Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Farmaceuticky účinné sloučeniny

Abstract

Sloučenina obecného vzorce, ve kterém R.sub.1 .n.je vodík, halogen, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkoxyl, nitril, popřípadě chráněný karboxyl, popřípadě chráněný tetrazolyl, trihalogenmethyl, hydroxy-C.sub.1-4.n.alkyl, aldehydo, -CH.sub.2.n.Z, -CH=CH-Z nebo -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.Z, kde Z je popřípadě chráněný karboxyl nebo popřípadě chráněný tetrazolyl, R.sup.2 .n.je halogen, nitril, popřípadě chráněná acidoskupina nebo skupina -CONR.sup.7.n.R.sup.8.n., kde R.sup.7 .n.a R.sup.8 .n.jsou každý vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl, R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.jsou každý vodík, C.sub.1-4.n.alkyl substituovaný -CONR.sup.7.n.R.sup.8 .n.nebo popřípadě chráněná acidoskupina, R.sup.5 .n.znamená skupinu vzorců uvedených pod a/ až d/, kde W znamená -CH=CH, -CH=N-, -N=CH-, -O- nebo -S-, R.sup.9 .n.znamená vodík, halogen, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkoxyl nebo trihalogenmethyl a R.sup.10 .n.je vodík, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.2-6.n.alkenyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl nebo C.sub.1-4.n.alkylŕ

Classifications

C07D401/08 Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
View 9 more classifications

Landscapes

Show more

CZ279932B6

Czechia

Other languages
English
Inventor
Jeremy Gilmore
Alec Todd

Worldwide applications
1991 AU EP CA MX DK AT DE PT ES NZ PH IL MY HU YU NO FI CZ KR SK JP CN IE 1995 HU 1999 GR

Application CS912380A events

Description

Vynález se týká farmaceuticky účinných N-benzylindolů a farmaceutických prostředků je obsahujících. Uvedené sloučeniny v nechráněné formě a jejich farmaceuticky přijatelné soli se používají při léčení chorob, u kterých jsou leukotrieny příčinnými mediátory.
Dosavadní stav techniky
Indolové sloučeniny s farmaceutickými vlastnostmi se popisují například v evropských patentových přihláškách 0 290 145 a 0 179 619 a také v WO přihlášce 8 905 294.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou N-benzylindoly obecného vzorce I
v němž
R1 znamená vodík, halogen, C-L4alkyl, C1_4alkoxy, kyano, karboxy, tetrazolyl, trihalogenmetyl, hydroxy-C1_4alkyl, formyl, skupinu -CH2Z, - CH=CH-Z nebo - CH2CH2Z, v níž Z je karboxy nebo tetrazolyl,
R znamena halogen, kyano, karboxy, tetrazolyl nebo skupinu
CONR7R8, v níž R7 a R8 značí jednotlivě vodík nebo
C1_4alkyl,
R3 a R4 znamenají jednotlivě vodík, C1_4 alkyl, fenyl popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny zahrnující ci_4al“ kyl, C1_4alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, halogen, trihalogenmetyl, karboxy, C^^alkoxykarbonyl nebo triazolyl, nebo znamená C^_4alkyl substituovaný skupinou -COOH nebo - CONR7R8, v níž R7 a R8 mají shora uvedené významy,
R5 znamená skupinu vzorce
-1CZ 279932 B6
kde
W je -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-, -O- nebo -S-,
Q >
R znamena vodík, halogen,C1_4alkyl,C1_4alkoxy nebo trihalogenmetyl a
R10 je vodík,C1_4alkyl, C2_6alkenyl, C3_6cykloalkyl nebo C1_4alkyl-C3_gcykloalkyl,
X je -O-(CH2)nCR11R12-,-CR11R12-, CR1:LR12. (CH2)n.CR13R14- nebo - CR11==CR12, kde R11, R12, R13 a R14 znamenají jednotlivě vodík nebo C1-4alkyl a n je 0, 1 nebo 2 a
Y je -O-CR15R16-, -CR15=CR16.CR17R18-, kde R15, R16, R17 a R18 značí jednotlivě vodík nebo C1_4alkyl, nebo jejich soli.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky proti chorobám, u nichž jsou leukotrieny příčinnými mediátory. Jako účinnou látku obsahují tyto farmaceutické prostředky N-benzylindoly podle vynálezu v nechráněné formě, nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, společné s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty leukotrienu.
Ve výše uvedeném obecném vzorci I může být halogenovým substituentem například chlór, bróm a fluór, výhodně chlór. Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a terč, butyl, výhodně je to metyl nebo etyl, a C-|__4alkoxyskupina je alkylová skupina, připojená přes kyslík. Hydroxy-C1_4 alkylová skupina je hydroxy-substituovaná C1_4alkylová skupina, výhodně vzorce HO/CH2/n-, kde n má hodnotu 1 až 4, příkladem výhodné skupiny je hydroxymetyl. C3_6cykloalkylová skupina zahrnuje například cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl a výhodně je to cyklopropyl, C3_6cykloalkylová skupina může být substituována C1_4alkylem, C2_6alkenylovou skupinou je výhodně propenyl nebo izopropenyl; trihalogenmetylovou skupinou je výhodně trifluormetyl; popřípadě substituovanou fenylovou skupinou je samotný fenyl, nebo fenyl, substituovaný jedním nebo více, výhodně 1 - 3 substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoři C1_4alkyl, zejména metyl, C1_4alkoxy, zejména metoxy a etoxy, vodík, nitro, kyano, halogen, zejména chlór nebo fluor, trihalogenmetyl, zejména trifluormetyl, karboxy, C1_4alkoxy-karbonyl a tetrazolyl.
-2CZ 279932 B6 κ
Jestliže R je skupina
zahrnuje skupiny následujícího typu
a nejpreferovanější je chinolin-2-ylová skupina.
R1 výhodně znamená vodík nebo halogen, zejména vodík, a jestliže je jiný než vodík, je výhodně připojen i indolovému jádru v poloze 4.
O
Skupina vzorce R -X- je připojena k indolovému jádru v poloze 6- nebo 7- a jestliže X je -O-/CH2/n.CR11CR12, je připojena přes atom kyslíku. R2 je výhodně tetrazolyl nebo karboxy.
Skupiny R3 a R4 mohou být vodík, C1_4alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, výhodně R3 a R4 jsou oba vodík, nebo R3 je vodík a R4 je C1_4alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, nebo R3 a R4 jsou každý C^_4alkyl, výhodně metyl nebo etyl. Dalším výhodným provedením jsou ty případy, ve kterých R3 je C1-4alkyl, substituovaný karboxyskupinou, a R4 je vodík nebo C4_4 alkyl.
R5 Skupina je výhodné chinolin-2-yl, kde suSstituent R9, kterým je výhodně vodík nebo halogen, je připojen v poloze 7.
-3CZ 279932 B6
Skupina vzorce R5-Y- může být připojena v polohách 2-, 3- nebo
4- k fenylovému jádru a když Y je skupina vzorce -O-CR15R16-, je připojena přes atom kyslíku.R5-Y- je výhodně připojen v poloze 3.
R6 Skupina je výhodně vodík a když znamená C^_4alkyl, je výhodně připojena v poloze 3.
Můstkovou skupinou X je výhodně skupina vzorce -Ο-ΟΗ1·^12-, nebo CR1:1R12.CR13R14-, a R11, R12, R13 a R14 znamenají výhodně vodík. Můstkovou skupinou Y je výhodně skupina vzorce -0-, CR15R16-, nebo CR15=CR16-, a R15, R16, R17 a R18 jsou výhodně vodík.
Jestliže acidické substituenty sloučenin obecného vzorce I vyžadují během přípravy ochranu, mohou být chráněny obvyklými chránícími skupinami. Takové chráněné sloučeniny jsou rovněž zahrnuty v rozsahu vynálezu, přičemž výhodnými sloučeninami s optimálními biologickými vlastnostmi jsou sloučeniny nechráněné, odvozené od uvedených chráněných sloučenin. Karboxyskupina může být chráněna chránícími skupinami, které zahrnují dobře známé esterotvorné skupiny, používané pro ochranu kyselých skupin karboxylových kyselin. Příklady takových skupin, které mají obecné použití, jsou snadno hydrolyzovatelné skupiny, jako jsou arylmetylskupiny, halogenalkylové skupiny, trialkylsilylové skupiny, alkylové skupiny a alkenylové skupiny. Výhodnou chránící skupinou karboxyskupiny je C1_4alkoxy-karbonyl. Další chránící skupiny karboxyskupiny jsou popsány E. Haslamem v Protectice Groups in Organic Chemistry. Takové chránící skupiny jsou také vhodně pro chránění fosfonátů a sulfonátů jako substituentů. Dále je obvykle nezbytné chránit jakoukoliv tetrazolylovou skupinu během přípravy a vhodné a dobře známé chránící skupiny pro tento účel zahrnují skupiny vzorce - CR'R’’R', kde R' a R jsou vodík, C1_4alkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více elektron-donátorovými skupinami, jako jsou například C1_4alkoxy, a R' je fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo více elektron-donátorovými skupinami. Výhodnými skupinami jsou trityl a benzhydryl.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny
obecného vzorce R1
1 1—r6
1 U I
2/X RL-(5—R4 |
R
1 +~Y-R
kde R1 je vodík, halogen, C1_4alkyl, C1_4alkoxy, kyano, karboxy,
trihalogenmetyl, hydroxymetyl, formyl,
-CH=CH-Z nebo -CH2CH2Z,
-4CZ 279932 B6 kde Z je karboxy, R2 je tetrazolyl, kyano, karboxy nebo -CONR7R8, kde R7 a R8 jsou každý vodík nebo C1_4alkyl, R3 a R4 jsou každý vodík, C1_4alkyl, nebo popřípadě substituovaný fenyl, ς
R je skupina vzorce
kde R9 je vodík, halogen C1_4alkyl, C1=4alkoxy nebo trihalogenmetyl, a R10 je vodík, C1_4alkyl, C2_6alkenyl nebo C3_gcykloalkyl, R6 je vodík nebo Cj-4 alkyl, X je skupina vzorce -O-CR1;LR12-, -CR11R12/CH2/nCR13R14-, nebo -CR11=CR12-, kde R11, R12, R13 a R^·4 znamenají každý vodík nebo C1_4alkyl a n má hodnotu 0,1 nebo 2, a Y znamená skupinu -O-CR15R16-, -CR15= CR16-, nebo -CR15R16CR17R18, kde R15, R16, R17 a R18 znamenají každý vodík nebo C1_4alkyl a jejich soli.
Další skupina sloučenin podle vynálezu má obecný vzorec
ve kterém R1 je vodík, halogen, C1_5alkyl, C1_4alkoxy, kyano, karboxy, nebo trihalogenmetyl, R2 je tetrazolyl, kyano, karboxy, nebo -CONR7R8, kde R7 a R8 znamenají každý vodík nebo C1_4alkyl,
R5 je skupina vzorce
-5CZ 279932 B6
kde R9 je vodík, metyl, X j e -CR11=CR12-,
Cj_4alkyl, a kde R15 a R16 halogen, C1-4alkyl, C1_4alkoxy nebo trihalogenskupina vzorce -O-CR11R12-, -CR11R12.CR13R14, nebo kde R11, R12, R13 a R14 jsou každý vodík nebo Y je skupina vzorce -O-CR15R16-, nebo -CR15=CR16~, jsou každý vodík nebo C1_4alkyl, a =CR jejich soli.
Výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce mají 1) obecný vzorec
I podle vynálezu
ve kterém R1 znamená vodík nebo nebo tetrazolyl-CH2CH2-, a R5Yp halogen, R X- je znamená R5 H \ /
C=C / \ tetrazolyl-CH20-
a R9 je vodík nebo halogen a
2/ obecný vzorce
-6CZ 279932 B6
ve kterém R1 je vodík nebo halogen, R2X- je tetrazolyl-CH2-, a R5Y- je skupina vzorce R5 H \ / c=c / \
H kde R5 znamená skupinu vzorce
a R9 je vodík, halogen, a skupiny R1 a R9 jsou v polohách 4 nebo 5, a 6- nebo 7-.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, které pak poskytují izomery. Sloučeniny jsou obvykle připraveny jako racemické směsi a mohou obvykle být převedeny na individuální izomery obvyklými technikami, nebo být použity jako takové. Tyto racemické směsi a individuální optické izomery tvoří součást předloženého vynálezu a je výhodné použít enantiomerně čistou formu. Sloučeniny, ve kterých jedna nebo obě můstkové skupiny jsou nenasycené, poskytují geometrické izomery a například, jestliže Y je nenasycený, jsou výhodné trans sloučeniny, které jsou teplotně stabilnější.
Je také samozřejmé možné připravit soli sloučenin podle vynálezu a takové soli jsou rovněž do rozsahu vynálezu zahrnuty. Mohou to být libovolné dobře známé adiční soli s bázemi nebo kyselinami. Příklady bázických solí jsou odvozeny od hydroxidu amonného a hydroxidů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jejich uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů, jakož i solí, odvozených od alifatických a aromatických aminů, alifatických diaminů a hydroxyalkylaminů. Zvláště vhodné báze pro přípravu takových solí zahrnují hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid lithný, hydroxid vápenatý, metylamin, dietylamin, etylendiamin, cyklohexylamin a etanolamin. Zvláště výhodné jsou soli sodné, lithné a draselné.
-7CZ 279932 B6
Kyselé adiční soli jsou výhodně farmaceuticky přijatelné, netoxické adiční soli se vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová nebo fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako jsou organické karboxylové kyseliny, například kyselina glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, salicylová, o-acetoxybenzoová, nebo organické sulfonové kyseliny, jako 2-hydroxyetansulfonová, toluen-p-sulfonová nebo naftalen-2-sulfonová kyselina.
Mimo farmaceuticky přijatelných solí jsou do rozsahu vynálezu zahrnuty i jiné soli. Tyto mohou sloužit jako meziprodukty při čištění sloučenin nebo při jejich přípravě, například při přípravě farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, nebo jsou použitelné pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění.
Vynález také zahrnuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše, které se vyznačují tím, že se
1/ nechá reagovat indol obecného vzorce II
R1
se sloučeninou obecného vzorce III
(ΠΙ) kde Z' je odštěpitelná skupina,
2/ nechá reagovat sloučenina obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce
-8CZ 279932 B6
ve kterém buď Z je -OH a Z''’je -CR15R16, Z', kde Z' je odštěpitelná skupina, nebo Z je -CR15=O, a Z'''je metyl nebo skupina Wittigova typu,
3/ alkyluje sloučenina obecného vzorce
reakcí se sloučeninou obecného vzorce R2CR11R12/CH2/nZ', kde Z' je odštěpitelná skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které X je skupina vzorce -O“/CH2/nCR11R12-,
4/ nechá reagovat sloučenina obecného vzorce
s izokyanidovým činidlem nebo činidlem Wittigova typu, ze vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená -CHR11-, a R2 je -CN nebo sloučeniny, ve které X je -CR11=CR12-, nebo
-9CZ 279932 B6
5/ se popřípadě provede konverze jedné nebo více skupin R1, R2, R3 a R4 v rámci uvedených významů těchto substituentů.
Pokud jde o hlavní způsob přípravy sloučenin podle vynálezu (reakce 1), provádí se výhodně za přítomností organického rozpouštědla při teplotě od 0 °C do 50 °C. Je výhodné využít báze, jako je například hydrid sodný, bis/trimetylsilyl/azid sodný nebo hydroxid draselný. Odštěpitelnou skupinou Z' je výhodně halogen a zejména chlor. Je však možno využít i jiných odštěpí telných skupin, jako je například tosylát nebo mesylát. Někdy je nutné chránit kyselé skupiny během způsobu přípravy a vhodně chránící skupiny pro tyto účely, které jsou známé, jsou popsány výše. Například v případě tetrazolylové skupiny zahrnují chránící skupiny trityl a benzhydryl, vytvořený reakcí se vhodným halogenidem za přítomnosti báze, například reakcí tetrazolylového reaktantu s tritylchloridem a trietylaminem. Jiné kyselé skupiny, jako je karboxy, fosfonátové a sulfonátová skupina, mohou být chráněny tvorbou esterů obvyklým způsobem.
Meziprodukty obecného vzorce II mohou být obvykle připraveny následujícími způsoby. Nejprve, jestliže je to žádoucí pro přípravu sloučeniny, ve které X je skupina -O-/CH2/n-CR11R12-, připojená přes atom kyslíku k poloze 7 fenylového jádra, může být výchozí látkou vhodný orto-nitrofenol, který se nejprve chrání například benzylací, a redukcí se získá derivát anilinu. Tento může reagovat s 2-metylthioacetaldehydem a získaný produkt pak být cyklizován následovně:
R1
OBn H
Odstranění metylthiosubstituentu Raney-niklem a redukce vodíkem a palladiem poskytuje meziprodukt hydroxyindol, který aniž by bylo nutné jej izolovat, může reagovat za přítomnosti vhodné báze se vhodnými činidly vzorců Br/CH2/nCR11R12CN, nebo Br/CH2/nCR11R12CO2R, kde R je C1_4alkyl, následujícím způsobem:
-10CZ 279932 B6
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je X připojen v poloze
7, mohou alternativně být připraveny ze sloučenin obecného vzorce
reakcí se třemi ekvivalenty vinylického Grignardova činidla, nebo podobnou reakcí orto-nitro-fenolu, chráněného benzaldehydem nebo benzoátem, s následující alkylací nebo modifikací Wittigovy reakce, jak je popsáno dále.
Jestliže je žádoucí připravit meziprodukty obecného vzorce II, ve kterých X je -CR1:LR12- , -CR1:LR12/CH2/nCR13R14, nebo -CR11=CR12-, vychází se ze vhodných 6- nebo 7-indolkarboxylátů:
(IV)
Indolkarboxylát může být redukován, například lithiumaluminiumhydridem, na odpovídající alkohol, který je možno převést oxidací na aldehyd činidlem, jako je pyridiniumdichromát, například následujícím postupem:
/ co2r
H
H /
ch2oh
-11CZ 279932 B6
Alternativně, 7-aldehyd může být syntetizován reakcí s bromnitrobenzenem a alkenylmagnesiumbromidem a konverzí bromindolového produktu hydridem sodným, terč, butyllithiem a například dimetylformamidem na aldehyd.
Aldehyd pak může reagovat například s dimetylkyanometylfosfonátem Wadsworth-Emmonsovou reakcí za vzniku odpovídajícího nenasyceného nitrilu obecného vzorce II, ve kterém -X-R2 je -CH=CHCN, jehož redukcí se získá sloučenina, ve které -X-R2 je -CH2CH2CN:
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R je chráněný tetrazolyl, mohou být připraveny reakcí aldehydu s popřípadě chráněným tetrazolylmetylfosfonátem, připraveným například reakcí vhodného amidu s PC15 a azidem.
Sloučeniny, ve kterých R11, R12, R13 a R14 jsou jiné než vodík, mohou být připraveny vhodnou změnou výše uvedených způsobů za použití obvyklých reakčních metod.
Indolkarboxyláty obecného vzorce IV mohou být připraveny Leimgruberovou a Batchovou syntézou ze vhodných sloučenin obecného vzorce .
R1 >^no2 co2rz reakcí s dimetylformamid-dimetylacetalem a cyklizací katalytickou redukcí pod vodíkem a nad palladiem na aktivním uhlí. Tato reakce
-12CZ 279932 B6 může být použita pro přípravu meziproduktů, potřebných pro syntézu sloučenin obecného vzorce II, ve kterých X znamená -O-/CH2/nCR11R12-, připojený přes atom kyslíku k fenylovému jádru v poloze 6.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny například chlorací vhodného alkoholu, získaného kopulací heterocyklické a benzeové skupiny, jako například chinolinylového derivátu:
-13CZ 279932 B6
Alkoholový^ meziprodukt, ve kterém R3 a/nebo R4 mají jiný význam než vodík, může být vyroben reakcí Gringardova činidla nebo alkyl nebo aryllithia s výše uvedeným aldehydem, nebo kyselinami nebo estery od něj odvozenými. V případě sloučenin, ve kterých R3 nebo R4 je alkyl, substituovaný acidoskupinou, může být vhodný meziprodukt připraven reakcí s acido-substituovaným alkylzinečnatanem. Pro zavedení R15, R16, R17 a R18 mohou být použity standardní metody, které je zavedou do Y vazby mezi heterocyklus R5 a fenylové jádro.
Alternativní postup, vedoucí k aldehydovým reaktantúm, popsaným výše, zahrnuje použití vhodného fosfoniumylidu, který může reagovat s fenyldialdehydem za vzniku požadované sloučeniny, Tato reakce může být použita pro získání thiazolylových a pyridylových reaktantů vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce I výše uvedeného mohou být připraveny alternativními způsoby ke kondenzaci sloučenin vzorců II a III, uvedenými výše v reakčních stupních 2/, 3/ a 4/.
Reakci 2/ je výhodné provádět v organickém rozpouštědle a za přítomnosti báze, jako je například hydroxid alkalického kovu nebo jeho uhličitan, nebo hydrid alkalického kovu, za účelem zvýšení účinnosti reakce mezi sloučeninami, ve kterých Z znamená -OH, a Z' je -CR15R16Z', výhodné při teplotě od 0 °C do 15 °C. Aldehyd nebo keton, ve kterém Z znamená - CR15=0, může reagovat se sloučeninou, ve které Z’’’ je metyl s acetanhydridem, popřípadě v organickém rozpouštědle, jako je například xylen nebo toluen. Jestliže reaktant je takový, že Z''' je skupina, odvozená od vhodného činidla Wittigova typu, například Wittigova nebo Wadsworth-Emmonsova činidla obecného vzorce
R5CHR15 -p r3
II nebo R5CHR15-P/OR/2, kde R je alkyl nebo aryl, výhodně C-]__4alkyl nebo fenyl, provádí se reakce v organickém rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze, jako je hydrid alkalického kovu nebo organolithná sloučenina, a při teplotě například od -70°C do 50 °C.
Reakce 3/ se provádí za běžných alkylačních podmínek, výhodně při teplotě od 0 C do 120 °C za použití organického rozpouštědla, jako je například metyletylketon, dimetylformamid, tetrahydrofuran nebo dimetoxyetan a za přítomnosti báze, jako je hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu nebo hydrid alkalického kovu.
Reakce 4/ zahrnuje reakci ketonu nebo aldehydu s izokyanidovým činidlem obecného vzorce Z'CHR12.NC, kde Z' znamená odštěpitelnou skupinu, například p-toluensulfonylmetylizokyanid. Tato
-14CZ 279932 B6 reakce může být provedena reakcí izokyanidu s bází, jako je těrc. butoxid draselný v rozpouštědle, jako je například dimetoxyetan při teplotě například -80 “C až 0 ’C.Alternativně stejná ketonová nebo aldehydová sloučenina může reagovat se vhodným Wittigovým nebo Wadsworth-Emmonsovým činidlem obecného vzorce
R2CHR12-PR3, nebo R2CHR12-P/OR/2, za podmínek, uvedených pro reakci 2/ výše.
Je třeba uvést, že produkt z reakčních stupňů 1/ až 4/ může být dále měněn změnami jedné nebo více R1, R2, R3 nebo R4 skupin. Například je možno provést následující konverze:
i/ odstranění chránící skupiny z acidické skupiny, jako je chráněný tetrazolylový nebo chráněný karboxysubstituent, za vzniku volné kyseliny, ii/ konverze nitrilové skupiny na tetrazolylový substituent iii/ hydrolýzu C-[__4alkoxy-karbonylové skupiny na karboxy skup inu, iv/ konverzí karboxy nebo C1_4alkoxy-karbonylové skupiny na amidoskupinu vzorce - CONR7R8,nebo v/ alkylaci amidoskupiny k poskytnutí jiných významů - CONR7R8.
Způsob přípravy výhodné skupiny sloučenin, ve kterých R2 znamená tetrazolylovou skupinu, zahrnuje odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená chráněnou tetrazolylovou skupinu, pomocí například kyseliny. Další způsob pro poskytnutí takových sloučenin zahrnuje reakci O sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R znamena nitrolovou skupinu, se vhodným azidem, například tributylcínazidem, popřípadě v organickém rozpouštědle, jako je například dimetoxyetan, nebo anorganickým azidem v dimetylformamidu při teplotě od 60 “C do 150 °C, nebo 180 °C, za vzniku sloučeniny, ve které R2 je tetrazolyl.
Sloučeniny podle vynálezu, s výjimkou těch, ve kterých jsou skupiny ve chráněné formě, a meziprodukty, ve kterých R2 znamená halogen nebo nitril, jsou farmakologicky aktivní, jsou antagonisty leukotrienů, jak je potvrzeno testem podle Fleische a spol. /J.Pharmacol.Exp.Ther., 233, 148-157/, používajících metody popsané Bootem a spol. /Br. J. Pharmacol./1989/, 98,259-267/. Izolované ileum morčat se suspenduje v Tyrode roztoku při 37 °C a provzdušňuje 95% kyslíkem a 5% oxidem uhličitým. Křivky koncentrační odezvy leukotrienů byly stanoveny a byly hodnoceny účinky různých koncentrací léčiva. Disociační konstanty /K^/ komplexu receptor-inhibitor byly vypočteny metodou Furchgotta /Furchgott R.F. Handbook of Experimented Pharmacology, New York, díl 33, str. 383-385/. titulní sloučeniny, uvedené v následujících příkladech, mají pKb 7 až 11.
Sloučeniny jsou také účinné v testu celkové pulmonární odolnosti /viz Fleisch a spol. a Boot a spol., výše/. Měřeni bronchospasmů byla zaznamenána jako zvýšení tracheální odolnosti,
-15CZ 279932 B6 vyvolané LTD4, podaným intravenózně anestetizovaným morčatům s umělým dýcháním. Dále sloučeniny jsou účinné v testu objemu vyjmutých plic na morčatech Excised lung gas volume test -ELGV/ /viz Boot a spol./ v dávkách od 0,1 do 10 mg/kg. ELGV test je založen na LTD4 vyvolaných bronchospasmech u morčat, které vedou ke zvýšenému zadržení plynu v plících a sloučeniny podle vynálezu zabraňují takovému zadržení plynu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také účinné tak, že antagonizují LTD4 radioligandové vázání v membránách plic morčat v testu, popsaném Saussym a spol., Mol Pharmacol. 39:72-78 1991, s pKj_ větší než 7.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto indikovány pro terapeutické použití při léčbě chorob, které zahrnují leukotrieny. Tyto choroby zahrnují reakce pulmonárního systému, ve kterých jsou leukotrieny považovány za původce bronchospasmů, například při alergických plicních poruchách, jako je astma a průmyslové astma, jako např. farmářovy plíce, a u jiných zánětlivých chorob, například spojených s akutními nebo chronickými infekčními chorobami, jako jsou alergické choroby kůže, ektopické a atopické ekzémy, lupénka, kontaktní hypercitlivost a antioneurotický edém, bronchitida a cystická fibróza a reumatická horečka.
Sloučeniny podle vynálezu přicházejí v úvahu při léčbě vaskulárních chorob, jako jsou šokové a ischemické srdeční choroby, například choroby koronární arterie a infarkty myokardu, cerebrovaskulární choroby a renální choroby, například renální ischemie.
Předložený vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky, obsahující farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič ve spojení se sloučeninou obecného vzorce I v nechráněné formě, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny mohou být podávány různými způsoby, například orální nebo rektální cestou, topicky nebo parenterálně, například injekcí nebo infuzí a zejména inhalací; obvykle jsou používány ve formě farmaceutických přípravků. Takové přípravky se připraví různými v oboru dobře známými postupy a obsahují alespoň jednu účinnou sloučeninu. Při výrobě takových přípravků se účinná sloučenina obvykle smísí s nosičem, nebo zředí nosičem a/nebo uzavře v nosiči, kterým může být například kapsle, sáček, papír nebo jiný obal. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může být pevný, polopevný nebo kapalný, který působí jako vehikulum, přísada nebo médium pro účinnou složku. Přípravek může být ve formě tablet, lozengů, sáčků, elixírů, suspenzí, aerosolů /jak v pevném tak v kapalném médiu/, mastí, obsahujících například až 10 % hmotnostních účinné sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, injekčních roztoků a suspenzí a sterilně balených prášků, pro podání inhalací, zahrnuji výhodné formy aerosoly, rozprašovače a odpařovače.
Příklady vhodných nosičů zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, mannitol, škroby, akáciovou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, sirup, metylcelulózu, metyl- a pro-16CZ 279932 B6 pyl-hydroxybenzoát, talek, stearát hořečnatý a minerální olej. Injekční přípravky mohou být, jak je dobře známo v oboru, formulovány tak, že poskytují rychlé, pozvolné nebo prolongované uvolňování účinné složky po podání pacientovi.
Jestliže jsou přípravky formulovány v jednotkové dávkové formě, je výhodné, když taková jednotková dávková forma obsahuje od 5 mg do 500 mg, například 25 mg až 200 mg. Výraz jednotková dávková forma znamená fyzicky oddělenou jednotku, vhodnou jako jednotkovou dávku pro lidský subjekt a zvířata. Taková jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, spočítané pro získání požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s farmaceutickým nosičem.
Účinné sloučeniny jsou účinné v širokém dávkovém rozsahu a například denní dávky budou obvykle v rozmezí od 0,5 do 300 mg/kg, výhodněji v rozmezí od 5 do 100 mg/kg. Nicméně je nutno uvést, že podané množství bude stanoveno lékařem podle ‘okolností, které zahrnují podmínky, které mají být léčeny, druh sloučeniny, která je podávána a způsob podávání a proto výše uvedená dávková rozmezí v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Vynález je ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
Hydrochlorid 5-<l-[3-{2/E/-/ chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]-indol-7-yloxy-metyl>-lH-tetrazolu
a) 7-Kyanometoxyindol i/ 2-/Benzyloxy/nitrobenzen
Míchaná směs 2-nitrofenolu /13,9 g, 0,10 mol/, benzylbromidu /12,0 ml, 0,10 mol/ a bezvodého uhličitanu draselného /30 g, 0,22 mol/ v acetonu /200 ml/ se zahřívá pod refluxem 16 hodin, ochladí, nalije do směsi led-zředěná kyselina chlorovodíková a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi éterhexan, získají se bledé krystaly, t.t. <50 C.
ii/ 2-/Benzyloxy/-anilin
Hydrazinhydrát /5 ml/ se přikape během 20 minut k míchané suspenzi Raney-niklu v roztoku 2-/benzyloxy/-nitrobenzenu v metanolu /200 ml/ což vyvolá mírný reflux. Míchaná směs se zahřívá za refluxu po dalších 30 minut, ochladí, filtruje a odpaří. Zbytek se destiluje ve vakuu, získá se bledý olej, t.v. 146-150 ’C/ 0,5 mm.
iii/ 2-/Benzyloxy/-6-/2,2-dimetoxy-l-metylthio/etylanilin
Roztok 2-metylthioacetaldehyd-dimetylacetalu /4,9 g, 36,1 mmol/ v dichlormetanu /10 ml/ se přikape k míchanému roztoku chlóru /2,6 g, 36,1 mmol/ v dichlormetanu /70 ml/ při -70 °C.
-17CZ 279932 B6
Roztok se míchá při -70 'C až - 76 ‘C 15 minut.Potom se během 1 hodiny při asi - 70 °C přidá roztok 2-/benzyloxy/anilinu/7,2 g, 36,1 mmol/ v dichlormetanu /20 ml/. Tmavá směs se míchá další 2 hodiny při - 70 °C až 75 O, pak se přidá trietylamin /7 ml/ a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dalším lhodinovém míchání se směs promyje pečlivě zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se a odpaří. Chromatografie zbytku na oxidu křemitém ve směsi etylacetát-hexan /1:4/ potvrzuje, že produkt je znečištěn asi 15 % 2-/benzyloxy/anilinu.
iv/ 7-/Benzyloxy/-3-/metyIthio/indol
Roztok surového 2-benzyloxy-6-/2,2-dimetoxy-l-metylthio/etylanilinu /6,0 g/ v etylacetátu /100 ml/ se míchá ve 2M kyselině chlorovodíkové 7 hodin. Etylacetátová vrstva se promyje další zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a pak se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší a odpaří. Zbytek se chromátografuje na oxidu křemičitém ve směsi etylacetát-hexan /1:8/, získá se bledá pevná látka.
v/ 7-benzyloxy/indol
Vlhký Raney nikl se přidá po částech k míchanému refluxujícímu roztoku 7-/benzyloxy/-3-/metylthio/indolu /4,0 g, 14,9 mmol/ v etylacetátu /100 ml/ a etanolu /60 ml/, přidává se tak dlouho, až je všechen výchozí materiál spotřebován /podle RP HPLC/. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém ve směsi etylacetát-hexan /1:8/, získá se světlý olej .
vi/ 7-/Kyanometoxy/indol
Roztok 7-benzyloxyindolu /0,5 g, 2,24 mmol/ v metanolu /100 ml/ se hydrogenuje při tlaku 42 kPa nad 10% palladiem na aktivním uhlí /50 mg/ po hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Míchaný roztok zbytku a bromacetonitrilu /0,16 ml, 2,3 mmol/ v metyletylketonu /5 ml/ se zahřívá pod refluxem s pevným bezvodým uhličitanem draselným /0,62 g, 4,5 mmol/ po 2 hodiny, ochladí, nalije do směsi led-kyselina chlorovodíková a extrahuje dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromátografuje na oxidu křemičitém ve směsi etylacetát-hexan /1:2/, získá se světlá pevná látka.
b) 3-[2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl]benzylchlorid i/ Metyl-3-[2/E/-chinolin-2-yl/etenyl]benzoát
2,5 M butyllithium v hexanu /8,8 ml/ se přidá během 6 minut k míchanému roztoku chinolin-2-ylmetylfosfonium-chloridu /9,66 g, 22 mmol/ v suchém tetrahydrofuranu /250 ml/ při -75 °C. Směs se míchá 1 hodinu při -75 °C, potom se přikape během 10 minut roztok metyl-3-formylbenzoátu /3,28 g, 20 mmol/ v tetrahydrofuranu /25 ml/. Po dalším 30minutovém míchání při -75 °C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje etylacetátem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za eluce směsí etylacetáthexan /1:3/.
ii/ 3-[2/E/-/chinolin-2-yl/etenylJbenzylalkohol
-18CZ 279932 B6
Pevný lithiumaluminiumhydrid /0,25 g/ se přidá po částech k míchanému roztoku metyl-[2/E/-chinolin-2-yl/-etenyl]benzoátu /2,1 g, 7,3 mmol/ v tetrahydrofuranu /50 ml/. Směs se míchá 30 minut, zředí se roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém ve směsi etylacetát-hexan /1:1/.
iii/ 3[2/E/-Chinolin-2-yl/etenyl]benzylchlorid
Pevný N-chlorsukcinimid /0,76 g, 5,72 mmol/ se přidá po částech během 5 minut k míchanému roztoku 3-[2/E/-chinolin-2-yl/ etenyljbenzylalkoholu /1,14 g, 4,58 mmol/ s trifenylfosfinu /1,50 g, 5,72 mmol/ v dichlormetanu /100 ml/ při 0 až 5 °C. Směs se míchá další 2 hodiny při 0 až 5 °C, pak se odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém ve směsi etylacetát-hexan /1:3/.
c) i/ 1-[3-{2/E/-/Chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxyacetonitril
60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji /48 mg,
1,2 mmol/ se přidává po částech během 5 minut k míchanému roztoku
7-kyanometoxyindolu /příklad la/ /0,17 g, 1,0 mmol/ v tetrahydrofuranu /2 ml/ a dimetyIformamidu /2 ml/ při 0 až 5 °C. Směs se míchá 10 minut při 0 až 5 °C, pak se během 5 minut přikape roztok 3-[/E/-/chinolin-2-yl/etenyl]benzylchloridu /příklad 1b/ /0,28 g, 1,0 mmol/ v tetrahydrofuranu /2 ml/. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, zředí se vodou a extrahuje etylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém v etylacetátu-hexanu /1:9 až 1:3/.
ii/5-<l[3-/2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl]benzyl]indol-7-yloxymethyl> -lH-tetrazol-hydrochlorid roztok nitrilu tributylcínazid se zahřívá pod a zbytek se zahřeje /příklad lc, část i/ /0,19 g, /0,23 g, 0,71 mmol/ v tetrahydrorefluxem 16 hodin, pak se rozpouna olejové lázni při 110 °C po
Míchaný
0,47 mmol/ a furanu /5 ml/ štědlo odpaří hodiny. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a míchá s 2M kyselinou chlorovodíkovou dekantuj e
t.t. 145
5,65/2H,s,
CH=CH/. MS do vysrážení gumovité látky. Kapalina se a guma se promyje etherem a krystaluje z methanolu, až 6 °C. NMR /300 MHz, /CD3/2SO/ 5,52/2H,s,CH2O/, CH2N/, 6,51 /1H, indol 3-H/, 7,41, 7,90 /dva 1H, d, M= 458.
Příklad 2
5-<5- Karboxy-l-[2-{2/E/- chinolin-2-yl/ ethenyl}benzyl] indol-7yloxymethyl>-lH-tetrazol
a) 7-Kyanomethoxy-5-/methoxykarbonyl/indol
Tato sloučenina se připraví z 5-methoxykarbonyl-2-nitrofenolu reakčním sledem popsaným v příkladu la.
b) i/ 5-<l-[ 3-{2/E/~ Chinolin- 2- yl}ethenyl/benzyl]- 5-methoxy- karbonylindol-7-eloxymethyl>lH-tetrazol
-19CZ 279932 B6
Tato sloučenina se připraví ze 7-kyanomethoxy-5-/methoxykarbonyl/indolu/příklad 2a/ a 3-[2/E/-/chinolin-2-yl/-ethenyl] benzylchloridu /příklad lb/ metodami popsanými v příkladu lc.
ii/ 5-<5-Karboxy-l-[3-{2/E/-/chinolin-2-yl}ethenyl/-benzyl]indol-7-yloxymethyl>-lH-tetrazol
Roztok methylesteru /příklad 2b, část i/ /95 mg/ v tetrahydrof uranu /4 ml/ se míchá s M roztokem hydroxidu lithného /4 ml/ při teplotě místnosti a pak 16 hodin při 45 až 50 °C.-Směs -se zahustí pro odstranění tetrahydrofuranu, zředí se vodu a promyje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí a odpaří do sucha a zbytek se promyje směsí methanol-voda, získá se produkt o t.t. asi 230 °C /rozkl./. NMR/300 MHz, /CH3/2SO δ 5,62 /2H, s CH2O/, 5,68 /2H,S, CH2N/, 6,68 /1H, indol 3-H/. MS M=502.
Příklad 3
5-<4-Chlór-l-[3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
a) 4-Chlór-7-/kyanometoxy/indol i/ 2-Benzyloxy-5-chlornitrobenzen
60% disperze hydridu sodného v oleji /4,4 g, 0,11 mol/ se po částech přidává během 15 minut k míchanému roztoku 4-chlor-2nitrofenolu /17,4 g, 0,10 mol/ v dimetylformamidu /200 ml/ při 0 až 5 C. Směs se míchá 15 minut, pak se během 5 minut přikape benzylchlorid /12,7 g, 0,10 mol/. Směs se míchá 5 dnů při teplotě místnosti, zředí se vodu a extrahuje éterem. Extrakty se třikrát promyjí vodu, suší a odpaří a zbytek se trituruje s petroléterem.
ii/ 7-benzyloxy-4-chlorindol
M Vinylmagnesiumbromidový roztok v tetrahydrofuranu /80 ml/ se přidá k míchanému roztoku 2-benzyloxy-5-chlornitrobenzenu /5,28 g, 20 mmol/ v tetrahydrofuranu /160 ml/ při -40 °C. Směs se míchá 2 hodiny při -40 °C, pak se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného /500 ml/ a extrahuje se éterem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém směsi etylacetáthexan /1:8/, získá se tak žlutý olej.
iii/ 4-chlor-7-/kyanometoxy/indol
Tato sloučenina se připraví ze 7-benzyloxy-4-chlorindolu /1,61 g, 6,24 mmol/ metodou, popsanou v příkladu la část ví.
b) 5-<4- chlor-l-[3-{2/E/-/chinolin-2- yl/etenyl}benzyl]-indol-7yloxymetyl>lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví ze 4-chlor-7-/kyanometoxy/indolu a 3-[2/E/-chinolin-2-yl/etenyl]benzylchloridu /příklad lb/ způsoby, popsanými v příkladu lc. Po ukončení reakce se produkt rozpustí v metanolu a okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Pomalu se vytvoří krystaly produktu, t.t. 260 °C /rozkl./.
-20CZ 279932 B6
Analýza pro C28H21C1N6O: vypočteno 68,22 4,29 % % C 17,05 % % N Cl
H 7,19
nalezeno 68,05 % C 17,07 % N
4,37 % H 7,37 % Cl
NMR/300 MHZ, /CE3/2SO/6 5,55/2H, S, CH2N/, 5,64 /2H, s, CH20/, 6,53/ 1H, indol 3-H/, 7,35, 7,69 / dva 1H, d, -CH=CH/. MS M = 492/494.
Příklad 4
5~<5 Kartioxy-1{3“[2/E/-/ chinolin-2-yl/etenyl] benzyl}indol- 7yloxymetyl>-lH-tetrazol
a) 7-Kyanometoxy-4-/metoxykarbonyl/indol
Tato sloučenina se připraví ze 4-metoxykarbonyl-2-nitrofenol způsoby, popsanými v příkladech la část i, 3a část ii a la část vi.
b) 5<4- Karboxy-l-{3-[2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl]benzyl}-indol-7yloxymetyl>-lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví ze 7-kyanometoxy-4-(metoxykarbonyl/indolu /příklad 4a/ a 3-[-2/E/-/chinolin-2-yl/ethenyl] benzylchloridu /příklad lb/ způsoby, popsanými v příkladech lc a 2b část ii. Reakční směs se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, získá se žlutá pevná látka, která se promyje vodou, metanolem a etylacetátem, t.t. asi 200 ’C /rozkl./.
NMR /300 MHz,/CD3/2SO/5 5,61 /2H, s, CH2OL/, 5,65 /2H, s, CH2N/, 7,05 /1H, indol Š-H/, 7,36, 7,69 /dva 1H, d, CH=CH/. MS M = 502.
Příklad 5
5-<l-[3-/Chinolin-2-ylmetoxy/benzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
a) 3-/Chinolin-2-ylmetoxy/benzylchlorid i/ 3-/Chinolin-2-ylmetoxy/benzylalkohol
60% disperze hydridu sodného v oleji /0,70 g, 17,5 mmol/ se promyje hexanem pod dusíkem a suspenduje v suchém tetrahydrofuranu /30 ml/. Roztok 3-hydroxymetylfenolu /2,14 g, 17,2 mmol/ v suchém dimetylformamidu se přikape k míchané suspenzi /5 až 10 ’C/ a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Ke směsi se přikape roztok 2-chlormetylchinolinu /3,07 g, 17,2 mmol/v tetrahydrofuranu /10 ml/ a směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti a 7 hodin při 40 °C, pak se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného /100 ml/ a extrahuje dichlormetanem. Extrakt se promyje vodou, suší a odpaří na viskózní olej, který krystaluje ze směsi etylacetát-hexan, t.t. 70 °C.
-21CZ 279932 B6 ii/ 3-/Chinolin-2-ylmetoxy/benzylchlorid
Tato sloučenina se připraví ze 3-/chinolin-2-ylmetoxy/benzylalkoholu metodou, popsanou v příkladu ld, část iii.
b) i/ 1- [3-/Chinolin-2-ylmetoxy/benzyl]indol/&/yl/oxyacetonitril
Tato sloučenina se připraví ze 7-kyanometoxyindolu /příklad la/ a 3-/chinolin-2-ylmetoxy/benzylchloridu /příklad 5a/ způsobem, popsaným v příkladu lc.
ii/ 5-<l-( 3-/Chinolin-2- ylmetoxy/benzyl]indol-7-yl-oxymetyl>lHtetrazol
Míchaný roztok nitrilu /příklad 5b část i/ /0,29 g, 0,69 mmol/ a tributylcínazidu /0,34 g, 1,02 mmol/ v dimetoxyetanu /8 ml/ se zahřívá za refluxu 16 hodin. Rozpouštědlo se nechá odpařit a zbytek se zahřívá zhruba na 100 “C 1 hodinu a pak se rozpustí v metanolu /10 ml/ a 2M kyselině chlorovodíkové /1 ml/. Roztok se odpaří a zbytek se rekrystaluje z metanolu, t.t. 157 °C.
NMR /300 MHz, . /CD3/2SO/5 5,23 /2H, s, chinolin CH2O/, 5,46 /2H, s, tet CH2O/, 5,54 /2H, s, CH2N/, 6,41 / 1H, indol 3-H/. MS
M=462.
Příklad 6
Hydrochlorid 5-<l-{3-[2/E/-/7- chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl} indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazolu
a) 3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2yl/etenyl]benzylchlorid i/ 3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzaldehyd
Míchaný roztok 7-chlorchinaldinu /J.Org. Chem. 42, 911 /1977/ / /4,46 g, 25 mmol/ a izoftalaldehydu /5,02 g, 37,5 mmol/ v acetanhydridu /7,1 ml, 75 mmol/ a xylenu /25 ml/ se zahřívá pod teplotou refluxu 7 hodin. Ochlazením se vyloučí krystaly. K surovému produktu se přidá hexan /25 ml/ t.t. 146 až 150 ’C.
ii/ 3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzylalkohol
Pevný borohydrid sodný /2,5 g/ se po částech přidá k míchané suspenzi surového 3-[2/E/./7- chlorchinolin-2- yl/etenyl] benzaldehydu /5,8 g/ v metanolu /200 ml/. Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí na asi 70 ml a zředí se horkou vodou, získají se krystaly, t.t. 141 “C.
iii/ 3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenylJbenzylchlorid
Tato sloučenina se připraví ze 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/ etenylJbenzylalkoholu způsobem, popsaným v příkladu lb, část iii.
Surový produkt se extrahuje etylacetátem /pro odstranění nerozpustných nečistot/ a nechá se projít přes sloupec oxidu křemiči-22CZ 279932 B6 tého za promývání dalším etylacetátem. Získá se středně čistý produkt.
b) 5~<1-{3- [ 2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol jako hydrochlorid
Tato sloučenina se připraví ze 7-kyano-metoxyindolu /příklad la/ a 3-[2/E/“/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]-benzylchloridu /příklad 6A/ metodami, popsanými v příkladu 1c. Surový reakční produkt se rozpustí v metanolu a okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, získá se žlutý krystalický produkt hydrochloridové soli, který se promyje etylacetátem a metanolem, t.t. asi 200 °C.
NMR /300 MHz, CD3OD/S 5,34 /2H, s, CH2N/, 5,65 /2H, S, CH2O/, 6,52 /1H, indol 3-H/, 7,30, 8,00 /dva 1H, d, CH=CH/.
Příklad 7
5-<4-{Chlor-l-3[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví ze 4-chlor-7-/kyanometoxy/indolu /příklad 3a/a 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzylchloridu /příklad 6a/ metodami, popsanými v příkladech 1c část i a 5b část ii. Zwitteriontový produkt krystaluje z okyseleného metanolového roztoku, t.t. 154 ’C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO δ 5,55 /2H, s, CH2O/, 5,66 /2H, S, CH2N/, 6,54 /1H, indol 3-H/, 7,39, 7,81 /dva 1H, d, CH=CH/.
MS M=526/528/530.
Příklad 8
Hydrochlorid 5-<l-[4-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]-indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazolu
a) 4-[2/E/-/Chinolin-2-yl/etenyl]benzylchlorid
Tato sloučenina se připraví z chinaldinu a tereftalát aldehydu metodami, popsanými v příkladech 6a část i a ii a lb část iii.
b) Hydrochlorid 5-<l-[4-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol -7-yloxymetyl>-lH-tetrazolu
Tato sloučenina se připraví ze 7-/kyanometoxy/indolu /příklad la/ a 4-[-2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl]benzylchloridu /příklad 8a/ metodami, popsanými v příkladech lc část i a 5b část ii. Hydrochloridová sůl krystaluje z metanolu-HCl, t.t. 164-166 °C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/e 5, /2H, s, CH2O/, 5,63 /2H, s, CH2N/,
6,50 /1H, indol 3-H/, 7,52, 8,07 /dva 1H, d, CH=CH/. MS M=458.
-23CZ 279932 B6 ~ Příklad 9
5-<l-[3-/7-Chlorchinolin-2-ylmetoxybenzyl]indol-7-yloxymetyl>-lHtetrazol
a) 3-/7-Chlorchinolin-2-ylmetoxy/benzylchlorid i/ 7-Chlor-2-chlormetylchinolin
N-chlorsukcinimid /3,0 g, 22,5 mmol/ se přidá po částech během 1 hodiny k míchanému roztoku 7-chlorchinaldinu /3,3 g, 18,5 mmol/ a dibenzoylperoxidu /0,1 g/ v tetrachloridu /100 ml/ pod refluxem. směs se pod refluxem zahřívá 24 hodin, přidá se další N-chlorsukcinimid /0,5 g a 1,0 g/ po 3a 20 hodinách. Směs se ochladí a zfiltruje a filtrát se extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou /5x40 ml/. Extrakt se zalkalizuje a reextrahuje dichlormetanem a extrakt se suší a odpaří, získá se produkt znečištěný 7-chlorchinaldinem.
ii/ 3-/7-Chlorchinolin-2-ylmetoxy/benzylchlorid
Tato sloučenina se připraví ze 7-chlor-2-chlormetylchinolinu metodami, popsanými v příkladech 5a část i /s čištěním produktu chromatografii na oxidu křemičitém ve směsi etylacetát-hexan/ a lb část iii.
b) 5-<l-[3-/7-Chlorchinolin-2-ylmetoxy/benzyl]indol-7-yloxametyl> lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví ze 7-/kyanometoxy/indolu /příklad la/a 3-/7-chlorchinolin-2-ylmetoxy/benzylchloridu /příklad 9a/ metodami, popsanými v příkladech lc část i a 5b část ii, čištěním finálního produktu HPLC s reverzní fází na C-18 silikagelu ve směsi metanol-voda-kyselina octová /80/20/0,1/, t.t. 165 °C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/5 5,24 /2H, s, chinolin CH2O/, 5,44 /2H, s, tet CH2O/, 5,54 /2H, s, Ch2N/, 6,40 /1H, indol-3-H/. MS
M=496/498.
Příklad 10
5-< 2-[1-{3-/2-/E/-/ Chinolin-2-yl/etenyl/benzyl}indol-7-yl]etyl> -lH-tetrazol
a) 7-/2-kyanoetyl/indol i/ Metyl-3-[2-/E/-/dimetylamino/etenyl]-2-nitrobenzoát
Roztok metyl-3-metyl-2-nitrobenzoátu /43 g, 0,22 mol/, dimetylformamid-dimetylacetalu /52,5 g, 0,44 mol/ a piperidinu /18,7 g, 0,22 mol/ v dimetylformamidu /120 ml/ se zahřívá pod refluxem 24 hodin, ochladí a nalije se do vody, získá se tak surový produkt.
-24CZ 279932 B6 ii/ Metyl-7-indolkarboxylát ..
Roztok metyl-3-[2-/E/-/dimetylamino/etenyl]-2-nitrobenzoátu /12,0 g, 48 mmol/ v toluenu /200 ml/ se hydrogenuje při 4,2 kPa nad 10% palladiem na aktivním uhlí /1,5 g/ až do ukončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu, za získání produktu.
iii/ 7-indolmetanol
Pevný lithiumaluminiumhydrid /1,0 g/ se po částech přidává během 1 hodiny k míchanému roztoku metyl-7-indolkarboxylátu /6,7 g/ v tetrahydrofuranu /100 ml/. Směs se míchá další 2 hodiny, pak se přebytek lithiumaluminiumhydridu rozloží přídavkem kyseliny octové,směs se zředí vodným hydroxidem sodným a extrahuje se ecylacetátem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:9 až 1:2/, získá se produkt.
iv/ 7-Indolkarboxaldehyd
Pevný pyridiniumdichromát /1,77 g, 5,1 mmol/ se přidá po částech během 3 hodin k míchanému roztoku 7-indolmetanolu /0,5 g, 3,4 mmol/ v dichlormetanu /50 ml/. Směs se míchá další 2 hodiny, pak se zfiltruje přes celitový filtr. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:3/.
v/ 7-[2-/E/-Kyanoetenyl]indol
Hydrid sodný, 60% disperze v minerálním oleji /0,10 g, 2,5 mmol/ se přidá po částech během 10 minut k míchanému roztoku doietylkyanometylfosfonátu /0,44 g, 2,5 mmol/ v tetrahydrofuranu /10 ml/, chlazeném ledem. Směs se míchá 15 minut a pak se přikape roztok 7-indolkarboxaldehydu /0,30 g, 2,1 mmol/ v tetrahydrofuranu /2 ml/. Směs se míchá 30 minut, zředí se etylacetátem, promyje se vodou, suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:3/, získá se produkt.
vi/ 7-/Kyanoetyl/indol
Roztok 7-[2-/E/-kyanoetenyl]indolu /0,28 g/ v etanolu /75 ml/ se hydrogenuje při 35 kPa nad palladiem na uhlí /0,1 g/ po 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za vzniku produktu.
b) 5-< 2-[1-{2-/E/-/ Chinolin-2-yl/etenyl/benzyl}indol-7-yl]etyl> -lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví ze 7-/2-kyanoetyl/-indolu a 3-[2-/E/-/Chinolin-2-yl/etenyl]benzylchloridu /příklad lb/ metodami, popsanými v přikladu lc. Surová hydrochloridová sůl krystaluje z metanolu a převede se na zwitterionovou formu mícháním s 10% roztokem hydroxidu amonného a promyje se horkým chloroformem, t.t. 182 až 185 °C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/8 3,09, 3,27 /dva 2H, t, CH2-CH2/, 5,72
-25CZ 279932 B6 /2H, s, CH2N/, 6,60 /1H, indol 3-H/, 7,35, 7,70 /dva 1Ή, d,
CH=CH/· MS M = 456.
Přiklad 11
5-< 4-Trifluormetyl-1-[3-{2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/-etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
a) 7-Kyanometoxy-4-trifluormetylindol
Tato sloučenina se připraví ze 2-nitro-4-trifluormetylfenolu metodami, popsanými v příkladech la část i/, 3a část ii/ a la část ví/.
b) 5-< 4-Trifluormetyl-l-[3-{2/E/-/ 7-chlorchinolin-2 -yl/etenyl} benzyl]indol-7-yloxymetyl->lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví ze 7-kyanometoxy~4-trifluormetylindolu /příklad 11a/ a 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzylchloridu /příklad 6a, metodami, popsanými v příkladech lc část i/ jako rozpouštědlo se použije pouze dimetylformamid/ a 5b část ii/, t.t. asi 240 °C /rozkl./.
NMR /300 MHZ, /CD3/2SO/8 5,61 /2p, S, CH2O/, 5,68/ 2p, S, Ch2N/, 6,60 / IP, indol 3H/, 7,43, 7,87, /dva lp, d, CH=CH/.
MS M=560/562.
Příklad 12
1-[3-{2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxyoctová kyselina
a) 7-trityloxyindol
Tato sloučenina se připraví ze 2-nitrofenolu metodami, popsanými v příkladech la část i/ a 3a část ii/.
b/ i/ l-[3-/2/E/-/7- Chlorchinolin-2-yl/etenyl}benzyl]-7-trityloxy-indol
60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji /44 mg, 1,1 mmol/ se přidává k míchanému roztoku 7-trityloxyindolu /příklad 12a/ 375 mg, 1,0 mmol/ v dimetylformamidu /4 ml/, směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, pak se přidá suspenze
3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzylchloridu /příklad 6a/ /251 mg, 0,80 mmol/ v dimetylformamidu /4 ml/ a směs se míchá další 3 hodiny. Tmavý roztok se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří za vysokého vakua a zbytek se chromátografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:5/.
ii/ Metyl-1-[3-{2-/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl}-benzyl]indol-26CZ 279932 B6 ii/ Metyl-I-[3—{2-/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl}-benzyl]indol-7-yloxyacetát
Roztok trityloxysloučeniny /příklad 12b část i///0,50 g, 0,76 mmol/a trifluoroctové kyseliny /0,12 ml, 1,56 mmol/ v metyletylketonu /7 ml/ se míchá při teplotě místnosti po 2 hodiny. Přidá se metylbromacetát /0,09 ml, 0,97 mmol/ a bezvodý uhličitan draselný /0,40 g, 3,0 mmol/ a míchaná směs se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. Směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:4/, získá se produkt, kontaminovaný trityl obsahujícími nečistotami.
iii/ I-[ 3-{2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl}benzyl]-indol-7-yloxyoctová kyselina
Roztok surového metylesteru /příklad 12b část ii/ /0,27 g/ v tetrahydrofuranu /5 ml/, metanolu /3 ml/ a 0,5 M roztoku uhličitanu draselného /5 ml/ se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, pak se okyselí kyselinou octovou, zahustí a zředí vodou, vysráží se světlá pevná látka.
Produkt se čistí RPHPLC na C-18 sloupci za eluce směsí 70 metanol /30voda/0,l trietylamin/0,1 octan amonný. Eluát, obsahující produkt, se zahustí a okyselí kyselinou octovou, získá se žlutá pevná látka, t.t. 240 °C.
NMR/300 MHz, /CD3/2SO/ δ 4,71 /2p, S, CH2O/, 5,71 /2p, s, CH2N/, 6,45 /lp, indol 3H/, 7,34, 7,67 /dva lp, d, CH=CH/,
MS M = 468/470.
Příklad 13
Hydrochlorid 5-<l-{3-[2/E/-/CHinolin-2-yl/etenyl]benzyl}-indol-7-ylmetyl>-lH-tetrazolu
a) 1-[3-{2/E/-/Chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-karboxaldehyd
Roztok 7-formylindolu /příklad 10a i v// /2 g, 13,8 mmol/ v suchém dimetylformamidu /40 ml/ se ochladí na ledové lázni a míchá při přidávání hydridu sodného /60% disperze v minerálním oleji/ /0,66 g, 16,5 mmol/ po částech po 10 minut. Směs se míchá dalších 30 minut, pak se během 2 minut přidá roztok 3-[2-/E/-chinolin-2-yl/etenyl]-benzylchloridu /přiklad lb/ /4,24 g,5,2 mmol/ v suchém THF /12 ml/. Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti, pak se nalije do vody, extrahuje do etylacetátu, suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí etylacetát-hexan /1:3/, získá se produkt.
b) i/1-[3-2/E/-/Chinolin-2-yl/etenyl benzyl]indol-7-ylacetonitril
Roztok p-toluensulfonylmetylizokyanidu /165 mg, 0,85 mmol/ v 1,2-dimetoxyetanu /1 ml/ se přidá k míchané suspenzi terč, butoxidu draselného /205 mg, 1,68 mmol/ v 1,2-dimetoxyetanu /1 ml/ při asi -50 °C pod dusíkem. Směs se nechá ohřát na asi
-27CZ 279932 B6 —30 Ό, pak se ochladí na -60 °C a přidá se roztok l-[3{2/E/-/chi nolin-2-yl/etenyl}benzyl-indol-7-karboxaldehydu /příklad 13a/ /320 mg, 0,82 mmol/ v 1,2-dimetoxyetanu /1,5 ml/. Tmavý roztok se míchá při asi -60 °C 1 hodinu, pak se přidá metanol /2 ml/ a roztok se zahřívá pod refluxem 10 minut a odpaří. Zbytek se zpracuje s vodou /10 ml/ a kyselinou octovou /0,5 ml/ a extrahuje dichlormetaném. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi etylacetát-hexan /1:3/.
ii/ 5-<l“{3-[2/E/-/Chinolin-2-yl/etenylJbenzyl}indol-7-ylmetyl>lH -tetrazol
Míchaný roztok nitrilu /příklad 13c část i// /0,43 g
1,08 mmol/ a tributylcínazidu /0,54 g, 1,63 mmol/ v diglynu /8 ml/ se zahřívá na 140 až 150 ’C po 6 hodin. Roztok se odpaří za vysokého vakua a zbytek se v metanolu /15 ml/ okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou /1,5 ml/. Vznikne malé množství tmavého dehtu. Čirý supernatant se dekantuje a neutralizuje 2M hydroxidem sodným a zředí se vodou, vysráží se produkt, který se promyje etylacetátem, t.t. 228 °C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/5 4,42 /2p, s, CH2 s, CH2-tet/, 5,75 /2p, s, CH2N/, 6,62/lp, indol 3H/, 7,38, 7.75/ dva lp, d, CH=CH/. MS M =442.
Příklad 14
Hydrochlorid 5-<2-[-1-{3-/2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl/benzyl}indol-7-yl]etyl-AH-tetrazolu
a) 7-/2-Kyanoetyl/indol i/ 7-Formylindol
Roztok 7-bromindolu /Tet.Lett. 30.2129/1989// /12,75 g,
0,065 mol/ v suchém tetrahydrofuranu /230 ml/ se ochladí v lázni suchý led-aceton a během 1 hodiny se přikape 2,5 n-butyllithium v hexanu /78 ml, 0,195 mol/, při udržování reakční teploty pod -60 °C. Reakční směs se míchá dalších 15 minut při -70 °C, pak se nechá ohřát na 5 C. Po 30 minutách při 5 °C se reakční směs ochladí na -70 ’C a přikape se dimetylformamid /25 ml, 0,325 mol/ takovou rychlostí, že teplota se udržuje pod -65 C. Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, pak se nalije do vody a extrahuje etyléterem. Spojené suché extrakty se promyjí solankou, suší a odpaří. Rekrystalizací z petroléteru /80 až 100 °C/, zpracováním s aktivním uhlím se získá produkt ve formě krystalů.
ii/ 7-[2-/E/-Kyanoetenyl]indol
Tato sloučenina se připraví ze 7-formylindolu metodou, popsanou v příkladu 10a, část v/. Surový produkt se rekrystaluje z horkého toluenu.
-28CZ 279932 B6 iii/ 7-/2-Kyanoetyl/indol Tato sloučenina se připraví ze 7-[2-/E/-kyanoetenyl]indolu způsobem, popsaným v příkladu 10a, část ví/.
b) 3-[2-/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzylchlorid
Thionylchlorid /3,6 ml, 49,3 mmol/ se rychle přidá k míchanému roztoku 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzylalkoholu /příklad 6a, část ii// /11,7 g, 39,5 mmol/ v 1,2-dichloretanu /300 ml/ při 50 °C, získá se jako meziprodukt žlutá sraženina. Směs se míchá 1 hodinu a ochladí na teplotu místnosti, pak se směs třepe s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného /400 ml/ a metanolu /50 ml/, získají se dvě čiré fáze. Vodná fáze se extrahuje dichlormetanem a spojené rozpouštédlové fáze se suší a odpaří.
c) i/ 7-/ 2-Kyanoetyl/“ l-[3-{2/E/-/7- chlorchinolin-2-yl/etenyl) benzyl]indol
Roztok 7-/2-kyanoetyl/indolu /příklad 14a/ /4,42 g, mmol/ v dimetylformamidu /30 ml/ se přikape z míchané suspenzi hydridu sodného /1,3 g, 60% disperze, 32,5 mmol, promýván hexanem pod dusíkem/ v dimetylformamidu /30 ml/ při 10 až 15 °C. Směs se míchá 15 minut při 15 ’C, potom se rychle přidá suspenze 3-[/E/-/7- chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzylchloridu /příklad 14b/ /10,2 g, 32,5 mmol/ v dimetylformamidu /60 ml/. Tmavá směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, nalije se do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří za vysokého vakua a zbytek v dichlormetanu /30 ml/ se nanese na sloupec silikagelu a eluuje směsí etylacetát-hexan /1:2/. Produkt se rekrystaluje ze směsi etylacetát-hexan, t.t. 151 °C.
ii/ Hydrochlorid 5-<2/[l-{3-/2/El/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl/ -benzyl}indol-7-yl]etyl>-lH-tetrazolu
Míchaná směs nitrilu /příklad 14c část i// /8,0 g,
18,1 mmol/ a tributylcínazidu /8,0 g, 24,1 mmol/ se zahřeje na 150 °C pod dusíkem na 1 hodinu. Viskózní zbytek se rozpustí v horkém 1,2-dimetoxyetanu /80 ml/ a okyselí se 2M kyselinou chlorovodíkovou /16 ml/. Ochlazením se vytvoří oranžové krystaly, t.t. 231 °C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/5 3,1, 3,3 /dva 2P, t, CH2-CH2-Tet/, 5,71 /2p, s, Ch2N/, 6,60 /lp,indol 3H/, 7,35, 7,75 /dva lp, d,
CH=CH/. MS M = 490-492 /tj. HC1 chybí/.
Příklad 15
Hydrochlorid 5-<3-[1-{3-/2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/ etenyl/benzyl}indol-7-yl]propyl>-lH-tetrazolu
a) 7-/3-Kyanopropyl/indol
-29CZ 279932 B6 i/ 4-/2-Nitrofenyl/butyronitril
4-Fenylbutyronitril /12,7 g/ se přikape k míchané koncentrované kyselině dusičné /55 ml/ při 5 až 10 ’C a směs se 2 hodiny míchá při 20 až 25 °C. Tmavožlutý roztok se nalije na led a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití etylacetátu-hexanu /1:4/ pro izolaci minoritního produktu.
ii/ 7-/3-Kyanopropyl/indol
Tato sloučenina se připraví metodou, popsanou v příkladu 3a část ii/.
b) i/ l-[3-{2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl}benzyl]-7-/3-kyanopropyl/indol
Tato sloučenina se připraví ze 7-/3-kyanopropyl/-indolu /příklad 15a/ /0,40 g, 2,17 mmol/ metodou, popsanou v příkladu 12b část i/.
ii/ Hydrochlorid 5-<3-[3-/2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl/-benzyl}indol-7-yl]propyl>-AH-tetrazolu
Nitril /příklad 15b část i// se nechá reagovat s tributylcínazidem podle příkladu 13b část ii/. Surový produkt se čistí RPHPLC na C-18 koloně za eluze 70 metanol:30 voda:0,1 trietylamin:0,1 octan amonný. Eluát se zahustí a okyselí kyselinou octovou, až se vysráží světlá pevná látka, která se promyje vodou a suší. Pevná látka se rozpustí v horké metanolické kyselině chlorovodíkové, dekantuje od malého množství dehtu a zhuštěním se získají oranžové krystaly, t.t. asi 155 ’C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/5 1,97 /2p, CH2CH2CH2/, 2,81, 2,91 /dva 2p, t, CH2CH2CH2/, 5,62 /2p, s, Ch2N/, 6,59 /lp, indol 3H/.
Příklad 16
5-<l-[a-Fenyl-3-{2-/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxy metyl>-lH-tetrazol
a) Hydrochlorid α-fenyl- 3-[-/E/-/ Chinolin-2-yl/etenyl]-benzylchloridu i/ 3-[2-/E/-/chinolin-2-yl/etenylJbenzaldehyd
Tato sloučenina se připraví z chinaldinu způsobem, popsaným v příkladu 6a část i/.
ii/ a-Fenyl-3-[2-/E/-/chinolin-2-yl/etenylJbenzylalkohol
Roztok 3-[2/E/-/chinolin-2-yl/etenylJbenzaldehydu /5,9 g,
22,8 mmol/ v tetrahydrofuranu /20 ml/ se přidá k míchanému roztoku fenylmagmesiumbromidu /připravený z brombenzenu /4,3 g,
27,4 mmol/ a hořčíkových hoblin /0,66 g, 27,4 mg atom/ v tetrahydrofuranu /50 ml/ při asi 40 °C/ při 10 až 15 °C. Tmavý roztok
-30CZ 279932 B6 se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, nalije se do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se rekrystaluje z etylacetátu.
iii/ Hydrochlorid a-fenyl-3-[2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl]benzylchloridu a-Fenyl-3-[2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl]benzylalkohol /5,09 g, 15,1 mmol/ se rozpustí v thionylchloridu /10 ml, 137 mmol/, získá se sytě žlutý roztok, který je teplý. Roztok se nechá vychladnout na 30 °C a zředí se pomalu éterem /50 ml/, získá se tak žlutá pevná látka.
b) i/ l-[a- Fenyl-3-(2/E/-Chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]-indol-7yloxyacetonitril
Práškový hydroxid draselný /,024 g, 4,3 mmol/ se přidá k míchanému roztoku 7-kyanometoxyindolu /příklad la/ /0,34 g, 0,20 mmol/ v dimetylsulfoxidu /4 ml/ pod dusíkem. Tmavý roztok se míchá 15 minut při teplotě místnosti potom se přidá suspenze a-fenyl~3-[2/E/-/chinolin-2-yl/-etenyl]benzylchloriduhydrochloridu příklad 16a/ /0,78 g, 2,0 mmol/ v dimetylsufoxidu /5 ml/.
Míchaná směs se zahřívá na 50 °C 4 hodiny, nalije se do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromátografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:3/, získá se světlý olej, obsahující produkt a nezreagovaný 7-kyanometoxyindol. Tyto složky se rozdělí RPHPLC na C-18 koloně za eluce 90 metanol:10 voda:0,1 kyselina octová, získá se produkt jako bílá pevná látka.
ii/ 5-<l-[ a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}-benzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
Nitril /příklad 16b část i// se nechá reagovat s tributylcínazidem jak je popsáno v příkladu 14c část ii/. Produkt v 1,2-dimetoxyetanu /2 ml/ se okyselí kyselinou octovou /0,1 ml/ a zředí se metanolem /4 ml/, pomalu se získá žlutá pevná látka, t.t. 260 ’C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/5 5,39/ 2p, S CH2O/, 7,31 /lp, S, CHN/, 6,49 /lp, indol 3H/, 7,40, 7,76 /dva lp, d, CH=CH/. MS M=534.
Příklad 17
Hydrochlorid 5—<2—[1-(4-/2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/-etenyl/benzyl}indol-7-yl]etyl>-lH-tetrazolu
a) 4-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenylJbenzylchlorid
Tato sloučenina se připraví způsoby, popsanými v příkladu 6a.
b) Hydrochlorid
-31CZ 279932 B6
5-<2-[ 1- {4-/2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl/benzyl}indol-7-yl] etyl>-lH-tetrazolu
Tato sloučenina se připraví ze 7-kyanoetylindolu /příklad 10a/ a 4-[2/E//7/chlorchinolin-2-yl/etenyl]-benzylchloridu metodami, popsanými v příkladech 12b část i/ a 5b část ii/. Surový produkt se promyje éterem, rozpustí v horkém metanolu a krystaluje přídavkem kyseliny chlorovodíkové a chlazením, t.t. asi 170 °C /rozkl./.
NMR /300 MHz, /CD3/2 SO/δ 3,11, 3,22 /dva 2p, t, CH2CH2 Tet/,
5,71 /2p, S, CH2N/, 6,59 /lp, indol 3H/, 7,48, 7,95 /dva lp, d,
CH=CH/. MS M = 491/493 /tj. HC1 chybí/.
Příklad 18
5-< 4-/2- Karboxyetyl/-1-[3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl-benzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
a) 7-Kyanometoxy-4-/2-metoxykarbonyletyl/indol i/ 7-benzyloxyindol-4-metanol
Roztok 7-benzyloxy-4-/metoxykarbonyl/indolu/ příklad 4a/ /2,08 g, 7,4 mmol/ se přidá k míchanému suspendovanému lithiumeluminiumhydridu /0,38 g, 10 mmol/ v tetrahydrofuranu /15 ml/. Směs se zahřívá na 50 °C po 1 hodinu, nalije se do směsi led-kyselina chlorovodíková a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:2 pak 1:1/, získá se světlý olej.
ii/ 7-benzyloxyindol-4-karboxaldehyd
Pevný pyridiniumdichromát /5,4 g, 15,5 mmol/ se přidá po částech během 8 hodin k míchanému roztoku 7-benzyloxyindol-4-metanolu /1,17 g, 4,6 mmol/ v dichlormetanu /30 ml/. Tmavá směs se míchá další 2 hodiny, zfiltruje přes silikagel a odpaří.
iii/ 7-Benzyloxy-4-/2-/E/-metoxykarbonaletenyl/indol
60% disperze hydridu sodného /0,10 g, 2,5 mmol/ se přidá k míchanému roztoku trimetylfosfonoacetátu /0,41 ml, 2,5 mmol/ v tetrahydrofuranu /10 ml/. Světlá suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se přidá roztok 7-benzyloxyindol-4-karboxaldehydu /0,63 g, 2,5 mmol/ v tetrahydrofuranu /5 ml/ a potom dimetylformamid /5 ml/, získá se čirý roztok. Tento roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se odpaří za vysokého vakua. Zbytek v etylacetátu se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a suší a zahuštěním se získá světlá pevná látka.
iv/ 7-Kyanometoxy-4-/2-metoxykarbonyletyl/indol
Suspenze 7- benzyloxy-4-/ 2/E/- metoxykarbonyletanyl/indol /0,50 g, 1,63 mmol/ v metanolu /40 ml/ a etylacetátu /10 ml/ se hydrogenuje při 42 kPa nad 10% palladiem na aktivním uhlí /0,10 / pro 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se
-32CZ 279932 B6 odpaří. Míchaný roztok zbytku a bromacetonitrilu /0,12 ml, 1,72 mmol/ v metyletylketonu se zahřívá pod refluxem s pevným bezvodým uhličitanem draselným /0,48 g, 3,4 mmol/ po 3,5 hodiny, nalije se do směsi led-kyselina chlorovodíková a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromátografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:3/, získá se světlá pevná látka.
b) i/4-/2”Karboxyetyl/-l-[3-{2/E/-/chinolin2“yl/-etenyl}-benzyl] indol-7-yloxyacetonitril
7-Kyanometoxy-4“/2-metoxykarbonyletyl/indol /0,15g,0,58 mmol/ se nechá reagovat se 3-=/2/E/-/chinolin“2“yl/etenylbenzylchloridem /0,16 g, 0,58 mmol/ metodou, popsanou v příkladu lc část i/. Chromatografií surového produktu se získá kyselina /0,19 g/ a metylester /70 mg/. Roztok esteru v tetrahydrofuranu /3 ml/ a M roztoku hydroxidu lithného /3 ml/ se míchá 5 hodin, acidifikuje kyselinou octovou a zahuštěním se získá další kyselina jako produkt.
ii/ 5-<4-/2-Karboxyetyl/-l-[3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl)benzyl] indol-7-yloxametyl>-lH-tetrazol
Nitril /příklad 18b část i// se nechá reagovat s tributylcínazidem, jak je popsáno v příkladu 5b část ii/. Surový produkt se rozpustí v dimetylformamidu a čistí se RPHPLC na C18 koloně za eluce 90 metanol:10 voda:0,1 kyselina octová. Zahuštěním eluátu se získá světlá pevná látka, t.t. 181 až 184 °C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/5 2,57, 3,00 /dva 2p, t, CH2CH2CO2H/, 5,48 /2p, s, CH2O/ 5,61 /2p, s, CH2N/, 6,55 /lp, indol 3H/. MS M = 530.
Příklad 19
Hydrochlorid 5-<l-[#/{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7~yloxymetyl>lH-tetrazolu /alternativní metoda/
a) l-/3-Formylbenzyl/-7-kyanometoxyindol i/ Metyl-3-/l,3-dioxolan-2-yl/benzoát
Míchaný roztok metyl-3-formylbenzoátu /10,0 g, 61 mmol/, etylenglykolu /5,0 ml, 91 mmol/ a p-toluensulfonové kyseliny /10 mb/ v toluenu 100 ml/ se refluxuje pod Dean-Starkeovým vodním odlučovačem po 4 hodiny. Ochlazený roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší a odpaří na světlý olej.
ii/ 3-/1,3-Dioxolan-2-yl/benzylalkohol
Roztok metyl-3-/l?š-dioxolan-2-yl/benzoátu /11,0 g, 53 mmol/ v tetrahydrofuranu /50 ml/ se přikape k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu /3,2 g, 100 ml/. Teplota stoupla na asi 45 °C. Směs se míchá další 1 hodinu při chlazení na teplotu místnosti, pak se ochladí v ledu a přikape se voda
-33CZ 279932 B6 /3,2 ml/, 2N hydroxid sodný /6,4 ml a další voda /6,4 ml/. Směs se zfiltruje přes celitový filtr a filtrát se odpaří na bezbarvý olej.
iii/ 3-/1,3-Dioxolan-2-yl/benzylbromid
Pevný N-bromsukcinimid /10,4 g, 58 mmol/ se přidá po malých částech k míchanému roztoku 3-/l,3-dioxolan-2-yl/benzylalkoholu /9,6 g, 53 mmol/ a trifenylfosfinu /16,7 g 64 mmol/ v dichlormetanu /250 ml/ při asi -5 °C. Žlutý roztok se míchá další 2 hodiny při -5 °C, pak se přidá k suspenzi silikagelu /50 g/ v dichlormetanu /250 ml/ a trietylaminu /2,5 ml/. Směs se odpaří a zbylý silikagel se umístí na vrchol sloupce silikagelu a eluuje směsí etylacetát-hexan /1:4/. Získá se produkt jako světlá pevná látka.
i v/ 1-[3-/1,3-Dioxolan-2-yl/benzyl]-7-kyanometoxyindol
60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji /90 mg, 2,25 mmol/ se přidá k míchanému, chlazenému roztoku 7-kyanometoxy indolu /příklad la/ /0,32 g, 1,86 mmol/ v tetrahydrofuranu /8 ml/. Tmavá směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, pak se opět ochladí a přidá se roztok 3-/1,3-dioxolan-2-yl/benzylbromidu /0,50 g, 2,06 mmol/ v tetrahydrofuranu /2 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin, pak se zpracuje ledovou kyselinou octovou /130 μΐ/, zředí dichlormetanem, promyje se vodou, suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:3/.
v/ l-/3-Formylbenzyl/-7-kyanometoxyindol
Roztok 1-[3-/1,3-dioxolan.2-yl/benzyl]-7-kyanometoxyindolu /50 mg, 0,15 mmol/ v tetrahydrofuranu /1 ml/ a 2M kyselina chlorovodíková /0,5 ml/ se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, zředí se vodou a extrahuje etylacetátem. Extrakt se suší a odpařením se získá tmavý olej.
b) i/ l-[ 3-2/E/-/Chinolin-2-yl/etenyl benzyl]indol-7-yloxyacetonitril
Roztok bis/trimetylsilyl/amidu sodného v tetrahydrofuranu /0,20 ml v M roztoku/ se přidá k míchané suspenzi chinolin-2-ylmetyl-trifenylfosfoniumchloridu /72 mg, 0,16 mmol/ v tetrahydrofuranu /5 ml/ pod dusíkem. Žlutý roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se ochladí na -70 °C. Roztok l-/3-formylbenzyl/-7-kyanometoxyindolu /43 mg, 0,15 mmol/ v tetrahydrofuranu /1 ml/ se přidá ke směsi a směs se míchá další 1 hodinu při -70 °C, nechá ohřát na teplotu místnosti a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:2/, získá se světlá pevná látka /38 mg/.
ii/ Hydrochlorid 5-<l-[3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol -7-yloxymetyl>-lH-tetrazolu
Nitril /příklad 19b, část i/ se převede na tetrazolový produkt metodou, popsanou v příkladu lc část ii/, získá se identický produkt.
-34CZ 279932 B6
Účinná složka se rozpustí v etanolu. Koncentrát se naplní do extrudovaných nádobek z hliníku pro inhalační aerosoly. Nádobky se zaplyní propellantem 12 a uzavřou vhodným dávkovacím ventilem. Objem produktu, vystříknutého při použití je 50 nebo 100 μΐ, ekvivalentních 0,5 až 1 mg účinné složky.
Příklad 20
5-<l-[a-{3-/lH-Tetrazol-5-yl/fenyl] -3- {2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl} benzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
a) 3-[a-Chlor-3-{2-/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]“benzonitril i/ 3-[a-Hydroxy-3-{2-/E/-=/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]benzonitril
2,5M roztok n-butyllithia v hexanu /2,6 ml/ se přikape k míchanému roztoku 3-brombenzonitrilu /1,2 g, 6,56 mmol/ v tetrahydrofuranu /20 ml/ a éteru /20 ml/ při -100 °C až - 110 “C pod dusíkem. Žlutý roztok se míchá při -100 ’C po 5 minut, pak se přidá roztok 3-[2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl]benzaldehydu /1,7 g, 6,56 mmol/ v tetrahydrofuranu /7 ml/, tmavě hnědý roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, nalije se do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se etylacetátem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:2/, získá se světle žlutá pevná látka.
ii/ 3-[a-Chlor-3-{2/E/-/Chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]-benzonitril
Suspenze 3-[a- hydroxy-3-{2/E/-chinolin-2-yl/etenyl}benzyl] benzonitrilu /1,4 g, 3,87 mmol/ v dichlormetanu /75 ml/ se míchá s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou /75 ml/ po 3 hodiny, zředí se vodou a neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dalším dichlormetanem a spojená rozpouštědla se suší a odpařením se získá světlá pevná látka.
b) i/ 1-[a-3/-Kyanofenyl/-3”{2/E/-/chinolin-2-yl/-etenyl}-benzyl] indol-7-yloxyacetonitril
Tato sloučenina se připraví metodou, popsanou v příkladu 16b, část i/ /bezRP-HPLC/.
ii/ 5-<- [α-{3-/1Η- Tetrazol-5-yl/ fenyl}-3-{2 /E/-chinolin-2-yl/ etenyllbenzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol.
Dinitril se nechá reagovat s tributylcinazidem, jak je popsáno v příkladu 5b část ii/ a surový produkt se čisti RP-HPLC na C18 koloně za eluce směsí 80 metanol:20 voda : 0,1 kyselina octová. Odpařením eluátu se získá žlutá pevná látka, t.t. asi
200 °C /rozkl./.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/S 5,41/2p, s, OCH2/, 6,52/ lp, indol 3H/,
7,39, 7,76 /dva lp, d, -CH=CH-/.
-35CZ 279932 B6
Příklad 21
5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-α-fenylbenzyl}indol-7 -yloxymetyl>-lH--tetrazol
Tato sloučenina se připraví se 7-kyanometoxyindolu /příklad la/a 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]-α-fenyl-benzylchloridu /připraven ze 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzaldehydu metodami, popsanými v příkladu 20a část i i a příkladu 14b/ postupem, popsaným v příkladu 16b.
1H-NMR/300 MHz, DMSO-D6/(5,44 /2H,s, OCH2/, 6,50 /1H, d indol-3H/, 7.37/ 7,76 / 2 x 1H, d, CH=CH/, 7,74 /1H, s,
Ar2CHN/.
Příklad 22
5<l-{ a-/3-Chlorfenyl/~3~[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/-etenyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví stejným postupem, jak je popsán v příkladu 21.
XH-NMR /300 MHz, DMSO-d6/5 5,47/5,49 /2H, OCH2/, 6,52/lH,d, indol-3H/, 7,40/7,78 /2 x AH, d, CH=CH/, 7,75 /1H, s, Ar2CHN/.
Příklad 23
5-<l-{3-[ 2/E/-/7- Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-a-/3-trifluormetylfenyl/benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví stejným postupem, jak je popsán v příkladu 21.
1H-NMR /300 MHz, DMSO-d6/S 5,35 /2H, s, OCH2/, 6,52 /1H, d,
Índol-3H/, 7,43/7,80 /2 x 1H, d, CH=CH/, 7,60 /1H, s, Ar2CHN/.
Příklad 24
5-< l-{a-/4-Chlorfenyl/-3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem, jak je popsán v příkladu 21.
^H-NMR /300 MHz, DMSO-d6/5 5,35 /2H, s, OCH2/, 6,48 /1H, d,
Índol-3H/, 7,46/7,80 /2 X1H, d, CH=CH/, 7,82 /1H, s, Ar2CHN/.
Příklad 25
5-<l-(3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-a-/3-metoxyfenyl/benzyl }indol-7-yloxymetyl>lH-tetrazol
-36CZ 279932 B6
Tato sloučenina se připraví stejným postupem, jak je popsán v příkladu 21.
1H-NMR /300 MHz, DMSO-d6/8 5,47 /2H, S, OCH2/, 6,50 /1H, d,
Índol-3H/, 7,35/7,76 /2 x 1H, d, CH=CH/, 7,69 /1H, s ? Ar2CHN/.
Příklad 26
5-< 1-(3-( 2/E/-/7-Chlorchinolin=2-yl/etenyl ] -a-/4-metylfenyl/benzyl}iridol7-yloxymetyl>-lH”tetrazol
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 21.
l-H-NMR /300 MHz, DMSO-d6/5 5,45 /2H, s, 0CH2/, 6,49 /1H, d,
Índol-3H/, 7,35/7,75 /2 x 1H, d, CH=CH/, 7,66 /1H, s, Ar2CHN/.
Příklad 27
5~< 1-[a-{-4-/lH-Tetrazol-5-yl/fenyl} -3- {2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
a) 4- [a-Chlor-3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyljbenzyl]-benzonitril
Tato sloučenina se připraví metodami, popsanými v příkladu 20a a čištěním chromatografii na silikagelu.
b) i/ 1- [a-/4-Kyanofenyl/-3-{2/E/-/chinolin“2-yl/~etenyljbenzyl] indol-7-yloxyacetonitril
Tato sloučenina se připraví metodou, popsanou v příkladu 16b část i.
ii/ 5- l~[a{-4 -/1H- Tetrazol-5-yl/fenyl}-3-(2/E/-/chinolin-2-yl/ etenyl}benzyl]indol-7-yloxymetyl IH-tetrazol.
Tato sloučenina se připraví metodou, popsanou v příkladu 14c část ii/ za použití více tributylcínazidu/. Surový produkt se čistí promytím éterem, rozpuštěním v metanolu a 0,2M hydroxidu sodném a vysrážením vodnou kyselinou octovou.
NMR (300 MHz, /CD3/2SO 6,54/lp, indol 3H/.
Příklad 28
3-{1—< 3 — [2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl>indol-7-yl}propanová kyselina
a) Metylester 3-{l-<3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl> -indol-7-ylIpropanové kyseliny
Roztok 7-/2-kyanoetyl/-l-[3-{2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indolu /příklad 14c/ /112 mg, 0,25 mmol/ v dichlormetanu /5 ml/ a metanolický roztok chlorovodíku /5 ml/ se zahřívá
-37CZ 279932 B6 za refluxu 24 hodin, přidá se další metanolický chlorovodík /5 ml/ po 16 hodinách. Roztok se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu etylacetátem-hexanem /1:3/, získá se světlá pevná látka.
b) 3- {l-<3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl>indol-7-yl} propanová kyselina.
Roztok metylesteru /příklad 28a/ / 88 mg, 0,18 mmol/ v tetrahydrofuranu /5 ml/ se míchá s M roztokem hydroxidu lithného /5 ml/ po 16 hodin. Roztok se okyselí zředěnou kyselinou octovou a sraženina se promyje vodou /5 ml/, dimetylformamidem /0,5 ml/ a metanolem /2 ml/, t.t. 241 °C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/ δ 2,45 3,06 /dva 2p, t. CH2Ch2CO2H/, 5,67 /2p, s, CH2N/, 6,58 /lp, indol 3H/, 7,37, 7,76 /dva lp, d, -CH=CH-/. MS M = 466/468.
Příklad 29
5-1- 3- [2/E/-/7-CHlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl-indol-6-ylmetyl-lH-tetrazol
a) 6-Formyliondol i/ 6-Hydroxymetylindol
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (6,18 g, 2 mol. ekv./ v suchém THF /350 ml/ pod dusíkem se přikape roztok metyl-indolkarboxylátu /14,2 g, 81,1 mmol/ v suchém THF /350 ml/ a míchá se 4 hodiny. Gelovitá suspenze se rozruší 2N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se do dietyléteru a spojené organické extrakty se suší, zfiltrují a odapařením ve vakuu se získá žlutý olej.
ii/ 6-Formylindol
K roztoku 6-hydroxymetylindolu /4,9 g, 33,3 mmol/ v suchém dichlormetanu /200 ml/ se přidá roztok pyridiniumdichromátu /15,97 g, 42m5 mmol/ v suchém dichlormetanu /100 ml/ a suspenze se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Suspenze se zředí dietyléterem a zfiltruje přes silikagel, získá se oranžový roztok, který se odpaří ve vakuu. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, elucí 50% dietyléterem v hexanu, získá se světle oranžová pevná látka. Rekrystalizaci z dietyléteru /40 až 60 °C/, petroléteru se získá světle oranžová krystalická pevná látka, t.t. 126 až 128 °C.
b) l-{ 3-[2/E/-/ 7-Chlorchinolin- 2-yl/ etenyl]benzyl}indol-6-ylacetonitril i/ 1-(3-(2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl}-6-formylindol
K roztoku 6-formylindolu /příklad 29a/ /0,63 g, 4,3 mmol/ v suchém DMF /20 ml/ se přidá hydrid sodný /60% disperze v oleji/ /0,22 g, 5,5 mmol/ po částech během 5 minut za mícháni. Reakční
-38CZ 279932 B6 směs se míchá dalších 20 minut, pak se po částech během 5 minut přidá pevný 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenylJbenzylchlorid /příklad 14b/ /1,7 g, 5,4 mmol/ a reakční směs se nechá míchat hodin. Reakce se přeruší vodou, extrahuje se etylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí vodou, pak solankou suší, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje 30% éterem v hexanu, získá se světle žlutá látka.
ii/ I-{3-[2/E/“/Chlorchinolin”2-yl/etenyl]benzyl}indol-6-yl-aceto nitril
Roztok toluensulfonylmetylizokyanidu /0,65 g, 3,3 mmol/ v suchém dimetoxyetanu /10 ml/ se přikape k míchané suspenzi terč.butoxidu draselného /0,75 g, 6,7 mmol/ v dimetoxyetanu /10 ml/, ochlazeném předem na -30 ’C pod dusíkem.
Roztok 6-formylindolu /příklad 29b část i/ /1,31 g, 3,1 mmol/ v dimetoxyetanu /10 ml/ se pak přikape při -50 až -60 ’C. Po 1 hodině se ke studenému roztoku přidá metanol /20 ml/ a roztok se pak zahřívá na teplotu refluxu 15 minut. Ochlazený roztok se zpracuje s vodou /50 ml/, obsahující kyselinu octovou /1 ml/ a extrahuje se dichlormetanem, suší, filtruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce 50% dietyléterem v hexanu, získá se světle žlutá pevná látka.
c) 5-<l-{3-(2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl}-indol-6-ylmetyl>-lH-tetrazol
K roztoku indolacetonitrilu /příklad 29b/ /0,8 g, 1,8 mmol/ v suchém THF /5 ml/ se přidá tributylcínazid /0,67 g, 2,1 mmol/ a reakční směs se zahřívá na 150 °C 75 minut, pak se rozpouštědlo rychle oddestiluje. Ochalzená guma se rozpustí v dichlormetanu a čistí se rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje se směsí dichlormetan/hexan/metanol / 49:49:2/. Rekrystalizaci ze směsi dichlormetanu/dietyléter se získá žlutá pevná látka, t.t. 179 až 181 'C.
1H-NMR. /300 MHz, DMSO-d6/5 4,35 /2H, s, CH2Tet/, 5,45 /2H, s, CH2N/, 6,50 /1H, d, índol-3H/, 7,44/7,81 /2 X 1H, d, CH=CH/.
Příklad 30
5-< 2“[l-{ 3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]bynzyl}indol-6-yletyl>-lH-tetrazol
a) 6-Kyanoetylindol
Tato sloučenina se připraví ze 6-formylindolu /příklad 29a/ za použití stejného postupu, jak je popsán v příkladu 10a část v/ a vi/. Produkt se rekrystaluje ze směsi éter/hexan. Získá se bezbarvá krystalická pevná látka.
-39CZ 279932 B6
b) 5-<l-{3-[2/E/-/7-CHlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl}-indol-6-yletyl>-lH-tetrazol i/ 3-<l-{3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl}-índol-6-yl> propionitril.
K roztoku 6-kyanoetylindolu /příklad 30a/ /0,76 g, 4,5 mmol/ v suchém DMF /25 ml/ při teplotě místnosti se přidá hydrid sodný /60% disperze v oleji/ /0,22 g, 5,5 mmol/ po částech během 10 minut. Suspenze se míchá dalších 20 minut, pak se během 5 minut přidá pevný 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzylchlorid /příklad 14b/ /1,75 g, 5,6 mmol/ a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zředí vodou, extrahuje do etylacetátu, a spojené organické extrakty se promyjí vodou, pak solankou, suší, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surový olej se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje 60% dietyléterem v hexanu, získá se světlá žlutá pevná látka. Rekrystáližací ze směsi dichlormetan/éter se získají žluté krystaly pevné látky, t.t. 131 až 137 °C.
ii/ 5-<l-(.3-[2/E/-/7-CHlorchinolin-2-yl/etenyl]-benzyl}indol-6-yl etyl>-lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví z nitrilu /příklad 30b/, část i/ za použití metody, popsané v přikladu 30c. Rekrystalizací ze směsi dichlormetanu/dietyléter se získá žlutá krystalická látka, t.t. 175 až 177 °C.
^H-NMR /300 MHz, DMSO-d6/5 3,13/3,22 /2 x 2H, t, /CH2/2Tet/, 5,43 /2H, s, NCH2/, 6,45 /1H, d, indol-3H/, 6,92 /1H, dd, Índol-5H/, 7,45/7,83 /2 χ 1H, d, CH=CH/.
Příklad 31
5-< 1-[1-{3 -[2/E/-/7-Chlorchinolin-7-yl/etenylbenzyl}indol-6-yl] etyl>-lH-tetrazol.
a) 6-/ l-Kyanoetyl/-l-{3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/-etenyl}benzyl]indol
Roztok 6-/kyanometyl/-l-[3-{2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indolu/příklad 29b/ /180 mg, 0,41 mmol/, metyljodidu /77 1, 1,24 mmol/ a benzyl-trietylamoniumchloridu /94 mg, 0,41 mmol/ v dichlormetanu /3 ml/ se míchá s roztokem hydroxidu sodného /1,5 g/ ve vodě /1,5 ml/ při zahřívání pod refluxem 2 hodiny, směs se zředí dichlormetanem a vodou a vodná vrstva se extrahuje dalším dichlormetanem. Spojené rozpouštědlové vrstvy se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi etylacetát-hexan /1:3/. Výsledný surový produkt se dále, čistí pomocí RP-HPLC na C18 koloně /eluce směsí 85 metanol:15 voda:0,1 kyselina octová/s následující krystalizací ze směsi metanol-voda.
b) 5-<l-[l-{3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl}-indol-6yl]etyl>lH-tetrazol
-40CZ 279932 B6
Tato sloučenina se připraví jako surová hydrochloridová sůl metodou, popsanou v příkladu 14c část ii/ a čistí se pomocí RP-HPLC na C18-koloně /eluce směsí 85 metanol: 15 voda: 0,1 kyselina octová/. Odpařením eluátu se získá žlutá pevná látka, t.t. asi 150 °C /rozkl./.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/ 1,70 /3p, d, CH3CH/ 4,60 /lp, d, CH
Me/, 5,64 /2p, s, Ch2N/, 6,47 /lp, indol 3H/, 7,44, 7,81 /dva lp, d, -CH=CH-/. MS M = 491/493.
Příklad 32
5-<2—{1-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl}benzyl]/indol-7-yl}-lmetyletyl>-lH-tetrazol
a) 7-/2-Kyano-l-metyletyl/indol i/ 7-Acetylindol
Tato sloučenina se připraví ze 7-bromindolu za použití metody, popsané v příkladu 14a část i/, s přerušením tvorby dianionu dimetylacetamidem místo dimetylformamidem.
ii/ 7-/2-Kyano-l-metyletenyl/indol
Tato sloučenina se připraví ze 7-acetylindolu za použití metody, popsané v příkladu 10 a část v/, t.t. 88 až 90 ’C.
iii/ 7-/2-Kyano-l~metyletyl/indol
Tato sloučenina se připraví z nenasycené sloučeniny /příklad 32a část ii/ /hydrogenací podle metody, popsané v příkladu 10a část ví/.
b) 5-<2-{1-[3-{2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl}benzyl]-indol-7yl-l-metyletyl>“lH-tetrazol.
Tato sloučenina se připraví ze 7-/2-kyano-l-metyletylindolu /příklad 32a/a 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyljbenzylchloridu /příklad 14b/ metodami, popsanými v příkladu 30b, t.t., 175 až 178 °C.
Příklad 33
5—<1—{3—[2/E/-/7-CHlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl}-3-metyl-indol-7-yletyl>-lH-tetrazol
a) 7-Formyl-3-metylindol i/ 7-Brom-3-metylindol
Hořčíkové hobliny /1,45 g/ v suchém THF /10 ml/ se míchají při teplotě místnosti pod dusíkem a přidá se krystal jódu, dále několik mililitrů roztoku 1-brom-1-propenu /7,25 g, 0,06 mol/ v suchém THF /50 ml/. Po ohřátí pro iniciaci reakce se zbylý
-41CZ 279932 B6 roztok brompropenu přikape rychlostí, která udržuje reflux. Po přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu refluxu a udržuje se na ní další hodinu, ochladí se a rychle se přidá k míchanému roztoku 2-bromnitrobenzenu /4,04 g, 0,02 mol/ v suchém THF /70 ml/ při -40 °C pod dusíkem. Reakční směs se míchá dalších 30 minut při -40 ’C, pak se přeruší nasyceným vodným chloridem amonným a extrahuje se do dietyléteru. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší, filtrují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromátogrrafií na silikagelu, eluce se provádí 25% dietyléterem v hexanu, získá se žlutooranžový olej.
ii/ 7-Formyl-3-metylindol
Tato sloučenina se připraví z bromindolu /příklad 33a část i/ /8,8 g/ za použití metody, popsané v příkladu 14a, část i/, a čistí se rychlou chromatografií na silikagelu za eluce 30% dietyléterem v hexanu, získá se žlutá pevná látka /4,73 g/. Rekrystalizací z petroléteru /40 až 60 ’C/ se získá žlutá krystalická pevná látka, t.t. 77 až 79 °C.
iii/ 7-[2/E/-Kyanoetenyl]-3-metylindol
Tato sloučenina se připraví ze 7-formyl-3-metylindolu metodou, popsanou v příkladu 10a část v/. Surový produkt se rekrystaluje z toluenu, získá se žlutá krystalická pevná látka, t.t. 225 až 227 ’C.
iv/ 7-Kyanoetyl-3-metylindol
Tato sloučenina se připraví ze 7-[2/E/-kyanoetenyl]-3-metylindolu metodou, popsanou v příkladu 10 a část ví/. Surový produkt se rekrystaluje ze směsi dietyléter/hexan, získá se bezbarvá krystalická látka, t.t. 146 až 148 °C.
b) 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenylJbenzyl}-3-metylindol -7-yletyl>lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví ze 7-kyanoetyl-3-metyl-indolu /příklad 33a/ a 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/-etenyl]benzylchloridu /příklad 14b/ postupem, popsaným v přikladu 30b, t.t. 226 až 229 °C.
XH-NMR /300 MHz, DMSO-d6/ δ 2,30 /3H, S, 3-Me/, 3,09/3,26 /2x
2H, t, /CH2/2Tet/, 5,62 /2H, s, NCH2/, 7,43/7,74 /2x 2H, d,
CH=CH/.
Příklad 34
5-< 1-(3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-a-[3-/lH-tetrazol-5yl/propyljbenzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
a) 7-Kyanometoxyindol i/ 2-Benzyhydryloxynitrobenzen
-42CZ 279932 B6 . 2-Nitrofenol /11,0 g, 79 mmol/, bezvodý uhličitan draselný /17,6 g,127,4 mmol/ a benzhydrylbromid /19,6 g, 79 mmol/ v acetonu /220 ml/ se refluxuje pod dusíkem 5 hodin. Směs se ochladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s dietyléterem, zfiltruje a odpaří. Triturací s petroléterem /60 až 80 °C/ se získá hnědá pevná látka.
ii/ 7-Benzyhydryloxyindol
K míchanému roztoku chráněného nitrofenolu /3,05 g, 10 mmol/ /příklad 34a část i/ / v suchém THF /100 ml/ při -40 C, pod dusíkem se přidá 1M vinylmagnesiumbromid v THF /35 ml/ během 5 minut. Po míchání další třičtvrtě hodiny při -40 °C se reakční směs nalije do vodného chloridu amonného a extrahuje do etyléteru. Spojené organické extrakty se suší, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se čistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu, eluuje 12,5% etylacetátem v hexanu, získá se světle žlutá pevná látka.
iii/ 7-Kyanometoxyindol
Chráněný 7-substituovaný indol /příklad 34a část ii// /053 g, 1,75 mmol/ v metanolu /10 ml/ a toluenu /10 ml/ se hydrogenuje při tlaku 35 kPa v Parrově aparatuře po 1 hodinu za přítomnosti Pearlmannova katalyzátoru /0,33 g/. Reakční směs se odfiltruje přes celit a filtrát se odpaří ve vakuu. Surový 7-hydroxyindol se vyjme do metyletylketonu /20 ml/ a přidá se bromacetonitril /0,65 g, 5,25 mmol/ a bezvodý uhličitan draselný /0,6 g, 4,35 mmol/.
Směs se refluxuje pod dusíkem 1 hodinu, ochladí, nalije do směsi 2,5M kyseliny chlorovodíkové a ledu a extrahuje se do dichlormetanu. Organická fáze se promyje vodou, suší, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluuje 20% etylacetátem v hexanu, získá se bronzově zabarvená pevná látka.
b) 5-Chlor-5-{3 — [2/E/-/7~chlorchinolin-2-yl/etenyl]fenyljpentan-nitril i/ 5-Hydroxy-5-{3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]-fenyl}-pentan-nitril
Suspenze zinkového prachu /0,85 g, 13 mmol/ v suchém THF /1 ml/, obsahujícím dibrometan /0,095 g, 0,5 mmol/ se zahřívá na 65 °C po 1 minutu za míchání. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá trimetylsilylchlorid /50 μΐ, 0,4 mmol/ a reakční směs se míchá 15 minut. Během 15 minut se přikape 4-jodbutyronitril /2,44mg, 12,5 mmol/ v suchém THF a reakční směs se míchá 18 hodin při 40 °C. Výsledný zinečnatan se ochladí na teplotu místnosti.
K roztoku zinečnatanu se přidá 3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/ etenylJbenzaldehyd /příklad 6A, část i/ /1,82 g, 6,2 mmol/ v suchém THF /10 ml/ a výsledná směs se ochladí na 0 °C. Za míchání se během 5 minut přikape 1M chlorid titaničitý v dichlor-43CZ 279932 B6 metanu /6,2 ml 6,2 mmol/, tmavý roztok se míchá další půl hodiny při 0 °C, pak 3 hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se zředí 20% metanolem v chloroformu a promyje se vodným hydroxidem sodným, pak vodou. Organické extrakty se suší, zfiltrují a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, eluuje se 25 až 50% etylacetátem v hexanu, získá se světlá gumovitá látka. Krystalizací z dietyléteru se získají bezbarvé krystaly.
ii/5-CHlor-5-<3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]-fenyl}-pentan -nitril
Roztok alkoholu /příklad 34b, část i/ /0,90 g, 2,5 mmol/ v dichlormetanu /50 ml/ se ochladí na 0 ’C a míchá se, přidává se současně thionylchlorid /0,22 ml, 3 mmol/ během 2 minut. Reakční směs se míchá další půl hodiny při 0 ’C, pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zředí dichlormetanem a promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným, pak vodou, suší, zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Surový vzorek, obsahující přibližně 10 % odpovídajícího styrenu podle NMR, se použije v dalším stupni bez čištění.
c) 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-a-[3-/lH-tetrazol
-5-yl/propyl]benzyl}-indol-7-yloxymetyl-lH-tetrazol i/ 2-<l-{3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-a-[3-kyanopropyl] benzyl}-indol-7-yloxy>acetonitril
7-Kyanometyloxyindol /příklad 34a/ /0,33 g, 1,9 mmol/ se rozpustí v suchém DMF /10 ml/ a míchá se, přidává se přitom během 5 minut po dávkách hydrid sodný /0,084 g, 2,1 mmol/ /60% disperze v minerálním oleji/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti půl hodiny, pak se přidá chlorid /příklad 34b/ /0,88 g,
2,3 mmol/ v suchém THF /2 ml/. Míchaná reakční směs se zahřívá na 55 °C po 18 hodin, pak se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se do etylacetátu. Organické extrakty se promyjí vodou, pak solankou, suší se, filtrují a odpaří se ve vakuu.
Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu eluuje se 25 až 40% etylacetátem v hexanu, získá se požadovaný produkt a regenerovaný 7-kyanometyl-oxyindol.
ii/ 5-<l-(3- [2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-a-[3-/lH-tetrazol -5-yl/propyl]benzyl}-indol-7-yloxy-metyl>-lH-tetrazol
Dinitril /příklad 34c, část i/ /0,1 g, 0,19 mmol/ a tributylcínazid /0,192 g, 0,58 mmol/ se rozpustí v dimetoxyetanu /1,5 ml/ a zahřívá se na 120 °C 8 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří. Vzniklá gumovitá látka se poněkud ochladí, vyjme do dimetoxyetanu a okyselí se kyselinou octovou. Produkt se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, eluuje se 0 až 10% metanolem v dichlormetanu. Výsledná žlutá pevná látka se trituruje s dichlormetanem a filtraci se získá produkt.
^H NMR /300 /Hz, DMSO-d6/5 1,69/2H, m/, 2,25/2,50 /2H, m/, 2,96 /2H, t/, 5,60 /2H, s/, 6,30 /1HH, t/, 6,55 /1H, d/, 6,82 / 1H,
-44CZ 279932 B6 d/, 6,93 /1H, t/, 7,12 /1H, d/, 7,19/1H, d/, 7,27 /1H, t/, 7,40 /1H, d/, 7,54 /1H/, 7,60 /1H, d/, 7,61 /1H, dd/, 7,74 /1H, d/,
7,76 /lH,d/, 8,01 /1H, d/, 8,03 /1H, d/, 8,42 /1H, d/, MS /M+H/ = 603/605.
Příklad 35
5~<1-{3- [2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-α-metylbenzyl}indol-7 -yloxymetyl>“lH”tetrazol
a) 1-Chlor-l-{3- [2/E/-/7-chlorchinolin-2“yl/etenyl]fenyl}-etan.
i/ 1-{3-[2/E/“/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]fenyl}-etanol
3-[2K/E/“/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzaldehyd /příklad 6a část i/ /2,44 g, 8,2 mmol/ v suchém THF /75 ml/ se ochladí na ledové lázni pod dusíkem a za míchání se během 5 minut přidává 1M metylmagnesiumjodid v dietyléteru /9,9 ml/. Reakční směs se míchá při 0 °C půl hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti a reakce se přeruší vodou. Směs se extrahuje do etylacetátu, spojené organické extrakty se suší, zfiltrují a odpaří se ve vakuu.
Čištěním rychlou chromatografií na silikagelu, elucí 0-25% etylacetátem v chloroformu, se získá bezbarvá krystalická pevná látka.
ii/ 1-Chlor-l-{3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]-fenyletan
Alkohol /příklad 35a část i/ /1,15 g, 3,5 mmol/ v dichlormetanu /25 ml/ se ochladí na ledové lázni a k míchanému roztoku se během 2 minut přidává thionylchlorid /0,32 ml, 4,4 mmol/. Reakční směs se dále míchá při 0 °C 15 minut, pak při teplotě místnosti hodinu. Směs se promyje vodným uhličitanem draselným, pak vodou, suší, zfiltruje a odpaří se ve vakuu.
Krystalizaci ze směsi etylacetát/hexan se odstraní styrenová nečistota. Matečně louhy, obsahující požadovaný produkt, se odpaří ve vakuu a použijí v dalším stupni bez čištění.
b) 5-<i-{3-[2/E/-/7-CHlorchinolin-2-yl/etenyl]-α-metylbenzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol i/ 2-<l-{3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-α-metylbenzyl}-in dol-7-yloxy>acetonitril.
Benzylchlorid /příklad 35a/ /0,79 g, 2,4 mmol/ se nechá reagovat se 7-kyanometyloxyindolem /příklad 25a/ /0,34 g, mmol/ jak je popsáno v příkladu 26c část i/ za vzniku požadovaného produktu.
ii/ 5-<l-{3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-α-metylbenzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
Nitril /přiklad 35b část i/ /0,25 g, 0,54 mmol/ se nechá reagovat s tributylcínazidem /0,27 g, 0,81 mmol/, jak je popsáno v příkladu 25c část ii/. Okyselením kyselinou octovou vykrystalu-45CZ 279932 B6 je produkt z dimetoxyetanového roztoku, získají se žluté mikrokrystaly pevné látky, t.t. 237 až 238 °C.
1H-NMR /300 MHz, DMSO-d6/Ó 1,86 /3H, d/, 5,49/5,57/2 x 1H, d/, 6,45 /1H, q/, 6,54 /1H, d/, 6,80 /1H, d/, 6,93 /1H, t/, 6,97 /1H, d/, 7,20 /1H, d/ 7,26 /1H, t/, 7,35 /1H, d/, 7,40 /1H, bs/, 7,56 /1H, d/, 7,59 /1H, dd/, 7,68 /1H, d/, 7,71 /1H, d/, 7,91 /1H, d/ 8,01 /1H, d/, 8,02 /1H, s/, 8,41 /1H, d/.
Příklad 36 5-< i-{3-[2/E/-/7-Chlorchinolin-2-yl/etenyl]-α-etyl-benzyl}indol-7-yloxymetyl>-lH-tetrazol
Tato sloučenina se syntetizuje metodami, popsanými v příkladu 35, t.t. 161 až 162 ’C.
1H-NMR /300 MHz, DMSO-d6/5 0,84 /3H, t/, 2,21/2,34 /2H, m/, 5,53 /2H, 3/, 6,21 /1H, t/, 6,52 /1H, d/, 6,85 /1H, d/, 6,92 /1H, t/, 7,16 /1H, d/, 7,17 /1H, d/, 7,28 /1H, t/, 7,42 /1H, d/, 7,56 /1H, s/, 7,57 /1H, d/, 7,59 /1H, d/, 7,71 /1H, d/, 7,76 /1H, d/, 7,90 /1H, d/, 8,01 /1H, d/, 8,02 /1H, s/, 8,42 /1H, d/,
MS /M+H/ = 521/523.
Příklad 37
5-<l-{2/E/-/2-Pyridyl/etenyl]benzyl}-indol-7-yletyli>-lH-tetrazol
a) 7-/2-Kyanoetyl/indol i/ 7-Formylindol
Směs 2-nitrobenzaldehydu /70 g, 0,46 mol/, n-butanolu /100 g, 1,35 mol/ a 4-toluensulfonové kyseliny /0,5 g/ v toluenu /700 mi/ se zahřívá na teplotu refluxu 4 hodiny za odstraňování vody pomocí Dean-Starkova zařízení. Po vychladnutí se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do dietyléteru. Roztok se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, pak vodným metabisulfitem sodným, suší se, zfiltruje a odpaří ve vakuu, získá se surový dibutylacetal.
Acetal se vyjme do suchého THF /2 1/ a ochladí na -65 °C pod dusíkem. Během asi 10 minut se rychle přidá 1M vinylmagnesiumbromid v THF /1400 ml/ při udržování teploty pod -40 °C. Po 15 minutovém míchání se přidá další podíl 1M vinylmagnesiumbromidu /200 ml/ a míchá se 25 minut. Reakční směs se přeruší nasyceným vodným chloridem amonným a extrahuje se do dietyléteru. Spojené organické extrakty se suší, zfiltrují a odpaří ve vakuu na olej.
Tento olej se ihned zpracuje s 0,5N kyselinou chlorovodíkovou /100 ml/ v THF /800 ml/ a míchá se 15 minut pod dusíkem.
Reakce se pak přeruší vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se dietyléterem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do hexanu /3 až 4 objemy/ a zfiltruje přes silikagel /200 g/, předem zvlhčený 20% etylacetátem v hexanu. Silikagel se dále eluuje 20%
-46CZ 279932 B6 etylacetátem v hexanu, získá se surový produkt po odpaření jako žlutá pevná látka. Tato se rekrystaluje z petroléteru 80-100 “C.
ií/ 7-[2/E/-Kyanoetenyl]indol
7-Formylindol /příklad 37a část i// se nechá reagovat postupem podle příkladu 10a část v/, získá se kyanoetenylindol.
iii/ 7-/2-Kyanoetyl/indol
Kyanoetenylindol /příklad 37a část ii/ se nechá reagovat postupem podle příkladu 10a část vi/, získá se kyanoetylindol.
b) 3-[2/E/-/2-Pyridyl/etenyl]benzylchlorid i/ 2-Pikolyltrifenylfosfoniumchlorid
2-Pikolylchlorid /7,4 g, 58 mmol/ /z hydrochloridu/ a trifenylfosfin /16,7 g, 64 mmol/ v toluenu /100 ml/ se zahřívá na teplotu refluxu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na ledové lázni, vysrážený produkt se odfiltruje a promyje toluenem, získaný produkt se vysuší.
ii/ Metyl-3-[2/E/-/2-pyridyl/etenyl]benzoát
Fosfinová sůl /11,3 g, 29 mmol/ /příklad 37b část i// se rozpustí v suchém THF /200 ml/ a ochladí se na -70 °C pod dusíkem, během 15 minut se přidá 2,5M n-butyllithium v hexanu /11,6 ml, 29 mmol/ a reakční směs se míchá při -70 C další půl hodiny. Během 10 minut se přidá metyl-3-formyl-benzoát /4,32 g,
26,3 mmol/ v suchém THF /50 ml/ a míchá se půl hodiny při -70 °C. Potom se reakční směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody a extrahuje se do dietyléteru, promyje se vodou, suší a zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje se 40 až 60% dietyléterem v petroléteru 60-80 °C, získá se směs trans a cis izomerů. Rekrystalizací z dietyléteru /40-60% benzínu se získá čistý trans produkt.
iii/ 3-[2/E/-/2-Pyridyl/etenylJbenzylalkohol
Metylbenzoát /přiklad 37b část ii/ 2,25 g, 9,4 mmol/ se rozpustí v suchém toluenu /60 ml/ a ochladí na -70 ’C pod dusíkem. Během 15 minut se přidá 1M DIBAL v dichlormetanu /18,8 ml,
18,8 mmol/ a reakční směs se nechá na 30 minut ohřát na -30 °C. Reakce se přeruší pečlivým přídavkem metanolu /8 ml/, pak vody a po filtraci přes celit se organická fáze odpaří ve vakuu.
Čištěním rychlou chromatografií na silikagelu za eluce dietyléterem se získá světlý olej.
i v/ Hydrochlorid 3-[2/E/-/2-pyridyl/etenylJbenzyl-chloridu
Benzylalkohol /příklad 37b část iii/ /0,83 g 3,9 mmol/ se rozpustí v dichlormetanu /35 ml/ a ochladí na ledové lázni. Během minut se přidá thionylchlorid /1,3 g, 11 mmol/ a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 18 hodinovém míchání se
-47CZ 279932 B6 rozpouštědlo odpaří ve vakuu, získá se surový produkt, který se bez čištění použije v dalším stupni.
c) 5-< l-{3-[2/E/-/2- Pyridyl/etenyl]benzyl}-indol-7-yl-etyl>-lH-tetrazol i/3-<l-{3-[2/E/-/2-Pyridyl/etenyl]benzyl}-indol-7-yl>propionitril
7-/2-Kyanoetyl/indol /0,57 g, 3,35 mmol/ /příklad 37a/ v suchém DMF /10 ml/ se ochladí na lázni /led/ a za míchání se přidá hydrid sodný /60% disperze v oleji/ /0,15 g, 3,7 mmol/. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá třičtvrtě hodiny. Rychle se přidá roztok benzyl-chloridu /příklad 37b/ /jako volná báze/ /0,77 g, 3,35 mmol/ v DMF /5 ml/ a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se voda a provede se extrakce etylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší, zfiltrují a odpaří se ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje 35% etylacetátem v hexanu, získá se bezbarvá krystalická látka.
ii/ 5-< 1—{3—[ 2/E/-/2-Pyridyl/etenyl]benzyl}-indol-7-yletyl>lHtetrazol
Nitril /příklad 37c část i/ /0,124 g, 0,34 mmol/ a tributylcínazid /0,169 g, 0,51 mmol/ se zahřívá na 150 ’C pod dusíkem 1 hodinu. Po vychladnutí se gumovitá látka vyjme do dimetoxyetanu /1 ml/, okyselí se kyselinou octovou a nechá krystalovat při 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se chladným dimetoxyetanem a suší se ve vakuu, získá se žlutohnědá pevná látka, t.t. 237 až 239 °C.
1H-NMR /300 MHz, DMSO-d6/5 3,09 /2H, t/, 3,23 /2H, t/, 5,68 /2H, s/, 6,58 /1H, d/, 6,72 /lH,d/, 6,82 /1H, dd/, 6,94 /1H, t/ 7,17 - 7,30/4H/, 7,46-7,55 /5H/, 7,78 /1H, dt/, 8,55 /1H, m/.
Příklad 38
5-<l-{3-[2/E/-/4-Izopropylthiazol-2-yl/etenyl]benzyl}-indol-7-yletyl>-lH-tetrazol
a) 3-[2/E/-4-Izopropylthiazol-2-yl/etenyl]benzylchlorid i/ 3-[2/E/-/4-Izopropylthiazol-2-yl/etenyl]benzaldehyd
K roztoku dietyl-4-izopropylthiazol-2-ylmetylfosfonátu /3,8 g, 13,7 mmol/ v suchém THF /75 ml/, ochlazeném na -70 °C pod dusíkem se rychle přidá 2,5M n-butylithium /5,76 ml/ v hexanu, teplota se nechá stoupnout na asi -40 °C během přidávání. Zakalená směs se míchá při -70 ’C 20 minut, pak se přikape k roztoku izoftaldehydu /2,75 g, 20,6 mmol/ v suchém THF /50 ml/, ochlazeném na -30 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přidá se voda a extrahuje se dietyléterem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, pak solankou, suší se, zfiltrují a odpaří ve vakuu, získá se žlutý olej.
-48CZ 279932 B6 ii/ 3-[2/E/-/4-Izopropylthiazol-2-yl/etenyl]benzylalkohol
Surový aldehyd /příklad 38a část i/ /se rozpustí v etanolu /30 ml/ a ochladí se na ledové lázni. Po částech se přidá borohydrid sodný /1,73 g/, ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 40 minut. Přebytečný borohydrid se rozruší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá dietyléter a promyje se vodou, pak solankou. Organický extrakt se suší, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Čištěním rychlou chromatografií za eluce 40 až 60% dietyléterem v benzínu (60 až 80 ’C) se získá produkt.
iii/ 3-[2/E/-/4-Izopropylthiazol-2-yl/etenyljbenzylchlorid
Benzylalkohol /příklad 38a část ii// se nechá reagovat s thionylchloridem, jak je popsáno v příkladu 38b část iv/, získá se odpovídající benzylchlorid ve formě své hydrochloridové soli.
b) 5-<l-[2/E/-/4“Izopropylthiazol-2-yl/etenyl]benzyl}-indol-7-yletyl>-lH-tetrazol
Benzylchlorid /příklad 37a/ a převede se na tetrazol, jak je popsáno v příkladu 37c, t.t. 161 až 163 °C.
1H-NMR /300 MHZ, DMSO-d6/S 1,26 /6H, d/, 3,05 /1H, m/, 3,08 /2H, t/, 3,26 /2H, t/, 5,67 /2H, s/, 6,58 /1H, d/, 6,72 /1H, d/, 6,81 /1H, d/, 6,94 /1H, t/, 7,24-7,36/5H/, 7,48 /1H, dd/, 7,50 /1H, d/, 7,56 /1H, d/.
MS /M+H/=455.
Příklad 39
5-< 1-(3-(2/E/-/4-Cyklopropylthiazol-2-yl/etenyl]benzyl}-indol-7-yletyl>-lH-tetrazol
Tato sloučenina se syntetizuje metodami, popsanými v příkladu 38, t.t. 204 až 207 °C.
XH-NMR /300 MHZ, DMSO-d6/S 0,82-0,91 /4H,m/, 2,08 /1H, m/, 3,07 /2H, t/, 3,25 /2H, t/, 5,66 /2H, s/, 6,57 /1H, d/, 6,70 /1H, d/,
6,80 /1H, dd/, 6,93 /1H, t/, 7,46 - 7,55 /4H/, 7,23 - 7,30 /4H/.
Příklad 40
5-< 1-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-6-ylmetyl>-lH-tetrazol i/ 1-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-6-karbox aldehyd
Práškovaný hydroxid draselný /0,50 g, 8,93 mmol/ se přidá k míchanému roztoku indol-6-karboxaldehydu /příklad 29a/ /0,54 g,
3,70 mmol/ v dimetylsulfoxidu /10 ml/. Roztok se míchá pod dusíkem po 10 minut, pak se přidá hydrochlorid a-fenyl-3-[2/E/-/etenylJbenzyl-chloridu /příklad 16a/ /1,75 g, 4,46 mmo-1/ a míchaná směs se pak zahřívá na 60 °C po 4 hodiny. Směs se nalije do roztoku chloridu amonného a extrahuje se dichlormetanem a extrakt
-49CZ 279932 B6 směsi etylacetát-hexan /1:3/, získá se gumovitá pevná látka, která se rekrystaluje ze směsi éter-hexan, t.t. 75 °C.
ii/ 1-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]-indol-6-metanol
Pevný borohydrid sodný /0,11 g, 2,89 mmol/ se přidá k míchané suspenzi 1-[a-fenyl-3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol -6-karboxaldehydu /0,32 g, 0,69 mmol/ v metanolu /10 ml/ a směs se míchá 30 minut, získá se čirý roztok, který se nalije do roztoku chloridu amonného a extrahuje se dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří, získá se pevný produkt.
iii/ 6-Chlormetyl-l-[a-fenyl-3-fenyl-3-<2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol
N-Chlorsukcinimid /0,11 g, 0,85 mmol/ se přidá k míchanému roztoku 1-[α-fenyl-3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-6-metanolu /0,33 g, 0,71 mmol/ a trifenylfosfinu /0,22 g, 0,85 mmol/ v dichlormetanu /5 ml/. Roztok se míchá 2 hodiny, pak se chromatografuje na silikagelu za eluce směsí etylacetát-hexan /1:3/. Získá se světlá gumovitá látka.
i v/ 1-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyljbenzyl]indol-6-aceto nitril
Roztok 6-chlormetyl-l-[a-fenyl-3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl} benzyl]indolu /0,21 g, 0,43 mmol/ a kyanidu draselného /42 mg, 0,65 mmol/ v dimetylsulfoxidu /5 ml/ se míchá 3 hodiny, nalije se do roztoku chloridu amonného a extrahuje dichlormetanem. Extrakt se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi etylacetát-hexan /1:3/. Získá se světlá gumovitá látka.
v/ 5-<l-[a-Fenyl-3-{2/E/-/chinolin-2-yl/etenyl}benzyl]indol-6-ylmetyl>-lH-tetrazol
Tato sloučenina se připraví metodou, popsanou v příkladu 14c část ii/. Dimetoxyetanový roztok se okyselí kyselinou octovou, zahustí na malý objem a zředí se éterem, získá se žlutá pevná látka, t.t. 182 °C.
NMR /300 MHz, /CD3/2SO/5 4,32 /2p, s, CH2 Tet/, 6,51 /lp, indol
3H/, 7,42, 7,80 /dva lp, d, -CH=CH-/.
Příklad 41 a 42
Geometrické izomery 5-<2-[l-{3-/2E-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl-benzyl}indol-7-yl]etenyl>-lH-tetrazol
Tetrazol-5-ylmetyl-trifenylfosfiniumbetain /0,38 g, 1,1 mmol/ v suchém THF /10 ml/ se ochladí na ledové lázni pod dusíkem a za míchání se přidá 1,5M lithiumdiizopropylamid v THF /0,8 ml,
1,2 mmol/, Směs se míchá při 0 “C po půl hodiny, pak se najednou přidá 1-{3-[2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl]benzyl}indol-7-ylkarboxaldehyd /připravený podle příkladu 13a/ /0,43 g, 1 mmol/
-50CZ 279932 B6 karboxaldehyd /připravený podle příkladu 13a/ /0,43 g, 1 mmol/ v suchém THF /5 ml/. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se metanol /25 ml/ a surová reakční směs se preadsorbuje na silikagel před dělením rychlou chromatografií na silikagelu, eluuje se nejprve 50% acetonem v hexanu, získá se 0,20 g nezreagovaného aldehydu, pak 10% metanolem v dichlormetanu, získá se surový vzorek dvou geometrických izomerů^produktu. Surový produkt se suspenduje v chloroformu /5 ml/, zpracuje ultrazvukem a pevná látka se odstraní filtrací. Získá se 5-<2/E/-[l-{3-/2/E//7-chlorchinolin-2-yl/etenyl/benzyl}-indol-7-yl]etenyl>-lH-tetrazol.
1H-NMR /300 MHZ, DMSO-d6/5 6,65 /1H, d, Índol-3H/, 6,89/ 8,29 /2X1H, d, CH=CH Tet/, 7,30 /1H, d, CH=CH-chinolin/, 7,64 /1H, d, CH=CH-chinolin/, 7,64 /1H, d, indol-2H/.
Matečné louhy se čistí preparativní RP-HPLC na sloupci Dynamax C18, za eluce směsí 85:15:0,2 metanol /voda/ kyselina octová. Získá se další trans produkt a 5-<2/Z/-[l-{3-/2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl/benzyl}indol-7-yl]etenyl>-ΙΗ-tetrazol.
1H-NMR /300 MHz, DMSO-d6/5 6,65 /1H, d, indol~3H/, 6,89/8,29 /2 χ 1H, d, CH=CH Tet/, 7,30 /1H, d, CH=CH-chinolin/, 7,64 /1H, d, CH=CH-chinolin/, 7,64 /1H, d, indol-2H/.
Matečné louhy se čistí preparativní RP-HPLC na sloupci Dynamax C18, za eluce směsí 85:15:0,2 metanol/voda/kyselina octová. Získá se další trans produkt a 5-<2/Z/-[l-{3-/2/E/-/7-chlorchinolin-2-yl/etenyl/benzyl}indol-7-yl]etenyl>-lH-tetrazol.
1H-NMR /300 MHZ, DMSO-d6/5 6,62 /1H, d, índol-3H/, 5,5/5,7 /2 χ 1H, d, CH=CH Tet/, 7,36 /1H, d, CH=CH-chinolin/, 7,51 /1H, d, indol-2H/, 7.75 /1H, d, CH=CH-chinolin/.
Příklad 43
5-<2-{ 1-[3-/2-/7-Chlorchinolin-2-yl/etyl/benzyl]indol-7-yl}etyl> -IH-tetrazol
5-< 2-{1-[3-/2-/7-CHlorchinolin-2-yl/etenyl/benzyl]-indol-7yl}etyl>-lH-tetrazol /příklad 14/ /0,3 g, 0,61 mmol/ se suspenduje v metanolu /100 ml/ a přidá se 0,2M hydroxid sodný /3,35 ml, 0,67 mmol/. K výslednému roztoku se přidá 10% palladium na uhlí /0,1 g/ a reakční směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře při 45,5 kPa po 10 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit, filtrát se okyselí kyselinou octovou a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Čištěním pomocí RP-HPLC na C18 koloně za eluce směsí metanol/voda/kyselina octová /78:22:0,1/ se získá požadovaný produkt s rychle se eluujicím kontaminentem. Rekrystalizací ze směsi etylacetát/dietyléter se získá 5-<2-{l- [3-/2-/7-chlorchinolin-2-yl/etyl/benzyl]indol-7-yl}etyl>-lH-tetrazol,t.t.263-5 °C. 1H-NMR /300 MHz, DMSO-d6/5 2,93 - 3,18 /8H, M.4 x CH2/, 5,60 /2H, s, NCH2/, 6,50 /1H, d, indol-3H/, 7,38 /1H, d, indol-2H/. MS /M+H/=493.
-51CZ 279932 B6
Příklad 44Následující sloučeniny jsou připraveny stejnými metodami jaké jsou popsány ve výše uvedených příkladech.
5-< 2™{1-[3/2”Benzthiazol-2-yletenyl/benzyl]indol-7-yl}etyl>-lHtetrazol.
5-< 2-{1-[3-/2~Benzoxazol-2-yletenyl/benzyl]indol-7-yl}-etyl>-1Htetrazol.
5-< 2-{1-[3“/2-Chinoxalin-2-yletenyl/benzyl]indol-7-yl}-etyl>-lH-tetrazol.
5-< 2~{1-[3-/2-Chinazolin-2-yletenyl/benzyl]indol-7-yl}-etyl>-lHtetrazol.
Následující přípravky ilustrují vynález.
Příklad 45
Měkké želatinové kapsle
Každá měkká želatinová kapsle obsahuje: účinnou složku 150 mg podzemnicový olej 150 mg
Po smísení se směs naplní do měkkých želatinových obalů za použití vhodného zařízení.
Příklad 46
Tvrdé želatinové kapsle
Každá kapsle obsahuje:
účinnou složku 50 mg
PEG 4000 250 mg
PEG 4000 se roztaví a smísí s účinnou složkou. Roztavená směs se naplní do kapslí a nechá vychladnout.
Příklad 47
Aerosol účinná složka etanol dichlordifluormetan /Propellant 12/ mg mg dichlortetrafluoretan /Propellant 114/
658 mg
282 mg
Účinná složka se rozpustí v etanolu. Koncentrát se naplní do extrudovaných hliníkových nádobek pro inhalační aerosoly. Nádobky se odplyní propellantem 12 a uzavřou vhodným dávkovacím ventilem.
Objem produktu, vystříknutého při použití, je 50 až 100 μΐ, což odpovídá 0,5 až 1 mg účinné složky.

Claims (14)
Hide Dependent

1. N-Benzylindoly obecného vzorce I v němž
R1 značí vodík, halogen, C1_4alkyl, C1_4alkoxyl, kyanoskupinu, karboxyskupinu, tetrazolyl, trihalogenmetyl, hydroxy-C14alkyl, formyl, skupinu -CH2Z, -CH=CH-Z nebo -CH2CH2Z, v níž Z je karboxyl nebo tetrazolyl,
R2 značí halogen, kyanoskupinu, karboxyskupinu, tetrazolyl nebo skupinu -CONR7R8, v níž R7 a R8 značí jednotlivě vodík nebo C1_4alkyl,
R3 a R4 značí jednotlivě vodík, C1_4alkyl, fenyl, fenyl substituovaný C1_4alkylem, C1_4alkoxylem, hydroxylem, nitroskupinou, kyanoskupinou, halogenem, trihalogenmetylen, karboxylem, C1_4alkoxykarbonylem nebo triazolylem, nebo znamenají C^_4 alkyl substituovaný skupinou -COOH nebo -CONR7R8, v níž R7 a R8 mají shora uvedené významy,
R5 značí skupinou obecného vzorce kde
W je -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-, -0- nebo -S-,
-53CZ 279932 B6 genmetyl a
R10 je vodík, C1_4alkyl, C2_6alkenyl, C3_6cykloalkyl nebo Cj^alkyl-Cs.gGykloalkyl, £
R je vodík nebo Cj^alkyl,
X je -O- (CH2 )nCRX1R12-, -CR1:LR12-, -CR1:LR12. (CH2)n.CR13R14nebo -CR11=CR12-, kde R11, R12, R13 a R14 značí jednotlivě vodík nebo C1_4alkyl a n je 0, 1 nebo 2, a
Y je -O-CR15R16-, -CR15=CR16- nebo -CR15R16.CR17R18-, kde r15, r16/ r17 a r18 značí jednotlivě vodík nebo
C1_4alkyl, nebo jejich soli.
2. N-Benzylindoly podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1 značí vodík nebo halogen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
3. N-Benzylindoly podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž R2 je karboxyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
4. N-Benzylindoly podle nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž i) R3 a R4 značí jednotlivé vodík, ii) R3 je vodík a R4 je Ci_4alkyl nebo fenyl popřípadě substituovaný C1_4alkylem, C1_4alkoxylem, hydroxylem, kyanoskupinou, halogenem, trihalogenmetylem, karboxylem, C1_4alkoxykarbonylem, nebo triazolylem, iii) R3 a R4 značí jednotlivě C1_4alkyl, nebo iv) R3 je C1_4alkyl substituovaný karboxylem a R4 je vodík nebo Ci_4alkyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
5. N-Benzylindoly podle nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž R11 a R18 značí vodík a n je 0 a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
6. N-Benzylindoly podle nároků 1 až 5, obecného vzorce I, v němž R5 značí chinolin-2-yl a R9 značí vodík nebo halogen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
7. N-Benzylindoly podle nároků 1 až 6, obecného vzorce v němž
-54CZ 279932 B6
Ί
R značí vodík, halogen, C1=4alkyl, C1=,4alkoxyl, kyanoskupinu, karboxyl, C1_4alkoxykarbonyl nebo trihalogenmetyl,
R2 je tetrazolyl, kyanoskupina, karboxyl, C14alkoxykarbonyl nebo skupina -CONR7R8, v níž R7 a R8značí jednotlivé vodík nebo Cj^alkyl, a
R5 je skupina obecného vzorce v níž
R9 značí vodík, halogen, C1_4alkyl, C1_4alkoxyl nebo trihalogenmetyl ,
X značí skupinu obecného vzorce -o-CR11R12-,-CR11R12.*CR13R14nebo CR11=CR12-, v nichž R11, R12, R13 a R14 značí jednotlivě vodík nebo C-^^alkyl, a
Y je skupina -O-CR15R16- nebo - CR15=CR16-, v nichž R15 a R16 jsou jednotlivě vodík nebo C1_4alkyl.
8. N-Benzylindoly podle nároků 1 až 6, obecného vzorce v němž
R1 značí vodík nebo halogen,
R2—X— značí tetrazolyl-CH20- nebo tetrazolyl-CH2CH2- skupinu a
R5Y- značí skupinu R5CH=CH-, v níž R5 značí skupinu v níž
R9 je vodík nebo halogen,
-55CZ 279932 B6 v níž g
R je vodík nebo halogen, nebo jejich soli.
9. N-Benzylindoly podle nároků 1 až 6, obecného vzorce v němž
R značí vodík nebo halogen,
R2X- je tetrazolyl-CH2 a
R5Y- značí skupinu R5.CH=CH-, v níž R5 je skupina ve které R9 je vodík nebo halogen, nebo jejich soli.
10. N-Benzylindol vzorce I, kterým je 5-<2-{l-[3-(2(E)-(7-Chlorchinolin-2-yl)etenyl)benzyl]indol-7-yl}etyl>-lH-tetrazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. N-Benzylindol vzorce I, kterým je 5-<l-{3-[2(E)-(7-Chlorchinolin-2-yl)etenyl]-a-[3-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]benzyl}indol-7-yl-oxymetyl>lH-tetrazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Farmaceutické prostředky proti chorobám, u nichž jsou leukotrieny příčinnými mediátory, vyznačující se tím, že jako účinné látky obsahují N-benzylindoly nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároků 1 až 6 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
-56CZ 279932 B6
13. Farmaceutické prostředky proti chorobám, u nichž jsou leukotrieny příčinnými mediátory, podle nároku 12, vyznačují c í s e tím, že jako účinné látky, obsahují N-benzylindoly nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 7 až 9 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
14. Farmaceutické prostředky proti chorobám, u nichž jsou leukotrieny příčinnými mediátory, podle nároků 12 a 13, vyznačující se tím, že jako účinné látky obsahují N-benzylindoly nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle nároků 10 a 11 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.