JPH0912571A - （ピリジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents
（ピリジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体およびそれを含有する医薬製剤Info
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- JPH0912571A JPH0912571A JP15952095A JP15952095A JPH0912571A JP H0912571 A JPH0912571 A JP H0912571A JP 15952095 A JP15952095 A JP 15952095A JP 15952095 A JP15952095 A JP 15952095A JP H0912571 A JPH0912571 A JP H0912571A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホ
ンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロ
ール−５−イル｝アクリル酸などの下記式に構造を示す
（ピリジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロ
ール誘導体。 【化１】 ＸはＨ、ハロゲンなど、Ｒ'とＲ''は一方が、−（Ｃ
Ｈ2）ａ−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＲ2＝ＣＲ3−ＣＯ2−Ｒ1、
−ＣＲ2Ｒ3−ＣＲ4Ｒ5−ＣＯ2−Ｒ1（Ｒ1〜Ｒ2はＨ、ア
ルキル基、フェニル基など、ａは０〜５）を示し他方が
式２を示す。Ｙはオレフィン、−ＮＲ6−（Ｒ6はＨ，ア
ルキル基など）など、ｂは０〜５を示す。 【効果】抗血栓剤、抗アレルギー剤などのトロンボキサ
ンＡ2が起因する疾患の治療薬として有効である。
ンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロ
ール−５−イル｝アクリル酸などの下記式に構造を示す
（ピリジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロ
ール誘導体。 【化１】 ＸはＨ、ハロゲンなど、Ｒ'とＲ''は一方が、−（Ｃ
Ｈ2）ａ−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＲ2＝ＣＲ3−ＣＯ2−Ｒ1、
−ＣＲ2Ｒ3−ＣＲ4Ｒ5−ＣＯ2−Ｒ1（Ｒ1〜Ｒ2はＨ、ア
ルキル基、フェニル基など、ａは０〜５）を示し他方が
式２を示す。Ｙはオレフィン、−ＮＲ6−（Ｒ6はＨ，ア
ルキル基など）など、ｂは０〜５を示す。 【効果】抗血栓剤、抗アレルギー剤などのトロンボキサ
ンＡ2が起因する疾患の治療薬として有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な（ピリジルアルキ
ル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体、およ
びそれを含有する医薬製剤に関するものである。
ル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体、およ
びそれを含有する医薬製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】心筋梗塞や脳梗塞とい
った血栓症は、近年増加の一途をたどっており、これら
を有効に予防する抗血栓薬の出現が強く望まれている。
これらの疾患の原因としては、血小板等の細胞より生成
され強力な血小板凝集物質作用を持つトロンボキサンＡ
2（ＴＸＡ2）が重要な働きをしており、この作用を阻害
することが血栓形成を阻止する上で有効な手段であるこ
とが知られている。また、アレルギーや喘息にも、ＴＸ
Ａ2やロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）などのケミカルメ
ディエーターが関与することが知られており、ＴＸＡ2
の作用を抑えることが遅発性喘息治療に有効な手段の一
つである。
った血栓症は、近年増加の一途をたどっており、これら
を有効に予防する抗血栓薬の出現が強く望まれている。
これらの疾患の原因としては、血小板等の細胞より生成
され強力な血小板凝集物質作用を持つトロンボキサンＡ
2（ＴＸＡ2）が重要な働きをしており、この作用を阻害
することが血栓形成を阻止する上で有効な手段であるこ
とが知られている。また、アレルギーや喘息にも、ＴＸ
Ａ2やロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）などのケミカルメ
ディエーターが関与することが知られており、ＴＸＡ2
の作用を抑えることが遅発性喘息治療に有効な手段の一
つである。
【０００３】ＴＸＡ2の生成を阻害する合成阻害剤やＴ
ＸＡ2拮抗剤等がすでに知られているが、いずれも問題
を含んでいる。例えばダゾキシベン（Ｄａｚｏｘｉｂｅ
ｎ）、オザグレール（Ｏｚａｇｒｅｌ）等の生合成阻害
剤は、ＴＸＡ2合成酵素を阻害するため、逆にこの酵素
の基質であるプロスタグランディンＨ2（ＰＧＨ2）を蓄
積することになる。ＰＧＨ2自身もＴＸＡ2と同様に血小
板凝集作用や平滑筋収縮作用をもち、さらにＰＧＨ2か
ら生成されるＰＧＥ2等のプロスタグランディンも同様
の作用をもっている。従って、ＴＸＡ2の生成を阻害し
たにもかかわらず、これに代わる凝集物質や収縮物質を
生み出すことになり、このことが、実際の薬剤の効果を
半減させてしまうことになっている。一方、Ｓ−１４５
やダルトロバン（Ｄａｌｔｒｏｂａｎ）等のＴＸＡ2拮
抗薬はＴＸＡ2レセプターに拮抗するため、ＴＸＡ2の生
成量が少ない場合にはこれに拮抗して有効な阻害作用を
示すが、ＴＸＡ2の生成が過剰になると、その有効性は
減少する。従って、このような場合には、ＴＸＡ2の生
成そのものを阻害することが必要となってくる。
ＸＡ2拮抗剤等がすでに知られているが、いずれも問題
を含んでいる。例えばダゾキシベン（Ｄａｚｏｘｉｂｅ
ｎ）、オザグレール（Ｏｚａｇｒｅｌ）等の生合成阻害
剤は、ＴＸＡ2合成酵素を阻害するため、逆にこの酵素
の基質であるプロスタグランディンＨ2（ＰＧＨ2）を蓄
積することになる。ＰＧＨ2自身もＴＸＡ2と同様に血小
板凝集作用や平滑筋収縮作用をもち、さらにＰＧＨ2か
ら生成されるＰＧＥ2等のプロスタグランディンも同様
の作用をもっている。従って、ＴＸＡ2の生成を阻害し
たにもかかわらず、これに代わる凝集物質や収縮物質を
生み出すことになり、このことが、実際の薬剤の効果を
半減させてしまうことになっている。一方、Ｓ−１４５
やダルトロバン（Ｄａｌｔｒｏｂａｎ）等のＴＸＡ2拮
抗薬はＴＸＡ2レセプターに拮抗するため、ＴＸＡ2の生
成量が少ない場合にはこれに拮抗して有効な阻害作用を
示すが、ＴＸＡ2の生成が過剰になると、その有効性は
減少する。従って、このような場合には、ＴＸＡ2の生
成そのものを阻害することが必要となってくる。
【０００４】
【発明が解決しようとしている課題】本発明は、上述し
た合成阻害剤や拮抗剤がもつ問題点を鑑みて、ＴＸＡ2
合成阻害作用とともに、ＴＸＡ2及びＰＧＨ2拮抗作用を
有する医薬品を提供することを目的とする。
た合成阻害剤や拮抗剤がもつ問題点を鑑みて、ＴＸＡ2
合成阻害作用とともに、ＴＸＡ2及びＰＧＨ2拮抗作用を
有する医薬品を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、新規な
（ピリジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロ
ール誘導体を合成し、それらの薬理活性を鋭意検討した
結果、特定の誘導体が、ＴＸＡ2合成阻害作用ととも
に、ＴＸＡ2及びＰＧＨ2拮抗作用を有することを見いだ
した。上記目的は、以下の本発明によって解決される。
（ピリジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロ
ール誘導体を合成し、それらの薬理活性を鋭意検討した
結果、特定の誘導体が、ＴＸＡ2合成阻害作用ととも
に、ＴＸＡ2及びＰＧＨ2拮抗作用を有することを見いだ
した。上記目的は、以下の本発明によって解決される。
【０００６】（１） 下記に示す式１で示される（ピリ
ジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘
導体である。
ジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘
導体である。
【０００７】
【化３】
【０００８】（式１中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子
（好ましくは塩素またはフッ素）、低級アルキル基（好
ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、tert-ブチル基）、低級アルコキシ基（好ましく
はメトキシ基またはエトキシ基）、ヒドロキシ基、ニト
ロ基、シアノ基、またはトリフルオロメチル基を示す。
Ｒ'は−（ＣＨ2）ａ−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＲ2＝ＣＲ3−Ｃ
Ｏ2−Ｒ1、または −ＣＲ2Ｒ3−ＣＲ4Ｒ5−ＣＯ2−Ｒ1
（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は水素原子または低級アル
キル基（好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、tert-ブチル基）または置換していて
もよいフェニル基を示し、ａは０〜５の整数を示す）を
示し、Ｒ''は下記式２を示す。あるいは、Ｒ'が下記式
２を示し、Ｒ''が−（ＣＨ2）ａ−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＲ2
＝ＣＲ3−ＣＯ2−Ｒ1、または−ＣＲ2Ｒ3−ＣＲ4Ｒ5−
ＣＯ2−Ｒ1を示す。ｎは０〜５の整数を示す。）
（好ましくは塩素またはフッ素）、低級アルキル基（好
ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、tert-ブチル基）、低級アルコキシ基（好ましく
はメトキシ基またはエトキシ基）、ヒドロキシ基、ニト
ロ基、シアノ基、またはトリフルオロメチル基を示す。
Ｒ'は−（ＣＨ2）ａ−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＲ2＝ＣＲ3−Ｃ
Ｏ2−Ｒ1、または −ＣＲ2Ｒ3−ＣＲ4Ｒ5−ＣＯ2−Ｒ1
（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は水素原子または低級アル
キル基（好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、tert-ブチル基）または置換していて
もよいフェニル基を示し、ａは０〜５の整数を示す）を
示し、Ｒ''は下記式２を示す。あるいは、Ｒ'が下記式
２を示し、Ｒ''が−（ＣＨ2）ａ−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＲ2
＝ＣＲ3−ＣＯ2−Ｒ1、または−ＣＲ2Ｒ3−ＣＲ4Ｒ5−
ＣＯ2−Ｒ1を示す。ｎは０〜５の整数を示す。）
【０００９】
【化４】
【００１０】（式２中、Ｙは酸素原子、硫黄原子、オレ
フィン、−ＮＲ6−（ただし、Ｒ6は、低級アルキルまた
は置換していてもよいフェニル基または置換していても
よいベンジル基、アルキルオキシカルボニル、あるいは
水素原子を示す）、または直接結合していることを示
し、ｂは０〜５の整数を示す。）
フィン、−ＮＲ6−（ただし、Ｒ6は、低級アルキルまた
は置換していてもよいフェニル基または置換していても
よいベンジル基、アルキルオキシカルボニル、あるいは
水素原子を示す）、または直接結合していることを示
し、ｂは０〜５の整数を示す。）
【００１１】（２） 上記（１）に記載の（ピリジルア
ルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を
含有するトロンボキサンＡ2合成阻害剤である。 （３） 上記（１）に記載の（ピリジルアルキル）（フ
ェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有するトロ
ンボキサンＡ2拮抗剤である。 （４） 上記（１）に記載の（ピリジルアルキル）（フ
ェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有するプロ
スタグランディンＨ2拮抗剤である。 （５） 上記（１）に記載の（ピリジルアルキル）（フ
ェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有する抗血
栓剤である。
ルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を
含有するトロンボキサンＡ2合成阻害剤である。 （３） 上記（１）に記載の（ピリジルアルキル）（フ
ェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有するトロ
ンボキサンＡ2拮抗剤である。 （４） 上記（１）に記載の（ピリジルアルキル）（フ
ェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有するプロ
スタグランディンＨ2拮抗剤である。 （５） 上記（１）に記載の（ピリジルアルキル）（フ
ェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有する抗血
栓剤である。
【００１２】（６） 上記（１）に記載の（ピリジルア
ルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を
含有する抗アレルギー剤である。 （７） 上記（１）に記載の（ピリジルアルキル）（フ
ェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有する腎症
治療薬である。 （８） 上記（１）に記載の（ピリジルアルキル）（フ
ェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有するトロ
ンボキサンＡ2に関わる疾患の治療薬または予防薬であ
る。
ルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を
含有する抗アレルギー剤である。 （７） 上記（１）に記載の（ピリジルアルキル）（フ
ェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有する腎症
治療薬である。 （８） 上記（１）に記載の（ピリジルアルキル）（フ
ェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有するトロ
ンボキサンＡ2に関わる疾患の治療薬または予防薬であ
る。
【００１３】本化合物は、ＴＸＡ2合成阻害作用をもつ
ためＴＸＡ2の産生抑制とともに前述したＰＧＨ2の産生
を増大させる。しかしながら、本化合物はＴＸＡ2拮抗
作用も併せもつため、ＰＧＨ2の作用をレセプター部位
においてＴＸＡ2と同様に阻害する。従って、本化合物
は有効な血栓予防剤および抗アレルギー剤となりうる。
さらに血小板内等に蓄積したＰＧＨ2は血管壁において
ＰＧＩ2に変換され、これが血栓形成を阻害することか
ら、本化合物は血栓形成により有効な予防薬となる。ま
た、ＴＸＡ2が関与する様々な病態の治療薬あるいは予
防薬として有効である。
ためＴＸＡ2の産生抑制とともに前述したＰＧＨ2の産生
を増大させる。しかしながら、本化合物はＴＸＡ2拮抗
作用も併せもつため、ＰＧＨ2の作用をレセプター部位
においてＴＸＡ2と同様に阻害する。従って、本化合物
は有効な血栓予防剤および抗アレルギー剤となりうる。
さらに血小板内等に蓄積したＰＧＨ2は血管壁において
ＰＧＩ2に変換され、これが血栓形成を阻害することか
ら、本化合物は血栓形成により有効な予防薬となる。ま
た、ＴＸＡ2が関与する様々な病態の治療薬あるいは予
防薬として有効である。
【００１４】本発明の化合物は薬学的に許容しうるその
塩であってもよく、このような塩としては例えばナトリ
ウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、有機塩基との塩、例えば、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、トロメタミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩等や、有機あるいは無機酸との塩、例えば、酢酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエン
スルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩等や、アルギニン、リジン、アスパラギン酸など
のアミノ酸塩等が含まれる。
塩であってもよく、このような塩としては例えばナトリ
ウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、有機塩基との塩、例えば、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、トロメタミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩等や、有機あるいは無機酸との塩、例えば、酢酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエン
スルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩等や、アルギニン、リジン、アスパラギン酸など
のアミノ酸塩等が含まれる。
【００１５】本発明の化合物は以下の式３に示す方法に
より合成できる。ピリジン−３−アルデヒドと適当なＨ
ｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ試薬（ジエチル ホスホノク
ロトン酸エチル等）を適当な塩基（tert−ブトキシカリ
ウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド等）存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応を行
い、不飽和エステルとした後、適当な触媒（パラジウム
−炭素、ラネーニッケル等）存在下、水素添加し、飽和
エステルとし、次いで、適当な還元剤（ＬＡＨ等）によ
る還元でアルコールを得る。または、公知の方法で適当
な炭素数を有し、式２に対応するアルコールを得る。当
該アルコールは、適当なハロゲン化剤と反応（臭化水素
酸と加熱する方法等）させ、３−（ハロゲノアルキル）
ピリジンを得る。ピロール−２−カルバルデヒドと３−
（ハロゲノアルキル）ピリジンを、適当な塩基（tert−
ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソ
プロピルアミド等）存在下反応させて、１−アルキルピ
ロールを得て、酢酸アンモニウム存在下、ニトロメタン
とアルドール型の反応をして、ニトロビニル体を得る。
当該化合物は、適当な還元剤による還元（水素化ホウ素
ナトリウムにて還元を行い引き続きラネーニッケルの存
在下接触還元する、または、ＬＡＨで処理する等）して
アミンとする。当該化合物に、対応する置換基を有する
ベンゼンスルホニルクロリドでスルホン化し、スルホン
アミドを得て、引き続き、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａ
ｃｋ反応を行いアルデヒドを得る。当該化合物と適当な
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ試薬（（ジエチルホスホ
ノ）酢酸エチル等）を適当な塩基（tert−ブトキシカリ
ウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド等）存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応を行
い、不飽和エステルを得て、必要ならば、適当な触媒
（パラジウム−炭素、ラネーニッケル等）存在下水素添
加し飽和エステルとし、必要に応じて常法に従い加水分
解すると得られる。または、当該アルデヒド化合物を適
当な炭素数を有するエステルに変換した後、必要に応じ
て加水分解する事によって得られる。
より合成できる。ピリジン−３−アルデヒドと適当なＨ
ｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ試薬（ジエチル ホスホノク
ロトン酸エチル等）を適当な塩基（tert−ブトキシカリ
ウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド等）存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応を行
い、不飽和エステルとした後、適当な触媒（パラジウム
−炭素、ラネーニッケル等）存在下、水素添加し、飽和
エステルとし、次いで、適当な還元剤（ＬＡＨ等）によ
る還元でアルコールを得る。または、公知の方法で適当
な炭素数を有し、式２に対応するアルコールを得る。当
該アルコールは、適当なハロゲン化剤と反応（臭化水素
酸と加熱する方法等）させ、３−（ハロゲノアルキル）
ピリジンを得る。ピロール−２−カルバルデヒドと３−
（ハロゲノアルキル）ピリジンを、適当な塩基（tert−
ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソ
プロピルアミド等）存在下反応させて、１−アルキルピ
ロールを得て、酢酸アンモニウム存在下、ニトロメタン
とアルドール型の反応をして、ニトロビニル体を得る。
当該化合物は、適当な還元剤による還元（水素化ホウ素
ナトリウムにて還元を行い引き続きラネーニッケルの存
在下接触還元する、または、ＬＡＨで処理する等）して
アミンとする。当該化合物に、対応する置換基を有する
ベンゼンスルホニルクロリドでスルホン化し、スルホン
アミドを得て、引き続き、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａ
ｃｋ反応を行いアルデヒドを得る。当該化合物と適当な
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ試薬（（ジエチルホスホ
ノ）酢酸エチル等）を適当な塩基（tert−ブトキシカリ
ウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド等）存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応を行
い、不飽和エステルを得て、必要ならば、適当な触媒
（パラジウム−炭素、ラネーニッケル等）存在下水素添
加し飽和エステルとし、必要に応じて常法に従い加水分
解すると得られる。または、当該アルデヒド化合物を適
当な炭素数を有するエステルに変換した後、必要に応じ
て加水分解する事によって得られる。
【００１６】
【化５】
【００１７】また、本発明の化合物は以下の式４に示す
方法によっても合成できる。１−（３−ピリジルアルキ
ル）ピロール−３−カルバルデヒドを、適当なＨｏｒｎ
ｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ試薬（４−（ジエチルホスホノ）ク
ロトン酸エチル等）を適当な塩基（tert−ブトキシカリ
ウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド等）存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応を行
い、不飽和エステルとした後、当該化合物を適当な触媒
（パラジウム−炭素、ラネーニッケル等）存在下、水素
添加し、飽和エステルとし、引き続くＶｉｌｓｍｅｉｅ
ｒ−Ｈａａｃｋ反応でホルミル化し、酢酸アンモニウム
存在下、ニトロメタンとアルドール型反応を行い、ニト
ロビニル体とする。当該化合物は、適当な還元剤による
還元（水素化ホウ素ナトリウムにて還元を行い引き続き
ラネーニッケルの存在下接触還元する、またはＬＡＨで
処理する、または水素化ホウ素ナトリウムで飽和ニトロ
体に還元し更に亜鉛−アマルガムで還元する等）してア
ミンを得る。対応する置換基を有するベンゼンスルホニ
ルクロリドでスルホン化し、スルホンアミドとし、必要
に応じてこれを常法に従って加水分解する事によって得
られる。
方法によっても合成できる。１−（３−ピリジルアルキ
ル）ピロール−３−カルバルデヒドを、適当なＨｏｒｎ
ｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ試薬（４−（ジエチルホスホノ）ク
ロトン酸エチル等）を適当な塩基（tert−ブトキシカリ
ウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド等）存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応を行
い、不飽和エステルとした後、当該化合物を適当な触媒
（パラジウム−炭素、ラネーニッケル等）存在下、水素
添加し、飽和エステルとし、引き続くＶｉｌｓｍｅｉｅ
ｒ−Ｈａａｃｋ反応でホルミル化し、酢酸アンモニウム
存在下、ニトロメタンとアルドール型反応を行い、ニト
ロビニル体とする。当該化合物は、適当な還元剤による
還元（水素化ホウ素ナトリウムにて還元を行い引き続き
ラネーニッケルの存在下接触還元する、またはＬＡＨで
処理する、または水素化ホウ素ナトリウムで飽和ニトロ
体に還元し更に亜鉛−アマルガムで還元する等）してア
ミンを得る。対応する置換基を有するベンゼンスルホニ
ルクロリドでスルホン化し、スルホンアミドとし、必要
に応じてこれを常法に従って加水分解する事によって得
られる。
【００１８】
【化６】
【００１９】また、本発明の化合物は以下の式５に示す
方法によっても合成できる。ピロール−２−カルバルデ
ヒドを適当な塩基（トリトンＢ等）存在下、アクリル酸
エチルとＭｉｃｈａｅｌ反応させて、ついで適当なＨｏ
ｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ試薬（ジエチル シアノメチル
ホスホネート等）を適当な塩基（tert−ブトキシカリウ
ム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド
等）存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応を行い、
不飽和ニトリルとした後、適当な触媒（好ましくはパラ
ジウム−炭素、ラネーニッケル等）存在下、必要ならば
加圧して水素添加し、アミンとし、対応する置換基を有
するベンゼンスルホニルクロリドでスルホン化し、スル
ホンアミドを得て、引き続きＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａ
ａｃｋ反応（オキシ塩化リン−ＤＭＦ試薬、ついで加水
分解する）を行うとホルミル化され、さらに加水分解を
受けた５−ホルミルピロールのカルボン酸を得る。適当
な塩基（水酸化ナトリウム等）存在下、３−アセチルピ
リジンとアルドール反応させて得ることができる。ま
た、適当な方法でエステル化（トリメチルシリルジアゾ
メタンでのエステル化等）した後、必要ならば適当な触
媒（好ましくはパラジウム−炭素、ラネーニッケル等）
存在下水素添加し飽和エステルとし、必要に応じて常法
に従い加水分解すると得られる。
方法によっても合成できる。ピロール−２−カルバルデ
ヒドを適当な塩基（トリトンＢ等）存在下、アクリル酸
エチルとＭｉｃｈａｅｌ反応させて、ついで適当なＨｏ
ｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ試薬（ジエチル シアノメチル
ホスホネート等）を適当な塩基（tert−ブトキシカリウ
ム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド
等）存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ反応を行い、
不飽和ニトリルとした後、適当な触媒（好ましくはパラ
ジウム−炭素、ラネーニッケル等）存在下、必要ならば
加圧して水素添加し、アミンとし、対応する置換基を有
するベンゼンスルホニルクロリドでスルホン化し、スル
ホンアミドを得て、引き続きＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａ
ａｃｋ反応（オキシ塩化リン−ＤＭＦ試薬、ついで加水
分解する）を行うとホルミル化され、さらに加水分解を
受けた５−ホルミルピロールのカルボン酸を得る。適当
な塩基（水酸化ナトリウム等）存在下、３−アセチルピ
リジンとアルドール反応させて得ることができる。ま
た、適当な方法でエステル化（トリメチルシリルジアゾ
メタンでのエステル化等）した後、必要ならば適当な触
媒（好ましくはパラジウム−炭素、ラネーニッケル等）
存在下水素添加し飽和エステルとし、必要に応じて常法
に従い加水分解すると得られる。
【００２０】
【化７】
【００２１】本発明の（ピリジルアルキル）（フェニル
スルホンアミド）ピロール誘導体は、トロンボキサンＡ
2拮抗剤、プロスタグランディンＨ2拮抗剤、トロンボキ
サンＡ2合成阻害剤、およびトロンボキサンＡ2に起因さ
れる疾患に有効な予防剤および治療剤として使用でき、
例えば抗血栓剤、血小板凝集阻害剤、抗アレルギー剤と
して使用され、投与量は症状により異なるが、一般に成
人一日量０.１０〜６００mg、好ましくは１〜２００mg
であり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与
するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をと
ることができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能で
ある。
スルホンアミド）ピロール誘導体は、トロンボキサンＡ
2拮抗剤、プロスタグランディンＨ2拮抗剤、トロンボキ
サンＡ2合成阻害剤、およびトロンボキサンＡ2に起因さ
れる疾患に有効な予防剤および治療剤として使用でき、
例えば抗血栓剤、血小板凝集阻害剤、抗アレルギー剤と
して使用され、投与量は症状により異なるが、一般に成
人一日量０.１０〜６００mg、好ましくは１〜２００mg
であり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与
するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をと
ることができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能で
ある。
【００２２】本発明の化合物は有効成分もしくは有効成
分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技
術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態をとることができる。具体
的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、
および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニ
ルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチ
ルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコール等
の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソ
ルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等の乳化
剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防腐
剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ３５等の基剤を挙
げることが出来る。
分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技
術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態をとることができる。具体
的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、
および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニ
ルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチ
ルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコール等
の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソ
ルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等の乳化
剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防腐
剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ３５等の基剤を挙
げることが出来る。
【００２３】
【実施例】次に実施例および試験例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。
【００２４】（実施例１）３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝アクリル酸の合成 １−（３−ピリジル）メチルピロール−２−カルバル
デヒドの合成 窒素雰囲気下、鉱油中６０％水素化ナトリウム２.９４
ｇをヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ３０mlに懸濁し、０℃で
２−ピロールカルバルデヒド７.００ｇのＤＭＦ２０ml
の溶液を滴下し、３０分間撹拌した。ピコリルクロリド
塩酸塩１２.０７ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にしてエーテルで抽出し無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、このエーテル溶液を０℃で滴下し、室温にて
２３時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢
酸エチルで抽出し、充分に水洗後、さらに飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をシリカゲルカイルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン（２：
９８v/v）溶出画分より、１−（３−ピリジル）メチル
ピロール−２−カルバルデヒド１３.９７ｇ（定量的）
を得た。
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝アクリル酸の合成 １−（３−ピリジル）メチルピロール−２−カルバル
デヒドの合成 窒素雰囲気下、鉱油中６０％水素化ナトリウム２.９４
ｇをヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ３０mlに懸濁し、０℃で
２−ピロールカルバルデヒド７.００ｇのＤＭＦ２０ml
の溶液を滴下し、３０分間撹拌した。ピコリルクロリド
塩酸塩１２.０７ｇを２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にしてエーテルで抽出し無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、このエーテル溶液を０℃で滴下し、室温にて
２３時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢
酸エチルで抽出し、充分に水洗後、さらに飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をシリカゲルカイルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン（２：
９８v/v）溶出画分より、１−（３−ピリジル）メチル
ピロール−２−カルバルデヒド１３.９７ｇ（定量的）
を得た。
【００２５】２−（２−ニトロビニル）−１−（３−
ピリジル）メチルピロールの合成 １−（３−ピリジル）メチルピロール−２−カルバルデ
ヒド６.８７ｇと酢酸アンモニウム３.９８ｇを１５０ml
のニトロメタンに懸濁し、７５℃で５時間撹拌した。反
応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカイルカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン
（２：９８v/v）溶出画分より、２−（２−ニトロビニ
ル）−１−（３−ピリジル）メチルピロール５.３８ｇ
（６４％）を得た。
ピリジル）メチルピロールの合成 １−（３−ピリジル）メチルピロール−２−カルバルデ
ヒド６.８７ｇと酢酸アンモニウム３.９８ｇを１５０ml
のニトロメタンに懸濁し、７５℃で５時間撹拌した。反
応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカイルカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン
（２：９８v/v）溶出画分より、２−（２−ニトロビニ
ル）−１−（３−ピリジル）メチルピロール５.３８ｇ
（６４％）を得た。
【００２６】２−（２−ニトロエチル）−１−（３−
ピリジル）メチルピロールの合成 ２−（２−ニトロビニル）−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール２.７８ｇの２００mlエタノール溶液に０℃
で水素化ほう素ナトリウム１.００ｇを加え、１時間撹
拌した。溶媒を減圧留去し、飽和食塩水で希釈し、塩酸
を加え中性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５v/
v）溶出画分より２−（２−ニトロエチル）−１−（３
−ピリジル）メチルピロール２.０４ｇ（７３％）を得
た。
ピリジル）メチルピロールの合成 ２−（２−ニトロビニル）−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール２.７８ｇの２００mlエタノール溶液に０℃
で水素化ほう素ナトリウム１.００ｇを加え、１時間撹
拌した。溶媒を減圧留去し、飽和食塩水で希釈し、塩酸
を加え中性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５v/
v）溶出画分より２−（２−ニトロエチル）−１−（３
−ピリジル）メチルピロール２.０４ｇ（７３％）を得
た。
【００２７】２−（２−アミノエチル）−１−（３−
ピリジル）メチルピロールの合成 ２−（２−ニトロエチル）−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール２.０４ｇとラネーニッケル１.０ｇの７０ml
エタノールに懸濁させ、常温常圧で５日間水素添加し
た。反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、（２５〜２８％アンモニア水：メタノール：クロ
ロホルム １：１０：１００v/v）溶出画分より原料０.
９８ｇ（回収率４８％）と２−（２−アミノエチル）−
１−（３−ピリジル）メチルピロール０.４６ｇ（２３
％）を得た。
ピリジル）メチルピロールの合成 ２−（２−ニトロエチル）−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール２.０４ｇとラネーニッケル１.０ｇの７０ml
エタノールに懸濁させ、常温常圧で５日間水素添加し
た。反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、（２５〜２８％アンモニア水：メタノール：クロ
ロホルム １：１０：１００v/v）溶出画分より原料０.
９８ｇ（回収率４８％）と２−（２−アミノエチル）−
１−（３−ピリジル）メチルピロール０.４６ｇ（２３
％）を得た。
【００２８】２−［２−（４−クロロベンゼンスルホ
ンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロ
ールの合成 ２−（２−アミノエチル）−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール０.８０ｇとトリエチルアミン０.４４ｇとｐ
−クロロベンゼンスルホニルクロリド０.９２ｇの３０m
l塩化メチレン溶液を２４時間室温で撹拌した。反応混
合物に飽和食塩水を加え有機層を分離し、水層から塩化
メチレンで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５v/v）
溶出画分より２−［２−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロー
ル１.２９ｇ（８６％）を得た。
ンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロ
ールの合成 ２−（２−アミノエチル）−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール０.８０ｇとトリエチルアミン０.４４ｇとｐ
−クロロベンゼンスルホニルクロリド０.９２ｇの３０m
l塩化メチレン溶液を２４時間室温で撹拌した。反応混
合物に飽和食塩水を加え有機層を分離し、水層から塩化
メチレンで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５v/v）
溶出画分より２−［２−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロー
ル１.２９ｇ（８６％）を得た。
【００２９】２−［２−（４−クロロベンゼンスルホ
ンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロ
ール−５−カルバルデヒドの合成 窒素雰囲気下、ＤＭＦ３mlに０℃でオキシ塩化リン０.
２１mlを滴下し１０分間撹拌し、２−［２−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリ
ジル）メチルピロール０.７８ｇを０℃で滴下し、室温
で６５時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出
し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−塩化メチレン（５：９５v/v）溶出画分より２
−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−５−カル
バルデヒド０.５５ｇ（６５％）を得た。
ンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロ
ール−５−カルバルデヒドの合成 窒素雰囲気下、ＤＭＦ３mlに０℃でオキシ塩化リン０.
２１mlを滴下し１０分間撹拌し、２−［２−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリ
ジル）メチルピロール０.７８ｇを０℃で滴下し、室温
で６５時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出
し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−塩化メチレン（５：９５v/v）溶出画分より２
−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−５−カル
バルデヒド０.５５ｇ（６５％）を得た。
【００３０】３−｛２−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール−５−イル｝アクリル酸メチルの合成 ジメチルフォスホノ酢酸メチル０.４６ｇを８mlのＴＨ
Ｆに溶解し、０.３２ｇのtert−ブトキシカリウムを加
え１時間撹拌し、２−［２−（４−クロロベンゼンスル
ホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピ
ロール−５−カルバルデヒド０.４５ｇの４mlのＴＨＦ
溶液を加え、室温で３０時間撹拌した。反応混合物に飽
和食塩水を加え有機層を分離し、水層から酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノール−塩化メチレン（３：９７v/v）溶出画分よ
り３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝アクリル酸メチル０.４１ｇ（７９％）を得
た。
スルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール−５−イル｝アクリル酸メチルの合成 ジメチルフォスホノ酢酸メチル０.４６ｇを８mlのＴＨ
Ｆに溶解し、０.３２ｇのtert−ブトキシカリウムを加
え１時間撹拌し、２−［２−（４−クロロベンゼンスル
ホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピ
ロール−５−カルバルデヒド０.４５ｇの４mlのＴＨＦ
溶液を加え、室温で３０時間撹拌した。反応混合物に飽
和食塩水を加え有機層を分離し、水層から酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノール−塩化メチレン（３：９７v/v）溶出画分よ
り３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝アクリル酸メチル０.４１ｇ（７９％）を得
た。
【００３１】３−｛２−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール−５−イル｝アクリル酸の合成 ３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝アクリル酸メチル０.１６ｇを１０mlのメタ
ノールに溶解し、１mlの水酸化ナトリウム水溶液を加
え、１２時間還流した。溶媒を減圧留去し、２Ｎ塩酸を
加え液性を中性にした後、析出した結晶を濾取すると、
３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝アクリル酸０.１１ｇ（６９％）を得た。こ
のものの分光学的データは下記の構造式６を支持する。
スルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール−５−イル｝アクリル酸の合成 ３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝アクリル酸メチル０.１６ｇを１０mlのメタ
ノールに溶解し、１mlの水酸化ナトリウム水溶液を加
え、１２時間還流した。溶媒を減圧留去し、２Ｎ塩酸を
加え液性を中性にした後、析出した結晶を濾取すると、
３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝アクリル酸０.１１ｇ（６９％）を得た。こ
のものの分光学的データは下記の構造式６を支持する。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6） δ：２.
５０−３.５０（４Ｈ,ｍ），４.９０（２Ｈ,ｓ），５.
２０−５.５０（１Ｈ,ｍ），６.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１
６Hz），６.１４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Hz），６.７７（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Hz），７.３０−７.８０（７Ｈ,ｍ），８.
００−８.５５（２Ｈ,ｍ）
５０−３.５０（４Ｈ,ｍ），４.９０（２Ｈ,ｓ），５.
２０−５.５０（１Ｈ,ｍ），６.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１
６Hz），６.１４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Hz），６.７７（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Hz），７.３０−７.８０（７Ｈ,ｍ），８.
００−８.５５（２Ｈ,ｍ）
【００３３】
【化８】
【００３４】（実施例２）３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝プロピオン酸の合成 ３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝プロピオン酸メチルの合成 ３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝アクリル酸メチル９９mgと１０％パラジウム
−炭素０.１０ｇの酢酸エチル：メタノール（１：１v/
v）２０mlの混合溶媒に懸濁させ、室温で２５時間常温
常圧で水素添加した。反応混合物を濾過し溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５v/
v）溶出画分より３−｛２−［２−（４−クロロベンゼ
ンスルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メ
チルピロール−５−イル｝プロピオン酸メチル４６.６m
g（４７％）を得た。
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝プロピオン酸の合成 ３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝プロピオン酸メチルの合成 ３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝アクリル酸メチル９９mgと１０％パラジウム
−炭素０.１０ｇの酢酸エチル：メタノール（１：１v/
v）２０mlの混合溶媒に懸濁させ、室温で２５時間常温
常圧で水素添加した。反応混合物を濾過し溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５v/
v）溶出画分より３−｛２−［２−（４−クロロベンゼ
ンスルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メ
チルピロール−５−イル｝プロピオン酸メチル４６.６m
g（４７％）を得た。
【００３５】３−｛２−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール−５−イル｝プロピオン酸の合成 ３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝プロピオン酸メチル４６.６mgを１mlのメタ
ノールに溶解し、０.５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を加え、１８時間還流した。溶媒を減圧留去し、２Ｎ
塩酸を加え液性を中性にした後、析出した結晶を濾取す
ると、３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロー
ル−５−イル｝プロピオン酸２１.６mg（４６％）をア
モルファスとして得た。このものの分光学的データは下
記の構造式７を支持する。
スルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール−５−イル｝プロピオン酸の合成 ３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝プロピオン酸メチル４６.６mgを１mlのメタ
ノールに溶解し、０.５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を加え、１８時間還流した。溶媒を減圧留去し、２Ｎ
塩酸を加え液性を中性にした後、析出した結晶を濾取す
ると、３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロー
ル−５−イル｝プロピオン酸２１.６mg（４６％）をア
モルファスとして得た。このものの分光学的データは下
記の構造式７を支持する。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6） δ：２.
２５−３.２４（８Ｈ,ｍ），５.１０（２Ｈ,ｓ），５.
６７−５.９８（２Ｈ,ｍ），６.９３−７.８５（６Ｈ,
ｍ），８.００−８.５６（２Ｈ,ｍ）
２５−３.２４（８Ｈ,ｍ），５.１０（２Ｈ,ｓ），５.
６７−５.９８（２Ｈ,ｍ），６.９３−７.８５（６Ｈ,
ｍ），８.００−８.５６（２Ｈ,ｍ）
【００３７】
【化９】
【００３８】（実施例３）３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］
ピロール−５−イル｝アクリル酸の合成 ３−（３−ピリジン）プロピルブロミドの合成 ３−（３−ピリジル）プロパノール５.００ｇと４７％
臭化水素酸２８.８mlを２４時間還流し、氷冷下、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、エ
ーテルで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥しこのエー
テル溶液を次の反応に使用した。
ド）エチル］−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］
ピロール−５−イル｝アクリル酸の合成 ３−（３−ピリジン）プロピルブロミドの合成 ３−（３−ピリジル）プロパノール５.００ｇと４７％
臭化水素酸２８.８mlを２４時間還流し、氷冷下、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、エ
ーテルで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥しこのエー
テル溶液を次の反応に使用した。
【００３９】実施例１と同様に反応を行い、３−｛２
−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピロール
−５−イル｝アクリル酸を淡黄色粉末結晶として得た。
このものの分光学的データは下記の構造式８を支持す
る。
−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピロール
−５−イル｝アクリル酸を淡黄色粉末結晶として得た。
このものの分光学的データは下記の構造式８を支持す
る。
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ ｄ4）
δ：１.６３−２.３７（２Ｈ,ｍ），２.４２−３.４７
（６Ｈ,ｍ），３.７５−４.３５（２Ｈ,ｍ），５.９２
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Hz），６.０４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６H
z），６.６０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Hz），７.２０−８.００
（７Ｈ,ｍ），８.２０−８.６５（２Ｈ,ｍ）
δ：１.６３−２.３７（２Ｈ,ｍ），２.４２−３.４７
（６Ｈ,ｍ），３.７５−４.３５（２Ｈ,ｍ），５.９２
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Hz），６.０４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６H
z），６.６０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Hz），７.２０−８.００
（７Ｈ,ｍ），８.２０−８.６５（２Ｈ,ｍ）
【００４１】
【化１０】
【００４２】（実施例４）３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］
ピロール−５−イル｝プロピオン酸の合成 ３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］
ピロール−５−イル｝アクリル酸６０mgと１０％パラジ
ウムー炭素０.１ｇをＴＨＦ５mlとメタノール２mlの混
合溶媒に懸濁し、常温常圧で９０時間水素添加した。反
応混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルプレパラティブＴＬＣに付し、３−｛２−
［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］
−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピロール−５
−イル｝プロピオン酸２０mg（３４％）を白色結晶（再
結晶溶媒ヘキサン−塩化メチレン）として得た。このも
のの分光学的データは下記の構造式９を支持する。
ド）エチル］−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］
ピロール−５−イル｝プロピオン酸の合成 ３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］
ピロール−５−イル｝アクリル酸６０mgと１０％パラジ
ウムー炭素０.１ｇをＴＨＦ５mlとメタノール２mlの混
合溶媒に懸濁し、常温常圧で９０時間水素添加した。反
応混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルプレパラティブＴＬＣに付し、３−｛２−
［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］
−１−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピロール−５
−イル｝プロピオン酸２０mg（３４％）を白色結晶（再
結晶溶媒ヘキサン−塩化メチレン）として得た。このも
のの分光学的データは下記の構造式９を支持する。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：Ｍｅｔｈａｎｏ
ｌ ｄ4（９：１）) δ：１.６３−２.３２（２Ｈ,
ｍ），２.４３−３.３７（１０Ｈ,ｍ），３.５３−４.
１０（２Ｈ,ｍ），５.６１−５.９０（２Ｈ,ｍ），７.
１２−８.００（６Ｈ,ｍ），８.30-8.６０（２Ｈ,ｍ）
ｌ ｄ4（９：１）) δ：１.６３−２.３２（２Ｈ,
ｍ），２.４３−３.３７（１０Ｈ,ｍ），３.５３−４.
１０（２Ｈ,ｍ），５.６１−５.９０（２Ｈ,ｍ），７.
１２−８.００（６Ｈ,ｍ），８.30-8.６０（２Ｈ,ｍ）
【００４４】
【化１１】
【００４５】（実施例５）３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
ピロール−５−イル｝アクリル酸の合成 ５−（３−ピリジル）ペンタジエン酸エチルの合成 窒素雰囲気下、ジエチルホスホノクロトン酸エチル１
５.４２ｇのＴＨＦ２００ml溶液に、tert−ブトキシカ
リウム７.６８ｇを加え１０分間撹拌した。ピリジン−
３−アルデヒド６.００ｇのＴＨＦ１０mlの溶液を滴下
し、室温で３５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水
を加え有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、
合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル溶出画分より５−（３−ピリジル）ペンタジ
エン酸エチル７.９０ｇ（６９％）を得た。
ド）エチル］−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
ピロール−５−イル｝アクリル酸の合成 ５−（３−ピリジル）ペンタジエン酸エチルの合成 窒素雰囲気下、ジエチルホスホノクロトン酸エチル１
５.４２ｇのＴＨＦ２００ml溶液に、tert−ブトキシカ
リウム７.６８ｇを加え１０分間撹拌した。ピリジン−
３−アルデヒド６.００ｇのＴＨＦ１０mlの溶液を滴下
し、室温で３５時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水
を加え有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、
合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル溶出画分より５−（３−ピリジル）ペンタジ
エン酸エチル７.９０ｇ（６９％）を得た。
【００４６】５−（３−ピリジル）吉草酸エチルの合
成 ５−（３−ピリジル）ペンタジエン酸エチル７.９０ｇ
と１０％パラジウムー炭素を１５０mlメタノールに懸濁
し、常温常圧で１７時間水素添加した。反応混合物を濾
過し、濾液から溶媒を減圧留去すると５−（３−ピリジ
ル）吉草酸エチル７.２５ｇ（９２％）を得た。
成 ５−（３−ピリジル）ペンタジエン酸エチル７.９０ｇ
と１０％パラジウムー炭素を１５０mlメタノールに懸濁
し、常温常圧で１７時間水素添加した。反応混合物を濾
過し、濾液から溶媒を減圧留去すると５−（３−ピリジ
ル）吉草酸エチル７.２５ｇ（９２％）を得た。
【００４７】５−（３−ピリジル）ペンタノールの合
成 窒素雰囲気下、５−（３−ピリジル）吉草酸エチル７.
２５ｇの１５０mlのＴＨＦ溶液に０℃で０．７３ｇ水素
化アルミニウムリチウムを加え、２時間撹拌後、０.０
７ｇを追加しさらに１時間撹拌した。反応混合物に酢酸
エチルを加え、飽和食塩水を加え有機層を分離し、水層
から酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（５：９５v/
v）溶出画分より５−（３−ピリジル）ペンタノール５.
２０ｇ（９１％）を得た。
成 窒素雰囲気下、５−（３−ピリジル）吉草酸エチル７.
２５ｇの１５０mlのＴＨＦ溶液に０℃で０．７３ｇ水素
化アルミニウムリチウムを加え、２時間撹拌後、０.０
７ｇを追加しさらに１時間撹拌した。反応混合物に酢酸
エチルを加え、飽和食塩水を加え有機層を分離し、水層
から酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（５：９５v/
v）溶出画分より５−（３−ピリジル）ペンタノール５.
２０ｇ（９１％）を得た。
【００４８】５−（３−ピリジル）ペンチルブロミド
の合成 ５−（３−ピリジル）ペンタノール５.２０ｇと４７％
臭化水素酸３０.０mlを１８時間還流し、氷冷下、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、エ
ーテルで抽出視無水硫酸マグネシウムで乾燥しこのエー
テル溶液を次の反応に使用した。
の合成 ５−（３−ピリジル）ペンタノール５.２０ｇと４７％
臭化水素酸３０.０mlを１８時間還流し、氷冷下、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、エ
ーテルで抽出視無水硫酸マグネシウムで乾燥しこのエー
テル溶液を次の反応に使用した。
【００４９】実施例１と同様に反応を行い２−（２−
ニトロビニル）−１−［５−（３−ピリジル）ヘキシ
ル］ピロールを得た。
ニトロビニル）−１−［５−（３−ピリジル）ヘキシ
ル］ピロールを得た。
【００５０】２−（２−アミノエチル）−１−［５−
（３−ピリジル）ヘキシル］ピロールの合成 窒素雰囲気下、２−（２−ニトロビニル）−１−［５−
（３−ピリジル）ヘキシル］ピロール３.５２ｇの６０m
lのＴＨＦに０℃で水素化アルミニウムリチウム０.９８
ｇを加え、室温で５時間撹拌し、反応混合物に２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加え、さらにセニエット塩水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、２５〜２８％アンモニア水−メタノール
−クロロホルム（１：１０：１００v/v）溶出画分より
２−（２−アミノエチル）−１−［５−（３−ピリジ
ル）ヘキシル］ピロール０.７８ｇ（２５％）を得た。
（３−ピリジル）ヘキシル］ピロールの合成 窒素雰囲気下、２−（２−ニトロビニル）−１−［５−
（３−ピリジル）ヘキシル］ピロール３.５２ｇの６０m
lのＴＨＦに０℃で水素化アルミニウムリチウム０.９８
ｇを加え、室温で５時間撹拌し、反応混合物に２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加え、さらにセニエット塩水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、２５〜２８％アンモニア水−メタノール
−クロロホルム（１：１０：１００v/v）溶出画分より
２−（２−アミノエチル）−１−［５−（３−ピリジ
ル）ヘキシル］ピロール０.７８ｇ（２５％）を得た。
【００５１】実施例１と同様に反応を行い、３−｛２
−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］ピロール
−５−イル｝アクリル酸（ＴＥＲ−９２０４１９）を得
た。このものの分光学的データは下記の構造式１０を支
持する。
−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］ピロール
−５−イル｝アクリル酸（ＴＥＲ−９２０４１９）を得
た。このものの分光学的データは下記の構造式１０を支
持する。
【００５２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：Ｍｅｔｈａｎｏ
ｌ ｄ4（９：１）） δ：１.１１−２.００（６Ｈ,
ｍ），２.３６−４.２０（８Ｈ,ｍ），５.８５（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝５Hz），６.０６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Hz），６.
５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Hz），７.１５−８.００（７Ｈ,
ｍ），８.２１−８.６２（２Ｈ,ｍ）
ｌ ｄ4（９：１）） δ：１.１１−２.００（６Ｈ,
ｍ），２.３６−４.２０（８Ｈ,ｍ），５.８５（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝５Hz），６.０６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Hz），６.
５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Hz），７.１５−８.００（７Ｈ,
ｍ），８.２１−８.６２（２Ｈ,ｍ）
【００５３】
【化１２】
【００５４】（実施例６）３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
ピロール−５−イル｝プロピオン酸の合成 実施例４と同様にして３−｛２−［２−（４−クロロベ
ンゼンスルホンアミド）エチル］−１−［５−（３−ピ
リジル）ペンチル］ピロール−５−イル｝アクリル酸よ
り３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
ピロール−５−イル｝プロピオン酸を淡黄色油状物とし
て得た。このものの分光学的データは下記の構造式１１
を支持する。
ド）エチル］−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
ピロール−５−イル｝プロピオン酸の合成 実施例４と同様にして３−｛２−［２−（４−クロロベ
ンゼンスルホンアミド）エチル］−１−［５−（３−ピ
リジル）ペンチル］ピロール−５−イル｝アクリル酸よ
り３−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
ピロール−５−イル｝プロピオン酸を淡黄色油状物とし
て得た。このものの分光学的データは下記の構造式１１
を支持する。
【００５５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：Ｍｅｔｈａｎｏ
ｌ ｄ4（４：１）） δ：１.１３−２.００（６Ｈ,
ｍ），２.３５−４.１５（１２Ｈ,ｍ），５.５８−５.
９６（２Ｈ,ｍ），７.１２−８.００（６Ｈ,ｍ），８.
２０−８.５８（２Ｈ,ｍ）
ｌ ｄ4（４：１）） δ：１.１３−２.００（６Ｈ,
ｍ），２.３５−４.１５（１２Ｈ,ｍ），５.５８−５.
９６（２Ｈ,ｍ），７.１２−８.００（６Ｈ,ｍ），８.
２０−８.５８（２Ｈ,ｍ）
【００５６】
【化１３】
【００５７】（実施例７）５−｛２−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝吉草酸の合成 ５−［１−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イ
ル］ペンタジエン酸エチルの合成 窒素雰囲気下、ジエチルホスホノクロトン酸エチル１
４.０３ｇとtert−ブトキシカリウム６.２９ｇと１−
（３−ピリジル）メチルピロール−２−カルバルデヒド
９.４０ｇのＤＭＦ２０mlおよびＴＨＦ２００mlの混合
溶液を２４時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加
え有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、合わ
せた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−塩化メチレン（２：９８v/v）溶出画分より５
−［１−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イル］
ペンタジエン酸エチル５.８４ｇ（４１％）を得た。
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
５−イル｝吉草酸の合成 ５−［１−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イ
ル］ペンタジエン酸エチルの合成 窒素雰囲気下、ジエチルホスホノクロトン酸エチル１
４.０３ｇとtert−ブトキシカリウム６.２９ｇと１−
（３−ピリジル）メチルピロール−２−カルバルデヒド
９.４０ｇのＤＭＦ２０mlおよびＴＨＦ２００mlの混合
溶液を２４時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加
え有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、合わ
せた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−塩化メチレン（２：９８v/v）溶出画分より５
−［１−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イル］
ペンタジエン酸エチル５.８４ｇ（４１％）を得た。
【００５８】５−［１−（３−ピリジル）メチルピロ
ール−２−イル］吉草酸エチルの合成 ５−［１−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イ
ル］ペンタジエン酸エチル５.８４ｇと１０％パラジウ
ム−炭素１.００ｇを１００mlエタノールに懸濁し、常
温常圧で１７時間水素添加した。反応混合物を濾過し、
濾液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマログラフィーに付し、メタノール−塩化メ
チレン（５：９５v/v）溶出画分より５−［１−（３−
ピリジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル
５.０９ｇ（８７％）を得た。
ール−２−イル］吉草酸エチルの合成 ５−［１−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イ
ル］ペンタジエン酸エチル５.８４ｇと１０％パラジウ
ム−炭素１.００ｇを１００mlエタノールに懸濁し、常
温常圧で１７時間水素添加した。反応混合物を濾過し、
濾液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマログラフィーに付し、メタノール−塩化メ
チレン（５：９５v/v）溶出画分より５−［１−（３−
ピリジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル
５.０９ｇ（８７％）を得た。
【００５９】５−［５−ホルミル−１−（３−ピリジ
ル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチルの合成 ＤＭＦ２０mlに０℃でオキシ塩化リン１.７４mlを滴下
し１０分間撹拌し、５−［１−（３−ピリジル）メチル
ピロール−２−イル］吉草酸エチル５.０９ｇを０℃で
滴下し、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、３０
分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン
（３：９７v/v）溶出画分より５−［５−ホルミル−１
−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸
エチル４.０７ｇ（６９％）を得た。
ル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチルの合成 ＤＭＦ２０mlに０℃でオキシ塩化リン１.７４mlを滴下
し１０分間撹拌し、５−［１−（３−ピリジル）メチル
ピロール−２−イル］吉草酸エチル５.０９ｇを０℃で
滴下し、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、３０
分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン
（３：９７v/v）溶出画分より５−［５−ホルミル−１
−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸
エチル４.０７ｇ（６９％）を得た。
【００６０】５−［５−（２−ニトロビニル）−１−
（３−ピリジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エ
チルの合成 ５−［５−ホルミル−１−（３−ピリジル）メチルピロ
ール−２−イル］吉草酸エチル２.００ｇと酢酸アンモ
ニウム０.６９ｇを５０mlのニトロメタンに懸濁し、７
５℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メ
チレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカイルカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−塩化メチレン（３：９７v/v）溶出画分よ
り、５−［５−（２−ニトロビニル）−１−（３−ピリ
ジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル１.８
６ｇ（８２％）を得た。
（３−ピリジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エ
チルの合成 ５−［５−ホルミル−１−（３−ピリジル）メチルピロ
ール−２−イル］吉草酸エチル２.００ｇと酢酸アンモ
ニウム０.６９ｇを５０mlのニトロメタンに懸濁し、７
５℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メ
チレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカイルカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−塩化メチレン（３：９７v/v）溶出画分よ
り、５−［５−（２−ニトロビニル）−１−（３−ピリ
ジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル１.８
６ｇ（８２％）を得た。
【００６１】５−［５−（２−ニトロエチル）−１−
（３−ピリジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エ
チルの合成 ５−［５−（２−ニトロビニル）−１−（３−ピリジ
ル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル１.８４
ｇのメタノール−塩化メチレン（１：５０v/v）５０ml
溶液に０℃で水素化ほう素ナトリウム０.３９ｇを加
え、室温で６時間撹拌した。水を加え、塩化メチレンで
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化
メチレン（２：９８v/v）溶出画分より５−［５−（２
−ニトロエチル）−１−（３−ピリジル）メチルピロー
ル−２−イル］吉草酸エチル０.７１ｇ（３９％）を得
た。
（３−ピリジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エ
チルの合成 ５−［５−（２−ニトロビニル）−１−（３−ピリジ
ル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル１.８４
ｇのメタノール−塩化メチレン（１：５０v/v）５０ml
溶液に０℃で水素化ほう素ナトリウム０.３９ｇを加
え、室温で６時間撹拌した。水を加え、塩化メチレンで
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化
メチレン（２：９８v/v）溶出画分より５−［５−（２
−ニトロエチル）−１−（３−ピリジル）メチルピロー
ル−２−イル］吉草酸エチル０.７１ｇ（３９％）を得
た。
【００６２】５−［５−（２−アミノエチル）−１−
（３−ピリジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エ
チルの合成 塩化第二水銀０.５２ｇと亜鉛５.２０ｇを２Ｎ塩酸中５
分間撹拌した。上澄みをとり得られたアマルガムを粉砕
し、５−［５−（２−ニトロエチル）−１−（３−ピリ
ジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル０.５
２ｇの２０mlメタノール溶液と、２Ｎ塩酸２０mlを加
え、４時間還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと
水を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、析出した固形物を濾取し、濾液の水層から酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると
５−［５−（２−アミノエチル）−１−（３−ピリジ
ル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル０.１４
ｇ（３０％）を得た。
（３−ピリジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エ
チルの合成 塩化第二水銀０.５２ｇと亜鉛５.２０ｇを２Ｎ塩酸中５
分間撹拌した。上澄みをとり得られたアマルガムを粉砕
し、５−［５−（２−ニトロエチル）−１−（３−ピリ
ジル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル０.５
２ｇの２０mlメタノール溶液と、２Ｎ塩酸２０mlを加
え、４時間還流した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと
水を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、析出した固形物を濾取し、濾液の水層から酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると
５−［５−（２−アミノエチル）−１−（３−ピリジ
ル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル０.１４
ｇ（３０％）を得た。
【００６３】５−｛５−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール−２−イル｝吉草酸エチルの合成 ５−［５−（２−アミノエチル）−１−（３−ピリジ
ル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル０.１４
ｇとトリエチルアミン０.０５ｇとｐ−クロロベンゼン
スルホニルクロリド０.０９ｇの２０ml塩化メチレン溶
液を１８時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和食塩水
を加え有機層を分離し、水層から塩化メチレンで抽出
し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣに付し、メタノー
ル−塩化メチレン（３：９７v/v）で展開し、５−｛５
−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イ
ル｝吉草酸エチル０.１１ｇ（５２％）を得た。
スルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール−２−イル｝吉草酸エチルの合成 ５−［５−（２−アミノエチル）−１−（３−ピリジ
ル）メチルピロール−２−イル］吉草酸エチル０.１４
ｇとトリエチルアミン０.０５ｇとｐ−クロロベンゼン
スルホニルクロリド０.０９ｇの２０ml塩化メチレン溶
液を１８時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和食塩水
を加え有機層を分離し、水層から塩化メチレンで抽出
し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣに付し、メタノー
ル−塩化メチレン（３：９７v/v）で展開し、５−｛５
−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イ
ル｝吉草酸エチル０.１１ｇ（５２％）を得た。
【００６４】５−｛５−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール−２−イル｝吉草酸の合成 ５−｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
２−イル｝吉草酸エチル０.１１ｇを１０mlのエタノー
ルに溶解し、１mlの水酸化ナトリウム水溶液を加え、１
６時間還流した。溶媒を減圧留去し、２Ｎ塩酸を加え液
性を中性にした後、析出した結晶を濾取すると、５−
｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エ
チル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イ
ル｝吉草酸０.０７ｇを得た。このものの分光学的デー
タは下記の構造式１２を支持する。
スルホンアミド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチ
ルピロール−２−イル｝吉草酸の合成 ５−｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−
２−イル｝吉草酸エチル０.１１ｇを１０mlのエタノー
ルに溶解し、１mlの水酸化ナトリウム水溶液を加え、１
６時間還流した。溶媒を減圧留去し、２Ｎ塩酸を加え液
性を中性にした後、析出した結晶を濾取すると、５−
｛５−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エ
チル］−１−（３−ピリジル）メチルピロール−２−イ
ル｝吉草酸０.０７ｇを得た。このものの分光学的デー
タは下記の構造式１２を支持する。
【００６５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6） δ：１.
１７−１.７３（４Ｈ,ｍ），１.９０−４.０７（８Ｈ,
ｍ），４.９９（２Ｈ,ｂｒ ｓ），５.６０−５.９０
（２Ｈ,ｍ），６.７３−７.８６（６Ｈ,ｍ），７.９７
−８.１２（１Ｈ,ｍ），８.１８−８.４７（１Ｈ,ｍ）
１７−１.７３（４Ｈ,ｍ），１.９０−４.０７（８Ｈ,
ｍ），４.９９（２Ｈ,ｂｒ ｓ），５.６０−５.９０
（２Ｈ,ｍ），６.７３−７.８６（６Ｈ,ｍ），７.９７
−８.１２（１Ｈ,ｍ），８.１８−８.４７（１Ｈ,ｍ）
【００６６】
【化１４】
【００６７】（実施例８）３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）プロペニル］ピロール−１−イル｝プロピオン酸の
合成 ３−（２−ホルミルピロール）プロピオン酸エチルの
合成 ピロール−２−カルバルデヒド５.００ｇとアクリル酸
メエチルと、４０％Toriton Ｂのメタノール溶液０.５
０mlを１,４−ジオキサン８０mlに溶解し、５時間室温
で撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲ
ルカイルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ
ン溶出画分より、３−（２−ホルミルピロール）プロピ
オン酸エチル１０.０２ｇ（９８％）を得た。
ド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）プロペニル］ピロール−１−イル｝プロピオン酸の
合成 ３−（２−ホルミルピロール）プロピオン酸エチルの
合成 ピロール−２−カルバルデヒド５.００ｇとアクリル酸
メエチルと、４０％Toriton Ｂのメタノール溶液０.５
０mlを１,４−ジオキサン８０mlに溶解し、５時間室温
で撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲ
ルカイルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ
ン溶出画分より、３−（２−ホルミルピロール）プロピ
オン酸エチル１０.０２ｇ（９８％）を得た。
【００６８】３−［２−（２ーシアノエテニル）ピロ
ール］プロピオン酸エチルの合成 窒素雰囲気下、無水エタノール２００mlに金属ナトリウ
ム１.２４ｇを加え、１時間撹拌した。ジエチル シア
ノメチルホスホノネート９.５２ｇと３−（２−ホルミ
ルピロール）プロピオン酸エチル１０.００ｇを加え、
室温で５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸に加え酸
性にした後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より３
−［２−（２ーシアノエテニル）ピロール］プロピオン
酸エチル３.０６ｇ（２６％）を得た。
ール］プロピオン酸エチルの合成 窒素雰囲気下、無水エタノール２００mlに金属ナトリウ
ム１.２４ｇを加え、１時間撹拌した。ジエチル シア
ノメチルホスホノネート９.５２ｇと３−（２−ホルミ
ルピロール）プロピオン酸エチル１０.００ｇを加え、
室温で５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸に加え酸
性にした後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より３
−［２−（２ーシアノエテニル）ピロール］プロピオン
酸エチル３.０６ｇ（２６％）を得た。
【００６８】３−［２−（３−アミノプロピル）ピロ
ール］プロピオン酸エチルの合成 ３−［２−（２ーシアノエテニル）ピロール］プロピオ
ン酸エチル１.５０ｇとラネーニッケル（Ｗ−２）０.３
０ｇの飽和アンモニア性エタノール２０mlに懸濁させ、
オートクレーブ中、室温で２４時間常温１５気圧で水素
添加した。反応混合物を濾過し溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、２５〜２８％アンモニア水−メタノール−クロロホ
ルム（１：１０：１００v/v）溶出画分より３−［２−
（３−アミノプロピル）ピロール］プロピオン酸エチル
０.７６ｇ（５１％）を得た。
ール］プロピオン酸エチルの合成 ３−［２−（２ーシアノエテニル）ピロール］プロピオ
ン酸エチル１.５０ｇとラネーニッケル（Ｗ−２）０.３
０ｇの飽和アンモニア性エタノール２０mlに懸濁させ、
オートクレーブ中、室温で２４時間常温１５気圧で水素
添加した。反応混合物を濾過し溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、２５〜２８％アンモニア水−メタノール−クロロホ
ルム（１：１０：１００v/v）溶出画分より３−［２−
（３−アミノプロピル）ピロール］プロピオン酸エチル
０.７６ｇ（５１％）を得た。
【００７０】３−｛２−［３−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）プロピル］ピロール｝プロピオン酸エ
チルの合成 ３−［２−（３−アミノプロピル）ピロール］プロピオ
ン酸エチル０.７６ｇとトリエチルアミン０.３８ｇとｐ
−クロロベンゼンスルホニルクロリド０.７９ｇを２０m
l塩化メチレン中、１７時間撹拌した。反応混合物に飽
和食塩水を加え有機層を分離し、水層から塩化メチレン
で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（５：９５v/v）溶出画
分より３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）プロピル］ピロール｝プロピオン酸エチル１.
１７ｇ（８２％）を得た。
スルホンアミド）プロピル］ピロール｝プロピオン酸エ
チルの合成 ３−［２−（３−アミノプロピル）ピロール］プロピオ
ン酸エチル０.７６ｇとトリエチルアミン０.３８ｇとｐ
−クロロベンゼンスルホニルクロリド０.７９ｇを２０m
l塩化メチレン中、１７時間撹拌した。反応混合物に飽
和食塩水を加え有機層を分離し、水層から塩化メチレン
で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（５：９５v/v）溶出画
分より３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）プロピル］ピロール｝プロピオン酸エチル１.
１７ｇ（８２％）を得た。
【００７１】３−｛２−［３−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）プロピル］−５−ホルミルピロール｝
プロピオン酸の合成 窒素雰囲気下、ＤＭＦ１０mlに０℃でオキシ塩化リン
０.５９mlを滴下し５分間撹拌し、３−｛２−［３−
（４−クロロベンゼンスルホンアミド）プロピル］ピロ
ール｝プロピオン酸エチル１.１７ｇを０℃で滴下し、
室温で２時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽
出した。水層を２Ｎ−塩酸で酸性にした後，酢酸エチル
で抽出し，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。３−｛２−［３−（４
−クロロベンゼンスルホンアミド）プロピル］−５−ホ
ルミルピロール｝プロピオン酸１.１８ｇ（９４％）を
得た。
スルホンアミド）プロピル］−５−ホルミルピロール｝
プロピオン酸の合成 窒素雰囲気下、ＤＭＦ１０mlに０℃でオキシ塩化リン
０.５９mlを滴下し５分間撹拌し、３−｛２−［３−
（４−クロロベンゼンスルホンアミド）プロピル］ピロ
ール｝プロピオン酸エチル１.１７ｇを０℃で滴下し、
室温で２時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽
出した。水層を２Ｎ−塩酸で酸性にした後，酢酸エチル
で抽出し，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。３−｛２−［３−（４
−クロロベンゼンスルホンアミド）プロピル］−５−ホ
ルミルピロール｝プロピオン酸１.１８ｇ（９４％）を
得た。
【００７２】３−｛２−［３−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）プロペニル］−５−［３−オキソ−３
−（３−ピリジル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸
の合成 ３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−ホルミルピロール｝プロピオン酸
０.７７ｇと３−アセチルピリジン０.２５ｇのメタノー
ル１０ml溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム２.５０mlを加
え、４０〜４２℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混
合物に２Ｎ塩酸を加え中性にした後、水で希釈しメタノ
ール−塩化メチレン（５：９５v/v）で抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、２％酢酸−酢酸エチルでトリチュレート
し、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸−酢酸エチル（２：９８v/v）溶出画分より３
−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）
プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジル）
プロペニル］ピロール｝プロピオン酸を合計０.３６ｇ
（３７％）を黄色粉末として得た。ｍ.ｐ.１８０.８〜
１８２.８℃（２％酢酸−酢酸エチルでトリチュレー
ト）だった。このものの分光学的データは下記の構造式
１３を支持する。
スルホンアミド）プロペニル］−５−［３−オキソ−３
−（３−ピリジル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸
の合成 ３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−ホルミルピロール｝プロピオン酸
０.７７ｇと３−アセチルピリジン０.２５ｇのメタノー
ル１０ml溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム２.５０mlを加
え、４０〜４２℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混
合物に２Ｎ塩酸を加え中性にした後、水で希釈しメタノ
ール−塩化メチレン（５：９５v/v）で抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、２％酢酸−酢酸エチルでトリチュレート
し、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸−酢酸エチル（２：９８v/v）溶出画分より３
−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）
プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジル）
プロペニル］ピロール｝プロピオン酸を合計０.３６ｇ
（３７％）を黄色粉末として得た。ｍ.ｐ.１８０.８〜
１８２.８℃（２％酢酸−酢酸エチルでトリチュレー
ト）だった。このものの分光学的データは下記の構造式
１３を支持する。
【００７３】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｐｙ ｄ5） δ：２.０２
（２Ｈ,ｆ,Ｊ＝６.４Hz），２.６２−３.５０（６Ｈ,
ｍ），４.４３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Hz），６.０９（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝５Hz），７.００−７.８２（１０Ｈ,ｍ），９.
４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４００−２４００，３０９０，
２８７５，１７４２，１５８２，１５５８，１３２８，
１２９０
（２Ｈ,ｆ,Ｊ＝６.４Hz），２.６２−３.５０（６Ｈ,
ｍ），４.４３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Hz），６.０９（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝５Hz），７.００−７.８２（１０Ｈ,ｍ），９.
４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Hz） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４００−２４００，３０９０，
２８７５，１７４２，１５８２，１５５８，１３２８，
１２９０
【００７４】
【化１５】
【００７５】（実施例９）３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸の合成 ３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロペニル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリ
ジル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸メチルの合成 ３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロペニル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリ
ジル）プロペニル］ピロール｝プロピオン酸０.１７ｇ
をベンゼン−メタノール（１：１v/v）１０mlに溶解
し、トリメチルシリルジアゾメタンの１０％ヘキサン溶
液を１.５ml滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、濾液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−
塩化メチレン（５：９５v/v）溶出画分より３−｛２−
［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）プロピ
ル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロペ
ニル］ピロール｝プロピオン酸メチル０.１０ｇ（５９
％）を得た。
ド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸の合成 ３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロペニル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリ
ジル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸メチルの合成 ３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロペニル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリ
ジル）プロペニル］ピロール｝プロピオン酸０.１７ｇ
をベンゼン−メタノール（１：１v/v）１０mlに溶解
し、トリメチルシリルジアゾメタンの１０％ヘキサン溶
液を１.５ml滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、濾液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−
塩化メチレン（５：９５v/v）溶出画分より３−｛２−
［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）プロピ
ル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロペ
ニル］ピロール｝プロピオン酸メチル０.１０ｇ（５９
％）を得た。
【００７６】３−｛２−［３−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−
（３−ピリジル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸メ
チルの合成 ３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）プロペニル］ピロール｝プロピオン酸メチル１１
４.０mgと１０％パラジウム−炭素０.１２ｇを５０mlメ
タノールに懸濁させ、常温常圧で３時間撹拌した。反応
混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムプレパラティブＴＬＣに付し、
メタノール−塩化メチレン（５：９５v/v）で展開し、
３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸メチル３６.８m
gを得た。
スルホンアミド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−
（３−ピリジル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸メ
チルの合成 ３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）プロペニル］ピロール｝プロピオン酸メチル１１
４.０mgと１０％パラジウム−炭素０.１２ｇを５０mlメ
タノールに懸濁させ、常温常圧で３時間撹拌した。反応
混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムプレパラティブＴＬＣに付し、
メタノール−塩化メチレン（５：９５v/v）で展開し、
３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸メチル３６.８m
gを得た。
【００７７】３−｛２−［３−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−
（３−ピリジル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸の
合成 ３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸メチル６７mgを
２０mlメタノールに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１mlを加え、３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、
２Ｎ塩酸で中和し、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで
抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去しエーテルでトリチュレート
し、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（５：９５v/v）溶出画
分より３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピ
リジル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸を合計４
０.６mg（４５％）得た。ｍ.ｐ.１３３.５〜１３５.０
℃（エーテルでトリチュレート）であった。このものの
分光学的データは下記の構造式１４を支持する。
スルホンアミド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−
（３−ピリジル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸の
合成 ３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸メチル６７mgを
２０mlメタノールに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１mlを加え、３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、
２Ｎ塩酸で中和し、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで
抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去しエーテルでトリチュレート
し、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（５：９５v/v）溶出画
分より３−｛２−［３−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）プロピル］−５−［３−オキソ−３−（３−ピ
リジル）プロピル］ピロール｝プロピオン酸を合計４
０.６mg（４５％）得た。ｍ.ｐ.１３３.５〜１３５.０
℃（エーテルでトリチュレート）であった。このものの
分光学的データは下記の構造式１４を支持する。
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：Ｍｅｔｈａｎｏ
ｌ ｄ4（９：１）） δ：１.５５−２.２０（２Ｈ,
ｍ），２.３８−３.６８（１０Ｈ,ｍ），３.８５−４.
４５（２Ｈ,ｍ），５.５５−６.０５（２Ｈ,ｍ），７.
１８−９.５０（１０Ｈ,ｍ）
ｌ ｄ4（９：１）） δ：１.５５−２.２０（２Ｈ,
ｍ），２.３８−３.６８（１０Ｈ,ｍ），３.８５−４.
４５（２Ｈ,ｍ），５.５５−６.０５（２Ｈ,ｍ），７.
１８−９.５０（１０Ｈ,ｍ）
【００７９】
【化１６】
【００８０】（試験例１）血小板凝集抑制作用 ヒト前腕部より１／１０容３.８％クエン酸ナトリウム
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数２×１０5個／μl）を得る。該ＰＲＰ２０
０μlおよびトリス緩衝生理食塩水（２５mM Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ，１３０mM ＮａＣｌ，１０mM ＣａＣｌ2，pH７.
４（以下、ＴＢＳと称す））２４μlをキュベットに入
れ、アグリゴメーターにセットして３７℃で２分間保温
し、本発明化合物のジメチルスルホキシド（dimethyl s
ulfoxide：ＤＭＳＯ）溶液１μlを加え３分間インキュ
ベートした後、ＰＧＧ2/Ｈ2の安定誘導体であり、強力
な血小板の凝集惹起作用を有するＵ−４６６１９（ケイ
マン・ケミカル・カンパニー（Cayman Chemical Camp.）
社製）を加え、血小板凝集をアグリゴメーター（ヘマト
レーサーVI：二光バイオサイエンス(株)）で測定した。
Ｕ−４６６１９（１μM）によって惹起される血小板凝
集に対する５０％抑制濃度を表１に示す。
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数２×１０5個／μl）を得る。該ＰＲＰ２０
０μlおよびトリス緩衝生理食塩水（２５mM Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ，１３０mM ＮａＣｌ，１０mM ＣａＣｌ2，pH７.
４（以下、ＴＢＳと称す））２４μlをキュベットに入
れ、アグリゴメーターにセットして３７℃で２分間保温
し、本発明化合物のジメチルスルホキシド（dimethyl s
ulfoxide：ＤＭＳＯ）溶液１μlを加え３分間インキュ
ベートした後、ＰＧＧ2/Ｈ2の安定誘導体であり、強力
な血小板の凝集惹起作用を有するＵ−４６６１９（ケイ
マン・ケミカル・カンパニー（Cayman Chemical Camp.）
社製）を加え、血小板凝集をアグリゴメーター（ヘマト
レーサーVI：二光バイオサイエンス(株)）で測定した。
Ｕ−４６６１９（１μM）によって惹起される血小板凝
集に対する５０％抑制濃度を表１に示す。
【００８１】
【表１】
【００８２】表１に示すように、本発明化合物は顕著な
抗血小板凝集活性を示した。なお、表１中の５０％阻害
濃度とは、本発明の化合物の導入により前記血小板の凝
集能を１００％とした場合、本発明の化合物の導入によ
り前記血小板の凝集能を５０％まで抑制するために要し
た本発明化合物溶液濃度を意味する。
抗血小板凝集活性を示した。なお、表１中の５０％阻害
濃度とは、本発明の化合物の導入により前記血小板の凝
集能を１００％とした場合、本発明の化合物の導入によ
り前記血小板の凝集能を５０％まで抑制するために要し
た本発明化合物溶液濃度を意味する。
【００８３】（試験例２）トロンボキサン合成酵素阻害
作用 ヒト前腕部より１／１０容３.８％クエン酸ナトリウム
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数２×１０5個／μl）を得る。該ＰＲＰ２０
０μlおよびＴＢＳ２４μlをキュベットに入れ、アグリ
ゴメーターにセットして３７℃で２分間保温し、本発明
の化合物のＤＭＳＯ溶液１μlを加え３分間インキュベ
ートした後、２０Ｕ/mlのトロンビン溶液を加え血小板
凝集を惹起せしめた。凝集後の血漿を分取し、酢酸エチ
ルを加えて、生成したトロンボキサンＢ2を抽出し、Ｒ
ＩＡ法（Amersham社製キットを使用）で定量した。結果
を表２に示す。
作用 ヒト前腕部より１／１０容３.８％クエン酸ナトリウム
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数２×１０5個／μl）を得る。該ＰＲＰ２０
０μlおよびＴＢＳ２４μlをキュベットに入れ、アグリ
ゴメーターにセットして３７℃で２分間保温し、本発明
の化合物のＤＭＳＯ溶液１μlを加え３分間インキュベ
ートした後、２０Ｕ/mlのトロンビン溶液を加え血小板
凝集を惹起せしめた。凝集後の血漿を分取し、酢酸エチ
ルを加えて、生成したトロンボキサンＢ2を抽出し、Ｒ
ＩＡ法（Amersham社製キットを使用）で定量した。結果
を表２に示す。
【００８４】
【表２】
【００８５】表２に示されるように、本発明の化合物は
優れたトロンボキサン合成酵素阻害作用を示した。な
お、本発明の他の化合物も同様な優れた作用を示した。
優れたトロンボキサン合成酵素阻害作用を示した。な
お、本発明の他の化合物も同様な優れた作用を示した。
【００８６】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明の化合物のＬＤ50値はいずれも３００mg/kg以上
であり、高い安全性が確認された。
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明の化合物のＬＤ50値はいずれも３００mg/kg以上
であり、高い安全性が確認された。
【００８７】
【発明の効果】本発明によれば新規な（ピリジルアルキ
ル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体が提供
される。本発明の（ピリジルアルキル）（フェニルスル
ホンアミド）ピロール誘導体は、抗血小板凝集作用、ト
ロンボキサンＡ2およびプロスタグランディンＨ2拮抗作
用ならびにトロンボキサンＡ2合成阻害作用を有するた
め、トロンボキサンＡ2が起因する疾患の予防剤および
治療薬として有効である。特に抗血栓剤および抗アレル
ギー剤として有効である。
ル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体が提供
される。本発明の（ピリジルアルキル）（フェニルスル
ホンアミド）ピロール誘導体は、抗血小板凝集作用、ト
ロンボキサンＡ2およびプロスタグランディンＨ2拮抗作
用ならびにトロンボキサンＡ2合成阻害作用を有するた
め、トロンボキサンＡ2が起因する疾患の予防剤および
治療薬として有効である。特に抗血栓剤および抗アレル
ギー剤として有効である。
Claims (4)
- 【請求項１】下記に示す式１で示される（ピリジルアル
キル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体。 【化１】 （式１中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、またはトリフルオロメチル基を示す。Ｒ'は−
（ＣＨ2）ａ−ＣＯ2−Ｒ1、−ＣＲ2＝ＣＲ3−ＣＯ2−Ｒ
1、または−ＣＲ2Ｒ3−ＣＲ4Ｒ5−ＣＯ2−Ｒ1（Ｒ1，Ｒ
2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は水素原子または低級アルキル基また
は置換していてもよいフェニル基を示し、ａは０〜５の
整数を示す）を示し、Ｒ''は下記式２を示す。あるい
は、Ｒ'が下記式２を示し、Ｒ''が−（ＣＨ2）ａ−ＣＯ
2−Ｒ1、−ＣＲ2＝ＣＲ3−ＣＯ2−Ｒ1、または−ＣＲ2
Ｒ3−ＣＲ4Ｒ5−ＣＯ2−Ｒ1を示す。ｎは０〜５の整数
を示す。） 【化２】 （式２中、Ｙは酸素原子、硫黄原子、オレフィン、−Ｎ
Ｒ6−（ただし、Ｒ6は、低級アルキルまたは置換してい
てもよいフェニル基または置換していてもよいベンジル
基、アルキルオキシカルボニル、あるいは水素原子を示
す）、または直接結合していることを示し、ｂは０〜５
の整数を示す。） - 【請求項２】請求項１に記載の（ピリジルアルキル）
（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有する
トロンボキサンＡ2合成阻害剤。 - 【請求項３】請求項１に記載の（ピリジルアルキル）
（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有する
トロンボキサンＡ2拮抗剤。 - 【請求項４】請求項１に記載の（ピリジルアルキル）
（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体を含有する
プロスタグランディンＨ2拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15952095A JPH0912571A (ja) | 1995-06-26 | 1995-06-26 | （ピリジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体およびそれを含有する医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15952095A JPH0912571A (ja) | 1995-06-26 | 1995-06-26 | （ピリジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体およびそれを含有する医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912571A true JPH0912571A (ja) | 1997-01-14 |
Family
ID=15695571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15952095A Pending JPH0912571A (ja) | 1995-06-26 | 1995-06-26 | （ピリジルアルキル）（フェニルスルホンアミド）ピロール誘導体およびそれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0912571A (ja) |
-
1995
- 1995-06-26 JP JP15952095A patent/JPH0912571A/ja active Pending
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