CN1061413A - 药用化合物 - Google Patents
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Abstract
公开了式I的药用化合物或其盐，它们的制备方
法及用途。还公开了含上述化合物或其盐的药物组
合物及其制备方法和用途。式I化合物中各基团如
说明书所示。本发明化合物可用于治疗与白三烯有
关的疾病，如肺系统的变应性反应和其他炎症，在治
疗心血管病和肾病方面也具备一定的疗效。
Description
本发明涉及药用化合物，及其应用和制备。
本发明的化合物为下式的化合物
Ⅰ
本发明的化合物是式中R1为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、腈基，任意保护的羧基，任意保护的四唑基、三卤甲基、羟基-C1-4烷基、醛基、-CH2Z、-CH＝CH-Z或-CH2CH2Z其中Z为任意保护的羧基或任意保护的四唑基;R2为卤素、腈基、任意保护的酸基或-CONR7R8其中R7和R8分别为氢或C1-4烷基;R3和R4各自为氢、C1-4烷基，任意取代的苯基，或被-CONR7R8取代的C1-4烷基或一任意保护的酸基;R5为
其中W是-CH＝CH-，-CH＝N-，-N＝CH-，-O-或-S-，R9是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三卤甲基，而R10是氢、C1-4烷基、C2-6（链）烯基、C3-6环烷基或C1-4烷基-C3-6环烷基;R6是氢或C1-4烷基;X是-O-（CH2）nCR11CR12-，-CR11R12-，-CR11R12·（CH2）n·CR13R14-或-CR11＝CR12-其中R11，R12，R13，和R14各自为氢或C1-4烷基，且n为0、1或2;y为-O-CR15R16-、-CR15＝CR16-或-CR15R16·CR17R18-其中R15、R16、R17和R18各自为氢或C1-4烷基;的化合物和其盐。
本发明的化合物是白三烯拮抗药。因此，本发明包括未保护状态的式（Ⅰ）化合物，和其药学上可接受的盐，用于治疗白三烯是起因介体的疾病。
在上面式（Ⅰ）中，卤素取代基可以是例如，氯、溴和氟，而优选的是氯。C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基，而优选的是甲基或乙基，C1-4烷氧基是一个这样的通过氧来连接的烷基。羟基-C1-4烷基是羟基取代的C1-4烷基，优选式为HO（CH2）n-其中n等于1到4，优选的例子为羟甲基。C3-6环烷基包括例如环丙基、环戊基和环己基，而优选的是环丙基。这些C3-6环烷基可被C1-4烷基取代。C2-6烯基优选地是丙烯基或异丙烯基。三卤甲基优选地是三氟甲基。任意取代的苯基为苯基本身，或带有1个或多个，优选为1至3个取代基的苯基，取代基选自C1-4烷基，特别是甲基，C1-4烷氧基，尤其是甲氧基和乙氧基、羟基、硝基、氰基、卤素，尤其是氯或氟、三卤甲基，特别是三氟甲基、羧基、C1-4烷氧基-羰基，或任意保护的四唑基。
酸基可以是药物化学中常用的任何酸基，这一术语包括，例如，四唑基（1H-四唑-5-基），羧基（-COOH）、膦酸基（-PO（OH）2）、磺酸基（-SO2OH），酰基亚磺酰氨基（-CONHSO2R，其中R优选是C1-4烷基或任意取代的苯基）或氰代胍基（-NHC（NH2）＝NCN）。特别优选的例子是四唑基和羧基。
当R5是如下基团时：
它包括如下类型的基团：
而喹啉-2-基是最优选的。
R1的涵义优选是氢或卤素，特别是氢，当它不是氢时，较好地是连在吲哚核的4-位上。
基团R2-X-连在吲哚核的6-或7-位上，当X为-O-（CH2）n·CR11CR12-时通过氧原子与吲哚核相连。R2优选地是酸基特别是四唑基或羧基。
基团R3和R4可以是氢，C1-4烷基或任意取代的苯基，优选的例子是其中R3和R4均为氢，R3为氢而R4为C1-4烷基或任意取代的苯基，和R3与R4各自为C1-4烷基，优选为甲基或乙基。进一步优选的例子是其中R3是被一酸基取代的C1-4烷基，而R4是氢或C1-4烷基。
R5基团优选是喹啉-2-基，其中的取代基R9（优选是氢或卤素）连接在7-位上。基团R5-Y-可连在苯核的2-，3-，或4-位上，当Y是-O-CR15R16-时通过氧原子连接于苯核上。R5-Y-优选地连接在3-位上。
R6基团优选为氢，且当其为C1-4烷基时优先连接在3-位上。
键合基团X优选为-O-CR11R12-或-CR11R12·CR13R14-，且R11，R12，R13和R14优选为氢。键合基团y优选为式-O-CR15R16或-CR15＝CR16-，且R15，R16，R17和R18优选为氢。
当式（Ⅰ）化合物上的酸取代基在反应过程中需要保护时，可用惯用的保护基予以保护。这类被保护的化合物包括在本发明的范围之内，尽管具有最佳生物学性质的优选化合物是从它们衍生出的未保护化合物。羧基可被那些包括有已知的、用于酸性羧基临时保护的成酯基团的保护基所保护。这类具有普通作用基团的例子为易于水解的基团，例如，芳甲基、卤代烷基、三烷基甲硅烷基、烷基，和烯基。选选的被保护羧基是C1-4烷氧基-羰基。其它羧基保护基由E.Haslam在Protective Groups in Organic Chemistry中描述。这类保护基也适用于保护膦酸基和磺酸基取代基。此外，在制备过程中，通常需要保护任何四唑基，而用于这一目的，合适且公知的保护基包括式-CR′R″R′″的基团，其中R′和R″是氢，C1-4烷基或被1个或多个给电子基团如C1-4烷氧基任意取代的苯基，而R′″是被1个或多个给电子基团任意取代的苯基。优选的例子包括三苯甲基〔（C6H5）3C·〕和二苯甲基。
本发明化合物的一个特定集团如下式：
其中R1为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、腈基、任意保护的羧基、三卤甲基、羟甲基、醛基、-CH＝CH-Z或-CH2CH2Z其中Z是任意保护的羧基;R2为任意保护的四唑基、腈基、任意保护的羧基或-CONR7R8其中R7和R8各自为氢或C1-4烷基;R3和R4各自为氢、C1-4烷基或任意取代的苯基;R5是：
其中R9为氢，卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三卤甲基，而R10为氢、C1-4烷基、C2-6烯基或C3-6环烷基;R6为氢或C1-4烷基;X为-O-CR11R12-，-CR11R12-，-CR11R12（CH2）nCR13R14-或-CR11＝CR12-其中R11、R12、R13和R14各自为氢或C1-4烷基，n等于0、1或2;Y是-O-CR15R16-，-CR15＝CR16-或-CR15R16CR17R18-其中R15、R16、R17和R18各自为氢或C1-4烷基;及其盐。
本发明的另一组化合物如下式：
其中R1为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、腈基、羧基、C1-4烷氧基-羰基或三卤甲基;R2为四唑基、腈基、羧基、C1-4烷氧基-羰基或-CONR7R8其中R7和R8各自为氢或C1-4烷基;R5是：
其中R9为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三卤甲基;X为-O-CR11R12-，-CR11R12·CR13R14-或-CR11＝CR12-其中R11、R12、R13和R14各自为氢或C1-4烷基;Y是-O-CR15R16-或-CR15＝CR16-其中R15和R16各自为氢或C1-4烷基;及其盐。
本发明优选化合物类为（1）如下式：
其中R1为氢或卤素，R2X-是四唑基-CH2O-或四唑基-CH2CH2-，而R5Y-是 
其中R5是
且R9是氢或卤素，和（2）如下式
其中R1是氢或卤素，R2X-是四唑基-CH2-，R5Y-是 
其中R5是
且R9为氢或卤素;基团R1和R9分别在4-或5-位和6-或77-位。
应该意识到本发明的化合物可含有1个或多个产生异构体的不对称碳原子。这些化合物通常制备得外消旋混合物，并可就此方便地使用，但如果需要，可用普通技术分离出单个异构体。这类外消旋混合物和单个的光学异构体构成本发明的一部分，而使用纯的对映异构体是优选的。其中1个或两个键合基团是不饱和基团的化合物会产生几何异构体，例如当Y不饱和时，反式化合物是优选的，因它具有较大热稳定性。
当然，也可以制备本发明化合物的盐，且这些盐包括在本发明范围内。它们可以是任何已知的碱或酸加成盐。碱盐的例子有那些由氢氧化铵和碱金属及碱土金属氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐衍生的盐，以及由脂肪族胺和芳香族胺，脂肪族二胺和羟基烷基胺衍生的盐。制备这类盐时特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、环己胺和乙醇胺。钾、钠和锂盐形式特别优选。
酸加成盐优选地是药学上可接受的，无毒的，与合适的酸加成的盐，如与无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸加成的盐，或与有机酸，如有机羧酸，例如，乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、邻乙酰氧基苯甲酸，或有机磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、或2-萘磺酸加成的盐。
除药学上可接受的盐之外，其它盐也包括在本发明之内。它们可以在化合物的纯化步骤或在制备其它的，例如药学上可接受的，酸加成盐时作为中间体，或用于鉴定、表征或纯化。
本发明也包括制备上述式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括：
（1）将下式的吲哚
与下式的化合物反应
其中Z′为离去基团：
（2）下式的化合物
其中或者Z″为-OH而Z′″为-CR15R16Z′此处Z′为离去基团，或者Z″为-CR15＝O而Z′″为甲基或Wittig型部分;
（3）将下式化合物
用式R2CR11R12（CH2）nZ′其中Z′为离去基的化合物烷基化，给出其中X为-O-（CH2）nCR11R12-的式（Ⅰ）化合物;
（4）将下式化合物
与异氰化试剂或Wittig类试剂反应，给出其中X为-CHR11-及R2为-CN的式（Ⅰ）化合物或其中X为-CR11＝CR12-的化合物;或者
（5）任意互换R1、R2、R3和R4基团中的一个或多个。
关于本发明化合物的基本制备途径〔反应（1）〕，优选在有机溶剂存在下，于0℃至50℃下实施。使用碱例如氢化钠、二（三甲基甲硅烷基）叠氮化钠，或氢氧化钾是优选的。离去基团Z′优选是卤素，特别是氯。不过，也可使用其它离去基团如甲苯磺酸基或甲磺酸基。应该意识到，在制备过程中所有的酸基都必须保护，用于这一目的的合适且已知的保护基已在前面叙述。例如对于四唑基来说，保护基包括通过与合适的卤化物在碱存在下反应形成的三苯甲基〔（C6H5）3C·〕和二苯甲基，例如通过四唑基反应物与三苯甲基氯和三乙胺反应而形成。其它酸基如羧基，膦酸基和磺酸基可通过以普通方法形成酯而被保护。
式（Ⅱ）的中间体化合物可方便地通过下面的主要途径制备。首先，如果希望制备其中X是通过氧连接在苯核7-位的-O-（CH2）nCR11R12-的化合物，则起点可以是一适当的邻硝基苯酚（它可以先通过如苄基化保护起来），并还原给出苯胺衍生物。然后与2-甲硫基乙醛二甲基乙缩醛反应，产物用酸环化，如下所示：
用Raney镍除去甲硫基取代基，并用氢和钯还原给出中间体羟基吲哚，此物不需分离，可在适当的碱存在下与式Br（CH2）nCR11R12CN或Br（CH2）nCR11R12CO2R的合适试剂反应，其中R是C1-4烷基，如下所示：
其中X在7-位连接的式（Ⅱ）化合物也可由下式化合物
通过与三当量乙烯基Grignard试剂反应制备，或通过在被保护的邻硝基苯酚，被保护的苯甲醛或苯甲酸上的类似反应，接着烷基化或通过如下文所述的Wittig反应变型而制备。
如果期望制备其中X是-CR11R12-，-CR11R12（CH2）nCR13R14-或-CR11＝CR12-的式（Ⅱ）中间体，从适当的6-或7-吲哚羧酸酯开始是方便的：
该吲哚羧酸酯可用，例如，氢化铝锂还原成相应的醇，该醇也可被重铬酸吡啶鎓这样的试剂氧化成醛，例如：
或者，7-醛可以这样合成：溴代硝基苯与溴化烯基镁反应，然后将溴代吲哚产物用氢化钠、叔丁基锂和，例如，二甲基甲酰胺转变成醛。
该醛可再与，例如，氰甲基膦酸二甲基酯进行Wadsworth-Emmons反应给出相应的式（Ⅱ）不饱和腈，其中-X-R2是-CH＝CHCN，将其还原给出其中-X-R2是-CH2CH2CN的化合物：
其中R2为被保护的四唑基的式（Ⅱ）化合物可通过醛与任意保护的四唑基甲基膦酸酯反应制备，四唑基甲基膦酸酯例如可通过适宜的酰胺与PCl5和叠氮化物反应制备。
其中R11、R12、R13和R14不是氢的化合物可通过用常用反应方法将上述合成路线适当改变而制备。
式（Ⅳ）的吲哚羧酸酯可通过Leimgruber和Batcho合成，由下式的适当化合物
与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应，并用氢和Pd/C催化还原而环化制备。这一反应也可用来制备对合成其中X为通过氧原子连接在苯核6-位的-O-（CH2）nCR11R12-的式（Ⅱ）化合物所需要的中间体。
关于式（Ⅲ）化合物，它们可以这样制备，例如，将由杂环部分和苯部分偶合形成的适当的醇氯化，比如，对于喹啉衍生物：
其中R3和/或R4不是氢的醇中间体可由Grignard试剂或烷基锂或芳基锂与前面的醛，或从其衍生的酸或酯反应制备。在化合物中R3或R4是被酸基取代的烷基的情况下，合适的中间体可由与酸取代的烷基锌酸酯反应制备。标准方法可被用于将R15、R16、R17和R18的定义基团导入到杂环R5和苯核之间的Y键合基团中。
关于上述醛反应物的一个选择途径包括使用合适的鏻叶立德，它可与苯基二醛反应给出所需的化合物。此反应可用于产生式（Ⅲ）的噻唑基和吡啶基反应物。
上述式（Ⅰ）化合物可用选择的途径制备，即将式（Ⅱ）和式（Ⅲ）化合物缩合，如前面反应步骤（2），（3）和（4）所陈述的那样。
关于反应（2），其优选在有机溶剂中，并在碱如碱金属氢氧化物或碳酸盐或碱金属氢化物的存在下进行，以实现其中Z″为-OH而Z′″为-CR15R16Z′的化合物之间的反应，优选的温度为0℃至150℃。其中Z″为-CR15＝0的醛或酮化合物可与其中Z′″为甲基的化合物和乙酸酐，任意地在有机溶剂如二甲苯或甲苯中反应。当反应物为如下类型时，即其中Z′″是从适当的Wittig类试剂，例如式 
或 
其中R是烷基或芳基，优选地是C1-4烷基或苯基的Wittig或Wadsworth-Emmons试剂所衍生的部分，反应优选地在有机溶剂中，在合适的碱如碱金属氢化物或有机锂化合物存在下，在例如-70℃至50℃下进行。
关于反应（3），其在常规烷基化条件下进行，优选的温度为0℃至120℃，并用有机溶剂比如甲乙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲氧基乙烷，且在碱如碱金属氢氧化物或碳酸盐或碱金属氢化物存在下进行。
关于反应（4），其包括酮或醛与式Z′CHR12·NC其中Z′是离去基的异氰化试剂，如对甲苯磺酰基甲基异氰化物反应。该反应可通过异氰化物与碱如叔丁醇钾在溶剂如二甲氧基乙烷中，于温度如-80℃至0℃下反应而实施。另外，同一酮或醛化合物可以在上述反应（2）所概述的条件下与式 
或 的适当Wittig或Wadsworth-Emmons试剂反应。
应该认识到，反应步骤（1）至（4）的产物可通过改变R1、R2、R3和R4基团中的一个或多个而进一步转化。因此，例如，可实现如下转化：
（ⅰ）从酸基如被保护的四唑基或被保护的羧基取代基中除去保护基，给出游离酸，
（ⅱ）将腈基转化为四唑基取代基，
（ⅲ）将C1-4烷氧基-羰基水解成羧基，
（ⅳ）将羧基或C1-4烷氧基-羰基转化成酰胺基-CONR7R8，或
（ⅴ）将酰胺基烷基化产生其它定义的-CONR7R8。
制备一组优选的其中R2为四唑基的化合物的方法包括用，例如，酸从其中R2是被保护的四唑基的式（Ⅰ）化合物中除去保护基。制备此类化合物的另一方法包括使其中R2是腈基的式（Ⅰ）化合物与合适的叠氮化物，如叠氮化三丁基锡，任意地在有机溶剂中如二甲氧基乙烷中，或与无机叠氮化物在二甲基甲酰胺中，于60℃至150℃或180℃的温度下进行反应，产生其中R2为四唑基的化合物。
本发明的化合物，除去那些在其中基团处于被保护状态的和其中R2是卤素或腈基的中间体，都具有药物学活性，通过Fleisch等（J.Pharmacol.Exp.Ther.，233，148-157）用Boot等（Br.J.Pharmacol.（1989），98，259-267）所描述的方法试验表明为白三烯拮抗剂。将分离出的豚鼠回肠于37℃悬浮于Tyrode溶液中并用95%氧和5%二氧化碳曝气。形成白三烯的浓度响应曲线并研究了不同药物浓度的影响。受体-抑制剂配合物的离异常数（Kb）用Furchgott（Furchgott R.F.Handbook of Experimented Pharmacology，New York，Vol.33Pages 383-385）的方法计算。在后面实施例中公开的标题化合物具有pKb7至11。
化合物在总肺循环阻力试验（见Fleisch等和Boot等的上述文献）中也有活性。给麻醉的人工换气的豚鼠进行LTD4静脉内给药，随着由此产生的气管阻力的增加记录下支气管痉挛的测量结果。而且，在剂量为0.1至10mg/kg时，化合物在豚鼠切除的肺部气体体积试验（ELGV）（见Boot等的文献）中具有活性。ELGV试验是基于LTD4诱导的豚鼠支气管痉挛。它导致肺部中增加的气体截留，而本发明的化合物防止这种气体截留。
本发明的化合物在Saussy et al.，Mol.Pharmacol.39：72-78 1991所述的试验中，也拮抗结合于豚鼠肺膜上的LTD4放射配体，其pKi大于7。
本发明的化合物在治疗与白三烯有关的疾病方面相应地显示治疗作用。这些包括肺系统的变应性反应，在其中白三烯被认为是在许多疾病中支气管痉挛的起因介体，例如，在变应性肺部失调如外因性气喘和产业性气喘如农民肺中，和在其它炎症中，例如，与急性或慢性感染有关的疾病如变应性皮肤病，异位性和特应性湿疹，牛皮癣，接触性过敏反应和血管神经性水肿，支气管炎和胰囊性纤维变性和风湿热。
本发明的化合物在治疗血管病如休克和局部缺血的心脏病如冠状动脉疾病和心肌梗塞，脑血管疾病，和肾病如肾局部缺血等疾病方面也具有潜力。
本发明也包括药用组合物，该组合物包含药学上可接受的稀释剂或载体以及未保护状态的式（Ⅰ）化合物;或其药学上可接受的盐。
化合物可以多种途径给药，例如，通过口腔或直肠、局部或胃肠外给药，例如注射或输注，特别是吸入法，通常以药物组合物的形式使用。这类组合物可用药学领域公知的方法制备，并含有至少一种活性化合物。在制造本发明组合物时，活性成份通常与载体混合，或用载体稀释，和/或包入载体内，载体可为，例如，胶囊、香囊、纸或其它容器形式。当载体作为稀释剂时，可以是固体、半固体、或液体物质，其作为活性成份的载体、赋形剂或介质。因此，组合物的形式可以是片剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、烟雾剂（为固体或在液体介质中），含有例如高达10%重量活性化合物的药膏，软或硬明胶囊、栓剂、注射溶液和悬浮液和无菌包装的粉剂。用于吸入法，给药存在的特定形式包括烟雾剂、雾化剂和气化剂。
一些合适载体的例子有乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、金合欢胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲基酯和丙基酯、滑石硬脂酸镁和矿物油。如本领域所公知的，注射组合物可配制成在给病人用药后迅速、持久提供或缓释活性成份的药剂。
组合物被配制成单位剂量形式时，优选的是每单位剂量形式含5mg至500mg，例如，25mg至200mg。术语“单位剂量形式”表示适合于作为人体和动物单位剂量的有形分立的单位，每个单位含有计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及所需的药用载体。
活性化合物在广泛的剂量范围内是有效的，例如，每日的剂量正常地将落入0.5至300mg/kg的范围内，更一般的是在5至100mg/kg的范围内。然而，应该明白的是，给药的量将由医生根据有关的环境包括被治疗的病情，所选择的给药化合物和所选给药的途径而确定，因此上述剂量范围并不在任何意义上限制本发明的范围。
本发明由下述实施例举例说明。
实施例1
5-<1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑盐酸化物
a）7-氰基甲氧基吲哚
ⅰ）2-（苄氧基）硝基苯
将2-硝基苯酚（13.9g，0.10mol），溴化苄（12.0ml，0.10mol）和无水碳酸钾（30g，0.22mol）于丙酮（200ml）中的混合物加热回流搅拌16小时，冷却，倒入冰稀释的盐酸中，并用二氯甲烷提取。将提取液干燥并蒸发，剩余物用乙醚-己烷结晶得浅色晶体，m.p.＜50℃。
ⅱ）2-（苄氧基）苯胺
将水合肼（5ml）在20分钟的时间内滴加到搅拌着的Raney镍于2-（苄氧基）硝基苯的甲醇（200ml）溶液中的悬浮液中，引起轻微回流。将搅拌下的混合物再加热回流30分钟，冷却，过滤并蒸发。剩余物真空蒸馏给出浅色油，b.p.146-150°/0.5mm。
ⅲ）2-苄氧基-6-（2，2-二甲氧基-1-甲硫基）乙基苯胺
-70℃下，将2-甲硫基乙醛二甲基乙缩醛（4.9g，36.1mmol）的二氯甲烷（10ml）溶液滴加到搅拌下的氯（2.6g，36.1mmol）的二氯甲烷（70ml）溶液中。溶液于-70°至-76℃搅拌15分钟，然后在约-70℃，用1小时，加入2-（苄氧基）苯胺（7.2g，36.1mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液。将黑色混合物在-70°至-75℃再搅拌2小时，然后加入三乙胺（7ml）并将混合物温热至室温。另外搅拌1小时后，混合物相继用稀盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。将剩余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶4）层析给出沾染有约15%2-（苄氧基）苯胺的产物。
ⅳ）7-（苄氧基）-3-（甲硫基）吲哚
将粗2-苄氧基-6-（2，2-二甲氧基-1-甲硫基）乙基苯胺（6.0g）的乙酸乙酯（100ml）溶液与2M盐酸一起搅拌7小时。乙酸乙酯层用另一份稀盐酸洗。再用碳酸氢钠溶液洗，干燥并蒸发。剩余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶8）层析给出浅色固体。
ⅴ）7-（苄氧基）吲哚
回流搅拌下将湿的Raney镍分批加入到7-（苄氧基）-3-（甲硫基）吲哚（4.0g，14.9mmol）的乙酸乙酯（100ml）和乙醇（60ml）溶液中，直到所有原料物消耗完（通过RP HPLC）。将混合物过滤，蒸发滤液并将剩余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶8）层析给出浅色油。
ⅵ）7-（氰基甲氧基）吲哚
将7-苄氧基吲哚（0.5g，2.24mmol）的甲醇（100ml）溶液在60psi于10%Pd/c（50mg）催化下氢化4小时。滤除催化剂并将滤液蒸发。将搅拌着的剩余物和溴代乙腈（0.16ml，2.3mmol）的甲乙酮（5ml）溶液与固体无水碳酸钾（0.62g，4.5mmol）一起加热回流2小时，冷却，倒入加冰的盐酸中并用二氯甲烷提取。提取液干燥并蒸发，剩余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶2）层析给出浅色固体。
b）3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯
ⅰ）3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苯甲酸甲酯
在-75℃，用5分钟，将2.5M丁基锂己烷（8.8ml）溶液加入到搅拌着的喹啉-2-基甲基鏻氯化物（9.66g，22mmol）的无水四氢呋喃（250ml）溶液中。混合物在-75℃搅拌1小时，然后在10分钟内滴加3-甲酰基苯甲酸甲酯（3.28g，20mmol）的四氢呋喃（25ml）溶液。-75℃下另搅30分钟后，将混合物温热至室温，用水稀释并用乙酸乙酯提取。将提取液干燥并蒸发，剩余物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱。
ⅱ）3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基醇
将氢化铝锂固体（0.25g）分批加入到搅拌着的3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苯甲酸甲酯（2.1g，7.3mmol）的四氢呋喃（50ml）溶液中。混合物搅拌30分钟，用氢氧化钠溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。提取液干燥并蒸发，剩余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶1）层析。
ⅲ）3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯
0-5℃下，将固体N-氯代丁二酰亚胺（0.76g，5.72mmol）在5分钟的时间内分批加入到搅拌着的3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基醇（1.14g，4.58mmol）和三苯膦（1.50g，5.72mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液中。混合物在0-5℃再搅拌2小时，然后蒸发，剩余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶3）层析。
c）ⅰ）1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基乙腈
0-5℃下，在5分钟的时间内，将60%的氢化钠矿物油分散液（48mg，1.2mmol）分批加入到搅拌着的7-氰基甲氧基吲哚（实施例1a）（0.17g，1.0mmol）的四氢呋喃（2ml）和二甲基甲酰胺（2ml）溶液中。混合物在0-5℃下搅拌10分钟，然后在5分钟内滴加3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例1b）（0.28g，1.0mmol）的四氢呋喃（2ml）溶液。混合物在室温下搅拌3小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。将提取液水洗，干燥并蒸发，剩余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶9至1∶3）层析。
ⅱ）5-<1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑盐酸化物
将搅拌着的腈（实施例1C部分ⅰ）（0.19g，0.47mmol）和叠氮化三丁基锡（0.23g，0.71mmol）的四氢呋喃（5ml）溶液加热回流16小时，然后将溶剂蒸发，剩余物在油浴上于110℃加热3小时。将剩余物溶于乙酸乙酯并与2M盐酸一起搅拌沉淀出胶状物。将液体倾析，胶状物用乙醚洗涤，并从甲醇中结晶，m.p.145-6℃。
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ5.52（2H，S，CH2O），5.65（2H，S，CH2N），6.51（1H，吲哚3-H），7.41，7.90（两个1H，d，CH＝CH）。MS M＝458。
实施例2
5-<5-羧基-1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
a）7-氰基甲氧基-5-（甲氧羰基）吲哚
此化合物通过实施例1a所述的系列反应从5-甲氧基羰基-2-硝基苯酚制备。
b）ⅰ）5-<1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕-5-甲氧羰基吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
此化合物通过实施例1C所述的方法，从7-氰基甲氧基-5-（甲氧羰基）吲哚（实施例2a）和3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例1b）制备
ⅱ）5-<5-羧基-1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
将甲基酯（实施例2b，部分ⅰ）（95mg）的四氢呋喃（4ml）溶液与M氢氧化锂溶液（4ml）于室温下搅拌5小时，再于45-50℃下搅拌16小时。将混合物浓缩除去四氢呋喃，用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。将水相酸化并蒸发至干，剩余物用甲醇-水洗涤给出产物，m.p.约230℃（分解）。
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ5.62（2H，S，CH2O），5.68（2H，S，CH2N），6.68（1H，吲哚3-H）.MS M＝502。
实施例3
5-<4-氯-1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
a）4-氯-7-（氰基甲氧基）吲哚
ⅰ）2-苄氧基-5-氯代硝基苯
在0-5℃下，在15分钟内，将60%氢化钠的油分散液（4.4g，0.11mol）分批加入到搅拌着的4-氯-2-硝基苯酚（17.4g，0.10mol）的二甲基甲酰胺（200ml）溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后在5分钟内滴加苄基氯（12.7g，0.10mol）。混合物在室温下搅拌5天，用水稀释并用乙醚提取。提取液用水洗三次，干燥并蒸发，剩余物用石油溶剂油研制。
ⅱ）7-苄氧基-4-氯吲哚
-40℃下，将M溴化乙烯基镁的四氢呋喃（80ml）溶液加入到搅拌着的2-苄氧基-5-氯硝基苯（5.28g，20mmol）的四氢呋喃（160ml）溶液中。混合物在-40℃搅拌2小时，然后倒入饱和氯化铵溶液（500ml）中，并用乙醚提取。将提取液干燥并蒸发，剩余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷（1∶8）层析给出黄色油。
ⅲ）4-氯-7-（氰基甲氧基）吲哚
此化合物用实施例1a部分ⅵ所述的方法从7-苄氧基-4-氯吲哚（1.61g，6.24mmol）制备。
b）5-<4-氯-1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
此化合物用实施例1C所述的方法从4-氯-7-（氰基甲氧基）吲哚和3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例1b）制备。反应完成后，将产物溶于甲醇并用2M盐酸酸化。产物晶体缓慢形成，m.p.260°（分解）。
元素分析：C，68.05;H，4.37;N，17.07;Cl，7.37%（C28H21ClN6O的理论值C，68.22;H，4.29;N，17.05;Cl，7.19%）
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ5.55（2H，S，CH2N），5.64（2H，S，CH2O），6.53（1H，吲哚3-H），7.35，7.69（两个1H，d，-CH＝CH-）。MS M＝492/494。
实施例4
5-<4-羧基-1-｛3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
a）7-氰基甲氧基-4-（甲氧羰基）吲哚
此化合物用实施例1a部分ⅰ，3a部分ⅱ，和1a部分ⅵ所述的方法，从4-甲氧羰基-2-硝基苯酚制备。
b）5-<4-羧基-1-｛3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
此化合物用实施例1C和2b部分ⅱ所述的方法，从7-氰基-甲氧基-4-（甲氧羰基）吲哚（实施例4a）和3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例1b）制备。反应混合物用2M盐酸酸化给出黄色固体，将其用水，甲醇和乙酸乙酯洗涤，m.p.约200℃（分解）。
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ5.61（2H，S，CH2O），5.65（2H，S，CH2N），7.05（1H，吲哚3-H），7.36，7.69（两个1H，d，CH＝CH）。MS M＝502。
实施例5
5-<1-〔3-（喹啉-2-基甲氧基）苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
a）3-（喹啉-2-基甲氧基）苄基氯
ⅰ）3-（喹啉-2-基甲氧基）苄基醇
氮气保护下，将60%氢化钠油分散体（0.70g，17.5mmol）用己烷洗涤，并悬浮于无水四氢呋喃（30ml）中。在5-10℃下，将3-羟甲基苯酚（2.14g，17.2mmol）的无水二甲基甲酰胺溶液滴加到搅拌着的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。滴加2-氯甲基喹啉（3.07g，17.2mmol）的四氢呋喃（10ml）溶液，并将混合物在室温下搅拌22小时，40℃下搅拌7小时，然后倒入饱和氯化铵溶液（100ml）中，用二氯甲烷提取。将提取液水洗，干燥并蒸发成粘性油，此油从乙酸乙酯-己烷中结晶，m.p.70℃。
ⅱ）3-（喹啉-2-基甲氧基）苄基氯
此化合物用实施例1b部分ⅲ的方法从3-（喹啉-2-基甲氧基）苄基醇制备。
b）ⅰ）1-〔3-（喹啉-2-基甲氧基）苄基〕吲哚-7-基氧基乙腈
此化合物用实施例1C所述的方法，从7-氰甲氧基吲哚（实施例1a）和3-（喹啉-2-基甲氧基）苄基氯（实施例5a）制备。
ⅱ）5-<1-〔3-（喹啉-2-基甲氧基）苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
将搅拌着的腈（实施例5b，部分ⅰ）（0.29g，0.69mmol）和叠氮化三丁基锡（0.34g，1.02mmol）的二甲氧基乙烷（8ml）溶液加热回流16小时。将溶剂蒸发，并将剩余物在约100℃加热1小时，然后溶于甲醇（10ml）和2M盐酸（1ml）中。将溶液蒸发，剩余物从甲醇中结晶，m.p.157℃。
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ5.23（2H，S，喹啉CH2O），5.46（2H，S，tet CH2O），
5.54（2H，S，CH2N），6.41（1H，吲哚3-H）。MS M＝462。
实施例6
5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑盐酸盐
a）3-〔2（E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯
ⅰ）3-〔2（E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苯甲醛
将搅拌着的7-氯喹啉〔J.Org.Chem.42，911（1977）〕（4.46g，25mmol）和间苯二醛（5.02g，37.5mmol）于乙酸酐（7.1ml，75mmol）和二甲苯（25ml）中的溶液加热回流7小时。冷却形成晶体。缓慢加入己烷（25ml）给出粗产物，m.p.146-150°。
ⅱ）3-〔2（E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苄基醇
将固体硼氢化钠（2.5g）分批加入到搅拌着的粗3-〔2（E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苯甲醛（5.8g）的甲醇（200ml）悬浮液中。将混合物过滤，滤液浓缩至约70ml，用热水稀释给出晶体，m.p.141℃。
ⅲ）3-〔（2E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯
此化合物用实施例1b部分ⅲ所述的方法，从3-〔2（E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苄基醇制备。粗产物用乙酸乙酯提取（留下不溶的杂质），并通过硅胶柱用另外的乙酸乙酯洗涤。蒸去乙酸乙酯给出中等纯度的产物。
b）5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑盐酸化物
此化合物用实施例1c所述的方法从7-氰基甲氧基吲哚（实施例1a）和3-〔2（E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例6a）制备。将粗反应产物溶于甲醇并用2M盐酸酸化给出黄色晶体盐酸盐，将其用乙酸乙酯和甲醇洗涤，m.p.约200℃。
NMR（300MHz，CD3OD）δ5.34（2H，s，CH2N），5.65（2H，s，CH2O），6.52（1H，吲哚3-H），7.30、8.00（两个1H，d，CH＝CH）。MS M＝492/494。
实施例7
5-<4-氯-1-｛3-〔2（E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
此化合物用实施例1c部分ⅰ和5b部分ⅱ所述的方法，由4-氯-7-（氰基甲氧基）吲哚（实施例3a）和3-〔2（E）-（7-氯喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例6a）制备。两性离子产物从酸化的甲醇溶液中结晶出来，m.p.154℃。
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ5.55（2H，s，CH2O），5.66（2H，s，CH2N），6.54（1H，吲哚3-H），7.39、7.81（两个1H，d，CH＝CH）。MS M＝526/528/530。
实施例8
5-<1-〔4-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑盐酸化物
a）4-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯
此化合物用实施例6a部分ⅰ和ⅱ及1b部分ⅲ所述的方法，由喹哪啶和对苯二醛制备。
b）5-<1-〔4-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑盐酸化物
此化合物用实施例1c部分ⅰ和5b部分ⅱ所述的方法，由7-（氰基甲氧基）吲哚（实施例1a）和4-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例8a）制备。盐酸盐从甲醇-HCl中结晶，m.p.164-166℃。
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ5.47（2H，s，CH2O）、5.63（2H，s，CH2N）、6.50（1H，吲哚3-H）、7.52，8.07（两个1H，d，CH＝CH）。MS M＝458。
实施例9
5-<1-〔3-（7-氯喹啉-2-基甲氧基）苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
a）3-（7-氯喹啉-2-基甲氧基）苄基氯
ⅰ）7-氯-2-氯甲基喹啉
回流下，在1小时内，将N-氯代丁二酰亚胺（3.0g，22.5mmol）分批加入到搅拌着的7-氯喹哪啶（3.3g，18.5mmol）和过氧化二苯甲酰（0.1g）的四氯化碳（100ml）溶液中。将混合物加热回流24小时，在3小时和20小时后加入另一批N-氯代丁二酰亚胺（0.5g和1.0g）。将混合物冷却并过滤，滤液用2M盐酸（5×40ml）提取。将提取液碱化，并用二氯甲烷再提取，提取液干燥蒸发给出沾染有7-氯喹哪啶的产物。
ⅱ）3-（7-氯喹啉-2-基甲氧基）苄基氯
此化合物用实施例5a部分ⅰ（在硅胶上用乙酸乙酯-己烷层析纯化产物）和1b部分ⅲ所述的方法，由7-氯-2-氯甲基喹啉制备。
b）5-<1-〔3-（7-氯喹啉-2-基甲氧基）苄基〕吲哚-7-基氧基甲基>-1H-四唑
此化合物用实施例1c部分ⅰ和5b部分ⅱ所述的方法，由7-（氰基甲氧基）吲哚（实施例1a）和3-（7-氯喹啉-2-基甲氧基）苄基氯（实施例9a）制备，在C-18硅胶上，用以甲醇-水-乙酸（80/20/0.1）为淋洗剂的逆相HPLC纯化最终产物，m.p.165℃。
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ5.24（2H，s，喹啉CH2O）、5.44（2H，S，tet CH2O）、5.54（2H，S，CH2N）、6.40（1H，吲哚3-H）。MS M＝496/498。
实施例10
5-<2-〔1-｛3-（2-（E）-（喹啉-2-基）乙烯基）苄基｝吲哚-7-基〕乙基>-1H-四唑
a）7-（2-氰乙基）吲哚
ⅰ）3-〔2-（E）-（二甲氨基）乙烯基〕-2-硝基苯甲酸甲酯
3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯（43g，0.22mole），二甲基甲酰胺二甲基缩醛（52.5g，0.44mole）和哌啶（18.7g，0.22mole）的二甲基甲酰胺（120ml）溶液于回流下加热24小时，冷却并倒入水中得粗产品。
ⅱ）7-吲哚羧酸甲酯
3-〔2-（E）-（二甲氨基）乙烯基〕-2-硝基苯甲酸甲酯（12.0g，48mmole）的甲苯（200ml）溶液在60psi下用10%钯-炭（1.5g）氢化直到不再吸收氢，滤出催化剂蒸发滤液，剩余物在硅胶上层析得到该产品。
ⅲ）7-吲哚甲醇
将固体氢化铝锂（1.0g）于1小时内分批加入到搅拌着的7-吲哚羧酸甲酯（6.7g）的四氢呋喃（100ml）溶液中，将该混合物搅拌2小时，然后加入乙酸破坏过量的氢化铝锂，再将混合物用氢氧化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥并蒸发，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶9-1∶2）洗脱得产品。
ⅳ）7-吲哚甲醛
将固体的重铬酸吡啶翁（1.77g，5.1mmol）于3小时内分批加入到搅拌着的7-吲哚甲醇（0.5g，3.4mmol）的二氯甲烷（50ml）溶液中，搅拌该混合物2小时，然后通过硅藻土助滤垫过滤，蒸发滤液，剩余物用硅胶层析提纯，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱。
ⅴ）7-〔2-（E）-氰基乙烯基〕吲哚
将氢化钠，在矿物油中的60%的分散体（0.10g，2.5mmol）于10分钟内分批加入到在冰中冷却的搅拌着的氰甲基膦酸二乙酯（0.44g，2.5mmol）的四氢呋喃（10ml）溶液中，将混合物搅拌15分钟，再滴加7-吲哚甲醛（0.30g，2.1mmol）的四氢呋喃（2ml）溶液，将混合物搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并蒸发，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱，得产品。
ⅵ）7-（2-氰基乙基）吲哚
7-〔2-（E）-氰基乙烯基〕吲哚（0.28g）的乙醇（75ml）溶液于50psi下用10%钯-炭（0.1g）加氢4小时，滤掉催化剂并蒸发滤液得到产品。
b）5-<2-〔1-｛3-（2-（E）-（喹啉-2-基）乙烯基）苄基｝吲哚-7-基〕乙基>-1H-四唑
该化合物采用实施例1c所述方法从7-（2-氰基乙基）吲哚和3-〔2-（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯化物（实施例1b）制备：粗的盐酸盐从甲醇中结晶出来，再同10%氢氧化铵溶液一起搅拌并用热的氯仿洗涤使其转化成两性离子化合物的形式。
m.p.182-185℃。
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：3.09、3.27（两个2H，t，CH2-CH2）、5.72（2H，s，CH2N）、6.60（1H，吲哚3-H）、7.35、7.70（两个1H，d，CH＝CH）。MS∶M＝456。
实施例11
5-<4-三氟甲基-1-〔3-｛2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
a）7-氰基甲氧基-4-三氟甲基吲哚
该化合物采用实施例1a-（ⅰ），3a-（ⅱ）和1a-（ⅵ）中所述方法从2-硝基-4-三氟甲基苯酚制备。
b）5-<4-三氟甲基-1-〔3-｛2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
该化合物采用实施例1c-（ⅰ）（仅用二甲基甲酰胺作溶剂）及实施例5b-（ⅱ）所述方法从7-氰基甲氧基-4-三氟甲基吲哚（实施例11a）和3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氧（实施例6a）制备。m·p.约240℃（分解）。
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：5.61（2p，s，CH2O）、5.68（2p，s，CH2N），6.60（1p，吲哚3H），7.43、7.87（两个1p，d，CH＝CH）。MS∶M＝560/562。
实施例12
1-〔3-｛2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）苄基〕吲哚-7-基羟基乙酸
a）7-三苯甲氧基吲哚
该化合物采用实施例1a-（ⅰ）和3a（ⅱ）中所述的方法，从2-硝基苯酚制备。
b）ⅰ）1-〔3-｛2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕-7-三苯甲氧基吲哚
将60%的氢化钠矿物油分散体（44mg，1.1mmol）加入到搅拌着的7-三苯甲氧基吲哚（实施例12a）（375mg，1.0mmol）的二甲基甲酰胺（4ml）的溶液中。将该混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例6a）（251mg，0.80mmol）的二甲基甲酰胺（4ml）悬浮液并将混合物搅拌3小时。将暗色的溶液倒入饱和氯化铵溶液中并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，于高真空下蒸发，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶5）洗脱。
ⅱ）1-〔3-｛2-（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基羟基乙酸甲酯
将三苯甲氧基化合物（实施例12b-（ⅰ））（0.50g，0.76mmol）和三氟乙酸（0.12ml，1.56mmol）的甲乙酮（7ml）溶液于室温下搅拌2小时，加入溴代乙酸甲酯（0.09ml，0.97mmol）和无水碳酸钾（0.40g，3.0mmol）并将搅拌着的混合物于回流下加热2小时，把混合物倒入饱和氯化铵溶液中再用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥、蒸发，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶4）洗脱，得到含不纯物三苯甲基化合物的产品。
ⅲ）1-〔3-｛2（E）-7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕-吲哚-7-基羟基乙酸
将未提纯的甲酯（实施例12b-（ⅱ）（0.27g）的四氢呋喃（5ml）溶液，甲醇（3ml）和0.5M的碳酸钾溶液（5ml）于室温下搅拌16小时，然后用乙酸酸化，浓缩，再用水稀释沉淀出浅色固体。产品在C-18柱上用RPHPLC提纯，用70甲醇/30水/0.1三乙胺/0.1乙酸铵洗脱，将含洗脱剂的产品浓缩再用乙酸酸化得黄色固体。m.p.240℃，NMR/300MHz，（CD3）2SO，δ4.71（2p，s，CH2O）、5.71（2p，s，CH2N），6.45（1p吲哚3H）、7.34、7.67（两个1p，d，CH＝CH），MS M＝468/470。
实施例13
5-<1-｛3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基甲基>-1H-四唑，盐酸化物。
a）1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-甲醛
将7-甲酰基吲哚（实施例10a-（ⅳ））（2g，13.8mmole）的无水二甲基甲酰胺（40ml）溶液在冰浴中冷却，并在搅拌下于10分钟内分批加入氢化钠（0.66g，16.5mmole）（60%的矿物油分散体），再将混合物搅拌30分钟，然后于2分钟内加入3-〔2-（E）-喹啉-2-基乙烯基〕苄基氯（实施例1b）（4.24g，15.2mmole）的无水THF（12ml）溶液。于室温下将反应混合物搅拌3天，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取、干燥、蒸发，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱，得到产品。
b）ⅰ）1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基乙腈在氮气氛下于约-50℃将对-甲苯磺酰甲基异腈化物（165mg，0.85mmol）的1，2-二甲氧基乙烷（1ml）溶液加到搅拌着的叔-丁醇钾（205mg，1.68mmol）的1，2-二甲氧基乙烷（1ml）悬浮液中，允许混合物温热至约-30℃，再冷至-60℃并加入1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙稀基｝苄基〕吲哚-7-甲醛（实施例13a）（320mg，0.82mmol）的1，2-二甲氧基乙烷（1.5ml）溶液。将暗色溶液在约-60℃下搅拌1小时，然后加入甲醇（2ml）再将溶液于回流下加热10分钟并蒸发，剩余物用水（10ml）和乙酸（0.5ml）处理并用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥，蒸发，剩余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱。
ⅱ）5-<1-｛3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基甲基>-1H-四唑
将搅拌着的腈（实施例13c-（ⅰ））（0.43g，1.08mmol）和三丁基锡叠氮化物（0.54g，1.63mmol）的二甘醇二甲醚（8ml）溶液于140-150℃下加热6小时。在高真空下蒸发该溶液，剩余物在甲醇（15ml）中用2M盐酸（1.5ml）酸化，形成稍带暗色的焦油，将清亮的上层清液滗出，用2M氢氧化钠中和，用水冲稀以沉淀出产品，该物用乙酸乙酯洗涤，m.p.228℃，NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：4.42（2P，S，CH2-Tet）5.75（2P，S CH2N），6.62（1P，吲哚3H），7.38，7.75（两个1P，d，CH＝CH）.MS M＝442。
实施例14
5-<2-〔1-｛3-（2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）苄基｝吲哚-7-基乙基>-1H-四唑盐酸化物
a）7-（2-氰基乙基）吲哚
ⅰ）7-甲酰基吲哚
将7-溴代吲哚〔Tet.Lett，30，2129（1989）〕（12.75g，0.065mole）的无水四氢呋喃（230ml）溶液在干冰-丙酮浴中冷却，于1小时内滴加2.5M正-丁基锂的己烷液（78ml，0.195mole），维持反应温度低于-60℃，于-70℃下将反应混合物再搅拌15分钟，然后温热至5℃，在5℃下维持30分钟，再使反应物重新冷至-70℃，滴加二甲基甲酰胺（25ml，0.325mole），其滴加速度应使温度维持在-65℃以下。将混合物慢慢温热至室温，然后倒入水中，用乙醚萃取，合并在一起的干燥的萃取液用盐水洗涤，干燥，蒸发，从80-100℃的石油醚中重结晶，并用活性炭处理，得到淡黄色的结晶产物。
ⅱ）7-〔2-（E）-氰基乙烯基〕吲哚
该化合物采用实施例10a-（Ⅴ）中所述方法，从7-甲酰基吲哚制备，所得粗产品用热甲苯重结晶。
ⅲ）7-（2-氰基乙基）吲哚
该化合物采用实施例10a-（ⅵ）中所述方法从7-〔2-（E）氰基乙烯基〕吲哚制备
b）3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯
于50℃将亚硫酰氯（3.6ml，49.3mmol）迅速加入到搅拌着的3〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基醇（实施例6a-（ⅱ））（11.7g，39.5mmol）的1，2-二氯乙烷（300ml）的溶液中，得到接近黄色的沉淀。将混合物搅拌1小时并冷至室温，然后将该混合物与饱和碳酸氢钠溶液（400ml）及甲醇（50ml）一起振荡，得到清澈的两相，其水相用二氯甲烷萃取并将合并在一起的溶剂相干燥并蒸发。
c）ⅰ）7-（2-氰基乙基）-1-〔3-｛2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基吲哚
于10°-15℃下将7-（2-氰基乙基）吲哚（实施例14a）（4.42g，26mmol）的二甲基甲酰胺（30ml）溶液滴加到搅拌着的氢化钠（1.3g，60%分散液，32.5mmol，在氮气氛下用己烷洗涤）的二甲基甲酰胺（30ml）悬浮液中，于约15℃将混合物搅拌15分钟，然后迅速加入3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例14b）（10.2g，32.5mmol）的二甲基甲酰胺（60ml）的悬浮液，于室温下将暗色的混合物搅拌5小时，倒入饱和氯化铵溶液中并用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥，于高真空下蒸发，剩余物在二氯甲烷（30ml）中通过硅胶柱，用乙酸乙酯-己烷（1∶2）洗脱，从乙酸乙酯-己烷中重结晶产品，m.p.151℃。
ⅱ）5-<2-〔1-｛3-（2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）-苄基｝吲哚-7-基〕乙基>-1H-四唑盐酸化物
在氮气氛下于150℃将搅拌着的腈（实施例14c-（ⅰ））（8.0g，18.1mmol）和三丁基锡叠氮化物（8.0g，24.1mmol）的混合物加热1小时，将粘稠的剩余物溶于热的1，2-二甲氧基乙烷（80ml）中并用2M盐酸（16ml）酸化。冷却后形成澄色结晶。m.p.231℃。NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ3.1、3.3，（两个2p，t，CH2-CH2-Tet）、5.71（2P，s，CH2N）、6.60（1P吲哚3H）、7.35、7.75（两个1P，d，CH＝CH）。MS M＝490-492（即失去HCl）。
实施例15
5-<3-〔1-｛3-（2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）苄基｝吲哚-7-基〕丙基>-1H-四唑盐酸化物
a）7-（3-氰基丙基）吲哚
ⅰ）4-（2-硝基苯基）丁腈
于5-10℃下将4-苯基丁腈（12.7g）滴加到搅拌着的浓硝酸（55ml）中，于20-25℃将混合物搅拌2小时，将深黄色溶液倒入冰中并用二氯甲烷萃取，干燥和蒸发萃取液，剩余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶4）洗脱，游离出少量产品。
ⅱ）7-（3-氰基丙基）吲哚
采用实施例3a-（ⅱ）中所述的方法制备本化合物。
b）ⅰ）1-〔3-｛2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕-7-（3-氰基丙基）吲哚
采用实施例12b-（ⅰ）中所述的方法，从7-（3-氰基丙基）-吲哚（实施例15a）（0.40g，2.17mmol）制备本化合物。
ⅱ）5-<3-〔1-｛3-（2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）苄基｝吲哚-7-基〕丙基>-1H-四唑盐酸化物
如实施例13b-（ⅱ）中所述，使腈（实施例15b-（ⅰ））和三丁基锡叠氮化物反应，粗产物在C-18柱上用RPHPLC提纯，用甲醇∶水∶三乙胺∶乙酸铵（70∶30∶0.1∶0.1）洗脱，洗脱液被浓缩并用乙酸酸化，沉淀出浅色固体，将其用水洗涤和干燥，再将该固体溶于热的甲醇-盐酸中，倾出稍带暗色的焦油状物，浓缩得到橙色结晶，m.p.约155℃，NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：1.97（2P，CH2CH2CH2），2 81、2.91（两个2p，t，CH2CH2CH2），5.62（2p，s，CH2N），6.59（1p，吲哚3H）。
实施例16
5-<1-〔α-苯基-3-｛2-（E）-喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
a）α-苯基-3-〔2-（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯盐酸化物
ⅰ）3-〔2-（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苯甲醛
采用实施例6a-（ⅰ）中所述方法，从2-甲基喹啉制备本化合物。
ⅱ）α-苯基-3-〔2-（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苯甲醇
于10-15℃将3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苯甲醛（5.9g，22.8mmol）的四氢呋喃（20ml）溶液加到搅拌着的苯基溴化镁溶液中〔从溴苯（4.3g，27.4mmol）和镁削（0.66g，27.4毫克原子）于约40℃下在四氢呋喃（50ml）中制备〕，于室温下将暗色的溶液搅拌1小时，倒入饱和氯化铵溶液中并用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥、蒸发，剩余物从乙酸乙酯中结晶。
ⅲ）α-苯基-3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯盐酸化物
将α-苯基-3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基）苄醇（5.09g，15.1mmol）溶于亚硫酰氯（10ml，137mmol）中，得到暖黄色溶液，将其冷至30℃，慢慢用乙醚（50ml）稀释得一黄色固体。
b）ⅰ）1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基乙腈
在氮气氛下将粉状的氢氧化钾（0.24g，4.3mmol）加到搅拌着的7-氰基甲氧基吲哚（实施例1a）（0.34g，0.20mmol）的二甲亚砜（4ml）溶液中，于室温下将暗色的溶液搅拌15分钟，然后加入α-苯基-3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯盐酸化物（实施例16a）（0.78g，2.0mmol）的二甲亚砜（5ml）悬浮液，50℃下将混合物搅拌加热4小时，倒入饱和氯化铵溶液中用二氯甲烷萃取。干燥并蒸发萃取液，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱，得到含有产物和未反应的7-氰基甲氧基吲哚的浅色油状物，将其在C-18柱上用RPHPLC分离，用甲醇∶水∶乙酸（90∶10∶0.1）洗脱得到产品，为白色固体。
ⅱ）5-<1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
按照实施例14c-（ⅱ）中所述方法，使腈（实施例16b-（ⅰ））和三丁基锡叠氮化物反应。产品在1，2-二甲氧基乙烷（2ml）中用乙酸（0.1ml）酸化，再用甲醇（4ml）稀释，慢慢得到黄色固体，m.p.＞260℃，NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：5.39（2p，s，CH2O），7.31（1p，s，CHN），6.49（1p，吲哚-3H），7.40、7.76（两个1p，d，CH＝CH），MS M＝534。
实施例17
5-<2-〔1-｛4-（2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）苄基｝吲哚-7-基〕乙基>-1H-四唑盐酸化物
a）4-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯用实施例6a中所述的方法制备本化合物。
b）5-<2-〔1-｛4-（2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）苄基｝吲哚-7-基〕乙基>-1H-四唑盐酸化物
本化合物采用实施例12b-（ⅰ）和5b-（ⅱ）所述方法，从7-氰基乙基吲哚（实施例10a）和4-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯制备，粗产品用乙醚洗涤，溶在热甲醇中，加入盐酸并冷却进行结晶，m.p.约170℃（分解）。
NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：3.11、3.22（两个2p，t，CH2CH2Tet），5.71（2p，s，CH2N），6.59（1p，吲哚3H），7.48、7.95（两个1p，d，CH＝CH），MS M＝491/493（即丢失HCl）。
实施例18
5-<4-（2-羧基乙基）-1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
a）7-氰基甲氧基-4-（2-甲氧羰基乙基）吲哚
ⅰ）7-苄氧基吲哚-4-甲醇
将7-苄氧基-4-（甲氧羰基）吲哚（实施例4a）（2.08g，7.4mmol）溶液加到搅拌着的氢化铝锂（0.38g，10mmol）的四氢呋喃（15ml）悬浮液中，于50℃把混合物加热1小时，倒入冰-盐酸中，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发萃取液，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶2然后1∶1）洗脱，得浅色油状物。
ⅱ）7-苄氧基吲哚-4-甲醛
于8小时内，将固态的吡啶鎓重铬酸盐（5.4g，15.5mmol）分批加入到搅拌着的7-苄氧基吲哚-4-甲醇（1.17g，4.6mmol）的二氯甲烷（30ml）的溶液中。将暗色的混合物搅拌2小时，通过硅胶床过滤并蒸发。
ⅲ）7-苄氧基-4-（2-（E）-甲氧羰基乙烯基）吲哚
60%的氢化钠分散液（0.10g，2.5mmol）被加入到搅拌着的三甲基膦酰基乙酸酯（0.41ml，2.5mmol）的四氢呋喃（10ml）溶液中，于室温下将浅色的悬浮液搅拌1小时，然后加入7-苄氧基吲哚-4-甲醛（0.63g，2.5mmol）的四氢呋喃（5ml）溶液，再加入二甲基甲酰胺（5ml），得到清澈的溶液，于室温下将此溶液搅拌1小时，然后于高真空下蒸发，在乙酸乙酯中的剩余物用稀盐酸洗涤，干燥，浓缩得一浅色固体。
ⅳ）7-氰基甲氧基-4-（2-甲氧羰基乙基）吲哚
于60p.s.i下，将7-苄氧基-4-（2（E）-甲氧羰基乙烯基）吲哚（0.50g，1.63mmol）在甲醇（40ml）和乙酸乙酯（10ml）中的悬浮液用10%的钯-炭（0.10g）氢化3小时，滤掉催化剂，蒸发滤液。将搅拌着的剩余物和溴代乙腈（0.12ml，1.72mmol）的甲乙酮溶液同固体无水碳酸钾（0.48g，3.4mmol）一起在回流下加热3.5小时，倒入冰-盐酸中，用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥，蒸发，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱得浅色固体。
b）ⅰ）4-（2-羧基乙基）-1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧基乙腈
将7-氰基甲氧基-4-（2-甲氧羰基乙基）吲哚（0.15g，0.58mmol）和3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（0.16g，0.58mmol）按实施例1c-（ⅰ）所述的方法进行反应。粗产品经层析给出酸（0.19g）和甲酯（70mg）。将上述酯的四氢呋喃（3ml）溶液和M的氢氧化锂溶液（3ml）搅拌5小时，用乙酸酸化，浓缩，得到另一份酸性产品。
ⅱ）5-<4-（2-羧基乙基）-1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
依实施例5b-（ⅱ）所述方法，使腈（实施例18b-（ⅰ））与三丁基锡叠氮化物反应，将粗产品溶于二甲基甲酰胺中并在C-18柱上用RPHPLC提纯，用甲醇∶水∶乙酸（90∶10∶0.1）作洗脱剂，将洗脱液浓缩得浅色固体，m.p.181-184℃，NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：2.57、3.00（两个2p，t，CH2CH2CO2H），5.48（2p，s，CH2O），5.61（2p，s，CH2N）、6.55（1p，吲哚3H）。MS M＝530。
实施例19
5-<1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑盐酸化物（另一种方法）
a）1-（3-甲酰基苄基）-7-氰基甲氧基吲哚
ⅰ）3-（1，3-二氧戊环-2-基）苯甲酸甲酯
将搅拌着的3-甲酰基苯甲酸甲酯（10.0g，61mmol），1，2-亚乙基二醇（5.0ml，91mmol）和对甲苯磺酸（10mb）的甲苯（100ml）溶液在迪安-斯达克分水器中回流4小时，冷却后的溶液用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，蒸发得到浅色油状物。
ⅱ）3-（1，3-二氧戊环-2-基）苄醇
使3-（1，3-二氧戊环-2-基）苯甲酸甲酯（11.0g，53mmol）的四氢呋喃（50ml）溶液滴加到搅拌着的氢化铝锂（3.2g）的四氢呋喃（100ml）悬浮液中，温度升至约45℃，将混合物再搅拌1小时，同时冷却至室温，然后在冰中冷却，同时将水（3.2ml），2M氢氧化钠（6.4ml）和另一份水（64ml）滴入，将混合物通过硅藻土（Celite）助滤剂滤垫过滤，蒸发滤液得到无色油状物。
ⅲ）3-（1，3-二氧戊环-2-基）苄基溴
于约-5℃下，将固态的N-溴代琥珀酰亚胺（10.4g，58mmol）分小批加到搅拌着的3-（1，3-二氧戊环-2-基）苄醇（9.6g，53mmol）和三苯基膦（16.7g，64mmol）的二氯甲烷（250ml）溶液中，于-5℃将黄色的溶液继续搅拌2小时，然后加到硅胶（50g）在二氯甲烷（250ml）和三乙胺（2.5ml）的悬浮液中，将混合物蒸发，残留的硅胶放置于硅胶柱（250g）的顶部，用乙酸乙酯-己烷（1∶4）洗脱，得到产品，为浅色固体。
ⅳ）1-〔3-（1，3-二氧戊环-2-基）苄基〕-7-氰基甲氧基吲哚
将60%的氢化钠矿物油分散体（90mg，2.25mmol）加入到搅拌着并冷却着的7-氰基甲氧基吲哚（实施例1a）（0.32g，1.86mmol）的四氢呋喃（8ml）溶液中。将该深色混合物在室温下搅拌15分钟，然后再冷却，同时加入3-（1，3-二氧戊环-2-基）苄基溴（0.50g，2.06mmol）的四氢呋喃（2ml）溶液。将混合物在室温下搅拌20小时，然后用冰醋酸（130μl）处理，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥并蒸发。剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱。
ⅴ）1-（3-甲酰基苄基）-7-氰基甲氧基吲哚
将1-〔3-（1，3-二氧戊环-2-基）苄基〕-7-氰基甲氧基吲哚（50mg，0.15mmol）的四氢呋喃（1ml）溶液和2M盐酸（0.5ml）于室温下搅拌1小时，用水稀释，再用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液，蒸发后得暗色油状物。
b）ⅰ）1-〔3-｛2-（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧乙腈
于氮气氛下，把双（三甲基甲硅烷基）酰胺钠的四氢呋喃溶液（0.2ml M溶液）加到搅拌着的喹啉-2-基甲基-三苯基磷鎓氯化物（72mg，0.16mmol）的四氢呋喃（5ml）悬浮液中。于室温下将黄色溶液搅拌30分钟，然后冷至-70℃，加入1-（3-甲酰基苄基）-7-氰基甲氧基吲哚（43mg，0.15mmol）的四氢呋喃（1ml）溶液，再于-70℃将混合物搅拌1小时，温热至室温并蒸发，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷洗脱（1∶2），得浅色固体（38mg）
ⅱ）5-<1-〔3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑盐酸化物
用实施例1c-（ⅱ）中所述方法把腈（实施例19b-（ⅰ））转变成四唑产物，得到完全相同的产品。
将该活性组份溶在乙醇中，把浓缩液注满挤出的铝听里以制备用于吸入的气雾剂。将铝听用推进剂12脱气。并用适当的计量阀封住，每次挤压排出的产品量为50或100μl，相当于0.5-1mg的活性组份。
实施例20
5-<1-〔α-｛3-（1H-四唑-5-基）苯基｝-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
a）3-〔α-氯-3-｛2-（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕苄腈
ⅰ）3-〔α-羟基-3-｛2-（E）-喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕苄腈
在氮气氛下于-100°--110℃把2.5M n-丁基锂的己烷溶液（2.6ml）滴加到搅拌着的3-溴苄腈（1.2g，6.56mmol）的四氢呋喃（20ml）和乙醚（20ml）的溶液中，于-100℃下将黄色的溶液搅拌5分钟，然后加入3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄甲醛（1.7g，6.56mmol）的四氢呋喃（7ml）溶液，使暗棕色的溶液温热至室温，倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发萃取液，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶2）洗脱，得浅黄色固体。
ⅱ）3-〔α-氯-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕苄腈
将3-〔α-羟基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕苄腈（1.4g，3.87mmol）的二氯甲烷（75ml）悬浮液和浓盐酸（75ml）一起搅拌3小时，用水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相再用二氯甲烷萃取，将合并在一起的溶剂相干燥，蒸发得浅色固体。
b）ⅰ）1-〔α-（3-氰基苯基）-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧乙腈
本化合物用实施例16b-（ⅰ）所述之方法制备（不使用RP-HPLC）
ⅱ）5-<1-〔α-｛3-（1H-四唑-5-基）苯基｝-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
二腈和三丁基锡叠氮化物反应（如实施例5b-（ⅱ）所述），粗产品在C18柱上用RP-HPLC提纯，用甲醇∶水∶乙酸（80∶20∶0.1）洗脱，蒸发洗脱液得黄色固体。m.p.约200℃（分解）。NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：5.41（2p，s，OCH2），6.52（1P，吲哚3H），7.39，7.76（两个1P，d，-CH＝CH-）。
实施例21
5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-苯基-苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
本化合物按照实施例16b所述方法，从7-氰基甲氧基吲哚（实施例1a）和3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-苯基-苄基氯（由3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苯甲醛依实施例20a-（ⅰ）和实施例14b所述方法制备）制备。
1H-NMR（300MHz DMSO-d6）δ：5.44（2H，s，OCH2），6.50（1H，d，吲哚-3H），7.37/7.76（2×1H，d，CH＝CH），7.74（1H，s，Ar2CHN）。
实施例22
5-<1-｛α-（3-氯代苯基）-3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
本化合物用实施例21所述的类似方式制备。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：5.47/5.49（2H，OCH2），6.52（1H，d，吲哚-3H），7.40/7.78（2×1H，d，CH＝CH），7.75（1H，s，Ar2CHN）。
实施例23
5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-（3-三氟甲基苯基）苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
本化合物用实施例21所述类似方式制备。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：5.35（2H，s，OCH2），6.52（1H，d，吲哚-3H），7.43/7.80（2×1H，d，CH＝CH），7.60（1H，s，Ar2CHN）。
实施例24
5-<1-｛α-（4-氯代苯基）-3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
本化合物用实施例21所述类似方式制备。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：5.35（2H，s，OCH2），6.48（1H，d，吲哚-3H），7.46/7.80（2×1H，d，CH＝CH），7.82（1H，s，Ar2CHN）。
实施例25
5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-（3-甲氧基苯基）苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
本化合物用实施例21所述类似方式制备。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：5.47（2H，s，OCH2），6.50（1H，d，吲哚-3H），7.35/7.76（2×1H，d，CH＝CH），7.69（1H，s，Ar2CHN）。
实施例26
5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-（4-甲基苯基）苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
本化合物用实施例21所述类似方式制备。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）;δ：5.45（2H，s，OCH2），6.49（1H，d，吲哚-3H），7.35/7.75（2×1H，d，CH＝CH），7.66（1H，s，Ar2CHN）。
实施例27
5-<1-〔α-｛4-（1H-四唑-5-基）苯基｝-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
a）4-〔α-氯-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕苄腈
本化合物用实施例20a中所述方法制备并用硅胶层析提纯。
b）ⅰ）1-〔α-（4-氰基苯基）-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧乙腈
本化合物用实施例16b-（ⅰ）所述方法制备。
ⅱ）5-<1-〔α-｛4-（1H-四唑-5-基）苯基｝
-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
本化合物用实施例14c-（ⅱ）所述方法制备。（用更多一些的三丁基锡叠氮化物）。粗产品用乙醚，甲醇溶液和0.2M氢氧化钠洗涤进行提纯，用含水的乙酸沉淀。NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：6.54（1P，吲哚-3H）。
实施例28
3-｛1-<3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基>吲哚-7-基｝丙酸
a）3-｛1-<3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基>吲哚-7-基｝丙酸甲酯
把7-（2-氰基乙基）-1-〔3-｛2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚（实施例14c）（112mg，0.25mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液和甲醇化盐酸溶液（5ml）于回流下加热24小时，16小时后再加甲醇化盐酸（5ml），将此溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，干燥和蒸发萃取液，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱，得浅色固体。
b）3-｛1-<3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基>吲哚-7-基｝丙酸
甲酯（实施例28a）（88mg，0.18mmol）的四氢呋喃（5ml）溶液和M氢氧化锂溶液（5ml）一起搅拌16小时，该溶液用稀乙酸酸化，用水（5ml）二甲基甲酰胺（0.5ml）和甲醇（2ml）洗涤沉淀物。m.p.241℃，NMR（300MHz，（CD3）2SO），δ：2.45、3.06（两个2P，t，CH2CH2CO2H），5.67（2P，s，CH2N），6.58（1p，吲哚-3H），7.37、7.76（两个1P，d，-CH＝CH-）。MS M＝466/468。
实施例29
5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝-吲哚-6-基甲基>-1H-四唑
a）6-甲酰基吲哚
ⅰ）6-羟甲基吲哚
往氢化铝锂（6.18g，2mol.eg.）的无水THF（350ml）悬浮液中于氮气氛下滴加吲哚-6-羧酸甲酯（14.2g，81.1mmol）的无水THF（350ml）溶液并搅拌4小时，用2N盐酸使胶凝状的悬浮液停止反应，萃取到乙醚中，合并有机相，干燥、过滤，真空蒸发，得黄色油状物。
ⅱ）6-甲酰基吲哚
往6-羟甲基吲哚（4.9g，33.3mmol）的无水二氯甲烷（200ml）溶液中加入吡啶鎓重铬酸盐（15.97g，42.5mmol）的无水二氯甲烷（100ml）溶液，并将该悬浮液于室温下搅拌5小时，用乙醚稀释悬浮液，用硅胶垫过滤得一橙色溶液，将其在真空下蒸发，粗固体产品用硅胶快速色谱法提纯，用50%的乙醚-己烷溶液洗脱，得浅橙色固体，从乙醚-汽油（40～60℃）中重结晶，得浅橙色晶状固体。m.p.126-128℃。
b）1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-6-基乙腈
ⅰ）1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝-6-甲酰基吲哚
搅拌下于5分钟内往6-甲酰基吲哚（实施例29a）（0.63g，4.3mmol）的无水DMF（20ml）溶液中分批加入氢化钠（60%的油分散体）（0.22g，5.5mmol）。将反应混合物再搅拌20分钟，然后于5分钟内分批加入固态的3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例14b）（1.7g，5.4mmol），搅拌反应混合物18小时，用水停止反应，萃取到乙酸乙酯中，合并有机萃取液，用水，盐水洗涤，干燥，过滤，真空蒸发，粗固体产品用硅胶快速色谱法提纯，用乙醚-己烷（含30%乙醚）洗脱，得浅黄色固体。
ⅱ）1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-6-基乙腈
于氮气氛并低于-30℃下，将甲苯磺酰甲基异腈化物（0.65g，3.3mmol）的无水二甲氧基乙烷（10ml）溶液滴加到搅拌着的t-丁醇钾（0.75g，6.7mmol）的二甲氧基乙烷（10ml）悬浮液中。
然后于-50--60℃下滴加6-甲酰基吲哚（实施例29b-（ⅰ））（1.31g，3.1mmol）的二甲氧基乙烷（10ml）溶液，1小时后，把甲醇（20ml）加到冷却后的溶液中，再于回流下加热15分钟，冷却的溶液用含乙酸（1ml）的水（50ml）停止反应，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，真空蒸发，粗产品用硅胶快速色谱提纯，用50%乙醚-己烷洗脱，得浅黄色固体。
c）5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-6-基甲基>-1H-四唑
往吲哚乙腈（实施例29b）（0.8g，1.8mmol）的无水THF（5ml）溶液中加入三丁基锡叠氮化物（0.67g，2.1mmol），搅拌下将反应混合物于150℃加热75分钟，将溶剂迅速蒸掉，将冷却后的胶状物溶在二氯甲烷中，用硅胶快速色谱法提纯，用二氯甲烷/己烷/甲醇（49∶49∶2）洗脱，从二氯甲烷/乙醚中重结晶，得黄色固体。m.p.179-181℃，1H-NMR（300MHz，DMSO-d6），δ：4.35（2H，s，CH2Tet），5.45（2H，s，CH2N），6.50（1H，d，吲哚-3H），7.44/7.81（2×1H，d，CH＝CH）。
实施例30
5-<2-〔1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-6-基乙基>-1H-四唑
a）6-氰基乙基吲哚
本化合物用实施例10a-（ⅴ）和（ⅵ）中所述类似方法，从6-甲酰基吲哚（实施例29a）制备，产品从乙醚/己烷中重结晶，得无色晶状固体。
b）5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-6-基乙基>-1H-四唑
ⅰ）3-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-6-基>丙腈
在室温下，用10分钟往6-氰基乙基吲哚（实施例30a）（0.76g，4.5mmol）的无水DMF（25ml）溶液中分批加入氢化钠（60%矿物油分散体）（0.22g，5.5mmol），进一步将悬浮液搅拌20分钟，然后用5分钟加入固态的3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例14b）（1.75g，5.6mmol）并将反应混合物于室温下搅拌18小时，溶液用水稀释，萃取到乙酸乙酯中，合并有机萃取液，用水，盐水洗涤，干燥，过滤，真空蒸发，粗油状物用硅胶快速色谱法提纯。用乙醚-己烷（含60%乙醚）洗脱，得淡黄色固体。从二氯甲烷/乙醚中重结晶，得黄色晶状固体。m.p.131-137℃。
ⅱ）5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-6-基乙基>-1H-四唑
用实施例30c所述之方法，从腈（实施例30b-（ⅰ））制备本化合物，从二氯甲烷/乙醚中重结晶，得黄色晶状固体。m.p.175-177℃，1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：3.13/3.22（2×2H，t，（CH2）2Tet），5.43（2H，s，NCH2），6.45（1H，d，吲哚-3H），6.92（1H，dd，吲哚-5H），7.45/7.83（2×1H，d，CH＝CH）。
实施例31
5-<1-〔1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-6-基〕乙基>-1H-四唑
a）6-（1-氰基乙基）-1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚
将6-（氰基甲基）-1-〔3-｛2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚（实施例29b）（180mg，0.41mmol），碘甲烷（77μl，1.24mmol）和苄基三乙基氯化铵（94mg，0.41mmol）的二氯甲烷（3ml）溶液和氢氧化钠（1.5g）水（1.5ml）溶液一起搅拌，并于回流下加热2小时，混合物用二氯甲烷和水稀释，水相再用二氯甲烷萃取，合并溶剂层，干燥，蒸发，剩余物用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱，所得粗产品在C18柱上用RP-HPLC进一步提纯，（用甲醇∶水∶乙酸＝85∶15∶0.1洗涤），最后从甲醇-水中重结晶。
b）5-<1-〔1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-6-基〕乙基>-1H-四唑
本化合物以其粗盐酸盐形式用实施例14c-（ⅱ）所述方法制备，并在C18柱上用RP-HPLC提纯（用甲醇∶水∶乙酸＝85∶15∶0.1洗脱），蒸发洗脱液得黄色固体。m.p.约150℃（分解），NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：1.70（3P，d，CH3CH），4.60（1P，d，CH Me）5.64（2P，s，CH2N），6.47（1P，吲哚-3H），7.44、7.81（两个1P，d，-CH＝CH-），MS M＝491/493。
实施例32
5-<2-｛1-〔3-｛2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-7-基｝-1-甲基乙基>-1H-四唑
a）7-（2-氰基-1-甲基乙基）吲哚
ⅰ）7-乙酰基吲哚
本化合物用实施例14a-（ⅰ）所述之方法，从7-溴代吲哚制备，用二甲基乙酰胺（不用二甲基甲酰胺）使形成的双阴离子停止反应。
ⅱ）7-（2-氰基-1-甲基乙烯基）吲哚
本化合物用实施例10a-（ⅴ）所述方法从7-乙酰基吲哚制备。m.p.88-90℃。
ⅲ）7-（2-氰基-1-甲基乙基）吲哚
按照实施例10a-（ⅵ）所述方法，从不饱和化合物（实施例32a-（ⅱ））通过加氢制备本化合物。
b）5-<2-｛1-〔3-｛2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕-吲哚-7-基｝-1-甲基乙基>-1H-四唑
此化合物从7-（2-氰基-1-甲基乙基）吲哚（实施例32a）和3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例14b），按照实施例30b所述方法制备。m.p.175-178℃。
实施例33
5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝-3-甲基吲哚-7-基乙基>-1H-四唑
a）7-甲酰基-3-甲基吲哚
ⅰ）7-溴-3-甲基吲哚
于氮气氛中，将镁削（1.45g）在无水THF（10ml）中于室温下搅拌，加入结晶状碘，再加数毫升1-溴-1-丙烯（7.25g，0.06mole）的无水THF（50ml）溶液，温热引发反应后，滴加其余的溴丙烯溶液，其滴加速度应维持回流。加完后，使反应在回流下再加热1小时，冷却后，在-40℃，氮气氛下迅速将其加到搅拌着的2-溴硝基苯（4.04g，0.02mole）的无水THF（70ml）溶液中。于-40℃将反应混合物再搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵水溶液停止反应并萃取到乙醚中，合并有机萃取液，用水洗，干燥，过滤，真空蒸发。粗产品用硅胶快速色谱提纯，用乙醚-己烷（25%乙醚）洗脱，得黄-橙色的油状物。
ⅱ）7-甲酰基-3-甲基吲哚
本化合物从溴代吲哚（实施例33a-（ⅰ））（8.8g）使用实施例14a-（ⅰ）所述方法制备，用硅胶快速色谱法提纯，用乙醚-己烷（30%乙醚）洗脱，得黄色固体（4.73g）。从40-60℃汽油中重结晶得到黄色晶状固体。m.p.77-79℃
ⅲ）7-〔2（E）-氰基乙烯基〕-3-甲基吲哚
本化合物从7-甲酰基-3-甲基吲哚用实施例10a-（ⅴ）所述方法制备，粗产品从甲苯中重结晶，得黄色晶状固体。m.p.225-227℃
ⅳ）7-氰基乙基-3-甲基吲哚
本化合物从7-〔2（E）-氰基乙烯基〕-3-甲基吲哚用实施例10a-（ⅵ）所述方法制备。粗产品从乙醚/己烷中重结晶，得无色结晶。m.p.146-148℃。
b）5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝-3-甲基吲哚-7-基乙基>-1H-四唑
本化合物从7-氰基乙基-3-甲基-吲哚（实施例33a）和3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯（实施例14b）按照实施例30b所述之方法制备。m.p.226-229℃。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6），δ：2.30（3H，s，3-Me），3.09/3.26（2×2H，t，（CH2）2Tet），5.62（2H，s，NCH2），7.43/7.74（2×1H，d，CH＝CH）。
实施例34
5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-〔3-（1H-四唑-5-基）丙基〕苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
a）7-氰基甲氧基吲哚
ⅰ）2-二苯甲氧基硝基苯
在氮气氛下，将2-硝基苯酚（11.0g，79mmol），无水碳酸钾（17.6g，127.4mmol）和二苯甲基溴（19.6g，79mmol）在丙酮（220ml）中回流5小时。将混合物冷却，过滤，真空蒸发。剩余物用乙醚研制，过滤，蒸发，再用60-80℃石油醚研制得褐色固体。
ⅱ）7-二苯甲氧基吲哚
于氮气氛及-40℃下用5分钟时间，往搅拌着的已保护的硝基酚（3.05g，10mmol）（实施例34a-（ⅰ））的无水THF（100ml）溶液中加1M乙烯基溴化镁（在THF（35ml）中）。于-40℃搅拌45分钟后，把反应混合物倒入氯化铵水溶液中，再萃取到乙醚中，合并有机萃取液，干燥，过滤，真空蒸发。产品用硅胶柱色谱法提纯，用乙酸乙酯-己烷（12.5%乙酸乙酯）洗脱，得浅黄色固体。
ⅲ）7-氰基甲氧基吲哚
在帕尔装置中于50p.s.i下，在Pearlman′s催化剂（0.33g）存在下，将已保护的7-取代吲哚（实施例34a-（ⅱ））（0.53g，1.75mmol）在甲醇（10ml）和甲苯（10ml）中加氢1小时，反应混合物用硅藻土过滤，真空蒸发滤液。将粗的7-羟基吲哚溶在甲乙酮（20ml）中并加入溴乙腈（0.65g，5.25mmol）和无水碳酸钾（0.6g，4.35mmol），在氮气氛下回流混合物1小时，冷却后倒入2.5M盐酸/冰中，再萃取到二氯甲烷中，用水洗涤有机相，干燥，过滤，真空蒸发。产品用硅胶柱色谱法提纯，用乙酸乙酯-己烷（20%乙酸乙酯）洗脱，得青铜色固体。
b）5-氯-5-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苯基｝戊腈
ⅰ）5-羟基-5-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苯基戊腈
将锌粉（0.85g，13mmol）在含二溴乙烷（0.095g，0.5mmol）的无水THF（1ml）中的悬浮液于65℃下加热1分钟，同时搅拌，冷却至室温后，加入三甲基甲硅烷基氯化物（50μl，0.4mmol）并搅拌反应混合物15分钟，在15分钟内滴加在无水THF（5ml）中的4-碘代丁腈（2.44g，12.5mmol），并于40℃将反应混合物搅拌18小时，将所得锌酸盐冷至室温。
将在无水THF（10ml）中的3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苯甲醛（实施例6a-（ⅰ））（1.82g，6.2mmol）加到上述锌酸盐溶液中，并将所得混合物冷却至0℃，搅拌下用5分钟滴加在二氯甲烷中的1M四氯化钛（6.2ml，6.2mmol），于0℃将暗色溶液再搅拌半小时，然后在室温下搅拌3小时。
将反应混合物用20%的甲醇氯仿液稀释，并用氢氧化钠水溶液洗涤，然后再用水洗涤，将有机萃取液干燥，过滤，真空蒸发。粗产品用硅胶快速色谱法提纯，用25-50%的乙醚己烷液洗脱，得浅色胶状物。从乙醚中结晶得无色结晶。
ⅱ）5-氯-5-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苯基｝戊腈
将醇（实施例34b-（ⅰ））（0.90g，2.5mmol）的二氯乙烷（50ml）溶液冷却至0℃，并在搅拌下于2分钟内加入亚硫酰氯（0.22ml，3mmol），于0℃下将反应再搅拌半小时，然后在室温下搅拌3小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗。干燥，过滤，真空下蒸发，经n.m.r.鉴定含约10%相应苯乙烯的粗样品不用进一步提纯即可用于下步反应。
c）5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-〔3-（1H-四唑-5-基）丙基〕苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
ⅰ）2-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-〔3-氰基丙基〕苄基｝吲哚-7-基氧>乙腈
将7-氰基甲氧基吲哚（实施例34a）（0.33g，1.9mmol）溶于无水DMF（10ml）中并搅拌，同时于5分钟内分批加入氢化钠（0.084g，2.1mmole）（60%的矿物油分散液），室温下搅拌反应混合物半小时，然后加入无水THF（2ml）中的氯化物（实施例34b）（0.88g，2.3mmole）。搅拌着的反应混合物于55℃下加热18小时，然后冷却，倒入水中，萃取到乙酸乙酯中，将有机萃取液用水洗两次，再用盐水洗，干燥，过滤，真空浓缩。
粗产品用硅胶快速色谱法提纯，用25-40%的乙酸乙酯己烷液洗脱，得所需的产品及回收的7-氰基甲氧基吲哚。
ⅱ）5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-〔3-（1H-四唑-5-基）丙基〕苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
将二腈（实施例34c-（ⅰ））（0.1g，0.19mmol）和三丁基锡叠氮化物（0.192g，0.58mmol）溶于二甲氧基乙烷（1.5ml）中并于120℃加热8小时，将溶剂蒸发掉。所得胶状物部分冷却，溶解在二甲氧基乙烷中，再用乙酸酸化。用硅胶快速色谱法提纯产品，用0-10%的甲醇二氯甲烷液洗脱，用二氯甲烷研制所得黄色固体，过滤后得产品。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6），δ：1.69（2H，m），2.25/2.50（2H，m），2.96（2H，t），5.60（2H，s），6.30（1H，t），6.55（1H，d），6.82（1H，d），6.93（1H，t），7.12（1H，d），7.19（1H，d），7.27（1H，t），7.40（1H，d），7.54（1H），7.60（1H，d），7.61（1H，dd），7.74（1H，d），7.76（1H，d），7.92（1H，d），8.01（1H，d），8.03（1H，d），8.42（1H，d）.MS〔M+H〕＝603/605。
实施例35
5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-甲基苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
a）1-氯-1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苯基｝乙烷
ⅰ）1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苯基｝乙醇
氮气氛下，将无水THF（75ml）中的3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基｝苯甲醛（实施例6a-（ⅰ））（2.44g，8.3mmol）在冰浴中冷却并搅拌，同时在5分钟内加入在乙醚（9.9ml）中的1M甲基碘化镁。将反应于0℃搅拌半小时，温热至室温。用水停止反应。将混合物萃取到乙酸乙酯中，合并有机萃取液，干燥，过滤，真空蒸发。
用硅胶快速色谱提纯，用0-25%的乙酸乙酯氯仿液洗脱，得无色晶状固体。
ⅱ）1-氯-1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苯基｝乙烷
将二氯乙烷（25ml）中的醇（实施例35a-（ⅰ））（1.15g，3.55mmol）在冰浴中冷却，并于2分钟内将亚硫酰氯（0.32ml，4.4mmol）加入到该搅拌着的悬浮液中。反应于0℃下再搅拌15分钟，然后于室温下搅拌1小时，混合物用碳酸钾水溶液和水洗涤，干燥，过滤，真空蒸发。
从乙酸乙酯/己烷中结晶以除去杂质苯乙烯。将含所需产品的母液于真空下蒸发，无需进一步提纯即可用于下步反应。
b）5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-甲基苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
ⅰ）2-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-甲基苄基｝吲哚-7-基氧>乙腈
如实施例26c-（ⅰ）所述，使苄基氯（实施例35a）（0.79g，2.4mmole）和7-氰基甲氧基吲哚（实施例25a）（0.34g，2mmol）反应，得所需产品
ⅱ）5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-甲基苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
如实施例25c（ⅱ）中所述，使腈（实施例35b-（ⅰ）（0.25g，0.54mmol）和三丁基锡叠氮化物（0.27g，0.81mmol）反应。用乙酸酸化，从二甲氧基乙烷溶液中结晶出的产品为黄色微晶状固体m.p.237-238℃
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：1.86（3H，d），5.49/5.57（2×1H，d），6.45（1H，q），6.54（1H，d）6.80（1H，d），6.93（1H，t），6.97（1H，d），7.20（1H，d）7.26（1H，t），7.35（1H，d），7.40（1H，bs），7.56（1H，d），7.59（1H，dd），7.68（1H，d），7.71（1H，d），7.91（1H，d），8.01（1H，d），8.02（1H，s），8.41（1H，d），MS〔M+H〕＝507/509。
实施例36
5-<1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕-α-乙基苄基｝吲哚-7-基氧甲基>-1H-四唑
按照实施例35所述方法合成本化合物。m.p.161-162℃。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：0.84（3H，t），2.21/2.34（2H，m），5.53（2H，s），6.21（1H，t），6.52（1H，d），6.85（1H，d），6.92（1H，t），7.16（1H，d），7.17（1H，d），7.28（1H，t），7.42（1H，d），7.56（1H，s），7.57（1H，d），7.59（1H，d），7.71（1H，d），7.76（1H，d），7.90（1H，d），8.01（1H，d）8.02（1H，s），8.42（1H，d）。MS〔M+H〕＝521/523。
实施例37
5-?-;-〔2（E）-（2-吡啶基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基乙基>-1H-四唑
a）7-（2-氰基乙基）吲哚
ⅰ）7-甲酰基吲哚
将2-硝基苯甲醛（70g，0.46mol），正丁醇（100g，1.35mol）和4-甲苯磺酸（0.5g）在甲苯（700ml）中的混合物于回流下加热4小时，同时用迪安-斯达克装置除去水。冷却后真空除去溶剂，剩余物溶在乙醚中，顺次用碳酸氢钠水溶液和偏亚硫酸氢钠水溶液洗涤，干燥，过滤，真空蒸发，得粗的二丁基乙缩醛。
将上述乙缩醛溶在无水THF（2l）中，并于氮气氛下冷却至-65℃。于约10分钟内迅速加入1M的乙烯基溴化镁的THF溶液（1400ml），并维持温度低于-40℃。搅拌15分钟后，再加入一份1M的乙烯基溴化镁（200ml）并搅拌25分钟，用饱和氯化铵水溶液停止反应，萃取到乙醚中，合并有机萃取液，干燥，过滤，真空蒸发得油状物。
将该油状物即刻用0.5N盐酸（100ml）〔在THF（800ml）中〕处理，并于氮气氛下搅拌15分钟，混合物用碳酸氢钠水溶液停止反应并萃取到乙醚中，合并有机萃取液，用盐水洗，干燥，过滤，真空蒸发。将剩余物溶于己烷（3-4倍体积）中，用硅胶垫（300g）过滤，用20%的乙酸乙酯己烷液予润湿，再用20%的乙酸乙酯己烷液洗脱硅胶蒸发后得粗产品为黄色固体，从80-100℃汽油中重结晶。
ⅱ）7-〔2（E）-氰基乙烯基〕吲哚
如实施例10a-（ⅴ）所述用7-甲酰基吲哚（实施例37a-（ⅰ）反应，得氰基乙烯基吲哚
ⅲ）7-（2-氰基乙基）吲哚
如实施例10a-（ⅵ）所述，使氯基乙烯基吲哚（实施例37a-（ⅱ））反应，得氰基乙基吲哚。
b）3〔2（E）-（2-吡啶基）乙烯基〕苄基氯
ⅰ）2-吡啶甲基三苯基鏻氯化物
将2-吡啶甲基氯化物（7.4g，58mmol）（从盐酸化物制备）和三苯基膦（16.7g，64mmol）在甲苯（100ml）中加热回流18小时，反应混合物在冰浴中冷却，过滤出沉淀出的产品并用甲苯洗涤，得无水产品。
ⅱ）3-〔2（E）-（2-吡啶基）乙烯基〕苯甲酸甲酯
将鏻盐（11.3g，29mmol）（实施例37b-（ⅰ））溶解在无水THF（200ml）中并于氮气氛下冷却至-70℃，15分钟内加入2.5M正丁基锂的己烷液（11.6ml，29mmol）并将反应混合物于-70℃下再搅拌0.5小时，在10分钟内加入3-甲酰基苯甲酸甲酯（4.32g，26.3mmol）的无水THF（50ml）溶于-70℃搅拌0.5小时后，再于室温下搅拌18小时，将混合物倒入水中，再萃取到乙醚中，水洗，干燥，过滤，真空蒸发。
粗产品用硅胶快速色谱提纯，用40-60%的乙醚汽油（60-80℃）液洗脱，得顺-反异构体的混合物，从乙醚/40-60%汽油中重结晶得纯反式产品
ⅲ）3〔2（E）-（2-吡啶基）乙烯基〕苄醇
将苯甲酸甲酯（实施例37b-（ⅱ））（2.25g，9.4mmol）溶在无水甲苯（60ml）中并于氮气氛下冷却至-70℃，在15分钟内加入1M的DIBAL二氯甲烷液（18.8ml，18.8mmol），并使反应混合物温热至-30℃（30分钟）。小心地加入甲醇（8ml）停止反应，再加入水，用硅藻土过滤，有机相进行真空蒸发。
用硅胶快速色谱法提纯，用乙醚洗脱，得浅色油状物。
（ⅳ）3-〔2（E）-（2-吡啶基）乙烯基〕苄基氯盐酸化物
将苄醇（实施例37b-（ⅲ））（0.83g，3.9mmol）溶在二氯甲烷（35ml）中并在冰浴下冷却。于10分钟内加入亚硫酰氯（1.3g，11mmol）并使反应混合物温热至室温，搅拌18小时后，真空下除去溶剂，得粗产品，其不用纯化即可用于下步反应
c）5-<1-｛3-〔2（E）-（2-吡啶基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基乙基>-1H-四唑
ⅰ）3-<1-｛3-〔2（E）-（2-吡啶基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基>丙腈
将于无水DMF（10ml）中的7-（2-氰基乙基）吲哚（0.57g，3.35mmol）（实施例37a）在冰浴中冷却，搅拌下加入氢化钠（60%在矿物油中分散液）（0.15g，3.7mmol），移去冰浴，将反应搅拌45分钟，迅速加入苄基氯（实施例37b）（游离碱）（0.77g，3.35mmol）的DMF（5ml）溶液，将反应在室温下搅拌3小时。
真空下除去溶剂，加水并再萃取到乙酸乙酯中，合并有机萃取液，用盐水洗，干燥，过滤，真空蒸发，产品用硅胶快速色谱法提纯，用35%的乙酸乙酯己烷液洗脱，得无色结晶。
ⅱ）5-<1-｛3-〔2（E）-（2-吡啶基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基乙基>-1H-四唑
氮气氛下把腈（实施例37c-（ⅰ）（0.124g，0.34mmol）和三丁基锡叠氮化物（0.169g，0.51mmol）于150℃下加热1小时，冷却后，将胶状物溶在二甲氧基乙烷（1ml）中，用乙酸酸化，在0℃结晶，滤出产品，用冷的二甲氧基乙烷洗，真空干燥得黄-褐色固体。m.p.237-239℃，1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：3.09（2H，t），3.23（2H，t），5.68（2H，s），6.58（1H，d），6.72（1H，d），6.82（1H，dd），6.94（1H，t），7.17-7.30（4H），7.46-7.55（5H），7.78（1H，dt），8.55（1H，m）。
实施例38
5-<1-｛3-〔2（E）-（4-异丙基噻唑-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基乙基>-1H-四唑
a）3-〔2（E）-（4-异丙基噻唑-2-基）乙烯基〕苄基氯
ⅰ）3-〔2（E）-（4-异丙基噻唑-2-基）乙烯基〕苯甲醛
在氮气氛及-70℃下，往4-异丙基噻唑-2-基甲基膦酸二乙基酯（3.8g，13.7mmol）的无水THF（75ml）溶液中迅速加入2。5M的正丁基锂（5.76ml）己烷液，加入期间，允许温度升到约-40℃。将混浊的混合物于-70℃下搅拌20分钟，然后将其滴加到冷却在-30℃的间苯二甲醛（2.75g，20.6mmol）的无水THF（50ml）溶液中，加完后，将反应混合物温热至室温，再搅拌18小时，真空下除去溶剂，加水，用乙醚萃取，合并有机萃取液，用水及盐水洗，干燥，过滤，真空蒸发，得黄色油状物。
ⅱ）3-〔2（E）-（4-异丙基噻唑-2-基）乙烯基〕苄醇
将粗产品醛（实施例38a-（ⅰ））溶在乙醇（30ml）中，在冰浴中冷却，滴加氢硼化钠（1.73g），移去冰浴，搅拌反应40分钟，破坏掉过量的氢硼化物，真空蒸掉溶剂，往剩余物中加乙醚，再用水及盐水洗涤，将有机萃取液干燥，过滤并于真空下蒸发，用硅胶快速色谱提纯，用40-60%的乙醚汽油（60-80℃）液洗脱，得产品。
ⅲ）3-〔2（E）-（4-异丙基噻唑-2-基）乙烯基〕苄基氯
如实施例38b-（ⅳ）所述，使苄醇（实施例38a-（ⅱ））和亚硫酰氯反应，得到相应苄基氯的盐酸盐。
b）5-<1-｛3-〔2（E）-（4-异丙基噻唑-2-基）乙烯基〕苄基｝-吲哚-7-基乙基>-1H-四唑
如实施例37c所述，使苄基氯（实施例38a）和7-（2-氰基乙基）吲哚（实施例37a）反应，并转化为四唑。m.p.161-163℃。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6），δ：1.26（6H，d），3.05（1H，m），3.08（2H，t），3.26（2H，t），5.67（2H，s），6.58（1H，d），6.72（1H，d），6.81（1H，d），6.94（1H，t），7.24-7.36（5H），7.48（1H，dd），7.50（1H，d），7.56（1H，d）。MS〔M+H〕＝455。
实施例39
5-<1-｛3-〔2（E）-（4-环丙基噻唑-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基乙基>-1H-四唑
按照实施例38的方法合成本化合物。m.p.204-207℃。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：0.82-0.91（4H，m），2.08（1H，m），3.07（2H，t），3.25（2H，t），5.66（2H，s），6.57（1H，d），6.70（1H，d），6.80（1H，dd），6.93（1H，t），7.46-7.55（4H），7.23-7.30（4H）。
实施例40
5-<1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-6-基甲基>-1H-四唑。
ⅰ）1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-6-甲醛
把粉末状的氢氧化钾（0.50g，8.93mmol）加到搅拌着的吲哚-6-甲醛（实施例29a）（0.54g，3.70mmol）的二甲亚砜（10ml）溶液中，将该溶液于氮气氛下搅拌10分钟，然后加进固态的α-苯基-3-〔2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基〕苄基氯盐酸化物（实施例16a）（1.75g，4.46mmol），然后使搅拌着的混合物于60℃下加热4小时，将混合物倒入氯化铵溶液中，再用二氯甲烷萃取，干燥萃取液并蒸发，剩余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱，得胶状固体，再用乙醚-己烷重结晶，m.p.75℃。
ⅱ）1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-6-甲醇
将固态的氢硼化钠（0.11g，2.89mmol）加到搅拌着的1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-6-甲醛（0.32g，0.69mmol）的甲醇（10ml）悬浮液中，将混合物搅拌30分钟，得清澈的溶液，将其倒入氯化铵溶液中，再用二氯甲烷萃取，干燥萃取液并蒸发，得固体产品。
ⅲ）6-氯代甲基-1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚
将N-氯代琥珀酰亚胺（0.11g，0.85mmol）加入到搅拌着的1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-6-甲醇（0.33g，0.71mmol）和三苯基膦（0.22g，0.85mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液中，将溶液搅拌2小时，然后在硅胶上层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱，得浅色胶状物。
ⅳ）1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-6-乙腈
将6-氯甲基-1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚（0.21g，0.43mmol）和氰化钾（42mg，0.65mmol）的二甲亚砜（5ml）溶液搅拌3小时，倒入氯化铵溶液中，用二氯甲烷萃取，萃取液被干燥，蒸发，剩余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱，得浅色胶状物。
ⅴ）5-<1-〔α-苯基-3-｛2（E）-（喹啉-2-基）乙烯基｝苄基〕吲哚-6-基甲基>-1H-四唑
照实施例14c-（ⅱ）所述方法制备本化合物，用乙酸酸化其二甲氧基乙烷溶液，浓缩减少体积，用乙醚稀释。得黄色固体。m.p.182℃。NMR（300MHz，（CD3）2SO）δ：4.32（2P，s，CH2-Tet），6.51（1P，吲哚3H），7.42、7.80（两个1P，d，-CH＝CH-）。
实施例41和42
5-<2-〔1-｛3-（2E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）苄基｝吲哚-7-基〕乙烯基>-1H-四唑的几何异构体
于氮气氛下，将四唑-5-基甲基三苯基膦鎓甜菜咸（0.38g，1.1mmol）在无水THF（10ml）中用冰浴冷却，并于搅拌下加入1.5M二异丙基酰胺锂的THF液（0.8ml，1.2mmol），将混合物于0℃搅拌0.5小时，然后一次加入在无水THF（5ml）中的1-｛3-〔2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基〕苄基｝吲哚-7-基甲醛（由实施例13a制备）（0.43g，1mmol），室温搅拌混合物过夜，加甲醇（25ml），粗反应混合物予先吸附在硅胶上，再用硅胶快速色谱分离，先用50%的丙酮己烷液洗脱，得0.20g未反应的醛，再用10%的甲醇二氯甲烷液洗脱，得本产品的两种几何异构体的粗产品。将粗产品悬浮于氯仿（5ml）中，声波处理（Sonicated），过滤除去固体，得5-<2（E）-〔1-｛3-（2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）苄基｝吲哚-7-基〕乙烯基>-1H-四唑。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ：6.65（1H，d，吲哚-3H），6.89/8.29（2×1H，d，CH＝CH，Tet），7.30（1H，d，CH＝CH-喹啉），7.64（1H，d，CH＝CH-喹啉），7.64（1H，d，吲哚-2H）
母液在Dynamax C18柱上用制备RP-HPLC提纯，用85∶15∶0.2的甲醇/水/乙酸洗脱。得另一个反式产物，即5-<2（Z）-〔1-｛3-（2（E）-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）苄基｝吲哚-7-基〕乙烯基>-1H-四唑。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）.δ：6.62（（1H，d，吲哚-3H），5.5/5.7（2×1H，d，CH＝CH，Tet），7.36（1H，d CH＝CH-喹啉）7.51（1H，d，吲哚-2H），7.75（1H，d，CH＝CH-喹啉）。
实施例43
5-<2-｛1-〔3-（2-（7-氯代喹啉-2-基）乙基）苄基〕吲哚-7-基｝乙基>-1H-四唑
将5-<2-｛1-〔3-（2-（7-氯代喹啉-2-基）乙烯基）苄基〕吲哚-7-基｝乙基>-1H-四唑（实施例14）（0.3g，0.61mmol）悬浮于甲醇（100ml）中，加入0.2M氢氧化钠（3.35ml，0.67mmol）。往所得溶液中加入10%钯-炭（0.1g），使反应混合物在帕尔仪器（Parr apparatus）中于65p.s.i下加氢10小时，用硅藻土滤掉催化剂，滤液用乙酸酸化，真空除去溶剂。
在C18柱上用RP-HPLC法提纯，用甲醇/水/乙酸（78∶22∶0.1）洗脱。得所需产品，由于洗脱快含有杂质，从乙酸乙酯/乙醚中重结晶得5-<2-｛1-〔3-（2-（7-氯代喹啉-2-基）乙基）苄基〕吲哚-7-基｝乙基>-1H-四唑，m.p.163°-5℃
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）.δ：2.93-3.18（8H，m，4×CH2），5.60（2H，S，NCH2），6.50（1H，d，吲哚-3H），7.38（1H，d，吲哚-2H）.MS〔M+H〕＝493。
实施例44
下列化合物用上面实施例中所述的类似方法制备：
5-<2-｛1-〔3-（2-苯并噻唑-2-基乙烯基）苄基〕吲哚-7-基｝乙基>-1H-四唑
5-<2-｛1-〔3-（2-苯并噁唑-2-基乙烯基）苄基〕吲哚-7-基｝乙基>-1H-四唑
5-<2-｛1-〔3-（2-喹喔啉-2-基-乙烯基〕苄基〕吲哚-7-基｝乙基>-1H-四唑
5-<2-｛1-〔3-（2-喹唑啉-2-基乙烯基）苄基〕吲哚-7-基｝乙基>-1H-四唑
以下配方可阐明本发明
实施例45
软胶囊
每一软胶囊含：
活性组份 150mg
花生油 150mg
将其混合在一起后，用适应的设备将掺合物装入软胶囊中。
实施例46
硬胶囊
每一胶囊含
活性组份 50mg
PEG 4000 250mg
将PEG 4000熔化，和活性组份混合，将熔化的混合物装入囊壳中，并令其冷却。
实施例47
烟雾剂
活性组份 10mg
乙醇 50mg
二氯二氟甲烷（推进剂12） 658mg
二氯四氟乙烷（推进剂114） 282mg
将活性组份溶在乙醇中，将提浓物装入为吸入烟雾剂用的挤压铝听中，用推进剂12脱气，用合适的计量阀封口，每次挤压排出的药量为50-100μl，相当于0.5-1mg活性组份。
Claims (8)
1、一种生产下式化合物及其盐的方法
其中R1为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，腈基，任意保护的羧基，任意保护的四唑基，三卤甲基，羟基-C1-4烷基，醛基，-CH2Z，-CH=CH-Z或-CH2CH2Z其中Z为任意保护的羧基，或任意保护的四唑基；R2为卤素，腈基，任意保护的酸基或-CONR7R8其中R7和R8各自为氢或C1-4烷基；R3和R4各自为氢，C1-4烷基，任意取代的苯基，或被一CONR7R8取代的C1-4烷基或任意保护的酸基；R5是
其中W为-CH=CH-，-CH=N-，-N=CH-，-O-或-S-，R9为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三卤甲基，而R10为氢，C1-4烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基或C1-4烷基-C3-6环烷基；R6为氢或C1-4烷基；X为-O-(CH2)nCR11R12-，-CR11R12-，-CR11R12·(CH2)n·CR13R14-，或-CR11=CR12-其中R11，R12，R13和R14各自为氢或C1-4烷基，而n等于O，1或2；Y为-O-CR15R16-，-CR15=CR16-或-CR15R16·CR17R18-其中R15，R16，R17和R18各自为氢或C1-4烷基；该方法包括
(1)下式的吲哚
与下式化合物反应
其中Z′为离去基团；
(2)下式化合物
与下式化合物反应
其中Z″为离去基团，或Z″为-CR15=O而Z″′为甲基或wittig型部分；
(3)将下式化合物
用式R2CR11R12(CH2)nZ′其中Z′为离去基团的化合物烷基化，给出其中X为-O-(CH2)nCR11R12一的化合物；
(4)下式的化合物
与异氰化试剂或wittig类试剂反应，给出其中X为-CHR11-及R2为-CN的化合物或其中X为-CR11=CR12-的化合物；或
(5)任意互换R1，R2，R3和R4中的一个或多个基团。
2、根据权利要求1的方法生产其中R1为氢或卤素，R2为酸基，R11至R18为氢，n等于O的化合物。
3、根据权利要求1的方法生产如权利要求2所定义的化合物，其中（ⅰ）R3和R4均为氢，（ⅱ）R3为氢而R4为C1-4烷基或任意取代的苯基，（ⅲ）R3和R4各自为C1-4烷基或（ⅳ）R3为被酸基取代的C1-4烷基而R4为氢或C1-4烷基。
4、根据权利要求1的方法生产如权利要求3中所定义的化合物，其中R5为喹啉-2-基且R9为氢或卤素。
5、根据权利要求1的方法生产下式的化合物或其盐
其中R1为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，腈基，羧基，C1-4烷氧基一羰基或三卤甲基;R2为四唑基，腈基，羧基，C1-4烷氧基-羰基或-CONR7R8其中R7和R8各自为氢或C1-4烷基;R5为
其中R9为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或三卤甲基;X为-O-CR11R12-，-CR11R12。CR13R14-或-CR11＝CR12-其中R11，R12，R13和R14各自为氢或C1-4烷基;Y为-O-CR15R16-或-CR15＝CR16-其中R15和R16各自为氢或C1-4烷基。
6、根据权利要求1的方法生产下式化合物或其盐
其中R1为氢或卤素，R2X-为四唑基-CH2O-或四唑基-CH2CH2-，且R5Y-为 其中R5为
且R9为氢或卤素。
7、根据权利要求1的方法生产下式化合物或其盐
其中R1为氢或卤素，R2X-为四唑基-CH2-，且R5Y-为 
其中R5为
且R9为氢或卤素。
8、一种生产药物制剂的方法，该方法包括将如权利要求1所定义的化合物，处于未保护状态，或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体相混合。
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