NO300133B1

NO300133B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av leukotrien antagonistiske indolderivater

Info

Publication number: NO300133B1
Application number: NO912963A
Authority: NO
Inventors: Jeremy Gilmore; Alec Todd
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1990-07-31
Filing date: 1991-07-30
Publication date: 1997-04-14
Also published as: HU213604B; EP0469833A1; JP3220191B2; DK0469833T3; IE912670A1; FI913639A0; FI102536B1; CA2048096C; PH30487A; SK279197B6; CA2048096A1; MY131141A; FI102536B; GR3032038T3; YU47839B; NO912963D0; CN1061413A; KR0179985B1; ES2137158T3; HUT60491A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel

der R<1> er hydrogen, halogen, karboksy, trihalometyl, -CH2Z,-CH=CH-Z eller -CH2CH2Z der Z er karboksy eller tetrazolyl; R<2> er 5-tetrazolyl eller karboksy; R<3> er hydrogen, fenyl eventuelt substituert med lH-tetrazol-5-yl eller C1-4 alkyl eventuelt substituert med tetrazolyl, R^ er

R<9> er hydrogen eller et halogenatom, R^ er hydrogen eller

4 alkyl; X er -0-(CH2)n CR<1:L>R<12->, -CR11R12-, -CR1:LR<12-->

(C<H>2)n<->CR13R14- eller -CR<1:L>=CR12- der R11, R<12>, R13 og R<14 >hver er hydrogen eller C-l_4 alkyl, og n er 0, 1 eller 2; og Y er -0-CR<15>R<16->, -CR1<5>=CR16- eller -CR<15>R16•CR17R<18-> der R15, R<1>^, R1<7> og R18 hver er hydrogen eller C1- 4 alkyl; og farmasøytisk akseptable salter derav,

EPA 290 145 og EPA 179 619 beskriver substituerte indoler som har leukotrien antagonistegenskaper. W0 8905294 beskriver leukotrienantagonister som er quinolinderivater.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er leukotrien antagonister. Oppfinnelsen omfatter dermed en analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i ubeskyttet form, og farmasøytisk akseptable salter derav, som kan anvendes ved behandling av sykdommer der leukotriener er en forårsakende mediator.

Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at man (1) omsetter en indol med formel

der R<2>' er gruppen -CN og

hvor R1 og ^ er som definert i krav 1,

med en forbindelse med formel

der Z' er en avspaltbar gruppe og R<3> og R<5> er som definert i krav 1, og deretter omdanning av -CN til tetrazol,

(2) omsetter en forbindelse med formel

hvor R<1>, R<3> og R^ er som definert i krav 1 og R<2>' er gruppen

-CN

med en forbindelse med formel

der Z" er -CR<15>=0 og Z'" er en Wittig-type del og R<9> er som definert i krav 1 og deretter omdanne gruppen -CN til tetrazol,

(3) alkylerer en forbindelse med formel

hvor R<1>, R<3>, R<5> og R^ er som definert i krav 1

med en forbindelse med formel R<2>CR11R12(CH2)nZ' der Z' er en avspaltbar gruppe, for å tilveiebringe en forbindelse der X er -0-(CH2 )nCR11R12-, hvor R2, R11 og R<12> er som definert i krav 1,

(4) omsetter en forbindelse med formel

hvor Ri, r5 , R& og RH er som definert i krav 1

med et isocyanidreagens eller et Wittig-typereagens, for å tilveiebringe en forbindelse der X er -CHRH- og R<2> er -CN eller en forbindelse der X er -CR<1:L>=CR<12-> og omdanning av -CN til et tetrazol,

(5) hydrolyserer en forbindelse med formel

hvor R<2>' er C1_4 alkoksy-karbonyl for å oppnå en forbindelse med formel I hvor R<2> er -COOH.

I ovennevnte formel (I) kan en halosubstituent f.eks. være klor, brom og fluor og er fortrinnsvis klor. En C1-4 alkylgruppe omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og tert.butyl og er fortrinnsvis metyl eller etyl.

R<1> er fortrinnsvis hydrogen eller halogen, og spesielt hydrogen, og når den er forskjellig fra hydrogen er den fortrinnsvis koplet til indolkjernen ved 4-posisjonen.

Gruppen R<2->X- er koplet til indolkjernen i 6- eller 7-posisjonen, og når X er -0-(CH2)n"CR11R12- via oksygenatomet. R<2 >er fortrinnsvis en sur gruppe og er tetrazolyl eller karboksy.

Gruppen R<3> kan være hydrogen, C^_4 alkyl eller eventuelt substituert fenyl, og fortrukne tilfeller er de hvor R<3> er hydrogen.

R<5> gruppen er quinolin—2—yl hvor substituenten R<9> er hydrogen eller halo, er koplet ved 7-posisjonen. Gruppen R<5->y- kan bli koplet ved 2—, 3— og 4—posisjonene til fenylkjernen, og når Y er — 0-Cr15r3-6— Via oksygenatomet. R^—Y— er fortrinnsvis koplet i 3—posisjonen.

r<6> gruppen er fortrinnsvis hydrogen og når den er C^_4 alkyl er den fortrinnsvis koplet i 3-posisjonen.

Koplingsgruppen X er fortrinnsvis — 0—CR^R12— eller CR^R<12-->CR13R1<4->, og R11, R1<2>, R13 og R<14> er fortrinnsvis hydrogen. Koplingsgruppe Y har fortrinnsvis formel —0—CR<15>R<1>^)— eller -CR<15>=CR16-, og R15,R16, R17 og R<18> er fortrinnsvis hydrogen.

Når sure substituenter på ovennevnte forbindelse krever beskyttelse i løpet av fremstillingen kan det bli beskyttet ved konvensjonelle beskyttelsesgrupper. Slike beskyttelses-forbindelser er innbefattet i rammen av oppfinnelsen til tross for at de foretrukne forbindelsene med optimale biologiske egenskaper er de ubeskyttede forbindelsene avledet fra disse. En karboksy kan bli beskyttet av beskyttende grupper som innbefatter de velkjente esterdannende gruppene anvendt for temporær beskyttelse av sure karboksylsyregrup-per. Eksempler på slike grupper som har generell anvendelse er de lett hydrolyserbare gruppene så som arylmetylgrupper, haloalkylgrupper, trialkylsilylgrupper, alkylgrupper og alkenylgrupper. En foretrukket beskyttet karboksy er C^_4 alkoksy-karbonyl. Andre karboksybeskyttende grupper er beskrevet av E. Haslam i Protective Groups in Organic Chemistry. Slike beskyttende grupper er også egnede for beskyttelse av fosfonat og sulfonat substituenter. Videre er det vanligvis nødvendig å beskytte en eventuell tetrazolylgruppe i løpet av fremgangsmåten for fremstilling, og egnede og velkjente beskyttelsesgrupper for dette omfatter grupper med formel -CR'R"R"' der R' og R" er hydrogen, C1_4 alkyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller flere elektron—donerende grupper så som f.eks., C^_4 alkoksy, og R'" er fenyl eventuelt substituert med en eller flere elektron—donerende grupper. Foretrukne eksempler omfatter trltyl og benzhydryl.

Foretrukket gruppe av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formelen

der R<1> er hydrogen eller halo, R<2>X— er tetrazolyl—CHgO— eller tetrazolyl-CHpCHo- og R<5>Y- er der R<5> er og R<9> er hydrogen eller halo, og (2) med formel der R<1> er hydrogen eller halo, R<2>X— er tetrazolyl—CH2— og R<5>Y- er der R<5> er

og R<9> er hydrogen eller halo; gruppene R<*> og R<2> er i henholdsvis 4— eller 5-posisjonene og 6— eller 7—posisjonene.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder en eller flere asymmetriske karbonatomer som gir opphav til isomerer. Forbindelsene blir vanligvis fremstilt som rasemiske blandinger og kan hensiktsmessig bli anvendt slik, men individuelle isomerer kan bli isolert ved konvensjonelle teknikker dersom det er ønskelig. Slike rasemiske blandinger og individuelle optiske isomerer er en del av foreliggende oppfinnelse og det er foretrukket å anvende en enantiomerisk ren form. Forbindelser der en eller begge av koplingsgruppene er umettede tilveiebringer geometriske isomerer, f.eks. når Y er umettet er transforbindelsene foretrukket på grunn av at den er mere termisk stabil.

Det er selvfølgelig mulig å fremstille saltene av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og slike salter er innbefattet i oppfinnelsen. De kan utgjøre en hvilken som helst av de velkjente base- eller syreaddisjonssaltene. Eksempler på basesalter er de som er avledet fra ammoniumhydroksid og alkali og alkaliske jordmetallhydroksider, karbonater og bikarbonater, samt salter avledet fra alifatiske og aromatiske aminer, alifatiske diaminer og hydroksyalkylaminer. Baser som er spesielt nyttige for fremstilling av slike salter omfatter ammoniumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, 1 itiumhydroksid, kalsium-hydroksid, metylamin, dietylamin, etylendiamin, cykloheksyl-amin og etanolamin. Kalium-, natrium- og litiumsaltformer er spesielt foretrukne.

Syreaddisjonssaltene er fortrinnsvis farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske addisjonssalter med egnede syrer, som de med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, saltpeter-syre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, så som organiske karboksylsyrer, f.eks. glykolsyre, malein-syre, hydroksymaleinsyre, fumarsyre, malinsyre, tartarsyre, ravsyre, salisylsyre, o-acetoksybenzosyre eller organiske sulfonsyrer, 2-hydroksyetansulfonsyre, toluen-p-sulfonsyre eller naftalen-2-sulfonsyre.

I tillegg til farmasøytisk akseptable salter kommer andre salter i betraktning. De kan virke som mellomprodukter ved rensing av forbindelsene eller ved fremstilling av andre, f.eks. farmasøytisk akseptable, syreaddisjonssalter, eller er nyttige for identifikasjon, karakterisering eller rensing.

Med hensyn på den viktigste fremstillingsveien til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen (reaksjon (1)), blir dette fortrinnsvis utført i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel og ved en temperatur på fra 0°C til 50°C. Det er foretrukket å anvende en base så som f.eks. natriumhydrid, natriumbis-(trimetylsilyl )azid eller kaliumhydroksid. Den avspaltbare gruppen, Z', er fortrinnsvis halogen og spesielt klor. Andre avspaltbare grupper så som tosylat eller mesylat kan derimot bli anvendt. Det vil bli bemerket at kan være nødvendig å beskytte eventuelle sure grupper i løpet av fremgangsmåten for fremstilling og egnede og velkjente beskyttelsesgrupper for dette er beskrevet ovenfor. F.eks. når det gjelder en tetrazolylgruppe omfatter beskyttende grupper trityl og benzhydryl dannet ved omsetning med hensiktsmessig hal id i nærvær av base, f.eks. ved omsetning av tetrazolylreaktanten med tritylklorid og trietylamin. Andre sure grupper så som karboksy, fosfonat og sulfonat kan bli beskyttet ved dannelsen av estere på konvensjonell måte.

Mellomforbindelsene kan hensiktsmessig bli fremstilt ved følgende hovedvei. For det første, dersom det er ønskelig å fremstille forbindelsen der X er -0-(CH2 )nCR1:1-R12- koplet via oksygen til 7—posisjonen på fenylkjernen, kan utgangspunktet være en hensiktsmessig orto-nitrofenol som først blir beskyttet med f.eks. benzylering, og redusert for å tilveiebringe anilinderivater. Dette kan deretter bli omsatt med 2-metyltioacetaldehyddimetylacetal og produktet cyklisert av syre, som følger:

Fjerning av metylthiosubstituenten med Raney-nikkel og reduksjon med hydrogen og palladium tilveiebringer et mellomprodukt hydroksy-indol som, uten nødvendigvis å ha blitt isolert, kan bli omsatt i nærvær av hensiktsmessig base med egnede reagenser med formlene Br(CH2 )nCR1;LR12CN eller Br(CH2)nCR11R12C02<R,> der R er C1_ i alkyl, som følger:

Forbindelsene der X er koplet i 7-posisjonen kan alternativt bli fremstilt fra en forbindelse med formel ved omsetning med tre ekvivalenter vinyl Grignard-reagens, eller ved en lignende reaksjon på beskyttet orto-nitrofenol,. beskyttet benzaldehyd eller benzoat, etterfulgt av alkylering eller modifikasjon ved Wittig-reaksjon som beskrevet nedenfor. Dersom det er ønskelig å fremstille mellomprodukter med formel (II) der X er -CR1:LR12-, -CR11R12(CH2)nCR<13>R14- eller —CR<11=>CR-<1-2>—, er det hensiktsmessig å begynne fra hensiktsmessig 6- eller 7-indolkarboksylat:

Indolkarboksylatet kan bli redusert med f.eks. litiumaluminiumhydrid til tilsvarende alkohol som igjen kan bli oksydert til aldehydet med et reagens så som pyridiniumdikromat, som f.eks.:

Alternativt kan 7—aldehydet bli syntetisert ved omsetning av brom—nitrobenzenet med alkenylmagensiumbromid og omdanning av bromindolproduktet av natriumhydrid, t-butyllitium og f.eks. dimetylformamid til aldehydet.

Aldehydet kan deretter bli omsatt med f.eks. dimetylcyano-metylfosfonat i Wadsworth-Emmons reaksjonen for å tilveiebringe det tilsvarende umettede nitril med formel (II) der -X-R<2> er -CH=CECN, der reduksjonen gir forbindelsen der -X-R<2 >er -CH2CH2CN:

Forbindelser med formel (II) der R<2> er beskyttet tetrazolyl kan bli fremstilt ved omsetning av aldehydet med et eventuelt beskyttet tetrazolylmetylfosfonat fremstilt f.eks. ved omsetning av det hensiktsmessige amidet med PCI5 og azid.

Forbindelser der R11, R12, R13 og R14 er forskjellige fra hydrogen kan bli fremstilt ved egnet alterering av overnevnte syntesevei ved anvendelse av konvensjonelle reaksjons-metoder.

Indolkarboksylater kan bli fremstilt ved Leimgruber og Batcho syntesen fra den hensiktsmessige forbindelsen med formel

ved omsetning med dimetylformamiddimetylacetal og cyklisering med katalytisk reduksjon under hydrogen over palladium på trekull. Denne reaksjonen kan også bli anvendt for å fremstille mellomprodukter som er nødvendig for fremstilling

av forbindelser der X er -0-( CH2 )nCR1:LR12- koplet via oksygenatomet til fenylkjernen i 6—posisjonen.

Med hensyn på forbindelser med formel (III) kan disse f.eks. bli fremstilt ved klorinering av den hensiktsmessige alkoholen dannet ved kopling av de heterocykliske og benzene delene, som f.eks. for quionolylderivater:

Alkoholmellomproduktet der R<3> og/eller R<4> er forskjellig fra hydrogen kan bli fremstilt ved omsetning av Grignard reagenser eller alkyl eller aryllitiumer på overnevnte aldehyder, eller syrer eller estere avledet fra disse. I tilfelle av forbindelser der R<3> eller R<4> er alkyl substituert med en sur gruppe kan det hensiktsmessige mellomproduktet bli fremstilt ved omsetning med en syresubstituert alkylzinkat. Standard fremgangsmåte kan bli anvendt for å innføre verdier av R15, R16, R17 og R<18> inn i Y-kopl ingsgruppen mellom heterocykel R<5> og fenylkjeden.

En alternativ vei til aldehydreaktantene er referert til ovenfor involverer anvendelse av et hensiktsmessig fos-foniumylid som kan bli omsatt med fenyldialdehyd for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen. Denne reaksjonen kan bli anvendt for å tilveiebringe tiazolyl og pyridylreaktan-tene med formel (III).

Forbindelsene ovenfor kan bli fremstilt ved alternative veier til kondensasjon av forbindelsene ovenfor i reaksjonstrinnene (2), (3) og (4).

Med hensyn på reaksjon (2), blir denne fortrinnsvis utført i et organisk oppløsningsmiddel og i nærvær av en base sånn som f.eks. et alkalimetallhydroksid eller karbonat eller et alkalimetallhydrid for å oppnå en reaksjon mellom forbindelsene der Z" er —OE og Z'" er -CR15R16Z', fortrinnsvis ved en temperatur på fra 0°C til lBO^. Aldehyd eller ketonfor-bindelsen der Z" er -CRi<5>0 kan bli omsatt med en forbindelse der Z'" er metyl med eddiksyreanhydrid, eventuelt i et organisk oppløsningsmiddel så som f.eks. xylen eller toluen. Når reaktanten er av typen der Z'" er en del avledet fra et hensiktsmessig Wittig-type reagens, f.eks. et Vittig eller Wadsworth-Emmons reagens med formel

der R er en alkyl- eller arylgruppe, fortrinnsvis C1-4 alkyl eller fenyl, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i et organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en hensiktsmessig base så som et alkalimetallhydrid eller organolitiumforbindelse, og ved en temperatur på f.eks. -70°C til 50°C.

Med hensyn på reaksjonen (3) blir denne utført under konvensjonelle alkyleringsbetingelser, fortrinnsvis ved en temperatur på fra 0°C til 120 °C og ved anvendelse av et organisk oppløsningsmiddel så som f.eks. metyletylketon, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan og nærvær av en base så som et alkalimetallhydroksid eller karbonat eller et alkalimetallhydrid.

Med hensyn på reaksjonen (4), omfatter denne omsetning av et keton eller aldehyd med et isocyanidreagens med formel Z'CHR<12,>NC der Z' er en avspaltbar gruppe, f.eks. p-toluensulfonylmetylisocyanid. Denne reaksjonen kan bli utført ved å omsette isocyanidet med en base så som kaliumtert.butoksid i et oppløsningsmiddel så som f.eks. dimetoksyetan ved en temperatur på f.eks. -80°C til 0°C. Alternativt kan samme keton- eller aldehydforbindelse bli omsatt med et hensiktsmessig Wittig eller Wadsworth-Emmons reagens med formelen

under betingelser beskrevet for reaksjonen (2) ovenfor.

Det skal bemerkes at produktet ifølge reaksjonstrinnet (1) til (4) videre kan bli endret ved variasjon av en eller flere R<1>, R<2>, R<3> eller R<4> grupper. Det er dermed f.eks. mulig å oppnå følgende omdanninger: (i) fjerning av en beskyttende gruppe fra en sur gruppe, så som en beskyttet tetrazolyl eller beskyttet karboksy-substituent, for å tilveiebringe den frie syren, (ii) omdanning av en nitrilgruppe til en tetrazolyl-substituent, (iii) hydrolyse av en C^_4 alkoksy-karbonylgruppe til karboksy, (iv) omdanning av en karboksy eller C-l_4 alkoksy-karbonylgruppe til en amidogruppe -C0NR<7>R<8>, eller (v) alkylering av en amidgruppe for å tilveiebringe andre verdier av —C0NR7R8.

En fremgangsmåte for fremstilling av en foretrukket gruppe av forbindelser der R<2> er tetrazolyl omfatter fjerning av den beskyttende gruppen fra en forbindelse med formel (I) der R<2 >er beskyttet tetrazolyl med f.eks. syre. En ytterligere fremgangsmåte for tilveiebringelse av slike forbindelser omfatter omsetning av en forbindelse der R<2> er nitril med et egnet azid, f.eks. tributyltinazid, eventuelt i et organisk oppløsningsmiddel så som f.eks. dimetoksyetan, eller et uorganisk azid i dimetylformamid, ved en temperatur på fra 60°C til 150"C eller 180°C, for å tilveiebringe en forbindelse der R<2> er tetrazolyl.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen unntatt de der gruppene er i beskyttet form og mellomproduktene der R<2> er halo eller nitril, er farmakologisk aktive, er leukotrienantagonister som vist i testen til Fleish et al. (J. Pharmacol. Exp.Ther., 233. 148-157) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Boot et al. (Br.J.Pharmacol.-(1989), 98, 259-267). Isolert marsvintarm ble suspendert i Tyrode-oppløsning ved 37"C og aerert med 9556 oksygen og 5$ karbondioksid. Konsentrasjonsresponskurver til leukotrien ble dannet og virkninger av forskjellige konsentrasjoner av medikamentet ble undersøkt. Disosiasjonskonstantene (K^) til reseptor-inhibitorkomplekset ble beregnet ved fremgangsmåten til Furchgott (Furchgott R.F. Handbook of Experimented Pharmacology, New York, Vol. 33 s. 383-385). Tittel-forbindelsene beskrevet i følgende eksempler har en pK^ på 7 til 11.

Biologiske forsøksresultater av representative forbindelser:

Forbindelsene var også aktive i den totale lungemotstands-testen (se Fleisen et al. og Boot et al. ovenfor). Måling av bronkospasmer blir registrert som en økning i luftrørsmot-standen produsert av LTD4 administrert intravenøst i bedøvde ventilerte marsvin. Forbindelser er aktive i uttatte lunger fra marsvin gassvolumtest (ELGV) (se Boot et al.) ved doser fra 0,1 til 10 mg/kg. ELGV testen er basert på en LTD4-indusert bronkospasme i marsvin som resulterer i øket gassoppfanging i lungen og forbindelsene fremstilt ifølge forbindelsen forhindrer slik gassoppfanging.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen antagoniserer også LTD4 radioligandbindingen i lungemembranene fra marsvin i testen beskrevet av Saussy et al., Mol. Pharmacol. 39:72-78 1991, med en pK-^ som er større enn 7.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt for terapeutisk anvendelse for behandling av sykdommer der leukotriener er innbefattet. Disse innbefatter allergiske reaksjoner i lungesysternet der leukotriener antas å være årsaksgivende mediatorer av bronkospasme, f.eks. i allergiske lungeforstyrrelser så som ekstrinsic asma og industriell asma så som Farmers lunge, og i andre inflammatoriske forstyr-relser, f.eks. tilknyttet akutte eller kroniske infeksjons-sykdommer så som allergiske hudsykdommer, ektopisk og atopisk eksem, psoriasis, kontakt hypersensitivitet og angioneurotisk ødem, bronkitt og systisk fibrose og reumatisk feber. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har også potensiale for behandling av vaskulære sykdommer så som sjokk og ischemiske hjerteforstyrrelser f.eks. koronar arterie-sykdom og myokardial infarkt, cerebrovaskulaere sykdommer og renale sykdommer f.eks. renal ischaemi.

Forbindelsene kan bli administrert på forskjellige måter, f.eks. ved oral eller rektal vei, topisk eller parenteralt, f.eks. ved injeksjon eller infusjon, og spesielt ved inhalering, vanligvis anvendt i form av en farmasøytisk sammensetning. Slike sammensetninger blir fremstilt på en velkjent måte innen det farmasøytiske området og omfatter minst en aktiv forbindelse. Ved fremstilling av sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse vil den aktive ingredien-sen vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, og/eller innbefattet i en bærer som f.eks. kan være i form av en kapsel, pute, papir eller annen beholder. Når bæreren virker som et fortynningsmiddel kan den være et fast, semi-fast eller flytende materiale som virker som en bærer, eksipient eller et medium for det aktive ingredienset. Sammensetningen kan derfor være i form av tabletter, piller, puter, tabletter, elixirer, suspensjoner, aerosoler (som et fast eller i et flytende medium), salver inneholdende f.eks. opptil 10 vekt-# av en aktive forbindelse, bløte og harde gelatinkapsler, suppositorer, injeksjonsoppløsninger og suspensjoner og sterilt pakkede pulvere. For administrasjon ved inhallering, omfatter bestemte former for presentasjon av aerosoler, atomiserende midler og vaporiserende midler.

Noen eksempler på egnede bærere er lactose, dextrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummiakasia, kalsiumfosfat, alginater, tragakant, gelatin, sirup, metylcellulose, metyl- og propyl-hydroksybenzoat, talk-magnesiumstearat og mineralolje. Sammensetningene til injeksjonen kan som kjent bli formulert for å tilveiebringe hurtig, vedvarende eller forsinket frigjøring av det aktive ingredienset etter administrering til pasienten.

Når sammensetningene er formulert i enhetsdoseringsform er det foretrukket at hver enhetsdoseringsform inneholder fra 5 mg til 500 mg, f.eks. fra 25 mg til 200 mg. Betegnelsen "enhetsdoseringsform" refererer til fysisk diskrete enheter egnede som enhetsdosering for humane individer og dyr, der hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktivt materiale beregnet å danne den ønskede terapeutiske virknin-gen sammen med den nødvendige farmasøytiske bæreren.

De aktive forbindelsene er effektive over et stort doserings-område og f.eks. doseringer pr. dag vil normalt falle innenfor området på fra 0,5 til 300 mg/kg, vanligvis i området fra 5 til 100 mg/kg. Det er å bemerke at mengden som blir administrert vil bli bestemt av medisineren i lys av de relevante omstendighetene som innbefatter tilstanden som blir behandlet, valg av forbindelse som skal bli administrert og valg av administrasjonsvei.

Oppfinnelsen er illustrert ved følgende eksempler.

Eksempel 1

5- <l- f3-( 2( E)-( auinolin- 2- vl ) etenyl ) benzyl1indol- 7- yloksv-metvl>lH- tetrazolhydroklorid

a) 7- cvanometoks. vindol

i ) 2-( benzyloksy) nitrobenzen

En omrørt blanding av 2-nitrofenol (13,9 g, 0,10 mol), benzylbromid (12,0 ml, 0,10 mol) og vannfri kaliumkarbonat (30 g, 0,22 mol) i aceton (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer, avkjølt, helt inn i is-fortynnet saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble krystallisert fa eter-heksan som bleke krystaller, smp. <50°C.

i i) 2-( benzyloksy)- anilin

Hydrasinhydrat (5 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter til en omrørt suspensjon av Raney-nikkel i en oppløsning av 2-(benzyloksy)nitrobenzen i metanol (200 ml) som forårsaket forsiktig tilbakeløp. Den omrørte blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 30 minutter, avkjølt, filtrert og avdampet. Resten ble destillert under vakuum for å tilveiebringe en blek olje, kp. 146-150°/0»5 mm.

iii ) 2- benzyloksy- 6-( 2. 2- dimetoksy- l- metyltio) etylanilin

En oppløsning av 2-metyltioacetaldehyddimetylacetal (4,9 g, 36,1 mmol) i diklormetan (10 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av klor (2,6 g, 36,1 mmol) i diklormetan (70 ml) ved -70°C. Oppløsningen ble omrørt ved -70° til -76°C i 15 minutter og deretter ble en oppløsning av 2-(benzyloksy)anilin (7,2 g, 36,1 mmol) i diklormetan (20 ml) tilsatt i løpet av 1 time ved ca. -70°C. Den mørke blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved -70° til -75°C og deretter ble trietylamin (7 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter omrøring i ytterligere 1 time ble blandingen vasket med fortynnet saltsyre og vandig natrium-bikarbonatoppløsning, tørket og avdampet. Kromatografi av resten på silika i etylacetat-heksan (1:4) tilveiebrakte produktet kontaminert med ca. 15$ 2-(benzylsoky)anilin.

iv) 7-( benzyloksy)- 3-( metyltio ) indol

En oppløsning av rå 2-benzyloksy-6-(2,2-dimetoksy-l-metyltio )etylanilin (6,0 g) i etylacetat (100 ml) ble omrørt med 2M saltsyre i 7 timer. Etylacetatlaget ble vasket med ytterligere fortynnet saltsyre og deretter med natriumbikar-bonatoppløsning, tørket og avdampet. Resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:8) for å tilveiebringe et blekt fast stoff.

v) 7 - ( benzyloksv) indol

Våt Raney-nikkel ble tilsatt i porsjoner til en omrørt tilbakeløpende oppløsning av 7-(benzyloksy)-3-(metyltio)indol (4,0 g, 14,9 mmol) i etylacetat (100 ml) og etanol (60 ml) helt til hele utgangsmaterialet var blitt konsumert (ved RP HPLC). Blandingen ble filtrert, filtratet avdampet og resten kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:8) for å tilveiebringe en blek olje.

vi) 7-( cyanometoksy) indol

En oppløsning av 7-benzyloksyindol (0,5 g, 2,24 mmol) i metanol (100 ml) ble hydrert ved 413,7 KPa over 10% palladium på trekull (50 mg) i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert ut og filtratet avdampet. En omrørt oppløsning av resten og bromacetonitril (0,16 ml, 2,3 mmol) i metyletylketon (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp med fast vannfri kaliumkarbonat (0,62 g, 4,5 mmol) i 2 timer, avkjølt, helt på is-saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:2) for å tilveiebringe et blekt fast stoff.

b) 3- r2( E)-( quinolin- 2- yl) etenvllbenzyIklorid

i) metyl 3- r2( E)-( quinolin- 2- yl) etenyl1benzoat

2,5 M butyllitium i heksan (8,8 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter til en omrørt oppløsning av quinolin-2-ylmetylfos-foniumklorid (9,66 g, 22 mmol) i tørr tetrahydrofuran (250 ml) ved -75°C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -75"C og deretter ble en oppløsning av metyl 3-formylbenzoat (3,28 g, 20 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ved -75 ° C ble blandingen oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket

og avdampet og resten renset ved kromatografi på silika eluerende med etylacetat-heksan (1:3).

i i ) 3- f2( E)-( quinolin- 2- yI ) etenyl"| benzylalkohol

Fast litiumaluminiumhydrid (0,25 g) ble tilsatt i porsjoner til en omrørt oppløsning av metyl 3-[2(E )-(quinolin-2-yl)etenyl]benzoat (2,1 g, 7,3 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter, fortynnet med natriumhydroksidoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:1).

iii) 3- r2( E)-( quinolin- 2- vl) etenyllbenzylklorid

Fast N-klorsuksinimid (0,76 g, 5,72 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 5 minutter til en omrørt oppløsning av 3-[2(E)-(quinolin-2-yl)etenyl]benzylalkohol (1,14 g, 4,58 mmol) og trifenylfosfin (1,50 g, 5,72 mmol) i diklormetan (100 ml) ved 0-5°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 0-5°C og deretter avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:3).

c)

i ) 1- T3-( 2 ( E )-( auinolin- 2- yl ) etenyl ) benzyll indol- 7- yl-oksyacetonitril

60$ natriumhydriddispersjon i mineralolje (48 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 5 minutter til en omrørt oppløsning av 7-cyanometoksyindol (eksempel la) (0,17 g, 1,0 mmol) ved 0-5° C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0-5°C og deretter en oppløsning av 3-[2(E)-(quinolin-2-yl)-etenyl]benzylklorid (eksempel lb) (0,28 g, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet

ble vasket med vann, tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:9 til 1.

:3).

i i ) 5- <l- f3-( 2( E Wauinolin- 2- yl ) etenvl >benzvll indol- 7-yloksvmetyl>lH- tetrazolhydroklorid

En omrørt oppløsning av nitril (eksempel lc del i) (0,19 g, 0,47 mmol) og tributyltinazid (0,23 g, 0,71 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer og deretter ble oppløsningsmidlet avdampet og resten ble oppvarmet på et oljebad ved 110°C i 3 timer. Resten ble løst opp i etylacetat og omrørt med 2M saltsyre for å presipitere en gummi. Væsken ble dekantert og gummien ble vasket med eter og krystallisert fra metanol, smp. 145-6°C.

NMR (300 MHz, (C<D>3)2S0) S 5,52 (2H,s, CH2<0>), 5,65 (2E, s, CH2N), 6,51 (1H, indol 3-H), 7,41, 7,90 (to 1H, d, CH=CH). MS M=458.

Eksempel 2

5- <5- karboksy- l- f3-( 2( E)-( quinolin- 2- yl) etenyl) benzyllindol-7- yloksymetyl>lH- tetrazol

a) 7- cyanometoksy- 5-( metoksykarbonyl) indol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 5-metoksykarbonyl—2-nitrofenol ved reaksjonssekvensen beskrevet i eksempel la.

b) i) 5- <l- r3-( 2( E)-( quinolin- 2- yl) etenvl) benzyl " 1- 5-metoksykarbonylIndol- 7- yloksymetyl>1H- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-cyano-metoksy-5-(metoksykarbonyl)indol (eksempel 2a) og 3-[2(E)-(quinolin-2-yl )etenyl]benzylklorid (eksempel lb) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel lc.

ii ) 5- <5- karboksvl- l- T3-( 2( E)-( cminolin- 2- vl) etenyl)-benzyllindol- 7- yloksymetyl>lH- tetrazol

En oppløsning av metylester (eksempel 2b, del i) (95 mg) i tetrahydrofuran (4 ml) ble omrørt med M litium hydroksid-oppløsning (4 ml) i 5 timer ved romtemperatur og deretter 16 timer ved 45-50°C. Blandingen ble konsentrert for å fjerne tetrahydrofuran, fortynnet med vann og vasket med etylacetat. Den vandige fasen ble surgjort og avdampet til tørrhet og resten ble vasket med metanol-vann for å tilveiebringe produktet smp. ca. 230°C (dek).

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 5,62 (2E,s, CH20), 5,68 (2H, s, CH2N), 6,68 (1H, indol 3-H), MS M=502.

Eksempel 3

5- <4- klor- l - f3-( 2( E )-( quinolin- 2- yl ) etenvl ) benzvl1 indol- 7-yloksymetyl>lH- tetrazol

a) 4- klor- 7-( cyanometoksy) indol

i) 2- benzyloksy- 5- klornitrobenzen

60$ natriumhydriddispersjon i olje (4,4 g, 0,11 mol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av 4-klor-2-nitrofenol (17,4 g, 0,10 mol) i dimetylformamid (200 ml) ved 0-5°C. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter ble benzylklorid (12,7 g, 0,10 mol) dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 5 dager ved romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert

med eter. Ekstraktet ble vasket tre ganger med vann, tørket og avdampet og resten ble trlturert med petroleumsprit.

ii) 7- benyloksy- 4- klorindoI

M vinylmagnesiumbromidoppløsning i tetrahydrofuran (80 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-benzyloksy-5-klornitrobenzen (5,28 g, 20 mmol) i tetrahydrofuran (160 ml) ved -40°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved -40°C og deretter helt inn i en mettet ammoniumkloridoppløsning (500 ml) og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:8) for å tilveiebringe en gul olje.

iii) 4- klor- 7-( cyanornetoksy) indol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-benzyloksy-4-klorindol (1,61 g, 6,24 mmol) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel la del vi.

b ) 5- <4- klor- l - f3-( 2( E )-( auinolin- 2- yl ) etenyl ) benzvllindol- 7- yloksymetyl>lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-klor-7-(cyanometoksy)-indol og 3-[2(E)-(quinolin-2-yl)etenyl]benzylklorid (eksempel lb) ved hjelp av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel lc. Etter fullført reaksjon ble produktet oppløst i metanol og surgjort med 2M saltsyre. Krystaller av produktet ble sakte dannet, smp. 260°C (dek).

Anal. C, 68,05; H, 4,37; N, 17,07; Cl, 7,37$ (C28<H>21C1N60 krever C, 68,22; H, 4,29; N, 17,05; Cl 7,19*

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) 5 5,55 (2H,s, CH20), 5,64 (2H, s, CH2N), 6,53 (1H, indol 3-E), 7,35, 7,69 (to 1H, d, -CH-CH). MS M=492/494.

Eksempel 4

5 - < 4- karboksy- 1- f3-( 2( E)-( quinolln- 2- vl) etenyl) benzyllindol-7- yloksvmetyl>lH- tetrazol

a) 7- cyanometoksy- 4-( metoksykarbonyl) indol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-metoksykarbonyl—2-nitrofenol ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene la, del 1, 3a, del ii og la del vi.

b ) 5- <4- karboksy- 1- F 3-( 2 ( E ) -( quinolin- 2- yl letenyl >ben-zyllindol- 7- yloksymetyl>lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-cyano-metoksy-4-(metoksykarbonyl)indol (eksempel 4a) og 3-[2(E)-(quinolin-2-yl)etenyl]benzylklorid (eksempel lb) ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc og 2b del ii. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 2M saltsyre for å tilveiebringe et gult fast stoff som ble vasket med vann, metanol og etylacetat, smp. ca. 200°C (dek).

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 5,61 (2H, s, CH20), 5,65 (2H, s, CH2N), 7,05 (1H, indol 3-E), 7,36, 7,69 (to 1E, d, CH=CH). MS M=502.

Eksempel 5

5- <l- f3-( quinolin- 2- ylmetoksy) benzyl] indol- 7- yloksymetyl>1H-tetrazol

a) 3-( quinolin- 2- ylmetoksy) benzylklorid

i ) 3-( quinolin- 2- ylmetoksy) benzylalkohol

60* natriumhydriddispersjon i olje (0,70 g, 17,5 mmol) ble vasket med heksan under nitrogen og suspandert i tørr tetrahydrofuran (30 ml). En oppløsning av 3-hydroksymetyl-fenol (2,14 g, 17,2 mmol) i tørr dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til den omrørte suspensjonen ved 5-10°C og blandingen

ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. En oppløsning av 2-klormetylquinolin (3,07 g, 17,2 mmol) ble dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt i 22 timer ved romtemperatur og 7 timer ved 40" C og deretter helt inn i mettet ammoniumklorid-oppløsning (100 ml) og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og avdampet til en viskøs olje som krystalliserte fra etylacetatheksan, smp. 70°C.

i i) 3-( quinolin- 2- vimetoksy) benzvlklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-(quinolin-2-ylmetoksy)benzylalkohol ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel lb del iii.

b ) i ) 1- f 3-( quinolin- 2- ylmetoksy) benzyl1indol- 7- yloksv-acetonitril

Denne forbindelse ble fremstilt fra 7-cyanometoksyindol (eksempel la) og 3-(quinolin-2-ylmetoksy)benzylklorid (eksempel 5a) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel lc.

i i) 5- <l- f3-( quinolin- 2- vlmetoksy) benzyllindol- 7- yloksy-metyl>lH- tetrazol

En omrørt oppløsning av nitril (eksempel 5b del i) (0,29 g, 0,69 mmol) og tributylazid (0,34 g, 1,02 mmol) i dimetoksyetan (8 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble oppvarmet ved ca. 100°C i 1 time og deretter løst opp i metanol (10 ml) og 2M saltsyre (1 ml). Oppløsningen ble avdampet og resten krystallisert fra metanol, smp. 157°C.

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 5,23 (2H, s, quinolin CH20), 5,46 (2H, s, tet CE20), 5,54 (2H, s, CH2N), 6,41 (1H, indol 3-E). MS M=462.

Eksempel 6

5- <l-( 3- r2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl ) etyl1 benzyl ) indol- 7-yloksymetyl>- lE- tetrazolhydroklorid

a) 3- f2( E )-( 7- klorquinolin- 2- vl) etyllbenzylklorid

i) 3- f2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etyl~ lbenzaldehyd

En omrørt oppløsning av 7-klorquinaldin [J.Org.Chem. 42, 911

(1977)] (4,46 g, 25 mmol) og isofthalaldehyd (5,02 g, 37,5 mmol) i eddiksyreanhydrid (7,1 ml, 75 mmol) og xylen (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer. Krystaller ble dannet ved avkjøling. Eeksan (25 ml) ble sakte tilsatt for å tilveiebringe råproduktet, smp. 146-150°C.

i i) 3- r2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etyllbenzylalkohol

Fast natriumborhydrid (2,5 g) ble tilsatt i porsjoner til en omrørt suspensjon av rå 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl )etyl]-benzylaldehyd (5,8 g) i metanol (200 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til ca. 70 ml og fortynnet med varmt vann for å tilveiebringe krystaller, smp. 141°C.

iii) 3- r2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etvllbenzvlklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etyl]benzylalkohol ved fremgangsmåten . beskrevet i eksempel lb del iii. Råproduktet ble ekstrahert med etylacetat (ga en uoppløselig urenhet) og ble sendt igjennom en silikakolonne med vasking med ytterligere etylacetat. Avdampning av etylacetatet ga et moderat rent produkt.

b ) 5- <l-( 3- r2( E)-( 7- klorauinolin- 2- vl) etyl1 benzyl>indol-7- yloksymetyl>- lH- tetrazolhydroklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-cyano-metoksyindol (eksempel la) og 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]benzylklorid (eksempel 6a) ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc. Det rå reaksjonsproduktet ble løst opp i metanol og surgjort med 2M saltsyre for å tilveiebringe gule krystaller av hydrokloridsaltet som ble vasket med etylacetat og metanol, smp. ca. 200°C.

NMR (300 MHz, CD30D) S 5,34 (2H, s, CE2N), 5,65 (2H, s, CE20), 6,52 (1H, indol 3-H), 7,30, 8,00 (to 1H, d, CE=CH). MS M=492/494.

Eksempel 7

5- <4- klor- l-( 3- r2( E)-( 7- klorauinolin- 2- yl) etvllbenzyl) indol-7- yloksymetyl>lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 4-klor-7-(cyanometoksy)-indol (eksempel 3a) og 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]-benzylklorid (eksempel 6a) ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc del i og 5b del ii. Det zwitterioniske produktet krystalliserte fra den surgjorte metanoloppløsnin-gen, smp. 154°C.

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 5,51 (2E, s, CH20) , 5,66 (2H, s, CH2N), 6,54 (1H, indol 3-H), 7,39, 7,81 (to 1H, d, CH=CH). MS M=526/528/530.

Eksempel 8

5- <l- r4-( 2( E)-( Quinolin- 2- yl) etvl) benzvllindol- 7- vloksv-metyl>- lH- tetrazolhydroklorid

a) 4- f2( E)-( quionolin- 2- yl) etyllbenzylklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt fra quinaldin og terefthal-aldehyd ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 6a delene i og i i og lb del iii.

b) 5- <l- f4-( 2( E )-( quinolin- 2- vi) etvl>benzvllindol- 7-vloksvmetyl>- lH- tetrazolhydroklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-(cyanometoksy)indol (eksempel la) og 4-[2-(E)-(quinolin-2-yl)etyl]benzylklorid (eksempel 8a) ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc del i og 5b del ii. Hydrokloridsaltet krystalliserte fra metanol- HCl, smp. 164-166°C.

NMR (300 MHz, (C<D>3)2S0) S 5,47 (2H, s, CH20) , 5,63 (2H, s, CH2N), 6,50 (1H, indol 3-H), 7,52, 8,07 (to 1H, d, CH=CH). MS M=458.

Eksempel 9

5 - <l- f3-( 7- klorquinol in- 2- y Ime tok sy ) benzyl] indol- 7- yloksy-metyl >- lH- tetrazol

a) 3-( 7- klorquinolin- 2- yImetoksy) benzylklorid

i) 7- klor- 2- klormetylquinolin

N-klorsuccinimid (3,0 g, 22,5 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 1 time til en omrørende oppløsning av 7-klorquinaldin (3,3 g, 18,5 mmol) og dibenzoylperoksid (0,1 g) i karbontetraklorid (100 ml) under tilbakeløp. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer med ytterligere tilsetning av N-klorsuccinimid (0,5 g og 1,0 g) etter 3 timer og 20 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert og filtratet ble ekstrahert med 2M saltsyre (5 x 40 ml). Ekstraktet ble gjort basisk og ekstrahert på nytt med diklormetan og ekstraktet ble tørket og avdampet for å tilveiebringe produktet kontaminert med 7-klorqinaldin.

i i ) 3-( 7- klorquinolin- 2- yImetoksy) benzylklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-klor-2-klormetylquinolin ved fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 5a del i

(med rensing av produktet ved kromatografi på silika i etylacetat-heksan) og lb del (iii).

b ) 5-<l-f3-( 7- klorquinol in- 2- ylme toks v ) benzyll indol- 7-yloksymetyl>- lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-(cyanometoksy)indol (eksempel la) og 3-(7-klorquinolin-2-ylmetoksy)benzylklorid (eksempel 9a) ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc del i og 5b del iii ved rensing av sluttproduktet ved revers fase HPLC på C-18 silika i metanol-vann-eddiksyre (80/20/- 0,1), smp. 165°C.

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 5,24 (2H, s, quinolin CH20), 5,44 (2H, s, tet CH20), 5,54 (2H, s, CH<2>N), 6,40 (1H, indol 3-H). MS M=496/498.

Eksempel 10

5- <l- ri-( 3-( 2- E)-( quinolin- 2- yl ) etenvl ) benzyl) indol - 7-ylletyl>- lH- tetrazol

a) 7-( 2- cyanoetyl) indol

i ) Metyl 3- f2-( E)-( dimetylamino) etenyll- 2- nitrobenzoat

En oppløsning av metyl 3-metyl-2-nitrobenzoat (43 g, 0,22 mol), dimetylformamiddimetylacetal (52,5, g, 0,44 mol) og piperidin (18,7 g, 0,22 mol) i dimetylformamid (120 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer, avkjølt og helt inn i vann for å tilveiebringe råproduktet.

i i ) Metyl 7- indolkarboksylat

En oppløsning av metyl 3-[2-(E)-(dimetylamino)etenyl]-2-nitrobenzoat (12,0 g, 48 mmol) i toluen (200 ml) ble hydrert ved 413,7 KPa over 10* palladium på trekull (1,5 g) helt til hydrogen opptaket var opphørt. Katalysatoren ble filtrert av, filtratet ble avdampet og resten ble kromatografert på silika for å tilveiebringe produktet.

iii) 7- indolmetanol

Fast litiumaluminiumhydrid (1,0 g) ble tilsatt i porsjoner over 1 time til en omrørt oppløsning av metyl 7-indolkarboksylat (6,7 g) i tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer og deretter ble overskudd litiumaluminiumhydrid ødelagt ved tilsetning av eddiksyre og blandingen ble fortynnet med vandig natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:9 til 1:2) for å tilveiebringe produktet.

iv) 7- indolkarboksaldehvd

Fast pyridiniumdikromat (1,77 g, 5,1 mmol) ble tilsatt i porsjoner over 3 timer til en omrørt oppløsning av 7-indolmetanol (0,5 g, 3,4 mmol) i diklormetan (50 ml). Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer og deretter filtrert gjennom et stykke Celite-filteraid. Filtratet ble avdampet og resten ble renset ved kromatografi på silika i etylacetat (1:3).

v) 7- r2-( E)- cyanoetenvllindol

Natriumhydrid, 60* dispersjon i mineralolje (0,10 g, 2,5 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning av dietylcyanometylfosfonat (0,44 g, 2,5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) avkjølt på is. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter ble en oppløsning av 7-indolkarboksaldehyd (0,30 g, 2,1 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket og avdampet. Resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:3) for å tilveiebringe produktet.

vi) 7-( 2- cyanoetyl) indol

En oppløsning av 7-[2-(E)-cyanoetenyl]indol (0,28 g) i etanol (75 ml) ble hydrert ved 344,7 KPa over 10* palladium på trekull (0,1 g) i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert ut og filtratet ble avdampet for å tilveiebringe produktet.

b ) 5- <2- ri-( 3 - ( 2-( E)-( quinolin- 2- vl) etenvl ) benzvl )-indol- 7- yllmetyl>- lE- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-(2-cyanoetyl)indol og 3-[2-(E)-(quinolin-2-yl )etenyl]benzylklorid (eksempel lb) ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel lc. Rå hydrokloridsalt krystalliserte fra metanol og ble omdannet til den zwitterioniske formen ved omrøring med 10* ammoniumhydroksid oppløsning og vasking med varm kloroform, smp. 182-185°C. NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 3,09, 3,27 (to 2H, t, CH2-CH2), 5,72 (2H, s, CH2N), 6,60 (1H, indol 3-H), 7,35, 7,70 (to 1H, d, CH=CH). MS M=456.

Eksempel 11

5- <4- trif luormetvl- l- r3-( 2( E)-( 7- klorauinolin- 2- vl ) etenvl>-benzvllindol- 7- yloksymetyl>- lH- tetrazol

a) 7- cyanometoksy- 4- trifluormetylindol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-nitro-4-trifluormetyl-fenol ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene la del (i), 3a del (ii) og la del (vi).

b ) 5 - < 4 - tr i f luormetyl - 1- f3-( 2 ( E ) -( 7- klor quinol in- 2-yl) etenyl) benzyllindol- 7^ yloksymetyl>- lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-cyanometoksy-4-trifluormetylindol (eksempel lia) og 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]benzylklorid (eksempel 6a, ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene lc del (i) (ved anvendelse av bare dimetylformamid som oppløsningsmiddel) og 5b del (ii), smp. ca. 240°C (dek) NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 5,61 (2p, s, CH20), 5,68 (2p, s, CH2N), 6,60 (lp, indol 3H), 7,43, 7,87 (to lp, d, CH=CH). MS M=560/562.

Eksempel 12

1- f3-( 2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etenvl) benzvllindol- 7- yl-oksyeddiksyre

a) 7- trityloksyindol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-nitrofenol ved

fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene la del (i) og 3a del (ii).

b ) i ) 1- T3-( 2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl ) etenvl) benzyll- 7-trityloksy- indol

60* natriumhydriddispersjon i mineralolje (44 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 7-trityloksyindol (eksempel 12a) (375 mg, 1,0 mmol) i dimetylf ormamid (4 ml). Denne blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur og deretter ble en suspensjon av 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]benzylklorid (eksempel 6a) (251 mg, 0,80 mmol) i dimetylformamid (4 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Den mørke oppløsningen ble helt inn i mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble traktet og avdampet under høyt vakuum og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:5).

i i) Metyl l- f3-( 2-( E)-( 7- klorquinolin- 2- vl) etenyl)-benzyllindol- 7- yloksyacetat

En oppløsning av trityloksyforbindelse (eksempel 12b del (i))

(0,50 g, 0,76 mmol) og trifluoreddiksyre (0,12 ml, 1,56 mmol)

i metyletylketon (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metylbromacetat (0,09 ml, 0,97 mmol) og vannfri kaliumkarbonat (0,40 g, 3,0 mmol) ble tilsatt og den omrørende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble helt inn i mettet ammoniumklorid-oppløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:4) for å tilveiebringe produktet kontaminert med en trityl inneholdende urenhet.

iii) l- T3-( 2( E)-( 7- klorquinolin- 2- vl) etenvl) benzvll- indol-7- yl- oksyeddiksyre

En oppløsning av den råe metylesteren (eksempel 12b del (ii)

(0,27 g) i tetrahydrofuran (5 ml), metanol (3 ml) og 0,5 M kaliumkarbonatoppløsning (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og deretter surgjort med eddiksyre, konsentrert og fortynnet med vann for å presipitere et blekt fast stoff. Produktet ble renset ved RPHPLC på en C-18 kolonne eluerende med 70 metanol/30 vann/0,,1 trietylamin/0,1 ammoniummacetat. Det produkt-inneholdende eluatet ble konsentrert og surgjort med eddiksyre for å tilveiebringe et gult fast stoff. smp. 240°C, NMR/300 MHz, (CD3)2S0) S 4,71 (2p, s, CH20), 5,71 (2p, s, CH2N), 6,45 (lp, indol 3H), 7,34, 7,67 (to lp, d, CH=CH). MS M=468/470.

Eksempel 13

5- <l-( 3- f2( E)-( quinolin- 2- ylletenvllbenzyl) indol- 7- ylmetvl>-lH- tetrazol. hydroklorid

a) l- f3-( 2( E)-( quinolin- 2- yl) etenyl) benzyllindoI- 7-karboksaldehyd

En oppløsning av 7-formylindol (eksempel 10a (iv) (2 g, 13,8 mmol) i tørr dimetylformamid (40 ml) ble avkjølt i et isbad og omrørt som natriumhydroksid (60* dispersjon i mineralolje)

(0,66 g, 16,5 mmol) ble tilsatt i porsjoner over 10 minutter.

Bladingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter og deretter ble en oppløsning av 3-[2-(E)-quinolin-2-yl-etenyl]benzylklorid (eksempel lb) (4,24 g, 15,2 mmol) i tørr THF (12 ml) ble tilsatt i løpet av 2 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager, deretter helt inn i vann, ekstrahert inn i etylacetat, tørket og avdampet. Resten ble kromatografert på silika, eluerende med etylacetat-heksan (1:3) for å tilveiebringe produktet.

b ) i ) l- r3-( 2( E)-( auinolin- 2- yl ) etenvl ) benzvll indol- 7- yl-acetonnitril

En oppløsning av p-toluensulfonylmetylisocyanid (165 mg, 0,85 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (1 ml) ble tilsatt til en omrørende suspensjon av kalium t-butoksid (205 mg, 1,68 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (1 ml) ved ca. -50°C under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til ca. -30°C og deretter avkjølt til -60°C og en oppløsning av l-[3-(2(E)-(quinolin-2-yl)etenyl>benzyl]-indol-7-yl-karboksaldehyd (eksempel 13a) (320 mg, 0,82 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (1,5 ml) ble tilsatt. Den mørke opp-løsningen ble omrørt ved ca. -60°C i 1 time og deretter ble metanol (2 ml) tilsatt og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 minutter og avdampet. Resten ble behandlet med vann (10 ml) og eddiksyre (0,5 ml) og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:3).

i i ) 5- <l-( 3- r2( E)-( auinolin- 2- vl ) etenvll benzyl) indol- 7-ylmetyl>- lE- tetrazol

En omrørt oppløsning av nitril (eksempel 13c del (i)) (0,43 g, 1,08 mmol) og tributyltinnazid (0,54 g, 1,63 mmol) i diglym (8 ml) ble oppvarmet ved 140°-150°C i 6 timer. Oppløsningen ble avdampet under høyt vakuum og resten i metanol (15 ml) ble surgjort med 2M saltsyre (1,5 ml). Litt mørk tare ble dannet. Den klare supernatanten ble dekantert og nøytralisert med 2M natriumhydroksid og fortynnet med vann for å presipitere produktet som ble vasket med etylacetat, smp. 228°C, NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 4,42 (2p, s, CH2-Tet), 5,75 (2p, s, CH2N), 6,62 (lp, Indol 3H) , 7,38, 7,75 (to lp, d, CH=CH). MS M=442.

Eksempel 14

5- <2 - ["!-( 3-( 2( E)-( 7- klorguinolin- 2- ylletenyl) benzyl) indol- 7-ylletyl>- lH- tetrazolhvdroklorId

a) 7-( 2- cyanoetylHndol

i) 7- formylIndol

En oppløsning av 7-bromindol [Tet.Lett. 30, 2129 (1989)]

(12,75 g, 0,065 mol) i tørr tetrahydrofuran (230 ml) ble avkjølt i et tørris-acetonbad og 2,5M n-butyllitium i heksan (78 ml, 0,195 mol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 1 time ved opprettholdelse av reaksjonstemperaturen under -60°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved -70°C, og deretter varmet til 5°C. Etter 30 minutter ved 5°C ble reaksjonen på ny avkjølt til -70°C og dimetylformamid (25 ml, 0,325 mol) ble dråpevis tilsatt ved en hastighet for å opprettholde temperaturen under -65°C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og deretter helt inn i vann og ekstrahert inn i dietyleter. De kombinerte tørre ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket og avdampet. Rekrystallisering fra 80-100° C petroleumeter med trekullbehandling tilveiebrakte produktet som lysebrune krystaller.

ii) 7- r2-( E)- cyanoetenvllindol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-formylindol ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10a, del (v). Råprodukt etter opparbeidelsen ble omkrystallisert fra varm toluen.

iii) 7-( 2- cyanoetylHndol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-[2-(E)-cyanoetenyl]-indol ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10a, del (vi).

b) 3- f2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etenyllbenzylklorid

Tionylklorid (3,6 ml, 49,3 mmol) ble hurtig tilsatt til en

omrørt oppløsning av 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]-benzylalkohol (eksempel 6a, del (ii)) (11,7 g, 39,5 mmol) i 1,2-dikloretan (300 ml) ved 50°C for tilveiebringelse av et gult mellom-presipitat. Blandingen ble omrørt i 1 time og avkjølt til romtemperatur og deretter ble blandingen ristet med mettet natriumbikarbonatoppløsning (400 ml) og metanol (50 ml) for å tilveiebringe to klare faser. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan og den kombinerte oppløsnings-middelfasen ble tørket og avdampet.

c ) i ) 7-( 2- cvanoetyl)- l- T3-( 2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl)-etenyl) benzyllindol

En oppløsning av 7-(2-cyanoetyl)indol (eksempel 14a) (4,42 g, 26 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,3 g, 60* dispersjon, 32,5 mmol, vasket med heksan under nitrogen) i dimetylformamid (30 ml) ved 10°-15°C. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved ca. 15° C og deretter ble en suspensjon av 3—[2—(E)—(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]benzylklorid (eksempel 14b) (10,2 g, 32,5 mmol) i dimetylformamid (60 ml) hurtig tilsatt. Den mørke blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur, helt på en mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Ektraktet ble tørket og avdampet under høyt vakuum og resten i diklormetan (30 ml) ble applisert på en silikakolonne og eluert med etylacetat-heksan (1:2). Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan, smp. 151°C.

i i ) 5- <2- l" l-( 3-( 2 ( E)-( 7- klorquinol in- 2- vl) etenvlIbenzvl)-indol- 7- ylletyl >- lH- tetrazolhydroklorid

En omrørt blanding av nitril (eksempel 14c del (i)) (8,0 g, 18,1 mmol) og tributyltinnazid (8,0 g, 24,1 mmol) ble oppvarmet ved 150°C under nitrogen i 1 time. Den viskøse resten ble løst opp i varm 1,2-dimetoksyetan (80 ml) og surgjort med 2M saltsyre (16 ml). Oransje krystaller ble dannet ved avkjøling, smp. 231°C.

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 3,1, 3,3 (to 2p, t, CH2-CH2-Tet) , 5,71 (2p, s, CH2N), 6,60 (lp, indol 3H), 7,35, 7,75 (to lp, d, CH=CH). MS M=490-492 (dvs. HC1 tapt).

Eksempel 15

5- <3- ri-( 3-( 2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etenvl) benzvl) indol- 7-vllpro<p>yl>- lH- tetrazolhydroklorid

a) 7-( 3- cyanopropylHndol

i) 4-( 2- nitrofenyl) butyronitril

4-fenylbutyronitril (12,7 g) ble dråpevis tilsatt til omrørt konsentrert svovelsyre (55 ml) ved 5-10°C og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 20-25°C. Den mørkegule oppløsningen ble helt på is og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:4) for å isolere minoritetsproduktet.

ii) 7-( 3- cyanopropyl) indol

Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3a, del (ii).

t») i ) l- r3-( 2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl letenvl >benzyl 1 - 7-( 3- cyanopropyl) Indol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-(3-cyanopropyl)-indol (eksempel 15a) (0,40 g, 2,17 mmol) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12b del (i).

i i) 5- <3- fl-( 3-( 2( E)-( 7- klorquinolln- 2- vl) etenvl) benzyl>-indol- 7- yllpropyl>- lH- tetrazolhydroklorid

Nitrilet (eksempel 15b del (i)) ble omsatt med tributyltinnazid beskrevet i eksempel 13b del (ii). Råproduktet ble renset ved RPHPLC på en C-18 kolonne eluerende med 70 metanol:30 vann:0,1 trietylamin:0,1 ammoniumacetat. Eluatet ble konsentrert og surgjort med eddiksyre for å presipitere et blekt fast stoff som ble vasket med vann og tørket. Det faste stoffet ble løst opp i varm metanolisk saltsyre, dekantert fra litt mørk tjære og konsentrert for å tilveiebringe oransje krystaller, smp. ca. 155°C,

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 1,97 (2p, CH2CH2CH2), 2,81, 2,91 (to 2p, t, CH2CH2CH2), 5,62 (2p, s, CH2N), 6,59 (lp, indol 3H).

Eksempel 16

5- <l - Ta- fenvl- 3-( 2-( E)-( quinolin- 2- vl) etenyl) benzyllindol- 7-yloksymetyl>- lH- tetrazol

a) a- f enyl- 3 - F2-( E)-( quinolin- 2- yl) etenyllbenzylklorid-hydroklorid

i) 3- f2-( E)-( quinolin- 2- yl) etenyllbenzaldehyd

Denne forbindelsen ble fremstilt fra quinaldin ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6a del (i).

i i ) a- fenyl - 3-[ 2- ( E)-( quinol in- 2- yl ) etenyl" l benzyl alkohol

En oppløsning av 3-[2-(E)-(quinolin-2-yl)etenyl]benzaldehyd (5,9 g, 22,8 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av fenylmagnesiumbromid [fremstilt fra brombenzen (4,3 g, 27,4 mmol) og magnesium "turnings" (0,66 g, 27,4 mg atom) i tetrahydrofuran (50 ml) ved ca. 40°C] ved 10-15° C. Den mørke oppløsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, helt på en mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble krystallisert fra etylacetat.

iii) cx- f envl - 3- f 2-( E)-( quinol in- 2- vI ) etenvll benz vikl ori d-hydroklorid

a-fenyl-3-[2-(E)-(quinolin-2-yl)etenyl]benzylalkohol (5,09 g, 15,1 mmol) ble løst opp i tionylklorid (10 ml, 137 mmol) for tilveiebringing av en varm gul oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til 30°C og sakte fortynnet med eter (50 ml) for å tilveiebringe et gult fast stoff.

b ) i ) l- ra- fenvl- 3-( 2-( E)-( quinolin- 2- yl) etenyl)-benzyllindol- 7- yloksyacetonitril

Pulverformig kaliumhydroksid (0,24 g, 4,3 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 7-cyanometoksyindol (eksempel la)

(0,34 g, 0,20 mmol) i dimetylsulfoksid (4 ml) under nitrogen. Den mørke oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter ble en suspensjon av a-fenyl-3-[2-(E)-(quinolin-2-yl)etenyl]benzylkloridhydroklorid (eksempel 16a)

(0,78 g, 2,0 mmol) i dimetylsulfoksid (5 ml) tilsatt. Den omrørte blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 4 timer, helt på en mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:3) for å tilveiebringe en blek olje inneholdende produktet pluss ureagert 7-cyanometoksyindol. Disse ble separert ved RPEPLC

på en C-18 kolonne eluerende med 90 metanol:10 vann:0,1 eddiksyre for å tilveiebringe produktet som et hvitt fast stoff.

i i ) 5- <l - f ot- f enyl- 3-( 2( E)-( quinolin- 2- yl ) etenvl ) benzyll -

indol- 7- yloksymetyl>- lH- tetrazol

Nitrilet (eksempel 16b del (i)) ble omsatt med tributyltinnazid som beskrevet i eksempel 14c del (ii). Produktet i 1,2-dimetoksyetan (2 ml) ble surgjort med eddiksyre (0,1 ml) og fortynnet med metanol (4 ml) for sakte å tilveiebringe det fast gule stoffet, smp. >260°C, NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 5,39 (2p, s, CH20), 7,31 (lp, s, CHN), 6,49 (lp, indol 3H), 7,40, 7,76 (to lp, d, CH=CH). MS M=534.

Eksempel 17

5- <2 - fl-( 4-( 2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etenvl) benzyl) indol- 7-ylletyl>- lH- tetrazolhydroklorid

a) 4- T2( E)-( 7- klorquinolin- 2- vl ) etenyl~ lbenzylklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåtene

beskrevet i eksempel 6a.

b) 5- <2- ri-( 4-( 2( E)-( 7- klorouinolin- 2- yl) etenyl) benzvl>-indol- 7- yl1 etyl>- lH- tetrazolhydroklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-cyanoetylindol (eksempel 10a) og 4-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl )etenyl]-benzylklorid ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 12b del (i) og 5b del (ii). Råproduktet ble vasket med eter, oppløst i varm metanol og krystallisert ved tilsetning av saltsyre og avkjøling, smp. ca. 170°C (dek.),

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 3,11, 3,22 (to 2p, t, CH2CH2 Tet), 5,71 (2p, s, CH2N), 6,59 (lp, indol 3H), 7,48, 7,95 (to lp, d, CH=CH). MS M=491/493 (dvs. HC1 tapt).

Eksempel 18

5 - < 4 - ( 2- kar bok sve tvi )- l- r3-( 2( E)-( quinolin- 2- yl ) etenyl >-benzyl"! indol- 7- yloksymetyl>- lH- tetrazol

a) 7- cyanometoksy- 4-( 2- metoksykarbonyletyllindol

i ) 7- benzyloksyindol- 4- metanol

En oppløsning av 7-benzyloksy-4-(metoksykarbonyl)indol (eksempel 4a) (2,08 g, 7,4 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,38 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time, helt på is-saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:2 deretter 1:1) for å tilveiebringe en blek olje.

i i ) 7- benzyloksyindol- 4- karboksaldehyd

Fast pyridiniumdikromat (5,4 g, 15,5 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 8 timer til en omrørt oppløsning av 7-benzyloksyindol-4-metanol (1,17 g, 4,6 mmol) i diklormetan (30 ml). Den mørke blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, filtrert gjennom et silikasjikt og avdampet.

iii) 7- benzyloksy- 4-( 2-( E)- metoksykarbonyletenyl) indol

60* natriumhydriddispersjon (0,10 g, 2,5 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av trimetylfosfonacetat (0,41 ml, 2,5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml). Den bleke suspensjonen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter ble en oppløsning av 7-benzyloksyindol-4-karboksaldehyd (0,63 g, 2,5 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt etterfulgt av dimetylformamid (5 ml) for å tilveiebringe en klar oppløs-ning. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter avdampet under høyt vakuum. Resten i etylacetat ble

vasket med fortynnet saltsyre tørket og konsentrert for å tilveiebringe et blekt fast stoff.

iv) 7- cyanometoksy- 4-( 2- metoksykarbonyletyl) indol

En suspensjon av 7-benzyloksy-4-(2(E)-metoksykarbonyletenyl)-indol (0,50 g, 1,63 mmol) i metanol (40 ml) og etylacetat (10 ml) ble hydrogenert ved 413,7 KPa over 10* palladium på trekull (0,10 g) i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet ble avdampet. En omrørt oppløsning av resten og bromacetonitril (0,12 ml, 1,72 mmol) i metyletylketon ble oppvarmet under tilbakeløp med fast vannfri kaliumkarbonat (0,48 g, 3,4 mmol) i 3,5 timer, helt på is-saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:3) for å tilveiebringe et blek fast stoff.

b ) i ) 4-( 2- karboksyetyl )- l~ r3-( 2( E)-( quinolin- 2- yl) etenyl)-benzyl1indol- 7- yloksyacetonitril

7-cyanometoksy-4-(2-metoksykarbonyletyl)indol (0,15 g, 0,58 mmol) ble omsatt med 3-[2-(E)-(quinolin-2-yl )etenyl]-benzylklorid (0,16 g, 0,58 mmol) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel lc del (i). Kromatografi av råproduktet ga syren (0,19 g) og metylester (70 mg). En oppløsning av ester i tetrahydrofuran (3 ml) og M litiumhydroksidoppløsning (3 ml) ble omrørt i 5 timer, surgjort med eddiksyre og konsentrert for å tilveiebringe ytterligere surt produkt.

i i ) 5- <4-( 2- karboksyetyl)- l- r3-( 2( E)-( ouinolin- 2-yl) etenyl) benzyl~| indol- 7- yloksymetyl >- lH- tetrazol

Nitrilet (eksempel 18b del (i)) ble omsatt med tributyltinnazid som beskrevet i eksempel 5b del (ii). Råproduktet ble løst opp i dimetylformamid og renset ved RPHPLC på en C18 kolonne eluerende med 90 metanol:10 vann:0,1 eddiksyre. Konsentrering av eluatet ga et blekt fast stoff, smp. 181-184° C, NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 2,57, 3,00 (to 2p, t, CH2CH2C02H), 5,48 (2p, s, CH20), 5,61 (2p, s, CH2N), 6,55 (lp, indol 3H). MS M=530.

Eksempel 19

5- <l- r3-( 2( E)-( quinolin- 2- vl ) etenyl ) benzyll indol- 7- yloksy-metyl >- lH- tetrazolhydroklorid (alternativ fremgangsmåte)

a) 1-( 3- formylbenzyl)- 7- cyanometoksyindol

i) Metyl 3-( 1. 3- dioksolan- 2- yl) benzoat

En omrørt oppløsning av metyl 3-formylbenzoat (10,0 g, 61 mmol), etylenglykol (5,0 g, 91 mmol) og p-toluensulfonsyre (10 mb) i toluen (100 ml) ble tilbakestrømmet under en Dean og Stark vannfelle i 4 timer. Den avkjølte oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning, tørket og avdampet til en blek olje.

ii) 3-( 1. 3- dioksolan- 2- yl) benzylalkohol

En oppløsning av metyl 3-(1,3-dioksan-2-yl)benzoat (11,0 g, 53 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,2 g) i tetrahydrofuran (100 ml). Temperaturen økte til ca. 45° C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved avkjøling til romtemperatur, deretter avkjølt i is mens vann (3,2 ml) 2M natriumhydroksid (6,4 ml) og mere vann (6,4 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom et stykke Celit filtersyre og filtratet ble avdampet til en farveløs olje.

iii) 3-( 1. 3- dioksolan- 2- yl) benzylbromid

Fast N-bromsuksinimid (10,4 g, 58 mmol) ble tilsatt i små porsjoner til en omrørt oppløsning av 3-(1,3-dioksolan-2-yl )benzylalkohol (9,6 g, 53 mmol) og trifenylfosfin (16,7 g, 64 mmol) i diklormetan (250 ml) ved ca. -5°C. Den gule oppløsningen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved -5°C og deretter tilsatt til en suspensjon av silika (50 g) i diklormetan (250 ml) og trietylamin (2,5 ml). Blandingen ble avdampet og gjenværende silika ble plassert på toppen av en silikakolonne (250 g) og eluert med etylacetat-heksan (1:4) for å tilveiebringe produktet som et blekt fast stoff.

iv ) 1- f3-( 1. 3- dioksolan- 2- yl ) benzvll- 7- cvanometoksyindol

60* natriumhydriddispersjon i mineralolje (90 mg, 2,25 mmol) ble tilsatt til en omrørt, avkjølt oppløsning av 7-cyano-metoksyindol (eksempel la) (0,32 g, 1,86 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml). Den mørke blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter på ny avkjølt mens en oppløs-ning av 3-(l,3-dioksolan-2-yl)benzylbromid (0,50 g, 2,06 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter behandlet med iseddiksyre (130 pl), fortynnet med diklormetan, vasket med vann, tørket og avdampet. Resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:3).

v ) 1-( 3- formylbenzyl)- 7- cyanometoksyindol

En oppløsning av l-[3-(l,3-dioksolan-2-yl)benzyl]-7-cyano-metoksyindol (50 mg, 0,15 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) og 2M saltsyre (0,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og avdampet til en mørk olje.

b) i ) l- T3-( 2( E)-( quinolin- 2- yl) etenyl) benzvllindol- 7-yloksyacetonitril

En oppløsning av natrium bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (0,20 ml) av M oppløsning) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av quinolin-2-ylmetyl-trifenylfosfoniumklorid (72 mg, 0,16 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) under nitrogen. Den gule oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter avkjølt til -70°C. En oppløsning av l-(3-formylbenzyl)-7-cyanometoksyindol (43 mg, 0,15 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved -70°C, oppvarmet til romtemperatur og avdampet. Resten ble kromatografert på silika i etylaceta-heksan (1:2) for å tilveiebringe et blekt fast stoff (38 mg).

i i ) 5- <l- f3- <2( E ) - ( quinol in- 2- vi ) etenvl ) benzvll indol- 7-vloksvmetvl>- lH- tetrazolhvdroklorid

Nitrilet (eksempel 19b del (i)) ble omdannet til tetrazolpro-duktet ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel lc del (ii) som tilveiebringer et identisk produkt.

Det aktive ingredienset ble løst opp i etanol. Konsentratet er fylt inn i ekstrudert aluminiumkanner for inhalering av aerosoler. Kannene blir avgasset med drivmiddel 12 og forseglet med en hensiktsmessig innstilt doseventil. Produktvolumet utgitt pr. aktivering er 50 eller 100 ul ekvivalent med 0,5-1 mg aktivt ingrediens.

Eksempel 20

5 - <1 - fa-( 3-( lH- tetrazol- 5- vl) fenvl)- 3-( 2( E)-( quinolin- 2-yl) etenvl) benzvllindol- 7- yloksymetyl>- lE- tetrazol

a) 3- ra- klor- 3-( 2-( E)-( quinolin- 2- vl) etenvl) benzvll-benzonitril

i) 3- ra- hvdroksv- 3-( 2-( E)-( quinolin- 2- vl) etenvl) benzyl~ l -

benzonitril

2,5 M n-butyllitiumoppløsning i heksan (2,6 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-brombenzonitril (1,2 g, 6,56 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) og eter (20 ml) ved-100° C til -110°C under nitrogen. Den gule oppløsningen ble omrørt ved -110°C i 5 minutter og deretter en oppløsning av 3-[2-(E)-(quinolin-2-yl)etenyl]benzaldehyd (1,7 g, 6,56 mmol)

i tetrahydrofuran (7 ml) tilsatt. Den mørkebrune oppløsningen ble varmet til romtemperatur, helt inn i mettet ammonium-kloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:2) for å tilveiebringe et blekt gult fast stoff.

i i ) 3- rcx- klor- 3-( 2-( E)-( quinolin- 2-, yl ) etenyl ) benzvll -

benzonitril

En suspensjon av 3-[a-hydroksy-3-(2-(E)-(quinolin-2-yl)-etenyl}benzyl]benzonitril (1,4 g, 3,87 mmol) i diklormetan (75 ml) ble omrørt med konsentrert saltsyre (75 ml) i 3 timer, fortynnet med vann og nøytralisert med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med ytterligere diklormetan og det kombinerte oppløsningsmid-let ble tørket og avdampet til et blekt fast stoff.

b ) i ) 1- fa-( 3- cyanofenyl )- 3-{ 2-( E)-( quinolin- 2- yl ) etenyl)-benzyllindol- 7- yloksyacetonitril

Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16d, del i (uten RP-HPLC).

i i) 5- <l- ra-( 3-( lE- tetrazol- 5- yl) fenvl)- 3-( 2( E)- quinolin-2- yl) etenyl) benzyllindol- 7- yloksymetyl>- lH- tetrazol

Dinitrilet ble omsatt med tributyltinnazid som beskrevet i eksempel 5b del ii og råproduktet ble renset ved RP-HPLC på en C18 kolonne eluerende med 80 metanol:20 vann:0,1 eddiksyre. Avdampning av eluatet tilveiebrakte et gult fast stoff smp. ca. 200° C (dek. )

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 5,41 (2p, s, 0CH2), 6,52 (lp, indol 3H), 7,39, 7,76 (to lp, d, -CH=CH-).

Eksempel 21

5- <l-( 3 - f2( E )-( 7- klorquinol in- 2- vl ) etenyl]- q- fenylbenzyl)-indol- 7- yloksymetyl>- lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-cyanometoksyindol (eksempel la) og 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]-q<->fenyl-benzylklorid (fremstilt fra 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]benzaldehyd , ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 20a del i og eksempel 14b) ifølge fremgangsmåtene beskrevet for eksempel 16b.

<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) S 5,44 (2H, s, 0CH2), 6,50 (1H, d, indol-3H), 7,37/7,76 (2 x 1H, d, CH=CH), 7,74 (1H, s, Ar2CHN).

Eksempel 22

5- <1- fa-( 4-( lH- tetrazol- 5- vl) fenvl)- 3-{ 2( E)-( quinolin- 2-vl) etenvl) benzyl] indol- 7- yloksymetyl>- lH- tetrazol

a) 4- ra- klor- 3-( 2( E)-( ouinolin- 2- vl) etenvl) benzvll-benzonitril

Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 20a og renset ved kromatografi på silika.

b ) i ) 1- fa- ( 4- cvanof envl )- 3-( 2 ( E)-( quinolin- 2- vl letenvl )-benzyl] indol- 7- yloksvacetonitril

Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16b del i.

i i ) 5- <l-( a-( 4-( lH- tetrazol- 5- yl ) fenvl )- 3-( 2( E)-( quinolin- 2- yl ) etenvl) benzyl] indol- 7- yloksymetyl > - 1H-tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14c del ii (ved anvendelse av mere tributyltinnazid). Råproduktet ble renset ved vasking med eter, oppløsning i metanol og 0,2 M natriumhydroksid, og presipi-tering med vandig eddiksyre. NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S6,54 (lp indol 3H).

Eksempel 23

3-( l- <3- r2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl ) etenyl " 1 benzyl>indol- 7-yl) propansyre

a) 3-( l- <3- T2( E )-( 7- klorquinolin- 2- yl ) etenvllbenzyl >-indol- 7- yl>propansyremetylester

En oppløsning av 7-(2-cyanoetyl)-l-[3-(2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl>benzyl]indol (eksempel 14c) (112 mg, 0,25 mmol) i diklormetan (5 ml) og metanolisk hydrogenkloridoppløsning (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer ved tilsetning av ytterligere metanolisk hydrogenklorid (5 ml) etter 16 timer. Oppløsningen ble helt inn i mettet natriumbikar-bonatoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:3) for å tilveiebringe et blekt fast stoff.

b ) 3-( l- <3- T2( E )-( 7- klorquinol in- 2- yl ) etenvllbenzyl>-indol- 7- yl) propansyre

En oppløsning av metylester (eksempel 28a) (88 mg, 0,18 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble omrørt med M litiumhydroksyd-oppløsning (5 ml) i 16 timer. Oppløsningen ble surgjort med fortynnet eddiksyre og presipitatet ble vasket med vann (5 ml), dimetylformamid (0,5 ml) og metanol (2 ml), smp. 241°C. NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 2,45, 3,06 (to 2p, t, CH2CH2C02H), 5,67 (2p, s, CH2N), 6,58 (lp, indol 3H), 7,37, 7,76 (to lp, d, -CH-CH-). MS M=466/468.

Eksempel 24

5- <l-( 3- T2( E)-( 7- klorquinol in- 2 - vi ) etenvll benzyl >- indol- 6-yl- metyl>- lH- tetrazol

a) 6- formylindol

i) 6- hydroksymetylindol

Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (6,18 g, 2 mmol. ekv. ) i tørr THF (350 ml) under nitrogen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av metylindol-6-karboksylat (14,2 g, 81,1 mmol) i tørr THF (350 ml) og omrørt i 4 timer. Den gelatinholdige suspensjonen ble stoppet med 2N saltsyre, ekstrahert inn i dietyleter og kombinerte organiske ekstrakter ble tørket, filtrert og avdampet i vakuum for å tilveiebringe en gul olje.

ii) 6- formylindol

Til en oppløsning av 6-hydroksymetylindol (4,9 g, 33,3 mmol) i tørr diklormetan (200 ml) ble det tilsatt en oppløsning av pyridiniumdikromat (15,97 g, 42,5 mmol) i tørr diklormetan (100 ml) og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Suspensjonen fortynnes med dietyleter og filtrert gjennom et silikasjikt for å tilveiebringe en oransje oppløsning som ble avdampet i vakuum. Det rå faste stoffet ble renset ved flammekromatografi på silika, eluerende med 50* dietyleter i heksan for å tilveiebringe et blekt oransje fast stoff. Omkrystallisasjon fra dietyleter/40-60°C petrol tilveiebrakte et blekt oransje krystallinsk fast stoff, smp. 126-128°C.

b) l-{ 3- r2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl ) etenyllbenzyl) indol- 6-yl- acetonitril

i ) l-( 3- r2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl ) etenyl1benzyl>- 6-formyl- indol

Til en oppløsning av 6-formylindol (eksempel 29a) (0,63 g, 4.3 mmol) i tørr DMF (20 ml) ble natriumhydrid (60* dispersjon i olje) (0,22 g, 5,5 mmol) porsjonsvis tilsatt i løpet av 5 minutter med omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter og deretter ble fast 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]benzylklorid (eksempel 14b) (1,7 g, 5.4 mmol) porsjonsvis tilsatt i løpet av 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann, ekstrahert inn i etylacetat, kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, deretter saltvann, tørket, filtrert og avdampet i vakuum. Det råe faste stoffet ble renset ved flammekromatografi på silika eluerende med 30* dietyleter i heksan for å tilveiebringe et blekt gult fast stoff.

i i) l-( 3- T2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl ) etenyllbenzyl) indol-6- yl- acetonitril

En oppløsning av toluensulfonylmetylisocyanid (0,65 g, 3,3 mmol) i tørr dimetoksyetan (10 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av kalium t-butoksid (0,75 g, 6,7 mmol) i dimetoksyetan (10 ml) avkjølt under -30°C under nitrogen.

En oppløsning av 6-formylindol (eksempel 29b del i) (1,31 g, 3,1 mmol) i dimetoksyetan (10 ml) ble deretter dråpevis tilsatt ved -50 til -60°C. Etter 1 time ble metanol (20 ml) tilsatt til den kalde oppløsningen som deretter ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 minutter. Den avkjølte oppløsningen ble stoppet med vann (50 ml) inneholdende eddiksyre (1 ml) og ekstrahert med diklormetan, tørket, filtrert og avdampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flammekromatografi på silika, eluerende med 50* dietyleter i heksan for å tilveiebringe et blekt gult fast stoff.

c ) 5- <l-( 3- f 2 ( E )-( 7- klorauinolin- 2- vl ) etenvl1benzyl)- indol-6- vl- metyl>- lH- tetrazol

Til en oppløsning av indolacetonitril (eksempel 29b) (0,8 g, 1,8 mmol) i tørr THF (5 ml) ble tributyltinnazid (0,67 g, 2,1 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 150°C med omrøring i 75 minutter, og oppløsningsmidlet ble deretter destillert ut hurtig. Den avkjølte gummien ble oppløst i diklormetan og renset ved flammekromatografi på silika, eluerende med diklormetan/heksan/metanol (49:49:2). Omkrystallisasjon fra diklormetan/dietyleter ga et gult fast stoff, smp. 179-181'C.

<1->H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) S 4,35 (2H, s, CH2Tet), 5,45 (2H, s, CH2N) 6,50 (1H, d, indol-3H), 7,44/7,81 (2 x 1H, d,

CH=CH).

Eksempel 25

5- <2- l" l-( 3-( 2( E)-( 7- klorquinolin- 2- vl) etenvllbenzyl) indol- 6-ylletyl>- lH- tetrazol

a) 6- cyanoetylindol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 6-formylindol (eksempel

29a) ved anvendelse av lignende fremgangsmåter som de som er beskrevet i eksemplene 10a, delene v og vi. Produktet ble omkrystallisert fra eter/heksan for å tilveiebringe et farveløst krystallinsk fast stoff.

b) 5- <l-( 3- r2( E)-( 7- klorquinolin- 2- vl) etenvllbenzyl>indol- 6-yl- etyl>- lH- tetrazol

i ) !- <!-( 3- T2( E )-( 7- kl or quinol in- 2- yl ) etenvllbenzyl >-indol- 6- yl>propionitril

Til en oppløsning av 6-cyanoetylindol (eksempel 30a) (0,76 g, 4,5 mmol) i tørr DMF (25 ml) ved romtemperatur ble natriumhydrid (60* dispersjon i olje) (0,22 g, 5,5 mmol) porsjonsvis tilsatt i løpet av 10 minutter. Suspensjonen ble omrørt i ytterligere 20 minutter og deretter ble fast stoff 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]benzylklorid (eksempel 14b) (1,75 g, 5,6 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningen ble fortynnet med vann, ekstrahert inn i etylacetat og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, deretter saltvann, tørket, filtrert og avdampet i vakuum. Den rå oljen ble renset ved flammekromatografi på silika, eluerende med 60* dietyleter i heksan for å tilveiebringe et blekt gult fast stoff. Omkrystallisasjon fra diklormetan/eter tilveiebrakte et gult krystallinsk fast stoff, smp. 131-137°C.

i i ) 5- <l-( 3- f2( E )-( 7- klorouinolin- 2- yl ) etenvll benzyl )-indol- 6- yl- etyl>- lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra nitril (eksempel 30b), del i) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 30c. Omkrystallisasjon fra diklormetan/dietyleter tilveiebrakte et gult krystallinsk fast stoff, smp. 175-177°C.

<1->H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) S 3,13/3,22 (2 x 2H, t, (CH2)2 Tet), 5,43 (2H, s, NCH2) 6,45 (1H, d, indol-3H), 6,92 (1H, dd, CH=CE).

Eksempel 26

5- <l - f l-( 3- T2( E)-( 7- klorouinolin- 2- yl) etenyllbenzyl>Indol- 6-ylletyl>- lH- tetrazol

a) 6-( 1- cvanoetvl )-!-( 3- f 2 ( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl letenvl >-benzyllindol

En oppløsning av 6-(cyanometyl)-l-[3-(2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl>benzyl]indol (eksempel 29b) (180 g, 0,41 mmol), metyliodid (77 ul, 1,24 mmol) og benzyl-trietyl-ammoniumklorid (94 mg, 0,41 mmol) i diklormetan (3 ml) ble omrørt med en oppløsning av natriumhydroksid (1,5 g) i vann (1,5 ml) oppvarming under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vann og det vandige laget ble ekstrahert med ytterligere diklormetan. Det kombinerte oppløsningsmiddellaget ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat/heksan (1:3). Det resulterende råproduktet ble ytterligere renset ved RP-HPLC på en C18 kolonne (eluerende med 85 metanol:15 vann:0,1 eddiksyre) etterfulgt av krystallisering fra metanol-vann.

b) 5- <l- l" l-( 3- T2( E)-( 7- klorquinol in- 2- yl) etenyllbenzyl) indol-6- ylletyl>- lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt som rått hydrokloridsalt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14c del i i og renset ved RP-HPLC på en C18 kolonne (eluerende med 85 metanol:15 vann:0,1 eddiksyre. Avdamping av eluatet tilveiebrakte et gult fast stoff, smp. ca. 150°C (dek.). NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 1,70 (3p, d, CH3CH), 4,60 (lp, d, CH Me, 5,64 (2p, s, CH2N), 6,47 (lp, indol 3H), 7,44, 7,81 (to lp, d,-CH-CH-). MS M=491/493.

Eksempel 27

5- <2-( l- r3-( 2( E)-( 7- klorqulnolln- 2- vlletenvl1 benzyl1- indol- 7-yl>- l- metyletyl>- lH- tetrazol

a) 7-( 2- cyano- l- metyletylHndol

i) 7- acetylindol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-bromindol ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for eksempel 14a del i, med å stoppe dianionet dannet på denne måten med dimetyl-acetamid i steden for dimetylformamid.

i i) 7-( 2- cyano- l- metyletyIHndol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-acetylindol ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for eksempel 10a del v, smp. 88-90°C.

iii) 7-( 2- cyano- l- metyletylHndol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra den umettede forbindelsen (eksempel 32a del ii) ved hydrogenering, ifølge fremgangsmåten beskrevet for eksempel 10a del vi.

b) 5- <2-( l- f3-( 2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etenyl) benzvllindol-7- yl)- l- metvletvl>- lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-(2-cyano-l-metyletyl)-indol (eksempel 32a) og 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]-benzylklorid (eksempel 14b) ifølge fremgangsmåtene beskrevet for eksempel 30b, smp. 175-178°C.

Eksempel 28

5- <l- n-{ 3- r2( E ) - ( 7- kl or quinol in- 2- vl ) eteny" lbenzyl ba-rnet vi indol- 7- yletyl>- lH- tetrazol

a) 7- formyl- 3- metylindol

i) 7- brom- 3- metylindol

Magnesium "turnings" (1,45 g) i tørr THF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen og jodkrystall ble tilsatt etterfulgt av noen milliliter av en oppløsning bestående av 1-brom-l-propen (7,25 g, 0,06 mmol) i tørr THF (50 ml). Etter oppvarming for å initiere reaksjonen ble den gjenværende brompropenoppløsningen dråpevis tilsatt i en hastighet for å opprettholde tilbakeløp. Etter tilsetningen ble reaksjonen oppvarmet ved tilbakeløp i en ytterligere time, avkjølt og hurtig tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-bromnitrobenzen (4,04 g, 0,02 mmol) i tørr THF (70 ml) ved -40°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -40°C, og ble deretter stoppet med mettet vandig ammoniumklorid og ekstrahert inn i dietyleter. Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og avdampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flammekromatografi på silika, eluerende med 25* dietyleter i heksan for å tilveiebringe en gul-oransje olje.

i i) 7- formyl- 3- metylindol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra bromindolet (eksempel 33a del i) (8,8 g) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for eksempel 14a, del i), og renset ved flammekromatografi på silika eluerende med 30* dietyleter i heksan for å tilveiebringe et gult fast stoff (4,73 g). Omkrystallisasjon fra 40-60°C petrol tilveiebrakte et gult krystallinsk fast stoff, smp. 77-79°C.

iii ) 7- f2( E" l- cyanoetenyll- 3- metvlindol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-formyl-3-metylindol ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10a del v. Råproduktet ble omkrystallisert fra toluen for å tilveiebringe et gult krystallinsk fast stoff, smp. 225-227°C.

iv) 7- cyanoetyl- 3- metvlindol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-[2(E)-cyanoetenyl]-3-metylindol ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10a del vi. Råproduktet ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan for å tilveiebringe farveløse krystaller, smp. 146-148°C.

b) 5- <l-{ 3- f2( E )- ( 7- kl or quinol in- 2- vl ) etenvllbenzyl >- 3-metylindol- 7- yl- etyl>- lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7-cyanoetyl-3-metylindol (eksempel 33a) og 3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl )etenyl]-benzylklorid (eksempel 14b) ifølge fremgangsmåten beskrevet for eksempel 30b, smp. 226-229°C.

3-H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) S 2,30 (3H, s, 3-Me), 3,09/3,26 (2 x 2H, t, (C<H>2)2Tet), 5,62 (2H, s, NCH2), 7,43/7,74 (2 x 1H, d, CH=CH).

Eksempel 29

5- <l-( 3- r2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etenvl- a- r3-( lH- tetrazol-5- vl) propyllbenzvl) indol- 7- yl- oksymetyl>- lH- tetrazol

a) 7- cyanometoksyindol

i) 2- benzhydryloksvnitrobenzen

2-nitrofenol (11,0 g, 79 mmol), vannfri kaliumkarbonat (17,6 g, 127,4 mmol) og benzhydrylbromid (19,6 g, 79 mmol) 1 aceton (220 ml) ble tilbakestrømmet under nitrogen i 5 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og avdampet i vakuum. Resten ble triturert med dietyleter, filtrert og avdampet. Triture-ring med 60-80°C petroleumeter tilveiebrakte et brunt fast stoff.

i i) 7- benzhydryloksyindol

Til en omrørt oppløsning av beskyttet nitrofenol (3,05 g, 10 mmol) (eksempel 34a del i) i tørr THF (100 ml) ved -40° C under nitrogen ble 1 M vinylmagnesiumbromid i THF (35 ml) tilsatt i løpet av 5 minutter. Etter omrøring i ytterligere 3/4 deler av en time ved -40°C ble reaksjonsblandingen helt inn i vandig ammoniumklorid og ekstrahert inn i dietyleter. Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket, filtrert og avdampet i vakuum. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika, eluerende med 12,5* etylacetat i heksan for å tilveiebringe et blekt gult fast stoff.

iii) 7- cyanometoksyindol

Beskyttet 7-substituert indol (eksempel 34a del ii) (0,53 g, 1,75 mmol) i metanol (10 ml) og toluen (10 ml) ble hydrert i et Parr-apparat ved 344,7 KPa i 1 time i nærvær av Pearlman's katalysator (0,33 g). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet avdampet i vakuum. Rå 7-hydroksy-indol ble tatt opp i metyletylketon (20 ml) og bromacetonitril (0,65 g, 5,25 mmol) og vannfri kaliumkarbonat (0,6 g, 4,35 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakestrømmet under nitrogen i 1 time, avkjølt, helt inn i 2,5 M saltsyre/is og ekstrahert inn i diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket, filtrert og avdampet i vakuum.

Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silika, eluerende med 20* etylacetat i heksan for å tilveiebringe et bronsefarvet fast stoff.

b) 5- klor- 5-{ 3- f2( E)-( 7- klorquinolin- 2- ylletenvlfenyl>pentan-nitril

i ) 5- hydroksy- 5-( 3- f 2 ( E )-( 7- klorquinolin- 2- yl >etenyll -

f envlpentannitril

En suspensjon av sinkstøv (0,85 g, 13 mmol) i tørr THF (1 ml) inneholdende dibrometan (0,095 g, 0,5 mmol) ble oppvarmet ved 65 °C i 1 minutt med omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble trimetylsilylklorid (50 pl, 0,4 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 15 minutter. 4-iod-butyronitril (2,44 g, 12,5 mmol) i tørr THF (5 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved 40°C. Resulterende zinkat ble avkjølt til romtemperatur.

3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]benzaldehyd (eksempel 6a, del i) (1,82 g, 6,2 mmol) i tørr THF (10 ml) ble tilsatt til zinkatoppløsnlngen og den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°C. 1 M tinaniumhydroklorid i diklormetan (6,2 g, 6,2 mmol) ble dråpevis tilsatt med omrøring i løpet av 5 minutter og den mørke oppløsningen ble omrørt i ytterligere en halv time ved 0°C og deretter i 3 timer ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20* metanol i kloroform og vasket med vandig natriumhydroksid og deretter vann. Det organiske ekstraktet ble tørket, filtrert og avdampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flammekromatografi på silika, eluerende med 25-50* etylacetat i heksan for å tilveiebringe en blek gummi. Krystallisering fra dietyleter tilveiebrakte farveløse krystaller.

i i ) 5- klor- 5-( 3- r2( E)-( 7- klorauinolin- 2- yl leten vil -

fenyl>pentannitril

En oppløsning av alkoholen (eksempel 34b, del i) (0,90 g, 2,5 mmol) i diklormetan (50 ml) ble avkjølt til 0°C og omrørt mens tionylklorid (0,22 ml, 3 mmol) ble tilsatt i løpet av 2 minutter. Reaksjonen ble omrørt ytterligere en halv time ved 0°C og deretter 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vandig natriumbikarbonat, deretter vann, tørket, filtrert og dampet i vakuum.

Råprøven inneholdende omtrent 10* av tilsvarende styren ved n.m.r. ble anvendt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.

c) 5~ <l-( 3- r2( E)-( 7- klorQuinolin- 2- yl ) etenvl - a- f 3-( 1H-tetrazol- 5- yl ) propyl1 benzyl) indol- 7- yl- oksymetvl>- lH-tetrazol

i) 2- <l-( 3- r2( E)-( 7- klorauinolin- 2- vl) etenvl- a- r3- cvano-propyllbenzyl) indol- 7- yloksy>acetonltril

7-cyanometyloksyindol (eksempel 34a) (0,33 g, 1,9 mmol) ble oppløst i tørr DMF (10 ml) og omrørt som natriumhydrid (0,084 g, 2,1 mmol) (60* dispersjon i mineralolje) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en halv time og deretter ble klorid (eksempel 34b) (0,88 g, 2,3 mmol) i tørr THF (2 ml) tilsatt. Den omrørte reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 55 °C i 18 timer, deretter avkjølt, helt inn i vann og ekstrahert inn i etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket to ganger med vann, deretter saltvann, tørket, filtrert og avdampet i vakuum.

Råproduktet ble renset ved flammekromatografi på silika, eluerende med 25-40* etylacetat i heksan for å tilveiebringe det nødvendige produktet og isolert 7-cyanometyloksyindol.

i i) 5- <l-( 3- f2( E)-( 7- klorquinolin- 2- vlletenvll- a- f3-( 1H-tetrazol- 5- yl ) propyl~ lbenzyl ) indol- 7- yl- oksymetyl >- lH-tetrazol

Dinitril (eksempel 34c, del i) (0,1 g, 0,19 mmol) og tributyltinnazid (0,192 g, 0,58 mmol) ble løst opp i dimetoksyetan (1,5 ml) og oppvarmet ved 120° C i 8 timer og dette muliggjorde at oppløsningsmidlet ble avdampet. Den resulterende gummien ble delvis avkjølt, tatt opp i dimetoksyetan og surgjort med eddiksyre. Produktet ble renset ved flammekromatografi på silika, eluerende med 0-10* metanol i diklormetan. Det resulterende gule faste stoffet ble triturert med diklormetan og filtrert ut for å tilveiebringe produktet.

<i>H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) S 1,69 (2H, m), 2,25/2,50 (2H, m), 2,96 (2H, t), 5,60 (2H, s), 6,30 (1H, t), 6,55 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,93 (1H, t), 7,12 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,27 (1H, t), 7,40 (1H, d), 7,54 (1H), 7,60 (1H, d), 7,61 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,01 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,42 (1H, d). MS (M+H) = 603/605.

Eksempel 30

5- <l-{ 3- f 2( E)-( 7- klorquinolin- 2- vi) etenvl- a- metylbenzvl )-indol- 7- yl- oksymetyl>- lH- tetrazol

a) l- klor- l-( 3- T2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etenyllfenyl) etan i) l-( 3- T2( E)-( 7- klorquinolin- 2- vl) etenvl1fenvl>etanol

3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]benzaldehyd (eksempel 6a del i) (2,44 g, 8,3 mmol) i tørr THF (75 ml) ble avkjølt i et isbad under nitrogen og omrørt som IM metylmagnesiumiodid i dietyleter (9,9 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i en halv time, oppvarmet til

romtemperatur og stoppet med vann. Blandingen ble ekstrahert inn i etylacetat, kombinerte organiske ekstrakter ble tørket, filtrert og avdampet i vakuum.

Rensing ved flammekromatografi på silika, eluerende med 0-25* etylacetat i kloroform tilveiebrakte et farveløst krystallinsk fast stoff.

i i ) l- klor- l-( 3- f 2-( E )-( 7- kl or quinol in- 2- yl ) etenvll -

fenyl>etan

Alkoholen (eksempel 35a del i) (1,15 g, 3,55 mmol) i dikloretan (25 ml) ble avkjølt i et isbad og tionylklorid (0,32 ml, 4,4 mmol) ble tilsatt til den omrørte suspensjonen i løpet av 2 minutter. Reaksjonen ble ytterligere omrørt ved 0°C i 15 minutter og deretter ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble vasket med vandig kaliumkarbonat, deretter vann, tørket, filtrert og avdampet i vakuum.

Krystallisering fra etylacetat/heksan muliggjorde fjerning av styrenkontaminanten. Morvæsken inneholdende det nødvendige produktet ble avdampet i vakuum og anvendt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.

b ) 5- <l-( 3- T2( E )-( 7- klorouinol in- 2- vi ) etenyl- q- metvl-benzyl) indol- 7- yl- oksymetyl>- lH- tetrazol

i) 2- <l-( 3- T2( E)-( 7- klorquinolin- 2- yl) etenvl- a- metvlbenzvl)-indol- 7- yl- oksy>acetonitril

Benzylklorid (eksempel 35a) (0,79 g, 2,4 mmol) ble omsatt med 7-cyanometyloksyindol (eksempel 25a) (0,34 g, 2 mmol) som beskrevet i eksempel 26c del i for å tilveiebringe det nødvendige produktet.

i i ) 5- <l-( 3- [ 2 ( E )-( 7- kl or quinol in- 2- yl ) etenvl- cx- metvl-benzyl>indol- 7- yl- oksymetyl>- lH- tetrazol

Nitrilet (eksempel 35b del i) (0,25 g, 0,54 mmol) ble omsatt med tributyltinnazid (0,27 g, 0,81 mmol) som beskrevet i eksempel 25c del ii. Ved surgjøring med eddiksyre krystalliserte produktet ut fra dimetoksyetanoppløsningen for å tilveiebringe et gult mikrokrystallinsk fast stoff, smp. 237-238°C.

<3->H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) S 1,86 (3H, d), 5,49/5,57 (2 x 1H,

d), 6,45 (1H, q), 6,54 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,93 (1H, t), 6,97 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,26 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,40

(1H, bs), 7,56 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,91 (1H, d), 8,01 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,41 (1H, d), MS [M+H] = 507/509.

Eksempel 31

5- <l-( 3- r2( E)-( 7- klorouinolin- 2- yl) etenvl- a- etvlbenzvl) indol-7- yl- oksymetyl>- lH- tetrazol

Denne forbindelsen ble syntetisert ifølge fremgangsmåtene beskrevet for eksempel 35, smp. 161-162°C.

^H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) 5 0,84 (3H, t), 2,21/2,34 (2H, m), 5,53 (2H, s), 6,21 (1H, t), 6,52 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,92 (1H, t), 7,16 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,28 (1H, t), 7,42 (1H,

d), 7,56 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,01 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,42

(1H, d). MS [M+H] = 521/523.

Eksempel 32

5- <l- ra- f enyl- 3- < 2 ( E )-( quinolin- 2- vl ) etenvl >benzyll indol- 6-metvl>- lH- tetrazol

i ) 1- f cx- f envl- 3-( 2 ( E)-( quinolin- 2- yl le ten vi) benzvll -

indol- 6- karboksaldehyd

Pulverformig kaliumhydroksid (0,50 g, 8,93 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av indol-6-karboksaldehyd (eksempel 29a) (0,54 g, 3,70 mmol) i dimetyl-sulfoksid (10 ml). Oppløsningen ble omrørt under nitrogen i 10 minutter og deretter ble fast a-fenyl-3-[2(E)-(quinolin-2-yl)etenyl]-benzylkloridhydroklorid (eksempel 16a) (1,75 g, 4,46 mmol) ble tilsatt og deretter ble den omrørte blandingen oppvarmet ved 60" C i 4 timer. Blandingen ble helt på ammoniumklorid-oppløsning og ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble tørket og avdampet. Resten ble kromatografert på silika i etylacetatheksan (1:3) for å tilveiebringe et gummiaktig fast stoff som ble omkrystallisert fra eter-heksan, smp. 75°C.

ii ) 1- Ta- fenvl- 3-( 2( E)-( quinolin- 2- yl) etenvl) benzvllindol- 6- metanol

Fast natriumborhydrid (0,11 g, 2,89 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av l-[cx-fenyl-3-{2(E)-(quinolin-2-yl )-etenyl)benzyl]indol-6-karboksaldehyd (0,32 g, 0,69 mmol) i metanol (10 ml) og blandingen ble omrørt i 30 minutter for å tilveiebringe en klar oppløsning som ble helt på ammonium-kloridoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet for å tilveiebringe et fast produkt.

iii ) 6- klormetvl- l- ra- fenvl- 3-( 2 ( E )-( quinol in- 2- yl )-etenyl) benzyllindol

N-klorsuccinimid (0,11 g, 0,85 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av l-[a-fenyl-3-(2(E)-(quinolin-2-yl )-etenyl)benzyl]indol-6-metanol (0,33 g, 0,71 mmol) og trifenylfosfin (0,22 g, 0,85 mmol) i diklormetan (5 ml). Oppløsningen ble omrørt i 2 timer og deretter kromatografert på silika eluerende med etylacetat-heksan (1:3) for å tilveiebringe en blek gummi.

iv ) 1- f cx- f envl- 3-( 2 ( E )-( quinol in- 2- yl ) etenyl ) benzyll -

indol- 6- acetonitril

En oppløsning av 6-klormetyl-l-[cx-fenyl-3-{ (E)-(quinolin-2-yl)etenyl)benzyl]indol (0,21 g, 0,43 mmol) og kaliumcyanid (42 mg, 0,65 mmol) i dimetylsulfoksid (5 ml) ble omrørt i 3 timer, helt på ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og avdampet og resten ble kromatografert på silika i etylacetat-heksan (1:3) for å tilveiebringe en blek gummi.

v ) 5- <l - |" cx- fenyl- 3-( 2( E)-( quinolin- 2- yl ) etenyl ) benzyl1 -

indol- 6- ylmetyl>- lE- tetrazol

Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14c del ii. Dimetoksyetanoppløsningen ble surgjort med eddiksyre, konsentrert til lavt volum og fortynnet med eter for å tilveiebringe et gult fast stoff, smp. 182°C.

NMR (300 MHz, (CD3)2S0) S 4,32 (2p, s, CH2 Tet), 6,51 (lp, indol 3H), 7,42, 7,80 (to lp, d, -CH-CH-).

Eksempel 33 og 34

Geometriske isomerer av 5- <2- ri-( 3-( 2E)-( 7- klorquinolin- 2-yl ) etenyl ) benzyl ) indol- 7- yl~ letenyl >- lH- tetrazol

Tetrazol-5-ylmetyltrifenylfosfoniumbetain (0,38 g, 1,1 mmol) i tørr THF (10 ml) ble avkjølt i et isbad under nitrogen og 1,5 M litiumdiisopropylamid i THF (0,8 ml, 1,2 mmol) ble tilsatt med omrøring. Blandingen ble omrørt ved 0°C i en halv time og deretter ble l-(3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl]-benzyl)indol-7-yl-karboksaldehyd (fremstilt som i eksempel 13a) (0,43 g, 1 mmol) i tørr THF (5 ml) tilsatt i en porsjon. Blandingen ble omrørt over natten i romtemperatur. Metanol (25 ml) ble tilsatt og den råe reaksjonsblandingen ble preadsorbert på silika før separasjonen ved flammekromatografi på silika, eluerende først med 50* aceton i heksan for å tilveiebringe 0,20 g ureagert aldehyd og deretter med 10* metanol i diklormetan for å tilveiebringe en rå prøve av de to geometriske isomerene av produktet. Råproduktet ble suspendert i kloroform (5 ml), sonekert og det faste stoffet ble fjernet ved filtrering for å tilveiebringe 5-<2(E)-[l-(3-(2 (E ) - ( 7-klorquinolin-2-yl)etenyl)benzyl)indol-7-yl]etenyl>-lH-tetrazol.

<1->H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) 5 6,65 (1H, d, indol-3H), 6,89(8,29 (2 x 1H, d, CH=CH Tet), 7,30 (1H, d, CH=CH-quinol in) , 7,64 (1H, d, CH=CHzquinolin), 7,64 (1H, d, indol-2H).

Morvaeskene ble renset ved preparativ RP-HPLC på en Dynamax C18 kolonne, eluerende med 85:15;0,2 metanol/vann/eddiksyre for å tilveiebringe ytterligere transprodukt og 5-<2(Z)-[l-{3 - ( 2 (E ) - ( 7-klorquinolin-2-yl)etenyl)benzyl>indol-7-yl-etenyl>-lH-tetrazol.

1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) S 6,62 (1H, d, indol-3H), 5,5/5,7 (2 x 1H, d, CH=CH Tet), 7,36 (1H, d, CH=CH-quinolin), 7,51 (1H, d, indol-2H), 7,75 (1H, d, CH=CH-quinolin).

Eksmepel 35

5- <2-( l- r3-( 2( E)-( 7- klorauinolin- 2- vl) etenvl) benzvllindol- 7-yl)- etvl>- lH- tetrazol

5-<2-<1-[3-(2-(7-klorquinolin-2-yl)etenyl )benzyl]indol-7-yl)-etyl>-lH-tetrazol (eksempel 14) (0,3 g, 0,61 mmol) ble suspendert i metanol (100 ml) og 0,2 M natriumhydroksid (3,35 ml, 0,67 mmol) ble tilsatt. 10* palladium på karbon (0,1 g) ble tilsatt til den resulterende oppløsningen og reaksjonsblandingen ble hydrert i et Parr-apparat ved 448,1 KPa i 10 timer. Katalysatoren ble filtrert ut ved passering gjennom Celit, og filtratet surgjort med eddiksyre og oppløsnings-midlet fjernet i vakuum.

Rensing ved RP-HPLC på en C18 kolonne, eluerende med metanol/vann/eddiksyre (78:22:0,1) tilveiebrakte det

nødvendige produktet med en hurtig eluerende kontaminant. Omkrystallisering fra etylacetat/dietyleter tilveiebrakte 5-<2-( l-[ 3-(2-(7-klorquinol in-2-yl )etenyl )benzyl]indol-7-yl)-etyl>-lH-tetrazol, smp. 163-5°C.

^H-NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) S 2,93-3,18 (8H, m, 4 x CH2), 5,60 (2H, S, NCH2), 6,50 (1H, d, indol-3H), 7,38 (1H, d, indol-2H). MS [M+H] = 493.

Følgende formuleringer illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 36

Bløt gelatinkapsel

Hver bløte gelatinkapsel inneholder:

Etter sammenblanding blir blandingen fylt inn i bløte gelatinkapsler ved anvendelse av det hensiktsmessige utstyret.

Eksempel 37

Hard gelatinkapsel

Hver kapsel inneholder:

PEG 4000 ble smeltet og blandet med det aktive ingredienset. Mens blandingen enda er smeltet, blir den fylt inn i kapselskjellene og avkjølt.

Eksempel 38

Aerosol

Det aktive ingredienset blir løst opp i etanol. Konsentratet fylt inn i ektruderte aluminiumkanner for inhalering av aerosoler. Kannen blir avgasset med drivmiddel 12 og forseglet med en hensiktsmessig tilpasset doseventil. Volumet av produktet avgitt pr. utløsning er 50 til 100 pl ekvivalent med 0,5-1 mg aktiv ingrediens.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel der R<1> er hydrogen, halogen, karboksy, trihalometyl, -CH2Z,-CH=CH-Z eller -CH2CH2Z der Z er karboksy eller tetrazolyl; R<2> er 5-tetrazolyl eller karboksy; R<3> er hydrogen, fenyl eventuelt substituert med lH-tetrazol-5-yl eller C^_4 alkyl eventuelt substituert med tetrazolyl, R<5> er R<9> er hydrogen eller et halogenatom, R<6> er hydrogen eller C^_ 4 alkyl; X er -0-(CH2)n CR<1:L>R12-, -CR^R<12->, -CR^R<12>'-(C<H>2)n'CR13R14- eller -CR1:L=CR12- der R11, R12, R13 og R<14 >hver er hydrogen eller C^_^ alkyl, og n er 0, 1 eller 2; og Y er -0-CR15R16-, -CR15=CR16- eller -CR15R16•CR17R<18-> der R15, gl6f gl7 Dg R<18> hver er hydrogen eller C±-/^ alkyl; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man (1) omsetter en indol med formel der R<2>' er gruppen -CN og hvor R<1> og <R6> er som definert i krav 1, med en forbindelse med formel der Z' er en avspaltbar gruppe og R<3> og R^ er som definert i krav 1, og deretter omdanning av -CN til tetrazol, (2) omsetter en forbindelse med formel hvor R<*>, R<3> og R<6> er som definert i krav 1 og R<2>' er gruppen -CN med en forbindelse med formel der Z" er -CR^^=0 og Z'" er en Wittig-type del og R<9> er som definert i krav 1 og deretter omdanne gruppen -CN til tetrazol, (3) alkylerer en forbindelse med formel hvor R<1>, R<3>, R<5> og R° er som definert i krav 1 med en forbindelse med formel R2CR1:LR12(CH2 )nZ' der Z' er en avspaltbar gruppe, for å tilveiebringe en forbindelse der X er -0-(CH2 )nCR11R12-, hvor R2, R11 og R<12> er som definert i krav 1, (4) omsetter en forbindelse med formel hvor R<1>, r<5>, R<6> og R<11> er som definert i krav 1 med et isocyanidreagens eller et Wittig-typereagens, for å tilveiebringe en forbindelse der X er -CHR<11-> og R<2> er -CN eller en forbindelse der X er -CR1:1-=CR12- og omdanning av -CN til et tetrazol, (5) hydrolyserer en forbindelse med formel hvor R<2>' er C1-4 alkoksy-karbonyl for å oppnå en forbindelse med formel I hvor R<2> er -COOH.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse der R<1> er hydrogen eller et halogenatom, R<2> er 5-tetrazolyl eller karboksy, R<11> til R<18> er hydrogen og n er 0, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 for fremstilling av en forbindelse der (i) R<3> er hydrogen, (ii) R<3> er C^_4 alkyl eller (iv) R<3> er C1-4 alkyl substituert med 5-tetrazolyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel der R<1> er hydrogen eller halogen, R<2>X- er tetrazolyl-CH20-eller tetrazolyl-CH2CH2- og R<5>Y- er der R<5> er og R<9> er hydrogen eller et halogenatom eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel der R<1> er hydrogen eller et halogenatom, R<2>X- er tetrazolyl-CH2- og R<5>Y- er der R<5> er og R<9> er hydrogen eller et halogenatom eller et farmasøytisk akspetabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Analogifremgangsmåte for fremstilling av: 5-<l-{3-[2(E)-(7-klorquinolin-2-yl )ethenyl] -a-[3-( 1H-tetrazol-5-yl )propyl]-benzyl}indol-7-yl-oksymetyl>lH-tetrazol, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .