JP3220191B2 - 薬理化合物 - Google Patents

薬理化合物

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JP3220191B2 JP27905391A JP27905391A JP3220191B2 JP 3220191 B2 JP3220191 B2 JP 3220191B2 JP 27905391 A JP27905391 A JP 27905391A JP 27905391 A JP27905391 A JP 27905391A JP 3220191 B2 JP3220191 B2 JP 3220191B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬理化合物、その利用お
よび調製に関するものである。本発明の化合物は以下の
式（Ｉ）で表される：
【０００２】
【化１５】 本発明の化合物は上記式で表されるものであり、該式に
おいてＲ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｃ1-4 アルコキシ、ニトリル、場合により保護され
たカルボキシル、場合により保護されたテトラゾリル、
トリハロメチル、ヒドロキシ−Ｃ1-4 アルキル、アルデ
ヒド、−ＣＨ2 Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚまたは−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 Ｚ（ここで、Ｚは場合により保護されたカルボキシ
または場合により保護されたテトラゾリルである）を表
し、Ｒ2 はハロゲン原子、ニトリル、場合により保護さ
れた酸基または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （ここでＲ7 およびＲ
8 は夫々水素原子またはＣ1-4 アルキルである）を表
し、Ｒ3 およびＲ4 は夫々水素原子、Ｃ1-4 アルキル、
場合により置換されたフェニルまたは−ＣＯＮＲ7 Ｒ8
もしくは場合により保護された酸基で置換されたＣ1-4
アルキルを表し、Ｒ5 は以下の一般式で表される基：
【０００３】
【化１６】 （該一般式において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ
−，−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｒ9 は
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アル
コキシまたはトリハロメチルを表し、Ｒ10は水素原子、
Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ3-6 シクロアル
キルまたはＣ1-4 アルキル−Ｃ3-6 シクロアルキルであ
る）を表し、Ｒ6 は水素原子またはＣ1-4 アルキルを表
し、Ｘは−Ｏ−（ＣＨ2)n ＣＲ 11 Ｒ 12 −，−ＣＲ11Ｒ12
−，−ＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2)n 13Ｒ14−または−ＣＲ11＝
ＣＲ12−（ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は夫々
水素原子またはＣ1-4 アルキルであり、かつｎは０、１
または２である）を表し、Ｙは−Ｏ−ＣＲ15Ｒ16−、−
ＣＲ15＝ＣＲ16−または−ＣＲ15Ｒ16ＣＲ17Ｒ18−（こ
こで、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は夫々水素原子また
はＣ1-4 アルキルである）を表す。本発明の化合物はこ
れらの塩でもよい。
【０００４】本発明の化合物はロイコトリエン拮抗物質
である。かくして、本発明は、ロイコトリエンが病因メ
ディエータとなる疾病の治療において使用するための、
未保護形状の上記式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許
容される塩を含む。上記式（Ｉ）において、ハロゲン置
換基は、例えば塩素、臭素および弗素原子であり得、好
ましくは塩素である。Ｃ1-4 アルキル基はメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチル
を包含し、好ましくはメチルまたはエチルであり、また
Ｃ1-4 アルコキシ基は酸素原子を介して結合した上記の
如きアルキル基の１種である。ヒドロキシ−Ｃ1-4 アル
キル基はヒドロキシル−置換Ｃ1-4 アルキル基、好まし
くは式：ＨＯ（ＣＨ2)n −（ここで、ｎは１〜４であ
る）で表されるものであり、その好ましい例はヒドロキ
シメチルである。Ｃ3-6シクロアルキル基は、例えばシ
クロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを
包含し、好ましくはシクロプロピルである。このＣ3-6
シクロアルキル基はＣ1-4 アルキルで置換されていても
よい。Ｃ2-6 アルケニル基は、好ましくはプロペニルま
たはイソプロペニルである。トリハロメチル基は、好ま
しくはトリフルオロメチルである。場合により置換され
たフェニル基はフェニル自体またはＣ1-4 アルキル、特
にメチル、Ｃ1-4 アルコキシ特にメトキシおよびエトキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、特に塩素
または弗素原子、トリハロメチル特にトリフロオロメチ
ル、カルボキシル、Ｃ1-4 アルコキシ−カルボニル、お
よび場合により保護されたテトラゾリルから選ばれる１
種以上、好ましくは１〜３個の基で置換されたフェニル
である。
【０００５】酸基とは薬剤化学で通常使用されている任
意の酸基であり得、この用語は例えばテトラゾリル（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）、カルボキシル（−ＣＯ
ＯＨ）、ホスフォネート（−ＰＯ（ＯＨ）２）、スルフ
ォネート（−ＳＯ２ＯＨ）、アルスルフォナミド（−Ｃ
ＯＮＨＳＯ２Ｒ、ここでＲは好ましくはＣ１−４アルキ
ルまたは場合により置換されたフェニルである）または
シアノグアニジニル（−ＮＨＣ（ＣＨ２）＝ＮＣＮ）を
包含する。特に好ましいのはテトラゾリルおよびカボキ
シルである。
【０００６】Ｒ5 が以下の式で表される基：
【０００７】
【化１７】 である場合、以下のような型の基：
【０００８】
【化１８】 を含み、中でもキノリン−２−イル基が最も好ましい。
Ｒ1 は好ましくは水素またはハロゲン原子であり、水素
原子が特に好ましく、またＲ1 が水素原子以外のもので
ある場合、該基は好ましくはインドール核の４−位に結
合している。
【０００９】基Ｒ2 −Ｘ−は該インドール核の６−また
は７−位に結合しており、かつこの基はＸが−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2)n ＣＲ 11 Ｒ 12 −である場合、酸素原子を介して結合
る。Ｒ2 は、好ましくは酸基、特にテトラゾリルまたは
カルボキシである。基Ｒ3 およびＲ4 は水素原子、Ｃ
1-4 アルキルまたは場合により置換されたフェニル基で
あり得、好ましい例はＲ3 およびＲ4 が共に水素原子、
Ｒ3 が水素原子でかつＲ4 がＣ1-4 アルキルまたは場合
により置換されたフェニルであるような化合物であり、
またＲ3 およびＲ4 が夫々Ｃ1-4 アルキル、好ましくは
メチルまたはエチルであるような化合物である。更に好
ましい例ではＲ3 が酸素で置換されたＣ1-4 アルキルで
あり、かつＲ4 が水素原子またはＣ1-4 アルキルである
ような化合物である。
【００１０】基Ｒ5 は、好ましくは水素またはハロゲン
原子を表す該置換基Ｒ9 が７−位に結合しているキノリ
ン−２−イルであることが好ましい。基Ｒ5 −Ｙ−はフ
ェニル核に対して２−、３−または４−位で結合でき、
かつＹが−Ｏ−ＣＲ15Ｒ16−を表す場合には酸素原子を
介して結合する。Ｒ5 −Ｙ−は、好ましくは３−位で結
合している。
【００１１】基Ｒ6 は好ましくは水素原子であり、また
これがＣ1-4 アルキルである場合には、好ましくは３−
位に結合している。連結基Ｘは、好ましくは−Ｏ−ＣＲ
11Ｒ12−または−ＣＲ11Ｒ12ＣＲ13Ｒ14−であり、かつ
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は好ましくは水素原子であ
る。連結基Ｙは好ましくは式：−Ｏ−ＣＲ15Ｒ16−また
は−ＣＲ15＝ＣＲ16−で示されるものであり、Ｒ15、Ｒ
16、Ｒ17およびＲ18は水素原子であることが好ましい。
【００１２】上記式（Ｉ）の化合物上の酸基が調製中保
護することが必要とされる場合、これらは公知の保護基
で保護することができる。このような保護された化合物
も本発明の範囲に含まれるが、最適な生物学的性質を持
つ好ましい化合物はこれらから誘導される未保護の化合
物である。カルボキシルは保護基で保護でき、該保護基
は酸性カルボン酸基の一時的保護の目的で使用される周
知のエステル形成基を包含する。一般的に使用されてい
るかかる基の例は容易に加水分解できるもの、例えばア
リールメチル基、ハロアルキル基、トリアルキルシリル
基、アルキル基およびアルケニル基である。好ましい保
護されたカルボキシルはＣ1-4 アルコキシカルボニルで
ある。化のカルボキシル保護基はＥ．ハスラム (Hasla
m) により“有機化学における保護基 (Protective Grou
ps in Organic Chemistry) ”に記載されている。この
ような保護基はホスフォネートおよびスルホネート基の
保護に対しても適している。更に、製造工程中任意のテ
トラゾリル基を保護することも通常必要となり、この目
的に対して適した周知の保護基は式：−ＣＲ' Ｒ''
Ｒ''' （ここで、Ｒ' およびＲ''は水素原子、Ｃ1-4 ア
ルキルまたは場合により１種以上の電子供与基、例えば
Ｃ1-4 アルコキシで置換されたフェニル基を表し、かつ
Ｒ''' は場合により１種以上の電子供与基で置換された
フェニル基を表す）で示される基を包含する。好ましい
例はトリチルおよびベンズニトリルを含む。
【００１３】本発明の化合物の特定の群は以下の式で表
されるものである：
【００１４】
【化１９】 上記式で、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アル
キル、Ｃ1-4 アルコキシ、ニトリル、場合により保護さ
れたカルボキシル、トリハロメチル、ヒドロキシメチ
ル、アルデヒド、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚまたは−ＣＨ2 ＣＨ
2 Ｚ（ここで、Ｚは場合により保護されたカルボキシル
である）を表し、Ｒ2 は場合により保護されたテトラゾ
リル、ニトリル、場合により保護さたカルボキシルまた
は−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （ここでＲ7 およびＲ8 は夫々水素
原子またはＣ1-4 アルキルである）を表し、Ｒ3 および
Ｒ4 は夫々水素原子、Ｃ1-4 アルキルまたは場合により
置換されたフェニルを表し、Ｒ5 は以下の一般式で表さ
れる基：
【００１５】
【化２０】 （ここで、Ｒ9 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アル
キル、Ｃ1-4 アルコキシまたはトリハロメチルを表し、
Ｒ10は水素原子、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ2-6 アルケニルま
たはＣ3-6 シクロアルキルを表す）、Ｒ6 は水素原子ま
たはＣ1-4 アルキルであり、Ｘは−Ｏ−ＣＲ11Ｒ12−Ｃ
Ｒ11Ｒ12−、−ＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2)n ＣＲ13Ｒ14−また
は−ＣＲ11＝ＣＲ12−（ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およ
びＲ14は夫々水素原子またはＣ1-4 アルキルであり、ｎ
は０、１または２である）を表し、Ｙは−Ｏ−ＣＲ15Ｒ
16−、−ＣＲ15＝ＣＲ16−または−ＣＲ15Ｒ16ＣＲ17Ｒ
18−（但し、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は夫々水素原
子またはＣ1-4 アルキルである）を表す。また、これら
化合物の塩をも包含する。
【００１６】本発明の化合物のもう一つの群は以下の式
で表される化合物およびその塩である：
【００１７】
【化２１】 ここで、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｃ1-4 アルコキシ、ニトリル、カルボキシル、Ｃ
1-4 アルコキシ−カルボニルまたはトリハロメチルを表
し、Ｒ2 はテトラゾリル、ニトリル、カルボキシル、Ｃ
1-4 アルコキシ−カルボニルまたは−ＣＯＮＲ7 Ｒ
8 （但し、Ｒ7 およびＲ8 は夫々水素原子またはＣ1-4
アルキルを表す）であり、Ｒ5 は以下の式で示される
基：
【００１８】
【化２２】 （但し、Ｒ9 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｃ1-4 アルコキシまたはトリハロメチルである）を
表し、Ｘは−Ｏ−ＣＲ11Ｒ12−、−ＣＲ11Ｒ12ＣＲ13Ｒ
14−または−ＣＲ11＝ＣＲ12（ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13およびＲ14は夫々水素原子またはＣ1-4 アルキルであ
る）を表し、Ｙは−Ｏ−ＣＲ15Ｒ16−または−ＣＲ15＝
ＣＲ16（ここで、Ｒ15およびＲ16は夫々水素原子または
Ｃ1-4 アルキルである）を表す。
【００１９】本発明の化合物の好ましい群は（１）以下
の式で示される化合物：
【００２０】
【化２３】 ここで、Ｒ1 は水素またはハロゲン原子であり、Ｒ2 Ｘ
−はテトラゾリル−ＣＨ2 Ｏ−またはテトラゾリル−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 −であり、Ｒ5 Ｙ−はＲ5 ＣＨ＝ＣＨ−（但
し、Ｒ5 は以下の一般式で表される基：
【００２１】
【化２４】 を表し、Ｒ9 は水素またはハロゲン原子を表す、および
（２）以下の式で示される化合物：
【００２２】
【化２５】 但し、Ｒ1 は水素またはハロゲン原子であり、Ｒ2 Ｘ−
はテトラゾリル−ＣＨ2−であり、Ｒ5 Ｙ−はＲ5 ＣＨ
＝ＣＨ−（ここでＲ5 は式：
【００２３】
【化２６】 で表され、Ｒ9 は水素またはハロゲン原子である）を表
し、基Ｒ1 およびＲ9 は夫々４−または５−位および−
６または７−位にある化合物である。本発明の化合物は
異性体を生ずる１個以上の不斉炭素原子を含み得るもの
と理解すべきである。これら化合物は通常ラセミ混合物
として調製され、有利にはそのまま使用し得るが、必要
ならば公知の技術により個々の異性体に単離することも
可能である。かかるラセミ混合物および個々の光学異性
体は本発明の一部を構成し、また光学対掌体上純粋な形
状で使用することが好ましい。上記連結基の一方または
両者が不飽和の化合物は幾何異性体を生成し、例えばＹ
が不飽和である場合、トランス型化合物が好ましく、よ
り熱的に安定性なものである。
【００２４】本発明の化合物の塩を調製することも勿論
可能であり、このような塩も本発明に含まれる。これら
は周知の塩基または酸付加塩のいずれであってもよい。
塩基との塩の例は水酸化アンモニウムおよびアルカリ並
びにアルカリ土類金属水酸化物との塩、炭酸塩および重
炭酸塩、並びに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジア
ミンおよびヒドロキシアルキルアミンから誘導される塩
を含む。このような塩の調製において特に有用な塩基は
水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミ
ン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシ
ルアミンおよびエタノールアミンを包含する。カリウ
ム、ナトリウムおよびリチウム塩が特に好ましい。
【００２５】酸付加塩は、適当な塩との薬学的に許容さ
れる非毒性の付加塩、例えば無機酸、例えば塩酸、臭
酸、硝酸、硫酸または燐酸あるいは有機酸、例えばグリ
コール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマー
ル盛酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸ｏ−
アセトキシ安息香酸などの有機カルボン酸、あるいは有
機スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸、ト
ルエン−ｐ−スルフォン酸またはナフタレン−２−スル
フォン酸などの有機酸との塩が好ましい。
【００２６】製薬上許容される塩に加えて、その他の塩
も本発明に含まれる。これらは、化合物の精製または他
の例えば製薬上許容される酸付加塩の調製における中間
体として機能し得、また同定、特徴付けもしくは精製の
ために有用である。本発明は、また上記式（Ｉ）の化合
物の製法をも包含し、該方法は （１）以下の式(II)で示されるインドール：
【００２７】
【化２７】 と、以下の式(III) の化合物：
【００２８】
【化２８】 （ここで、Ｚ’は脱離基を表す）とを反応させる、 （２）以下の式で示される化合物：
【００２９】
【化２９】 と、以下の式で示される化合物：
【００３０】
【化３０】 （ここで、Ｚ”は−ＯＨを表し、かつＺ''' は−ＣＲ15
Ｒ16Ｚ’（但し、Ｚ’は脱離基である）を表すか、ある
いはＺ”は−ＣＲ15＝０を表し、かつＺ''' はメチルま
たはウィッティヒ型部分を表す）とを反応させる、 （３）以下の式で示される化合物：
【００３１】
【化３１】 を、式：Ｒ2 ＣＲ11Ｒ12（ＣＨ2)n Ｚ’（但し、Ｚ’は
脱離基である）で示される化合物によりアルキル化し
て、上記式（Ｉ）においてＸが−Ｏ−（ＣＨ2)n ＣＲ11
Ｒ12である化合物を生成する。 （４）以下の式で示される化合物：
【００３２】
【化３２】 をイソシアニド試薬またはウィッティヒ−型の試薬と反
応させて、上記式（Ｉ）においてＸが−ＣＨＲ11−であ
り、かつＲ2 が−ＣＮである化合物またはＸが−ＣＲ11
＝ＣＲ12である化合物を生成する、あるいは （５）場合により、基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 の１
種以上を相互置換することを含む。
【００３３】本発明の化合物の主な調製経路（反応
（１））に関連して、この反応は有機溶媒の存在下で０
〜５０℃の温度下で行うことが好ましい。塩基、例えば
水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アジドまたは水酸化カリウムを使用することが好ま
しい。脱離基Ｚ’はハロゲン特に塩素原子であることが
好ましい。しかし、他の脱離基、例えばトシレートまた
はメシレートを使用することも可能である。この調製工
程中あらゆる酸基を保護する必要がある得るものと理解
すべきであり、またこの目的にとって適当な周知の保護
基は既に上で述べた。例えば、テトラゾリル基の場合、
保護基としては、塩基の存在下で適当なハライドとの反
応で形成することのできる、例えばテトラゾリル試薬を
トリチルクロリドおよびトリエチルアミンと反応するこ
とにより形成し得るトリチルおよびベンズヒドリルが含
まれる。他の酸基、例えばカルボキシル、ホスフォネー
トおよびスルフォネートは公知の方法でエステルを形成
することにより保護し得る。
【００３４】式 (II) の中間体化合物は以下に示すよう
な主な経路に従って有利に調製できる。まず、Ｘがフェ
ニル核上の７−位に酸素を介して結合した−Ｏ−（ＣＨ
2)nＣＲ11Ｒ12−である化合物を調製しようとする場
合、開始点は適当なｏ−ニトロフェノールであり得、こ
れはまず、例えばベンジル化により保護され、次いで還
元されてアニリン誘導体を与える。次いでこれを２−メ
チル−チオアセタルデヒドジメチルアセタールと反応す
ることができ、生成物は以下の反応式に従って酸で環化
することができる：
【００３５】
【化３３】 ラニーニッケルによるメチルチオ基の除去および水素と
パラジウムとを使用した還元により中間体；ヒドロキシ
インドールが得られ、この中間体は単離することなく、
適当な塩基の存在下で、式：Ｂｒ（ＣＨ2)n ＣＲ11Ｒ12
ＣＮまたはＢｒ（ＣＨ2)n −ＣＲ11Ｒ12ＣＯ2 Ｒ（ここ
でＲはＣ1-4 アルキルである）で示される適当な反応試
薬と、以下の反応式に従って反応させることができる：
【００３６】
【化３４】 式(II)によってＸが７−位に結合している化合物は、ま
た以下の式で示される化合物：
【００３７】
【化３５】 から、３当量のビエルグリニヤール試薬と反応すること
により、あるいは保護されたｏ−ニトロフェノール、保
護されたベンズアルデヒドまたはベンゾエート上での同
様な反応の後、以下のようにウィッティヒ反応によって
アルキル化または修飾により得ることもできる。
【００３８】式(II)においてＸが−ＣＲ11Ｒ12−、−Ｃ
Ｒ11Ｒ12（ＣＨ2)n ＣＲ13Ｒ14−または−ＣＲ11−ＣＲ
12−である中間体を調製しようとする場合には、以下の
式(IV)で示される適当な６−または７−インドールカル
ボキシレートから出発することが有利である：
【００３９】
【化３６】 このインドールカルボキシレートは例えば水素化リチウ
ムアルミニウムで還元して対応するアルコールとするこ
とができ、またこのアルコールは、例えば以下の反応式
に従ってピリジニウムジクロメートなどの試薬で酸化し
てアルデヒドとすることができる：
【００４０】
【化３７】 また、該７−アルデヒドはブロモニトロベンゼンとアル
ケニルマグネシウムブロミドとを反応し、該ブロモイン
ドール生成物を水素化ナトリウム、ｔ−ブチルリチウム
および例えばジメチルホルムアミドにより、以下の式に
示すようにアルデヒドに転化することにより合成するこ
とも可能である：
【００４１】
【化３８】 次いで、このアルデヒドを、例えばワッズワース−エモ
ンズ (Wadsworth-Emmons) 反応におけるジメチルシアノ
メチルホスホネートと反応して、式（II) において−Ｘ
−Ｒ2 が−ＣＨ＝ＣＨＣＮである対応する不飽和ニトリ
ルを得る。この化合物の還元は−Ｘ−Ｒ2 が−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 ＣＮである化合物を与える：
【００４２】
【化３９】 式（II) においてＲ2 が保護されたテトラゾリルである
化合物は、該アルデヒドと、例えば適当なアミドをＰＣ
l5およびアジドと反応することにより調製される場合に
より保護されたテトラゾリルメチルホスホネートと反応
させることにより調製できる。
【００４３】Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が水素以外の
基である化合物は、上記合成経路を公知の反応法を利用
して適宜変更することにより得ることができる。上記式
(IV）のインドールカルボキシレートは、以下の式で示
される適当な化合物：
【００４４】
【化４０】 から、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応
せしめ、かつパラジウム担持炭素上での水素による接触
還元によるライムグルーバー＆バッチョ(Leimgruber an
d Batcho) 合成で調製できる。また、この反応は、式(I
I)においてＸがフェニル核の６−位に酸素を介して結合
した−Ｏ−（ＣＨ2)n ＣＲ11Ｒ12−である化合物の合成
に必要な中間体の調製にも利用できる。
【００４５】式 (IV）の化合物に関連して、該化合物
は、例えば複素環とベンゼン部分とを、例えば以下のよ
うにしてカップリングしてキノリニル誘導体とすること
により得られる適当なアルコールの塩素化により調製で
きる：
【００４６】
【化４１】 Ｒ3 および／またはＲ4 が水素以外の基であるアルコー
ル中間体は、上記アルデヒドまたはこれから誘導される
酸またはエステルと、グリニヤール試薬またはアルキル
またはアリールリチウムとの反応により得ることができ
る。Ｒ3 またはＲ4 が酸基によって置換されたアルキル
である化合物の場合には、適当な中間体は酸置換アルキ
ル亜鉛酸塩との反応により調製できる。標準的方法を、
複素環のＲ5 とフェニル核との間で連結基ＹにＲ15、Ｒ
16、Ｒ17およびＲ18を導入するのに利用することができ
る。
【００４７】上で言及した該アルデヒド反応剤に対する
もう一つの経路は適当なホスホニウムイリドの使用を包
含し、該イリドはこれをフェニルジアルデヒドと反応さ
せて所定の化合物を得ることを可能とする。この反応は
式（III)のチアゾリルおよびピリジル試薬を得るのに利
用できる。上記式（Ｉ）の化合物は反応工程（２）、
（３）および（４）において上記したような式(II)およ
び(III) の化合物の縮合とは異なる経路で調製できる。
【００４８】反応（２）に関連して、この反応は有機溶
媒中でかつ例えばアルカリ金属水酸化物または炭酸塩あ
るいはアルカリ金属水素化物などの塩基の存在下で行っ
て、Ｚ”がＯＨでありかつＺ''' が−ＣＲ15Ｒ16Ｚ’で
ある化合物間の反応を好ましくは０〜１５０℃の温度で
実施することが好ましい。Ｚ”が−ＣＲ15＝０である該
アルデヒドまたはケトン化合物はＺ''' がメチルである
化合物、無水酢酸と、場合により有機溶媒、例えばキシ
レンまたはトルエン中で反応させることが可能である。
この試薬が、適当なウィッティヒ型の試薬、例えば式：
Ｒ5 ＣＨＲ15−+ＰＲ3 またはＲ5 ＣＨＲ15−ＰＯ（Ｏ
Ｒ)2（ここで、Ｒはアルキルまたはアリール基、好まし
くはＣ1-4 アルキルまたはフェニルである）で示される
ウィッティヒまたはワッズワース−エモンズ試薬由来の
部分をＺ''' としてもつ型のものである場合、該反応
は、好ましくは有機溶媒中で、適当な塩基、例えばアル
カリ金属水素化物または有機リチウム化合物の存在下
で、例えば−７０℃〜５０℃の温度にて行われる。
【００４９】反応（３）に関連して、この反応は公知の
アルキル化条件下、好ましくは０〜１２０℃にて、有機
溶媒例えばメチルエチルケトン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンを用い
て、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物またはカルボネ
ートもしくはアルカリ金属水素化物の存在下で行われ
る。
【００５０】反応（４）に関連して、この反応はケトン
またはアルデヒドと、式：Ｚ’ＣＨＲ12・ＮＣ（ここ
で、Ｚ' は脱離基である）で示されるイソシアニド試
薬、例えばｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド
とを反応させることを含む。この反応は、溶媒、例えば
ジメトキシエタン中で、−８０℃〜０℃にて、該イソシ
アニドと塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドとを反応
させることにより実施し得る。あるいは、同一のケトン
またはアルデヒド化合物を、上で反応（２）に対して概
説した条件下で、式：Ｒ2 −ＣＨＲ12− +ＰＲ3 または
Ｒ2 ＣＨＲ12−ＰＯ（ＯＲ)2の適当なウィッティヒまた
はワッズワース−エモンズ試薬と反応させてもよい。
【００５１】反応工程（１）〜（４）の生成物は、更に
基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 またはＲ4 の１種以上を変更するこ
とにより変えることができるものと理解すべきである。
かくして、例えば以下のような転化反応を行うことが可
能である： （ｉ）酸基、例えば保護されたテトラゾリルまたは保護
されたカルボキシル基から保護基を除去して遊離酸を得
る。 (ii) ニトリル基をテトラゾリル基に転化する。 (iii) Ｃ1-4 アルコキシカルボニル基をカルボキシル基
に加水分解する。 (iv) カルボキシルまたはＣ1-4 アルコキシカルボニル
基をアミノ基：−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 に転化する。あるいは (v) アミド基をアルキル化して他の−ＣＯＮＲ7 Ｒ8
で示される基を得る。
【００５２】Ｒ2 がテトラゾリルである化合物の好まし
い一群を調製する方法は、式（Ｉ）いおいてＲ2 が例え
ば酸で保護されたテトラゾリルである化合物から該保護
基を除去する工程を含む。このような化合物を得るもう
一つの方法は、式（Ｉ）においてＲ2 がニトリルである
化合物を適当なアジド、例えばトリブチル錫アジトと、
場合により有機溶媒、例えば、ジメトキシエタン中で、
あるいは無機アジドとジメチルホルムアミド中で、６０
〜１５０または１８０℃の温度にて反応させて、Ｒ2 が
テトラゾリルである化合物を得る工程を含む。
【００５３】本発明の化合物は（但し、基が保護されて
いるものおよびＲ2 がハロゲンまたはニトリルである中
間体化合物を除く）、薬理学的に活性で、ブーツ (Boo
t) 等(Br. J. Pharmacol., １９８９，９８，pp．２５
９−２６７）に記載された方法を利用したフライッヒ
(Fleisch)等のテスト(J. Pharmacol. Exp. Ther. ２３
３, pp. １４８−１５７）により示されるようにロイコ
トリエン拮抗物質である。単離したモルモット回腸を３
７℃にてタイロード (Tyrode) 溶液中に懸濁し、酸素９
５％および二酸化炭素５％のガスを通した。ロイコトリ
エンに対する濃度応答曲線を作成し、薬剤の濃度の差異
の効果を調べた。このレセプターインヒビタ錯体の解離
定数（kb）を、ファーチゴット (Furchgott)の方法〔フ
ァーチゴットR.F., ハンドブックオブエクスペリメンテ
ッドファルマコロジー (Handbook ofExperimented Phar
macology), ニューヨーク、vol.33, pp. ３８３−３８
５〕によって算出した。以下の実施例に記載の化合物は
pKb ７〜１１を有する。
【００５４】これらの化合物は全肺抵抗テスト（上記の
フライッシュ (Fleisch)等およびブーツ(Boot)等の文献
参照) (total pulmonary resistance test) においても
活性であった。気管支痙攣測定は、麻酔され人工的に呼
吸されているモルモットに静脈内投与されたＬＤＴ4 に
より発生する気管の抵抗における増加として記録され
た。更に、化合物は、投与量0.１〜１０mg／kgにおい
て、モルモットの切除した肺のガス容積テスト（ＥＬＧ
Ｖ）（ブーツ等の文献参照）において活性である。この
ＥＬＧＶテストはモルモットでのＬＴＤ4 −誘起気管支
痙攣に基くものであり、この痙攣は肺中のガス捕獲量の
増大を結果し、本発明の化合物はこのガス捕獲を防止す
る。
【００５５】また、本発明の化合物はソッシー (Sauss
y) 等により報告されたテスト(Mol.Pharmacol., １９９
１, ３９, pp. ７２−７８）において、モルモット肺膜
中でのＬＴＤ4 放射性リガンド結合に対しても拮抗し、
７よりも大きなpKi を有している。従って、本発明の化
合物は、ロイコトリエン類が関与する疾病の治療におけ
る用途をもつことが示される。これらの疾病は、ロイコ
トリエンが気管支痙攣の病因的メディエータであると考
えられる呼吸系のアレルギー反応を含み、該痙攣は例え
ば外因性喘息、職業喘息 (industrial asthmas) 、農夫
肺などのアレルギー性肺疾患、および他の炎症性疾患、
例えばアレルギー性皮膚病、転位性およびアトピー性湿
疹、乾癬、接触過敏症および神経症性水腫などの急性ま
たは慢性感染性疾患に関連した疾患、気管支炎、のう胞
性線維症およびリューマチ熱などにおいてみられる。
【００５６】本発明の化合物は、また血管の疾患、例え
ばショック、虚血性心臓疾患、例えば冠動脈症および心
筋梗塞、大脳血管の疾患および腎疾患、例えば腎虚血症
などの治療にも効果がある。かくして、本発明は、また
製薬上許容される希釈剤または担体を、未保護状態にあ
る式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩との
組合せを含む薬理組成物をも包含する。
【００５７】本発明の化合物は様々な経路、例えば経口
または経直腸、局所または腸管外経路で、例えば注射、
吸入、注入特に吸入法によって投与でき、これらは通常
薬理組成物として利用される。このような組成物は製薬
技術において周知の方法で調製され、少なくとも一種の
活性成分を含む。本発明の組成物を調製する際、該活性
成分は担体と混合するか、担体で希釈するか、および／
または担体中に封入、例えばカプセル、サシェット、薬
包紙または他の容器に封入されるのが一般的である。担
体が希釈剤として機能する場合、これは固体、半固体ま
たは液状物であり得、該活性成分のビヒクル、賦形剤ま
たは媒体として作用する。かくして、本発明の組成物は
錠剤、トローチ、サシェット、カシェ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、エーロゾル（固体として、あるいは液状媒
体中）、例えば１０重量％までの該活性成分を含む軟こ
う剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、注射
用溶液および懸濁液および無菌包装粉剤などの形状であ
り得る。吸入により投与するための特別な剤形はエーロ
ゾル、雰霧剤および揮発剤 (vaporiser)を包含する。
【００５８】適当な担体の例は、ラクトース、デキスト
ロース、スクロース、ソルビトール、マニトール、殿
粉、アカシアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、ト
ラガカンス、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、
メチル−およびプロピル−ヒドロキシベンゾエート、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などであ
る。注射用組成物は、当分野で周知の如く、患者に投与
した後、活性成分を迅速に、徐放的または遅延式に放出
するように処方することができる。
【００５９】本発明の組成物を単位投薬形状で処方する
場合、各単位投薬剤形は５〜５００mg、例えば２５〜２
００mgを含むことが好ましい。ここでいう“単位投薬剤
形”とはヒトまたは動物に対して単位投与するのに適し
た物理的に別々の単位を意味し、各単位は所定の治療効
果を生ずるように計算された所定量の活性物質を、所定
の製薬用の担体と組合せて含んでいる。
【００６０】この活性化合物は広い投与範囲に亘って有
効であり、例えば一日当りの服用量は一般に0.５〜３０
０mg／kg、より一般的には５〜１００mg／kgの範囲内に
ある。しかしながら、この投与量は、治療すべき状態、
投与すべき化合物の選択、投薬経路の選択などを含む関
連する状況に照して医者が決定すべきものであることを
理解すべきである。従って、上記の投与量の範囲はいず
れにしても本発明の範囲を制限するものではない。
【００６１】
【実施例】本発明を以下の実施例について更に説明す
る。 実施例１：５−〈１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−
２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イル
−オキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩 ａ）７−シアノメトキシインドール ｉ）２−（ベンジルオキシ）ニトロベンゼン ２−ニトロフェノール（１3.９ｇ；0.１０モル）、臭化
ベンジル（１2.０ｍl；0.１０モル）および無水炭酸カ
リウム（３０ｇ；0.２２モル）を含むアセトン（２００
ｍl ）中の攪拌した混合物を１６時間加熱還流し、冷却
し、氷−希塩酸上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。
この抽出物を乾燥し、蒸発させ、得られた残渣をエーテ
ル／ヘキサンから再結晶して青白色の結晶を得た。m.p.
＜５０℃。 ii) ２−（ベンジルオキシ）−アニリン ヒドラジン水和物（５ｍl ）を、２０分間に亘り、２０
０ｍl のメタノールに溶した２−（ベンジルオキシ）ニ
トロベンゼン溶液中に懸濁させた攪拌した液に滴下し
た。おだやかな還流を生じた。この攪拌した混合物を更
に３０分間加熱還流し、冷却し、濾過し、蒸発させた。
得られた残渣を真空下で蒸留し、青白色の油状物を得
た。b.p.＝１４６−１５０°／0.５mm。 iii)２−ベンジルオキシ−６−（２，２−ジメトキシ−
１−メチルチオ）エチルアニリン ２−メチルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール
（4.９ｇ；３6.１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍ
l ）溶液を、攪拌された塩素（2.６ｇ；３6.１ミリモ
ル）のジクロロメタン（７０ｍl ）溶液に−７０℃にて
滴下した。この溶液を−７０℃〜−７６℃にて１５分攪
拌し、次いで２−（ベンジルオキシ）アニリン（7.２
ｇ；３6.1 ミリモル) のジクロロメタン（２０ｍl ）溶
液を約−７０℃にて１時間に亘り加えた。暗色混合物を
−７０℃〜−７５℃にて更に２時間攪拌し、次いで、７
ｍl のトリエチルアミンを加え、得られた混合物を室温
まで加温した。更に１時間攪拌した後、この混合物を順
次希塩酸および水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、蒸発させた。この残渣を酢酸エチル−ヘキサン
（１：４）中のシリカ上でのクロマトグラフィーを行っ
て、約１５％の２−（ベンジルオキシ）アニリンで汚染
された生成物を得た。 iv) ７−（ベンジルオキシ）−３−メチルチオ）インド
ール 粗製２−ベンジルオキシ−６−（２，２−ジメトキシ−
１−メチルチオ）エチルアニリン（6.０ｇ）の酢酸エチ
ル（１００ｍl ）溶液を２Ｍの塩酸と共に７時間攪拌し
た。この酢酸エチル相を更に希塩酸および重炭酸ナトリ
ウム溶液で順次洗浄し、乾燥し蒸発させた。得られた残
渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：８）中のシリカ上でク
ロマトグラフ処理して淡色の固体を得た。 v)７−（ベンジルオキシ）インドール 湿潤ラニーニッケルを、攪拌し還流した７−（ベンジル
オキシ）−３−（メチルチオ）インドール（4.０ｇ；１
4.９ミリモル）の酢酸エチル（１００ｍl ）とエタノー
ル（６０ｍl ）との溶液に、すべての出発物質が消費さ
れるまで（ＲＰＨＰＬＣで確認）、少量ずつ加えた。こ
の混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、得られた残渣を酢
酸エチル−ヘキサン（１：８）中のシリカ上でのクロマ
トグラフィー処理に付し、淡色の油状物を得た。 vi) ７−（シアノメトキシ）インドール ７−ベンジルオキシインドール（0.５ｇ；2.２４ミリモ
ル）のメタノール（１００ｍl ）溶液を、６０psi に
て、１０％パラジウム担持炭素（５０mg）により４時間
水素化した。この触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。攪
拌した残渣とブロモアセトニトリル（0.１６ｍl ；2.３
ミリモル）とのメチルエチルケトン（５ｍl ）溶液を、
固体無水炭酸カリウム（0.６２ｇ；4.５ミリモル）と共
に２時間加熱還流した。次いで、冷却し、氷−塩酸上に
注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を乾燥
し、蒸発し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）中のシリカ上でのクロマトグラフィーにかけ
て、淡色の固体を得た。 ｂ）３−〔２−（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニ
ル〕ベンジルクロリド ｉ）メチル３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エ
テニル〕ベンゾエート2.５Ｍブチルリチウムのヘキサン
（8.８ｍl ）溶液を、５分間に亘り、−７５℃にて、攪
拌したキノリン−２−イルホスホニウムクロリド（9.６
６ｇ；２２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２５
０ｍl ）溶液に加えた。この混合物を−７５℃にて１時
間攪拌した後、メチル３−ホルミルベンゾエート（3.２
８ｇ；２０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍl
）溶液を１０分間に亘り滴下した。更に−７５℃にて
３０分間攪拌した後、この混合物を室温まで加温し、水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を乾燥
し、蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル（溶離液：酢
酸エチル−ヘキサン（１：３））上でのクロマトグラフ
ィーにより精製した。 ii) ３〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル〕
ベンジルアルコール 固体水素化リチウムアルミニウム（0.２５ｇ）を、少量
ずつ、攪拌したメチル３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２
−イル）エテニル−ベンゾエート（2.１ｇ；7.３ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（５０ｍl ）溶液に加えた。
この混合物を３０分攪拌し、水酸化ナトリウム溶液で希
釈し、酢酸エチルズ抽出した。この抽出液を乾燥し、蒸
発させ、得られた残渣をシリカ（溶離液：酢酸エチル−
ヘキサン（１：１））上でのクロマトグラフィー処理し
た。 iii)３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニ
ル〕ベンジルクロリド 固体Ｎ−クロロサクシンイミド（0.７６ｇ；5.７２ミリ
モル）を、少量ずつ５分間に亘り、攪拌した３−〔２
（Ｅ）−（キノリン−２−イル）−エテニル〕ベンジル
アルコール（1.１４ｇ；4.５８ミリモル）とトリフェニ
ルホスフィン（1.５０ｇ；5.７２ミリモル）とのジクロ
ロメタン（１００ｍl ）溶液に０〜５℃にて加えた。こ
の混合物を更に０〜５℃で２時間攪拌した後、蒸発さ
せ、得られた残渣をシリカ（溶出液：酢酸エチル−ヘキ
サン（１：３）上でのクロマトグラフィー処理に付し
た。 ｃ）ｉ）１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルオキシ
アセトニトリル ６０％の鉱油（４８mg；1.２ミリモル）中に分散させた
水素化ナトリウム分散液を、少量ずつ５分間に亘り０〜
５℃にて、攪拌された７−シアノメトキシインドール
（実施例１ａ；0.１７ｇ、1.０ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（２ｍl）とジメチルホルムアミド（２ｍl ）
との溶液に加えた。この混合物を０〜５℃にて１０分間
攪拌した後、３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）
エテニル〕ベンジルクロリド（実施例１ｂ；0.２８ｇ、
1.０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍl ）溶液を
５分間に亘り滴下した。この混合物を室温にて３時間攪
拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出液
を水洗し、乾燥し、蒸発させ、生成する残渣をシリカ
（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：３）上
でクロマトグラフィー処理した。 ii) ５−〈１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルオキシ
メチル〉−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩 攪拌したニトリル（実施例１ｃ−ｉ）；0.１９ｇ；0.４
７ミリモル）とトリブチル錫アジド（0.２３ｇ；0.７１
ミリモル）とのテトラヒドロフラン（５ｍl ）溶液を１
６時間に亘り加熱還流し、次いで溶媒を蒸発させ、得ら
れた残渣を油浴上で１１０℃にて３時間加熱した。この
残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ塩酸と共に攪拌して、
ガム状物を沈殿させた。この液をデカンテーションし
て、該ガムをエーテルにて洗浄し、メタノールから再結
した。m.p.１４５−６℃。 ＮＭＲ（３００ MHz； (CD3)2SO)δ5.５２ (2H, s, CH2
O)；5.６５(2H, s, CH2N); 6.５１ (１H,インドール３
−Ｈ）；7.４１, 7.９０（２つの１Ｈ , d,ＣＨ−Ｃ
Ｈ）ＭＳ：Ｍ＝４５８。
【００６２】実施例２：５−〈５−カルボキシ−１−
〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝
ベンジル〕インドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ
−テトラゾール ａ）７−シアノメトキシ−５−（メトキシカルボニル）
インドール この化合物は実施例１ａに記載の反応順序に従って、５
−メトキシカルボニル−２−ニトロフェノールから調製
した。 ｂ）ｉ）５−〈１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２
−イル）エテニル｝ベンジル｝−５−メトキシカルボニ
ルインドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラ
ゾール この化合物は実施例１ｃに記載の方法で、７−シアノ−
メトキシ−５−（メトキシカルボニル）インドール（実
施例２ａ）と３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）
エテニル〕ベンジルクロリド（実施例１ｂ）から調製し
た。 ii) ５−〈５−カルボキシ−１−〔３−｛２（Ｅ）−
（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドー
ル−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール 上記メチルエステル（実施例２ｂ−ｉ）：９５mg）のテ
トラヒドロフラン（４ｍl ）溶液を、１Ｍ水酸化リチウ
ム溶液（４ｍl ）と共に室温にて５時間攪拌し、次いで
４５〜５０℃にて１６時間攪拌した。この混合物を濃縮
して、テトラヒドロフランを除去し、水で希釈し、酢酸
エチルで洗浄した。水性相を酸性とし、蒸発乾固し、得
られた残渣をメタノール−水で洗浄して、m.p.約２３０
℃（分解）の生成物を得た。 ＮＭＲ(3００ MHz； (CD3)2SO)δ5.６２ (２Ｈ, ｓ，Ｃ
Ｈ2 Ｏ）；5.６８(2Ｈ，ｓ，ＣＨ2 Ｎ); 6.68 (１Ｈ，
インドール３−Ｈ)； ＭＳ：Ｍ＝５０２
【００６３】実施例３：５−〈４−クロロ−１−〔３−
｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジ
ル〕インドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テト
ラゾール ａ）４−クロロ−７−（シアノメトキシ）インドール ｉ）２−ベンジロキシ−５−クロロニトロベンゼン 油中（4.４ｇ；0.１１モル）に分散させた水素化ナトリ
ウムの６０％分散液を、少量ずつ１５分間に亘り０〜５
℃にて、攪拌した４−クロロ−２−ニトロフェノール
（１7.４ｇ；0.１０モル）のジメチルホルムアミド（２
００ｍl ）溶液に加えた。この混合物を１５分間攪拌し
た後、塩化ベンジル（１2.７ｇ；0.１０モル）を５分間
に亘り滴下した。この混合物を室温にて５日間攪拌し、
水で希釈し、エーテル抽出した。この抽出液を３回水洗
し、乾燥し、蒸発させ、得られた残渣をペトロリウムス
ピリットで圧潰した。 ii) ７−ベンジルオキシ−４−クロロインドール １Ｍのビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラ
ン（８０ｍl ）溶液を、攪拌している２−ベンジルオキ
シ−５−クロロニトロベンゼン（5.２８ｇ；２０ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（１６０ｍl ）溶液に４０℃
にて加えた。この混合物を−４０℃で２時間攪拌し、次
いで飽和塩化アルミニウム溶液（５００ｍl ）に注ぎ、
エーテルで抽出した。この抽出液を乾燥し、蒸発させ、
得られた残渣をシリカ（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン
（１：８））上でクロマトグラフィー処理して、黄色油
状物を得た。 iii)４−クロロ−７−（シアノメトキシ）インドール この化合物は実施例１ａ−vi) 記載の方法により、７−
ベンジルオキシ−４−クロロインドール（1.６１ｇ；6.
２４ミリモル）から調製した。 ｂ）５−〈４−クロロ−１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノ
リン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７
−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例１ｃに記載の方法で４−クロロ−７
ー（シアノメトキシ）インドールおよび３−〔２（Ｅ）
−（キノリン−２−イル）エテニル〕ベンジルクロリド
（実施例１ｂ）から調製した。この反応の完了後、生成
物をメタノールに溶解し、２Ｍ塩酸で酸性にした。この
生成物の結晶は徐々に形成した。m.p.２６０℃（分
解）。 元素分析 (C28H21ClN6O として) 計算値： C, 68.22; H, 4.29; N, 17.05; Cl, 7.19% 実測値： C, 68.05; H, 4.37; N, 17.07; Cl, 7.37% ＮＭＲ（３００ MHz，（ＣＤ3)2 ＳＯ）δ5.５５（２
Ｈ，ｓ， ＣＨ2 Ｎ）；5.６４（２Ｈ, ｓ，ＣＨ
2 Ｏ）； 6. ５３（１Ｈ，インドール３−Ｈ）7.３５，
7.６９（２つの１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−）．ＭＳ：Ｍ
＝４９２／４９４
【００６４】実施例４：５−〈４−カルボキシ−１−
｛３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル〕
ベンジル｝インドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ
−テトラゾール ａ）７−シアノメトキシ−４−（メトキシカルボニル）
インドール この化合物は実施例１ａ−ｉ）、３ａ−ii) および１ａ
−iv) に記載の方法によって、４−メトキシ−カルボニ
ル−２−ニトロフェノールから調製した。 ｂ）５−〈４−カルボキシ−１−｛３−〔２（Ｅ）−
（キノリン−２−イル）エテニル〕ベンジル｝インドー
ル−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例１ｃおよび２ｂ−ii) に記載の方法
によって７−シアノ−メトキシ−４−（メトキシカルボ
ニル）インドール（実施例４ａ）および３−〔２（Ｅ）
−（キノリン−２−イル）エテニル〕ベンジルクロリド
（実施例１ｂ）から調製した。この反応混合物を２Ｍの
塩酸で酸性とし、黄色固体を得、これを水洗し、メタノ
ールおよび酢酸エチルで洗浄した。m.p.約２００℃（分
解）。 ＮＭＲ（３００ MHz；（ＣＤ3)2 ＳＯ ）δ 5.６１
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2 Ｏ）；5.６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ
2 Ｎ）；7.０５（１Ｈ，インドール 3-H) ；7.３６，7.
６９（２つの１Ｈ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ). ＭＳ：Ｍ＝５０
２。
【００６５】実施例５：５−〈１−〔３−（キノリン−
２−イルメトキシ）ベンジル〕インドール−７−イルオ
キシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール ａ）３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロ
リド ｉ）３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルアル
コール 油（0.７０ｇ；１7.５ミリモル）中に分散した水素化ナ
トリウムの６０％分散液を、窒素雰囲気下でヘキサンで
洗浄し、無水テトラヒドロフラン（３０ｍl ）中に懸濁
した。３−ヒドロキシメチルフェノール（2.１４ｇ：１
7.２ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド溶液を、攪
拌した該懸濁液に５−１０℃にて滴下し、この混合物を
室温にて３０分間攪拌した。２−クロロメチルキノリン
（3.０７ｇ；１7.２ミリモル）のテトラヒドロフラン
（１０ｍl ）溶液を滴下し、この混合物を室温にて２２
時間および４０℃で７時間攪拌し、次いで飽和塩化アン
モニウム溶液（１００ｍl ）に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出した。この抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発させて粘
稠な油状物を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結した。
m.p.７０℃。 ii) ３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロ
リド この化合物は実施例１ｂ−iii)に記載の方法で、３−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルアルコールか
ら調製した。 ｂ）ｉ）１−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベ
ンジル〕インドール−７−イルオキシアセトニトリル この化合物は実施例１ｃに記載の方法によって、７−シ
アノメトキシインドール（実施例１ａ）および３−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド（実施例
５ａ）から調製した。 ii) ５−〈１−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）
ベンジル〕インドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ
−テトラゾール 攪拌したニトリル（実施例５ｂ−ｉ）；0.２９ｇ；0.６
９ミリモル）とトリブチル錫アジド（0.３４ｇ；1.０２
ミリモル）とのジメトキシエタン（８ｍl ）溶液を１６
時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、生成した残渣を約
１００℃にて１時間加熱し、次いでメタノール（１０ｍ
l ）および２Ｍ塩酸（１ｍl ）に溶解した。この溶液を
蒸発させ、得られた残渣をメタノールから再結した。m.
p.１５７℃。 ＮＭＲ（３００ MHz；（ＣＤ3)2 ＳＯ）δ 5.２３（２
Ｈ，ｓ，キノリンＣＨ2 Ｏ）；5.４６（２Ｈ，ｓ，テト
ラゾール ＣＨ2 Ｏ）；5.５４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ
2 Ｎ）；6.４１（１Ｈ，インドール３−Ｈ）。ＭＳ：Ｍ
＝４６２。
【００６６】実施例６：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−
（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕ベンジ
ル｝インドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テト
ラゾール塩酸塩 ａ）３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル〕ベンジルクロリド ｉ）３−（２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル〕ベンズアルデヒド 攪拌した７−クロロキナルジン〔J. Org. Chem.,１９７
７，４２，ｐ．９１１〕（4.４６ｇ；２５ミリモル）と
イソフタルアルデヒド（5.０２ｇ；３7.５ミリモル）と
の、無水酢酸（7.１ｍl ；７５ミリモル）とキシレン
（２５ｍl ）との溶液を７時間加熱還流した。冷却する
と結晶が生成した。ヘキサン（２５ｍl ）を徐々に加え
て粗生成物を得た。m.p.１４６−１５０℃。 ii) ３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル〕ベンジルアルコール 固体水素化硼素ナトリウム（2.５ｇ）を、攪拌された粗
製３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）
エテニル〕ベンズアルデヒド（5.８ｇ）のメタノール
（２００ｍl ）懸濁液に少量ずつ加えた。この混合物を
濾過し、濾液を約７０ｍl に濃縮し、熱水で希釈してm.
p.１４１℃の結晶を得た。 iii)３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル〕ベンジルクロリド この化合物は、実施例１ｂ−iii)で記載した方法により
３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル〕ベンジルアルコールから調製した。この粗生成
物を酢酸エチルで抽出し（不溶性不純物の除去）、シリ
カカラムに通し、更にこれを通して酢酸エチルで洗浄し
た。酢酸エチルを蒸発させると徐々に純生成物が得られ
た。 ｂ）５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕ベンジル｝インドール−７−
イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩 この化合物は実施例１ｃに記載の方法によって、７−シ
アノ−メトキシインドール（実施例１ａ）および３−
〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル〕ベンジルクロリド（実施例６ａ）から調製した。こ
の粗生成物をメタノールに溶解し、２Ｍ塩酸で酸性とし
て、塩酸塩の黄色結晶を得、こを酢酸エチルおよびメタ
ノールで洗浄した。m.p.約２００℃。 ＮＭＲ（３００ MHz, CD3OD) δ5.３４ (２Ｈ，ｓ，CH
2N) ；5.６５（２Ｈ，ｓ, CH2O); 6.５２（１Ｈ，イン
ドール３−Ｈ）；7.３０，8.００（２つの１Ｈ，ｄ，Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）。ＭＳ：Ｍ＝４９２／４９４。
【００６７】実施例７：５−〈４−クロロ−１−｛３−
〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル〕ベンジル｝インドール−７−イルオキシメチル〉−
１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例１ｃ−ｉ）および５ｂ−ii) に記載
の方法により、４−クロロ−７−（シアノメトキシ）イ
ンドール（実施例３ａ）と３−〔２（Ｅ）−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）エテニル〕ベンジルクロリド
（実施例６ａ）とから調製した。この両極性生成物を酸
性メタノール溶液から再結した。m.p.１５４℃。 ＮＭＲ（３００ MHz, (CD3)2SO) δ5.５５ (２Ｈ，ｓ，
CH2O) ；5.６６（２Ｈ，ｓ, CH2N); 6.５４（１Ｈ，イ
ンドール３−Ｈ）；7.３９，7.８１（２つの１Ｈ，ｄ，
ＣＨ＝ＣＨ）。ＭＳ：Ｍ＝５２６／５２８／５３０。
【００６８】実施例８：５−〈１−〔４−｛２（Ｅ）−
（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル｝インドー
ル−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール塩酸
塩 ａ）４−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニ
ル〕ベンジルクロリド この化合物は実施例６ａ−ｉ）およびii) および１ｂ−
iii)に記載の方法により、キナルジンとテレフタルアル
デヒドとから調製した。 ｂ）５−〈１−〔４−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルオキシ
メチル〉−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩 この化合物は実施例１ｃ−ｉ）および５ｂ−ii) に記載
の方法により、７−（シアノメトキシ）インドール（実
施例１ａ）と４−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）
エテニル〕ベンジルクロリド（実施例８ａ）とから調製
した。この塩酸塩をメタノール−ＨＣl から結晶化し
た。m.p.１６４−１６６℃。 ＮＭＲ（３００ MHz, (CD3)2SO) δ5.４７ (２Ｈ，ｓ，
CH2O) ；5.６３（２Ｈ，ｓ, CH2N); 6.５０（１Ｈ，イ
ンドール３−Ｈ）；7.５２，8.０７（２つの１Ｈ，ｄ，
ＣＨ＝ＣＨ）。ＭＳ：Ｍ＝４５８。
【００６９】実施例９：５−〈１−〔３−（７−クロロ
キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル〕インドール−
７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール ａ）３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベ
ンジルクロリド ｉ）７−クロロ−２−クロロメチルキノリン Ｎ−クロロサクシンイミド（3.０ｇ：２2.５ミリモル）
を、少量ずつ１時間に亘り、攪拌された７−クロロキナ
ルジン（3.３ｇ：１8.５ミリモル）とジベンゾイルペル
オキシド（0.１ｇ）との四塩化炭素（１００ｍl ）溶液
に還流下で加えた。この混合物を２４時間加熱還流し、
更にＮ−クロロサクシンイミド（0.５ｇおよび1.０ｇ）
を夫々３時間および２０時間後に加えた。この混合物を
冷却し、濾過し、濾液を２Ｍ塩酸で抽出（５×４０ｍl
）した。この抽出液を塩基性にし、ジクロロメタンで
再抽出し、得られた抽出液を乾燥し、蒸発させて、７−
クロロキナルジンで汚染された生成物を得た。 ii) ３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）ベ
ンジルクロリド この化合物は、実施例５ａ−ｉ）（但し、生成物の精製
はシリカ（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン）上でのクロ
マトグラフィーにより行った）および１ｂ−iii)に記載
の方法で、７−クロロ−２−クロロメチルキノリンから
調製した。 ｂ）５−〈１−〔３−（７−クロロキノリン−２−イル
メトキシ）ベンジル〕インドール−７−イルオキシメチ
ル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は、実施例１ｃ−ｉ）および５ｂ−ii) に記
載の方法により、７−（シアノメトキシ）インドール
（実施例１ａ）と３−（７−クロロキノリン−２−イル
メトキシ）ベンジルクロリド（実施例９ａ）とから調製
し、最終生成物をＣ−１８シリカ（溶離液：メタノール
−水−酢酸（８０／２０／0.１））上での逆ＨＰＬＣに
より精製した。m.p.１６５℃。 ＮＭＲ（３００ MHz, (CD3)2SO) δ5.２４ (２Ｈ，ｓ，
キノリンCH2O) ；5.４４（２Ｈ，ｓ, テトラゾールCH
2O); 5.５４（２Ｈ，ｓ，CH2N) ；6.４０（１Ｈ，イン
ドール３−Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＝４９６／４９８。
【００７０】実施例１０：５−〈２−〔１−｛３−２
（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル）ベンジル｝
インドール−７−イル〕エチル〉−１Ｈ−テトラゾール ａ）７−（２−シアノエチル）インドール ｉ）メチル３−〔２（Ｅ）−（ジメチルアミノ）エテニ
ル〕−２−ニトロベンゾエート メチル３−メチル−２−ニトロベンゾエート（４３ｇ；
0.２２モル）、ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル（５2.５ｇ；0.４４モル）およびピペリジン（１8.７
ｇ；0.２２モル）のジメチルホルムアミド（１２０ｍl
）溶液を、２４時間加熱還流し、冷却し、水中に注い
で粗生成物を得た。 ii) メチル７−インドールカルボキシレート メチル３−〔２（Ｅ）−（ジメチルアミノ）エテニル〕
−２−ニトロベンゾエート（１2.０ｇ；４８ミリモル）
のトルエン（２００ｍl ）溶液を、６０psi にて、１０
％パラジウム担持炭素（1.５ｇ）上で、水素のとり込み
が停止するまで水添した。この触媒を濾別し、濾液を蒸
発し、得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフィーに
付して生成物を得た。 iii)７−インドールメタノール 固体水素化リチウムアルミニウム（1.０ｇ）を少量ずつ
１時間かけて、攪拌されたメチル７−インドールカルボ
キシレート（6.７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍ
l ）溶液に加えた。この混合物を更に２時間攪拌し、次
いで過剰の水素化リチウムアルミニウムを酢酸の添加に
より分解し、この混合物を水酸化ナトリウム水性溶液で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を乾燥し、
蒸発させ、得られた残渣をシリカ（溶離液；酢酸エチル
−ヘキサン（１：９〜１：２））上でクロマトグラフィ
ー処理し、生成物を得た。 iv) ７−インドールカルボキシアルデヒド 固体ピリジニウムジクロメート（1.７７ｇ；5.１ミリモ
ル）を、少量ずつ３時間に亘り、攪拌された７−インド
ールメタノール（0.５ｇ；3.４ミリモル）のジクロロメ
タン（５０ｍl ）の溶液に加えた。この混合物を更に２
時間攪拌し、次いでセライト(Celite)濾過助剤を通して
濾過した。この濾液を蒸発させ、生成した残渣をシリカ
（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン（１：３））上でのク
ロマトグラフィーで精製した。 v)７−〔２（Ｅ）−シアノエテニル〕インドール 鉱油（0.１０ｇ；2.５ミリモル）中に６０％で分散した
水素化ナトリウムを、少量ずつ１０分に亘り、攪拌され
氷冷されたジエチルシアノメチルホスホネート（0.４４
ｇ；2.５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍl ）
溶液に加えた。この混合物を１５分攪拌した後、７−イ
ンドールカルボキシアルデヒド（0.３０ｇ；2.１ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（２ｍl ）溶液に滴下した。
この混合物を３０分攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をシリカ
（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン（１：３））上でクロ
マト処理して生成物を得た。 iv) ７−（２−シアノエチル）インドール ７−〔２（Ｅ）−シアノエテニル〕インドール（0.２８
ｇ）のエタノール（７５ｍl ）溶液を５０psi にて１０
％パラジウム担持炭素（0.１ｇ）上で４時間水添した。
触媒を濾別し、濾液を蒸発させて生成物を得た。 ｂ）５−〈２−〔１−｛３−２（Ｅ）−（キノリン−２
−イル）エテニル）ベンジル｝インドール−７−イル〕
エチル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は、実施例１ｃの方法で、７−（２−シアノ
エチル）インドールと３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２
−イル）エテニル〕ベンジルクロリド（実施例１ｂ）と
から調製した。この粗製塩酸塩をメタノールから結晶化
し、１０％水酸化アンモニウム溶液と共に攪拌すること
により両極性形状に転化し、熱クロロホルムで洗浄し
た。m.p.１８２−１８５℃。 ＮＭＲ（３００ MHz, (CD3)2SO) δ3.０９、3.２７ (２
つの２Ｈ，ｔ，ＣＨ2−ＣＨ2 ），5.７２（２Ｈ，ｓ, C
H2N); 6.６０（１Ｈ，インドール３−Ｈ）；7.３５、
7.７０（２つの１Ｈ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ）。ＭＳ：Ｍ＝４
５６。
【００７１】実施例１１：５−〈４−トリフルオロメチ
ル−１−〔３−｛２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２
−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルオ
キシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール ａ）７−シアノメトキシ−４−トリフルオロメチルイン
ドール この化合物は、実施例１ａ−ｉ）、３ａ−ii) および１
ａ−iv) に記載の方法により、２−ニトロ−４−トリフ
ルオロメチルフェノールから調製した。 ｂ）５−〈４−トリフルオロメチル−１−〔３−｛２
（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル｝
ベンジル〕インドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ
−テトラゾール この化合物は、実施例１ｃ−ｉ）（但し、溶媒としてジ
メチルホルムアミドのみを使用）および５ｂ−ii) に記
載の方法で、７−シアノメトキシ−４−トリフルオロメ
チルインドール（実施例１１ａ）および３−〔２（Ｅ）
−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕ベンジ
ルクロリド（実施例６ａ）から調製した。m.p.約２４０
℃（分解）。ＮＭＲ（３００ MHz, (CD3)2SO) δ5.６１
（２ｐ，ｓ，CH2O) ；5.６８（２ｐ，ｓ，CH2N) ；6.６
０（１ｐ，インドール３−Ｈ）；7.４７、7.８７（２つ
の１ｐ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ）。ＭＳ：Ｍ＝５６０／５６
２。
【００７２】実施例１２：１−〔３−｛２（Ｅ）−（７
−クロロキノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕イ
ンドール−７−イルオキシ酢酸 ａ）７−トリチルオキシインドール この化合物は実施例１ａ−ｉ）および３ａ−ii) 記載の
方法で、２−ニトロフェノールから調製した。 ｂ）ｉ）１−〔３−｛２（Ｅ）−（７−クロロキノリン
−２−イル）エテニル｝ベンジル〕−７−トリチルオキ
シインドール 鉱油（４４mg；1.１ミリモル）中に６０％で分散された
水素化ナトリウム分散液を、攪拌された７−トリチルオ
キシインドール（実施例１２ａ；３７５mg、1.０ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド（４ｍl ）溶液に加えた。
この混合物を室温で１０分攪拌し、次いで３−〔２
（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕
ベンジルクロリド（実施例６ａ；２５１mg、0.８０ミリ
モル）のジメチルホルムアミド（４ｍl ）懸濁溶液を加
え、この混合物を更に３時間攪拌した。この暗色の溶液
を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出した。この抽出液を乾燥し、高真空下で蒸発させ、
生成した残渣をシリカ（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン
（１：５））上でクロマト処理した。 ii) メチル１−〔３−｛２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−
イルオキシアセテート トリチルオキシ化合物（実施例１２ｂ−ｉ）；0.５０
ｇ、0.７６ミリモル）とトリフルオロ酢酸（0.１２ｍl
、1.５６ミリモル）とのメチルエチルケトン（７ｍl
）溶液を室温にて２時間攪拌した。メチルブロモアセ
テート（0.０９ｍl 、0.９７ミリモル）と無水炭酸カリ
ウム（0.４０ｇ、3.０ミリモル）とを加え、攪拌したこ
の混合物を２時間に亘り加熱還流した。この混合物を飽
和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
した。この抽出液を乾燥し、蒸発させ、得られた残渣を
シリカ上でクロマト処理（溶離液：酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：４））して、トリチル含有不純物で汚染された
生成物を得た。 iii)１−〔３−｛２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２
−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルオ
キシ酢酸 粗製メチルエステル（実施例１２ｂ−ii) ；0.２７ｇ）
をテトラヒドロフラン（５ｍl ）、メタノール（３ｍl
）および0.５Ｍ炭酸カリウム溶液（５ｍl ）に溶した
溶液を室温にて１６時間攪拌した後、酢酸で酸性とし、
濃縮し、水で希釈して淡色の固体を得た。この生成物を
逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム；溶離液７０メタノール
／３０水／0.１トリエチルアミン／0.１酢酸アンモニウ
ム）により精製した。生成物含有溶出液を濃縮し、酢酸
で酸性として、黄色固体を得た。m.p.２４０℃。ＮＭＲ
（３００ MHz, (CD3)2SO) δ4.７１（２Ｐ，ｓ，CH2O)
；5.７１（２ｐ，ｓ，CH2N) ；6.４５（１ｐ，インド
ール３−Ｈ）；7.３４、7.６７（２つの１ｐ，ｄ，ＣＨ
＝ＣＨ）。ＭＳ：Ｍ＝４６８／４７０。
【００７３】実施例１３：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）
−（キノリン−２−イル）エテニル〕ベンジル｝インド
ール−７−イルメチル〉−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩 ａ）１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エ
テニル｝ベンジル〕インドール−７−カルボキシアルデ
ヒド ７−ホルマルインドール（実施例１０ａ−iv) ；２ｇ、
１3.８ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（４０ｍ
l ）溶液を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（６０％
鉱油分散液）（0.６６ｇ、１６５ミリモル）を少量ずつ
１０分かけて添加しつつ攪拌した。この混合物を更に３
０分攪拌した後、３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル〕ベンジルクロリド（実施例１ｂ；4.２４
ｇ、１5.２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１２ｍl ）溶液を
２分に亘り加えた。この反応混合物を３日間室温で攪拌
し、次いで水中に投じ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、
蒸発させた。得られた残渣をシリカ上でクロマト処理
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出して生成物
を得た。 ｂ）ｉ）１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルアセト
ニトリル ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１６５m
g、0.８５ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン（１
ｍl ）溶液を、窒素気流下で約−５０℃にて、カリウム
ｔ−ブトキシド（２０５mg、1.６８ミリモル）の１，２
−ジメトキシエタン（１ｍl ）懸濁液に攪拌しつつ加え
た。この混合物を約−３０℃まで加温し、次いで−６０
℃まで冷却し、１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２
−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−カルボ
キシアルデヒド（実施例１３ａ；３２０mg、0.８２ミリ
モル）の１，２−ジメトキシエタン（1.５ｍl ）溶液を
加えた。この暗色溶液を約−６０℃にて１時間攪拌し、
次いでメタノール（２ｍl ）を加え、この溶液を１０分
間加熱還流し、蒸発させた。得られた残渣を水（１０ｍ
l ）および酢酸（0.５ｍl ）で処理し、ジクロロメタン
で抽出した。この抽出液を乾燥し、蒸発させ、得られた
残渣をシリカ上でクロマト処理し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：３）で溶出した。 ii) ５−〈１−｛３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル〕ベンジル｝インドール−７−イルメチ
ル〉−１Ｈ−テトラゾール 攪拌したニトリル（実施例１３ｃ−ｉ）；0.４３ｇ、1.
０８ミリモル）とトリブチル錫アジド（0.５４ｇ、1.６
３ミリモル）とのジグリム（８ｍl ）溶液を６時間１４
０〜１５０℃に加熱した。この溶液を高真空下で蒸発さ
せ、残渣をメタノール（１５ｍl ）に溶し、２Ｍ塩酸
（1.５ｍl ）で酸性とした。わずかに暗色がかったター
ル状物が生成した。透明な上澄をデカンテーションし、
２Ｍ水酸化ナトリウムで中和し、水で希釈して生成物を
沈殿させ、これを酢酸エチルで洗浄した。m.p.２２８
℃。ＮＭＲ（３００ MHz, (CD3)2SO) δ4.４２（２ｐ，
ｓ，CH2 −Ｔet）；5.７５（２ｐ，ｓ，CH2N) ；6.６２
（１ｐ，インドール３−Ｈ）、7.３８、7.７５（２つの
１ｐ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ）。ＭＳ：Ｍ＝４４２。
【００７４】実施例１４：５−〈２−〔１−｛３−（２
（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）
ベンジル｝インドール−７−イル〕エチル〉−１Ｈ−テ
トラゾール塩酸塩 ａ）７−ホルミルインドール ７−ブロモインドール [Tet. Lett., １９８９，３０，
ｐ．２１２９] ）（１2.７５ｇ、0.０６５モル）の無水
テトラヒドロフラン（２３０ｍl ）溶液をドライアイス
−アセトン浴中で冷却し、2.５Ｍｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン（７８ｍl 、0.１９５モル）溶液を１時間に亘
り滴下し、一方反応温度を−６０℃以下に保った。この
反応混合物を−７０℃にて更に１５分攪拌し、次いで５
℃まで加温した。５℃にて３０分後、この反応液を再度
−７０℃に冷し、ジメチルホルムアミド（２５ｍl 、0.
３２５モル）を、温度が−６５℃を越えないような速度
で滴下した。この混合物を徐々に室温まで戻し、水中に
投じ、ジエチルエーテルで抽出した。併合した無水の抽
出液を塩水で洗い、乾燥し、蒸発させた。８０−１００
℃石油エーテルから再結し、活性炭処理して栗毛色の結
晶として生成物を得た。 ii) ７−〔２（Ｅ）−シアノエテニル〕インドール この化合物は実施例１０ａ−ｖ）に記載の方法により７
−ホルミルインドールから調製した。生成物の粗生成物
を熱トルエンから再結した。 iii)７−〔２−シアノエチル〕インドール この化合物は実施例１０ａ−vi) に記載の方法により、
７−〔２（Ｅ）−シアノエテニル〕インドールから調製
した。 ｂ）３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル〕ベンジルクロリド 塩化チオニル（3.６ｍl 、４9.３ミリモル）を、５０℃
にて、攪拌された３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕ベンジルアルコール（実施例
６ａ−ii) ；１1.７ｇ、３9.５ミリモル）の１，２−ジ
クロロエタン（３００ｍl ）溶液に手早く加えて、即座
に黄色沈殿を得た。この混合物を１時間攪拌し、室温ま
で冷し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍl
）とメタノール（５０ｍl ）と共に振盪し２相の透明
相を得た。水性相をジクロロメタンで抽出し、併合した
溶媒相を乾燥し、蒸発させた。 ｃ）ｉ）７−（２−シアノエチル）−１−〔３−｛２
（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル｝
ベンジル〕インドール ７−（２−シアノエチル）インドール（実施例１４ａ）
（4.４２ｇ、２６ミリモル）のジメチルホルムアミド
（３０ｍl ）溶液を、１０〜１５℃にて、攪拌した水素
化ナトリウム（1.３ｇ、６０％分散液、３2.５ミリモ
ル、窒素気流下でヘキサンで洗浄）のジメチルホルムア
ミド（３０ｍl ）懸濁液に滴下した。この混合物を約１
５℃にて１５分攪拌し、次いで３−〔２（Ｅ）−（７−
クロロキノリン−２−イル）エテニル〕ベンジルクロリ
ド（実施例１４ｂ）（１0.２ｇ、３2.５ミリモル）のジ
メチルホルムアミド（６０ｍl ）懸濁溶液を素早く加え
た。この暗色の混合物を室温にて５時間攪拌し、飽和塩
化アンモニウム溶液に投じ、ジクロロメタンで抽出し
た。この抽出液を乾燥し、高真空下で蒸発させ、ジクロ
ロメタン（３０ｍl ）中の該残渣をシリカカラムに通
じ、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出した。この
生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結した。m.p.１５
１℃。 ii) ５−〈２−｛１−〔３−（２（Ｅ）−（７−クロロ
キノリン−２−イル）エテニル）ベンジル｝インドール
−７−イル〕エチル〉−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩 ニトリル（実施例１４ｃ−ｉ））（8.０ｇ、１8.１ミリ
モル）とトリブチル錫アジド（8.０ｇ、２4.１ミリモ
ル）との攪拌した混合物を窒素気流下で１５０℃にて１
時間加熱した。この粘稠な残渣を熱１，２−ジメトキシ
エタン（８０ｍl）に溶し、２Ｍ塩酸（１６ｍl ）で酸
性とした。冷却すると橙色の結晶が生成した。m.p.２３
１℃。ＮＭＲ（３００ MHz, (CD3)2SO) δ3.１、3.３
（２つの２ｐ，ｔ，CH2-CH2-Ｔet）；5.７１（２ｐ，
ｓ，CH2N) ；6.６０（１ｐ，インドール３−Ｈ）、7.３
５、7.７５（２つの１ｐ，ｄ，ＣＨ＝ＣＨ）。ＭＳ：Ｍ
＝４９０−４９２（即ち、ＨＣl が失われた）。
【００７５】実施例１５：５−〈３−〔１−｛３−（２
（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）
ベンジル｝インドール−７−イル〕プロピル〉−１Ｈ−
テトラゾール塩酸塩 ａ）７−（３−シアノプロピル）インドール ｉ）４−（２−ニトロフェニル）ブチロニトリル ４−フェニルブチロニトリル（１2.７ｇ）を、攪拌した
濃厚硝酸（５５ｍl ）に５〜１０℃にて滴下し、この混
合物を２０〜２５℃にて２時間攪拌した。濃い黄色溶液
が得られ、これを氷中に投入し、ジクロロメタンで抽出
した。この抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカ上
でクロマト処理（酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶
出）して少量の生成物を得た。 ii) ７−（３−シアノプロピル）インドール この化合物は実施例３ａ−ii）に記載の方法で調製し
た。 ｂ）ｉ）１−〔３−｛２（Ｅ）−（７−クロロキノリン
−２−イル）エテニル｝ベンジル〕−７−（３−シアノ
プロピル）インドール この化合物は実施例１２ｂ−ｉ）に記載の方法で、７−
（３−シアノプロピル）インドール（実施例１５ａ）
（0.４０ｇ、２１７ミリモル）から調製した。 ii）５−〈３−〔１−｛３−２（Ｅ）−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）エテニル）ベンジル｝インドール−
７−イル〕プロピル〉−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩 実施例１３ｂ−ｉｉ）記載のように、ニトリル（実施例
１５ｂ−ｉ）をトリブチル錫アジドと反応した。この粗
生成物をＣ−１８カラム上でのＲＰＨＰＬＣ（溶出は７
０メタノール：３０水：0.１トリエチルアミン：0.１酢
酸アンモニウムで実施）により精製した。この溶出液を
濃縮し、酢酸で酸性として淡青色の固体を得、これを水
洗し、乾燥した。この固体を熱メタノール性塩酸に溶
し、わずかに暗色がかったタール状物をデカンテーショ
ンし、濃縮して橙色の結晶を得た。ｍ．ｐ．約１５５
℃。ＮＭＲ（３００ＭＨz 、(CD3)2SO) δ1.９７（２
ｐ、ＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＨ2 ）；2.８１、2.９１（２つの２
ｐ、ｔ、ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ 2 ）；5.６２（２ｐ、ｓ、CH
2N）；6.５９（１ｐ、（インドール３−Ｈ）。
【００７６】実施例１６：５−〈１−〔α−フェニル−
３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベ
ンジル〕インドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−
テトラゾール ａ）α−フェニル−３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−
イル）エテニル〕ベンジルクロリド塩酸塩 ｉ）３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニ
ル〕ベンズアルデヒド この化合物はキナルジンから実施例６ａ−ｉ）に記載の
方法で調製した。 ii) α−フェニル−３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−
イル）エテニル〕ベンジルアルコール ３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル〕ベ
ンズアルデヒド（5.９ｇ、２2.８ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（２０ｍl ）溶液を攪拌されたフェニルマグ
ネシウムブロミド〔約４０℃にてブロモベンゼン（4.３
ｇ、２7.４ミリモル）とマグネシウム屑（0.６６ｇ、２
7.４mg原子）とから調製のＴＨＦ（５０ｍl ）溶液に、
１０〜１５℃にて加えた。生成する暗色の溶液を室温に
て１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液に投入し、
ジクロロメタンで抽出した。この抽出液を乾燥し、蒸発
し、残渣を酢酸エチルから結晶化した。 iii)α−フェニル−３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−
イル）エテニル〕ベンジルクロリド塩酸塩 α−フェニル−３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル〕ベンジルアルコール（5.０９ｇ、１5.１
ミリモル）を塩化チオニル（１０ｍl 、１３７ミリモ
ル）に溶解して温い黄色溶液を得た。この溶液を３０℃
まで冷し、エーテル（５０ｍl ）で徐々に希釈し、黄色
固体を得た。 ｂ）ｉ）１−〔α−フェニル−３−｛２（Ｅ）−（キノ
リン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７
−イルオキシアセトニトリル 水酸化カリウム粉末（0.２４ｇ、4.３ミリモル）を、窒
素気流下で攪拌された７−シアノメトキシインドール
（実施例１ａ；0.３４ｇ、0.２０ミリモル）のジメチル
スルホキシド（４ｍl ）溶液に加えた。生成した暗色溶
液を１５分間室温で攪拌し、次いでα−フェニル−３−
〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル〕ベンジ
ルクロリド塩酸塩（実施例１６ａ；0.７８ｇ、2.０ミリ
モル）のジメチルスルホキシド（５ｍl ）懸濁溶液に加
えた。この混合物を攪拌し、５０℃にて４時間加熱し、
飽和塩化アンモニウム溶液に投入し、ジクロロメタンで
抽出した。この抽出液を乾燥し、蒸発し、得られた残渣
をシリカ上でクロマト処理（溶離液：酢酸エチル−ヘキ
サン（１：３））して淡青色の生成物と未反応の７−シ
アノメトキシインドールとを含む液状物を得た。これを
Ｃ−１８カラム上でのＲＰＨＰＩＣ（溶離液：９０メタ
ノール／１０水／0.１酢酸）で分離し、白色固体として
該生成物を得た。 ii) ５−〈１−〔α−フェニル−３−｛２（Ｅ）−（キ
ノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−
７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール ニトリル（実施例１６ｂ−ｉ）を実施例１４ｃ−ｉｉ）
に記載のようにトリブチル錫アジドと反応させた。この
生成物の１，２−ジメトキシエタン（２ｍl ）溶液を酢
酸（0.１ｍl ）で酸性とし、メタノール（４ｍl ）で希
釈して黄色固体を徐々に生成した。ｍ．ｐ．＞２６０
℃。ＮＭＲ（３００ＭＨz 、(CD3)2SO) ；δ5.３９（２
ｐ、ｓ、CH2O) ；7.３（１ｐ、ｓ、CHN)；6.４９（１
ｐ、インドール３−Ｈ）；7.４０、7.７６（２つの１
ｐ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ）。ＭＳ：Ｍ＝５３４。
【００７７】実施例１７：５−〈２−〔１−｛４−２
（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル｝
ベンジル〕インドール−７−イル〕エチル〉−１Ｈ−テ
トラゾール塩酸塩 ａ）４−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル〕ベンジルクロリド この化合物は実施例６ａに記載の方法で調製した。 ｂ）５−〈２−〔１−｛４−２（Ｅ）−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）エテニル）ベンジル｝インドール−
７−イル〕エチル〉−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩 この化合物は実施例１２ｂ−ｉ）および５ｂ−ｉｉ）に
記載の方法により７−シアノエチルインドール（実施例
１０ａ）と４−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２
−イル）エテニル〕ベンジルクロライドとから調製し
た。この粗生成物をエーテルで洗浄し、熱メタノールに
溶し、塩酸を加え、冷すことにより結晶化した。ｍ．
ｐ．約１７０℃（分解）。ＮＭＲ（３００ＭＨz 、(C
D3)2SO) δ3.１１、3.２２（２つの２ｐ、ｔ、CH2CH2 T
et) ；5.７１（２ｐ、ｓ、CH2N）；6.５９（１ｐ、イン
ドール３−Ｈ）；7.４８、7.９５（２つの１ｐ、ｄ、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）。ＭＳ：Ｍ＝４９１／４９３（即ち、ＨＣl
が失われた）。
【００７８】実施例１８：５−〈４−（２−カルボキシ
エチル）−１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルオキシ
メチル〉−１Ｈ−テトラゾール ａ）７−シアノメトキシ−４−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）インドール ｉ）７−ベンジルオキシインドール−４−メタノール ７−ベンジルオキシ−４−（メトキシカルボニル）イン
ドール（実施例４ａ：2.０８ｇ、7.４ミリモル）の溶液
を、攪拌された水素化リチウムアルミニウム（0.３８
ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍl ）懸濁液に加え
た。この混合物を５０℃にて１時間加熱し、氷−塩酸に
投入し、ジクロロメタンで抽出した。この抽出液を乾燥
し、蒸発させ、得られた残渣をシリカ上でクロマト処理
（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン（まず１：２、次いで
１：１））して淡色の油状物を得た。 ii）７−ベンジルオキシインドール−４−カルボキシア
ルデヒド 固体ピリジニウムジクロメート（5.４ｇ、１5.５ミリモ
ル）を、少量ずつ８時間に亘り、攪拌された７−ベンジ
ルオキシインドール−４−メタノール（1.１７ｇ、4.６
ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍl ）溶液に加え
た。この暗色の混合物を更に２時間攪拌し、シリカの床
を介して濾過し、蒸発させた。 iii)７−ベンジルオキシ−４−（２（Ｅ）−メトキシカ
ルボニルエテニル）インドール ６０％水素化ナトリウム分散液（0.１０ｇ、2.５ミリモ
ル）を、攪拌したトリメチルホスホノアセテート（0.４
１ｍl 、2.５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍl ）溶液に加
えた。生成する淡色の懸濁液を室温で１時間攪拌した
後、７−ベンジルオキシインドール−４−カルボキシア
ルデヒド（0.６３ｇ、2.５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍl
）溶液を加え、次いでジメチルホルムアミド（５ｍl
）を加えて透明溶液を得た。この溶液を室温で１時間
攪拌し、次いで高真空下で蒸発させた。残渣の酢酸エチ
ル溶液を希薄塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して、淡色の
固体を得た。 iv) ７−シアノメトキシ−４−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）インドール ７−ベンジルオキシ−４−（２（Ｅ）−メトキシカルボ
ニルエテニル）インドール（0.５０ｇ、1.６３ミリモ
ル）のメタノール（４０ｍl ）および酢酸エチル（１０
ｍl ）の懸濁液を、６０ｐ．ｓ．ｉ．にて１０％パラジ
ウム担持炭素（0.１０ｇ）上で３時間水添した。この触
媒を濾別し、濾液を蒸発させた。この残渣とプロモアセ
トニトリル（0.１２ｍl 、1.７２ミリモル）とのメチル
エチルケトン溶液を攪拌しつつ固体無水炭酸カリウム
（0.４８ｇ、3.４ミリモル）と共に3.５時間加熱還流
し、氷−塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。この
抽出液をシリカ上でクロマト処理（酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：３）で溶出）して、淡青色の固体を得た。 ｂ）ｉ）４−（２−カルボキシエチル）−１−〔３−
｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジ
ル〕インドール−７−イルオキシアセトニトリル ７−シアノメトキシ−４−（２−メトキシカルボニルエ
チル）インドール（0.１５ｇ、0.５８ミリモル）を、実
施例１ｃ−ｉ）に記載の方法で３−〔２−（Ｅ）−（キ
ノリン−２−イル）エテニル〕ベンジルクロリド（0.１
６ｇ、0.５８ミリモル）と反応させた。この粗生成物を
クロマトグラフィー処理して酸（0.１９ｇ）とメチルエ
ステル（７０ｍｇ）とを得た。該エステルのＴＨＦ（３
ｍl ）溶液と１Ｍ水酸化リチウム溶液（３ｍl ）を５時
間攪拌し、酢酸で酸性とし、濃縮して更に酸型生成物を
得た。 ii) ５−〈４−（２−カルボキシエチル）−１−〔３−
｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジ
ル〕インドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テト
ラゾール ニトリル（実施例１８ｂ−ｉ））を実施例５ｂ−ii）に
記載の如くトリブチル錫アジドと反応させた。この粗生
成物をジメチルホルムアミドに溶解し、Ｃ−１８カラム
上でのＲＰＨＰＬＣ（９０メタノール：１０水：0.１酢
酸で溶出）で精製した。この溶出液を濃縮して淡色の固
体を得た。ｍ．ｐ．１８１−１８４℃。ＮＭＲ（３００
ＭＨz 、(CD3)2SO) δ2.５７、3.００（２つの２ｐ、
ｔ、CH2CH2COOH) ；5.４８（２ｐ、ｓ、CH2O) ；5.６１
（２ｐ、ｓ、CH2N) ；6.５５（１ｐ、インドール３−
Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＝５３０。
【００７９】実施例１９：５−〈１−〔３−｛２（Ｅ）
−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インド
ール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール塩
酸塩（別法） ａ）１−（３−ホルミルベンジル）−７−シアノメトキ
シインドール ｉ）メチル３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベ
ンゾエート 攪拌したメチル３−ホルミルベンゾエート（１0.０ｇ、
６１ミリモル）、エチレングリコール（5.０ｍl 、９１
ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍl ）
のトルエン（１００ｍl ）溶液を、ディーン＆スターク
（ Dean and Sterk ) のウォータトラップの下で４時間
還流した。冷却したこの溶液を重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥、蒸発させて淡青色の油状物を得た。 ii）３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル
アルコール メチル３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
エート（１1.０ｇ、５３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍl
）溶液を、攪拌された水素化リチウムアルミニウム
（3.２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍl ）懸濁液に滴下した。
温度は約４５℃まで上昇した。この混合物を更に１時間
攪拌して室温まで冷し、次いで氷冷し、一方で水（3.２
ｍl ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（6.４ｍl ）および追加
の水（6.４ｍl ）を滴下した。この混合物をセライト濾
過助剤のパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させて無色
の油状物を得た。 iii)３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル
ブロミド 固体Ｎ−ブロモサクシンイミド（１0.４ｇ、５８ミリモ
ル）を、少量ずつ、攪拌した３−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）ベンジルアルコール（9.６ｇ、５３ミリ
モル）とトリフェニルホスフィン（１6.７ｇ、６４ミリ
モル）とのジクロロメタン（２５０ｍl ）溶液に、約５
℃にて加えた。得られた黄色の溶液を−５℃で更に２時
間攪拌し、シリカ（５０ｇ）のジクロロメタン（２５０
ｍl ）とトリエチルアミン（2.５ｍl ）との懸濁溶液に
加えた。この混合物を蒸発せしめ、残留シリカをシリカ
カラム（２５０ｇ）の頂部にのせ、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：４）で溶出して、淡青色固体として生成物を得
た。 iv) １−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベ
ンジル〕−７−シアノメトキシインドール 鉱油（９０ｍｇ、2.２５ミリモル）中に水素化ナトリウ
ムを分散した６０％分散液を、攪拌し冷却した７−シア
ノメトキシインドール（実施例１ａ）（0.３２ｇ、1.８
６ミリモル）のＴＨＦ（８ｍl ）溶液に加えた。得られ
た暗色の混合物を室温にて１５分攪拌し、次いで再度冷
却し、一方で３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
ベンジルブロミド（0.５０ｇ、2.０６ミリモル）のＴＨ
Ｆ（２ｍl ）溶液を加えた。この混合物を室温にて２０
時間攪拌した後、氷酢酸（１３０μl ）で処理し、ジク
ロロメタンで希釈し、水洗し、乾燥し、蒸発させた。得
られた残渣をシリカ上でクロマト処理（酢酸エチル−ヘ
キサン（１：３）で溶出）した。 ｖ）１−（３−ホルミルベンジル）−７−シアノメトキ
シインドール １−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジ
ル〕−７−シアノメトキシインドール（５０ｍｇ、0.１
５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍl ）と２Ｍ塩酸（0.５ｍl
）との溶液を室温で１時間攪拌し、水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。この抽出液を乾燥し、蒸発させて暗
色の油状物を得た。 ｂ）ｉ）１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルオキシ
アセトニトリル ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶
液（１Ｍ溶液0.２０ｍl ）を、攪拌されたキノリン−２
−イルメチル−トリフェニルホスホニウムクロリド（７
２ｍｇ、0.１６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍl ）懸濁液に
窒素気流下で加えた。生成する黄色溶液を室温にて３０
分攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。１−（３−ホル
ミルベンジル）−７−シアノメトキシインドール（４３
ｍｇ、0.１５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍl ）溶液を加
え、この混合物を−７０℃で更に１時間攪拌し、室温ま
で温め、蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマト処理
（酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出）して淡色固
体（３８ｍｇ）を得た。 ii）５−〈１−〔３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イ
ル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルオキシ
メチル〉−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩 ニトリル（実施例１９ｂ−ｉ））を実施例１ｃ−ii）に
記載の方法によりテトラゾール生成物に転化して同様な
生成物を得た。この活性成分をエタノールに溶解する。
この濃厚物を吸入エーロゾル用押出しアルミニウムカン
に満した。この缶を推進剤１２で脱ガスし、適当な秤量
ドーズバルブで密封した。一回の動作で排出される生成
物の容積は５０〜１００μl であり、これは0.５〜１ｍ
ｇの活性成分に等価である。
【００８０】実施例２０：５−〈１−〔α−｛３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル｝−３−｛２
（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕
インドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾ
ール ａ）３−〔α−クロロ−３−｛２（Ｅ）−（キノリン−
２−イル）エテニル｝ベンジル〕ベンゾニトリル ｉ）３−〔α−ヒドロキシ−３−｛２（Ｅ）−（キノリ
ン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕ベンゾニトリル 2.５Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン（2.６ｍl ）溶液
を、攪拌された３−ブロモベンゾニトリル（1.２ｇ、6.
５６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍl ）およびエーテル
（２０ｍl ）溶液に、窒素気流下で−１００〜−１１０
℃にて滴下した。生成する黄色溶液を−１００℃にて５
分間攪拌し、次いで３−〔２（Ｅ）−（キノリン−２−
イル）エテニル〕ベンズアルデヒド（1.７ｇ、6.５６ミ
リモル）のＴＨＦ（７ｍl ）溶液を加えた。この暗褐色
溶液を室温まで昇温し、飽和塩化アンモニウム溶液に投
入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を乾燥し、蒸
発させ、得られた残渣をシリカ上でクロマト処理（酢酸
エチル−ヘキサン（１：２）で溶出）して淡黄色固体を
得た。 ii）３−〔α−クロロ−３−｛２（Ｅ）−（キノリン−
２−イル）エテニル｝ベンジル〕ベンゾニトリル ３−〔α−ヒドロキシ−３−｛２（Ｅ）−（キノリン−
２−イル）エテニル｝ベンジル〕ベンゾニトリル（1.４
ｇ、3.８７ミリモル）のジクロロメタン（７５ｍl ）懸
濁液を濃塩酸（７５ｍl ）と共に３時間攪拌し、水で希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水性層を
更にジクロロメタンで抽出し、併合した溶媒を乾燥し、
蒸発させて淡色の固体を得た。 ｂ）ｉ）１−〔α−（３−シアノフェニル）−３−｛２
（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕
インドール−７−イルオキシアセトニトリル この化合物は実施例１６ｂ−ｉ）に記載の方法（但し、
ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は行わず）によって調製し
た。 ii）５−〈１−〔α−｛３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル｝−３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２
−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルオ
キシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール ジニトリルを実施例５ｂ−ii）に記載のようにトリブチ
ル錫アジドと反応させ、得られる粗生成物をＣ−１８カ
ラム上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（８０メタノール：２０水：
0.１酢酸で溶出）で精製した。この溶出液を蒸発するこ
とにより黄色固体を得た。ｍ．ｐ．約２００℃（分
解）。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、(CD3)2SO）δ5.４１（２
ｐ、ｓ、OCH2）；6.５２（１ｐ、インドール３−Ｈ）；
7.３９、7.７６（２つの１ｐ、ｄ、−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【００８１】実施例２１：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）
−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕−α−
フェニルベンジル｝インドール−７−イルオキシメチ
ル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例１６ｂで記載の手順に従って、７−
シアノメトキシインドール（実施例１ａ）および３−
〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル〕−α−フェニル−ベンジルクロリド（実施例２０ａ
−ｉ）および１４ｂに記載の方法により、３−〔２
（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕
ベンズアルデヒドから調製）から調製した。 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨz 、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ5 5.４４（２
Ｈ、ｓ、OCH2) ；6.５０（１Ｈ、ｄ、インドール３−
Ｈ）；7.３７／7.７６（２×１Ｈ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ）；
7.７４（１Ｈ、ｓ、Ar2CHN）。
【００８２】実施例２２：５−〈１−｛α−（３−クロ
ロフェニル）−３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン
−２−イル）エテニル〕ベンジル｝インドール−７−イ
ルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例２１に記載の方法と同様な方法で調
製した。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ5.４７／5.４９（２Ｈ、OCH2）；6.５２（１
Ｈ、ｄ、インドール３−Ｈ）；7.４０／7.７８（２×１
Ｈ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ）；7.７５（１Ｈ、ｓ、Ar2CHN) 。
【００８３】実施例２３：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）
−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕−α−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル｝インド
ール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例２１について記載のものと類似の様
式で調製した。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭＳＯ
−ｄ6 ）δ5.３５（２Ｈ、ｓ、OCH2）；6.５２（１Ｈ、
ｄ、インドール３−Ｈ）；7.４３／7.８０（２×１Ｈ、
ｄ、ＣＨ＝ＣＨ）；7.６０（１Ｈ、ｓ、Ar2CHN) 。 実施例２４：５−〈１−｛α−（４−クロロフェニル）
−３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）
エテニル〕ベンジル｝インドール−７−イルオキシメチ
ル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例２１について記載したものと類似の
様式で調製した。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6 ）δ5.３５（２Ｈ、ｓ、OCH2）；6.４８（１
Ｈ、ｄ、インドール３−Ｈ）；7.４６／7.８０（２×１
Ｈ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ）；7.８２（１Ｈ、ｓ、Ar2CHN) 。 実施例２５：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）エテニル〕−α−（３−メトキ
シフェニル）ベンジル｝インドール−７−イルオキシメ
チル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例２１について記載のものと類似の様
式で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭＳＯ
−ｄ6 ）δ5.４７（２Ｈ、ｓ、OCH2）；6.５０（１Ｈ、
ｄ、インドール３−Ｈ）；7.３５／7.７１（２×１Ｈ、
ｄ、ＣＨ＝ＣＨ）；7.６９（１Ｈ、ｓ、Ar2CHN) 。 実施例２６：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）エテニル〕−α−（４−メチル
フェニル）ベンジル｝インドール−７−イルオキシメチ
ル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例２１について記載したものと類似の
様式で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6 ）δ5.４５（２Ｈ、ｓ、OCH2）；6.４９（１
Ｈ、ｄ、インドール３−Ｈ）；7.３５／7.７５（２×１
Ｈ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ）；7.６６（１Ｈ、ｓ、Ar2CHN) 。
【００８４】実施例２７：５−〈１−｛α−｛４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル｝−３−｛２
（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕
インドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾ
ール ａ）４−〔α−クロロ−３−｛２（Ｅ）−（キノリン−
２−イル）エテニル｝ベンジル〕ベンゾニトリル この化合物は実施例２０ａに記載の方法により調製し、
シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。 ｂ）i)１−〔α−（４−シアノフェニル）−３−｛２
（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕
インドール−７−イルオキシアセトニトリルこの化合物
は実施例１６ｂ−ｉ）に記載の方法で調製した。 ii) ５−〈１−〔α−｛４−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル｝−３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２
−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−７−イルオ
キシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例１４ｃ−ii) に記載の方法（より多
くのトリブチル錫アジドを使用した）により調製した。
得られた粗生成物をエーテルで洗浄することにより精製
し、メタノールおよび0.２Ｍ水酸化ナトリウムに溶し、
水性酢酸で沈殿させた。ＮＭＲ（３００ＭＨz 、(CD3)2
SO) δ6.５４（１ｐ、インドール３−Ｈ）。 実施例２８：３−｛１−〈３−〔２（Ｅ）−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）エテニル〕ベンジル〉インドー
ル−７−イル｝プロパン酸 ａ）３−｛１−〈３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕ベンジル〉インドール−７−
イル｝プロパン酸メチルエステル ７−（２−シアノエチル）−１−〔３−｛２（Ｅ）−
（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル｝ベンジ
ル〕インドール（実施例１４ｃ）（１１２mg、0.２５ミ
リモル）のジクロロメタン（５ｍl ）とメタノール性塩
化水素溶液（５ｍl）との溶液を２４時間加熱還流し、
ここで１６時間後に更にメタノール性塩化水素（５ｍl
）を加えた。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液に
注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。この抽出液を乾燥
し、蒸発させ、得られた残渣をシリカ上でクロマト処理
（酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出）して、淡色
の固体を得た。 ｂ）３−｛１−〈３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕ベンジル〉インドール−７−
イル｝プロパン酸 メチルエステル（実施例２８ａ）（８８mg、0.１８ミリ
モル）のＴＨＦ（５ｍl ）溶液を、１Ｍ水酸化リチウム
溶液（５ｍl ）と共に１６時間攪拌した。この溶液を希
薄酢酸で酸性とし、生成する沈殿を水（５ｍl ）で洗浄
し、次いでジメチルホルムアミド（0.５ｍl ）およびメ
タノール（２ｍl ）で洗浄した。m.p.２４１℃。ＮＭＲ
（３００ＭＨz 、(CD3)2SO) δ2.４５、3.０６（２つの
２ｐ，ｔ、CH2CH 、CO2H）；5.６７（２ｐ、ｓ、CH2N);
6.５８（１ｐ、インドール３−Ｈ）7.３７，7.７６（２
つの１ｐ，ｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−）；ＭＳ：Ｈ＝４６６／
４６８。
【００８５】実施例２９：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）
−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕ベンジ
ル｝インドール−６−イルメチル〉−１Ｈ−テトラゾー
ル ａ）６−ホルミルインドール ｉ）６−ヒドロキシメチルインドール 水素化リチウムアルミニウム（6.１８ｇ、２モル当量）
の無水ＴＨＦ（３５０ｍl ）懸濁液に、窒素気流下で、
メチルインドール−６−カルボキシレート（１4.２ｇ、
８1.１ミリモル）の無水ＴＨＦ（３５０ｍl ）溶液を滴
下し、４時間攪拌した。このゼラチン状懸濁液の反応を
２Ｎ塩酸で停止し、ジエチルエーテルで抽出し、併合し
た有機抽出液を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて黄
色油状物を得た。 ii) ６−ホルミルインドール ６−ヒドロキシメチルインドール（4.９ｇ、３3.３ミリ
モル）の無水ジクロロメタン（２００ｍl ）の溶液に、
ピリジニウムジクロメート（１5.９７ｇ、４2.５ミリモ
ル）の無水ジクロロメタン（１００ｍl ）溶液を加え、
得られた懸濁液を５時間室温にて攪拌した。この懸濁液
をジエチルエーテルで希釈し、シリカパッドを通して濾
過して有機溶液を得、これを真空下で蒸発させた。この
粗製固体をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー
（ジエチルエーテルの５０％ヘキサン溶液で溶出）処理
により精製して、淡橙色の固体を得た。これをジエチル
エーテル／４０〜６０℃ガソリンから再結晶して淡い橙
色の結晶固体を得た。m.p.１２６−１２８℃ ｂ）１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２
−イル）エテニル〕ベンジル｝インドール−６−イルア
セトニトリル ｉ）１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２
−イル）エテニル〕ベンジル｝−６−ホルミルインドー
ル ６−ホルミルインドール（実施例２９ａ）（0.６３ｇ、
4.３ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍl ）溶液に、攪拌
しつつ５分間に亘り、水素化ナトリウム（６０％油性分
散液）（0.２２ｇ、5.５ミリモル）を少量ずつ加えた。
この反応混合物を更に２０分間攪拌し、次いで固体３−
〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル〕ベンジルクロリド（実施例１４ｂ）（1.７ｇ、5.４
ミリモル）を５分間に亘り少量ずつ加え、この反応混合
物を１８時間攪拌状態においた。この反応を水の添加に
より停止し、酢酸エチルで抽出し、併合した有機抽出液
を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で
蒸発させた。この粗製固体をシリカ上でのフラッシュク
ロマトグラフィー（ジエチルエーテルの３０％ヘキサン
溶液で溶出）により精製して淡黄色固体を得た。 ii) １−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２
−イル）エテニル〕ベンジル｝インドール−６−イルア
セトニトリル トルエンスルホニルメチルイソシアニド（0.６５ｇ、3.
３ミリモル）の無水ジメトキシエタン（１０ｍl ）溶液
を、攪拌したカリウムｔ−ブトキシド（0.７５ｇ、6.７
ミリモル）のジメトキシエタン（１０ｍl ）懸濁液に滴
下し、窒素気流下で−３０℃以下に冷却した。
【００８６】６−ホルミルインドール（実施例２９ｂ−
ｉ）；1.３１ｇ、3.１ミリモル）のジメトキシエタン
（１０ｍl ）溶液を、次に−５０〜−６０℃にて滴下し
た。１時間後、メタノール（２０ｍl ）を該冷却溶液に
加え、次いで１５分間加熱還流した。この溶液の反応を
冷却し、酢酸（１ｍl ）を含む水（５０ｍl ）で停止さ
せ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濾過し、真空下
で蒸発させた。この粗生成物をシリカ上でのフラッシュ
クロマトグラフィー（ジエチルエーテルの５０％ヘキサ
ン溶液で溶出）により精製して淡黄色の固体を得た。 ｃ）５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕ベンジル｝インドール−６−
イルメチル〉−１Ｈ−テトラゾール インドールアセトニトリル（実施例２９ｂ）（0.８ｇ、
1.８ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍl ）溶液に、トリブ
チル錫アジド（0.６７ｇ、2.１ミリモル）を加え、この
反応混合物を１５０℃にて７５分間攪拌しつつ加熱し、
溶媒を手早く留去した。この冷却したガム状物をジクロ
ロメタンに溶解し、シリカ上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン／メタノール（４
９：４９：２）で溶出）で精製した。ジクロロメタン／
ジエチルエーテルから再結して、黄色固体を得た。m.p.
１７９−１８１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）δ4.３５（２Ｈ、ｓ、CH2 Tet ）；5.４５
（２Ｈ、ｓ、CH2N）；6.５０（１Ｈ、ｄ、インドール３
−Ｈ）；7.４４／7.８１（２×１Ｈ、ｄ、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）。
【００８７】実施例３０：５−〈２−〔１−｛３−〔２
（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕
ベンジル｝インドール−６−イルエチル〉−１Ｈ−テト
ラゾール ａ）６−シアノエチルインドール この化合物は実施例１０ａ−ｖ）およびvi) に記載の方
法と類似する方法を用いて、６−ホルミルインドール
（実施例２９ａ）から調製した。この生成物をエーテル
／ヘキサンから再結して、無色結晶固体を得た。 ｂ）５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕ベンジル｝インドール−６−
イルエチル〉−１Ｈ−テトラゾール ｉ）３−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕ベンジル｝インドール−６−
イル〉プロピオニトリル ６−シアノエチルインドール（実施例３０ａ）（0.７６
ｇ、4.５ミリモル）の無水ＤＭＦ（２５ｍl ）溶液に、
室温にて１０分間に亘り、水素化ナトリウム（６０％油
分散液）（0.２２ｇ、5.５ミリモル）を少量ずつ加え
た。この懸濁液を更に２０分間攪拌し、次いで固体３−
〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニ
ル〕ベンジルクロリド（実施例１４ｂ；1.７５ｇ、5.６
ミリモル）を５分間かけて加え、この反応混合物を室温
にて１８時間攪拌状態においた。この溶液を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出し、併合した有機抽出液を水洗
し、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で蒸
発させた。この粗製油状物をシリカ上でフラッシュクロ
マトグラフィー（ジエチルエーテルの６０％ヘキサン溶
液で溶出）で精製して、淡黄色の固体を得た。ジクロロ
メタン／エーテルから再結して黄色結晶固体を得た。m.
p.１３１−１３７℃。 ii) ５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕ベンジル｝インドール−６−
イルエチル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例３０ｃについて記載した方法を用い
て、ニトリル（実施例３０ｂ−ｉ）から調製した。ジク
ロロメタン／ジエチルエーテルから再結して黄色結晶固
体を得た。m.p.１７５−１７７℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨz 、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ3.１３／3.２２（２×２
Ｈ、ｔ、(CH2)2Tet)；5.４３（２Ｈ、ｓ、NCH2）；6.４
５（１Ｈ、ｄ、インドール３−Ｈ）；6.９２（１Ｈ、ｄ
ｄ、インドール５−Ｈ）；7.４５／7.８３（２×１Ｈ、
ｄ、ＣＨ＝ＣＨ）。
【００８８】実施例３１：５−〈１−〔１−｛３−〔２
（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕
ベンジル｝インドール−６−イル〕エチル〉−１Ｈ−テ
トラゾール ａ）６−（１−シアノエチル）−１−〔３−｛２（Ｅ）
−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル｝ベンジ
ル〕インドール ６−（シアノメチル）−１−〔３−｛２（Ｅ）−（７−
クロロキノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕イン
ドール（実施例２９ｂ）（１８０mg、0.４１ミリモ
ル）、ヨウ化メチル（７７μl 、1.２４ミリモル）およ
びベンジル−トリエチルアンモニウムクロリド（９４m
g、0.４１ミリモル）のジクロロメタン（３ｍl ）溶液
を、水酸化ナトリウム（1.５ｇ）の水（1.５ｍl ）溶液
と共に攪拌し、２時間加熱還流した。この混合物を水と
ジクロロメタンとで希釈し、水性層を更にジクロロメタ
ンで抽出した。併合した溶媒相を乾燥し、蒸発させ、得
られた残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：３）で溶出）処理した。得られた粗
生成物を更にＣ１８カラム上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（８５
メタノール：１５水：0.１酢酸で溶出）で精製した。次
いで、メタノール−水から結晶化させた。 ｂ）５−〈１−〔１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロ
キノリン−２−イル）エテニル〕ベンジル｝インドール
−６−イル〕エチル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例１４ｃ−ii）に記載の方法によりそ
の粗製塩酸塩として調製し、Ｃ１８カラム上でのＲＰ−
ＨＰＬＣ（８５メタノール：１５水：0.１酢酸で溶出）
により精製した。この溶出液を蒸発させて黄色固体を得
た。m.p.約１５０℃（分解）。ＮＭＲ（３００ＭＨz 、
(CD3)2SO) δ1.７０（３ｐ、ｄ、CH3CH)；4.６０（１
ｐ、ｄ、CHMe）；5.６４（２ｐ、ｓ、CH2N) ；6.４７
（１ｐ、インドール３−Ｈ）；7.４４、7.８１（２つの
１ｐ、ｄ、−ＣＨ＝ＣＨ−）。ＭＳ：Ｍ＝４９１／４９
３。
【００８９】実施例３２：５−〈２−｛１−〔３−｛２
（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル｝
ベンジル〕インドール−７−イル｝−１−メチルエチ
ル〉−１Ｈ−テトラゾール ａ）７−（２−シアノ−１−メチルエチル）インドール ｉ）７−アセチルインドール この化合物は実施例１４ａ−ｉ）に記載の方法を用い
て、但し形成されるジアニオンを、ジメチルホルムアミ
ドの代りにジメチルアセタミドでクエンチして、７−ブ
ロモインドールから調製した。 ii) ７−（２−シアノ−１−メチルエテニル）インドー
ル この化合物は実施例１０ａ−ｖ）に記載の方法を利用し
て７−アセチルインドールから調製した。m.p.８８−９
０℃。 iii)７−（２−シアノ−１−メチルエチル）インドール この化合物は実施例１０ａ−ｖi)に記載の方法に従って
水素化することにより、不飽和化合物（実施例３２ａ−
ii) ）から調製。 ｂ）５−〈２−｛１−〔３−｛２（Ｅ）−（７−クロロ
キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール
−７−イル｝−１−メチルエチル〉−１Ｈ−テトラゾー
ル この化合物は実施例３０ｂに記載の方法に従って、７−
（２−シアノ−１−メチルエチル）インドール（実施例
３２ａ）および３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン
−２−イル）エテニル〕ベンジルクロリド（実施例１４
ｂ）から調製した。m.p.１７５−１７８。
【００９０】実施例３３：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）
−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕ベンジ
ル｝−３−メチル−インドール−７−イルエチル〉−１
Ｈ−テトラゾール ａ）７−ホルミル−３−メチルインドール ｉ）７−ブロモ−３−メチルインドール マグネシウム屑（1.４５ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍl ）
中で、窒素気流下で室温にて攪拌し、ヨウ素結晶を加
え、次いで１−ブロモ−１−プロペン（7.２５ｇ、0.０
６モル）の無水ＴＨＦ（５０ｍl ）溶液数ｍl を加え
た。加温して反応を開始した後、残りのブロモロプロペ
ン溶液を還流を維持するような速度で滴下した。添加終
了後、更に１時間この反応系を加熱還流し、冷却し、こ
れを２−ブロモニトロベンゼン（4.０４ｇ、0.０２モ
ル）の無水ＴＨＦ（７０ｍl ）溶液に−４０℃にて窒素
気流下で素早く加えた。この反応混合物を−４０℃にて
更に３０分攪拌し、次いでこの反応を飽和水性塩化アン
モニウムでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。
併合した有機抽出液を水洗し、乾燥し、濾過し、真空下
で蒸発させた。この粗生成物をシリカ上でのフラッシュ
クロマトグラフィー（ジエチルエーテルの２５％ヘキサ
ン溶液で溶出）で精製して、橙黄色油状物を得た。 ii) ７−ホルミル−３−メチルインドール この化合物は、実施例１４ａ−ｉ）に記載の方法を利用
して、ブロモインドール（実施例３３ａ−ｉ）：8.８
ｇ）から調製され、これはシリカ上でのフラッシュクロ
マトグラフィー（ジエチルエーテルの３０％ヘキサン溶
液で溶出）で精製すると黄色固体（4.７３ｇ）を与え
た。４０〜６０℃ガソリンから再結してm.p.７７−７９
℃の黄色結晶固体を得た。 iii)７−〔２（Ｅ）−シアノエテニル〕−３−メチルイ
ンドール この化合物は実施例１０ａ−ｖ）に記載の方法により、
７−ホルミル−３−メチルインドールから調製した。こ
の粗生成物をトルエンから再結してm.p.２２５−２２７
℃の黄色結晶固体を得た。 iv) ７−シアノエチル−３−メチルインドール この化合物は実施例１０ａ−vi）に記載の方法で、７−
〔２（Ｅ）−シアノエテニル〕−３−メチルインドール
から調製した。この粗生成物をジエチルエーテル／ヘキ
サンから再結してm.p.１４６−１４８℃の無色結晶を得
た。 ｂ）５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕ベンジル｝−３−メチルイン
ドール−７−イルエチル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例３０ｂ記載の方法に従って、７−シ
アノエチル−３−メチルインドール（実施例３３ａ）お
よび３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エテニル〕ベンジルクロリド（実施例１４ｂ）から
調製した。m.p.２２６−２２９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨz 、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ2.３０（３Ｈ、ｓ、３−
Ｍｅ）；3.０９／3.２６（２×２Ｈ、ｔ、(CH2)2 Tet)
；5.６２（２Ｈ、ｓ、NCH2）；7.４３／7.７４（２×
１Ｈ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ）。 実施例３４：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）エテニル〕−α−〔３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）プロピル〕ベンジル｝イン
ドール−７−イル−オキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾー
ル ａ）７−シアノメトキシインドール ｉ）２−ベンズヒドリルオキシニトロベンゼン ２−ニトロフェノール（１1.０ｇ、７９ミリモル）無水
炭酸カリウム（１7.６ｇ、１２7.４ミリモル）およびベ
ンズヒドリルブロミド（１9.６ｇ、７９ミリモル）のア
セトン（２２０ｍl ）溶液を窒素気流下で５時間還流し
た。この混合物を冷却し、濾過し、真空下で蒸発させ
た。この残渣をジエチルエーテルで圧潰し、濾過し、蒸
発させた。６０〜８０℃石油エーテルにより圧潰して褐
色固体を得た。 ii) ７−ベンズヒドリルオキシインドール −４０℃にて、窒素気流下で、保護されたニトロフェノ
ール（3.０５ｇ、１０ミリモル）（実施例３４ａ−
ｉ））の無水ＴＨＦ（１００ｍl ）溶液を攪拌し、これ
に５分間かけて１ＭのビニルマグネシウムブロミドのＴ
ＨＦ（３５ｍl ）溶液を加えた。更に、−４０℃にて４
５分間攪拌した後、この反応混合物を水性塩化アンモニ
ウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。併合し
た有機抽出液を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。
この生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー
（エチルアセテートの１2.５％ヘキサン溶液で溶出）で
精製して淡黄色の固体を得た。 iii)７−シアノメトキシインドール 保護された７−置換インドール（実施例３４ａ−ii) ；
0.５３ｇ、1.７５ミリモル）のメタノール（１０ｍl ）
とトルエン（１０ｍl ）との溶液を、パールマン触媒(P
earlman's catalyst) 0.３３ｇの存在下で、５０p.s.i.
にて１時間パール(Parr)装置内で水添した。この反応混
合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空下で蒸発さ
せた。この粗製７−ヒドロキシインドールをメチルエチ
ルケトン（２０ｍl ）中に溶し、ブロモアセトニトリル
（0.６５ｇ、5.２５ミリモル）および無水炭酸カルシウ
ム（0.６ｇ、4.３５ミリモル）を加えた。この混合物を
１時間窒素気流下で還流し、冷却し、2.５Ｍ塩酸／氷中
に投入し、ジクロロメタンで抽出した。この有機相を水
で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。
【００９１】この生成物をシリカ上でのカラムクロマト
グラフィー（エチルアセテートの２０％ヘキサン溶液で
溶出）により精製して、ブロンズ色の固体を得た。 ｂ）５−クロロ−５−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロ
キノリン−２−イル）エテニル〕フェニル｝ペンタンニ
トリル ｉ）５−ヒドロキシ−５−｛３−〔２（Ｅ）−（７−ク
ロロキノリン−２−イル）エテニル〕フェニル｝ペンタ
ンニトリル 亜鉛屑（0.８５ｇ、１３ミリモル）を無水ＴＨＦ（１ｍ
l ；0.０９５ｇ（0.５ミリモル）のジブロモエタンを含
む）に分散した懸濁液を攪拌しつつ１分間６５℃に加熱
した。室温まで冷した後、トリメチルシリルクロリド
（５０μl 、0.４ミリモル）を加え、この反応混合物を
１５分間攪拌した。４−ヨード−ブチロニトリル（2.４
４ｇ、１2.５ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍl ）溶液を
１５分かけて滴下し、生成する反応混合物を４０℃にて
１８時間攪拌した。得られた亜鉛酸塩を室温まで冷却し
た。
【００９２】３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−
２−イル）エテニル〕ベンズアルデヒド（実施例６ａ−
ｉ）；1.８２ｇ、6.２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍ
l ）溶液をこの亜鉛酸塩溶液に加え、生成する混合物を
０℃まで冷却した。１Ｍ四塩化チタンのジクロロメタン
（6.２ｍl 、6.２ミリモル）溶液を５分かけて攪拌しつ
つ滴下した。得られた暗色溶液を０℃にて更に３０分攪
拌し、次いで室温にて３時間攪拌した。
【００９３】この反応混合物をメタノールの２０％クロ
ロホルム溶液で希釈し、水酸化ナトリウムの水性溶液、
次いで水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、真空下
で蒸発させた。この粗生成物をシリカ上でのフラッシュ
クロマトグラフィー（エチルアセテートの２５〜５０％
ヘキサン溶液で溶出）で精製して青白色のガム状物を得
た。ジエチルエーテルから再結して無色の結晶を得た。 ii) ５−クロロ−５−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロ
キノリン−２−イル）エテニル〕フェニル｝ペンタンニ
トリル アルコール（実施例３４ｂ−ｉ）；0.９０ｇ、２５ミリ
モル）のジクロロエタン（５０ｍl ）溶液を０℃に冷却
し、攪拌しつつ塩化チオニル（0.２２ｍl 、３ミリモ
ル）を２分間に亘り加えた。この反応混合物を０℃にて
更に３０分攪拌し、次いで室温にて３時間攪拌した。こ
の混合物をジクロロメタンで希釈し、水性重炭酸ナトリ
ウム溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空
下で蒸発させた。
【００９４】n.m.r.によれば約１０％の対応するスチレ
ンを含むこの粗製試料を更に精製せずに次の工程で使用
した。 ｃ）５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕−α−〔３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）プロピル〕ベンジル｝インドルール
−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール ｉ）２−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕−α−〔３−シアノプロピ
ル〕ベンジル｝インドール−７−イルオキシ〉アセトニ
トリル ７−シアノメチルオキシインドール（実施例３４ａ）
（0.３３ｇ、1.９ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０ｍl ）
に溶解し攪拌しつつ水素化ナトリウム（0.０８４ｇ、2.
１ミリモル）（６０％鉱油分散液）を５分かけて少量ず
つ加えた。この反応混合物を室温にて更に３０分攪拌
し、次いで塩化物（実施例３４ｂ）（0.８８ｇ、2.３ミ
リモル）の無水ＴＨＦ（２ｍl ）溶液を加えた。この攪
拌された反応混合物を５５℃にて１８時間加熱し、次い
で冷却し、水中に投入し、酢酸エチルで抽出した。この
有機抽出液を２度水洗し、次いで塩水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、真空下で蒸発させた。
【００９５】この粗生成物をシリカ上でのフラッシュク
ロマトグラフィー（酢酸エチルの２５〜４０％ヘキサン
溶液で溶出）により精製して所定の生成物を得、７−シ
アノメチルオキシインドールを回収した。 ii) ５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕−α−〔３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）プロピル〕ベンジル｝インドルール
−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール ジニトリル（実施例３４ｃ−ｉ）；0.１ｇ、0.１９ミリ
モル）とトリブチル錫アジド（0.１９２ｇ、0.５ミリモ
ル）をジメトキシエタン（1.５ｍl ）に溶し、１２０℃
にて８時間加熱して、溶媒を留去した。得られたガム状
物を部分的に冷却し、ジメトキシエタンに溶解し、酢酸
で酸性にした。この生成物をシリカ上でのフラッシュク
ロマトグラフィー（メタノールの０〜１０％ジクロロメ
タン溶液で溶出）により精製した。得られた黄色固体を
ジクロロメタンで圧潰し、濾過して生成物を得た。 1Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ1.６９
（２Ｈ、ｍ）；2.２５／2.５０（２Ｈ、ｍ、）；2.９６
（２Ｈ、ｔ）；5.６０（２Ｈ、ｓ、）；6.３０（１Ｈ、
ｔ）；6.５５（１Ｈ、ｄ）；6.８２（１Ｈ、ｄ）；6.９
３（１Ｈ、ｔ）；7.１２（１Ｈ、ｄ）；7.１９（１Ｈ、
ｄ）；7.２７（１Ｈ、ｔ）；7.４０（１Ｈ、ｄ）；7.５
４（１Ｈ）；7.６０（１Ｈ、ｄ）；7.６１（１Ｈ、ｄ
ｄ）；7.７４（１Ｈ、ｄ）；7.７６（１Ｈ、ｄ）；7.９
２（１Ｈ、ｄ）；8.０１（１Ｈ、ｄ）；8.０３（１Ｈ、
ｄ）8.４２（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ〔Ｍ＋Ｈ〕＝６０３／６
０５。
【００９６】実施例３５：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）
−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕−α−
メチル−ベンジル｝インドール−７−イルオキシメチ
ル〉−１Ｈ−テトラゾール ａ）１−クロロ−１｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）エテニル〕フェニル｝エタン ｉ）１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２
−イル）エテニル〕フェニル｝エタノール ３〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテ
ニル〕ベンズアルデヒド（実施例６ａ−ｉ）；2.４４
ｇ、8.３ミリモル）の無水ＴＨＦ（７５ｍl ）溶液を窒
素気流下で氷浴中で冷却し、攪拌しつつ１Ｍメチルマグ
ネシウムアイオダイドのジエチルエーテル（9.９ｍl ）
溶液を５分かけて加えた。この反応混合物を０℃にて３
０分間攪拌し、室温まで温め、水で反応を停止させた。
この混合物を酢酸エチルで抽出し、併合した有機抽出液
を乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。
【００９７】シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチルの０〜２５％クロロホルム溶液で溶出）
で精製すると、無色の結晶固体が得られた。 ii) １−クロロ−１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロ
キノリン−２−イル）エテニル〕フェニル｝エタン アルコール（実施例３５ａ−ｉ）；1.１５ｇ、3.５５ミ
リモル）のジクロロエタン（２５ｍl ）懸濁溶液を氷浴
で冷却し、塩化チオニル（0.３２ｍl 、4.４ミリモル）
を攪拌しつつ該懸濁液に２分かけて加えた。この反応混
合物を０℃にて更に１５分、次いで室温にて１時間攪拌
した。この混合物を炭酸カリウム水性溶液で、次いで水
で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。
【００９８】酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、ス
チレン不純物を除いた。所定の生成物を含む母液を真空
蒸発させて更に精製することなく次工程で用いた。 ｂ）５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕−α−メチルベンジル｝イン
ドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール ｉ）２−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕−α−メチルベンジル｝イン
ドール−７−イルオキシ〉アセトニトリル ベンジルクロリド（実施例３５ａ；0.７９ｇ、2.４ミリ
モル）を実施例２６ｃ−ｉ）に記載の如く、７−シアノ
メチルオキシインドール（実施例２５ａ；0.３４ｇ、２
ミリモル）と反応させて、所定の生成物を得た。 ii) ５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エテニル〕−α−メチルベンジル｝イン
ドール−７−イルオキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール ニトリル（実施例３５ｂ−ｉ）；0.２５ｇ、0.５４ミリ
モル）を実施例２５ｃ−ii）に記載のように、トリブチ
ル錫アジド（0.２７ｇ、0.８１ミリモル）と反応させ
た。酢酸で酸性にすると、ジメトキシエタン溶液から生
成が晶出し、m.p.２３７−２３８℃の黄色微結晶固体が
得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）δ1.８６（３Ｈ、ｄ）；5.４９／5.５７（２×１
Ｈ、ｄ、）；6.４５（１Ｈ、ｇ、）；6.５４（１Ｈ、
ｄ）；6.８０（１Ｈ、ｄ）；6.９３（１Ｈ、ｔ）；6.９
７（１Ｈ、ｄ）；7.２０（１Ｈ、ｄ）；7.２６（１Ｈ、
ｔ）；7.３５（１Ｈ、ｄ）；7.４０（１Ｈ、bs）；7.５
６（１Ｈ、ｄ）；7.５９（１Ｈ、dd）；7.６８（１Ｈ、
ｄ）；7.７１（１Ｈ、ｄ）；7.９１（１Ｈ、ｄ）；8.０
１（１Ｈ、ｄ）；8.０２（１Ｈ、ｓ）；8.４１（１Ｈ、
ｄ）。ＭＳ〔Ｍ＋Ｈ〕＝５０７／５０９。
【００９９】実施例３６：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）
−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル〕−α−
エチルベンジル｝インドール−７−イルオキシメチル〉
−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例３５に記載の方法で合成した。m.p.
１６１−１６２℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）δ0.８４（３Ｈ、ｔ）；2.２１／2.３４
（２Ｈ、ｍ）；5.５３（２Ｈ、ｓ）；6.２１（１Ｈ、
ｔ）；6.５２（１Ｈ、ｄ）；6.８５（１Ｈ、ｄ）；6.９
２（１Ｈ、ｔ）；7.１６（１Ｈ、ｄ）；7.１７（１Ｈ、
ｄ）；7.２８（１Ｈ、ｔ）；7.４２（１Ｈ、ｄ）；7.５
６（１Ｈ、ｓ）；7.５７（１Ｈ、ｄ）；7.５９（１Ｈ、
ｄ）；7.７１（１Ｈ、ｄ）；7.７６（１Ｈ、ｄ）；7.９
０（１Ｈ、ｄ）；8.０１（１Ｈ、ｄ）；8.０２（１Ｈ、
ｓ）；8.４２（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ〔Ｍ＋Ｈ〕＝５２１／
５２３。
【０１００】実施例３７：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）
−（２−ピリジル）エテニル〕ベンジル｝インドール−
７−イルエチル〉−１Ｈ−テトラゾール ａ）７−（２−シアノエチル）インドール ｉ）７−ホルミルインドール ２−ニトロベンズアルデヒド（７０ｇ、0.４６モル）、
ｎ−ブタノール（１００ｇ、1.３５モル）および４−ト
ルエンスルホン酸（0.５ｇ）の混合物のトルエン（７０
０ｍl ）溶液を、ディーン−シュターク(Dean-Stark)装
置により水を除去しつつ４時間に亘り加熱還流した。冷
却し、溶媒を真空下で除き、残渣をジエチルエーテルに
溶解した。この溶液を重炭酸ナトリウムの水性溶液、次
いでメタ重亜硫酸ナトリウムの水性溶液で洗浄し、乾燥
し、濾過し、真空蒸発させて粗製ジブチルアセタールを
得た。
【０１０１】このアセタールを無水ＴＨＦ（２リット
ル）にとり、窒素気流下で−６５℃に冷却した。ＴＨＦ
（１４００ｍl ）中の１Ｍビニルマグネシウムブロミド
を約１０分に亘り加え、温度を−４０℃以下に保った。
１５分間攪拌した後、更に１Ｍのビニルマグネシウムブ
ロミド（２００ｍl ）を加え、２５分間攪拌した。この
反応を飽和塩化アンモニウム水性溶液で停止し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。併合した有機抽出液を乾燥し、
濾過し、真空蒸発させて、油状物を得た。
【０１０２】この油状物を、即座にＴＨＦ（８００ｍl
）中の0.５Ｎ塩酸（１００ｍl ）で処理し、窒素気流
下で１５分間攪拌した。次いでこの混合物を重炭酸ナト
リウム水性溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出
した。併合した有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（３〜４容量）
にとり、シリカパッド（３００ｇ）を介して濾過し、酢
酸エチルの２０％ヘキサン溶液で予備湿潤した。このシ
リカを更に酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液で溶出し、
これを蒸発させると黄色固体として粗生成物が得られ
た。これを８０−１００℃ガソリンから再結した。 ii) ７−〔２（Ｅ）−シアノエテニル〕インドール ７−ホルミルインドール（実施例３７ａ−ｉ））を実施
例１０ａ−ｖ）に記載の如く反応させてこのシアノエテ
ニルインドールを得た。 iii)７−（２−シアノエチル）インドール 該シアノエテニルインドール（実施例３７ａ−ii））を
実施例１０ａ−vi）記載のように反応させて、目的のシ
アノエチルインドールを得た。 ｂ）３−〔２（Ｅ）−（２−ピリジル）エテニル〕ベン
ジルクロリド ｉ）２−ピコリルトリフェニルホスホニウムクロリド ２−ピコリルクロリド（7.４ｇ、５８ミリモル）（塩酸
塩から得たもの）とトリフェニルホスフィン（１6.７
ｇ、６４ミリモル）とのトルエン（１００ｍl ）溶液を
１８時間加熱還流した。この反応混合物を氷浴で冷却
し、沈殿した生成物を濾過し、トルエンで洗浄して、乾
燥生成物を得た。 ii) メチル−３−〔２（Ｅ）−（２−ピリジル）エテニ
ル〕ベンゾエート 該ホスホニウム塩（１1.３ｇ、２９ミリモル）（実施例
３７ｂ−ｉ））を無水ＴＨＦ（２００ｍl ）に溶解し、
窒素気流下で−７０℃に冷却した。2.５Ｍｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン（１1.６ｍl 、２９ミリモル）溶液を
１５分かけて加えた。この反応混合物を更に３０分−７
０℃で攪拌した。メチル３−ホルミルベンゾエート（4.
３２ｇ、２6.３ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍl ）溶
液を１０分かけて加え、−７０℃で３０分攪拌した後、
この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。この混合
物を水に投入し、ジエチルエーテルで抽出し、水洗し、
乾燥し、真空蒸発させた。
【０１０３】この粗生成物をシリカ上でのフラッシュク
ロマトグラフィー（６０−８０℃ガソリン中に４０〜６
０％のジエチルエーテルを加えた溶液で溶出）で精製し
てトランスおよびシス異性体の混合物を得た。ジエチル
エーテル／４０−６０％ガソリンから再結して純粋なト
ランス生成物を得た。 iii)３−〔２（Ｅ）−（２−ピリジル）エテニル〕ベン
ジルアルコール 該メチルベンゾエート（実施例３７ｂ−ii) ；2.２５
ｇ、9.４ミリモル）を無水トルエン（６０ｍl ）に溶
し、窒素気流下で−７０℃に冷却した。１Ｍ ＤＩＢＡ
Ｌのジクロロメタン（１8.８ｍl 、１8.８ミリモル）溶
液を１５分かけて加え、この反応混合物を−３０℃まで
３０分温めた。この反応を、メタノール（８ｍl ）、次
いで水を注意して加えて停止させ、セライトを通して濾
過した後、得られた有機相を真空蒸発させた。
【０１０４】シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー（ジエチルエーテルで溶出させた）により精製して青
白色の油状物を得た。 iv) ３−〔２（Ｅ）−（２−ピリジル）エテニル〕ベン
ジルクロリド塩酸塩 該ベンジルアルコール（実施例３７ｂ−iii)；0.８３
ｇ、3.９ミリモル）をジクロロメタン（３５ｍl ）に溶
し、氷浴中で冷却した。塩化チオニル（1.３ｇ、１１ミ
リモル）を１０分かけて加え、この反応混合物を室温ま
で温めた。１８時間攪拌した後、真空下で溶媒を除き、
粗生成物を得、これを精製せずに次工程で用いた。 ｃ）５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（２−ピリジル）エ
テニル〕ベンジル｝インドール−７−イルエチル〉−１
Ｈ−テトラゾール ｉ）３−〈１−｛３−（２Ｅ）−（２−ピリジル）エテ
ニル〕ベンジル｝インドール−７−イル〉プロピオニト
リル ７−（２−シアノエチル）インドール（0.５７ｇ、3.３
５ミリモル）（実施例３７ａ）の無水ＤＭＦ（１０ｍl
）を氷浴中で冷却し、攪拌しつつ水素化ナトリウム
（６０％油分散液；0.１５ｇ、3.７ミリモル）を加え
た。この氷浴を取除き、反応混合物を４５分間攪拌し
た。ベンジルクロリド（実施例３７ｂ；遊離塩基とし
て）（0.７７ｇ、3.３５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍl ）
溶液を素早く加え、この反応混合物を３時間室温にて攪
拌した。
【０１０５】溶媒を真空下で除去し、水を加え、エチル
アセテートで抽出した。併合した有機抽出液を塩水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。この生成物を
シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチ
ルの３５％ヘキサン溶液で溶出）により精製して、無色
結晶を得た。 ii) ５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（２−ピリジル）エ
テニル〕ベンジル｝インドール−７−イルエチル〉−１
Ｈ−テトラゾール 上記ニトリル（実施例３７ｃ−ｉ）；0.１２４ｇ、0.３
４ミリモル）とトリブチル錫アジド（0.１６９ｇ、0.５
１ミリモル）とを、窒素気流下で１５０℃に１時間加熱
した。冷却して生成するガム状物をジメトキシエタン
（１ｍl ）にとり、酢酸で酸性とし、０℃で結晶化させ
た。この生成物を濾別し、冷ジメトキシエタンで洗浄
し、真空乾燥して黄褐色の固体を得た。m.p.２３７−２
３９℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δ3.０９（２Ｈ、ｔ）；3.２３（２Ｈ、ｔ）；5.
６８（２Ｈ、ｓ）；6.５８（１Ｈ、ｄ）；6.７２（１
Ｈ、ｄ）；6.８２（１Ｈ、dd）；6.９４（１Ｈ、ｔ）；
7.１７−7.３０（４Ｈ）；7.４６−7.５５（５Ｈ）；7.
７８（１Ｈ、dt）；8.５５（１Ｈ、ｍ）。
【０１０６】実施例３８：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）
−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）エテニ
ル〕ベンジル｝インドール−７−イルエチル〉−１Ｈ−
テトラゾール ａ）３−〔２（Ｅ）−（４−イソプロピルチアゾール−
２−イル）エテニル〕ベンジルクロリド ｉ）３−〔２（Ｅ）−（４−イソプロピルチアゾール−
２−イル）エテニル〕ベンズアルデヒド ジエチル４−イソプロピルチアゾール−２−イルメチル
ホスホネート（3.８ｇ、１3.７ミリモル）の無水ＴＨＦ
（７５ｍl ）溶液を、−７０℃に窒素気流下で冷却しつ
つ、素早く2.５Ｍｎ−ブチルリチウム（5.７６ｍl ）ヘ
キサン溶液を加え、この添加の際温度を約−４０℃まで
上げた。この濁った混合物を−７０℃で２０分攪拌し、
次いでこれを−３０℃に冷却したイソフタルアルデヒド
（２７５ｇ、２0.６ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍl
）溶液に滴下した。この添加の終了後、この反応混合
物を室温まで温め、更に１８時間攪拌した。真空下で溶
媒を除き、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。併
合した有機抽出液を水洗し、次いで塩水で洗い、乾燥
し、濾過し、真空蒸発して黄色油状物を得た。 ii) ３−〔２（Ｅ）−（４−イソプロピルチアゾール−
２−イル）エテニル〕ベンジルアルコール 粗製アルデヒド（実施例３８ａ−ｉ））をエタノール
（３０ｍl ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化硼素ナ
トリウム（1.７３ｇ）を滴下し、該氷浴を取はずし、反
応混合物を４０分間攪拌した。過剰の水素化硼素ナトリ
ウムを分解し、真空下で溶媒を除いた。残渣にジエチル
エーテルを加え、水洗し、次いで塩水で洗った。この有
機抽出物を乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。シリ
カ上でのフラッシュクロマトグラフィー（６０−８０℃
ガソリン中の４０〜６０％ジエチルエーテルで溶出）に
より精製して生成物を得た。 iii)３−〔２（Ｅ）−（４−イソプロピルチアゾール−
２−イル）エテニル〕ベンジルクロリド 上記ベンジルアルコール（実施例３８ａ−ii))を実施例
３８ｂ−iv）に記載の如く塩化チオニルと反応させて、
対応するベンジルクロリドを塩酸塩として得た。 ｂ）５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）−（４−イソプロピル
チアゾール−２−イル）エテニル〕ベンジル｝インドー
ル−７−イルエチル〉−１Ｈ−テトラゾール 該ベンジルクロリド（実施例３８ａ）を、実施例３７ｃ
に記載のように７−（２−シアノエチル）インドール
（実施例３７ａ）と反応させかつテトラゾールに転化さ
せた。m.p.１６１−１６３℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈz 、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ1.２６（６Ｈ、ｄ）；3.０５
（１Ｈ、ｍ）；3.０８（２Ｈ、ｔ）；3.２６（２Ｈ、
ｔ）；5.６７（２Ｈ、ｓ）6.５８（１Ｈ、ｄ）；6.７２
（１Ｈ、ｄ）；6.８１（１Ｈ、ｄ）；6.９４（１Ｈ、
ｔ）；7.２４−7.３６（５Ｈ）；7.４８（１Ｈ、dd）；
7.５０（１Ｈ、ｄ）；7.５６（１Ｈ、ｄ）。ＭＳ：〔Ｍ
＋Ｈ〕＝４５５
【０１０７】実施例３９：５−〈１−｛３−〔２（Ｅ）
−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）エテニ
ル〕ベンジル｝インドール−７−イルエチル〉−１Ｈ−
テトラゾール この化合物は実施例３８記載の方法に従って合成した。
m.p.２０４−２０７℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ0.８２−0.９１（４Ｈ、ｍ）；2.０
８（１Ｈ、ｍ）；3.０７（２Ｈ、ｔ）；3.２５（２Ｈ、
ｔ）；5.６６（２Ｈ、ｓ）；6.５７（１Ｈ、ｄ）；6.７
０（１Ｈ、ｄ）；6.８０（１Ｈ、ｄｄ）；6.９３（１
Ｈ、ｔ）；7.４６−7.５５（４Ｈ）；7.２３−7.３０
（４Ｈ）。
【０１０８】実施例４０：５−〈１−〔α−フェニル−
３−｛２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル〕ベ
ンジル〕インドール−７−イルメチル〉−１Ｈ−テトラ
ゾール ｉ）１−〔α−フェニル−３−｛２（Ｅ）−（キノリン
−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−６−カ
ルボキシアルデヒド 粉末水酸化カリウム（0.５０ｇ、8.９３ミリモル）を、
攪拌しつつインドール−６−カルボキシアルデヒド（実
施例２９ａ；0.５４ｇ、3.７０ミリモル）のジメチルス
ルホキシド（１０ｍl ）溶液に加えた。この溶液を１０
分窒素気流下で攪拌し、次いで固体α−フェニル−３−
〔２（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル〕ベンジ
ルクロリド塩酸塩（実施例１６ａ；1.７５ｇ、4.４６ミ
リモル）を加え、次に攪拌されたこの混合物を６０℃に
て４時間加熱した。この混合物を塩化アンモニウム溶液
に投入し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥し、
蒸発させた。得られた残渣をシリカ上でのクロマト処理
（溶離液：１：３酢酸エチル／ヘキサン）に付してガム
状固体を得、これをエーテル−ヘキサンから再結した。
m.p.７５℃。 ii) １−〔α−フェニル−３−｛２（Ｅ）−（キノリン
−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−６−メ
タノール 固体水素化硼素ナトリウム（0.１１ｇ、2.８９ミリモ
ル）を、攪拌した１−〔α−フェニル−３−｛２（Ｅ）
−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インド
ール−６−カルボキシアルデヒド（0.３２ｇ、0.６９ミ
リモル）のメタノール（１０ｍl ）懸濁溶液に加え、こ
の混合物を、３０分攪拌して透明溶液を得、これを塩化
アンモニウム溶液に投入し、ジクロロメタンで抽出し
た。この抽出液を乾燥し、蒸発させて固体生成物を得
た。 iii)６−クロロメチル−１−〔α−フェニル−３−｛２
（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕
インドール Ｎ−クロロサクシンイミド（0.１１ｇ、0.８５ミリモ
ル）を、攪拌した１−〔α−フェニル−３−｛２（Ｅ）
−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インド
ール−６−メタノール（0.３３ｇ、0.７１ミリモル）と
トリフェニルホスフィン（0.２２ｇ、0.８５ミリモル）
とのジクロロメタン（５ｍl ）溶液に加えた。この溶液
を２時間攪拌して、次にシリカ上でのクロマトグラフィ
ー（１：３酢酸エチル−ヘキサンで溶出）して青白色の
ガム状物を得た。 iv) １−〔α−フェニル−３−｛２（Ｅ）−（キノリン
−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−６−ア
セトニトリル ６−クロロメチル−１−〔α−フェニル−３−｛２
（Ｅ）−（キノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕
インドール（0.２１ｇ、0.４３ミリモル）とカリウムシ
アナイド（４２mg、0.６５ミリモル）とのジメチルスル
ホキシド（５ｍl ）溶液を３時間攪拌し、塩化アンモニ
ウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。この抽出
液を乾燥し、蒸発させて、得られた残渣をシリカ上での
クロマトグラフィー（１：３酢酸エチル−ヘキサンで溶
出）で処理して青白色のガム状物を得た。 ｖ）５−〈１−〔α−フェニル−３−｛２（Ｅ）−（キ
ノリン−２−イル）エテニル｝ベンジル〕インドール−
６−イルメチル〉−１Ｈ−テトラゾール この化合物は実施例１４ｃ−ii）に記載の方法で調製し
た。このジメトキシエタン溶液を酢酸で酸性となし、低
容積となるまで濃縮し、エーテルで希釈してm.p.１８２
℃の黄色固体を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨz 、(CD3)2S
O) δ4.３２（２ｐ、ｓ、CH2 Tet ）；1.５１（１ｐ、
インドール３−Ｈ）；7.４２、7.８０（２つの１ｐ、
ｄ、−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【０１０９】実施例４１および４２：５−〈２−〔１−
｛３−（２Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エ
テニル）ベンジル｝インドール−７−イル〕エテニル〉
−１Ｈ−テトラゾールの幾何異性体 テトラゾール−５−イルメチルトリフェニルホスフィニ
ウムベタイン（0.３８ｇ、1.１ミリモル）の無水ＴＨＦ
（１０ｍl ）溶液を窒素気流下で氷浴で冷却し、1.５Ｍ
リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ（0.８ｍl 、1.
２ミリモル）溶液を攪拌しつつ加えた。この混合物を０
℃で３０分攪拌し、次いで１−｛３−２（Ｅ）−（７−
クロロキノリン−２−イル）エテニル〕ベンジル｝イン
ドール−７−イルカルボキシアルデヒド（実施例１３ａ
で調製したもの；0.４３ｇ、１ミリモル）の無水ＴＨＦ
（５ｍl ）を一度に加えた。この混合物を室温にて一夜
攪拌した。メタノール（２５ｍl ）を加え、粗製反応混
合物をシリカに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラ
フィー（まず５０％アセトン／ヘキサンで溶出）により
0.２０ｇの未反応アルデヒドを得、次いで１０％メタノ
ール／ジクロロメタンで溶出して生成物の２種の幾何異
性体の粗サンプルを得た。この粗生成物をクロロホルム
（５ｍl ）に懸濁し、超音波を印加し、固体を濾過によ
り除去して、５−〈２（Ｅ）−〔１−｛３−（２Ｅ）−
（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）ベンジ
ル｝インドール−７−イル〕エテニル〉−１Ｈ−テトラ
ゾールを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz 、ＤＭＳＯ
−ｄ6 ）δ6.６５（１Ｈ、ｄ、インドール３−Ｈ）；6.
８９／8.２９（２×１Ｈ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ Ｔet）；7.
３０（１Ｈ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ−キノリン）；7.６４（１
Ｈ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ−キノリン）；7.６４（１Ｈ、ｄ、
インドール２−Ｈ）。母液をダイナマックス（Dynamax)
Ｃ１８カラム上での分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（８５：１５：
0.２のメタノール／水／酢酸で溶出）により精製して、
更にトランス生成物、即ち５−〈２（Ｅ）−〔１−｛３
−（２（Ｅ）−（７−クロロキノリン−２−イル）エテ
ニル）ベンジル｝インドール−７−イル〕エテニル〉−
１Ｈ−テトラゾールを得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
z 、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ6.６２（１Ｈ、ｄ、インドール
３−Ｈ）；5.５／5.７（２×１Ｈ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ Ｔ
et）；7.３６（１Ｈ、ｄ、ＣＨ＝ＣＨ−キノリン）；7.
５１（１Ｈ、ｄ、インドール−２Ｈ）；7.７５（１Ｈ、
ｄ、ＣＨ＝ＣＨ−キノリン）。 実施例４３：５−〈２−｛１−〔３−（２−（７−クロ
ロキノリン−２−イル）エチル）ベンジル〕インドール
−７−イル｝エチル〉−１Ｈ−テトラゾール ５−〈２−｛１−〔３−（２−（７−クロロキノリン−
２−イル）エテニル）ベンジル〕インドール−７−イ
ル｝エチル〉−１Ｈ−テトラゾール（実施例１４；0.３
ｇ、0.６１ミリモル）をメタノール（１００ｍl ）に懸
濁し、0.２Ｍ水酸化ナトリウム（3.３５ｍl 、0.６７ミ
リモル）を加えた。得られた溶液に１０％パラジウム担
持炭素（0.１ｇ）を加え、この反応混合物をパール装置
内で６５p.s.i.にて１０時間水素添加した。この触媒を
セライトに通すことにより濾別し、濾液を酢酸で酸性と
し、溶媒を真空下で除去した。Ｃ１８カラム上でのＲＰ
−ＨＰＬＣ（７８：２２：0.１のメタノール／水／酢酸
で溶出）で精製することにより所定の生成物を得た（こ
れは初期溶出不純物を含んでいた）。酢酸エチル−ジエ
チルエーテルから再結して、５−〈２−｛１−〔３−
（２−（７−クロロキノリン−２−イル）エチル）ベン
ジル〕インドール−７−イル｝エチル〉−１Ｈ−テトラ
ゾールを得た。ｍ．ｐ．１６５−５℃。 1Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨz 、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ2.９３−3.１８
（８Ｈ、ｍ、４×ＣＨ2 ）；5.６０（２Ｈ、ｓ、NC
H2）；6.５０（１Ｈ、ｄ、インドール−３Ｈ）；7.３８
（１Ｈ、ｄ、インドール−２Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝
４９３。
【０１１０】実施例４４： 以下の化合物を上記実施例記載の方法と同様な方法で調
製した。５−〈２−｛１−〔３−（２−ベンゾチアゾー
ル−２−イルエテニル）ベンジル〕インドール−７−イ
ル｝エチル〉−１Ｈ−テトラゾール。５−〈２−｛１−
〔３−（２−ベンゾキサゾール−２−イルエテニル）ベ
ンジル〕インドール−７−イル｝エチル〉−１Ｈ−テト
ラゾール。５−〈２−｛１−〔３−（２−キノキサリン
−２−イルエテニル）ベンジル〕インドール−７−イ
ル｝エチル〉−１Ｈ−テトラゾール。５−〈２−｛１−
〔３−（２−キナゾリン−２−イルエテニル）ベンジ
ル〕インドール−７−イル｝エチル〉−１Ｈ−テトラゾ
ール。以下の処方物は本発明を例示するものである。 実施例４５軟質ゼラチンカプセル剤 各軟質ゼラチンカプセル剤は 有効成分 １５０mg ピーナッツ油 １５０mg を含む。これらを一緒に混合した後、得られるブレンド
を適当な装置を使用して、軟質ゼラチンカプセルに充填
した。 実施例４６硬質ゼラチンカプセル剤 各カプセル剤は 有効成分 ５０mg ＰＥＧ４０００ ２５０mg を含む。ＰＥＧ４０００を溶融し、これと有効成分とを
混合した。まだ溶融状態にあるこの混合物をカプセル殻
中に満たし、冷却した。 実施例４７ エーロゾル 有効成分 １０mg エタノール ５０mg ジクロロジフルオロメタン（プロペラント１２） ６５８mg ジクロロテトラフルオロエタン（プロペラント１１４） ２８２mg 該有効成分をエタノールに溶解した。この濃厚物を吸入
エーロゾル用の押出しアルミニウム缶に満した。この缶
をプロペラント１２で脱気し、適当な計量ドーズバルブ
で密封した。動作１回当たり噴射される製品の体積は５
０〜１００μlでありこれは活性成分0.５〜１mgに等し
い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/498 31/498 31/517 31/517 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 209/32 Ｃ０７Ｄ 209/32 401/10 401/10 401/14 401/14 413/10 413/10 413/12 413/12 413/14 413/14 417/10 417/10 417/12 417/12 417/14 417/14 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 209/32 C07D 401/10 C07D 401/14 C07D 413/10 C07D 413/12 C07D 413/14 C07D 417/10 C07D 417/12 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 （該一般式において、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、
    炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアル
    コキシ、ニトリル、場合により保護されたカルボキシ
    ル、場合により保護されたテトラゾリル、トリハロメチ
    ル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アルデヒド、−Ｃ
    Ｈ２Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚまたは−ＣＨ２−ＣＨ２Ｚ
    （ここで、Ｚは場合により保護されたカルボキシまたは
    場合により保護されたテトラゾリルである）を表し、Ｒ
    ２はハロゲン原子、ニトリル、場合により保護されたテ
    トラゾリル基、カルボキシル基または−ＣＯＮＲ７Ｒ８
    （ここでＲ７およびＲ８はそれぞれ水素原子またはＣ
    １−４アルキル基を表す）を表し、Ｒ３およびＲ４はそ
    れぞれ水素原子、Ｃ１−４アルキル、場合により置換さ
    れたフェニル、または−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８もしくは場合
    により保護されたテトラゾリル基、カルボキシル基で置
    換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５は以下の一般
    式： 【化２】 （但し、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ
    Ｈ−，−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ９は水素原子、ハ
    ロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシま
    たはトリハロメチルを表し、Ｒ１０は水素原子、Ｃ
    １−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロ
    アルキルまたはＣ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアル
    キルを表す）で示される基を表し、Ｒ６は水素原子また
    はＣ１−４アルキルを表し、−Ｘ−Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ
    ２）ｎＣＲ１１Ｒ１２−Ｒ２、−ＣＲ１１Ｒ１２−
    Ｒ２、−ＣＲ１１Ｒ１２（ＣＨ２）ｎＣＲ１３Ｒ１４−
    Ｒ２または−ＣＲ１１＝ＣＲ１２−Ｒ２（ここで、Ｒ
    １１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ水素原子
    またはＣ１−４アルキルを表し、ｎは０、１または２で
    ある）を表し、および−Ｙ−Ｒ５は−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ
    １６−Ｒ５、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−Ｒ５または−ＣＲ
    １５Ｒ１６ＣＲ１７Ｒ１８−Ｒ５（ここで、Ｒ１５、Ｒ
    １６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ水素原子またはＣ
    １−４アルキルである）を表し、Ｒ２−Ｘ−基はインド
    ール環の６位又は７位で結合する〕で示される化合物ま
    たはその塩。
  2. 【請求項２】 上記式においてＲ１が水素またはハロゲ
    ン原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】 上記式においてＲ２がテトラゾリル基、
    カルボキシル基である請求項１または２記載の化合物ま
    たはその塩。
  4. 【請求項４】 （ｉ）Ｒ３およびＲ４が両者とも水素原
    子であるか、（ii）Ｒ３が水素原子であり、かつＲ４が
    Ｃ１−４アルキルまたは場合により置換されたフェニル
    であるか、（iii）Ｒ３およびＲ４がそれぞれＣ１−４
    アルキルであるか、あるいは（iv）Ｒ３がテトラゾリル
    基、カルボキシル基で置換されたＣ１−４アルキルであ
    り、かつＲ４が水素原子またはＣ１−４アルキルである
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその
    塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ１１〜Ｒ１８が水素原子であり、ｎが
    ０である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物ま
    たはその塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ５がキノリン−２−イルであり、かつ
    Ｒ９が水素またはハロゲン原子である請求項１〜５のい
    ずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  7. 【請求項７】 以下の一般式： 【化３】 （該一般式において、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、
    Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトリル、カ
    ルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはトリ
    ハロメチル基であり、Ｒ２はテトラゾリル、ニトリル、
    カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたは−
    ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は夫々水素原子
    またはＣ１−４アルキルである）を表し、Ｒ５は以下の
    式： 【化４】 （ここで、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４ア
    ルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリハロメチル基で
    ある）で示される基を表し、Ｘは−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２
    −，ＣＲ１１Ｒ１２ＣＲ１３Ｒ１４−または−ＣＲ１１
    ＝ＣＲ１２−（ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３および
    Ｒ１４は夫々水素原子またはＣ１−４アルキルを表す）
    で示される基を表し、かつＹは−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−
    または−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−（ここで、Ｒ１５および
    Ｒ１６は各々水素原子またはＣ１−４アルキルを表す）
    で示される基を表す〕で示される化合物またはその塩。
  8. 【請求項８】 以下の一般式： 【化５】 （ここで、Ｒ１は水素またはハロゲン原子を表し、Ｒ２
    Ｘ−はテトラゾリル−ＣＨ２Ｏ−またはテトラゾリル−
    ＣＨ２ＣＨ２−を表し、Ｒ５Ｙ−はＲ５ＣＨ＝ＣＨ−
    （ここで、Ｒ５は以下の一般式： 【化６】 但し、Ｒ９は水素またはハロゲン原子を表す）で示され
    る基を表す）で示される化合物またはその塩。
  9. 【請求項９】 以下の一般式： 【化７】 （該一般式において、Ｒ１は水素またはハロゲン原子で
    あり、Ｒ２Ｘ−はテトラゾリル−ＣＨ２−であり、かつ
    Ｒ５Ｙ−はＲ５ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ５は以下の一
    般式： 【化８】 Ｒ９は水素またはハロゲン原子である）で示される基を
    表す〕で表される化合物またはその塩。
  10. 【請求項１０】 ５−〈２−〔１−｛３−（２（Ｅ）−
    （７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）ベンジ
    ル｝インドール−７−イル〕エチル〉−１Ｈ−テトラゾ
    ールまたはその製薬上許容される塩。
  11. 【請求項１１】 未保護形状の請求項１記載の化合物ま
    たはその製薬上許容される塩と、該化合物または塩の製
    薬上許容される希釈剤または担体とを含むロイコトリエ
    ン類が関与する疾病の治療に用いられる薬理組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物の製法であっ
    て、以下の式で表されるインドール： 【化９】 と以下の式で表される化合物： 【化１０】 （ここで、Ｚ′は脱離基を表す）とを反応させる工程を
    含む前記製法。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物の製法であっ
    て、以下の式で示される化合物： 【化１１】 と、以下の式で示される化合物： 【化１２】 （ここで、Ｚ”は−ＯＨであり、かつＺ’’’は−ＣＲ
    １５Ｒ１６Ｚ’（但し、Ｚ’は脱離基である）である
    か、あるいはＺ”が−ＣＲ１５＝０であり、かつ
    Ｚ’’’がメチル基またはウィッティヒ型部分を表す）
    とを反応させる工程を含む前記製法。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物の製法であっ
    て、以下の一般式の化合物： 【化１３】 を一般式：Ｒ２ＣＲ１１Ｒ１２（ＣＨ２）ｎＺ’（但し
    Ｚ’は脱離基である）で示さる化合物でアルキル化し
    て、Ｘが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＲ１１Ｒ１２−である化
    合物得る工程を含む前記製法。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の化合物の製法であっ
    て、以下の一般式の化合物： 【化１４】 と、イソシアニド試薬またはウィッティヒ型の試薬とを
    反応させて、Ｘが−ＣＨＲ１１−であり、かつＲ２が−
    ＣＮである化合物またはＸが−ＣＲ１１＝ＣＲ１２−で
    ある化合物を得る工程を含む前記製法。
  16. 【請求項１６】 ５−＜１−{３−〔２（Ｅ）−（７−
    クロロキノリン−２−イル）エテニル〕−α−〔３−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル〕ベンジ
    ル}インドール−７−イル−オキシメチル＞−１Ｈ−テ
    トラゾール又はその製薬上許容される塩。
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