 100 °C:ssa yksi tunti, liuotettiin sitten metanoliin (10 15 ml) ja 2 M vetykloridihappoon (1 ml). Liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista, sp. 157 °C.
NMR (300 MHz, (CD3)2 SO) δ 5,23 (2H, s, kinoliini CH20) , 5,46 (2H, s, tet CHjO) , 5,54 (2H, s, CH2N) , 6,41 (1H, indoli 3-H) . MS M=462.
20 Esimerkki 6 5-<l-{3-[2 (E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-bentsyyli}indol-7-yylioksimetyyli>—lH-tetratsoli hydrokloridi : . a) 3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvvlil bent- 25 swlikloridi . .·. i) 3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-vvli) etenvvlil bent- • · · saldehvdi • * * *. Sekoituksenalaista liuosta, jossa oli 7-kloori- kinaldiinia [J. Org. Chem. 42, 911 (1977)] (4,46 g, 25 • · · *·* * 30 mmoolia) ja isoftaalialdehydiä (5,02 g, 37,5 mmoolia) e- tikkahappoanhydridissä (7,1 ml, 75 mmoolia) ja ksyleenissä • · ν,ί (25 ml) , kuumennettiin palautus jäähdyttäen 7 tuntia. Kiteet : muodostuivat jäähdytettäessä. Heksaania (25 ml) lisättiin hitaasti antamaan raaka tuote, sp. 146-150 °C.
• * « · 29 102536 ii) 3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenwlilbent-swlialkoholi
Kiinteää natriumboorihydridiä (2,5 g) lisättiin annoksittain sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 5 raakaa 3 - [2 (E)- (7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]bent -saldehydiä (5,8 g) metanolissa (200 ml). Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin n. 70 ml;ksi ja laimennettiin kuumalla vedellä antamaan kiteet, sp. 141 °C.
iii) 3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2 -wli) etenwlil bent -10 swlikloridi Tämä yhdiste valmistettiin 3-[2(E)-(7-kloorikinolin- 2-yyli)etenyyli]bentsyylialkoholista esimerkissä Ib osassa iii kuvatulla menetelmällä. Raaka tuote uutettiin etyyliasetaatilla (jättäen liukenemattoman epäpuhtauden) ja 15 annettiin kulkea silikapylvään läpi, pesten edelleen lisämäärällä etyyliasetaattia. Etyyliasetaatin haihduttaminen antoi pääosin puhtaan tuotteen.
b) 5-<l- (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenwlil -bentsvyli)indol-7-wlioksimetwli>-lH-tetratsoli hvdro-20 kloridi Tämä yhdiste valmistettiin 7-syaani-metoksi-indo- lista (esimerkki la) ja 3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)- etenyyli]bentsyylikloridista (esimerkki 6a) esimerkissä le kuvatuilla menetelmillä. Raaka reaktiotuote liuotettiin 25 metanoliin ja tehtiin happamaksi 2 M vetykloridihapolla . .·. antamaan hydrokloridisuolan keltaisia kiteitä, jotka pes- • · · tiin etyyliasetaatilla ja metanolilla, sp. n. 200 °C.
: ·'. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 5,34 (2H, s, CH2N) , 5,65 (2H, s, CH20) , 6,52 (1H, indoli 3-H) , 7,30, 8,00 (kaksi 1H, d, v ** 30 CH=CH) . MS M=492/494.
• · • · · « · · • · • · · • * · * 30 102536
Esimerkki 7 5-<4-kloori-l-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)-e tenyy 1 i ] ben t syy li } indol-7-yy lioks imetyy 1 i>-1H - te t-ratsoli 5 Tämä yhdiste valmistettiin 4-kloori-7-(syaanimetok- si)indolista (esimerkki 3a) ja 3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]bentsyylikloridista (esimerkki 6a) esimerkeissä le osassa i ja 5b osassa ii kuvatuilla menetelmillä. Kahtaisioni-tuote kiteytettiin happamasta metanoli-10 liuoksesta, sp. 154 °C.
NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 5,55 (2H, s, CH20) , 5,66 (2H, s, CH2N) , 6,54 (1H, indoli 3-H), 7,39, 7,81 (kaksi 1H, d, CH=CH). MS M=526/528/530.
Esimerkki 8 15 5-<l-[4-{3(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli}bentsyyli]- indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli hydrokloridi a) 4- Γ2 (E) - (kinolin-2-wli) etenwlil bentsvvlikloridi Tämä yhdiste valmistettiin kinaldiinista ja teref- taalialdehydistä esimerkeissä 6a osissa i ja ii ja Ib o-20 sassa iii kuvatuilla menetelmillä.
b) 5-<l- Γ4- {2 (E) - (kinolin-2-yvli) etenwli}bentsw-1i 1 indol-7-vylioksimetwli>-lH-tetratsoli hvdrokloridi Tämä yhdiste valmistettiin 7-(syaanimetoksi)indo-. : lista (esimerkki la) ja 4-[2 (E) - (kinolin-2-yyli) etenyyli] - :v, 25 bentsyylikloridista (esimerkki 8a) esimerkeissä le osassa
< I
] i ja 5b osassa ii kuvatuilla menetelmillä. Hydrokloridi- • · · suola kiteytettiin metanoli-HCl:stä, sp. 164-166 °C.
: ·’ NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 5,47 (2H, s, CH20) , 5,63 (2H, s, CH2N) , 6,50 (1H, indoli 3-H), 7,52, 8,07 (kaksi 1H, d, • · · V ** 30 CH=CH) . MS M=458 . 1 i · t « · t · · • · » i i 31 102536
Esimerkki 9 5-<l-[3-(7-kloorikinolin-2-yylimetoksi)bentsyyli]-indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli a) 3- (7-kloorikinolin-2-wlimetoksi) bentsvvlikloridi 5 i) 7-kloori-2-kloorimetwlikinoliini N-kloorisukkiini-imidiä (3,0 g, 22,5 mmoolia) lisättiin annoksittain yhden tunnin aikana sekoituksenalai-seen liuokseen, jossa oli 7-kloorikinaldiinia (3,3 g, 18,5 mmoolia) ja dibentsoyyliperoksidia (0,1 g) hiilitetraklo-10 ridissa (100 ml) , palautusjäähdyttäen. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, lisämäärä N-kloorisukkiini-imidiä (0,5 g ja 1,0 g) lisättiin kolmen ja 20 tunnin kuluttua. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos uutettiin 2 M vetykloridihapolla (5 x 40 ml). Uute tehtiin 15 emäksiseksi ja uutettiin uudestaan dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin ja haihdutettiin antamaan tuote, joka oli kontaminoitunut 7-kloorikinaldiinilla.
ii) 3- (7-kloorikinolin-2-wlimetoksi)bentsvvlikloridi 20 Tämä yhdiste valmistettiin 7-kloori-2-kloorimetyy- likinoliinista esimerkeissä 5a osassa i (puhdistamalla tuote kromatografisesti piimaalla etyyliasetaatti-heksaa-nissa) ja Ib osassa (iii) kuvattujen menetelmien mukaises- hi· 25 b) 5-<1 - Γ3- (7-kloorikinolin-2-wlimetoksi)bent- . svvlil indol-7-wlioksimetwli>-lH-tetrat soli • · · Tämä yhdiste valmistettiin 7-(syaanimetoksi) indo- 1 2 3 4, lista (esimerkki la) ja 3-(7-kloorikinolin-2-yylimetoksi)- 2 « · · · · bentsyylikloridista (esimerkki 9a) esimerkeissä le osassa • · · 3 4 3 0 i ja 5b osassa ii kuvatuilla menetelmillä puhdistaen lop putuote käänteisfaasi HPLC:llä C-18 piimaalla metanoli-V.· vesi-etikkahapossa (80/20/0,1), sp. 165 °C.
NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 5,24 (2H, s, kinoliini CH20) , 5,44 (2H, S, tet CH20) , 5,54 (2H, S, CH2N) , 6,40 (1H, indoli 3-'"! 35 H) . MS M=496/4 98 .
4 32 1 0 2 5 3 6
Esimerkki 10 5-<2- [1-{3- (2-(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli)bent- syyli > indol-7-yyli]etyyli>-lH-tetratsoli a) 7- (2-svaanietwli) indoli 5 i) Metwli-3- [2- (E) - (dimetvvliamino) etenvvlil -2- nitrobentsoaatti
Liuosta, jossa oli metyyli-3-metyyli-2-nitrobent-soaattia (43 g, 0,22 moolia), dimetyyliformamididimetyy-liasetaalia (52,5 g, 0,44 moolia) ja piperidiiniä (18,7 g, 10 0,22 moolia) dimetyyliformamidissa (120 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin veteen antamaan raaka tuote.
ii) Metvvli-7-indolikarboksvlaatti
Liuosta, jossa oli metyyli-3-[2-(E)-(dimetyyliami-15 no)etenyyli]-2-nitrobentsoaattia (12,0 g, 48 mmoolia) to-lueenissa (200 ml), hydrattiin 60 psi:ssä 10-%:isen palla-dium/hiilen (1,5 g) kanssa, kunnes vedyn kehittyminen päättyi. Katalyytti suodatettiin pois, suodos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piimaalla antamaan tuote.
20 iii) 7-indolimetanoli
Kiinteää litiumalumiinihydridiä (1,0 g) lisättiin annoksittain yhden tunnin aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli metyyli-7-indolikarboksylaattia (6,7 g) tetrahydrofuraanissa (100 ml). Seosta sekoitettiin vielä .1 . 25 kaksi tuntia, sitten ylimäärä litiumalumiinihydridiä hävi- * * tettiin lisäämällä etikkahappoa, seos laimennettiin vesi- • · · *y** pitoisella natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaa- • · · • ·* tiliä. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kroma- **’· tografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:9 - • · · · 30 1:2) antamaan tuote.
iv) 7-indolikarboksialdehvdi
Kiinteää pyridiinidikromaattia (1,77 g, 5,1 mmoolia) • · lisättiin annoksittain kolmen tunnin aikana sekoi-tuksenalaiseen liuokseen, jossa oli 7-indolimetanolia (0,5 '· [ 35 g, 3,4 mmoolia) dikloorimetaanissa (50 ml). Seosta sekoi- 33 102536 tettiin vielä kaksi tuntia, suodatettiin sitten piimaa-suodatinapuainekerroksen läpi. Suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti piimaalla etyyli-asetaatti-heksaanissa (1:3).
5 v) 7- Γ2- (E) -svaanietenwlil indoli
Natriumhydridiä, 60-%:isena dispersiona mineraali-öljyssä (0,10 g, 2,5 mmoolia) lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli dietyylisyaanimetyylifosfonaattia (0,44 g, 2,5 mmoolia) 10 tetrahydrofuraanissa (10 ml), jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 7-indolikarboksialdehydiä (0,30 g, 2,1 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (2 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin 15 vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatogra-foitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:3) antamaan tuote.
vi) 7- (2-svaanietwli) indoli
Liuosta, jossa oli 7-[2-(E)-syaanietenyyli]indolia 20 (0,28 g) etanolissa (75 ml), hydrattiin 5 psi:ssä 10-%:isen palladium/hiilen (0,1 g) kanssa, neljä tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin antamaan tuote.
b) 5-<2 - Γ1-Ι3 - (2 - (E) - (kinolin-2-wli) etenvvli) bent- , ; r svvli) indoli-7-vvlil etwli>-lH-tetratsoli .! . 25 Tämä yhdiste valmistettiin 7-(2-syaanietyyli)indo- * * lista ja 3-[2-(E)-kinolin-2-yyli)etenyyli]bentsyyliklori- • · · dista (esimerkki Ib) esimerkissä le kuvatuilla menetelmil- ♦ · · ♦ · · ϊ lä. Raaka hydrokloridisuola kiteytettiin metanolista ja uutettiin kahtaisionimuotoon sekoittamalla 10-%:isen ammo- ··· 5.Σ : 30 niumhydroksidiliuoksen kanssa ja pesemällä kuumalla klo roformilla, sp. 182-185 °C.
NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 3,09, 3,27 (kaksi 2H, t, CH2-CH2) , .·:·. 5,72 (2H, s, CH2N) , 6,60 (1H, indoli 3-H), 7,35, 7,70 (kak- si 1H, d, CH=CH) . MS M=456.
il’» 34 102536
Esimerkki 11 5-<4-trifluorimetyyli-l-[3-{2(E)-(7-kloorikinolin- 2-yyli)etenyyliJbentsyyli]indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli 5 a) 7-svaanimetoksi-4-trifluorimetvvli-indoli Tämä yhdiste valmistettiin 2-nitro-4-trifluorime-tyylifenolista esimerkeissä la osassa (i), 3a osassa (ii) ja la osassa (vi) kuvatuilla menetelmillä.
b) 5-<4-trifluorimetwli-l- Γ3- {2 (E) - (7-kloorikino-10 lin-2-wli) etenwliIbentswlil indol-7-wlioksimetwli>-lH- tetratsoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-syaanimetoksi-4-tri-fluorimetyyli-indolista (esimerkki 11a) ja 3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]bentsyylikloridista (esi-15 merkki 6a, esimerkeissä le osassa (i) (käyttäen ainoastaan dimetyyliformamidia liuottimena) ja 5b osassa (ii) kuvatuilla menetelmillä, sp. n. 240 °C (haj.) NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 5,61 (2p, s, CH20) , 5,68 (2p, s, CH2N) , 6,60 (lp, indoli 3H) , 7,43, 7,87 (kaksi lp, d, CH=CH) . MS 20 M=560/562.
Esimerkki 12 1-[3-{2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli}bent-syyli]indol-7-yylioksietikkahappo a) 7-tritvvlioksi-indoli 25 Tämä yhdiste valmistettiin 2-nitrofenolista esimer- • tl • i keissä la osassa (i) ja 3a osassa (ii) kuvatuilla menetel- :.i.: millä.
• · · : *.· b) i) 1- Γ3- 12 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenwli) - *·”* bentswlil -7-tritwlioksi-indoli :Ί : 30 60-%:sta natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä (44 mg, 1,1 mmoolia) lisättiin sekoituksenalaiseen liuok-seen, jossa oli 7-trityylioksi-indolia (esimerkki 12a) (375 • · mg, 1,0 mmoolia) dimetyylif ormamidissa (4 ml). Seosta • sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten 35 suspensiota, jossa oli 3-[2 (E) - (7-kloorikinolin-2-yyli) - 4 · 35 102536 etenyylijbentsyylikloridia (esimerkki 6a) (251 mg, 0,80 mmoolia) dimetyyliformamidissa (4 ml), lisättiin ja seosta sekoitettiin vielä kolme tuntia. Tumma liuos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin di-5 kloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin suur-tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyli-asetaatti-heksaanissa (1:5).
ii) Metwli-1- Γ3- {2- (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) -etenwli}bentswli1 indol-7-wlioksiasetaatti 10 Liuosta, jossa oli trityylioksiyhdistettä (esimerkki 12b osa (i)) (0,50 g, 0,76 mmoolia) ja trifluorietikka- happoa (0,12 ml, 1,56 mmoolia) metyylietyyliketonissa (7 ml) , sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Me-tyylibromiasetaattia (0,09 ml, 0,97 mmoolia) ja vedetöntä 15 kaliumkarbonaattia (0,40 g, 3,0 mmoolia) lisättiin ja se-koituksenalaista seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Seos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumklori-diliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivatit iin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin pii-20 maalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:4) antamaan tuote, joka oli kontaminoitunut trityyliä sisältävällä epäpuhtaudella.
iii) 1- Γ3- {2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvyli) -bentsvvlil -indol-7-wlioksietikkahappo 25 Liuosta, jossa oli raakaa metyyliesteriä (esimerkki . 12b osa (ii) ) (0,27 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml), meta- • · · nolissa (3 ml) ja 0,5 M kaliumkarbonaattiliuoksessa (5 ml), • · * \ sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, tehtiin sitten «···* happamaksi etikkahapolla, väkevöitiin ja laimennettiin • · · *·* ’ 30 vedellä saostamaan vaalea kiinteä aine. Tuote puhdistettiin RPHPLC:11a C-18 pylväässä eluoiden 70 metanoli/30 vesi/0,1 • · V.: trietyyliamiini/0,1 ammoniumasetaatilla. Tuote, joka • · · : : : sisälsi eluaattia, väkevöitiin ja tehtiin happamaksi ,··, etikkahapolla antamaan keltainen kiinteä aine. Sp. 240 °C, ' 35 NMR/300 MHz, (CD3)2SO) δ 4,71 (2p, s, CH20) , 5,71 (2p, s, 36 102536 CH2N) , 6,45 (lp, indoli 3H) , 7,34, 7,67 (kaksi lp, d, CH=CH). MS M=468/470.
Esimerkki 13 5-<l-{3-[2(E)-(kinolin-2-yylx)etenyyli]bentsyyli}-5 indol-7-yylimetyyli>-lH-tetratsoli, hydrokloridi a) 1- Γ3- (2 (E) - (kinolin-2-wli) etenvvli)bentswli1 -indoli-7-karboksialdehvdi
Liuosta, jossa oli 7-formyyli-indolia (esimerkki 10a (iv)) (2 g, 13,8 mmoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa 10 (40 ml) , jäähdytettiin jäähauteessa ja sekoitettiin samalla kun natriumhydridiä (60-%:isena dispersiona mineraaliöljyssä) (0,66 g, 16,5 mmoolia) lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, sitten liuos, jossa oli 3-[2-(E)-kinolin-2-yyli-15 etenyyli]bentsyylikloridia (esimerkki Ib) (4,24 g, 15,2 mmoolia) kuivassa THF:ssä (12 ml), lisättiin kahden minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme päivää, sitten kaadettiin veteen, uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kroma-20 tografoitiin piimaalla, eluoitiin etyyliasetaatti-heksaa-nilla (1:3) antamaan tuote.
b) i) 1- Γ3- {2 (E) - (kinolin-2-wli) etenvvli}bentsw-lil indol-7-wliasetonitriili
Liuos, jossa oli p-tolueenisulfonyylimetyyli-iso-! . 25 syanidia (165 mg, 0,85 mmoolia) 1,2-dimetoksietaanissa (1 * i ml) , lisättiin sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli • · · *·:·* kalium t-butoksidia (205 mg, 1,68 mmoolia) 1,2-dimetoksi- • · · : etaanissa (1 ml) n. -50 °C:ssa typen paineessa. Seoksen annettiin lämmetä n. -30 °C:seen, jäähdytettiin sitten : 30 -60 °C:seen ja liuos, jossa oli 1- [3- {2 (E) - (kinolin-2-yy- li)etenyyli}bentsyyli]indol-7-karboksialdehydiä (esimerkki 13a) (320 mg, 0,82 mmoolia) 1,2-dimetoksietaanissa (1,5 • · ml), lisättiin. Tummaa liuosta sekoitettiin n. -60 °C:ssa yksi tunti, sitten lisättiin metanolia (2 ml) ja liuosta * " 35 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia ja haihdu- 37 102536 tettiin. Jäännöstä käsiteltiin vedellä (10 ml) ja etikka-hapolla (0,5 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:3).
5 ii) 5-<1-{3-Γ2(Ε)~ (kinolin-2-wli) etenwlil bent- swliHndol-7-wlimetwli>-lH-tetratsoli
Sekoituksenalaista liuosta, jossa oli nitriiliä (esimerkki 13c osa (i)) (0,43 g, 1,08 mmoolia) ja tri- butyylitina-atsidia (0,54 g, 1,63 mmoolia) diglyymissä (8 10 ml), kuumennettiin 140-150 °C:ssa kuusi tuntia. Liuos haihdutettiin suurtyhjössä ja jäännös metanolissa (15 ml) tehtiin happamaksi 2 M vetykloridihapolla (1,5 ml). Muodostui pieni tervamainen kiinteä aine. Ylin kirkas kerros dekantoitiin, neutraloitiin 2 M natriumhydroksidillä ja 15 laimennettiin vedellä saostamaan tuote, joka pestiin e-tyyliasetaatilla, sp. 228 °C, NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 4,42 (2p, S, CH2-Tet) , 5,75 (2p, s, CH2N) , 6,62 (lp, indoli 3H) , 7,38, 7,75 (kaksi lp, d, CH=CH). MS M=442.
Esimerkki 14 20 5-<2-[l-{3- (2 (E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli)- bentsyyli}indol-7-yyli]etyyli>-lH-tetratsoli hydro-kloridi a) 7- (2-svaanietyvli)indoli ; i) 7-formwli-indoli . 25 Liuos, jossa oli 7-bromi-indolia [Tet. Lett. 30.
. 2129 (1989)] (12,75 g, 0,065 moolia) kuivassa tetrahydro- « · · furaanissa (230 ml) , jäähdytettiin hiilihappojää-asetoni- • · * *. hauteessa ja 2,5 M n-butyylilitiumia heksaanissa (78 ml, · · · · 0,195 moolia) lisättiin tipoittain yhden tunnin aikana, • · · 30 samalla ylläpitäen reaktiolämpötila alle -60 °C. Reaktio-seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia -70 °C:ssa, annet- • · V.· tiin sitten lämmetä 5 °C:seen. 30 minuutin kuluttua • » * : 5 °C:ssa reaktioseos jäähdytettiin uudestaan -70 °C:seen ja .*>. dimetyyliformamidia (25 ml, 0,325 moolia) lisättiin ti- ' 35 poittain nopeudella, jolla lämpötila pidettiin alle -65 °C.
» · 38 1 0 2 5 3 6
Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan, kaadettiin sitten veteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt kuivat uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Uudelleenkiteyttäminen 80-5 100 °C:teisesta petrolieetteristä kivihiilikäsittelyllä antoi tuotteen vaaleanruskeina kiteinä.
ii) 7-Γ2-(E)-svaanietenvvlilindoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-formyyli-indolista esimerkissä 10a, osassa (v) kuvatulla menetelmällä. Kä-10 sittelyn jälkeen raaka tuote uudelleenkiteytettiin kuumasta tolueenista.
iii) 7-(2-syaanietvvli)indoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-[2-(E)-syaanietenyy-li]indolista esimerkissä 10a, osassa (vi) kuvatulla mene- 15 telmällä.
b) 3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvvlil bent-svvlikloridi
Tionyylikloridia (3,6 ml, 49,3 mmoolia) lisättiin nopeasti sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 3-[2(E)-20 (7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]bentsyylialkoholia (esimerkki 6a, osa (ii)) (11,7 g, 39,5 mmoolia) 1,2-dikloori- etaanissa (300 ml) 50 °C:ssa antamaan väritön keltainen sakka. Seosta sekoitettiin yksi tunti ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sitten seosta ravisteltiin kyllästetyn . 25 natriumbikarbonaattiliuoksen (400 ml) ja metanolin (50 ml) « « • · ,,·, kanssa antamaan kaksi kirkasta faasia. Vesipitoinen faasi • · · uutettiin dikloorimetaanilla ja yhdistetty liuotinfaasi • « * *. kuivattiin ja haihdutettiin.
-··»·· !..* c) i) 7- (2-svaanietwli) -1- Γ3- (2 (E) -7-kloorikinolin- • · · *·* ‘ 30 2-wli) e t en wli} bent s vvlil indoli
Liuos, jossa oli 7-(2-syaanietyyli)indolia (esi- • · V,: merkki 14a) (4,42 g, 26 mmoolia) dimetyyliformamidissa (30
« » I
; ml) , lisättiin tipoittain sekoituksenalaiseen suspensioon, ,···. jossa oli natriumhydridiä (1,3 g, 60-%:nen dispersio, 32,5 35 mmoolia, pesty heksaanilla typen paineessa) dimetyyli- « 39 102536 formatnidissa (30 ml) 10-15 °C:ssa. Seosta sekoitettiin n. 15 minuuttia n. 15 °C:ssa, sitten suspensio, jossa oli 3-[2 (E) - (7-kloorikinolin-2-yyli) etenyyli] bentsyylikloridia (esimerkki 14b) (10,2 g, 32,5 mmoolia) dimetyyliformami- 5 dissa (60 ml), lisättiin nopeasti. Tummaa seosta sekoitettiin viisi tuntia huoneen lämpötilassa, kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridilluokseen ja uutettiin dikloorime-taanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin suurtyhjössä ja jäännös dikloorimetaanissa (30 ml) pantiin silikapylvääseen 10 ja eluoitiin etyyliasetaatti-heksaanilla (1:2). Tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, sp. 151 °C.
ii) 5-<2 - Γ1 - {3- (2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) ete- nwli) bentsvvli) indol-7-wlil etwli>-lH-tetratsoli hydro-15 kloridi
Sekoituksenalaista seosta, jossa oli nitriiliä (e-simerkki 14c, osa (i)) (8,0 g, 18,1 mmoolia) ja tribu- tyylitina-atsidia (8,0 g, 24,1 mmoolia), kuumennettiin 150 °C:ssa typen paineessa yksi tunti. Viskoosinen jäännös 20 liuotettiin kuumaan 1,2-dimetoksietaaniin (80 ml) ja teh tiin happamaksi 2 M vetykloridihapolla (16 ml) . Oranssiset kiteet muodostuivat jäähdytettäessä, sp. 231 °C.
NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 3,1, 3,3. (kaksi 2p, t, CH2-CH2-Tet), 5,71 (2p, s, CH2N) , 6,60 (lp, indoli 3H), 7,35, 7,75 : 25 (kaksi lp, d, CH=CH) . MS M=490-492 (ts. HC1 kadonnut) .
Esimerkki 15 . ...j 5-<3- [l-{3- (2 (E) - (7-kloorikinolin-2-yyli) etenyyli) - bentsyyli)indol-7-yyli]propyyli>-lH-tetratsolihyd- • · · rokloridi . . 30 a) 7- (3-svaanipropwli) indoli • · i) 4- (2-nitrofenwli) butvronitriili • · ‘* 4-fenyylibutyronitriiliä (12,7 g) lisättiin tipoit- tain sekoituksenalaiseen väkevään typpihappoon (55 ml) 5-i"; 10 °C:ssa ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia 20-25 °C:ssa.
35 Tummankeltainen liuos kaadettiin jäihin ja uutettiin 40 102536 dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:4) sivutuotteen eristämiseksi, ii) 7-(3 -svaanipropvvli)indoli 5 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 3a osassa (ii) kuvatulla menetelmällä.
b) i) 1- Γ3 - {2 (E) - (7-kloorikinolin-2-vyli) etenwlil -bent s wlil -7 - (3-svaanipropvvl i) indoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-(3-syaanipropyyli)-10 indolista (esimerkki 15a) (0,40 g, 2,17 mmoolia) esimer kissä 12b osassa (i) kuvatulla menetelmällä.
ii) 5-<3 - fl- (3 - (2(E) - (7-kloorikinolin-2-wli) ete-nwli) bentswli}indol-7-wli1 propwli>-lH-tetratsoli hvd-rokloridi 15 Nitriili (esimerkki 15b osa (i)) saatettiin rea goimaan tributyylitina-atsidin kanssa, kuten esimerkissä 13b osassa ii) on kuvattu. Raaka tuote puhdistettiin RPHPLC:llä C-18 pylväässä eluoiden 70 metanoli:30 vesi:0,1 trietyyliamiini:0,1 ammoniumasetaatilla. Eluaatti väkevöi-20 tiin ja tehtiin happamaksi etikkahapolla saostamaan vaalea kiinteä aine, joka pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin kuumaan metanolipitoiseen vetykloridihap-; poon, dekantoitiin pienestä tummasta tervamaisesta aineesta ja väkevöitiin antamaan oranssiset kiteet, sp. n. 155 °C, : 25 NMR (300 MHz, (CD3)2SO δ 1,97 (2p, CH2CH2CH2) , 2,81, 2,91 (kaksi 2p, t, CH2CH2CH2) , 5,62 (2p, s, CH2N) , 6,59 (lp, indoli 3H) .
• ·
Esimerkki 16 • · 5-<l-[α-fenyyli-3-{2-(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli}-. . 30 bentsyyli]indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli • 9 9 '·]·’ a) a-fenwli-3- Γ2- (E) - (kinolin-2-wli) etenwlil bent- • 9 '·' * swlikloridi hvdrokloridi i) 3- Γ2 (E) - (kinolin-2-wli) etenwlil bentsaldehvdi Tämä yhdiste valmistettiin kinaldiinista esimerkissä \ 35 6a osassa (i) kuvatulla menetelmällä.
41 102536 ii) α-fenwli-3- f2- (E) - (kinolin-2-wli) etenwlil -bentswlialkoholi
Liuos, jossa oli 3- [2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli-]bentsaldehydiä (5,9 g, 22,8 ramoolia) tetrahydrofuraanissa 5 (20 ml) , lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli fenyylimagnesiumbromidia [valmistettu bromibentseenistä (4,3 g, 27,4 mmoolia) ja magnesiumlastuista (0,66 g, 27,4 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (50 ml) n. 40 °C:ssa] 10-15 °C:ssa. Tummaa liuosta sekoitettiin yksi tunti huoneen 10 lämpötilassa, kaadettiin kyllästettyyn ammoniumklori- diliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista .
iii) g-fenwli-3- Γ2 (E) - (kinolin-2-wli)etenwlil - 15 bentswlikloridi hvdrokloridi a-fenyyli-3-[2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli]bent-syylialkoholia (5,09 g, 15,1 mmoolia) liuotettiin tionyy-likloridiin (10 ml, 137 mmoolia) antamaan lämmin keltainen liuos. Liuoksen annettiin jäähtyä 30 °C:seen ja laimennet-20 tiin hitaasti eetterillä (50 ml) antamaan keltainen kiinteä aine.
b) i) 1- fg-fenwli-3- (2(E)- (kinolin-2-wli) etenvv-liIbentswlil indol-7-wlioksiasetonitriili
Jauhettua kaliumhydroksidia (0,24 g, 4,3 mmoolia) , 25 lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 7-sy- • « · aanimetoksi-indolia (esimerkki la) (0,34 g, 0,20 mmoolia) « i dimetyylisulfoksidissa (4 ml) typen paineessa. Tummaa liu-osta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten • · '·* lisättiin suspensio, jossa oli a-fenyyli-3-[2 (E) - (kinolin- 30 2-yyli)etenyyli]bentsyylikloridi hydrokloridia (esimerkki 16a) (0,78 g, 2,0 mmoolia) dimetyylisulfoksidissa (5 ml).
• M
t! : Sekoitettua seosta kuumennettiin 50 °C:ssa neljä tuntia, kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridi liuokseen ja i uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja haih-. 35 dutettiin ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyli- 42 102536 asetaatti-heksaanissa (1:3) antamaan vaalea öljy, joka sisälsi tuotteen sekä reagoimatonta 7-syaanimetoksi-indo-lia. Nämä erotettiin RPHPLCrllä C-18 pylväässä eluoiden 90 metanoli:10 vesi:0,1 etikkahapolla antamaan tuote valkoi-5 sena kiinteänä aineena.
ii) 5-<l- ra-fenwli-3- (2(E)- (kinolin-2-vyli) ete-nvvliIbentsvvlil indol-7-wlioksimetwli>-lH-tetratsoli
Nitriili (esimerkki 16b, osa (i)) saatettiin reagoimaan tributyylitina-atsidin kanssa, kuten esimerkissä 10 14c osassa (ii) on kuvattu. Tuote 1,2-dimetoksietaanissa (2 ml) tehtiin happamaksi etikkahapolla (0,1 ml) ja laimennettiin metanolilla (4 ml) antamaan hitaasti keltainen kiinteä aine, sp. >260 °C, NMR (300 MHz, (CD3)2SO) 5,39 (2p, s, CH20) , 7,31 (lp, s, CHN) , 6,49 (lp, indoli 3H) , 7,40, 15 7,76 (kaksi lp, d, CH=CH). MS M = 534.
Esimerkki 17 5-<2-(1-{4- (2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli)-bentsyyli}indol-7-yyli]etyyli>-lH-tetratsoli hydro-kloridi 2 0 a) 4-f2 (E)-(7-kloorikinolin-2-vvli)etenvvlil - bentsvvlikloridi Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 6a kuvatuilla menetelmillä.
b) 5-<2- Γ1- {4- (2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvv-25 li) bentsvvli \ indol-7-wlil etwli>-lH-tetrat soli hvdroklo- t · ·.*.·. ridi « · 1 "1 • · Tämä yhdiste valmistettiin 7-syaanietyyli-indolista • · t... (esimerkki 10a) ja 4-[2 (E) - (7-kloorikinolin-2-yyli) etenyy- • · · * li]bentsyylikloridista esimerkeissä 12b osassa (i) ja 5b 30 osassa (ii) kuvatuilla menetelmillä. Raaka tuote pestiin • · ♦ '·*·* eetterillä, liuotettiin kuumaan metanoliin ja kiteytettiin • · · * lisäämällä vetykloridihappoa ja jäähdyttämällä, sp. n.
;·**: 170 °C (haj.), NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 3,11, 3,22 (kaksi 2p, t, CH2CH2 Tet) , 5,71 (2p, s, CH2N) , 6,59 (lp, indoli 43 102536 3H), 7,48, 7,95 (kaksi lp, d, CH=CH). MS M = 491/493 (ts. HCl kadonnut).
Esimerkki 18 5-<4-(2-karboksietyyli)-1-[3-{2(E)-(kinolin-2-5 yyli) etenyyli}bentsyyli] indol-7-yylioksimetyyli>- lH-tetratsoli a) 7-svaanimetoksi-4- (2-metoksikarbonwlietwli) - indoli i) 7-bentsvvljoksi-indoli-4-metanoli 10 Liuos, jossa oli 7-bentsyylioksi-4-(metoksikarbo- nyyli)indolia (esimerkki 4a) (2,08 g, 7,4 mmoolia), lisät tiin sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli litium-alumiinihydridiä (0,38 g, 10 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (15 ml) . Seosta kuumennettiin 50 °C:ssa yksi tunti, kaa-15 dettiin jää-vetykloridihappoon ja uutettiin dikloorimetäänillä. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kroma-tografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:2 sitten 1:1) antamaan vaalea öljy.
ii) 7-bentsvvlioksi-indoli-4-karboksialdehvdi 20 Kiinteää pyridiinidikromaattia (5,4 g, 15,5 mmoolia) lisättiin annoksittain 8 tunnin aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 7-bentsyylioksi-indoli-4-metanolia (1,17 g, 4,6 mmoolia) dikloorimetaanissa (30 ml). Tummaa seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia, suodatettiin ! 25 piimaakerroksen läpi ja haihdutettiin.
."I iii) 7-bentswlioksi-4-(2-(E)-metoksikarbonvvli- • · · • ·* etenvvli) indoli * * 60-%:sta natriumhydrididispersiota (0,10 g, 2,5 • · · ·.· · mmoolia) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 30 trimetyylifosfonoasetaattia (0,41 ml, 2,5 mmoolia) :V: tetrahydrofuraanissa (10 ml) . Vaaleaa suspensiota sekoi- ;*·*· tettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, sitten liuos, jossa oli 7-bentsyylioksi-indoli-4-karboksialdehydiä (0,63 g, 2,5 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml), lisättiin, 35 mitä seurasi dimetyyliformamidi (5 ml) antamaan kirkas 44 102536 liuos. Liuosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, haihdutettiin sitten suurtyhjössä. Jäännös etyyliasetaatissa pestiin laimealla vetykloridihapolla, kuivattiin ja väkevöitiin antamaan vaalea kiinteä aine.
5 iv) 7-svaanimetoksi-4- (2-metoksikarbonwlietwli) - indoli
Suspensiota, jossa oli 7-bentsyylioksi-4-(2(E)-me-toksikarbonyylietenyyli)indolia (0,50 g, 1,63 mmoolia) metanolissa (40 ml) ja etyyliasetaattia (10 ml) , hydrattiin 10 60 psi:ssä 10-%_sen palladium/hiilen (0,10 g) kanssa kolme tuntia. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Sekoituksenalaista liuosta, jossa oli jäännös ja bromiasetonitriiliä (0,12 ml, 1,72 mmoolia) metyyli-etyyliketonissa, kuumennettiin palautus jäähdyttäen kiinteän 15 vedettömän kaliumkarbonaatin (0,48 g, 3,4 mmoolia) kanssa 3,5 tuntia, kaadettiin jää-vetykloridihappoon ja uutettiin dikloorimetäänillä. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:3) antamaan vaalea kiinteä aine.
20 b) i) 4- (2-karboksietwli) -1-Γ3-(2(Ε)~ (kinolin-2-w- li)etenvvli}bentsvyli)indol-7-wlioksiasetonitriili 7-syaanimetoksi-4-(2-metoksikarbonyylietyyli)indoli (0,15 g, 0,58 mmoolia) saatettiin reagoimaan 3-[2(E)-(ki-nolin-2-yyli)etenyyli]bentsyylikloridin (0,16 g, 0,58 . 25 mmoolia) kanssa esimerkissä le osassa (i) kuvatulla mene- .’.‘l. telmällä. Raa'an tuotteen kromatografointi antoi hapon (0,19 g) ja metyyliesterin (70 mg). Liuosta, jossa oli • · · · · esteriä tetrahydrofuraanissa (3 ml) ja M litiumhydroksidi- • · · liuosta (3 ml), sekoitettiin viisi tuntia, tehtiin happa-30 maksi etikkahapolla ja väkevöitiin antamaan lisää happo- • · ·.·.· tuotetta.
··· • · · • · · * • « t 45 102536 ii) 5-<4- (2-karboksietwli) -1- Γ3-{2(Ε) - (kinolin-2-vvli) etenwli Ibentswlil indol-7-vvlioksimetvvli>-lH-tet-ratsoli
Nitriili (esimerkki 18b, osa (i)), saatettiin rea-5 goimaan tributyylitina-atsidin kanssa, kuten esimerkissä 5b osassa (ii) on kuvattu. Raaka tuote liuotettiin di-metyyliformamidiin ja puhdistettiin RPHPLC:llä C18 pylväässä eluoiden 90 metanoli:10 vesi:0,1 etikkahapolla. Eluaatin väkevöinti antoi vaalean kiinteän aineen, sp. 181-10 184 °C, NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 2,57, 3,00 (kaksi 2p, t, CH2CH2C02H) 5,48 (2p, s, CH20) , 5,61 (2p, s, CH2N) , 6,55 (lp, indoli 3H). MS M = 530.
Esimerkki 19 5—<1-[3-{2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyylijbent-15 syyli]indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli hydrokloridi (vaihtoehtoinen menetelmä) a) 1- (3-formwlibentswli) -7-svaanimetoksi-indoli i) Metyyli-3- (1.3-dioksolan-2-wli) bentsoaatti
Sekoituksenalaista liuosta, jossa oli metyyli-3- 20 formyylibentsoaattia (10,0 g, 61 mmoolia), etyleeniglykolia (5,0 ml, 91 mmoolia) ja p-tolueenisulfonihappoa (10 ml) tolueenissa (100 ml) , palautusjäähdytettiin Dean Stark vesilukossa neljä tuntia. Jäähdytetty liuos pestiin nat-. riumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin , , , 25 vaaleaksi öljyksi.
• · t ii) 3- (1.3-dioksolan-2-vvli) bentsvvlialkoholi • · ' *. Liuos, jossa oli metyyli-3-(1,3-dioksolan-2-yyli)- ····· ]<t* bentsoaattia (11,0 g, 53 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (50 • · · *·* * ml) , lisättiin tipoittain sekoituksenalaiseen suspensioon, 30 jossa oli litiumalumiinihydridiä (3,2 g) tetrahydrofuraa- • · :.V nissa (100 ml). Lämpötila nousi n. 45 °C:seen. Seosta se- :§: : koitettiin vielä yksi tunti jäähdyttäen huoneenlämpötilaan, sitten jäähdytettiin jäillä samalla kun vettä (3,2 ml), 2 M natriumhydroksidia (6,4 ml) ja enemmän vettä (6,4 ml) 35 lisättiin tipoittain. Seos suodatettiin piimaasuodatin- 46 102536 apuainekerroksen läpi ja suodos haihdutettiin värittömäksi öljyksi.
iii) 3 - (1.3-dioksolan-2-wli) bentsvvlibromidi Kiinteää N-bromisukkiini-imidiä (10,4 g, 58 mmoolia) 5 lisättiin pieninä annoksina sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 3-(1,3-dioksolan-2-yyli)bentsyylialkoholia (9,6 g, 53 mmoolia) ja trifenyylifosfiinia (16,7 g, 64 mmoolia) dikloorimetaanissa (250 ml) n. -5 °C:ssa. Keltaista liuosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia -5 °C:ssa, sitten lisättiin 10 suspensioon, jossa oli piimaata (50 g) dikloorimetaanissa (250 ml) ja trietyyliamiinia (2,5 ml). Seos haihdutettiin ja piimääjäännös pantiin silikapylvään päälle (250 g) ja eluoitiin etyyliasetaatti-heksaanilla (1:4) antamaan tuote vaaleana kiinteänä aineena.
15 iv) 1- Γ3- (1.3-dioksolan-2-wli)bentswli1 -7-svaani- metoksi-indoli 60-%_sta natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä (90 mg, 2,25 mmoolia) lisättiin sekoituksenalaiseen, jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 7-syaanimetoksi-indolia 20 (esimerkki la) (0,32 g, 1,86 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (8 ml) . Tummaa seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin sitten uudestaan samalla kun ·.’ ' lisättiin liuos, jossa oli 3-(1,3-dioksolan-2-yyli)bent- : 'syylibromidia (0,50 g, 2,06 mmoolia) tetrahydrofuraanissa : : : 25 (2 ml) . Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, :1·1: käsiteltiin sitten jääetikkahapolla (130 μΐ) , laimennettiin • · ..··· dikloorimetaanilla, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piimaalla etyy- • · · liasetaatti-heksaanissa (1:3).
. 30 v) 1- (3-formwlibentswli) - 7-svaanimetoksi-indoli
Liuosta, jossa oli 1-[3-(1,3-dioksolan-2-yyli) bent- • · · *·[ syyli]-7-syaanimetoksi-indolia (50 mg, 0,15 mmoolia) tet- : rahydrofuraanissa (1 ml) ja 2 M vetykloridihappoa (0,5 ml), ·;··· sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti, laimennettiin 47 102536 vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin tummaksi öljyksi.
b) i) 1- Γ3-(2 (E) - (kinolin-2-wli) etenwli}bentsw-lil indol-7-wlioksiasetonitriili 5 Liuos, jossa oli natriumbis(trimetyylisilyyli)amidia tetrahydrofuraanissa (0,20 ml M liuosta), lisättiin sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli kinolin-2-yy-limetyylitrifenyylifosfoniumkloridia (72 mg, 0,16 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml) typen paineessa. Keltaista 10 liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin sitten -70 °C:seen. Liuos, jossa oli l-(3-formyylibentsyyli)-7-syaanimetoksi-indolia (43 mg, 0,15 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (1 ml), lisättiin ja seosta sekoitettiin vielä yksi tunti -70 °C:ssa, lämmitettiin 15 huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin. Jäännös kromatogra-foitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:2) antamaan vaalea kiinteä aine (38 mg).
ii) 5 -<1- f3- {2 (E) - (kinolin-2-wli) etenwli}bent- svvlil indol-7-wlioksimetwli>-lH-tetratsoli hvdrokloridi 20 Nitriili (esimerkki 19b, osa i) muutettiin tetrat- solituotteeksi esimerkissä le osassa (ii) kuvatulla menetelmällä antamaan identtinen tuote.
: : Aktiivinen aineosa liuotettiin etanoliin. Tiiviste ·': täytettiin tyhjiin alumiinipurkkeihin sisäänhengitettäviksi .25 suihkeiksi. Purkeista poistetaan kaasu ponnekaasulla 12 ja suljetaan tarkoituksenmukaisella annostusventtiilillä.
• ·
Suihketta kohti vapautuva tuotetilavuus on 50 tai 100 μΐ, • · ... mikä vastaa 0,5-1 mg aktiivista aineosaa.
• · · • · · 1 · i · · * · · t » • · · • · I · ·
Esimerkki 20 48 102536 5-<l-[o-{3-(lH-tetratsol-S-yyli.)fenyyli}-3-{2 (E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli}bentsyyli]indol-7-yyliok-simetyyli>-lH-tetratsoli 5 a) 3- ra-kloori-3-(2- (E) - (kinolin-2-wli) etenvvli} - bentsvvlilbentsonitriili i) 3- fa-hvdroksi-3-(2- (E) - (kinolin-2-yyli)etenvvli)-bentsvvlilbentsonitriili 2,5 M n-butyylilitiumliuos heksaanissa (2,6 ml), 10 lisättiin tipoittain sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 3-bromibentsonitriiliä (1,2 g, 6,56 mmoolia) tetrahyd-rofuraanissa (20 ml) ja eetterissä (20 ml) -100 --110 °C:ssa typen paineessa. Keltaista liuosta sekoitettiin -100 °C:ssa viisi minuuttia, sitten liuos, jossa oli 3-15 [2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli]bentsaldehydiä (1,7 g, 6,56 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (7 ml) , lisättiin. Tummanruskean liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridilluokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin 20 ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:2) antamaan vaaleankeltainen kiinteä aine.
ii) 3- ra-kloori-3- (2 (E) - (kinolin-2-wli) etenvvli) - : bentsvvlilbentsonitriili
Suspensiota, jossa oli 3-[a-hydroksi-3-{2(E)-(ki- ; 25 nolin-2-yyli) etenyyli}bentsyyli3 bentsonitriiliä (1,4 g, « · · 3,87 mmoolia) dikloorimetaanissa (75 ml), sekoitettiin • · 0 0 väkevän vetykloridihapon (75 ml) kanssa kolme tuntia, lai- ♦ · mennettiin vedellä ja neutraloitiin kyllästetyllä natrium- • · · * bikarbonaattiliuoksella. Vesipitoinen kerros uutettiin 30 lisämäärällä dikloorimetaania ja yhdistetty liuotin kui- • · · *·*·* vattiin ja haihdutettiin vaaleaksi kiinteäksi aineeksi.
• · ♦ V * b) i) 1- [a-(3-svaanifenvvli)-3-(2(E)-(kinolin-2- 0 yyli) etenvvli}bentsvvlil indol-7-wlioksiasetonitriili . Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 16b osassa i 35 (ilman RP-HPLC:tä) kuvatulla menetelmällä.
49 102536 ii) 5-<l- Γα-{3- (lH-tetratsol-5-wli) fenwli) -3-{2 (E) -kinolin-2-wli) etenwli ibentswlil indol-7-wlioksi-metwli>-lH-tetratsoli
Dinitriili saatettiin reagoimaan tributyylitina-5 atsidin kanssa, kuten esimerkissä 5b osassa ii on kuvattu ja raaka tuote puhdistettiin RP-HPLC:llä C18 pylväässä eluoiden 80 metanoli:20 vesi:0,1 etikkahapolla. Eluaatin haihduttaminen antoi keltaisen kiinteän aineen, sp. n. 200 °C (haj.).
10 NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 5,41 (2p, S, OCH2) , 6,52 (lp, indoli 3H), 7,39, 7,76 (kaksi lp, d, -CH=CH-).
Esimerkki 21 5—<1-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-a- fenyylibentsyyli) indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tet-15 ratsoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-syaanimetoksi-indolista (esimerkki la) ja 3-[2 (E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli] -α-fenyylibentsyylikloridista (valmistettu 3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]bentsaldehydistä esimer-20 kissä 20a osassa i ja esimerkissä 14b kuvatuilla menetelmillä) esimerkissä 16b kuvattujen menetelmien mukaisesti. "H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,44 (2H, s, OCH2) , 6,50 (1H, d, indoli 3-H) , 7,37/7,76 (2 x 1H, d, CH=CH) , 7,74 (1H, s, Ar2CHN) .
25 Esimerkki 22 « ·
Ml 5—<l-{a- (3-kloorifenyyli) -3- [2 (E) - (7-kloorikinolin- • · 2-yyli) etenyyli]bentsyyli)indol-7-yylioksimetyyli>- • · ... lH-tetretsoli • · **’ * Tämä yhdiste valmistettiin vastaavalla tavalla kuten 30 esimerkissä 21 on kuvattu.
• · V.: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,47/5,49 (2H, OCH2) , 6,52 (1H, • · · : d, indoli-3H) , 7,40/7,78 (2 x 1H, d, CH=CH) , 7,75 (1H, s,
Ar2CHN) .
so 102536
Esimerkki 23 5-<l-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-a-(3-trifluorimetyylifenyyli)bentsyyli}indol-7-yyli-oksimetyyli>-lH-tetratsoli 5 Tämä yhdiste valmistettiin vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 21 on kuvattu.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,35 (2H, S, OCH2) , 6,52 (1H, d, indoli-3H) , 7,43/7,80 (2 x 1H, d, CH=CH) , 7,60 (1H, s,
Ar2CHN) .
10 Esimerkki 24 5-<1-{α-(4-kloorifenyyli)-3-[2(E)-(7-kloorikinolin- 2-yyli) etenyyli]bentsyyli}indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli Tämä yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuten 15 esimerkissä 21 on kuvattu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 5,35 (2H, s, OCH2) , 6,48 (1H, d, indoli-3H) , 7,46/7,80 (2 x 1H, d, CH=CH) , 7,82 (1H, s,
Ar2CHN) .
Esimerkki 25 20 5-<l-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-a- (3-metoksifenyyli)bentsyyli)indol-7-yylioksimetyy-li>lH-tetratsoli • Tämä yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuten on : kuvattu esimerkissä 21.
: 25 Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,47 (2H, s, OCH2) , 6,50 (1H, d, :v. indoli-3H) , 7,35/7,76 (2 x 1H, d, CH=CH) , 7,69 (1H, s,
Ar2CHN) .
• · ... Esimerkki 26 « · · * 5-<l-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-a- 30 (4-metyylifenyyli)bentsyyli}indol-7-yylioksime- *·*·* tyyli>-lH-tetratsoli • · · V : Tämä yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuten on kuvattu esimerkissä 21.
51 102536 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,45 (2H, s, OCH2) , 6,49 (1H, d, indoli-3H) , 7,35/7,75 (2 x 1H, d, CH=CH) , 7,66 (1H, s, Ar2CHN) .
Esimerkki 27 5 5—<1-[a-{4-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli}-3-2(E)- (kinolin-2-yyli)etenyyli}bentsyyli]indol-7-yyliok- simetyyli>-lH-tetratsoli a) 4- ra-kloori-3- (2 (E) - (kinolin-2-wli) etenwli) -bentsvvlilbentsonitriili 10 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 20a kuva tuilla menetelmillä ja puhdistettiin kromatografisesti piimaalla.
b) i) 1- ia- (4-svaanifenwli) - 3- (2 (E) - (kinolin-2-wli) etenwli \bentsvvlil indol-7-wlioksiasetonitriili 15 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 16b osassa i kuvatulla menetelmällä.
ii) 5-<1-Γα-(4 - (1H-tetrat sol-5-wli) fenwlil -3- {2 (E) - (kinolin-2-wli) etenyvli}bentswli1 indol-7-wlioksi-metwli>-lH-tetratsoli 20 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 14c osassa ii kuvatulla menetelmällä (käyttäen enemmän tributyylitina-atsidia). Raaka tuote puhdistettiin pesemällä eetterillä, metanoliliuoksella ja 0,2 M natriumhydroksidilla, ja saostettiin vesipitoisella etikkahapolla. NMR (300 MHz, . 25 (CD3)2SO) δ 6,54 (lp indoli 3H) .
« · · ;·.·. Esimerkki 28 3-{l-<3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]- • · ... bentsyyli>indol-7-yyli Jpropanoiinihappo • · · a) 3- {l-<3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenwlil - 30 bentswli>indoli-7-wli)propanoiinihappo metwliesteri • ·
Liuosta, jossa oli 7-(2-syaanietyyli)-1-[3-{2 (E) - (7- • · · ί.ϊ · kloorikinolin-2-yyli)etenyyliJbentsyyli]indolia (esimerkki ,···. 14c) (112 mg, 0,25 mmoolia) dikloorimetaanissa (5 ml) ja metanolipitoista vetykloridiliuosta (5 ml) , kuumennettiin . 35 palautusjäähdyttäen 24 tuntia lisäten lisää meta- 52 102536 nolipitoista vetykloridia (5 ml) 16 tunnin kuluttua. Liuos kaadettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyliase-5 taatti-heksaanissa (1:3) antamaan vaalea kiinteä aine.
b) 3- {l-<3- Γ2- (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvvlil -bent swli > indol-7-vvli)propanoi inihappo
Liuosta, jossa oli metyyliesteriä (esimerkki 28a) (88 mg, 0,18 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml), sekoi-10 tettiin M litiumhydroksidiliuoksen (5 ml) kanssa 16 tuntia. Liuos tehtiin happamaksi laimealla etikkahapolla ja sakka pestiin vedellä (5 ml), dimetyyliformamidilla (0,5 ml) ja metanolilla (2 ml), sp. 241 °C. NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 2,45, 3,06 (kaksi 2p, t, CH2CH2C02H) , 5,67 (2p, s, CH2N) ,
15 6,58 (lp, indoli 3H), 7,37, 7,76 (kaksi lp, d, -CH=CH-). MS
M = 466/468.
Esimerkki 29 5-<l-(3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-bentsyyli}-indol-6-yylimetyyli>-lH-tetratsoli 20 a) 6-formwli-indoli i) 6-hvdroksimetvvli-indoli
Sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli litium- alumiinihydridiä (6,18 g, 2 mooliekvivalenttia) kuivassa , THF:ssä (350 ml) typen paineessa, lisättiin tipoittain : ·/; 25 liuos, jossa oli metyyli-indoli-6-karboksylaattia (14,2 g, • · · 81,1 mmoolia) kuivassa THFrssä (350 ml) ja sekoitettiin • ·
neljä tuntia. Gelatiinimainen suspensio tukahdutettiin 2 N
• · vetykloridihapolla, uutettiin dietyylieetteriin ja yhdis- • · · * tetyt orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haih-30 dutettiin tyhjössä antamaan keltainen öljy.
• · · ’·'·* ii) 6-formvvli-indoli • · · V * Liuokseen, jossa oli 6-hydroksimetyyli-indolia (4,9 g, 33,3 mmoolia) kuivassa dikloorimetaanissa (200 ml) , lisättiin liuos, jossa oli pyridiinidikromaattia (15,97 g, • 35 42,5 mmoolia) kuivassa dikloorimetaanissa (100 ml) ja sus- 53 102536 pensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisi tuntia. Suspensio laimennettiin dietyylieetterillä ja suodatettiin piimaakerroksen läpi antamaan oranssi liuos, joka haihdutettiin tyhjössä. Raaka kiinteä aine puhdistettiin flash-5 kromatografisesti piimaalla, eluoiden 50-%:sella dietyyli eetterillä heksaanissa, antamaan vaalean oranssinen kiinteä aine. Uudelleenkiteyttäminen dietyylieetteri/40-60-°C:teisestä bensiinistä antoi vaalean oranssisen kiteisen kiinteän aineen, sp. 126-128 °C.
10 b) l-{3 - Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli)etenwli1bent- swli I indol-6-wliasetonitriili i) 1- I3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvvlil - bentsvvli}-6-formvvli-indoli
Liuokseen, jossa oli 6-formyyli-indolia (esimerkki 15 29a) (0,63 g, 4,3 mmoolia) kuivassa DMF:ssä (20 ml), li sättiin natriumhydridiä (60-%:nen dispersio öljyssä) (0,22 g, 5,5 mmoolia) annoksittain viiden minuutin aikana sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 20 minuuttia, sitten kiinteää 3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-20 bentsyylikloridia (esimerkki 14b) (1,7 g, 5,4 mmoolia), lisättiin annoksittain viiden minuutin aikana ja reaktio-seos jätettiin sekoittumaan 18 tunniksi. Reaktio tukahdu-tettiin vedellä, uutettiin etyyliasetaattiin, yhdistetyt , ·'; orgaaniset uutteet pestiin vedellä, sitten suolaliuoksella, . .·. 25 kuivattiin, suodatetiin ja haihdutettiin tyhjössä. Raaka » I » kiinteä aine puhdistettiin f lashkromatograf isesti • · \m [. piimaalla, eluoitiin 30-%:sella dietyylieetterillä heksaa- • · ... nissa antamaan vaaleankeltainen kiinteä aine.
• · · **’ ’ ii) 1- (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvvlil - 30 bentsyyli)indol-6-vvliasetonitriili • · ·.·.· Liuos, jossa oli tolueenisulfonyylimetyyli-iso-
IM
V : syanidia (0,65 g, 3,3 mmoolia) kuivassa dimetoksietaanissa .··. (10 ml) , lisättiin tipoittain sekoituksenalaiseen suspen- sioon, jossa oli kalium t-butoksidia (0,75 g, 6,7 mmoolia) « 54 102536 dimetoksietaanissa (10 ml), jäähdyttäen alle -30 °C typen paineessa.
Liuos, jossa oli 6-formyyli-indolia (esimerkki 29b osa i) (1,31 g, 3,1 mmoolia) dimetoksietaanissa (10 ml), 5 lisättiin sitten tipoittain -50 - -60 °C:ssa. Yhden tunnin kuluttua metanolia (20 ml) lisättiin kylmään liuokseen, jota sitten kuumennettiin palautus jäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytetty liuos tukahdutettiin vedellä (50 ml), joka sisälsi etikkahappoa (1 ml), ja uutettiin dikloori-10 metaanilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyh jössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden 50-%:sella dietyylieetterillä heksaa-nissa antamaan vaalea keltainen kiinteä aine.
c) 5-<l- (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvvlil -15 bentsvyli \ -indol-6-wlimetwli>-lH-tetratsoli
Liuokseen, jossa oli indoliasetonitriiliä (esimerkki 2 9b) (0,8 g, 1,8 mmoolia) kuivassa THF:ssä (5 ml), li sättiin tributyylitina-atsidia (0,67 g, 2,1 mmoolia) ja reaktioseosta kuumennettiin 150 °C:ssa sekoittaen 75 mi-20 nuuttia, mahdollistaen liuottimen nopean poistislauksen.
Jäähdytetty kumi liuotettiin dikloorimetaaniin, puhdistettiin flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden dikloori-: metaani/heksaani/metanolilla (49:49:2). Uudelleenkiteyt- täminen dikloorimetaani/dietyylieetteristä antoi keltaisen . 25 kiinteän aineen, sp. 179-181 °C.
:·1.·. ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (2H, s, CH2Tet) , 5,45 (2H, • · s, CH2N) 6,50 (1H, d, indoli 3H) , 7,44/7,81 (2 x 1H, d, !..1 CH=CH) .
• · · 5-<2-tl-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-30 bentsyyli}indol-6-yyli-etyyli>-lH-tetratsoli • · ·.1.· a) 6-svaanietvvli-indoli • # · V : Tämä yhdiste valmistettiin 6-formyyli-indolista « .·’·. (esimerkki 29a) käyttäen esimerkissä 10a, osissa v ja vi ____: kuvattuja vastaavia menetelmiä. Tuote uudelleenkiteytettiin 35 eetteri/heksaanista antamaan väritön kiteinen aine.
« 55 102536 b) 5-<l- (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenwlil -bentswli) indol-6-wli-etwli>-lH-tetratsoli i) 3-<l- (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenwlil -bentswli)indol-6-wli>propionitriili 5 Liuokseen, jossa oli 6-syaanietyyli-indolia (esimerkki 30a) (0,76 g, 4,5 mmoolia) kuivassa DMFtssä (25 ml) huoneen lämpötilassa, lisättiin natriumhydridiä (60-%:nen dispersio öljyssä) (0,22 g, 5,5 mmoolia) annoksittain 10 minuutin aikana. Suspensiota sekoitettiin vielä 20 minuut-10 tia, sitten kiinteä 3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)ete-nyyli]bentsyylikloridi (esimerkki 14b) (1,75 g, 5,6 mmoo lia) lisättiin viiden minuutin aikana ja reaktioseoksen annettiin sekoittua 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos laimennettiin vedellä, uutettiin etyyliasetaatissa ja yh-15 distetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, sitten suola liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Raaka öljy puhdistettiin flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden 60-%:sella dietyylieetterillä heksaa-nissa antamaan vaaleankeltainen kiinteä aine. Uudelleen-20 kiteyttäminen dikloorimetaani/eetteristä antoi keltaisen kiteisen aineen, sp. 131-137 °C.
ii) 5-<l-{3-i2(E)~ (7-kloorikinolin-2-wli) ete- ; nvvlil bentswli)indol-6-wli-etwli>-lH-tetratsoli . Tämä yhdiste valmistettiin nitriilistä (esimerkki . ,·. 25 30b, osa i) käyttäen esimerkissä 30c kuvattua menetelmää.
• · ·
Uudelleenkoteyttäminen dikloorimetaani/dietyylieetteristä m · * 1. antoi keltaisen kiteisen aineen, sp. 175 - 177 °C.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,13/3,22 (2 x 2H, t, (CH2)2 : Tet) , 5,43 (2H, s, NCH2) , 6,45 (1H, d, indoli-3H) , 6,92 30 (1H, dd, indoli-5H), 7,45/7,83 (2 x 1H, d, CH=CH).
• · • · · • · · • · · · • · · • 1 · 56 102536
Esimerkki 31 5-<l-[1-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli- bentsyyli> indol-6-yyli]etyyli>-lH-tetratsoli a) 6- (l-svaanietwli) -1- Γ3- {2 (E) - (7-kloorikinolin-2-5 vvli) etenvvli)bentswli1 indoli
Liuosta, jossa oli 6-(syaanimetyyli)-1-[3-{2(E)- (7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli}bentsyyli]indolia (esimerkki 29b) (180 mg, 0,41 mmoolia) , metyylijodidia (77 μΐ, 1,24 mmoolia) ja bentsyyli-trietyyli-ammoniumkloridia (94 mg, 10 0,41 mmoolia) dikloorimetaanissa (3 ml), sekoitettiin liu oksen kanssa, jossa oli natriumhydroksidia (1,5 g) vedessä (1,5 ml), kuumentaen palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Seos laimennettiin dikloorimetaanilla ja vedellä ja vesipitoinen kerros uutettiin lisämäärällä dikloorimetaania. Yhdistetty 15 liuotinkerros kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa (1:3) . Saatu raaka tuote puhdistettiin edelleen RP-HPLC:llä C18 pylväässä, (eluoiden 85 metanoli:15 vesi:0,1 etikkahapolla), mitä seurasi uudelleenkiteyttäminen 20 metanoli-vedestä.
b) 5-<l - Γ1 - f 3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvv-lil bentsvvli) indol-6 -wlil etwli>-1H-tetratsoli : Tämä yhdiste valmistettiin raa'asta hydrokloridi- : suolastaan esimerkissä 14c osassa ii kuvatulla menetelmällä . 25 ja puhdistettiin RP-HPLC:llä C18 pylväässä (eluoiden 85 • · · metanoli:15 vesi:0,l etikkahapolla). Eluaatin haihduttami-nen antoi keltaisen kiinteän aineen, sp. n. 150 °C. (dec)NMR (300 MHz, (CD3)2S0) δ 1,70 (3p, d, CH3CH) , 4,60 • · · ’·’ 1 (lp, d, CH Me), 5,64 (2p, s, CH2N) , 6,47 (lp, indoli 3H) , 30 7,44, 7,81 (kaksi lp, d, -CH=CH-). MS M = 491/493.
• f · • i · • · · · t · · • I · • 57 102536
Esimerkki 32 5-<2-{1-[3-{2 (E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli}-bentsyyli]-indol-7-yyli}-l-metyylietyyli>-lH-tet-ratsoli 5 a) 7- (2-svaani-l-metwlietwli) indoli i) 7-asetvvli-indoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-bromi-indolista käyttäen esimerkissä 14a osassa i kuvattua menetelmää, tukahduttaen näin muodostunut dianioni dimetyyliasetamidilla 10 dimetyyliformamidin asemesta.
ii) 7- (2-svaani-l-metwlietenwli) indoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-asetyyli-indolista käyttäen esimerkissä 10a osassa v kuvattua menetelmää, sp. 88-90 °C.
15 iii) 7-(2-svaani-l-metyvlietvvli)indoli Tämä yhdiste valmistettiin tyydyttämättömästä yhdisteestä (esimerkki 32a, osa ii) hydrauksella esimerkissä 10a osassa vi kuvatun menetelmän mukaisesti.
b) 5-<2-{l-f3-(2 (E)- (7-kloorikinolin-2-wli) etenvv-20 lijbentsvvlil indol-7-wli) -l-metwli-etyvli>-lH-tetratsoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-(2-syaani-l-metyyli-etyyli)indolista (esimerkki 32a) ja 3- [2(E)-(7-kloori-kinolin-2-yyli)etenyyli]bentsyylikloridista (esimerkki 14b) esimerkissä 30b kuvattujen menetelmien mukaisesti, sp. 175- ‘ 25 178 °C.
• « · .!*! Esimerkki 33 « · · * 5—<l-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]- bentsyyli)-3-metyyli-indol“7-yylietyyli>lH-tetrat- • · · *.· * soli 30 a) 7-formwli-3-metyyli-indoli • · i) 7-bromi-3-metyyli-indoli :T: Magnesiumlastuja (1,45 g) kuivassa THF:ssä (10 ml) s'·' sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen paineessa ja jodi- kide lisättiin, mitä seurasi muutama millilitra liuosta, , 35 jossa oli 1-bromi-1-propeenia (7,25 g, 0,06 moolia) kui- 58 102536 vassa THFrssä (50 ml) . Lämmittämisen jälkeen reaktion käynnistämiseksi, jäljellejäänyt bromipropeeniliuos lisättiin tipoittain nopeudella, jolla ylläpidettiin palautus-jäähdytys. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin 5 palautus jäähdyttäen vielä tunti, jäähdytettiin ja lisättiin nopeasti sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 2-brominitrobentseeniä (4,04 g, 0,02 moolia) kuivassa THFrssä (70 ml) -40 °C:ssa typen paineessa. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia -40 °C:ssa, sitten tukahdu-10 tettiin kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridillä ja uutettiin dietyylieetterissä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden 25-%:sella dietyylieetterillä 15 heksaanissa, antamaan oranssinkeltainen öljy.
ii) 7-formvvli-3-metyyli-indoli Tämä yhdiste valmistettiin bromi-indolista (esimerkki 33a, osa i) (8,8 g) käyttäen esimerkissä 14a, osassa i) kuvattua menetelmää, ja puhdistettiin flashkromato-20 grafisesti piimaalla, eluoiden 30-%:sella dietyylieetterillä heksaanissa antamaan keltainen kiinteä aine (4,73 g). Uudelleenkiteyttäminen 40-60 °C:teisestä bensiinistä antoi keltaisen kiteisen kiinteän aineen, sp. 77-79 °C.
iii) 7-Γ2(E)-svaanietenvvlil -3-metyyli-indoli ‘ ; 25 Tämä yhdiste valmistettiin 7-formyyli-3-metyyli- »11 *···’ indolista esimerkissä 10a osassa v kuvatulla menetelmällä.
• · · t i · ! ·1 Raaka tuote uudelleenkiteytettiin tolueenista antamaan i · :1 1 keltainen kiteinen kiinteä aine, sp. 225-227 °C.
• ·· V 1 iv) 7-svaanietvvli-3-metvvli-indoli 30 Tämä yhdiste valmistettiin 7-[2(E)-syaanietenyyli]- 3-metyyli-indolista esimerkissä 10a osassa vi kuvatulla • · menetelmällä. Raaka tuote uudelleenkiteytettiin dietyyli- » eetteri/heksaanista antamaan värittömiä kiteitä, sp. 146-
« I
'··' 148 °C.
i i « 59 102536 b) 5-<l- {3- (2 (E) - (7-kloorikinolin-2-vvli) etenwli] -bentswlil - 3-metwli-indol-7-wlietwli>lH-tetratsoli Tämä yhdiste valmistettiin 7-syaanietyyli-3-metyyli-indolista (esimerkki 33a) ja 3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-5 yyli)etenyyli]bentsyylikloridista (esimerkki 14b) esi merkissä 30b kuvattujen menetelmien mukaisesti, sp. 226-229 °C.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, S, 3-Me) , 3,09/3,26 (2 x 1H, t, (CH2) 2Tet) , 5,62 (2H, S, NCH2) , 7,43/7,74 (2 X 1H, 10 d, CH=CH).
Esimerkki 34 5-<l-(3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-a-[3- (lH-tetratsol-5-yyli)propyyli]bentsyyli}indol-7-yylioksimetyyli>-lH-tetratsoli 15 a) 7-svaanimetoksi-indoli i) 2-bentshvdrwlioksi-nitrobentseeni 2-nitrofenolia (11,0 g, 79 mmoolia), vedetöntä kaliumkarbonaattia (17,6 g, 127,4 mmoolia) ja bentshydryyli-bromidia (19,6 g, 79 mmoolia) asetonissa (220 ml) palau-20 tusjäähdytettiin typen paineessa viisi tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kuivajauhettiin dietyylieetterissä, suodatettiin ja haih-: : : dutettiin. Kuivajauhaminen 60 - 80 °C:isessa petrolieet- terissä antoi ruskean kiinteän aineen.
. 25 ii) 7 - bent shvdrvvl joksi-indoli
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli suojattua • · ' nitrofenolia (3,05 g, 10 mmoolia) (esimerkki 34a osa i) • · ... kuivassa THFrssä (100 ml) -40 °C:ssa typen paineessa, li- • * · *·* * sättiin 1 M vinyylimagnesiumbromidia THFrssä (35 ml) viiden 30 minuutin aikana. 45 minuutin sekoittamisen jälkeen • * V.: -40 °C:ssa reaktioseos kaadettiin vesipitoiseen ammonium- • · · ·,· : kloridiin ja uutettiin dietyylieetterissä. Yhdistetyt or- .··*. gaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti pii- 60 102536 maalla, eluoiden 12,5-%:sella etyyliasetaatilla heksaanis-sa, antamaan vaaleankeltainen kiinteä aine.
iii) 7-svaanimetoksi-indoli
Suojattua 7-substituoitua indolia (esimerkki 34a osa 5 ii) (0,53 g, 1,75 mmoolia) metanolissa (10 ml) ja to-lueenissa (10 ml), hydrattiin Parr-laitteistossa 50 psirssä yksi tunti Pearlman'in katalyytin (0,33 g) läsnäollessa. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Raaka 7-hydroksi-indoli otettiin tallo teen metyylietyyliketoniin (20 ml) ja bromiasetonitriiliä (0,65 g, 5,25 mmoolia) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,6 g, 4,35 mmoolia) lisättiin. Seosta palautusjäähdytettiin typen paineessa yksi tunti, jäähdytettiin, kaadettiin 2,5 M vetykloridihappo/jäihin ja uutettiin dikloorimetaaniin. 15 Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä.
Tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti pii-maalla, eluoiden 20-%-.sella etyyliasetaatilla heksaanissa antamaan pronssinvärinen kiinteä aine.
2 0 b) 5-kloori-5 - (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) ete- nvvlilfenvvliloentaaninitriili i) 5-hvdroksi-5- (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) -etenvvlilfenvvlijpentaaninitriili
Suspensiota, jossa oli sinkkipölyä (0,85 g, 13 , 25 mmoolia) kuivassa THF:ssä (1 ml) ja joka sisälsi dibromi- * 4 * etaania (0,095 g, 0,5 mmoolia), kuumennettiin 65 °C:ssa • · | \ yksi minuutti sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen • · ... lämpötilaan trimetyylisilyylikloridia (50 μΐ, 0,4 mmoolia) • · · *·* ' lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia. 4- 30 jodi-butyronitriiliä (2,44 g, 12,5 mmoolia) kuivassa • · ·.·.* THFrssä (5 ml) lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana ja • · · V · reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia 40 °C:ssa. Saatu sin- ,··, kaatti jäähdytettiin huoneen lämpötilaan.
3- [2 (E) - (7-kloorikinolin-2-yyli) etenyyli] bent s-35 aldehydiä (esimerkki 6a, osa i) (1,82 g, 6,2 mmoolia) kui- 61 102536 vassa THF:ssä (10 ml), lisättiin sinkaattiliuokseen ja saatu seos jäähdytettiin 0 °C:seen. 1 M titaanitetraklo-ridia diklooriraetaanissa (6,2 ml, 6,2 mmoolia) lisättiin tipoittain sekoittaen viiden minuutin aikana, tummaa liu-5 osta sekoitettiin vielä puoli tuntia 0 °C:ssa, sitten kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 20-%:sella metanolilla kloroformissa ja pestiin vesipitoisella natriumhydroksidilla, sitten vedellä. Orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Raaka 10 tuote puhdistettiin flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden 25-50-%: sella etyyliasetaatilla heksaanissa antamaan vaalea kumi. Kiteyttäminen dietyylieetteristä antoi värittömiä kiteitä.
ii) 5-kloori-5- {3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) -15 etenvvlilfenvvlilpentaaninitriili
Liuos, jossa oli alkoholia (esimerkki 34b, osa i) (0,90 g, 2,5 mmoolia) dikloorietaanissa (50 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja sekoitettiin samalla kun tionyyli-kloridia (0,22 ml, 3 mmoolia) lisättiin kahden minuutin 20 aikana. Reaktioseosta sekoitettiin vielä puoli tuntia 0 °C:ssa, sitten kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin vesipitoisella : ; : natriumbikarbonaatilla, sitten vedellä, kuivattiin, suoda- • tettiin ja haihdutettiin tyhjössä.
. 25 Raaka näyte, joka sisälsi n. 10 % vstaavaa styreeniä • · · NMRrllä, käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman jatko- • · puhdistusta.
• · ... c) 5-<l- (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-yyli)etenvvli) - • · t **’ ’ α- Γ3- (lH-tetratsol-5-wli)propwli1bentswli)indol-7-yyli- 30 oksimetwli>-lH-tetrat soli V.: i) 2-<1- /3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvvli] - • · · V · g-Γ3 -svaanipropvvli1bentsvvli}indol-7-wli-oksi>asetonit- ·." '. riili
I I I
7-syaanimetyylioksi-indolia (esimerkki 34a) (0,33 g, . 35 1,9 mmoolia) liuotettiin kuivaan DMF:ään (10 ml) ja 62 102536 sekoitettiin samalla kun natriumhydridiä (0,084 g, 2,1 mmoolia) (60-%:nen dispersio mineraaliöljyssä) lisättiin annoksittain viiden minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa puoli tuntia, sitten kloridia 5 (esimerkki 34b) (0,88 g, 2,3 mmoolia) kuivassa THF:ssä (2 ml) lisättiin. Sekoituksenalaista reaktioseosta kuumennettiin 55 °C:ssa 18 tuntia, jäähdytettiin sitten, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaattiin. Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä, sitten suolaliuoksella, kuivat-10 tiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä.
Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden 25-40-%:sella etyyliasetaatilla hek-saanissa antamaan haluttu tuote ja talteenotettu 7-syaa-nimetyylioksi-indoli.
15 ii) 5-<l- f 3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli)etenwlil - cc- Γ3- (lH-tetratsoli-5-wli)propwli1bentswli)indol-7-wli-oksimetwli>-lH-tetrat soli
Dinitriiliä (esimerkki 34c, osa i) (0,1 g, 0,19 mmoolia) ja tributyylitina-atsidia (0,192 g, 0,58 mmoolia) 20 liuotettiin dimetoksietaaniin (1,5 ml) ja kuumennettiin 120 °C:ssa 8 tuntia, mahdollistaen liuottimen poishaihdut-tamisen. Saatu kumi jäähdytettiin osittain, otettiin tal-, ; ; teen dimetoksietaaniin ja tehtiin happamaksi etikkahapolla.
Tuote puhdistettiin f lashkromatograf isesti piimaalla, , 25 eluoiden 0-10-% :sella metanolilla dikloorimetaanissa. Saatu • i i ;·]·. keltainen kiinteä aine kuivajauhettiin dikloorimetaanissa • ♦ *. ja suodatettiin pois antamaan tuote.
]..* ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (2H, m), 2,25/2,50 (2H, m), ’·* * 2,96 (2H, t) , 5,60 (2H, s), 6,30 (1H, t) , 6,55 (1H, d) , 30 6,82 (1H, d) , 6,93 (1H, t) , 7,12 (1H, d) , 7,19 (1H, d) , \V 7,27 (1H, t), 7,40 (1H, d) , 7,54 (1H) , 7,60 (1H, d) , 7,61 :T: (1H, dd) , 7,74 (1H, d) , 7,76 (1H, d) , 7,92 (1H, d) , 8,01 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,42 (1H, d) MS [M+H] = 603/605.
63 102536
Esimerkki 35 5-<l-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-a- metyylibentsyyli}ind°l-7-yyli-oksimetyyli>-lH-tet- ratsoli 5 a) 1-kloori-1- (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) ete- ηννΙΠ fenvvli}etaani i) 1- (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenvvlil fenvvli let anoi i 3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli}bents-10 aldehydiä (esimerkki 6a, osa i) (2,44 g, 8,3 mmoolia) kuivassa THF:ssä (75 ml), jäähdytettiin jäähauteessa typen paineessa ja sekoitettiin samalla kun lisättiin 1 M metyy-limagnesiumjodidia dietyylieetterissä (9,9 ml), viiden minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa puoli 15 tuntia, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja tukahdutettiin vedellä. Seos uutettiin etyyliasetaattiin, yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä.
Puhdistus flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden 20 0-25-%:sella etyyliasetaatilla kloroformissa antoi värittömän kiteisen aineen.
ii) 1-kloori-l- (3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) - : : etenvvlilfenvvliletaani
Alkoholia (esimerkki 35a, osa i) (1,15 g, 3,55 . 25 mmoolia) dikloorietaanissa (25 ml) jäähdytettiin jäähau- » « « teessä ja tionyylikloridia (0,32 ml, 4,4 mmoolia) lisättiin • · sekoituksenalaiseen suspensioon kahden minuutin aikana.
• · ... Reaktioseosta lisäsekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia, • · · *·* sitten huoneen lämpötilassa yksi tunti. Seos pestiin 30 vesipitoisella kaliumkarbonaatilla, sitten vedellä, kui- *.·.· vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä.
• · · ·.· · Kiteyttäminen etyyliasetaatti/heksaanista mahdol- ,···, listi styreeni-epäpuhtauden poistamisen. Emäliuokset, jotka sisälsivät haluttua tuotetta, haihdutettiin tyhjössä ja • 35 käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman jatkopuhdistusta.
, 102536 64 b) 5-<l-{3 - [2(E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenwlil -g-metwlibentswli) indol-7-yvli-oksimetwli>-iH-tetratsoli i) 2- <1- (3- [2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenyvlil -α-metwlibentswli }indol-7-wli-oksi>asetonitriili 5 Bentsyylikloridi (esimerkki 35a) (0,79 g, 2,4 mmoolia) saatettiin reagoimaan 7-syaanimetyylioksi-indolin (esimerkki 25a) (0,34 g, 2 mmoolia) kanssa, kuten esimer kissä 26c osassa i on kuvattu, antamaan haluttu tuote.
ii) 5-<1- {3- Γ2 (E) - (7-kloorikinolin-2-wli) etenwlil - 10 α-metwlibentswli} indol -7-wli-oksimetwli>-lH-tetrat soli
Nitriili (esimerkki 35b, osa i) (0,25 g, 0,54 mmoolia) saatettiin reagoimaan tributyylitina-atsidin (0,27 g, 0,81 mmoolia) kanssa, kuten esimerkissä 25c osassa ii on kuvattu. Happamoinnin aikana etikkahapolla tuote kiteytyi 15 dimetoksietaaniliuoksesta antamaan keltaisen hienokiteisen aineen, sp. 237 - 238 °C.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,86 (3H, d) , 5,49/5,57 (2 x 1H, d), 6,45 (1H, q), 6,54 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,93 (1H, t), 6,97 (1H, d) , 7,20 (1H, d) , 7,26 (1H, t) , 7,35 (1H, d) , 20 7,40 (1H, bs), 7,56 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7.71 (1H, d) , 7,91 (1H, d) , 8,01 (1H, d) , 8,02 (1H, s) , 8,41 (1H, d).
: MS [M+H] = 507/509.
Esimerkki 36 25 5-<l-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-a- < 4 t etyylibentsyyli) indol-7-yyli-oksimetyyli>-lH-tet- • · ratsoli • · ... Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 35 kuvattujen * menetelmien mukaisesti, sp. 161-162 °C.
30 Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (3H, t) , 2,21/2,34 (2H, m), • · \V 5,53 (2H, s), 6,21 (1H, t) , 6,52 (1H, d) , 6,85 (1H, d) , V : 6,92 (1H, t) , 7,16 (1H, d) , 7,17 (1H, d) , 7,28 (1H, t) , .···. 7,42 (1H, d) , 7,56 (1H, s), 7,57 (1H, d) , 7,59 (1H, d) , 7.71 (1H, d) , 7,76 (1H, d) , 7,90 (1H, d) , 8,01 (1H, d) , i · 65 102536 8,02 (1H, s), 8,42 (1H, d).
MS [M+H] = 521/523.
Esimerkki 37 (ei keksinnön mukainen) 5-<l-{3-[2(E)-(2-pyridyyli)etenyyli]bentsyyli)-5 indol-7-yyli-etyyli>-lH-tetratsoli a) 7- (2-svaanietwli) indoli i) 7-formwli-indoli
Seosta, jossa oli 2-nitrobentsaldehydiä (70 g, 0,46 moolia), n-butanolia (100 g, 1,35 moolia) ja 4-tolueeni-10 sulfonihappoa (0,5 g) tolueenissa (700 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia poistaen vesi Dean Stark laitteistolla. Jäähdytettäessä liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen dietyylieetteriin. Liuos pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, sitten ve-15 sipitoisella natriummetabisulfiitilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä antamaan raaka dibutyy-liasetaali.
Asetaali otettiin talteen kuivaan THFrään (2 1) ja jäähdytettiin -65 °C:seen typen paineessa. 1 M vinyyli-20 magnesiumbromidia THFrssä (1400 ml) lisättiin nopeasti n. 10 minuutin aikana, samalla kun lämpötila pidettiin alle -40 °C. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisäannos 1 M
: vinyylimagnesiumbromidia (200 ml) lisättiin ja sekoitettiin ·': 25 minuuttia. Reaktioseos tukahdutettiin kyllästetyllä ; ; ; 25 vesίρϊtoisei1a ammoniumkloridilla ja uutettiin dietyy- 4 4 4 : .·. lieetteriin. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä öljyksi.
• * ...> Tätä öljyä käsiteltiin välittömästi 0,5 N vetyklo- * ridihapolla (100 ml) THFrssä (800 ml) ja sekoitettiin 15 30 minuuttia typen paineessa. Seos tukahdutettiin sitten ve- « · · ’·*.* sipitoisella natriumbikarbonaatilla ja uutettiin dietyyli- • · · V ! eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suola- liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyh-: jössä. Jäännös otettiin talteen heksaaniin (3 - 4 x tila- 35 vuus) ja suodatettiin piimaakerroksen (300 g) läpi, esi- 66 102536 kostutettiin 20-%:sella etyyliasetaatilla heksaanissa. Piimää jatkoeluoitiin 20-%:sella etyyliasetaatilla heksaanissa antamaan haihduttamalla raaka tuote keltaisena kiinteänä aineena. Tämä uudelleenkiteytettiin 80-100 °C:tei-5 sesta bensiinistä.
ii) 7-Γ2(E)-svaanietenvvlilindoli 7-formyyli-indoli (esimerkki 37a, osa i) saatettiin reagoimaan kuten esimerkissä 10a osassa v antamaan syaani-etenyyli-indoli.
10 iii) 7- (2-svaanietwli) indoli
Syaanietenyyli-indoli (esimerkki 37a, osa ii) saatettiin reagoimaan kuten esimerkissä 10a osassa vi antamaan syaanietyyli-indoli.
b) 3-Γ2(E)-(2-pyridvvli)etenvvlilbentsvvlikloridi 15 i) 2-pikolwlitrifenwlifosfoniumkloridi 2-pikolyylikloridia (7,4 g, 58 mmoolia) (hydroklo-ridista) ja trifenyylifosfiinia (16,7 g, 64 mmoolia) tolu-eenissa (100 ml) , kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa, saostunut 20 tuote suodatettiin pois ja pestiin tolueenilla antamaan haluttu tuote.
ii) Metwli-3- Γ2 (E) - (2-pvridvvli) etenvvlil bentso- aatti
Fosfoniumsuola (11,3 g, 29 mmoolia) (esimerkki 37b, ' ·' 25 osa i) liuotettiin kuivaan THF:ään (200 ml) ja jäähdytet- i tiin -70 °C:seen typen paineessa. 2,5 M n-butyylilitiumia * * · • V heksaanissa (11,6 ml, 29 mmoolia) lisättiin 15 minuutin ·:*·; aikana ja reaktioseosta sekoitettiin -70 °C:ssa vielä puoli :*·*: tuntia. Metyyli-3-formyylibentsoaattia (4,32 g, 26,3 30 mmoolia) kuivassa THF:ssä (50 ml) lisättiin 10 minuutin aikana ja puolen tunnin sekoittamisen jälkeen -70 °C:ssa « « » reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa.
• ·
Seos kaadettiin veteen ja uutettiin dietyylieetteriin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin 35 tyhjössä.
67 102536
Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden 40-60-%: sella dietyylieetterillä 60 -80 °C:isessa bensiinissä, antamaan trans- ja cis-iso-meerien seos. Uudelleenkiteyttäminen dietyylieetteri/40-60-5 %:sesta bensiinistä antoi puhtaan trans-tuotteen.
iii) 3- Γ2 (E) - (2-pvridwli)etenwlilbentswlialkoholi Metyylibentsoaattia (esimerkki 37b, osa ii) (2,25 g, 9,4 mmoolia) liuotettiin kuivaan tolueeniin (60 ml) ja jäähdytettiin -70 °C:seen typen paineessa. 1 M DIBAL'ia 10 dikloorimetaanissa (18,8 ml, 18,8 mmoolia) lisättiin 15 minuutin aikana ja reaktioseoksen annettiin lämmetä -30 °C:seen 30 minuutiksi. Reaktio tukahdutettiin varovasti lisäämällä metanolia (8 ml), sitten vettä ja suodattamisen jälkeen piimään läpi orgaaninen faasi haihdutettiin tyh-15 jössä. Puhdistaminen flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden dietyylieetterillä antoi vaalean öljyn.
iv) 3- Γ2 (E) - (2-pvridwli)etenvvlilbentsvvlikloridi hvdrokloridi
Bentsyylialkoholi (esimerkki 37b, osa iii) (0,83 g, 20 3,9 mmoolia) liuotettiin dikloorimetaaniin (35 ml) ja jäähdytettiin jäähauteessa. Tionyylikloridia (1,3 g, 11 mmoolia) lisättiin 10 minuutin aikana ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 18 tunnin kuluttua ; liuotin poistettiin tyhjössä antamaan raaka tuote, jota ·' 25 käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
c) 5-<l- (3- Γ2 (E) - (2-pvridwli) etenvvlil bentsvvli} - « · · : *,* indol - 7-wli-etwli>-lH-tetrat soli 'Γ*: i) 3-<1- {3- Γ2 (E) - (2-Pvridwli) etenvvlil bentsvvli) - :*·*: indol-7-wli>propionitriili 30 7-(2-syaanietyyli)indolia (0,57 g, 3,35 mmoolia) ,·.*. (esimerkki 37a) kuivassa DMF:ssä (10 ml) jäähdytettiin • · jäähauteessa ja natriumhydridiä (60-% men dispersio öljys- • · sä) (0,15 g, 3,7 mmoolia) lisättiin sekoittaen. Jäähaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia. 35 Liuos, jossa oli bentsyylikloridia (esimerkki 37b) (vapaana 68 102536 emäksenään) (0,77 g, 3,35 mmoolia) DMF:ssä (5 ml) lisättiin nopeasti ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia.
Liuotin poistettiin tyhjössä, vettä lisättiin ja 5 uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Tuote puhdistettiin flashkromatogra-fisesti piimaalla, eluoiden 35-%:sella etyyliasetaatilla heksaanissa antamaan värittömiä kiteitä.
10 ii) 5-<l- {3- Γ2 (E) - (2-pvridwli) etenvvlil bentsvvli} - indol-7-wli-etwli>lH-tetratsoli
Nitriiliä (esimerkki 37c, osa i) (0,124 g, 0,34 mmoolia) ja tributyylitina-atsidia (0,169 g, 0,51 mmoolia) kuumennettiin 150 °C:ssa typen paineessa yksi tunti. Jääh-15 dytettäessä kumi otettiin talteen dimetoksietaaniin (1 ml) , tehtiin happamaksi etikkahapolla ja annettiin kiteytyä 0 °C:ssa. Tuote suodatettiin pois, pestiin kylmällä dimetoksietaanilla ja kuivattiin tyhjössä antamaan ruskeankeltainen kiinteä aine, sp. 237 - 239 °C.
20 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,09 (2H, t) , 3,23 (2H, t) , 5,68 (2H, s), 6,58 (1H, d) , 6,72 (1H, d) , 6,82 (1H, dd) , 6,94 (1H, t), 7,17 - 7,30 (4H), 7,46 - 7,55 (5H), 7,78 (1H, dt), 8,55 (1H, m).
Esimerkki 38 (ei keksinnön mukainen) * · t 25 5-<l-{3-[2(E)-(4-isopropyylitiatsol-2-yyli)etenyy- * « « '···' li]bentsyyli}indol-7-yyli-etyyli>-lH-tetratsoli • · · .* .· a) 3- Γ2 (E) - (4-isopropwlitiatsol-2-wli) etenvvlil - bentswlikloridi : : : i) 3- Γ2 (E) - (4-isopropwlitiatsol-2-wli) etenvvlil - 30 bentsaldehvdi • V. Liuokseen, jossa oli dietyyli-4-isopropyylitiatsol- • ♦ 2-yylimetyylifosfonaattia (3,8 g, 13,7 mmoolia) kuivassa • · « ^ THF:ssä (75 ml) , jäähdytettynä -70 °C:seen typen paineessa, lisättiin nopeasti 2,5 M n-butyylilitiumia (5,76 ml) 35 heksaanissa, antaen lämpötilan nousta n. -40 °C:seen li- 69 102536 säyksen aikana. Sameaa seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 20 minuuttia, lisättiin sitten tipoittain liuokseen, jossa oli isoftaalialdehydiä (2,75 g, 20,6 mmoolia) kuivassa THP:ssä (50 ml), jäähdytettynä -30 °C:seen. Kaiken lisäyksen 5 päätyttyä reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin vielä 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, vettä lisättiin ja uutettiin di-etyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, sitten suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin 10 ja haihdutettiin tyhjössä antamaan keltainen öljy.
ii) 3- Γ2 (E) - (4-isopropwlitiatsol-2-wli) etenvvlil -bentsvvlialkoholi
Raaka aldehydi (esimerkki 38a, osa i) liuotettiin etanoliin (30 ml) ja jäähdytettiin jäähauteessa. Natrium-15 boorihydridiä (1,73 g) lisättiin annoksittain, jäähaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitetiin 40 minuuttia. Ylimäärä boorihydridiä tuhottiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Dietyylieetteriä lisättiin jäännökseen ja pestiin vedellä, sitten suolaliuoksella. Orgaaninen uute kui-20 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Puhdistus flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden 40-60-%:sella dietyylieetterillä 60-80 °C:isessa bensiinissä antoi tuotteen.
/ iii) 3- Γ2 (E) - (4-isopropvvlitiatsol-2-wli) ete- • ' 25 nvvli] bentsvvlikloridi
Bentsyylialkoholi (esimerkki 38a, osa ii) saatettiin • · · • *.· reagoimaan tionyylikloridin kanssa, kuten esimerkissä 38b *:·*: osassa iv on kuvattu, antamaan vastaava bentsyylikloridi hydrokloridi suolanaan.
3 0 b) 5-<l-{3- Γ2 (E) - (4-isopropwlitiatsol-2-wli) - ·.*. etenvvlil bentswli} indol-7-wli-etwli>-lH-tetratsoli • Bentsyylikloridi (esimerkki 38a) saatettiin rea-• · goimaan 7-(2-syaanietyyli)indolin (esimerkki 37a) kanssa ja muutettiin tetratsoliksi, kuten esimerkissä 37c on kuvattu, 35 sp. 161-163 °C.
i 70 102536 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (6H, d) , 3,05 (1H, m) , 3,08 (2H, t) , 3,26 (2H, t) , 5,67 (2H, s) , 6,58 (1H, d) , 6,72 (1H, d), 6,81 (1H, d), 6,94 (1H, t), 7,24 - 7,36 (5H), 7,48 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,56 (1H, d).
5 MS [M+H] = 455.
Esimerkki 39 (ei keksinnön mukainen) 5-<1-{3-[2(Ε)-(4-syklopropyylitiatsol-2-yyli)-etenyyli]bentsyyli)indol-7-yylietyyli>-lH-tetrat-soli 10 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 38 kuvattujen menetelmien mukaisesti, sp. 204 - 207 °C.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 - 0,91 (4H, m), 2,08 (1H, m) 3,07 (2H, t), 3,25 (2H, t), 5,66 (2H, s), 6,57 (1H, d), 6,70 (1H, d) , 6,80 (1H, dd) , 6,93 (1H, t) , 7,46 - 7,55 15 (4H), 7,23 - 7,30 (4H).
Esimerkki 40 5-<l-[a-fenyyli-3-{2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli}-bentsyyli]indol-6-yyli-metyyli>-lH-tetratsoli i) 1- rg-fenwli-3 - (2 (E) - (kinolin-2-wli) etenwli) - 20 bentsvvlilindoli-6-karboksialdehvdi
Jauhettua kaliumhydroksidia (0,50 g, 8,93 mmoolia) lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli indoli- 6-karboksialdehydiä (esimerkki 29a) (0,54 g, 3,70 mmoolia) dimetyylisulfoksidissa (10 ml). Liuosta sekoitettiin typen ; 25 paineessa 10 minuuttia, sitten kiinteää a-fenyyli-3-[2 (E)- • · · !*··* (kinolin-2-yyli) etenyyli] bentsyylikloridi hydrokloridia • · · • ·* (esimerkki 16a) (1,75 g, 4,46 mmoolia) lisättiin ja sekoi- ***: tuksenalaista seosta kuumennettiin 60 °C:ssa neljä tuntia.
• · · ·’.! ί Seos kaadettiin ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin di- 30 kloorimetaanilla ja uute kuivattiin ja haihdutettiin.
:*·*· Jäännös kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-hek- • · saanissa (1:3) antamaan kumimainen kiinteä aine, joka uu-delleenkiteytettiin eetteri-heksaanista, sp. 75 °C.
< * « I < 71 102536 ii) 1- ra-fenwli-3- {2 (E) - (kinolin-2-wli) etenyylil -bentswlil indoli-6-metanoli
Kiinteää natriumboorihydridiä (0,11 g, 2,89mmoolia) lisättiin sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 1- [-5 (E) - (kinolin-2-yyli)etenyyli}bentsyyli]indoli-6 - karboksialdehydiä (0,32 g, 0,69 mmoolia) metanolissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia antamaan kirkas liuos, joka kaadettiin ammoniumkloridiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja 10 haihdutettiin antamaan kiinteä tuote.
iii) 6-kloorimetwli-l- ra-fenwli-3-{2 (E) - (kinolin- 2-wli) e t en wli} bent s vvlil indoli N-kloorisukkiini-imidiä (0,11 g, 0,85 mmoolia) li sättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 1-[a-fe-15 nyyli-3-{2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli}bentsyyli]indoli-6- metanolia (0,33 g, 0,71 mmoolia) ja trifenyylifosfiinia (0,22 g, 0,85 mmoolia) dikloorimetaanissa (5 ml). Liuosta sekoitettiin kaksi tuntia, sitten kromatografoitiin pii-maalla, eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla (1:3) antamaan 20 vaalea kumi.
iv) 1- ftt-fenwli-3- (2 (E) - (kinolin-2-wli) etenvvli} -bentswlil -indoli-6-asetonitriili
Liuosta, jossa oli 6-kloorimetyyli-l-[o-fenyyli-3-, {2(E)-(kinolin-2-yyli)etenyyli}bentsyyli]indolia (0,21 g, • 25 0,43 mmoolia) ja kaliumsyanidia (42 mg, 0,65 mmoolia) di- • · · metyylisulfoksidissa (5 ml) , sekitettiin kolme tuntia, • · · : V kaadettiin ammoniumkloridilluokseen ja uutettiin dikloori- ♦ metaanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös :T: kromatografoitiin piimaalla etyyliasetaatti-heksaanissa 30 (1:3) antamaan vaalea kumi.
v) 5-<l- r«-fenwli-3-{2 (E) - (kinolin-2-wli) etenw-li }bentswli1 indol-6-wli-metwli>-lH-tetratsoli • * Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 14c osassa ii kuvatulla menetelmällä. Dimetoksietaaniliuos tehtiin 35 happamaksi etikkahapolla, väkevöitiin pieneen tilavuuteen • · 72 102536 ja laimennettiin eetterillä antamaan keltainen kiinteä aine, sp. 182 °C. NMR (300 MHz, ( CD3)2SO) δ 4,32 (2p, s, CH2 Tet), 6,51 (lp, indoli 3H), 7,42, 7,80 (kaksi lp, d, -CH=CH-).
5 Esimerkit 41 ja 42 5-<2- [1-{3- (2E) - (7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli) -bentsyyli}indol-7-yyli]etenyyli>-lH-tetratsolin geometriset isomeerit
Tetratsol-5-yylimetyylitrifenyylifosfiniumbetaiinia 10 (0,38 g, 1,1 mmoolia) kuivassa THF:ssä (10 ml) jäähdytet tiin jäähauteessa typen paineessa ja 1,5 M litiumdi-iso-propyyliamidia THF:ssa (0,8 ml, 1,2 mmoolia) lisättiin sekoittaen. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa puoli tuntia, sitten 1-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]bent-15 syyli}indol-7-yyli-karboksialdehydiä (valmistettu kuten esimerkissä 13a) (0,43 g, 1 mmooli) kuivassa THF:ssa (5 ml) , lisättiin yhtenä annoksena. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Metanolia (25 ml) lisättiin ja raaka reaktioseos esiadsorboitiin piimäähän ennen erotta-20 mistä flashkromatografisesti piimaalla, eluoiden ensin 50-%:sella asetonilla heksaanissa antamaan 0,20 g reagoimatonta aldehydiä, sitten 10-%:sella metanolilla dikloori-metaanissa antamaan raaka näyte, jossa oli tuotteen 2 geometristä isomeeriä. Raaka tuote suspendoitiin kloroformiin 25 (5 ml) , ultraäänisekoitettiin ja kiinteä aine poistettiin '·!·’ suodattamalla antamaan 5-<2 (E) - [1-{3-(2 (E) - (7-kloorikino- «· · : *.* lin-2-yyli) etenyyli) bentsyyli }indol-7-yyli] etenyyli>-lH- tetratsoli.
:T: ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,65 (1H, d, indoli-3H) , 30 6,89/8,29 (2 x 1H, d, CH=CH Tet), 7,30 (1H, d, CH=CH-kino- liini) , 7,64 (1H, d, CH=CH-kinoliini) , 7,64 (1H, d, indoli-2H) .
• « < Emäliuokset puhdistettiin valmistavalla RP-HPLC:llä
Dynamax C18 pylväässä, eluoiden 85:15:0,2 metanoli/vesi/-35 etikkahapolla, antamaan lisää trans-tuotetta ia 5-<2(Z)- [1- 73 102536 {3-(2 (E) -(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli)bentsyyli}indol- 7-yyli] etenyyli>-lH-tetratsolia.
^H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,62 (1H, d, indoli-3H) , 5,5/5,7 (2 x 1H, d, CH=CH Tet) , 7,36 (1H, d, CH=CH-kinoliini), 7,51 5 (1H, d, indoli-2H), 7,75 (1H, d, CH=CH-kinoliini).
Esimerkki 43 5-<2-{1-[3-(2-(7-kloorikinolin-2-yyli)etyyli)bent-syyli]indol-7-yyli}etyyli>-lH-tetratsoli 5-<2-{l - [3-(2-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli)-10 bentsyyli]indol-7-yyli}etyyli>-lH-tetratsoli (esimerkki 14) (0,3 g, 0,61 mmoolia) suspendoitiin metanoliin (100 ml) ja 0,2 M natriumhydroksidia (3,35 ml, 0,67 mmoolia) lisättiin. 10-%:sta palladium/hiiltä (0,1 g) lisättiin saatuun liuokseen ja reaktioseosta hydrattiin Parr-laitteistossa 65 15 psi:ssä 10 tuntia. Katalyytti suodatettiin pois piimaakerrokseen, suodos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja liuotin poistettiin tyhjössä.
Puhdistaminen RP-HPLC:llä C18 pylväässä, eluoiden metanoli/vesi/etikkahapolla (78:22:0,1) antoi halutun 20 tuotteen yhdessä nopeammin eluoituvan epäpuhtauden kanssa.
Uudelleenkoteyttäminen etyyliasetaatti/dietyylieetteristä antoi 5-<2-{l-[3-(2-(7-kloorikinolin-2-yyli)etyyli)bentsyyli] indol- 7 -yyli}etyyli>-lH-tetratsolin, sp. 163 - 5 °C. ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,93-3,18 (8H, m, 4 x CH2) , 5,60 : 25 (2H, S, NCH2) , 6,50 (1H, d, indoli-3H) , 7,38 (1H, d, in- doli-2H) . MS [M + H] = 493.
• · · * *.· Esimerkki 44 (ei keksinnön mukainen) e *2**5 Seuraavat yhdisteet valmistettiin edeltävissä esi- :T: merkeissä kuvattujen vastaavien menetelmien avulla.
30 5-<2-{l-[3-(2-bentstiatsol-2-yylietenyyli)bentsyyli]indol- j·.*. 7-yyli} etyyli>-lH-tetratsoli .
5-<2-{l- [3- (2-bentsoksatsol-2-yylietenyyli)bentsyyli] indol- • ♦ ♦ 7-yyli}etyyli>lH-tetratsoli.
5-<2-{l-[3-(2-kinoksalin-2-yylietenyyli)bentsyyli]indol-7-35 yyli }etyyli>-lH-tetrat soli.
74 102536 5-<2-{l-[3-(2-kinatsolin-2-yylietenyyli)bentsyyli]indol-7-yyli}etyyli>-lH-tetratsoli.
Seuraavat formuloinnit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 45 5 Pehmeä gelatiinikapseli
Jokainen gelatiinikapseli sisältää: aktiivista aineosaa 150 mg maapähkinäöljyä 150 mg
Sekoittamisen jälkeen toistensa kanssa seos täytettiin 10 pehmeisiin gelatiinikapseleihin käyttäen tarkoituksenmukaista laitteistoa.
Esimerkki 46 Kova gelatiinikapseli Jokainen kapseli sisältää: 15 aktiivista aineosaa 50 mg PEG 4000 250 mg PEG 4000 sulatetaan ja sekoitetaan aktiivisen aineosan kanssa. Vielä sulana seos täytettiin kapselikuoriin ja annettiin jäähtyä.
20 Esimerkki 47
Suihke aktiivinen aineosa 10 mg etanoli 50 mg diklooridifluorimetaani (ponnekaasu 12) 658 mg : 25 diklooritetrafluorietaani (ponnekaasu 114) 282 mg «
Aktiivinen aineosa liuotetaan etanoliin. Tiiviste t* · · • \ϊ täytetään tyhjiin alumiinipurkkeihin sisäänhengitettäviksi *:··; suihkeiksi. Purkeista poistetaan kaasu ponnekaasulla 12 ja suljetaan tarkoituksenmukaisella annostusventtiilillä.
• 30 Tuotetilavuus suihketta kohti on 50-100 μΐ, mikä vastaa ,V. 0,5-1 mg:aa aktiivista aineosaa.
« · · • · • •e • · · • « t t

Claims (6)

75 102536
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti 5 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, "O s(^ir^_R‘ 10 , >-7 3 I r1_x / R-C-H 0“"·’ 15 jossa kaavassa R1 on vety, halogeeni, karboksi, trihalo-geenimetyyli, -CH2Z, -CH=CH-Z tai -CH2CH2Z, jossa Z on karboksi tai tetratsolyyli; R2 on 5-tetratsolyyli tai karboksi; R3 on vety, fenyyli, joka on mahdollisesti sub-20 stituoitu lH-tetratsol-5-yylillä, tai C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu tetratsolyylillä; R5 on ,j „ -CO·’ < » · • · :··· jossa R9 on vety tai halogeeni, R6 on vety tai C^-alkyyli; ·:·. X on -0-(CH2)nCRuR12-, -CR^R12-, -CR^R12-(CH2) n-CR13R14- tai -CR11=CR12-, jossa R11, R12, R13 ja R14 ovat kukin vety tai • t.t 30 Ci^-alkyyli ja n on 0, 1 tai 2; ja Y on -0-CR15R16-, -CR1S=CR16- tai -CR1SR16-CR17R18-, jossa R15, R16, R17 ja R18 ovat • · , kukin vety tai C^-alkyyli; » » tunnettu siitä, että 35 saatetaan indoli, jolla on kaava 76 102536 fW—l· I i—R6 (II) jossa R2' on CN ja R1 ja R6 ovat samat kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
10 K3 v Λ(III) I 4- Ϊ-»5 a 15 jossa Z' on poistuva ryhmä ja R3 ja Rs ovat samat kuin edellä, ja sen jälkeen CN-ryhmät muutetaan tetratsoliksi; (2) saatetaan yhdiste, jolla on kaava __
20. I jp R -C - H
25 J —Z" :··· jossa R1, R3 ja R6 ovat samat kuin edellä ja R2' on -CN, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava :ί:: ΓΪ fa9 : : z"' — 77 102536 jolloin Z" on -CR15=0 ja Z1 " on Wittig-tyyppinen osa ja R9 on sama kuin edellä, ja sen jälkeen CN-ryhmä muutetaan tetratsoliksi; (3) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava 5 R1 -1 I l·»6 Ho' , |
10 R-C—H ό'"·’ 15 jossa R1, R3, R5 ja R6 ovat samat kuin edellä, yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2CR11R12 (CH2)nZ' , jossa Z' on poistuva ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jossa X on -O- (CH2)nCR^R12-, jossa R2, R11 ja R12 ovat samat kuin edellä; (4) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 20 * R -n . Γ1- * B CO I 25 r3-C-H Λ , -L — Y-r’ • · V 1 ·.·. 30 jossa R1, R5, R6 ja R11 ovat samat kuin edellä; • · · reagoimaan isosyanidireagenssin tai Wittig-tyyppisen rea- • · genssin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jossa X on -CHR11- ja R2 on -CN, tai yhdiste, jossa X on -CR11=CR12-; ja CN-ryhmät muutetaan tetratsoliksi; tai 78 102536 5. hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava: ΓΥγν6 5 H λ - ^-CH R x,., O 10 jossa R2' on C^-alkoksikarbonyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on -COOH.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen 15 yhdiste, jossa R1 on vety tai halogeeniatomi, R2 on 5-tetratsolyyli tai karboksi, R11 - R18 ovat vetyatomeja ja n on 0.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) 20 mukainen yhdiste, jossa (i) R3 on vety, (ii) R3 on alkyyli tai (iii) R3 on C^-alkyyli, joka on substituoitu 5-tetratsolyylillä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on 25 kaava .!' 1 -i ::i; CO ; - • · • · • · : jossa R1 on vety tai halogeeni, R2X- on tetratsolyyli- R5 H
35 CH20- tai tetratsolyyli-CH2CH2-, ja RSY- on ^C=C , xx> 79 102536 jossa R5 on ja R9 on vety tai halogeeni; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava fen
15 R2-* ^ XT'5 jossa R1 on vety tai halogeeni, R2X- on tetratsolyyli-CH2-20 Rs H 5 \ / .5 ja R Y- on , jossa Rs on H % “ -CO-·· < < « · · I t · • · • ♦ ja R9 on vety tai halogeeni; tai sen farmaseuttisesti 30 hyväksyttävä suola. • ·
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • ♦ tunnettu siitä, että valmistetaan 5-<l-{3-[2(E)-(7-kloorikinolin-2-yyli)etenyyli]-a-[3-(lH-tetratsol-5-: · ·: yy 1 i) propyy 1 i ] bent syy 1 i} indol - 7 -yyl ioks ime tyy 1 i > - 1H - tetrat - 35 soli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 80 102536
FI913639A 1990-07-31 1991-07-30 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi FI102536B1 (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9016790 1990-07-31
GB909016790A GB9016790D0 (en) 1990-07-31 1990-07-31 Pharmaceutical compounds
GB919107486A GB9107486D0 (en) 1991-04-09 1991-04-09 Pharmaceutical compounds
GB9107486 1991-04-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI913639A0 FI913639A0 (fi) 1991-07-30
FI913639A FI913639A (fi) 1992-02-01
FI102536B true FI102536B (fi) 1998-12-31
FI102536B1 FI102536B1 (fi) 1998-12-31

Family

ID=26297410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI913639A FI102536B1 (fi) 1990-07-31 1991-07-30 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0469833B1 (fi)
JP (1) JP3220191B2 (fi)
KR (1) KR0179985B1 (fi)
CN (1) CN1040108C (fi)
AT (1) ATE184280T1 (fi)
AU (1) AU654140B2 (fi)
CA (1) CA2048096C (fi)
CZ (1) CZ279932B6 (fi)
DE (1) DE69131592T2 (fi)
DK (1) DK0469833T3 (fi)
ES (1) ES2137158T3 (fi)
FI (1) FI102536B1 (fi)
GR (1) GR3032038T3 (fi)
HU (2) HU213604B (fi)
IE (1) IE912670A1 (fi)
IL (1) IL98990A (fi)
MX (1) MX9100414A (fi)
MY (1) MY131141A (fi)
NO (1) NO300133B1 (fi)
NZ (1) NZ239168A (fi)
PH (1) PH30487A (fi)
PT (1) PT98475B (fi)
SK (1) SK279197B6 (fi)
YU (1) YU47839B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9122590D0 (en) * 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
US5416211A (en) * 1992-09-25 1995-05-16 Eli Lilly And Company Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines
US5486612A (en) * 1993-12-14 1996-01-23 Eli Lilly And Company N-benzyl dihydroindole LTD4 antagonists
EP0743064A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for use in the treatment or prevention of alzheimer's disease
US6160120A (en) 1996-11-19 2000-12-12 Eli Lilly And Company Process for preparing n-benzyl indoles
GB9523948D0 (en) * 1995-11-23 1996-01-24 Univ East Anglia Process for preparing n-benzyl indoles
US7714017B2 (en) * 2004-10-12 2010-05-11 Decode Genetics, Ehf Carboxylic acid peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
MY103259A (en) * 1987-04-15 1993-05-29 Ici America Inc Aliphatic carboxamides
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4970207A (en) * 1988-07-07 1990-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK0469833T3 (da) 1999-12-20
CA2048096A1 (en) 1992-02-01
HU213604B (en) 1997-08-28
YU132591A (sh) 1994-01-20
IE912670A1 (en) 1992-02-12
EP0469833A1 (en) 1992-02-05
JP3220191B2 (ja) 2001-10-22
AU8139991A (en) 1992-02-06
NO300133B1 (no) 1997-04-14
KR920002582A (ko) 1992-02-28
NO912963D0 (no) 1991-07-30
PT98475A (pt) 1992-06-30
PT98475B (pt) 1997-11-28
MX9100414A (es) 1992-02-28
MY131141A (en) 2007-07-31
JPH06220045A (ja) 1994-08-09
EP0469833B1 (en) 1999-09-08
ATE184280T1 (de) 1999-09-15
HUT60491A (en) 1992-09-28
HU211952A9 (en) 1996-01-29
FI102536B1 (fi) 1998-12-31
CZ279932B6 (cs) 1995-08-16
ES2137158T3 (es) 1999-12-16
PH30487A (en) 1997-05-28
FI913639A (fi) 1992-02-01
CN1040108C (zh) 1998-10-07
NZ239168A (en) 1993-05-26
DE69131592T2 (de) 2000-01-20
DE69131592D1 (de) 1999-10-14
CS238091A3 (en) 1992-03-18
SK279197B6 (sk) 1998-07-08
NO912963L (no) 1992-02-03
YU47839B (sr) 1996-01-09
FI913639A0 (fi) 1991-07-30
IL98990A (en) 1995-06-29
AU654140B2 (en) 1994-10-27
HU912535D0 (en) 1992-01-28
GR3032038T3 (en) 2000-03-31
KR0179985B1 (ko) 1999-03-20
CN1061413A (zh) 1992-05-27
CA2048096C (en) 2002-09-17
IL98990A0 (en) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0539117B1 (en) Compounds useful as leukotriene antagonists
JP2722279B2 (ja) アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用
US4920131A (en) Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5514682A (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
US4851409A (en) 2-substituted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions
PT1337529E (pt) Derivados heterociclilalquilpiperidina, sua preparação e composições que os contêm
JPH0625134B2 (ja) 新規な複素環化合物
JPH07121941B2 (ja) ロイコトリエンｄ▲下４▼拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体
JPH0686433B2 (ja) ジアリールスチリルキノリンジアシド類
FI102536B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi
AU623897B2 (en) Indolyl and indazolyl cyclic amides
JPH05239053A (ja) キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用
JPS59157068A (ja) キノロンカルボン酸類
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
US5281593A (en) Certain indole derivatives useful as leukotriene antagonists
EP1438290B1 (en) Cyclohept b!indole derivatives as spla2 inhibitors
US4460777A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
JP2011001309A (ja) オキシインドール誘導体及び神経細胞死抑制剤
US5432283A (en) Quinoline derivatives
US5622969A (en) Method of treating leukotriene caused diseases with N-benzyl dihydroindole LTD4 antagonists
US5428171A (en) 2-substituted quinoline dioic acids
JPS58426B2 (ja) 低級アルキル１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ピリジル）−３−キノリンナルボキシレ−トの製造方法
JPH09323975A (ja) フェニレン誘導体