JPH0543546A - Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体およびこれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下記化１に示す化学構造式（式中、Ｘは水素原
子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、低級アルキル基または低級アルキルオキシ基を示
し、Ｙは、-Ｓ-、-Ｏ-、-ＮＨ-、-ＮＲ′-（ただし、
Ｒ′は低級アルキル基を示す）、-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=
Ｎ-および-Ｎ=ＣＨ-を示し、Ｚは水素、低級アルキル
基、低級アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、またはホルミル基を示し、ｌ，ｍおよび
ｎはそれぞれ０から４の整数を示し、Ｒは、式-（Ｃ
Ｈ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹、-ＣＲ³=ＣＲ²-ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素または低級アルキル基を示し、ａ
は０から４の整数を示す）を示す。）で示されるＮ−
（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体。 【化１】 【効果】本発明に係わる化合物は、トロンボキサンＡ₂
・プロスタグランディンＨ₂拮抗作用等を有し抗血栓剤
および抗アレルギー剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−（３−ピリジ
ルアルキル）スルホンアミド誘導体、およびこれを含有
する抗血栓剤、抗アレルギー剤等のに関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術およびその問題点】心筋梗塞や脳梗塞とい
った血栓症は、近年増加の一途をたどっており、これを
有効に予防する抗血栓薬の出現が強く望まれている。こ
れらの疾患の原因としては、血小板当の細胞より生じる
強力な血小板凝集物質であるトロンボキサンＡ₂（ＴＸ
Ａ₂）が重要な働きをしており、この作用を阻害するこ
とが血栓形成を阻止する上での有効な手段であることが
知られている。

【０００３】また、アレルギーや喘息にも、ＴＸＡ₂や
ロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）などのケミカルメディエ
ーターが平滑筋収縮物質として関与しており、ＴＸＡ₂
の作用を抑えることが遅発性喘息治療に有効な手段の一
つである。

【０００４】このような観点から、ＴＸＡ₂の生成を阻
害する合成阻害剤やＴＸＡ₂拮抗剤等がすでに知られて
いるが、いずれも問題を含んでいる。例えばダゾキシベ
ン（Ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）、オザグレール（Ｏｚａｇｒ
ｅｌ）等の生合成阻害剤は、トロンボキサン合成酵素を
阻害するため、逆にこの酵素の基質であるプロスタグラ
ンディンＨ₂（ＰＧＨ₂）を蓄積することになる。ＰＧＨ
₂自身もＴＸＡ₂と同様に血小板凝集作用や平滑筋収縮作
用をもち、さらにＰＧＨ₂から生成されるＰＧＥ₂等のプ
ロスタグランディンも同様の作用をもっている。従っ
て、ＴＸＡ₂の生成を阻害したにもかかわらず、これに
代わる凝集物質や収縮物質を生み出すことになり、この
ことが、実際の薬剤の効果を半減させてしまうことにな
っている。一方、Ｓ−１４５やダルトロバン（Ｄａｌｔ
ｒｏｂａｎ）等のＴＸＡ₂拮抗薬はＴＸＡ₂リセプターに
拮抗するため、ＴＸＡ₂の生成量が少ない場合にはこれ
に拮抗して有効な阻害作用を示すが、ＴＸＡ₂の生成が
過剰になってくると、その有効性は減少する。

【０００５】従って、このような場合には、ＴＸＡ₂の
生成そのものを阻害することが必要となってくる。

【０００６】また、ＴＸＡ₂拮抗薬は、抗血栓性を示す
プロスタグランディンであるＰＧＩ₂の生成には関与し
ていない。

【０００７】

【発明が解決しようとしている課題】本発明者等は、多
くの新規なＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミ
ド誘導体を合成しそれらの薬理活性を鋭意検討した結
果、特定の誘導体が、ＴＸＡ₂合成阻害作用とともにＴ
ＸＡ₂拮抗作用を有することを見いだし、このことによ
り、上述した合成阻害剤や拮抗剤がもつ問題点を解決で
きることがわかった。

【０００８】本発明は、新規で有用なＮ−（３−ピリジ
ルアルキル）スルホンアミド誘導体を提供することを目
的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記目的に沿う本発明
は、下記の本発明による。

【００１０】下記の化２

【化２】 （式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキ
ルオキシ基を示し、Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、
−ＮＲ′−（ただし、Ｒ′は低級アルキル基を示す）、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−および−Ｎ＝ＣＨ−を示
し、Ｚは水素、低級アルキル基、低級アルキルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、またはホル
ミル基を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０から４の整
数を示し、Ｒは、式−（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹、−ＣＲ³＝
ＣＲ²−ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素または
低級アルキル基を示し、ａは０から４の整数を示す）を
示す。）で示されるＮ−（３−ピリジルアルキル）スル
ホンアミド誘導体。

【００１１】 請求項１に記載のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキ
サンＡ₂産生阻害剤。

【００１２】 請求項１に記載のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキ
サンＡ₂拮抗剤。

【００１３】 請求項１に記載のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有するプロスタグ
ランディンＨ₂拮抗剤。

【００１４】 請求項１に記載のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有する抗血栓剤。

【００１５】 請求項１に記載のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体を含有する抗アレルギ
ー剤。

【００１６】上記化２の式中Ｘの定義において、ハロゲ
ン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素が挙げられ、低
級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ
カルボニルのアルキル部分としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ブ
チル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような炭素
原子１から４個を有する直鎖状、環状または分枝鎖状の
アルキル基が好適である。

【００１７】本化合物は、トロンボキサン合成阻害作用
をもつためＴＸＡ₂の産生抑制とともに前述したＰＧＨ₂
の産生を増大させる。しかしながら本化合物はＴＸＡ₂
拮抗作用も併せもつため、ＰＧＨ₂の作用をリセプター
部位においてＴＸＡ₂と同様に阻害する。従って、本化
合物は有効な血栓予防剤および抗アレルギー剤となりう
る。さらに血小板内等に蓄積したＰＧＨ₂は血管壁にお
いてＰＧＩ₂に変換され、これが血栓形成を阻害するこ
とがわかっているため、本化合物はより有効な予防薬と
なりうる。

【００１８】なお、本発明に化合物は、場合によりナト
リウム、カリウムのようなアルカリ金属塩などや塩酸塩
などで得るこもできる。

【００１９】本発明のＮ−（３−ピリジルアルキル）ス
ルホンアミド誘導体は下記化３に示される

【化３】 （式中Ａは、−（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹、−ＣＲ³＝ＣＲ²−
ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素または低級ア
ルキル基を示し、ａは０から４の整数を示す）、または
保護されたアルデヒド基または水素を示し、Ｙは、−Ｓ
−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ′−（ただし、Ｒ′は低
級アルキル基を示す）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−
または−Ｎ＝ＣＨ−を示し、Ｚは水素、低級アルキル
基、低級アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、またはホルミル基を示し、ｌ，ｍおよび
ｎはそれぞれ０から４の整数を示す。）Ｎ−（３−ピリ
ジルアルキル）アミン誘導体と、下記化４に示される

【化４】 （式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキ
ルオキシ基を示す。）ベンゼンスルホニルクロリド誘導
体を適当な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で
反応させ、必要により得られた生成物を加水分解するこ
とによって得られる。

【００２０】また、Ａが保護されたアルデヒド基のとき
は、脱保護反応を行ったのち、−（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹、
−ＣＲ³＝ＣＲ²−ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は
水素または低級アルキル基を示し、ａは０から４の整数
を示す）へ変換し、必要により得られた生成物を加水分
解することによって得られる。

【００２１】または、Ａが水素のとき、ホルミル化反応
を行った後、−（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹、−ＣＲ³＝ＣＲ²−
ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素または低級ア
ルキル基を示し、ａは０から４の整数を示す）へ変換す
うることにより得られ、必要ならば得られた生成面のを
加水分解することによって得られる。保護されたアルデ
ヒド基とは、例えばジメトキシメチル基やジエトキシメ
チル基や環状アセタール等を示す。

【００２２】前記化３で示されるＮ−（３−ピリジルア
ルキル）アミン誘導体は、下記に示す化５で示される

【化５】 （式中Ａは、−（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹、−ＣＲ³＝ＣＲ²−
ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素または低級ア
ルキル基を示し、ａは０から４の整数を示す）、または
保護されたアルデヒド基または水素を示し、Ｙは−Ｓ
−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ′−（ただし、Ｒ′は低
級アルキル基を示す）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ
−、または、−Ｎ＝ＣＨ−を示し、ｌ，ｍ，およびｎは
それぞれ０から４の整数を示す。）ニトリル誘導体を接
触還元することにより得られる。必要ならば、アミンを
保護し、化３で示される化合物へ誘導する。

【００２３】前記化３を有するＮ−（３−ピリジルアル
キル）アミン誘導体は、下記に示す化６で示される

【化６】 （式中、Ａは、−（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹、−ＣＲ³＝ＣＲ²
−ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素または低級
アルキル基を示し、ａは０から４の整数を示す）、また
は保護されたアルデヒド基または水素を示し、Ｙは、−
Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ′−（ただし、Ｒ′は
低級アルキル基を示す）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ
−および−Ｎ＝ＣＨ−を示し、ｌ，ｎはそれぞれ０から
４の整数を示す。）ケトン誘導体をギ酸アンモニウムを
用いて還元的アミノ化（Ｌｅｕｃｋａｒｔ反応）を行
い、必要ならば得られたギ酸アミドを加水分解すること
によって得られる。

【００２４】あるいは、前記化３を有するＮ−（３−ピ
リジルアルキル）アミン誘導体は、下記に示す化７で示
される

【化７】 （式中、Ａは、−（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹、−ＣＲ³＝ＣＲ²
−ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素または低級
アルキル基を示し、ａは０から４の整数を示す）、また
は保護されたアルデヒド基または水素を示し、Ｙは、−
Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ′−（ただし、Ｒ′は
低級アルキル基を示す）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ
−および−Ｎ＝ＣＨ−を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞ
れ０から４の整数を示す。）カルボン酸誘導体をジフェ
ニルホスフォリルアジドを用いてＣｕｒｔｉｕｓ転移さ
せた後、アルコール（好ましくはベンジルアルコールや
ｔ−ブタノール）を反応させることにより得られる。

【００２５】本発明のＮ−（３−ピリジルアルキル）ス
ルホンアミド誘導体は、トロンボキサンＡ₂拮抗剤、プ
ロスタグランディンＨ₂拮抗剤、トロンボキサンＡ₂合成
阻害剤およびトロンボキサンＡ₂に起因される疾患に有
効な予防剤、例えば血栓予防剤、アレルギー予防剤、ま
たは抗血栓剤、抗アレルギー剤として使用され、投与量
は症状により異なるが、一般に成人１日量１０〜６００
ｍｇ、好ましくは２０〜２００ｍｇであり、症状に応じ
て必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与
方法は投与に適した任意の形態をとることができ、特に
経口投与が望ましいが静注も可能である。

【００２６】本発明の化合物は有効成分または有効成分
のひとつとして単独もしくは通常の方法で製剤担体また
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種
々の形態で適用できる。担体または賦形剤の例として
は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブ
ドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトー
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ
る。

【００２７】次に実施例および試験例を示して本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定
されるものではない。

【００２８】

【実施例】

［実施例１］ （１） ピリジン−３−アルデヒド ４４．４ｇとトリ
メチルシリシルシアニド４７．５ｇとヨウ化亜鉛 ０．
０１ｇを混合し、９０℃にて１．５時間熱撹拌する。得
られる反応混合物を分留（５ｍｍＨｇ、１２２〜１３２
℃）し、２−（３−ピリジル）−２−（トリメチルシロ
キシ）アセトニトリル ３９．８ｇを得る。

【００２９】（２） ｐ−トルイル酸メチル ９．３ｇ
を四塩化炭素 ２００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド １２．２ｇ、及び過酸化ベンゾイル ０．１
５ｇを加え、一晩加熱還流する。得られた反応混合物を
冷却後、濾過し溶媒を減圧留去し、４−ブロモメチル安
息香酸メチル １３．５ｇを得る。

【００３０】（３） ジイソプロピルアミン ４．５ｇ
の乾燥テトラヒドロフラン溶液 ６０ｍｌを−３０〜−
４０℃に冷却し、１．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液 ３０ｍｌを加え、３０分間撹拌し、リチウム
ジイソプロピルアミドを生成させる。

【００３１】この溶液に２−（３−ピリジル）−２−
（トリメチルシロキシ）アセトニトリルの乾燥テトラヒ
ドロフラン溶液を−７８℃で加え、同温で３０分間撹拌
し、４−ブロモメチル安息香酸メチルの乾燥テトラヒド
ロフラン溶液を−７８℃で加え、−７８℃〜室温まで一
晩撹拌する。

【００３２】得られた反応混合物に１．０Ｍテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオライドの乾燥テトラヒドロ
フラン溶液４０ｍｌを加え、室温にて３．５時間撹拌す
る。反応液を飽和食塩水に注ぎ、有機層を分取後、水層
を酢酸エチルで抽出する。

【００３３】あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（５０：１ｖ／ｖ）で溶出される画分をｎ−ヘキ
サン−クロロホルムで再結晶を行い、４−［２−オキソ
−２−（３−ピリジル）エチル］安息香酸メチル３．０
ｇを得る。

【００３４】（４） 窒素雰囲気下、４−［２−オキソ
−２−（３−ピリジル）エチル］安息香酸メチル ２．
５５ｇを乾燥テトラヒドロフラン ５０ｍｌに溶解し、
これに４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに懸濁させた
リチウムアルミニウムハイドライド １．５２ｇを加
え、５０℃で３０分間撹拌する。

【００３５】反応混合物を冷却した２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（９：１
ｖ／ｖ）溶出画分より４−［２−ヒドロキシ−２−（３
−ピリジル）エチル］ベンジルアルコール １．８９ｇ
が得られる。

【００３６】（５） ４−［２−ヒドロキシ−２−（３
−ピリジル）エチル］ベンジルアルコール １．８９ｇ
を５０ｍｌのアセトンに溶解し、活性二酸化マンガン
５．６７ｇを加え、１５時間撹拌する。反応混合物を濾
過し、濾液から溶液を減圧凝縮する。

【００３７】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー付し、クロロホルム−メタノール（１０：１
ｖ／ｖ）溶出画分より４−［２−ヒドロキシ−２−（３
−ピリジル）エチル］ベンズアルデヒド １．３４ｇが
得られる。

【００３８】（６） ４−［２−ヒドロキシ−２−（３
−ピリジル）エチル］ベンズアルデヒド １．３４ｇと
（カルボエトキシエチリデン）トリフェニルフォスホラ
ン４．２８ｇを５０ｍｌのクロロホルムに溶解し、１．
５時間撹拌し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール（１０：１ｖ／ｖ）溶出画分より４−
［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］−α
−メチルケイヒ酸エチル １．８４ｇが得られる。

【００３９】（７） ４−［２−ヒドロキシ−２−（３
−ピリジル）エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル１．
８４ｇを６０ｍｌのアセトンに溶解し、２．６７ＭのＪ
ｏｎｅｓ試薬２．２７ｇを滴下し、３０分間撹拌する。
イソプロパノール２ｍｌを加えた後、減圧下濃縮し、水
を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（９８：２ｖ／
ｖ）溶出画分より４−［２−オキソ−２−（３−ピリジ
ル）エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル ０．７７ｇ
が得られる。

【００４０】（８） ４−［２−オキソ−２−（３−ピ
リジル）エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル ０．７
７ｇとギ酸アンモニウム ４．７３ｇを１５０℃で、３
時間加熱撹拌する。

【００４１】水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（９５：５ｖ／ｖ）溶出画分より４−［２−ホルム
アミド−２−（３−ピリジル）エチル］−α−メチルケ
イヒ酸エチル ０．２１ｇが得られる。

【００４２】（９） ４−［２−ホルムアミド−２−
（３−ピリジル）エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル
０．２１ｇをエタノール−ジオキサン（１：１ｖ／
ｖ）１０ｍｌ混合溶媒に撹拌する。

【００４３】反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧
留去すると、４−［２−アミノ−２−（３−ピリジル）
エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル ０．１７ｇが得
られる。

【００４４】（１０） ４−［２−アミノ−２−（３−
ピリジル）エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル ０．
１７ｇとトリエチルアミン ０．０７ｇの塩化メチレン
５ｍｌ溶液にクロロベンゼンスルホニルクロリド
０．１４ｇを加え、一晩撹拌する。

【００４５】反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（９８：２ｖ／ｖ）で溶出画分より、４−［２
−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−２−（３−
ピリジル）エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル ０．
１６ｇが得られる。

【００４６】このものの分光学的データは下記の化８の
構造式を支持する。

【化８】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅｔｈａｎｏｌ ｄ₄）
δ：１．３６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．０８
（３Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３
Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．
５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９４−８．４
０（１３Ｈ、ｍ）。

【００４７】［実施例２］４−［２−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）−２−（３−ピリジル）エチル］
−α−メチルケイヒ酸エチル １２０ｍｇをエタノール
−ジオキサン（１：１ｖ／ｖ）１０ｍｌ混合溶媒に溶解
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液 ５ｍｌを加え、１
８時間撹拌する。

【００４８】溶媒を減圧留去し、２規定の塩酸で中和
し、析出した結晶を濾取し４−［２−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）−２−（３−ピリジル）エチル］
−α−メチルケイヒ酸 ８２ｍｇが得られる。

【００４９】このものの分光学的データは下記の化９の
構造式を支持する。

【化９】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆） δ：１．９８（３Ｈ、
ｂｒ ｓ）、２．９０（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、４．５２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９
０−８．４０（１３Ｈ、ｍ）。

【００５０】［実施例３］ （１） トルイル酸 ２６．２９ｇとＮ−ブロモスクシ
ンイミド ３４．２６ｇと過酸化ベンゾイル ０．２２
ｇを４５０ｍｌの四塩化炭素に溶解し、２時間還流す
る。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧留去すると
４−ブロモメチル安息香酸メチルがほぼ定量的に得られ
る。４−ブロモメチル安息香酸メチルと１１．４０ｇの
青酸カリウムと５．８４ｇの１８−クラウン−６のアセ
トニトリル５００ｍｌ懸濁液を２４時間加熱還流する。

【００５１】反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し
水を加えて、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１ｖ／ｖ）溶出
画分より４−シアノメチル安息香酸メチル ７．１４ｇ
を得る。

【００５２】（２） 窒素雰囲気下、４−シアノメチル
安息香酸メチル １１．９２ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン ３００ｍｌに溶解し、−７８℃でジイソブチルアル
ミニウムハイドライド １．５Ｍトルエン溶液１３６ｍ
ｌを３０分間かけて滴下し、同温で２時間撹拌する。

【００５３】０℃に昇温して２規定水酸化ナトリウム水
溶液をゆっくりと滴下し、過剰の試薬を分解した後、２
規定塩酸で液性を酸性にして酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン
（５：９５ｖ／ｖ）溶出画分より４−シアノメチルベン
ジルアルコール １０．０１ｇ得られる。

【００５４】（３） ４−シアノメチルベンジルアルコ
ール ２．２３ｇとピリジウムクロロクロメート ６．
５６ｇとモレキュラーシーブ ４Ａ １０ｇのクロロホ
ルム１２０ｍｌの懸濁液を、１８時間撹拌する。

【００５５】反応混合物を減圧下濃縮し、エーテルで希
釈後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、フロリジル膜濾
過し、濾液から溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール
−塩化メチレン（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分より４−シ
アノメチルベンズアルデヒド １．１１ｇを得る。

【００５６】（４） ４−シアノメチルベンズアルデヒ
ド １．１１ｇと、オルトギ酸メチル １．６２ｇとア
ンバーリスト１５ ０．２０ｇを１７時間撹拌し、反応
混合物を濾過し、濾液から四塩化炭素で共沸を繰り返す
と、４−シアノメチルベンズアルデヒド ジメチル ア
セタール １．２７ｇを得る。

【００５７】（５） 窒素雰囲気下、ジイソプロピルア
ミン ０．４０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶
液を−２５℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液２．５４ｍｌを滴下し、１０分間撹拌す
る。さらに４−シアノメチルベンズアルデヒド ジメチ
ル アセタール １．２７ｇを１５ｍｌの乾燥テトラヒ
ドロフランに溶かした溶液０．６３ｇを滴下し同温で１
０分間撹拌する。

【００５８】さらにヘキサメチルホスホリックトリアミ
ド ３．２４ｇを加え、０．５４ｇのピコリルクロリド
塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸マ
グネシウムで乾燥した１０ｍｌのエーテル溶液を滴下
し、室温で２４時間撹拌する。

【００５９】反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、充分に水洗した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画
分より４−［１−シアノ−２−（３−ピリジル）エチ
ル］ベンズアルデヒド ジメチル アセタール ０．２
１ｇが得られる。

【００６０】（６） 適当量のラネーニッケルを飽和ア
ンモニア性メタノール溶液５ｍｌに懸濁し、４−［１−
シアノ−２−（３−ピリジル）エチル］ベンズアルデヒ
ドジメチル アセタール ２０８ｍｇを加え、１５気圧
水素雰囲気下、１０時間撹拌する。

【００６１】反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、アンモニア水−メタノール−クロロホルム
（１：１０：１００ｖ／ｖ）溶出画分より４−［１−ア
ミノ−３−（３−ピリジル）−２−プロピル］ベンズア
ルデヒド ジメチル アセタール １４０ｍｇが得られ
る。

【００６２】（７） ４−［１−アミノ−３−（３−ピ
リジル）−２−プロピル］ベンズアルデヒド ジメチル
アセタール ３．０６ｇとトリエチルアミン １．７
９ｍｌを１００ｍｌ塩化メチレンに溶解し、４−クロロ
ベンゼンスルホニルクロリド２．７０ｇを加え、室温で
２４時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、メタノール５０ｍ
ｌと６規定塩酸２４ｍｌを加えて８０分撹拌する。

【００６３】撹拌後、２規定水酸化ナトリウム水溶液で
中和し、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５ｖ／
ｖ）溶出画分より４−［１−（４−クロロベンゼンスル
ホンアミド）−３−（３−ピリジル）−２−プロピル］
ベンズアルデヒド ジメチル アセタール ２．１７ｇ
が得られる。

【００６４】（８） ４−［１−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）−３−（３−ピリジル）−２−プロピ
ル］ベンズアルデヒド ジメチル アセタール ２．１
７ｇと（カルボエトキシエチリデン）トリフェニルフォ
スホラン ３．９８ｇを１００ｍｌの塩化メチレンに溶
解し、１５時間撹拌する。

【００６５】溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化
メチレン（５：９５ｖ／ｖ）溶出画分より、生成物とト
リフェニルホスフィンオキシドの混合物が得られる。

【００６６】得られた混合物を５０ｍｌエタノールに溶
解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、
２．５時間還流し、反応混合物から溶媒を減圧留去し、
酢酸エチルと２規定水酸化ナトリウムを加え、水層を分
離して酢酸エチルで抽出する。

【００６７】この水層を６規定塩酸で中和し、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた粗生成物をエー
テルでトリチュレートすると、４−［１−（４−クロロ
ベンゼンスルホンアミド）−３−（３−ピリジル）−２
−プロピル］−α−メチルケイヒ酸 １．９７ｇが得ら
れる。

【００６８】このものの分光学的データは下記の化１０
の構造式を支持する。

【化１０】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅｔｈａｎｏｌ ９：１ｖ
／ｖ） δ：２．０７（３Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．５７−
３．５２（５Ｈ、ｍ）、６．８０−７．８５（１Ｈ、
ｍ）、８．０７−８．４３（２Ｈ、ｍ）。

【００６９】［実施例４］４−［１−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）−３−（３−ピリジル）−２−プ
ロピル］−α−メチルケイヒ酸 ０．６０ｇに０℃でチ
オニルクロリド１．０ｍｌを加え室温で１時間撹拌す
る。０℃で５ｍｌのエタノールを滴下し、３時間撹拌
し、飽和炭酸水素ナトリウムを滴下し塩化メチレンで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を減圧留去する。

【００７０】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９
５ｖ／ｖ）溶出画分より４−［１−（４−クロロベンゼ
ンスルホンアミド）−３−（３−ピリジル）−２−プロ
ピル］−α−メチルケイヒ酸エチル ０．４９ｇが得ら
れる。

【００７１】このものの分光学的データは下記の化１１
の構造式を支持する。

【化１１】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．３５（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）、２．６８−３．５０（５Ｈ、ｍ）、４．２７（２
Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５２−４．８０（１
Ｈ、ｍ）、６．８８−７．８４（１Ｈ、ｍ）、８．１１
−８．５１（２Ｈ、ｍ）。

【００７２】［実施例５］ （１） ｐ−ブロモベンズアルデヒト １５．０３ｇと
オルトギ酸メチル １７．２４ｇとアンバーリスト１５
１．００ｇを１６時間撹拌する。反応物を濾過し、濾
液を四塩化炭素で共沸すると、ｐ−ブロモベンズアルデ
ヒド ジメチルアセタール １８．５８ｇが得られる。

【００７３】（２） アルゴン雰囲気下、ｐ−ブロモベ
ンズアルデヒド ジメチル アセタール ５．００ｇと
マグネシウム ０．５８ｇからＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の
乾燥テトラヒドロフラン１８ｍｌの溶液をつくる。０℃
冷却後、１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した
ピリジン−３−アルデヒド ２．０９ｇを加え２０時間
撹拌する。

【００７４】反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出
画分より４−（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）ベン
ズアルデヒド ジメチル アセタール ２．１６ｇが得
られる。

【００７５】（３） ４−（ヒドロキシ−３−ピリジル
メチル）ベンズアルデヒド ジメチル アセタール ３
０．４９ｇとを活性二酸化マンガン ５５．００ｇを８
００ｍｌのクロロホルムに懸濁し、１６時間、室温で撹
拌する。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧留去す
ると４−ニコチルベンズアルデヒド ジメチル アセタ
ール ２９．６８ｇが得られる。

【００７６】（４） 窒素雰囲気下、乾燥エタノール３
０ｍｌにナトリウム ０．１１ｇを加えエトキシドを生
成させる。１０ｍｌの乾燥エタノールに溶解したジエチ
ルシアノメチルホスフォネート ０．８３ｇを加え、１
０ｍｌの乾燥エタノールに溶解した４−ニコチルベンズ
アルデヒド ジメチル アセタール １．００ｇを加
え、１７時間還流する。

【００７７】溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出画
分より４−［（Ｅ＋Ｚ）−２−シアノ−１−（３−ピリ
ジル）エテニル］ベンズアルデヒド ジメチル アセタ
ール ０．８８ｇが得られる。

【００７８】（５） 適当量のラネーニッケルを飽和ア
ンモニア性メタノール溶液３０ｍｌに懸濁し、４−
［（Ｅ＋Ｚ）−２−シアノ−１−（３−ピリジル）エテ
ニル］ベンズアルデヒド ジメチル アセタール ０．
８８ｇを加え、１５気圧水素雰囲気下、１４時間撹拌す
る。この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧留去する。

【００７９】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、アンモニア水−メタノール−クロロ
ホルム（１：１０：１００ｖ／ｖ）溶出画分より４−
［３−アミノ−１−（３−ピリジル）−２−プロピル］
ベンズアルデヒド ジメチルアセタール ０．３１ｇが
得られる。

【００８０】（６） ４−［３−アミノ−１−（３−ピ
リジル）−２−プロピル］ベンズアルデヒド ジメチル
アセタール ０．３１ｇとトリエチルアミン０．１３
ｇの１０ｍｌ塩化メチレン溶液に、ｐ−クロロベンゼン
スルホニルクロリド ０．２７ｇを加え、２０時間撹拌
する。反応混合物に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで
抽出し、２規定塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。

【００８１】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノール−塩化メチレン（５：９５ｖ／
ｖ）溶出画分から生成物が得られる。このものを６ｍｌ
のメタノールに溶解し、６規定塩酸１ｍｌを加え１時間
撹拌する。溶媒を減圧留去し水を加えて塩化メチレンで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると４−［３−（４
−クロロベンゼンスルホンアミド）−１−（３−ピリジ
ル）−２−プロピル］ベンズアルデヒド ０．２２ｇが
得られる。

【００８２】（７） ４−［３−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）−１−（３−ピリジル）−２−プロピ
ル］ベンズアルデヒド ２２０ｍｇと（カルボエトキシ
エチリデン）トリフェニルフォスホラン ４２０ｍｇの
２０ｍｌクロロホルム溶液を５時間加熱撹拌する。反応
混合物に水を加え、有機層を分離する。水層から塩化メ
チレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシ
リカゲルプレパラティブＴＬＣに付し、塩化メチレンで
３回展開し、４−［３−（４−クロロベンゼンスルホン
アミド）−１−（３−ピリジル）−２−プロピル］−α
−メチルケイヒ酸エチル １８６ｍｇが得られる。この
ものの分光学的データは下記の化１２の構造式を支持す
る。

【化１２】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．３５（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）、２．６８−３．５０（５Ｈ、ｍ）、４．２７（２
Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５２−４．８０（１
Ｈ、ｍ）、６．８８−７．８４（１Ｈ、ｍ）、８．１１
−８．５１（２Ｈ、ｍ）。

【００８３】［実施例６］４−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）−１−（３−ピリジル）−２−プ
ロピル］−α−メチルケイヒ酸エチルを同様に加水分解
すると、４−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）−１−（３−ピリジル）−２−プロピル］−α−メ
チルケイヒ酸が得られ、このものの分光学的データは下
記の化１３の構造式を支持する。

【化１３】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−Ｍｅｔｈａｎｏｌ ｄ₄）
δ：２．０７（３Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．５７−３．５２
（５Ｈ、ｍ）、６．８０−７．８５（１Ｈ、ｍ）、８．
０７−８．４３（２Ｈ、ｍ）。

【００８４】［実施例７］ （１） ４−［（Ｅ＋Ｚ）−２−シアノ−１−（３−ピ
リジル）エテニル］ベンズアルデヒド ジメチル アセ
タール １１．３５ｇと水素化ホウ素ナトリウム１１．
３５ｇをエタノール２００ｍｌに懸濁し２４時間撹拌す
る。

【００８５】溶媒を減圧留去し水を加えて酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化
メチレン（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分より４−［２−シ
アノ−１−（３−ピリジル）エチル］ベンズアルデヒド
ジメチル アセタール ５．４９ｇが得られる。

【００８６】（２） ４−［２−シアノ−１−（３−ピ
リジル）エチル］ベンズアルデヒドジメチル アセター
ル １．０１ｇを５０ｍｌトルエンに溶解し−７８℃に
冷却して１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドの
トルエン溶液７．１５ｍｌを加え、室温まで徐々に昇温
しながら６時間撹拌する。２規定水酸化ナトリウム水溶
液を滴下し、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽
出する。

【００８７】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン（３：９
７ｖ／ｖ）溶出画分より４−［２−ホルミル−１−（３
−ピリジル）エチル］ベンズアルデヒド ジメチル ア
セタール ０．６０ｇが得られる。

【００８８】（３） 窒素雰囲気下、４−［２−ホルミ
ル−１−（３−ピリジル）エチル］ベンズアルデヒド
ジメチル アセタール ０．７９ｇを乾燥エーテル３０
ｍｌに溶解し、０℃に冷却してリチウムアルミニウムハ
イドライド０．１１ｇを加え２４時間撹拌する。酢酸エ
チルを加えて撹拌した後、ロッセル塩水溶液を滴下し有
機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出する。

【００８９】あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）溶出
画分より４−［３−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）
プロピル］ベンズアルデヒド ジメチル アセタール
０．５１ｇが得られる。

【００９０】（４） ４−［３−ヒドロキシ−１−（３
−ピリジル）プロピル］ベンズアルデヒド ジメチル
アセタール ０．５１ｇを１０ｍｌメタノールに溶解
し、６規定塩酸５ｍｌを加え、２０時間撹拌する。溶媒
を減圧留去し、２規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た後、塩化メチレンで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去すると、４−［３−ヒドロキシ−１−（３−ピリジ
ル）プロピル］ベンズアルデヒド ０．４３ｇが得られ
る。

【００９１】（５） ４−［３−ヒドロキシ−１−（３
−ピリジル）プロピル］ベンズアルデヒド ０．４３ｇ
と（カルボエトキシエチリデン）トリフェニルフォスホ
ラン１．２４ｇの３０ｍｌクロロホルム溶液を２２時間
撹拌する。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出画
分より４−［３−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）プ
ロピル］−α−メチルケイヒ酸エチル ０．２８ｇが得
られる。

【００９２】（６） ４−［３−ヒドロキシ−１−（３
−ピリジル）プロピル］−α−メチルケイヒ酸エチル
０．４１ｇを１０ｍｌアセトン溶液に溶解し０℃に冷却
して２．６７ＭのＪｏｎｅｓ試薬を滴下し、１０分間撹
拌し、水を加えて酢酸エチルで抽出する。有機層から飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、この水層を２規
定塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出する。

【００９３】この有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去すると、４−
［２−カルボキシ−１−（３−ピリジル）エチル］−α
−メチルケイヒ酸エチル ０．１２ｇが得られる。

【００９４】（７） ４−［２−カルボキシ−１−（３
−ピリジル）エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル ８
９ｍｇとジフェニルホスフォリルアミド １３３ｍｇと
トリエチルアミン ５３ｍｇをｔ−ブタノール１ｍｌと
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ混合溶媒に溶解
し、８０℃に加熱し、１２時間撹拌する。

【００９５】水を加えて、酢酸エチルで抽出し飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去する。得られた残渣を、シリカゲルプレパラティ
ブＴＬＣに付し、メタノール−塩化メチレン（３：９７
ｖ／ｖ）で展開し４−［２−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミド）−１−（３−ピリジル）エチル］−α−メ
チルケイヒ酸エチル １３．６ｍｇを得る。

【００９６】（８） ４−［２−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミド）−１−（３−ピリジル）エチル］−α
−メチルケイヒ酸エチル １３．６ｍｇを塩化メチレン
１ｍｌとトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解し６０℃で１時
間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ込み２規定水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にして酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去すると４−［２−アミノ−１−
（３−ピリジル）エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル
１０．３ｍｇが得られる。

【００９７】（９） ４−［２−アミノ−１−（３−ピ
リジル）エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル １０．
３ｍｇとトリエチルアミン ４０ｍｇを２ｍｌ塩化メチ
レンに溶解し、２０ｍｇのｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルクロリドを加え、１２時間室温で撹拌し、反応混合物
に水を加え、有機層を分離し水層から塩化メチレンで抽
出する。

【００９８】有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られた残
渣を、シリカゲルプレパラティブＴＬＣに付し、メタノ
ール−塩化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）で展開し４−
［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−１−
（３−ピリジル）エチル］−α−メチルケイヒ酸エチル
１２．３ｍｇを得る。このものの分光学的データは下記
の化１４の構造式を支持する。

【化１４】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．３５（３Ｈ、ｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ）、３．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０，７．８Ｈ
ｚ）、４．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４，２
７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ、
ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０５−７．９５（１１Ｈ、
ｍ）、８．３５−８．６５（２Ｈ、ｍ）。

【００９９】［実施例８］４−［２−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）−１−（３−ピリジル）エチル］
−α−メチルケイヒ酸エチル ６．８ｍｇを１ｍｌのメ
タノールに溶解し、０．２ｍｌの２規定水酸化ナトリウ
ムを加え、１８時間還流する。溶媒を減圧留去し、２規
定の塩酸で中和し析出した結晶を濾取すると４−［２−
（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−１−（３−ピ
リジル）エチル］−α−メチルケイヒ酸 ６．４ｍｇを
得る。このものの分光学的データは下記の化１５の構造
式を支持する。

【化１５】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆） δ：１．９８（３Ｈ、
ｂｒ ｓ）、７．２０−８．６０（１３Ｈ、ｍ）。

【０１００】［実施例９］ （１） 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム １．２３ｇ
をヘキサンで洗浄し、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍ
ｌに懸濁させ、これに公知の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６、
１１６４（１９８３））により合成した２−ピロ−ルイ
ル ３−ピリジル ケトン ４．８３ｇの乾燥テトラヒ
ドロフラン５０ｍｌの溶液を０℃で１５分間かけて滴下
し、３０分間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌ
に溶解したヨウ化メチル ４．３８ｇを滴下し、ジメチ
ルスルホキシド５０ｍｌを加えて、１２時間撹拌する。

【０１０１】反応混合物に飽和食塩水を加え、有機層を
分離し水層から酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧留去する。得られた残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン
（３：９７ｖ／ｖ）溶出画分より１−メチル−２−ピロ
−ルイル ３−ピリジル ケトン ４．７０ｇが得られ
る。

【０１０２】（２） 窒素雰囲気下、０．６６ｇの水素
化ナトリウムをヘキサン洗浄し、４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに懸濁し、１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶解したジメチル シアノメチルホ
スフォネート ２．９４ｇを滴下し、５ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解した１−メチル−２−ピロ−ルイル
３−ピリジル ケトン ２．８１ｇを滴下し、６０℃
で２４時間撹拌する。反応混合物に、水を加え酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると（Ｅ＋Ｚ）−３−
（１−メチル−２−ピロ−ルイル）−３−（３−ピリジ
ル）アクリロニトリル ３．１０ｇが得られる。

【０１０３】（３） （Ｅ＋Ｚ）−３−（１−メチル−
２−ピロ−ルイル）−３−（３−ピリジル）アクリロニ
トリル ２．２３ｇと水素化ホウ酸ナトリウム ４．４
６ｇをエタノール５０ｍｌに懸濁し、１２時間還流す
る。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えて酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩
化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）溶出画分より３−（１−
メチル−２−ピロ−ルイル）−３−（３−ピリジル）プ
ロピオニトリル１．０６ｇが得られる。

【０１０４】（４） 適当量のラネーニッケルを飽和ア
ンモニア性メタノール溶液１５ｍｌに懸濁し、３−（１
−メチル−２−ピロ−ルイル）−３−（３−ピリジル）
プロピオニトリル ０．７１ｇを加え、１５気圧、水素
雰囲気下、１４時間撹拌する。この反応混合物を濾過
し、溶媒を減圧留去する。

【０１０５】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、アンモニア水−メタノール−クロロ
ホルム（１：１０：１００ｖ／ｖ）溶出画分より、３−
（１−メチル−２−ピロ−ルイル）−３−（３−ピリジ
ル）プロピルアミン ０．５９ｇが得られる。

【０１０６】（５） ３−（１−メチル−２−ピロ−ル
イル）−３−（３−ピリジル）プロピルアミン ０．５
９ｇとトリエチルアミン ０．３１ｇを２０ｍｌ塩化メ
チレンに溶解し、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリ
ド ０．６４ｇを加え、１８時間室温で撹拌する。反応
混合物に２規定塩酸を加え、有機層を分離した後、水層
から塩化メチレンで抽出する。

【０１０７】有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去するとＮ−［３−（１−メチル−２−ピ
ロ−ルイル）−３−（３−ピリジル）プロピル］−４−
クロロベンゼンスルホンアミド ０．９６ｇが得られ
る。

【０１０８】（６） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
５ｍｌを０℃に冷却し、オキシ塩化リン ０．２５ｍｌ
を加え５分間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１ｍｌに溶解したＮ−［３−（１−メチル−２−ピロ
−ルイル）−３−（３−ピリジル）プロピル］−４−ク
ロロベンゼンスルホンアミド ０．８７ｇを加え、２４
時間室温で撹拌する。

【０１０９】反応混合物に２規定水酸化ナトリウム水溶
液を加えて加水分解したのち、飽和食塩水を加えて酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル溶出画分より４−［３−（４−クロロベ
ンゼンスルホンアミド）−１−（３−ピリジル）プロピ
ル］−１−メチルピロール−２−カルバルデヒド ０．
６２ｇが得られる。

【０１１０】（７） ４−［３−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド）−１−（３−ピリジル）プロピル］−
１−メチルピロール−２−カルバルデヒド ０．６２ｇ
と（カルボエトキシエチリデン）トリフェニルフォスホ
ラン ２．５８ｇを加え、室温で１６時間撹拌し、さら
に７時間還流する。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル溶出画分よりトリフェニルフォスフィンオキシドと目
的物の混合物が得られる。

【０１１１】このものを１５ｍｌのエタノールに溶解
し、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、２０時間還
流する。溶媒を減圧留去し、塩化メチレンを加え、２規
定水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。この水層を２規
定塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去
すると、３−｛４−［３−（４−クロロベンゼンスルホ
ンアミド）−１−（３−ピリジル）プロピル］−１−メ
チルピロール−２−イル｝−２−メチルアクリル酸
０．６１ｇが得られる。このものの分光学的データは下
記の化１６の構造式を支持する。

【化１６】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：２．１１（３Ｈ、ｂｒ
ｓ）、２．００−２．５１（２Ｈ、ｍ）、２．６７−
３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、４．０
０−４．３８（１Ｈ、ｍ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
３．８Ｈｚ）、６．３１−６．６５（１Ｈ、ｍ）、６．
５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．１０−７．９
５（７Ｈ、ｍ）、８．１０−８．９０（２Ｈ、ｍ）。

【０１１２】［実施例１０］３−｛４−［３−（４−ク
ロロベンゼンスルホンアミド）−１−（３−ピリジル）
プロピル］−１−メチルピロール−２−イル｝−２−メ
チルアクリル酸 ０．５３ｇの５ｍｌ塩化メチレン溶液
に塩化チオニル １．０ｍｌを加え、１．５時間撹拌し
た後、減圧留去する。塩化メチレン ２０ｍｌとエタノ
ール ２ｍｌを加え、０℃でトリエチルアミン １．０
ｍｌを加え３０分間撹拌する。２規定塩酸を加え、有機
層を分離し、水層から塩化メチレンで抽出する。

【０１１３】あわせた有機層を２規定塩酸、飽和水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ル−塩化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）溶出画分より３−
｛４−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−
１−（３−ピリジル）プロピル］−１−メチルピロール
−２−イル｝−２−メチルアクリル酸エチル ０．３０
ｇが得られる。このものの分光学的データは下記の化１
７の構造式を支持する。

【化１７】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．３０（３Ｈ、ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．１１（３Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．
２２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ）、２．９
８（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ）、３．２７
（３Ｈ、ｓ）、４．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、４．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．９
８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．
５Ｈｚ）、７．００−７．８５（６Ｈ、ｍ）、８．２７
−８．５２（２Ｈ、ｍ）。

【０１１４】［試験例１］ 血小板凝集抑制作用 ヒト前腕部より１／１０容３．８％クエン酸ナトリウム
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数３×１０⁵個／μｌ）を得る。

【０１１５】該ＰＲＰ２００μｌおよび生理食塩水２
３．７５μｌをキュベットに入れ、アグリゴメーターに
セットして３７℃で２分間加温し、実施例２、３、４及
び９のＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘
導体のｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳ
Ｏ）溶液１．２５μｌを加え３分間インキュベートした
後、ＰＧＧ₂／Ｈ₂の安定誘導体であり、強力な血小板の
凝集惹起作用を有するＵ−４６６１９（ケイマン・ケミ
カル・カンパニー（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｃａｌ Ｃ
ａｍｐ．）社製）を加え、血小板凝集をアグリゴメータ
ー［ヘマトレーサーVI：二光バイオサイエンス（株）］
で測定した。Ｕ−４６６１９（３２０ｎＭ）によって惹
起される血小板凝集に対する５０％抑制濃度を表１に示
す。

【表１】 表１に示すように、実施例２、３、４及び９のＮ−（３
−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体は顕著な抗
血小板凝集活性を示した。また式１に示さない本発明に
係るＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導
体も同様な活性を有することが確認された。なお、表１
中の５０％阻害濃度とは本発明に係るＮ−（３−ピリジ
ルアルキル）スルホンアミド誘導体を導入しない場合の
血小板凝集能を１００％とした場合、該Ｎ−（３−ピリ
ジルアルキル）スルホンアミド誘導体の導入により前記
血小板の凝集能を５０％まで抑制するために要したＮ−
（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体溶液濃
度を意味する。

【０１１６】［試験例２］ トロンボキサン合成酵素阻害作用 ヒト前腕部より１／１０容３．８％クエン酸ナトリウム
採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数３×１０⁵個／μｌ）を得る。

【０１１７】該ＰＲＰ２００μｌおよび生理食塩水２
３．７５μｌをキュベットに入れ、アグリゴメーターに
セットして３７℃で２分間加温し、実施例３、４、５及
び７のＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘
導体のｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳ
Ｏ）溶液１．２５ｍｌを加え３分間インキュベートした
後、２０Ｕ／ｍｌのトロンビン溶液を加え血小板凝集を
惹起せしめた。凝集後の血漿を分取し、ジエチルエーテ
ル／メタノール／０．２Ｍクエン酸（３０：４：１）を
加えて、生成したトロンボキサンＢ₂を抽出し、ＲＩＡ
法（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製キットを使用）で定量した。
結果を表２に示す。

【表２】 表２に示されるように、実施例３、４、５及び７により
合成された本発明に係わる化合物は優れたトロンボキサ
ン合成酵素阻害作用示した。なお、本発明に係わる他の
化合物も同様な優れた作用を示した。

【０１１８】［試験例３］本発明化合物はＴＸＡ₂・Ｐ
ＧＨ₂に対し、ｉｎ ｖｉｔｒｏの系（後述）において
表３に示されるような拮抗作用を示した。

【表３】 Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける本発明化合物のＴＸＡ₂・Ｐ
ＧＨ₂に対する拮抗作用のＩＣ₅₀値は以下の実験系を用
いて求めた。

【０１１９】体重３００〜５００ｇのハートレイ系雄性
モルモットより摘出した気管切片を３７℃のｔｙｒｏｄ
ｅ液中、酸素（９５％）−二酸化炭素（５％）の混合ガ
ス通気のマグヌス槽に０．３ｇの負荷をかけて懸垂し
た。約１時間安定させた後、気管切片の槽にＵ−４６６
１９（ケイマン・ケミカル・カンパニー（Ｃａｙｍａｎ
Ｃｈｅｍｃａｌ Ｃａｍｐ．）社製）（ＴＸＡ₂・ＰＧ
Ｈ₂類似物）を１０^-7Ｍの濃度で加えた。この時の気管
平滑筋の収縮に対して、実施例４のＮ−（３−ピリジル
アルキル）スルホンアミド誘導体本発明化合物を加えた
際のＵ−４６６１９による収縮を測定し、ＩＣ₅₀値を算
出した。なお、本発明に係わる他の化合物も同様な作用
を示した。

【０１２０】［急性毒性］ＩＣＲ系雄性マウス（５週
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド
誘導体のＬＤ₅₀値はいずれも３００ｍｇ／ｋｇ以上であ
り、高い安全性が確認された。

【０１２１】

【発明の効果】本発明によれば新規なＮ−（３−ピリジ
ルアルキル）スルホンアミド誘導体が提供される。

【０１２２】本発明の新規なＮ−（３−ピリジルアルキ
ル）スルホンアミド誘導体は、試験例１〜３に示される
ように、抗血小板凝集作用、トロンボキサンＡ₂および
プロスタグランディンＨ₂拮抗作用ならびにトロンボキ
サンＡ₂合成阻害作用を有するため、トロンボキサンＡ₂
が起因する疾患の予防剤および治療薬として有効であ
る。特に抗血栓剤および抗アレルギー剤として有効であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＥＬ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０７ 8829−4Ｃ 405/06 ２１３ 8829−4Ｃ 409/06 ２１３ 8829−4Ｃ (72)発明者 矢ノ下 良平 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 中田 信行 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記に示す化１ 【化１】 （式中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
   ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキ
   ルオキシ基を示し、Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、
   −ＮＲ′−（ただし、Ｒ′は低級アルキル基を示す）、
   −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−および−Ｎ＝ＣＨ−を示
   し、Ｚは水素、低級アルキル基、低級アルキルオキシカ
   ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、またはホル
   ミル基を示し、ｌ，ｍおよびｎはそれぞれ０から４の整
   数を示し、Ｒは、式−（ＣＨ₂）_aＣＯ₂Ｒ¹、−ＣＲ³＝
   ＣＲ²−ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素または
   低級アルキル基を示し、ａは０から４の整数を示す）を
   示す。）で示されるＮ−（３−ピリジルアルキル）スル
   ホンアミド誘導体。
2. 【請求項２】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
   キル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキサン
   Ａ₂産生阻害剤。
3. 【請求項３】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
   キル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキサン
   Ａ₂拮抗剤。
4. 【請求項４】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
   キル）スルホンアミド誘導体を含有するプロスタグラン
   ディンＨ₂拮抗剤。
5. 【請求項５】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
   キル）スルホンアミド誘導体を含有する抗血栓剤。
6. 【請求項６】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
   キル）スルホンアミド誘導体を含有する抗アレルギー
   剤。