JPH05345778A

JPH05345778A - 薬剤組成物

Info

Publication number: JPH05345778A
Application number: JP4327193A
Authority: JP
Inventors: Jeremy Gilmore; ギルモアジェレミー; Richard Harris John; リチャードハリスジョン
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-23
Publication date: 1993-12-27
Also published as: US5410061A; ES2113927T3; EP0539117B1; CA2081133A1; ATE163933T1; DE69224697T2; EP0539117A1; GB9122590D0; DE69224697D1; DK0539117T3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】ロイコトリエンが原因媒介物である疾患の治
療に使用する化合物を提供する。【構成】一般式（Ｉ）で表わされる化合物およびその
塩ならびにエステル、これらを含む製剤およびその使
用。（式中、Ａは水素原子または−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３で
あり；＝Ｘ−Ｙ−Ｚ−は＝Ｎ−ＣＲ^５＝ＣＲ^６−，＝Ｃ
＝ＣＲ^５−ＮＲ^７−，＝Ｎ−ＣＲ^５Ｈ−ＣＲ^６Ｈ−，＝
Ｎ−ＣＲ^５＝Ｎ−および＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−から選択される
ものである。また、Ｒ^１，Ｒ^２はＨ，Ｃ_１〜４アルキル
基；Ｒ^３は−ＣＮ，−ＣＯＯＨ、テトラゾリル基、−Ｃ
ＯＮＨＳＯ_２−フェニル；Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^７はＨ，Ｃ
_１〜４アルキル基、−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３；ｘは１〜
４である）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規化合物、これらの製
剤および薬剤上の使用に関するものである。

【０００２】本発明の化合物は以下の式：

【化３】（式中、Ａは水素原子または−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３で
あり、その際ｘは０または１〜４であり、Ｒ^１およびＲ
^２は各々水素原子またはＣ_１〜４のアルキル基であり、
そしてＲ^３は−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル基また
は−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４であり、その際Ｒ^４は場合によ
り置換されたフェニル基であり、そして＞Ｘ−Ｙ− ＞Ｎ−ＣＲ^５＝ＣＲ^６−、＞Ｃ＝ＣＲ^５−ＮＲ^７−、＞
Ｎ−ＣＲ^５Ｈ−ＣＲ^６Ｈ−、＞Ｎ−ＣＲ^５＝Ｎ−および
＞Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （式中、Ｒ^５およびＲ^６は各々水素原子、Ｃ_１〜４アル
キル基または−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３であり、その際
ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記定義のものであり、そ
してＲ^７は水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基または−（Ｃ
Ｒ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３であり、その際ｘは１〜４であり、そ
してＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記定義のものである）か
ら選択され；ただしＡが水素原子の場合Ｒ^５、Ｒ^６およ
びＲ^７の少なくとも１つが−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３であ
り、そしてただし＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が＞Ｎ−ＣＲ^５＝ＣＲ
^６−、Ａが−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３およびｘが１〜４で
ある場合、Ｒ^３は−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４である）で表わ
される化合物およびその塩ならびにエステルである。

【０００３】本発明化合物は、活性物質の生産のための
中間体であるＲ^３が−ＣＮであるもの以外、ロイコトリ
エン生合成阻害剤、特にロイコトリエン拮抗薬である。
すなわち、これらはロイコトリエンが原因媒介物である
疾患の治療の使用を示唆している。

【０００４】上記式において、Ｃ_１〜４アルキル基はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび
ｔｅｒｔ−ブチル基であり、好ましくはメチルまたはエ
チル基である。場合により置換されたフェニル基は、フ
ェニル基またはＣ_１〜４アルキル基特にメチル基、ニト
ロ基、シアノ基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキ
シル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１〜４アルコキシ基
特にメトキシ基およびエトキシ基、ならびにハロゲン原
子特にフッ素、塩素または臭素原子から選択された置換
基１個以上好ましくは１〜３個で置換されたフェニル基
である。置換の場合、フェニル基はＣ_１〜４アルキル
基、Ｃ_１〜４アルコキシ基およびハロゲン原子から選択
される１個の置換基を特にオルト位で有するのが好まし
い。

【０００５】Ａが−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３であるかまた
は基Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の１つがこの意味である場
合、Ｒ^１およびＲ^２は両方とも水素原子であるのが好ま
しく、そしてｘが２、３または４である場合繰り返し単
位は同一である必要はないと理解されるべきである。好
ましくはｘは０または１であるが、基が環窒素原子に接
続しているＲ^７の場合ｘは０をとることができない。−
（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３の好ましい意味は、−ＣＯＯＨ、
テトラゾリル基、−ＣＨ_２ＣＯＯＨおよび−ＣＨ_２−テ
トラゾリル基である。

【０００６】＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−の好ましい意味は＞Ｎ−Ｃ
Ｒ^５＝ＣＲ^６−であり、キノリニルメトキシ基はメタ位
に接続するのが好ましい。

【０００７】本発明化合物の好ましい群は、次式

【化４】（式中、Ａは水素原子、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル基ま
たは−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４であり、その際Ｒ^４は場合に
より置換されたフェニル基であり、Ｒ^５およびＲ^６は各
々水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＣＯＯＨ、テトラ
ゾリル基、−ＣＨ_２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ_２−テトラゾ
リル基であり、ただしＡが水素原子である場合Ｒ^５およ
びＲ^６の少なくとも１つが−ＣＯＯＨ、テトラゾリル
基、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−テトラゾリルまたは
−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４である）で表わされるもの、およ
びその塩ならびにエステルである。

【０００８】さらに好ましい群は、Ａが−ＣＯＮＨＳＯ
_２Ｒ^４でありＲ^５およびＲ^６が各々水素原子、Ｃ_１〜４
アルキル基、−ＣＯＯＨまたはテトラゾリル基であるも
のである。

【０００９】本発明化合物は、異性体を生ずる不斉炭素
原子１個以上を含むことがわかるであろう。化合物は通
常ラセミ混合物として調製され、そしてこのようなもの
として使用するのが都合良いが、しかし所望により個々
の異性体を常法により単離することもできる。このよう
なラセミ混合物と個々の光学異性体は本発明の一部を形
成し、純粋なエナンチオマー形を使用することが好まし
い。

【００１０】もちろん本発明化合物の塩を調製すること
ができ、このような塩も本発明に含まれる。これらは、
よく知られている塩基または酸付加塩のいずれかであ
る。塩基性塩の例としては水酸化アンモニウムおよびア
ルカリならびにアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩およ
び重炭酸塩から誘導されるもの、ならびに脂肪族および
芳香族アミン、脂肪族ジアミンならびにヒドロキシアル
キルアミンから誘導される塩である。このような塩の調
製に特に有用な塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリ
ウム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カル
シウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジア
ミン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミンで
ある。カリウム、ナトリウムおよびリチウム塩形が特に
好ましい。

【００１１】酸付加塩は適当な酸との薬剤上許容されう
る非毒性の付加塩であり、たとえば無機酸たとえば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸もしくはリン酸または有機
酸たとえば有機カルボン酸たとえばグリコール酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｏ−アセトキシ安息香
酸または有機スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸もしくはナフタレン−
２−スルホン酸との付加塩が好ましい。

【００１２】薬剤上許容されうる塩に加えて、他の酸が
本発明に含まれる。これらは、化合物の精製においてま
たは他のたとえば薬剤上許容されうる酸付加塩の調製に
おいて中間体として働くか、または同定、特性決定もし
くは精製に有用である。

【００１３】Ｒ^３が−ＣＯＯＨである場合式（Ｉ）で表
わされる化合物のエステルが可能であることがわかるで
あろう。もちろん、薬剤上許容されうるエステルが好ま
しく、好ましい化合物は基Ｒ^３がＣ_１〜４アルコキシ−
カルボニル基であるものである。

【００１４】本発明はまた前記式（Ｉ）で表わされる化
合物の製法を含むもので、該方法は以下の工程を含む：（ａ）次式：

【化５】で表わされる化合物を、次式：

【化６】（前記各式中、Ａおよび＝Ｘ−Ｙ−Ｚ−は前記定義のも
のであり、Ｒ^３は−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^８であり、そ
の際Ｒ^８はエステル基であり、そしてＸ^１は脱離基であ
る）で表わされる化合物と反応させる；（ｂ）次式：

【化７】で表わされる化合物を、次式：

【化８】（前記各式中、Ａおよび＝Ｘ−Ｙ−Ｚ−は前記定義のも
のであり、Ｒ^３は−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^８であり、そ
の際Ｒ^８はエステル基であり、そしてＸ^２はハロゲン原
子である）で表わされる化合物と反応させる；および（ｃ）次式：

【化９】（式中、Ａは前記定義のものであり、Ｒ^３は−ＣＮまた
は−ＣＯＯＲ^８であり、その際Ｒ^８はエステル基を表わ
す）で表わされる化合物を、ＨＣ（ＯＲ^９）_３またはＲ
^９ＣＯＸ^２（式中、Ｘ^２はハロゲン原子でありそしてＲ
^９はＣ_１〜４アルキル基である）で表わされる化合物か
ら選択される環化試薬と反応させるか、または亜硝酸で
ジアゾ化する。

【００１５】上記反応は−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^８を有
する化合物の調製を導びきこれらの基が不所望な副反応
に対し反応物を保護しそしてＲ^３が別の意味となる化合
物へ直ちに転化されうるということが理解されるであろ
う。たとえば、ニトリルまたは−ＣＯＯＲ^８基を有する
中間体を加水分解して遊離カルボン酸含有化合物とす
る。テトラゾリル誘導体はたとえばアジ化トリブチルス
ズのようなアジドと反応させることによりニトリルから
調製されうる。

【００１６】Ｒ^３が−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４である化合物
を調製することを望む場合、−ＣＯＯＲ^８基を有する相
当する化合物を適当なスルホンアミド、Ｒ^４ＳＯ_２ＮＨ
_２と反応させるか、または遊離カルボン酸を最初に活性
化剤たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド、ジフェニルカルバモイルクロリドと組合せ次い
でスルホンアミド、Ｒ^４ＳＯ_２ＮＨ_２と反応させる。代
わりに、遊離カルボン酸を適当な任意に置換されたフェ
ニルスルホニルイソシアネートと反応させることもでき
る。

【００１７】上記変法（ａ）に関し、反応は０℃〜５０
℃たとえば０℃〜５０℃の温度にて不活性有機溶媒たと
えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中
にて行なわれるのが好ましい。反応は適当な試薬の使用
により助けられるのが好ましい。たとえば、化合物（Ｉ
ＩＩ）で表わされる複素環式環における炭素原子との結
合を形成することを意図する場合、グリニヤール試薬た
とえばメチルマグネシウムブロミドを使用してもよくま
たは複素環式環における窒素原子が置換されている場合
酸化銀を使用するのが好ましい。複素環式環における窒
素原子でアルキル化が必要な場合、強塩基たとえば水素
化ナトリウムを使用してもよい。

【００１８】式（ＩＩＩ）で表わされる試薬は公知化合
物であるかまたはライムグルーバーとバッコ（Ｌｅｉｍ
ｇｒｕｂｅｒａｎｄＢａｔｃｈｏ）、Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＣｏｌｌ．５巻、２１４〜２２
４に記載されている公知の手法によりただちに作られう
る。

【００１９】式（ＩＶ）で表わされる化合物は、次式：

【化１０】で表わされる適当なフェノールを、次式：

【化１１】（式中、Ｘ^２はハロゲン原子である）で表わされるキノ
リン化合物と縮合させることにより調製されうる。次い
で生成物を適当な試薬たとえばＮ−クロロスクシンイミ
ドおよびトリフェニルホスフィンと反応させて遊離ヒド
ロキシルを脱離基Ｘ^１へ転化する。

【００２０】変法（ｂ）に関し、反応は好ましくは０℃
〜５０℃たとえば０℃〜３０℃の温度で、不活性有機溶
媒たとえばテトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキ
シエタン中で実施される。反応は塩基の存在により助け
られ、たとえば適当な塩基は水素化ナトリウムまたはナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。

【００２１】中間体化合物（Ｖ）は、式（ＶＩＩ）で表
わされる化合物から最初にフェノール性ヒドロキシル基
を保護し生成物を適当な試薬と反応させて脱離基を導入
し、次式：

【化１２】（式中、Ｘ^３は保護基である）で表わされる化合物を得
る。適当な複素環と反応させそして保護基を除去して式
（Ｖ）で表わされる化合物を得る。

【００２２】変法（ｃ）に関し、式中＝Ｘ−Ｙ−Ｚ−が
＝Ｎ−ＣＲ^５＝Ｎ−または＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−である化合物
が合成における最後の段階でイミダゾリルまたはトリア
ゾリル環を形成する閉環により、たとえばマッキー（Ｍ
ｃｋｅｅ）ら、ＪＡＣＳ６８，１９０４（１９４６）
のものと同じルートにより調製されうる。＝Ｘ−Ｙ−Ｚ
−が＝Ｎ−ＣＲ^５＝Ｎ−であるイミダゾール環の形成に
おいて、反応は適当な試薬たとえばトリエチルホルメー
トまたはアシルクロリドと実質的に等モルの割合で還流
温度にて実施される。＝Ｘ−Ｙ−Ｚ−が＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−
であるトリアゾール誘導体の形成において、環化を好ま
しくは０℃の温度でジアゾ化により行なう。イミダゾー
ル誘導体の合成の例は以下のようである：

【化１３】

【００２３】本発明化合物は薬理学的に活性であり、フ
レイシュ（Ｆｌｅｉｓｃｈ）らの試験（Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２３３，１４８〜１
５７）に示されるようにロイコトリエン拮抗薬である。
単離されたモルモットの気管支ストリップを３７℃でク
レブス溶液中に吊るし、９５％酸素および５％二酸化炭
素で曝気した。ロイコトリエン（ＬＴＣ_４およびＬＴＤ
_４）に対する濃度反応曲線を作成し、異なった濃度の薬
剤の効果を調べた。レセプター・阻害剤複合体の解離定
数（Ｋ_Ｂ）をフルヒゴット（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ）法
（フルヒゴットアールエフ（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ
Ｒ．Ｆ．），ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔｅｄＰｈａｍａｃｏｌｏｇｙ，ニューヨーク、
３３巻、ｐ．３８３〜３８５）により計算した。化合物
はまた全肺気抵抗試験（フレイシュら、前出）において
も有効である。気管支痙攣の測定は、麻酔をかけ人工的
に酸素を供給しているモルモットへ静脈注射したＬＴＤ
_４により作られる気管支抵抗の増加として記録された。
また本発明化合物は、オースチンとドラーゼンのインビ
ボモルモット肺機能試験（ｔｈｅｉｎｖｉｖｏＧ
ｕｉｎｅａＰｉｇＰｕｌｍｏｎａｒｙＦｕｎｃｔｉ
ｏｎｔｅｓｔｏｆＡｕｓｔｅｎａｎｄＤｒａ
ｚｅｎ）（１９７４），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．
５３，１６７９〜１６８５において静脈内投与量０．０
５μｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇで、そして変形“ヘリクスハ
イマー（Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ）”試験（Ｊｏｕｒｎａ
ｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，（ロンドン）１１
７，２５１（１９５２）にて投与量２５〜２００ｍｇ／
ｋｇで活性である。“ヘリクスハイマー”試験は、モル
モットにおけるＬＴＤ_４誘因気管支痙攣に基づき、これ
はヒトにおける喘息発作に非常に良く似ているものであ
る。

【００２４】化合物はまた、ハーベイおよびオズボーン
（ＨａｒｖｅｙａｎｄＯｓｂｏｒｎｅ），Ｊｏｕｒ
ｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＭｅ
ｔｈｏｄｓ，９．１４７〜１５５（１９８３）により記
載された試験におけるそれらの活性により示されるよう
にロイコトリエンの形式を阻害する。

【００２５】したがって化合物はロイコトリエンが関係
する疾患の治療における治療用途に望ましい。これらに
は、ロイコトリエンが気管支痙攣の原因媒介物であると
考えられる肺系のアレルギー反応たとえばアレルギー性
肺疾患たとえば外因性喘息および産業性喘息たとえば農
夫肺、および他の炎症性疾患たとえば急性または慢性感
染症に関連するものたとえばアレルギー性皮膚疾患、異
所性およびアトピー性湿疹、乾癬、接触性過敏症および
血管神経性浮腫、気管支炎およびのう胞性線維症ならび
にリューマチ熱が含まれる。

【００２６】本発明化合物はまた脈管系疾患たとえばシ
ョックおよび虚血性心臓病たとえば冠動脈疾患および心
筋梗塞、脳血管疾患および腎疾患たとえば腎虚血の治療
においても有効である。

【００２７】すなわち、本発明はまた保護されていない
形の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容
されうる塩とともに薬剤上許容されうる希釈剤または担
体とを含む薬剤組成物を含むものである。

【００２８】化合物は様々な投与経路で投与され、たと
えば経口または直腸経路、局所もしくは経腸たとえば注
射もしくは灌注、および特に吸入により投与され、これ
らは薬剤組成物の形で通常使用されうる。このような組
成物は薬剤技術でよく知られた方法で調製され、そして
通常は少なくとも活性化合物１つを含む。本発明の組成
物を作る場合、一般に有効成分を担体と混合するか、ま
たは担体で希釈し、および／またはカプセル、サシェ、
紙もしくは他の密封材料の形である担体内に封入する。
担体が希釈剤として働く場合、これはビヒクル、賦形剤
または有効成分のための基剤として働く固体、半固体ま
たは液体材料である。すなわち、組成物は錠剤、ドロッ
プ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エア
ロゾール（固体としてまたは液体基剤中）、たとえば有
効成分１０重量％までを含む軟膏、軟質および硬質ゼラ
チンカプセル剤、坐薬、注射用溶液および懸濁液、およ
び滅菌密閉粉剤の形である。吸入投与に対し、提示され
る特定形態はエアロゾール、アトマイザーおよびベーポ
ライザーを含む。

【００２９】適当な担体の幾つかの例はラクトース、デ
キストロース、サッカロース、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチル
セルロース、メチル−およびプロピル−ヒドロキシベン
ゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱
油である。注射用組成物は、当該技術で公知のように、
配合されて患者へ投与後に有効成分を迅速に、持続して
または遅効的に放出する。

【００３０】組成物を単位投与形態で配合した場合、各
単位投与形態は５ｍｇ〜５００ｍｇたとえば２５ｍｇ〜
２００ｍｇを含むのが好ましい。用語“単位投与形態”
とは患者および動物に対する単位投与に適する物理的に
別かれた単位に関するもので、各単位は必要な薬剤担体
と組合せて所望の治療効果を生ぜしめるように計算され
た有効物質の予め測定された量を含む。

【００３１】活性化合物は広い投与量範囲にわたって有
効であり、たとえば一日当りの投与量は通常０．５〜３
００ｍｇ／ｋｇ、さらに一般的には５〜１００ｍｇ／ｋ
ｇの範囲である。しかしながら、投与される量は、治療
すべき症状、投与すべき化合物の選択および選択された
投与経路を含む関連した状況に応じて医者により決定さ
れ、したがって上記投与量範囲はいずれにしても本発明
の範囲を限定するものではない。

【００３２】本発明を以下の実施例により説明する。

【００３３】実施例１Ｎ−＜１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−５−イルカルボニル＞−２−メチル
ベンゼンスルホンアミドａ）４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルク
ロリドｉ）４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルア
ルコール乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に４−ヒド
ロキシベンジルアルコール（１４．４６ｇ）が溶解して
いる液を、０〜５℃にて窒素雰囲気下に冷却した乾燥ジ
メチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に水素化ナトリウム
（６０％油中分散液、５．６ｇ）（石油スピリット４０
〜６０℃で洗浄）が懸濁している撹拌液へ滴加した。混
合物を室温で０．５時間撹拌し次いで０〜５℃まで再冷
却しそして乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中
に２−クロロメチルキノリン（２０．６９ｇ）が溶解し
ている液を滴加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、減
圧下に濃縮しそして水で希釈した。冷却し濾過した後、
組成物が得られた。ｉｉ）４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルク
ロリド固体Ｎ−クロロスクシンイミド（１６．６９ｇ）を、０
〜５℃にてジクロロメタン（６００ｍｌ）中に４−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）ベンジルアルコール（２
６．５８ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３２．８
９ｇ）が溶解している撹拌液へ少しずつ加えた。混合物
をさらに１．５時間０〜５℃にて撹拌し、次いで混合物
をフラッシュシリカへ注入しそして減圧下に石油スピリ
ット４０〜６０℃−ジエチルエーテル（２：１）で溶出
することにより迅速に精製した。

【００３４】ｂ）ｉ）１−〔４−（キノリン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕インドール−５−カルボン酸
メチルエステル室温にて撹拌した乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）
および乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混液中に
メチル５−インドールカルボキシレート（０．５４ｇ）
が溶解している液へ水素化ナトリウム（６０％油中分散
液、０．１５ｇ）を滴加した。反応混合物を１５分間撹
拌しそして乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に４
−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド
（０．８８ｇ）が溶解している液を滴加した。反応混合
物を室温にて一晩撹拌し、減圧下に蒸発しそしてクロロ
ホルムに吸収した。得られた混合物を水とブラインで連
続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそ
して減圧下に蒸発乾固した。残渣を沸とうメタノールで
磨砕し懸濁液を濾過すると白色固体（０．５５ｇ）が得
られた、ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃。

【００３５】ｉｉ）１−〔４−（キノリン−２−イルメ
トキシ）ベンジル〕インドール−５−カルボン酸水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３０ｍｌ）、テトラヒ
ドロフラン（８０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）
の混液中に粗製メチルエステル（実施例１ｂ、ｉ））が
溶解している液を一晩撹拌しながら還流した。反応混合
物を冷却し、水（２００ｍｌ）を加え、濁った溶液をジ
エチルエーテル（３回）で洗浄した。得られた水性層を
さらに水（２００ｍｌ）で希釈し、氷酢酸（５ｍｌ）で
酸性化した。得られた沈でん物を濾過し、水、冷メタノ
ールおよびジエチルエーテルで洗浄しそして減圧下に５
０℃で乾燥する白色固体（６．２１ｇ）が得られた。少
量をテトラヒドロフランとエタノールの混液から結晶化
した。

【００３６】ｉｉｉ）Ｎ−＜１−〔４−（キノリン−
２−イルメトキシ）ベンジル〕インドール−５−イルカ
ルボニル＞−２−メチルベンゼンスルホンアミドジクロロメタン（４０ｍｌ）と水（１ｍｌ）中にカルボ
ン酸（実施例１ｂ、ｉｉ））（３ｇ）、ｏ−トルエンス
ルホンアミド（１．３８ｇ）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（０．４５ｇ）が懸濁している撹拌液へ、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（３．５２ｇ）を少しずつ加えた。得られ
た溶液を一晩撹拌した。メタノール（２ｍｌ）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（０．５ｇ）を加え、撹拌をさらに２４
時間続けた。反応混合物を水洗（６回）し、有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発した。残
渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：９、３：７、
１：１）および最後に酢酸エチルを用いて減圧下にフラ
ッシュシリカクロマトグラフィを迅速に行なった。部分
的に精製したフラクションを集め、減圧下に蒸発し、さ
らに溶出液として石油スピリット４０〜６０℃／ジエチ
ルエーテル（３：２、１：１、２：３）を用してフラッ
シュシリカクロマトグラフィにかけた。精製フラクショ
ンを集め減圧下に蒸発すると白色固体（１．７ｇ）が得
られた、ｍ．ｐ．８６〜９０℃。

【００３７】実施例２Ｎ−＜１−〔４−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル〕インドール−４−イルカルボニル＞−２−メチルベ
ンゼンスルホンアミドｉ）１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−４−カルボン酸メチルエステルこの化合物は、実施例１ｂ，ｉ）に記載の方法により、
メチル−インドールカルボキシレートおよび４−キノリ
ン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド（実施例１
ａ）から調製された、ｍ．ｐ．１２８〜１３１℃。ｉｉ）１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−４−カルボン酸この化合物は、実施例１ｂ，ｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例２，ｉ）から製造された。
ｍ．ｐ．１８１〜１８７℃。ｉｉｉ）Ｎ−＜１−〔４−（キノリン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕インドール−４−イルカルボニル＞−
２−メチルベンゼンスルホンアミドこの化合物は、実施例１ｂ，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、カルボン酸（実施例ｉｉ））から調製された。サ
ンプルをイソプロピルアルコールから結晶化した。ｍ．
ｐ．８５〜８８℃。実施例３Ｎ−＜１−〔４−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル〕インドール−６−イルカルボニル＞−２−メチルベ
ンズスルホンアミドｉ）１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−６−カルボン酸メチルエステルこの化合物は、実施例１ｂ，ｉ）に記載の方法により、
メチル６−インドールカルボキシレートおよび４−キノ
リン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド（実施例１
ａ）から調製された、ｍ．ｐ．１２５〜１２６℃。ｉｉ）１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−６−カルボン酸この化合物は、実施例１ｂ、ｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例３，ｉ））から調製され
た、ｍ．ｐ．２２１〜２２４℃。ｉｉｉ）Ｎ−＜１−〔４−（キノリン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕インドール−６−イルカルボニル＞−
２−メチルベンゼンスルホンアミドこの化合物は、実施例１ｂ，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、カルボン酸（実施例３，ｉｉ））から調製された。
サンプルをエタノール性塩化水素からその塩酸塩として
結晶化した、ｍ．ｐ．１９０〜１９５℃。

【００３８】実施例４Ｎ−＜１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−７−イルカルボニル＞−２−メチル
ベンゼンスルホンアミドｉ）１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−７−カルボン酸メチルエステルこの化合物は、実施例１ｂ、ｉ）に記載の方法により、
メチル７−インドールカルボキシレートおよび４−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド（実施例
１ａ）から調製された。残渣を溶出液として石油スピリ
ット４０〜６０℃／ジエチルエーテル（２：１、７：
５）を用いてフラッシュシリカクロマトグラフィにより
精製した。ｉｉ）１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−７−カルボン酸この化合物は、実施例１ｂ，ｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例４、ｉ））から調製され
た、ｍ．ｐ．２１０〜２１４℃。ｉｉｉ）Ｎ−＜１−〔４−（キノリン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕インドール−７−イルカルボニル＞−
２−メチルベンジルスルホンアミドこの化合物は、実施例１ｂ，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、カルボン酸（実施例４、ｉｉ））から調製された、
ｍ．ｐ．１７３〜１７６℃。

【００３９】実施例５Ｎ−＜１−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−６−イルカルボニル＞−２−メチル
ベンゼンスルホンアミドａ）３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルク
ロリドｉ）３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルア
ルコールこの化合物は、実施例１ａ，ｉ）に記載された方法によ
り、３−ヒドロキシベンジルアルコールおよび２−クロ
ロメチルキノリンから調製された。ｉｉ）３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルク
ロリドこの化合物は、実施例１ａ，ｉｉ）に記載された方法に
より、３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルア
ルコール（実施例５ａ，ｉ））から調製された。

【００４０】ｂ）ｉ）１−〔３−（キノリン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕インドール−６−カルボン酸
メチルエステルこの化合物は、実施例１ｂ，ｉ）に記載の方法により、
メチル６−インドールカルボキシレートおよび３−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド（実施例
５ａ）から調製された。ｉｉ）１−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−６−カルボン酸この化合物は、実施例２ｂ，ｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例５ｂ，ｉ））から調製され
た。生成物をテトラヒドロフランから結晶化した、ｍ．
ｐ．１９３〜１９６℃。ｉｉｉ）Ｎ−＜１−〔３−（キノリン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕インドール−６−イルカルボニル＞−
２−メチルベンゼンスルホンアミドこの化合物は、実施例１ｂ，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、カルボン酸（実施例５ｂ、ｉｉ））から調製され
た、ｍ．ｐ．１８７〜１９０℃。

【００４１】実施例６Ｎ−＜１−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−５−イルカルボニル＞−２−メチル
ベンジルスルホンアミドｉ）１−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−５−カルボン酸メチルエステルこの化合物は、実施例１ｂ，ｉ）に記載の方法により、
メチル５−インドールカルボキシレートおよび３−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド（実施例
５ａ）から調製された。ｉｉ）１−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−５−カルボン酸この化合物は、実施例１ｂ，ｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例６、ｉ））から調製され
た。ｉｉｉ）Ｎ−＜１−〔３−（キノリン−２−イルメト
キシ）ベンジル〕インドール−５−イルカルボニル＞−
２−メチルベンゼンスルホンアミドこの化合物は、実施例１ｂ，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、カルボン酸（実施例６，ｉｉ））から調製された。

【００４２】実施例７Ｎ−＜１−〔４−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジ
ル〕インドール−５−イルカルボニル＞−２−ニトロベ
ンゼンスルホンアミドこの化合物は、実施例１ｂ，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、カルボン酸（実施例１ｂ，ｉｉ））および２−ニト
ロベンゼンスルホンアミドから調製された。生成物をイ
ソプロピルアルコールから結晶化した、ｍ．ｐ．９５〜
９９℃

【００４３】実施例８Ｎ−＜１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−５−イルカルボニル＞−４−メトキ
シベンゼンスルホンアミドこの化合物は、実施例１ｂ，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、カルボン酸（実施例１ｂ，ｉｉ））および４−メト
キシベンゼンスルホンアミドから調製された。生成物を
イソプロピルアルコールから結晶化した、ｍ．ｐ．１７
９〜１８１℃

【００４４】実施例９Ｎ−＜１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−５−イルカルボニル＞−４−クロロ
ベンゼンスルホンアミドこの化合物は、実施例１ｂ，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、カルボン酸（実施例１ｂ，ｉｉ））および４−クロ
ロベンゼンスルホンアミドから調製された。生成物をイ
ソプロピルアルコールから結晶化した、ｍ．ｐ．９６〜
１００℃

【００４５】実施例１０ｉ）１−メチルインドール−６−カルボン酸メチルエ
ステル５℃まで冷却した乾燥ジメチルホルムアミド（３
０ｍｌ）中にメチル６−インドールカルボキシレート
（５ｇ）が溶解している撹拌液へ、水素化ナトリウム
（６０％油中分散液、１．４９ｇ）を少しずつ添加し
た。反応混合物を５℃で０．５時間撹拌し、次いで乾燥
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中にヨウ化メチル
（１２．１８ｇ）が溶解している液を少しずつ添加し
た。２時間後、反応混合物を水で希釈し、冷却および濾
過後に生成物を得た。ｉｉ）１−メチル−３−〔４−（キノリン−２−イルメ
トキシ）ベンジル〕インドール−６−カルボン酸メチル
エステルジオキサン（１５ｍｌ）中に１−メチルインドール−６
−カルボン酸メチルエステル（実施例１０，ｉ））
（１．５ｇ）および４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジルクロリド（２．４３ｇ）が溶解している撹
拌液へ、酸化銀（２ｇ）を加え、そして懸濁液を一晩７
０℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エ
チルとともに超音波処理し、不溶性物質をセライトを介
して濾去した。濾液を蒸発乾固し、残渣をフラッシュシ
リカクロマトグラフィにかけ石油スピリット４０〜６０
℃／ジエチルエーテル（１：１）で溶出することにより
精製すると生成物が白色固体として得られた。少量を石
油スピリット４０〜６０℃／ジエチルエーテル（１：
１）から結晶化した。

【００４６】ｉｉｉ）１−メチル−３−〔４−（キノ
リン−２−イルメトキシ）ベンジル〕インドール−６−
カルボン酸水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，５．９ｍｌ）、テトラ
ヒドロフラン（２０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍ
ｌ）中にメチルエステル（実施例１０，ｉｉ））（１．
７３ｇ）が溶解している液を一晩撹拌還流した。反応混
合物を冷却、濁るまで水で希釈しそしてジメチルエーテ
ル（２回）で洗浄した。水層を酢酸で酸性化し、得られ
た沈でん物を濾過し、水洗しそして５０℃で減圧下に乾
燥すると生成物が白色固体（１ｇ）として得られた。少
量をテトラヒドロフラン／エタノールから結晶化した、
ｍ．ｐ．２０８〜２１２℃ ｉｖ）Ｎ−＜１−メチル−３−〔４−（キノリン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕−インドール−６−イルカル
ボニル＞−２−メチルベンゼンスルホンアミドジクロロメタン（１０ｍｌ）および水（２滴）中にカル
ボン酸（実施例１０，ｉｉｉ））（２０５ｍｌ）、ｏ−
トルエンスルホンアミド（９１ｍｇ）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（３０ｍｇ）が懸濁している撹拌液
へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（０．２８ｇ）を滴加した。得ら
れた溶液を一晩撹拌し、メタノール（０．５ｍｌ）およ
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（０．２ｇ）を添加し、さらに２４
時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラ
ッシュシリカクロマトグラフィにかけ溶出液としてジエ
チルエーテルおよび次いで、１，４−ジオキサンを用い
ることにより精製すると白色固体が得られた、ｍ．ｐ．
９２〜９５℃。

【００４７】実施例１１１−プロピル−３−〔４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕インドール−６−カルボン酸ｉ）１−プロピルインドール−６−カルボン酸メチル
エステルこの化合物は、実施例１０，ｉ）に記載の方法により、
メチル−６−インドールカルボキシレートおよびヨウ化
プロピルから調製した。反応混合物を減圧下にジメチル
ホルムアミドの除去により処理し、残渣をジエチルエー
テルと水に分配した。さらに有機層を水とブラインで洗
浄し、乾燥しそして蒸発した。得られた油状物を石油ス
ピリット４０〜６０℃−ジエチルエーテル（９：１）で
溶出しながらフラッシュシリカクロマトグラフィにかけ
ることにより精製すると生成物が無色油状物として得ら
れた。ｉｉ）１−プロピル−３−〔４−（キノリン−２−イル
メトキシ）ベンジル〕インドール−６−カルボン酸メチ
ルエステルこの化合物は、実施例１０，ｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例２２，ｉ））および４−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド（実
施例１ａ）から調製した。ｉｉｉ）１−プロピル−３−〔４−（キノリン−２−
イルメトキシ）ベンジル〕インドール−６−カルボン酸この化合物は、実施例１０，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例１１，ｉｉ））から調製し
た、ｍ．ｐ．８０〜８２℃

【００４８】実施例１２３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル〕
インドール−４−カルボン酸ｉ）３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−４−カルボン酸メチルエステルｍ−ブチルエーテル中にメチルマグネシウムブロミドが
溶解している液（１．０Ｍ，１０．３ｍｌ）を、室温に
て窒素雰囲気下に撹拌した乾燥ジメチルホルムアミド
（１５ｍｌ）中にメチルインドール−４−カルボキシレ
ート（１．５ｇ）が溶解している液へ滴加した。混合物
を室温にて２０分間撹拌し次いで乾燥ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）中に４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジルクロリド（実施例１ａ）（２．３５ｇ）が
溶解している液を滴加した。混合物を室温にて一晩撹拌
し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして水お
よび飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した：有機層を乾
燥し、濾過しそして蒸発した。残渣をフラッシュシリカ
クロマトグラフィにかけ石油スピリット４０〜６０℃−
ジエチルエーテル（１：１）で溶出すると生成物が白色
固体として得られた。少量を石油スピリット４０〜６０
℃−ジエチルエーテル（１：１）から結晶化した、ｍ．
ｐ．１４８〜１５０℃ ｉｉ）３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−４−カルボン酸この化合物は、実施例１０，ｉｉｉ）に記載の方法によ
りメチルエステル（実施例１２，ｉ））から調製され
た、ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃

【００４９】実施例１３３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル〕
インドール−５−カルボン酸ｉ）３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−５−カルボン酸、メチルエステルこの化合物は、実施例１２，ｉ）に記載の方法により、
メチルインドール−５−カルボキシレートおよび４−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド（実
施例１ａ）から調製された、ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃ ｉｉ）３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−５−カルボン酸この化合物は、実施例１０，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例１３，ｉ））から調製され
た、ｍ．ｐ．２２７〜２２８℃

【００５０】実施例１４３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル〕
インドール−６−カルボン酸ｉ）３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−６−カルボン酸、メチルエステルこの化合物は、実施例１２，ｉ）に記載の方法により、
メチルインドール−６−カルボキシレートおよび４−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド（実
施例１ａ）から調製された。ｉｉ）３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−６−カルボン酸この化合物は、実施例１０，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例１４，ｉ））から調製され
た、ｍ．ｐ．２３０〜２３５℃

【００５１】実施例１５３−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル〕
インドール−６−カルボン酸ｉ）３−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−６−カルボン酸メチルエステルこの化合物は、実施例１０，ｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルインドール−６−カルボキシレートおよび３
−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド
（実施例５ａ）から調製された。ｉｉ）３−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−６−カルボン酸この化合物は、実施例１０，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例１５，ｉ））から調製され
た、ｍ．ｐ．２２１〜２２５℃

【００５２】実施例１６３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル〕
インドール−１−酢酸ｉ）インドール−１−酢酸メチ
ルエステルこの化合物は、実施例１０，ｉ）に記載の方法により、
インドールおよび、ブロモ酢酸メチルから調製された。
反応混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、そして酢酸
エチル（３回）で抽出することにより処理した。集めた
抽出液を水（３回）とブラインで洗浄し、乾燥しそして
蒸発すると油状物が得られた。残渣をフラッシュシリカ
クロマトグラフィにかけ石油スピリット４０〜６０℃−
ジエチルエーテル（５：１，２：１）で溶出することに
より精製すると、生成物が得られた。ｉｉ）３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−１−酢酸メチルエステルこの化合物は、実施例１０，ｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例１６，ｉ））および４−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルクロリド（実
施例１ａ）から調製された。残渣をフラッシュシリカク
ロマトグラフィにかけジクロロメタン−石油スピリット
４０〜６０℃（３：１，４：１）およびジクロロメタン
で溶出することにより精製した。生成物をジエチルエー
テルから結晶化した。ｉｉｉ）３−〔４−（キノリン−２、イルメトキシ）
ベンジル〕インドール−１−酢酸この化合物は、実施例１６，ｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例１６，ｉｉ））から調製さ
れた、ｍ．ｐ．１８９〜１９２℃。

【００５３】実施例１７１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジル〕
インドール−３−酢酸ｉ）１−〔４−（キノリン−２
−イルメトキシ）ベンジル〕インドール−３−酢酸メチ
ルエステルこの化合物は、実施例１６，ｉ）に記載の方法により、
インドール−３−酢酸メチルエステル（Ｊ．Ｃ．Ｓ．，
２５８１，１９５５）および４−（キノリン−２−イル
メトキシ）ベンジルクロリド（実施例１ａ）から調製さ
れた。ｉｉ）１−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−３−酢酸この化合物は、実施例１６，ｉｉｉ）に記載の方法によ
り、メチルエステル（実施例１７，ｉ））から調製され
た。生成物を酢酸エチルから再結晶した、ｍ．ｐ．１６
３〜１６６℃。

【００５４】実施例１８５−＜３−〔４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−６−イル＞−１Ｈ−テトラゾールｉ）６−シアノ−３−〔４−（キノリン−２−イルメ
トキシ）ベンジル〕インドールこの化合物は、実施例１２，ｉ）に記載の方法により、
６−シアノインドールおよび４−（キノリン−２−イル
メトキシ）ベンジルクロリド（実施例１ａ）から調製さ
れた。ｉｉ）５−＜３−〔４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕インドール−６−イル＞−１Ｈ−テトラ
ゾール１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中にニトリル
（実施例１８，ｉ））（０．５５ｇ）およびトリブチル
スズアジド（０．５２ｇ）が溶解している液を２４時間
撹拌しながら加熱し、その間溶媒を蒸発させた。残渣を
水性塩酸（２Ｍ）およびメタノールとともに加熱し、次
いで溶媒を減圧除去した。残渣を溶出液として酢酸エチ
ルを用いながらフラッシュシリカクロマトグラフィにか
けた。生成物を酢酸エチル−石油スピリット４０〜６０
℃から結晶化した、ｍ．ｐ．２１２〜２１８℃。

【００５５】実施例１９５−＜１−〔３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジル〕インドール−５−イル＞−１Ｈ−テトラゾールｉ）５−シアノ−１−〔３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）ベンジル〕インドールこの化合物は、実施例１６，ｉｉ）に記載の方法によ
り、５−シアノインドールおよび３−（キノリン−２−
イルメトキシ）ベンジルクロリド（実施例５ａ）から調
製された。残渣をエタノールから結晶化した。ｉｉ）５−＜１−〔３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジル〕インドール−５−イル＞−１Ｈ−テトラ
ゾールこの化合物は、実施例１８，ｉｉ）に記載の方法によ
り、ニトリル（実施例１９，ｉ））から調製された。残
渣をフラッシュシリカクロマトグラフィにかけジクロロ
メタンとジクロロメタン−メタノール（９５：５）で溶
出した。生成物をエタノールから結晶化した、ｍ．ｐ．
２２２〜２２５℃。

【００５６】実施例２０軟質ゼラチンカプセル各軟質ゼラチンカプセルは以下のものを含む：有効成分１５０ｍｇ落花生油１５０ｍｇ一緒に混合した後、適当な装置を用いて混合物を軟質ゼ
ラチンカプセルへ充てんする。

【００５７】実施例２１硬質ゼラチンカプセル各カプセルは以下のものを含む：有効成分５０ｍｇＰＥＧ４０００２５０ｍｇＰＥＧ４０００を溶融し有効成分と一緒に混合した。ま
だ溶融している間に混合物をカプセル殻へ充てんし、冷
却する。

【００５７】実施例２２エアロゾール有効成分１０ｍｇエタノール５０ｍｇジクロロジフルオロメタン（プロペラント１２）６５８ｍｇジクロロテトラフルオロエタン（プロペラント１１４）２８２ｍｇ有効成分をエタノールに溶かす。吸入用エアゾールのた
めに、濃厚液を押出し式アルミニウム缶へ充てんする。
プロペラント１２で缶のガス抜きをし、そして適当に計
量する施用バルブで密閉した。１回の作動で排気される
生成物の量は５０〜１００ｍｌで、これは有効成分０．
５〜１ｍｇに相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＲ 9360−4ＣＡＢＳ 9360−4ＣＡＣＤ 9360−4ＣＡＣＦ 9360−4ＣＡＣＶ 9360−4ＣＡＤＡ 9360−4ＣＡＥＤ 9360−4ＣＣ０７Ｄ 401/14 ２０９ 8829−4Ｃ２３５ 8829−4Ｃ２４９ 8829−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式：【化１】（式中、Ａは水素原子または−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３で
あり、その際ｘは０または１〜４であり、Ｒ^１およびＲ
^２は各々水素原子またはＣ_１〜４のアルキル基であり、
Ｒ^３は−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル基または−Ｃ
ＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４であり、その際Ｒ^４は場合により置換
されたフェニル基であり、＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−は以下の基：＞Ｎ−ＣＲ^５＝ＣＲ^６−、＞Ｃ＝ＣＲ^５−ＮＲ^７−、＞
Ｎ−ＣＲ^５Ｈ−ＣＲ^６Ｈ−、＞Ｎ−ＣＲ^５＝Ｎ−および
＞Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （式中、Ｒ^５およびＲ^６は各々水素原子、Ｃ_１〜４アル
キル基または−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３でありその際ｘ、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記定義のものであり、Ｒ^７は
水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基または−（ＣＲ^１Ｒ^２）
_ｘＲ^３でありその際ｘは１〜４であり、そしてＲ^１、Ｒ
^２およびＲ^３は前記定義のものである）で表わされる基
から選択され；ただしＡが水素原子の場合Ｒ^５、Ｒ^６お
よびＲ^７の少なくとも１つが−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３で
あり；そしてただし＞Ｘ−Ｙ−Ｚ−が＞Ｎ−ＣＲ^５＝Ｃ
Ｒ^６−であり、Ａが−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｘＲ^３であり、ｘ
が１〜４である場合、Ｒ^３は−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４であ
る）で表わされる化合物およびその塩ならびにエステ
ル。
【請求項２】Ｒ^３が−ＣＯＯＨ、テトラゾリル基また
は−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４である請求項１の化合物。
【請求項３】＞Ｘ−Ｙ−Ｚが＞Ｎ−ＣＲ^５＝ＣＲ^６−
または＞Ｃ＝ＣＲ^５−ＮＲ^７−である請求項２の化合
物。
【請求項４】Ａが−ＣＯＯＨ、テトラゾリル基、−Ｃ
Ｈ_２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ_２−テトラゾリルである請求
項２および３のいずれか１の化合物。
【請求項５】次式：【化２】（式中、Ａは水素原子、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル基ま
たは−ＣＯ−ＮＨＳＯ_２Ｒ^４であり、その際Ｒ^４は場合
により置換されたフェニル基であり、Ｒ^５およびＲ^６は
各々水素原子、Ｃ_１〜４アルキル基、−ＣＯＯＨ、テト
ラゾリル基、−ＣＨ_２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ_２−テトラ
ゾリル基であり、ただしＡが水素原子の場合Ｒ^５および
Ｒ^６の少なくとも１つは−ＣＯＯＨ、テトラゾリル基、
−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−テトラゾリルまたは−Ｃ
ＯＮＨＳＯ_２Ｒ^４である）で表わされる化合物およびそ
の塩ならびにエステル。
【請求項６】請求項２〜５のいずれか１に記載の化合
物またはその薬剤上許容されうる塩もしくはエステルと
薬剤上許容されうる担体もしくは希釈剤とを含む薬剤配
合物。
【請求項７】ロイコトリエンが原因媒介物である疾患
の治療に使用するための請求項２の化合物、またはその
薬剤上許容されうる塩もしくはエステル。