PT98475B - Processo para preparacao de derivativos de indole uteis como antagonistas do leucotrieno - Google Patents

Description

' ' i

Este invento diz respeito a compostos f a rmac § u t i c os, ação s preparação,, Os o ompostos do invento são da fórmula

I

Os compostos do invento são da fórmula* em que R* é hidrogénio, halo, Ct ^alquilo, C ^ sIcokí, nitri lo, carboxi opc: iona 1 men te proteg ido .= tetrazo 1 i 1 o opc iona 1 men te proteg ido, trihalomet.ilo, hidroxi-C, __a alquilo, aldeído, CH._2, -CH=CH-Z ou “CH.-sCH._s2 em que 2 é carboxi opcional men te protegido ou tetrazo1- i 1 o nnr τππλ 1 mf*n tf

pr o fceg id o 5 R"~ é halo, nitrilo, um grupo «<_ ido egxdo ou -CNR/! _ H ^ / jitt H í"\ dfhTl Q L-: 0 H S A* são cada um „ alquxlos •£p|i R ~ r,4 *, , a h s-áa cada um hxd rogén i o,, 1 «t 1 msn ‘tis su. τ ,-i .1.,] .u, uido por fsnilo, ou C^, alquilo W ^ ..Λ A *»| ,Α* A WJ* pU . substituído por -CliNR'R° ou um grupo ácido opcionalments protegidos. R5 é 10 ,w·

/

R .10

R 10 ou hidrogénio, í© gi que W é -UH—CH~, -UH=M~ , ~N-~-CH™, ~u~ ou ~S~ , R' é halo, C1_^ alquilo, Ci_^ alcoxi ou irihslometila, o R é hidrogénio, C1__^ alquilo, alcenilo, cicloalquilo ou C1-4 alquilo~C_^_, cicloalquilo? Rw ê hidrogénio ou C,. alquilo? X é -*rG~(CH.-j) __ CR^*CR1 ^ ~, ~CRAARÍ-í£“, -CRa1Ra2. ÍCH^) n.CRloRi4- ou -CR“ ^=CR^“'- em que RAa, R“'% e R"”1 sao cada-um hidrogénio ou alquilo, e n ê ®9 1 ou 2? e Y ê -0-CR15RAÔ~, -CRla*CRltt- ou ~CRa’"'R^>“' „CR^ ' em que R*, «*“, R'le R^sSo cada uni hidrogénio ou alquilo? ou seus sais,,

Ds compostos do invento sSo antagonistas de leucotrie-no. Deste modo o invento compreende compostos de Fórmula (I) de uma forma nSo protegida, s seus sais íarmaofuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento de doenças em que os leuco-trienos sSo a causa.

Na anterior fórmula (I), um sufestítuinte halo pode ser por exemplo, cloro, bromo s flúor sá de preferencia cloro» Um grupo C,_^alquilo inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, outi lo e terc-butilo e é de preferência meti lo ou etilo, e um grupo C-» _^alc,o;<i é um tal. grupo alquila ligado através ds oxigénio» Um grupo hidroxi-C^__^aIquilo é um grupo C^^alquilo substituído por hidroKi, sendo hidroximetilo um exemplo preferido» Um ciclo- grupo C-f_,cicloalquilo inclui por exemplo ciclopropilo, pe ntilo s ciclohi iTf J, i Ú tj S é de prefer «ncia ciclopropilo. 0 grupa C-., _ ,, c i cIos1qu i1o pode ser =su.os ti tu. .ida por C„ .alauilo» Um £“·*? grupa C.-j , a 1 cen i 1 o é ú·· ”*δ ncia prapeni ia ou i sdprap©n i1o« U m grupo tr i ha 1 Dise tilo é * de prefer 'ênc 13. Ί» |r* ^ ·$· 1 uorometila = Um qrupo fenilo opcionalmente subsfcituida $ lj própri a fen i1α , ou f eni1o substi- tu ido com um ou mais, d e pr© ferênci b. de 1 a 3, substi tuia tes leccionadc-s a partir ds C, .alauiXo» especia1men te meti1o L'1 „alcoKÍ* espa cialement te? metoxi fc.* a to M.1 ? hidróxi« nitro. cia.no, lo, espec i a 1em ente cloro ou f1úor, triha 1ameti lo, especi a1mente tr i f1uorometi1o, carhoxi 5 c, JL /; a 1 ¢:: o x i -carbonilo, e opcion a1mente te tracolilo protegida» Um gru ρΰ w- ϋ U L. D pad e ssr q S 3 1 Π-, .. V.» a. 14 sr grupo ácido conven— çi .onalmente util içada em qu.imi C tf f tf íliSCf U tica ε α termo inclui, pa r exemplo, te trssaixla UH -tetras LJ i. uí il>, ·carboxi C -COOH), fc sf onato í~PO< OH > > , su 1 f on ato <-- SO.-,ΟΗ ), acilo sulf onamida i - CQNHSO-R , em que R é de p r (;í *i* ξ·’ r* ífi ncia Ct .alquilo ou fenilo opc iona 1 men te su bstituida :) OU. cianoq uanid i n i1o < —NHCC NH^ )=NCW5, £>; :emplos especia 1mente pr eteri S.Jii í ί tetr azolilo e carbox i. Quando H e um g rupa W·

R compres 'ide grupu jsquxnte 9

α>·

-τγ> Ν- e o qrupa quinaiirr-it-ilo é a ma is preferida» de prefertnc ia hidr DQSniu uii h- o. e guando nSo é hidroqénio 1 so ae indole na pos ição 4,. ju á 'Ss Utí 1igaao ao núcleo indole na u ii 3? ou 7 , e quando X é -0-CCH.^>r. ,,CR” "CR por meio do átomo de jlt· : : oxigénio» R"" é de pref erê‘ncia um grupo acídico especial mente tafcrasolilo ou carbaxi»

Qs grupos R’~! e RΎ podem ser hidrogénio, C1_/I alquilo __ _ _ e ssu i-ssiiiplub preterida opcionalmente substituído por fenilo, , 7 4 ' y,

aqusies em que R“ e R sáo ambos hidrogénio, R” é hidrogénio e K

é __.;f alqu.ilo ou opcionalmente substituído por fenilo, e R~= a R sSo cada um C„ alauilo» de i Ui CTcr :·'*ρ'ρr* t <T:e'tl lo ou etiio» Um exemplo adicional preferido é um em que R~! é C„ ,a1qui1o su bs t i- 4 4 tuído por um grupo ácido e R è hidr ogénio ou Ct _^a 1 qu.i lo» λ

Ο grupo Rw é- de preferência quinol in-~2~ilo em que o o' substituinte R'« o qual é de preterSncxa hidrogénio ou halo., este. - 5 ligado na posição 7« 0 grupo H -Y-pods estar ligado na posição 2, 3 ou 4 ao .núcleo feni 1 o, e quando Y é -0--CR"~R^por meio do r- átcuTiQ de QKigénio» R ~Y~ está de preferência ligado na posição 3.. 0 grupo Rw é de preferência. hidrogénio s quando esta é C., __4alquilo esta de preferência ligado na posição 3» 11 1 7 (J grupo da ligação K e de preferência -U-CR ~R“ ou „,-.1 1 „12 Γ.„ί3...,14 „11 " _ 12 „13 ,-,14 w Λ ... =..·!; it :,U-{ r! e k , R , h a n sá.o de preferencia hidrogénio.. 0 grupo de ligação Y é de preferência de fórmula _ í or, 1 ò 15 ,--.1-,1 ó í’o ,-.3.0 1 / .... 1 tí -U-u-K K - ou. -l,H “-LR e η , η: , K e K são oe prefe rência hidrogénio»

Quando os substituintes acidicos no composto de fórmula <I> requerem protecção durante a preperaçSo eles podem ssr protegidos por grupos de protecção convencionais» Tais compostos protegidos estão incluídos no âmbito do invento, apesar de os compostos preferidos com óptimas propriedades biológicas serem os compostos não protegidos deles derivados» Um csrbosi pode ser protegido por grupos proíectores que incluem o bem conhecido éster formando grupos utilizados para protecçSo temporária de grupos acidicos de ácido csrhosíílico. EKemplos de tais grupos que têm utilização geral são grupos prontamente hidrolisáveis tais como grupos arílmstilo, grupos haloalquilo, grupos trialquil-sililo, grupos alquilo» a grupos alcenilo» Um preferido carboni protegido é C^^alcoKi-carbonilo» Outros grupos carboKi protegidos são descritos por E„ Haslam em Protective Broups in Drqanic Chsmistry» Tais grupos de protecção são também adequados para protecção de substituintes fosfonato e sulfonsto. Além disso, é habitualmente necessário proteger qualquer grupo tetrazoliio durante o processo de preparação, e grupos de protecção adequados e he.m conhecidos para este caso incluem grupos de fórmula ~CR'R5IRSSÍ em que R' e R5S sSo hidrogénio,. Cj_ ^alquilo ou fenilo opcionalmente substituída par um ou mais grupos fornecedores de electrões tais como por eKsmpIo, C^^alcoKi, e R' !i ê fenilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos fornecedores de electrSesn Exemplos preferidos incluem tritilo e bensítírilo»

Um grupo particular de compostas do invento ê de fórmula

na qual R* é hidrogénio,, halo, C, __4alquilo, C^^alcDKÍ, riitrilo, carbono opcionalmente substituído,, trihalometilo, hidroKimetilo* aldeído, -UH—CH-Z ou -CH^CH^Z em que Z é csrboKi opcionalmente __ 2 . . f. ^ procegidOj R e tetrazolilo opcionalmente protegido,, nitrilo, ~7 £5 *7 carooKi opcionalmente protegido ou ~COSMR'R" em que R' e F:‘~ sao cada um nxdrogénxo, C^__aalqu.ilo ou fenilo opcionalmente substituído § <=;

Rw é .10

N /

r—S .10 ou

N

R10 0Π1 que R ' è hidrogénio,. halo.. C, ,alquilo.. CR. ^alcoai ou trihalo- _ 1Φ - * *· ~'"T metilo, e H' é hidrogénio,, C, ,,alquilo,, ϋ„, ,a!caniio ou C,. /_ X ~"i -£i" O 4 4 ciclaalquiio? R“ é hidrogénio ou C1 __2alquiias X é -0-CR R""1”",, .* λ a j -r j .-n. » .i λ a r**i u -CRllR12, ._CRÍlRt2 {CH^}_ CRl-5ft14_. í ^ 14 -- 5 s R*’~' s R~ são hidrogénio ou U., ^^aiquiio» s n

-0-CR" R CÍ1S 15„16 ..,-..15 „„16 „„Í5ÍÍ16„„17„Í8

„-11 —,12 „11 .-,12 ou l-k =u-K em que K , rt , s Y é 0S í

OlA -CR “=CR ou -CR '"ΡΓ1"CR 'R' -,15 16 em que H =. R ,

R e R ” são cada um hidrogénio ou C^_„alquiloq e seus sais.

Um grupo adicional de compostos do invento tem férmula 17 4

ou tribal on* srbonilo ou H C., „alc ;οκΐ 5 nitriIo, i ~ ** , tilo; R* é tetrazolilo, 7 P, “7 C; -CDNR em que R' e R“ na qual R* é hidroqénio, halo carboxi» G, ,alcaxi~carhonilo 1-½ nitri Io, são cada c a r bo x i, C , a 1 c o x i um hidroqénio ou C, Ϊ? | íiuui ίυ 5

1 o rnio, ha lo, C,_ás1 quilo, .^11^12 __ 13_ 14 H Fí - n CRi ^ UR K · _14 K S-ãQ cada um hi aroqen x* em que ΡΓ í '“ í—.1—, 1 Ϊ—*t—. 1 Ò Ϊ— [— a$. aj M X .1 γ <a —U“"i_-K Κ ~ QU. —CR =ÍJK „sIcokí ou tri— 4 11 12 , _í-Q---pp * wp. —L-A eílt g® ei ut R‘ ao csaa um hidruuSnia ou C ,t_- a l o l.í .1 1 u ρ s s-eifc. sais 1 *v <I>

Grupos de compostos preferidos do invento

5 e R3Y- é i ? em que R* é hidrogénio ou haios R^X- é tetrazoΙχΙα-ϋΗ^-.

Rb H \ / C*C / \

5 H em que K é

R 9

Q \ Q e R‘ è hidrogénio ou halo; estando os grupos R~ e R* nas posições 4 ou 5 e 6 ou 7, respectivamente»

Será apreciado que os compostos do invento possam conter um ou mais átomos de carbono assintôtrico o que aumentam os seus isómeros. Os compostos sáo normalmente preparados como misturas racéminas s podem ser conveneionalmente utilizados como tal mas iséroeros individuais podem ser isolados por técnicas convencionais se assim for desejado,. Tais misturas racémicas e isómeros ópticos individuais formam parte do presente invento e é preferido utilizar-se uma forma enanteomericamente pura. Compostos em que um ou ambos os grupos de ligação é insaturado produzem isómeros geoméricos, e por exemplo quando Y é insaturado são preferidos os compostos trans, sendo os mais estáveis termicamen-te. s, claro. possível preparar sais dos compostos do invento e tais sais estão incluídos no invento. Eles podem ser qualquer das bem conhecidas base ou sais de adição de ácido. Exemplos de sais de base são os derivados de hidróxido da amónio e hidra;-;ido de metal alcalino alcalino terroso. carbonatos e bicarbonatos, assim como sais derivados de aminas alifáticas e aromáticas, d laminas alifáticas e hidroxi alquilaminas» Bases especialmente úteis na preparação de tais sais incluem hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido tíe lítio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, etileno-diamina, ciclohexi.lamina e etanolamina» As formas de sal de potássio, sódio e lítio são particularmente preferidas.

Sais de adição de ácido são de preferencia os farma-ceuticamente aceitáveis, sais de adição de ácido não-·-tóxicos com ácidos adequados, tais como aqueles com ácidos inorgânicos, par exemplo ácidos clorídrico, hromítírieo, nítrico, sulfúrico ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácidos orgânico carboxilico, por exemplo, ácido glicólico, maleico, hidroximalei-co, fuffiárico, màlico, tartàrico, cítrico, salicílico o-acetoxi··-bencóico, ou orgânico sulfénico, 2-hidroxietano sulfónico, tolueno-p-sulfónico, ou naftaleno-2—sulfónico»

Adicionalmente aos sais farasaceuticamsnte aceitáveis, outros sais estão incluídos no invento. Podem servir coma intermediários na purificação dos compostos ou na preparação de outro, por exemplo sais de adição de ácido farmaoeuticamente aceitáveis, ou são úteis para identificação, caracteriaaçãc- ou purificação» U invento também inclui um processo para a preparação de um composto de fórmula Cl) anterior, o qual compreende (1) a raacção de um Índole de fórmula

I

com um composto de fórmula i

com um composto de fórmula Z"· Z"·

s">

OU

R 10 Z"·

N

Sfií c ve 15 ;ue Z!! é -OH e 1'jpt du Z" á -CFí=0

.· , h ϊ eiTí ei u.e i a meti 1 d ou ume. por um Mo grupo dissociá-tipo Wittig? a alquilação de um composto de fórmula

CDil! dlSS -O-! 11 i - uns composto de fórmula FfCR "R'1*" (CHn)_ /em que I‘ !! sociável, para dar um consDosto de fórmula í í > na L CH^) ^ ·„,π, j! t l l_i2. w f; & u.m grupo qual X é C 4) rScU_\,cU-? de um cumpostu de fórmula

R CO 11 R3- C -R4

Y-R" com uír reagente isocianeto ou um reagente do tipo Wittig, para j1 í v dar um composto de fórmula <I> na qual -CHR' A — · e R" é -CM ou um í l'"= composto no qual X é — CRiA=C , ou (5) opcicnalemte iriterconvertendo um ou mais grupos R" K 1«

Em relação à principal do inventa ireacçSo í 1) ), esta presença de um solvente orgânico 5©°C. έ prferido empregar uma b de sé-dio 5 az i d o bis( trimetilsi via de preparação dos compostos é efectuada de preferência na s ã temperatura de desde P°C até sse tal como por exemplo hidreto Li1> de sódio ou hidróxido de potássio» 0 grupo dissociével, Z' , é de preferência halogénio e em particular cloro» Outros grupos dissociáveis tais como tosil-ato ou mesilato podem5 no entanto, ser empregues» Será apreciado que possa se necessário proteger qualquer grupo acidico durante o processo de preparação, e grupos de protecção bem conhecidos e adequados a esta finalidade são decritos antsriormente. Por exemplo no caso de um grupo tetrasolilo os grupos de protecção

incluem tri ti lo e benzidrilo formados por reacção com um haleto apropriado na presença de uma base, por exemplo pela reacçSo ds um reagente tetrazolila com cloreto de tritilo e trietilamina. Outros grupos acidicos tais como carboxi,, fosíonato e sulfonato podem ser protegidos pela formação de ésteres de uírs maneira convencional»

Compostos intermediários de fórmula <II) podem ser convencionalments preparados pelas seguintes vias principais,,

Primeiro, se for desejado preparar d composto em que X é lí1'"1 —u—-í.Cs-I.-ií CR R*"- ligado por meio do oxigénio à posição 7 no jÍ ~! núcleo fenilo, o ponto de partida pode ser um apropriado orto·--nitrofenol que é primeiro protegido por, por exemple, henzila-ção, e reduzido para dar o derivado anilina. Este pode ser feito reagir com dimetil acsial 2~metil-tioacetalde£do e o produto foi ciclisado por ácido, como se segues

h remoção do s-ubstituinte mstiltio com níquel de Raney e a redução com hidrogénio e paládio dá o intermediário hidroxi-•"Índole, sem ser necessâriamente isolado, pode ser feito reagir na presença de uma base apropriada com reagentes adequados das fórmulas BríCH?ífiCRliRí^CN ou Br<CH^)^CR11 R12C0oR? em que R é Cj^^alquilo, como s© segues

•is-

.11^12

está ligado à a partir de um

CcmTipostas de fórmula (II) em que X posição 7 pode, aiternativamente, ser preparado composto de fórmula

por reacçlo com tr'es equivalentes de reagente Brignard vinilo, ou por reacção semelhante no orto-nitro-fsnol protegido, benzaldeído protegido ou bensoato, seguido de a 1 quis.açSío ou modificação por reacção Ufí. ttig como descrito seguidamente·

Se far desejada preparar intermediárias de fórmula CU) 111'"- 111'·· π 14 ii 12 em que X é -CR" R -CR1XR \CHU CR R - ou -CR"=CR è n conveniente comecar a partir do carhoxilato indole 6 ou 7s

O carhoxilato indole pode ser reduzido compor exemplo, hidreto de litio e alumínio? para o correspondente álcool que por sua. vez pode ser oxidado na aldeído com um reagente tal como um dicromato piridina? como por exemplos

I-.,6

X z'- CH OH *Λ * ♦ alueídu filternativamente? o 7—aldeído pode ser sintetizado por reacçSa da bromo-nitrotaenzeno com brometo de alquen.il magnésio e a conversão do produto bromo indole por hidreto de sódio? t~butxl lítio e? por exemplo? dimet.ilformamida para o

3r

Pr

!*i *-ι 1 .-4.-, ,ί .-1.-% .~·, .—*j w 1 U? Λ. \_ϊ \J |»íw\j w feito reagir cdífi. por axsuípJ.o :S ΤΟΠβ to c i an orne tile: π a r®&ccSo do Wadswor th-Emmons para jlío *—jr\ responden te ine- aturado _i _ UW fórmula < 11.) no qual ;h=chcns cuja redução dá O C omp esto no qual ~X~Rr~ á

Compostos do T Ia i j. I} i->ín pus R e tet'.0-¾.·;o 1 i. 1 o protegido pode ser preparado fazendo reagir o aldeído coo um tetrazo1x1meti 1fosfonato opcionalmente protegido preparada5 par SKSffsplo, fazendo reagir a a.sTsida aprooriada coo PCI— e azoto. ' " ~ “ 5

CHO

** ! *i O i *T *|

Compostos em que R*% Fí ^, R"e R* nSo são hidrogénio podem ser preparados- por alteração adequada das anteriores vias sintéticas utilizando métodos ds reacção convencionais»

Os índoles carhoxi latos- de fórmula <IV) pode ser de Lei fTsqrubsr and Ba fecho do composto preparado pela síntese apropriado ds fórmula

por reacção com dimetil acetal dimetilformamida e cic 1 iseção com redução cíclica s-ob hidrogénio sobre paládio em carvão» Esta. reacção pode também ser utilizada para preparar os intermediários requeridos para a síntese cie compostos ds fórmula <íl) na qual K 1 1 l y ê CR ~R ligados por meio do átomo de oxigénio ao núcleo fenilo na posição 6,= )

Com respeito aos compostos de fórmula estss podem ser feitos por? por exemplo» cloraçSo do álcool apropriada formado por acoplamento das porções hetsrocíclico s benseno, como por exemplo.. para derivados quinoliníiou f

’ y 4 0 álcool intermediário em que Ke/ou R não è nidrogé™

niu pode ser feito J. Ά Γ~ιΡπ ÃC. âu O S rsaqentes de Grignard uU alquil lítio ou aril lítio nos anterioi res aldeíd' OS $ ou ácidos OU t 4 és ter as deles derivados» No casa de con^postos sn; que R" au R é alquilo substituído por um grupo acidico,, o intermediário apropriado pode ser preparada par reacçSo com um zincato alquil substituído acídico. Métodos Standard podem ser empregues para

no grupo de ligação Y t s 14 1 7 *» introduzir valores de R~~\ P.~~n R*- e R entre o heterociclo R'“" e núcleo fanilo»

Uma via alternativa aos reagentes aldeídos referidas anteriormente envolve a utilização de um ilido de fosfónio apropriado o qual pode ser feito reagir com fenil dialdeido para dar o composto desejado» Esta. reacção pode ser empregue para fornecer os reagentes triazolilo e piritiilo de fórmula (III)«

Os compostos de fórmula CD anterior pode ser preparado por vias alternativas para condensação de compostos de fórmulas <II) e (III)5 como estabelecido anteriormente nas fases de reacção Í2), Í3> e !4).

Em relação à reacção (2)» esta é preferível ser efec~ tusda num solvente orgânico e na presença da base tal como por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou: carbonato ou um hidreto de metal alcalino5 ds maneira a efectuar-se a reacção entre os 1 1 A „ compostos em que Z!! á -OH e Z’ ” é -CR-'"!1?' ~’Z' t de preferência a uma temperatura de desde ®°C até 156°C« 0 composto aldeído ou ί 5 cetona no qual Z!! é "CR* _0 pode ser feito reagir com um composto em que Z'n é metilo com anidrido acético» opcionalmente num solvente orgânica tal como por exemplo xiiena ou tolueno» Quando o reagente è do tipo em que Z'“ é uma porção derivada de um reagente apropriado tipo Míttiqr, por exempla um reagente Wi tfci.g ou yadsHorth-Emmons de fórmula 0 R!3CHR15-PR^ ou R5CHRÍ5-PC0R}o em que R é um grupo alquilo ou arilo, de preferência C» ^alquilo ou fenilo, a reacção é ds preferência efectuada num solvente orgânico na presença de uma base apropriada tal como um hidreto de metal alcalino ou composto de organolítio, e a uma temperatura ds* por exemplo* desde -79*C até 50*0»

Em relação à reacção C3), esta é efectuada sob condições ds alquilação convencionais» ds preferência a uma temperatura de desde Θ°C até 12tí°C e utiliçando um solvente orgânico tal como por exemplo met.i.1 etil cetonas dimetiiformamida* tetrahidro-furano ou dimetoxietano e na presença de uma base tal como hidróxido de metal alcalino ou carbonato ou hidreto de metal alcalino»

cetons

Em relação è reacção Í4>, esta envolve a reacçlío de ou aldeído com um reagente isocianeto de fórmula ZOHR^.NC em que Z' ê um grupo dissociáveis por exemplo p-tolueno-sulfonil-meti lo isocianeto. Esta reacção pode ser efectuada por ss fazer reagir o isocianeto com uma base tal como terc. hutóxido da potássio num solvente tal como5 por exemplo, dimetoxieta.no a uma temperatura ds3 por exempIo3 -80°C até θ0ϋπ ftrternativamentes a mesma cetona ou composto aldeído pode ser feito reagir com um reagente Wittig ou Wadsworth-Efflmons apropriado de fórmula 0 -!·. _ !S rVCHrÍ2_pr du r^CHR3--.„P(OR) o z

sob as condições realçadas para a anterior reacção C2K

Será apreciado que o produto das fases de reacção < í> ate (4) possam sor adicionalmente alteradas por variação de um ou 1 2 v 4 mais grupos R". R , Rv ou R * Deste modo3 por exemplo,, ê possíval efectusr as convsrções seguintes: (i) remoção de um grupo protsctor de um grupo acídico,; tal como um substituinte tetrazolilo protegido ou carboxi protegido, para dar um ácido livrs3 íii) conversão de um grupo nitriio num substituinte tetra-

ZO 1 1 1 O {' i li) hi. d rói i se d e u m g r u po C., __ a a 1 c ο x i—c a r bon .11 o em carboxi 5 (iv) conversão de um grupo carboxi ou C, .alcoxi-carbonilo 7_.R ~ ' 1-4 num grupo amido -ΟΟΙΜΒ'ou ív> alquilação de um grupo amido para fornecer outros

"7 R valores ds -CMR'R“„

Processo para aoreparação de um grupo preferido de o compostos Siií que R e tstrazolxlo ue compreende a remoção de um o grupo de protecçSo de um composto da fórmula (1) em que R"~ e tefcrazolilo protegido coms por exemplo,, ácido» Um processo adicional para fornscimento de tais compostos compreende a 2 reacçáo de um composto de fôrmuia <i.) na qual R é nxtrxío com um axeto apropriado» por exemplo,, azeio de tributilestanho,, opcio-na1mente num solvente orgânico tal coroo por exemplo dimetoxx™ etano,, ou um azoto inorgânico em dimetilformamida, a uma temperatura de desde 6Θ°0 até 150¾ ou para fornecer um composto o em que R'“ é tstrazolilo„

Os compostos do invento» excluindo aqueles em que os grupos estão em forma protegida e compostos intermediários ero que 7 R" é halo ou nxtrilo» sao actxvos íarmacolôgicaments? sendo antagonistas do ieucotrieno como se pode ver pela teste de Flexsch et al* Pharmacal πΕκρ»ΤηεΓ»? 55514S-157) utilizando o método descrito por Boot et al (Br« J ,Pharmacol. (198'?) ? 98=.- 259-267)„ 0 íleo do proquinho da índia isolado foi suspenso na solução Tvrode a 37°C e foi arejada com 95% de oxigénio e 5% de diéxxdo de carbono» As curvas da resposta de concentração ao Ieucotrieno foram geradas e investigados os efeitos da diferente concentração da droga» Os contantes de dissociação ÍK > do complexa receptar—inihidor foram calculados pelo método de Furchgott (Furchgott R.F. Handbook of Experimented rharmacology, Nsi^í York,, Vol „ 33 pages 333—385) „ Os compostos em titulo revelados nos exemplo seguintes tfm um oK, de 7 até li»

D

Os compostos também sà‘o actxvos no teste de resistência pulmonar total (ver Flexsch et al and Boot et al„s anteriores)» A medição dos bronco—espasmos foi registada como um aumento na resistência da traqueia produzida par LTD? administrada infra— venosamente em cohsias anestesiadas artifxcialmente ventilados»

Adicionalmente, qs compostos sãa sctivas na teste ds volume de gás dos pulmões e^cicados da cabaia CELBV) (ver Boot et al«) em doses de desde Θ,1 até 1Φ mg/'Kg. 0 teste ELSV á baseado em LTD^-induz bronco-espasmos em cobaias o que resultou num aumenta da retenção no pulmão e os compostos do invento evitam uma tal retenção de gás.

Ds compostos do invento também antagonisam o radio— ligando LTD^ ligando nas membranas do pulmão da cohaia do teste descrito por Saussy st aL5 Mal» Pharmacol ,= 39s72-78 1991, com um pK^ maior que 7.

Ds compostos do invento são conforme anieriormente indicados para utilização terapêutica no tratamento de doenças em que os ieucotrisnos estão implicados. Estes incluem reacçSes alérgicas, do sistema pulmonar no qual se pensa que os leucotrie-nos slo a causa dos broncoespasmos, por exemplo, nas perturbações da pulmão alérgico tais como a asma extrínseca asma industrial tal como no pulmão do agricultor, e noutras perturbações inflama-térias-, por exemplo, associadas a doenças infecciosâs- agudas ou crónicas tais como doenças alérgicas da pele, eczemas ectópicos e atópicos, psoríass, hioersensibilidade de contacto e edema angioneurótico, bronquite e fibrose cística e febre reumática.

Os compostos do invento também têm potencial no tratamento de doenças vasculares tais como doenças do paragem cardíaca e isquémicas cardíacas por exemplo doença da artéria coronária pulmonar e infarto do miocárdio, doenças cerebrovasculares, e doenças renais por exemplo isquemia renal.

Deste modo o invento também inclui farmacêutica que compreende um uma composição di.lu.en te ou veículo farmaceuticamente aceitável em associação com um composto de fórmula ΓΙ.) numa forma desprotegida·: ou um seu sa.l farmaceutica-men te ac e .1 táve 1 =

Os compostos podem ser administrados por vias variadas,, por exemplo por via oral ou rectal, tópicamente ou parenteral-mente, por exemplo por injecção ou infusão, e especialmente por inalação, sendo habitualmente empregue na forma de composição farmaeêutica. Tais composiçSes são preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica s compreendem pelo menos um composto activo. Ma preparação de composiçSes do presente invento, o ingrediente activo ê habitualments misturado com um veiculo, ou diluído por um veiculo, e/ou fechado dentro de um veículo o qual pode, por exemplo, estar na forma de cápsula, saqueia, papel ou outro contentor, Ouando o veiculo serve como um diluen-te, pode ser material sólido, semi-sólido, ou líquida a qual actua como um veiculo, exciplente ou meio para o ingrediente activo* Deste modo, a composição pode estar na forma de comprimidos losangos, saquetas, cápsulas, elixires, suspensSes, serosóis (num meio sólido ou líquida), unguentas contenda por exemplo até 1®% por peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluçSes de injecçSes e suspensSes e pós embalados de um modo estéril. Para adiministração por inalação, formas particulares ds apresentação inclusas aercísóis, atomisado-res e vaporizadores,.

Alguns exemplos ds veículos adequados sãs:) a lactose, dextrose, suc;rc?se, sorbitol, nsanitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope, meti1celulose, hidroxibenzoato ds metilo ou atilo, estereato de magnésio talco e óleo mineral* As composições de injecção podem, como é bem sabido na técnica, ser formuladas para fornecer rápitíamente, suster ou atrasar a libertação do ingrediente activo depois da administração ao paciente*

Onde as composições são formuladas em formas de dosagem unitária? é preferido que cada forma ris dosagem unitária contenha desde 5 mg até 5&Θ mg, por exemplo, desde 25 mg até 2&& mg, 0 termo "forma de dosagem unitárias” refere-se a unidades discretas fisicamente adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e animais, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculado para produzir o efeito terapfutico desejado, em associação com o veiculo farmacêutico requerido,

Os compostos activos são efestivos com uma larga gama de dosagem e, por exemplo, dosagens diárias são normalmente dentro da gama ds desde ®s5 até 3©® mg/Kg, ma is usualmente na gama de 5 até 1ΘΘ mg/Kg. No entanto, deve se entender que a quantidade administrada será determinada pelo médico sob a lus de circunstâncias relevantes incluindo a doença a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado e a escolha da via de administração, s portanto a gama de dosagens anteriores não pretendem de qualquer maneira limitar o âmbito do invento. 0 invento á ilustrado pelos exemplos seguintes. EXEMPLG_1 hidrgcloretp. 5~<lrklgí2rLlEIriímyJiMÍíI^^ riio.K.i „ reetil-lH-tfôtrago.le a > Zz£iariaitox i_ jjjdo 1 s i> ázSJ^^ÃmimÃtrmimmnQ.

Uma mistura agitada de 2~-nitrDfenol (13,9 g, 0,10 mol), brometo de benzilo < 12, Θ ml, θ,1Θ mol) e carbonato de potássio anidro \30 g, 0,22 mol) em acetona (20© ml) foi aquecida sota refluxo durante 16 horas, arrefecido, deitado em ácido clorídrico diluído em gelo, a extraído com diclorometano,. 0 sxtracto foi seco e evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir do éter--hsxao como cristais pálidos, p„f„ <50°C,= ii> 2.-lBen.zi 1 oxi)-ani 1 ina

Hidrato de hidrazina (5 ml) foi adicionado gota a gota durante 2& minutos a uma suspensão agitada de níquel de Raney numa solução de 2-Ctaenziloxi)nitrobenzsno em metanol (20© ml) causando um refluxo suave* A mistura agitada foi aquecida sota refluxo durante 3Θ minutos adicionais, arrefecida, filtrada s evaporada. 0 resíduo foi distilado sob vácuo para dar um óleo pálido, p.f. 146-150°/0,5 mm» iii> 2z&gn£ilsxlr 6 -<Zjl2-. d i me t o x i -1 - me t i 11 i p) s t i 1

Uma solução de acetal dimetilo 2~<neti1tioacetaleteído (43V g, 36,1 fnmol) em diclorometano (1Θ ml) foi adicionado qota a gota a uma solução agitada de cloro (2,6 g, 36,1 mmoL) em diclorometano <70 ml) a -7€>':’G» A solução foi agitada a -~70°C até --7ò°C durante 15 minutos depois uma solução de 2~<benciloxi anilina <7,2 g, 36,í mmoL) em diclorometano (2Θ ínl) foi adicionado durante 1 hora a ca ~70°C» A mistura escura foi agitada durante 2 horas adicionais a ~7@C'C depois foi adicionada irietil-aniina (7 ml) & a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois da agitação durante uma hora adicional a mistura foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico diluído e solução de bicarbonato de sódio aquoso, seca e evaporada» A cromatografia do resíduo em silica em acetato de etiiD-hexano íis4> deu o produto contaminado com cerca de 15% de 2-íhenciloxiJanilina»

Uma solução de 2-bensi 10^1-6-(2,2-dimetoK.i-í-meti 1 tio)··· etilanilina <6,Θ g> em acetato de atilo (1ΦΦ ml) foi agitada com ácido clorídrico 2M durante 7 horas» A camada de acetato de stilofoi lavada com ácido clorídrica diluído adicional s depois com uma solução de bicarbonato de sódio, seco e evaporado» 0 resíduo foi cromatografado em gel de silica em acetato de etilo---bexano <1?8) para dar um sólido pálido» v7- (benciloKi) indole Níquel de Raney húmido foi adicionado a uma solução agitada de 7-<ben2iloKi)~-3-<mstiltio)indole (4,9 g,14,9 mmol) em acetato de etilo C1ΘΘ ml) e stanol í6® ml) a.tê ous o material de partida estivesse todo consumido (por HPLC). A mistura foi filtrada, o filtrado evaporado e α resíduo cromatografado em silica gel em acetato de etilo Cl;i8> para dar um óleo pálido

Vi) 7-lcianQmetoMÍiindoJ.e

Uma solução de 7-faensiIcKÍindoIe <®,5 q, 2,24 mmol) em metanol Cl®® ml) foi hidrogenado a 6® psi sobre i®% paládio sobre carvão 85® mg) durante 4 horas, 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. Uma solução agitada do resíduo a bromo·-acetonitrilo (#«10 ml, 2,3 mmol) em metil etil cetona Í5 ml) foi aquecido sob refluxo com carbonato de potássio anidro sólido í®,&2 g, 4,5 mmol) durante 2 horas, arrefecido, deitado em ácido clorídrica gelado e extraído com diclorometano, 0 ejítracto foi seco e evaporado s o resíduo foi cromatograíado em silica em acetato de eiilo--hsKano (is 2) para dar um sólio pálido, b> ^loxeto^,g_3rl2rm>r.liinQ 1 in-2-i 1)eteni.1.3benzi 1. i > lMxiIziJãmmilLjMd.t iio

Butil lítio a 2,5M (8,8 ml) foi adicionado durante 5 minutos a uma solução agitada de cloreto de quinolin-Z-ilíRetil·-fosfónio (9,6és g, 22 mmol) em tetrahidrofurano seco (25® ml) a -75°C. A mistura foi agitada durante i hora a -75 °C depois a solução de 3—formilbensoato de metilo (3,28 g, 2® mmol) em tetrahidrofurano < 25 mi) tgx adicionado iiuts a gota durante 1® minutos. Depois da agitação durante 3® minutos adicionais a ~75°C a mistura foi aquecida á temperatura ambiente, diluída com água e ewtraída com acetato de etilo·.· 0 eKtracto foi seco e evaporado e o resíduo foi purificado por croamtografia em silica eluindo com acetato de etilo~hsKano (lí3). ál£mi-3z£2riillrlmimlin-2-i 1)eteni 13benzi 1 iço Hidreto de al f-trniLn x- b.' 1 i ti.cu 1 i.tlu í ^ ώΐ,ι-í ci i *rqx adicionado em porções a uma solução agitada de 3~L2~CE>~Cquinolin~ )eteni 13benzoatD de metilo C2,i q, 7,3 mmol) em tetrahidro-furano (5Θ ml)= A mistura fai agitada durante 30 minutos, diluída com uma solução de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etilo, 0 extracto foi seco e evaporado e o resíduo foi cromato-grafado em silica em acetato de etilo-hexano < :ί s í > * iii > PJ..9£g.to,.áe ,SzlC^i£lzÍB,UÍQaLÍ^^ N-clorossuccinimida sólida (0,-76 g5 5..7 mmol) foi adicionado em porções durante 5 minutos a uma solução agitada de álcool í3-E2-(E>-EquinoIin-2-i1)eteni1Ibencílico Cl »14 g, 4,53 mmol) s trifenilfosfina (15Θ g, 5,,72 mmol) em diclorometano íí®0 ml) a β~5°ϋ„ A mistura foi agitada durante 2 horas adicionais a θ~5ο0 depois foi evaporada s o resíduo foi cromatografsdo em silica em acetato da etilo-hexano (1h3>„ i > 1-C3-Ç2-1E>-íouinolin-2-il )eteni 1 l-benzil 3inetPi-/~ ziI2:íiδee t onitri lo.

Uma dispersão de hidrsto de sódio a 6Θ% em óleo minera! (48 mg, 1,2 mmol/ foi adicionada em porções durante 5 minutos a unia solução agitada de 7-cianometoxiindDie (Exemplo la) (9,17 g, 1,0 mmol) em tetrahidrofurana (2 ml) e dimetilformamida (2 ml) a 0-5°C,, fí mistura foi agitada durante 1® minutos a 0~5°C depois uma solução de cloreto de 3—C2(Ξ)-íquinolin)etenilJbencilo (Exemplo lh> (Θ,28 g, 1,,® mmol) em tetrahidrofurano (2 ml) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada durante 3 horas á temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etilo, 0 extracto foi lavada com água, seco e evaporado s o resíduo foi cromatografado em sílica em acetato de etilo-hexano íi;9 até 133), ii > Hitirocloreto de_____5 ~ < 1 -15 - í 2 (E) -- (q u i n g 1 í n - 2 - i 1) -

Uma solução agitada de nitri la (Exempla ic: parte i) C05Í9 q,s 0,,47 mmol) a azeto de tributi 1 estanho \Θ»23 g, ®s71 nsmol) sm ietrahidrofurano <5 ml5 foi aquecido sob refluxo durante iè horas depois o solvente foi deixado evaporar s o resídua foi aquecido num banho de ciso a Í10°C durante 3 horas» O resíduo foi dissolvido em acetato de atilo e agitado com ácido clorídrico a 2M para precipitar uma goma» 0 líquido foi decantado a a goma foi lavada com éter s cristalizada a partir de metanol5. p = f» 145~6°C» RMN ¢300 MHz, (CDx)^SO> S 5,52<2H, s, Cfi,G>, 5,65 <2H, s, CH0N), ò35i UH, índole 3-H), 7,41, 7,9@ (dois 1H, d, CH=CH>. MS M:==458« S:::<.^::C^boK.irj---£3;--t2.(Eí" (quinol in--2ril letanil Ifaenzil) incloi~7--iΙοί* 1 Jjgíil -JM~ t e t. r a z o 1 e a> Z~ciansmetDKÍ--"Q---<metoKÍcartagnil) índole

Este composto foi preparado a partir de 5msΐoxicsrbo-~ nil-2-nitrofenol pela sequência de rsacçSss descritas no Exemplo ia» b) i > !ã::<l::I3ri2- (E)-qyinoli η-2-i Detenili bsn z i 13 -5~me-- tQjligJE^QÂLind-O Ig-tZ.- il o x i me 11.1 lH-tetrazole

Este composto

O preparado a rtir 7™ciano--msio>;i--'5-"<metoxicarboniI) indole (Exempla 2a) s cloreto de 3-C2CE)--(quinolin~2”il )~etenil3ben2ila (Exemplo lb> pelos métodos descritos no Exemplo lc« ϋ> 5-<5-Carbpxi—1—E3~C2(E)-(guino1in-2--i1)eteni 1 I-faen-gil .lindol-7-ilQximet.il >tetr5sole

Uma soluçlo de éster metílico (Exemplo 2h;i parte i) C95 mg) em tetrahidrofursna ¢4 ml> foi agitada com uma solução de hidroxido de iitio (4 ml) durante 5 horas à temperatura ambiente depois durante 16 horas a 40-50*0,= A mistura foi concentrada para remover, diluir com âqua s lavar com acetato de etilo» A fase aquosa foi acidificada e evaporada até secar e a resíduo foi lavado com metanol-água para dar d produto erca de 230°C C dec) = RMN (300 MHz, (CD^)^SO S C2H, s„ CH^O) , 5,68 Í2H, s, CH^N) 6,,66 (1H, índole 3-H>. MS í1~5©2« EXEMPLO 3 5z<±^lP£^iz£3zt2rlE>rmJÍDPllJ^ tepillbent i 13 indo 1-7-i I ο κ i- meti 1>—IH-tetrazole a 5 ±^ismzZzi£j^neoig^ Andale jJmjç^r^loronitrobenzeno

Uma dispersão de hidreto de sódio a &Φ% em óleo (4,,4 g, Θ,ίϊ moí) foi adicionada em porçaes durante 15 minutas a uma soluçlo agitada de 4-cloro~2-nitrofenol ÍÍ7.4 g, 0,10 mol) em dxmetilformaínida (2Θ6 ml) a 0-5*C« A mistura foi agitada durante Í5 minutos depois foi adicionado cloreto da bensilo <1237 g? ®?i$ mol) gota a gota durante 5 minutos* A mistura foi agitada durante 5 dias à temperatura ambiente» diluída com água e extraída com éter* 0 extracto foi lavado trfs vesss com água, seco e evaporado s o resíduo foi triturado com éter de petróleo» ii) 7-ben?.ilo;<i-4"cloroindole

Solução de brometo de vinil magnésio M em tetrahidro-furano <8@ ml) foi adicionada a uma solução agitada de 2-bensil-OKÍ-5-cloro-nitrobenseno )5S28 g5 2® muiol) em tetrahidrofurano (16® ml) a 4Θ°0« A mistura foi agitada durante 2 horas a --4Θ°0 depois foi deitada numa soluçlo de cloreto de amónio saturada <õ®0 ml) e extraída com éter» O extracto foi seco e evaporado e o resíduo foi cromatografado em silica em acetato de etilo-heKano <1sθΪ para dar um óleo amarelo» iii) 4-~c 1 oro-7-<cianomatoxi ) indole

Este composto foi preparado a partir de T-bsntiloKi-“4”CiOro~indale <1,61 g, 6,24 mraol) pelo método descrito no Exemplo ia parte vi) b >_____<izgÍQI^lzl3-i2-.ilLkily uÍãlQllrj."2;pii.) et en i 1 > benz i 13 in d o 1 -7-

Este composto foi preparado a partir de 4~cloro-7"~ --Í cianofiístoxi > indole e cloreto de 3-L2-(E)-(qinolin--2-il >etenil ..1--Dencil CExemplo lb) pelos métodos descritos no Exemplo ic„ Depois da reacçSo estar completa o produto foi dissolvido em metanol a acidificada com ácido clorídrico a 2H» Formaram-se lentaments cristais do produto» p.f. 26®* <dec).

Análise, C, 68,05; H, 4,37; N, 17,07; Cl 7,37% ÍC^^^CIHM requer C, 68,22; H, 4,29; N, 17,05; Cl 7,19%) RMN C360 MHz, (CD-J^SO) 5 5,55 <2H, s, CH0N>, 5,64 C2H, s CH^O) 6,53 C1H, Índole 3-H), 7,35, 7,69 (dois 1H, d, -CH=CH>. MS «=492/494, 5~<4--ÇarboKi-l·-13—C2(E)~ < qoinol in~2-i..I )eteoil..3 benzi 1 >indole-7--i !~ oxime to K.i 1 jj~ te tr azo 1 e, *> 7^ÃMD^mtmÍrâ=LÍmtmimrbQn iÂlindol e

Este composto foi preparada a partir de 4-metoKi-car™ bonil-2-nitrofenol pelos métodos descritos nos Exemplos la parte i, 3a parte ii, e la parte vi., b > no 1 Ιη-Ξ-i 1.) e tCTXIIten.ei 1 )_i.ndol ·" ~2rllm ime ti I > -1H- te trago 1 e

Este CDítsposto foi preparado a partir de 7-ciano-metoKÍ~ -4-<metoxicarboniI)índole (Exemplo 4a) s cloreto 3~C2ÍE)-íqui~ nolin—2—i1íeteni13benzi1 (Exemplo 1b) pelos métodos descritos nos Exemplos 1c e 2b parte ii= A mistura de reacçlo foi acidificada com ácido clorídrico a 2M para dar um sólido amarelo o qual foi lavado com água, metanol acetato de atilo, p*f« cerca da 2(ϊΘ°0 (dec) „ RMN (3ΘΘ «Hz, CCD^)2S0) 5 5,61 (2H, s, CH20), 5,65 (2H, s CH^N) 7,05 (1H, indole 3-H), 7,36, 7,69 (dois ÍH, d, -CH=CH),. MS «=502> EXEMPLO 5 i 1 PM ima 1i_l>-_ 1H-te t.ra- mlM. ®> cl^rgto...de_..5-.<0yinQlinr2-i.linetQKi)bgnzilo i· âXcogX 3~tauino.lio-2.-iImetoxi)bensllico

Uma dispersão de hidrato de sódio a 6C?% em óleo (Θ,7Θ g, 17,5 mmol) fai lavada com hexano sob azoto e. suspensa em tetrahidrofurano seco (3Θ mlK Uma solução de 3-hidrDximet.il fenol (2,14 g, 17,2 mmol) em tiimetiifarmamida seca foi adicionada gota a gotaa uma suspensão agitada a 5—1®°C e a mistura foi agitada durante 3Θ minutos á temperatura ambiente. Uma solução de 2--cioromstilquinolina (3,07 g, 17,2 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) fai adicionada gota a gota e a mistura foi agitada durante 22 horas è tempartura ambiente e durante 7 horas a 40*C depois foi deitada numa saluçãa de cloreto de amónio saturada (1ΘΘ ml) e extraída com diclorometano,. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado para dar um álea viscoso o qual cristalizou a partir de acetato de etilo-hexano, p»f„ 70*0. ii> Cloreto de 3-(quincain-2~ilmetoxi>benzilo

Este composto foi preparado a partir de álcool 3-íqui-nolin-2-il-ffletoxi)henzi1ico pelo método descrito no Exemplo ib parte iii„ ι_ } tonitrilo

ί) i-L5~-<guinolin-2-ilmetoKi) benzi 1 lindo. •xi-0;-a5ce-

Este cc to foi preparado a par Ene iTiplo ia) ti o» it^mnuiin :odo descritc ? no EKemplo 1 1 oro to ii) 5—< 1-me til ’>—1H~ tetra, sol a < guinei Ιη-2-iljTieteKi) ben z i 1 3 indo l-z-ilo* i-

UiTiâ Sulução aq - X. L «ida. iiS 29 g3 ©,69 mmol > e a ss? tc de ÍIHF-O 1) em dimetoxietarso <8 m i) foi F hor as» 0 solvente foi dei -•‘ί Ώ do eva pi C íã 1Ô0°C durante 1 hor a d ep DIB Tdx © tó eido clorídrico a 2Í1 f ml). ras iauo foi cristaliza •d O •fâ par tir 5 RMM ; <3©© MHc, í CDT) „_SG í) l; rj q V/ϊ C2H 5, tet C H.-jO) 5,54’<2H, s, c 1 * hí aL. / y & .41 MS M=462„ nitrilo (Exemplo Sb parte 1) :ributi1estanho <©,34 q, í,©2 refluxo durante 16 irar e o resíduo foi aquecido a dissolvido em metanol il& ml) A solução foi evaporada e o

Dl SQUSCldã 5-í P-f J. w / w u quinolina CI-LU), P?46 <2H, (ÍH, indole 3—H). i

>

) EXEMPLO à

Hidrsc I oreto..................de_ 5-< 1 -I5-.E 2j£)i:l/;rçlBHDgm ben z i 13· indo l —7—i I ox imeti 1 > í H---f.e trazo I e a) Cloreto dg 3--E2-(E)-(7~cloroquinalin-2~l 1 ?atenlljbanzils i > 5--02-- (E) — ΐ 7-c loroquinal in—2—i I) eteni 1 3 benza 1 deldo

Uma solução agitada de 7-c loroquinal d ina Γ J =Org «Chern,, 42j 911 (1977)1 (4,46 g, 25 mmol) e isoftaideído (5,Θ2 g, 37,5 minol) em anidribo acético <7, i ml, 75 mmol) s x i 1 sn o (25 ml) foi aquecido sob refluxo durante 7 horas» Formaram—se cristais com o arrefecimento» Foi adicionado hexano (25 ml) lentamente para dar o produto em bruto, p,f» Í46-Í50*C» ii> Álcool 3-l2(E)-í7~cloroquinolin—2-illeteniljben- z£ 1. ico

Borohidrsto de sódio sólido (2,5 g) foi adicionado em porções a uma suspensão agitada de 3-E2-(E)-(7-claroquinolin-2-~il)benzaldeido em bruto (5,8 g) em metanol (2ΦΘ ml)» A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em cerca de 7Φ ml e diluída com água quente para dar cristais» p»f„ 141°C» iiiJ Cloreto de_5z£2JjE);lLZzc1o^ 1 -

bsnzi1D

Este composto foi preparado a partir de álcool de 3-C2<E>~< 7--cloroquinolin-2-.il íetenil 3benzi 1 ico pelo método descrito no Exemplo 1b parte iii» 0 produto em bruto foi extraído com acetato ide etilo (deixando uma impureza insolúvel) e passou através de uma coluna de silica lavado através de acetato de produto etilo adicional. A evaporação do acetato de etilo deu. α ífioderadamente puro „ b> Hi d roe I o reto.....de...... 5-< l~C3rl2:ilK.>2^^ bsn 2i.l.> indol .-7.-i I.ok imet i 1 >-lH-te,tca,zp.l ,e

Este composto foi preparado a partir de 7-cxsno-metoKi— indole (Exemplo la) e cloreto de 3—C2-ÍE)-C7—cloroquinolin-"2-~il )·· etenilihensíiico (Exemplo 6a) pelos métodos descritos no Exemplo ic. 0 produto de reacçao em bruto foi dissolvido em metanol e acidificado com ácido clorídrico a 2H para dar cristais amarelos do sal hidrocloreto os quais foram lavados com acetato de etilo e metanol, p.f. 200°C. RMN (30Θ MHz, (C£ç)OD) $ 5,34 (2H5 s, CH^N), 5,65 (2H, s, CHo0> 6,52 (1H, indols 3-H), 7,3®, 8,0© (dois 1H, d, CH«CH>. MS M=492/494.

BiamiLi. 5::<±^1p£Qz1zÍ3zC2(E1^(2rjíloi:3^ÍnM.Í^ l li ndo 1-~ Z=i.l Qjj. i me t il..> - .1H- tetragoi e

Este composto foi preparado a partir de 4-cloro-7-ícia— nometoxi)indole (Exemplo 3a) s cloreto de 3~l2—(E)-<7-cIoroqui-~ nolιη·-χ-ι 1 /eteni 1 jbenzilo (Exemplo 6a) pelos métodos descritos nas Exemplos lc parte í s Sb parte ii., 0 produto switteriénico cristalizou a partir da soluçlo de metanol acidificada, p.f. í 54 °C. RMN <30Θ MH2, <CD?)^SO) § 5,55 <2H, s, CH^O), 5,66 <2H, s, CH„N) *-S A· jC. 6,54 C1H, indole 3-H), 7,39, 7,Bi (dois ÍH, d, CH=CH). MS M“526/530.

FV b.MPL.0 8

Hidrocloreto de a—<1—E4— <2 CE>~<quinolÂnr.2TÃl).etMLÍl.l^^lgJJLljJláQlr: -7-iIOK x me t i 3. >-1H- te tra ζα 1 e a) Cloreto de 4~-E2-<E)-(quinplin~5-iI )etenilJhenzilo

Este composto foi preparada a partir de quinaidina e teraftaideído por métodos- descritos nos Exemplos 6a partes i s ii e ib parte iii, h) IdMmoioreto__de_5r<1-MríLZCEl---(ouinoU.n---2·-i 1)steni 1 >benz i U - inàalzTz t n>~ M-te traz q 1 e

Este composto foi preparado a partir de 7-(cianometo·--xi)indole (Exemplo la) s cloreto de 4-!I2íE>-<quinolin-2-il)ste~ nillbanzilo (Exemplo Sa> por métodos descritos nos Exemplo slc parte i e 5b parte ii, 0 sal hidrocloreto cristalizou a partir da metano 1-HCx ,, psf, 164—166°C» RMM Í3@0 MHz, (CD-,>-;30) $ 5*47 (2H* s, CH„0>* 5,63 <2H, s* CH^N) .ti. 6,5β (1H3 indole 3-H), 7,52, 8*67 (dois 1H? d* CH=CH). MS M-458.

5=<li^3zi7z£l,,grpguinol in-2-i Imetoxl) benzil 3 fcfc±St£asole a) Cl.^eip_de_3rl?~glorPQyinoI 1 nr2=ilmetpxi)bsnzil_ i) 7-cLpror2~cÍPrproetilRtiino.1 ina

Foi adicionado N-clorosucinimida C3S0 g.= 22,5 mmol > em porções durante 1 hora a uma solução agitada de 7-claroquinsldina (3,3 g, i 8 5 5 mmol) e peróxidc* de dihensoilo (Õ, í g) em tetracloreto de carbono <10© ml) sob refluxo» A mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 horas adicionando M-clorossuccinimida

adicional C©,5 q ? e ί,θ g) depois de 3 horas e 2© horas» A mistura foi arrefecida e filtrada e o filtrado foi extraído com ácido clorídrico a 2M <5 x 4© ml)» 0 extracto foi basificado e re-extraído com dicloromatano s o extracto foi seco s evaporado para dar o produto contaminado com 7-clorquinaldina* ii> 1 metoxi

Este composto foi preparado a aprtir de 7“cloro-2-" --•cloroaietilquinolina pelos métodos descritos nos Exemplos 5a parte i ícom purificação do produto por croraatografia em sílica em acetato de stilo-hsxano) e 1b parte \iii)„ b} bensil 3 indol-7-iloxi- cneMl>riactetra2ole

Este composto foi preparado a partir de 7-ícianometo-xi.)índole (Exemplo ia) e cloreto de 3— (7—cloroquinolin-2—i. 1 meto— xi)bsn silo (Exemplo 9a) pelos métodos decritos nos Exemplos ic

parte i e 5S:> parte ii purificando o produto final pela HPLO de fase reversa em C-18 silica em metanol-água-áoida acético <80/20/0,1) , p.f. I65C‘G»

RfiiM (30Θ nHz, <Cu-.)^SO) $ 5,24 Í2H. s, quinolina CH,-,Q> „ 5,44 <2H, ·-> Z. ' ... J-1 s, tst CH^O) 5,54 (2H, s? CR-^i), 6,40 UH, indole 3-H). m M=496/498. EXEMPLO 10 5-K2"rCl~í2"(E)rlauin.olj^c3"il

MllMi a) Zz.iSz£ÍHimtiÀlãiigfíle i > 3ri£2id£lildJ..meMlafni^ s _____de meti lo

Uma solução de 3-metil-nitrobensoato de metilo <43 g5 θ?22 mole), dimetil acetal dimetilformamida <52,5 g5 0,44 mal) e piperidina <ÍB;,7 a, ft,22 mole) em dimetil formamida <12® ml) foi aquecido sob refluKO durante 24 horas, arrefecido e deitada em Agua para dar o produto em bruto, ii) 7-inda1ecarbo%ilato de metilo

Uma so 1 uç-lo de 3- t 2— < E) — < d i me til am i no) e ter. i 1 ‘1--2—n i t r o-benso-ato da metilo < í 2, Θ g, 48 mmol) em tolueno <200 ml) foi hidrogenada a 60 psi sobre 10% paládio sobre carvão <1,5 g) até acabar o levantamento ds hidrogénio. 0 catalisador foi filtrada, o filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em silica para dar α produto.

iii) /-Índole metanol

Hidreto de alumínio e litio sólido (1,0 g> foi adicionada em porções durante í hora a uma soIuçMa agitada de 7-indoIe--carhoxilato de metilo (6,7 q) em tetrahidrofurano (100 ml>« A mistura foi agitada durante 2 horas adicionais depois o excesso de hidreto de alumínio e lítio foi destruído pela adição de ácido acético, a mistura foi diluída com hidróxido de -sódio aquoso e extraída com acetato de etilo. D extracto foi seco e evaporado e o resíduo foi cromatografada em sílica em acetato de etilo-hexano (is9 até 132> para dar o produto» > iv> /rÍ.0áQl.,caraQ.mldeid,g,

Dicromato de piridínio sólido (1,77 q, 5,1mmo1) foi adicionado em porções durante 3 horas a uma solução agitada de 7-indol metanol (6,5 g, 3,4 mmol) em diclorometa.no (5Θ ml), A mistura foi agitada durante 2 horas adicionais depois foi filtrada através de uma almofada de um filtro Celite auxiliar, D filtrado foi evaporado e α resíduo foi. purificado por cromatogra-fia em silica em acetato de etilo-hexano (ls3). v> ZzL2ri£>,ZÇ 1 .anoeten±12indo 1 e | Hidreto de sódio, 6ό% dispersão em óleo mineral (0,10 g5 2,5 mmol> foi adicionada em porções durante 1Θ minutos a uma solução agitada de cianometllfosfonato de dietilo (0,44 g, 2,5 mmol) em tetrahidrofurano (1Θ ml) arrefecido em gelo, A mistura foi agitada durante 15 minutos depois uma solução de 7-indole carboxaldeído (0,30 g, 2,1 mmol) em tetrahidrofurano (2 ml) foi adicionado gota a gota, A msitura foi agitada durante 30 minutos, diluída com acetato de etilo, lavada com água, seca. e evaporada» U resíduo foi cromatografado em silica em acetato de etilo—hexano (is3> para dar o produto·. vi) Z^12zcianoeUJ.lind^ii

Uma solução de 7-~t2-(E}-~eianasiil3indole (6,28 g> em stanel <75 ml) foi hidrogenado a 5Θ psi sobre 1Θ7 paládio sobre carvão ¢0,1 g> durante 4 horas. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado para dar o produto. §7i^LÍrI^Ílz<£LL2SuiBSliJi^^ rlJltitetrazole

Eis te composto foi preparado a partir de cloreto de 7-< 2-cianosti 1) indo 1ε e 3—C2—ÍE) quinai in--2-~.il ietení 1 3benzi lo (Exemplo ih> pelos métodos descritos no exemplo 1c» D sal hidro— cloreto em bruto cristalizou a partir de metanol e foi convertido na forma zwiteriónica pela agitação com 16% solução de hidróxido da amónio s pela lavagem com clorofórmio quente, p„f„ 182--Í850Cn RMN (366 HHz, (CD^)^SO) $ 3,09 (dois 2H, t, CH0-CHn>, 5,72 <2H, O i- jL. é. s5 CH^M), 6,66 (1H? indole 3-H)5 7535s 7?7Θ (dois 1H? d3 CH=CH). MS M=45é. in-2-ii )etenil>ben- allliíláalzíZrj^ 1H- te trazo 1 e a) ZrC.Íg.0.S,P®..t.P..^.i~4~triflu^rmeti.lindole

Este composto foi preparado a partir 2--niiro~-4-irif luorometilindol paios métodos descritos nos Exemplos la parte < i.) ? 3a parte (íi) e la parte (vi). fc? d--<4-trif luorQm5til~-l--L3-12-(E)-(7-cloroquinQl in-2--il )etenil >---^Q.g.i.1.3 indol —7~ÍiOKimetÃl>r.l.H"'tet r azol e

Este composto foi preparado a partir de 7-cianoffietoKÍ·---4-trifluorometilÍndole (Exemplo íía) e cloreto de 3-E2-íE)-í7--cIomquinoiin-2-il letenil Ilbensilo (Exemplo òa, pelos métodos descritos nos Exemplos !c parte íi) (utilizando sé dimet.ilformam ida como solvente e Sb parte (i.i)5 p.f. cerca de 240*0 ídec) EMN (306 MHz, (CD^)^SO) é* 5,61 Í2p, «, CH„0) , 5,68 (2p, s, CH„N), Ο» ώ * * JL. * * 6,6© <lp, indole 3-H>, 7,43, 7,87 (dois Ip, d, CH=CH>. MS M=56©/562, ásMS_l~'l.3:c£2- ΐΕ):-17-οΐΏΓθΜ.υίηο1ίη-5-ί1 )stan:I.l 1-benmil jindpl-7- zllmiaçétiçg a> Zrlritiloxiindqle

Este composto foi preparado a partir de 2-nitrofenol pelos métodos descritos nos Exemplos la parte Íi) e 3a parte Í ii) . i5 íz£3zí2nLE I~ Í2-giIgj"ogy..i no 1 1 nr.2- i 1) e tsn i 11 ben z i 1 3 -7-=±QjyjLoMÍdrÍJ3.dQ 1 e

Uma dispersão de hidreto de sódio a 66% sm óleo mineral (44 mg, 1,1 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 7-tri-tiloxiindols (Exemplo 12a> (375 mg, 1,0 mmol) snt disneti1formainida (4 ml). A mistura foi agitada durante 10 minutos k temperatura ambiente depois uma suspensão de cloreto de 3“E2“(E>-\7-claro-quinolin--2~.il) eten.il Ibensi lo í Exemplo áa) (251 ma, 0,30 mmol) em dimeti 1 íormamida ¢4 ml) foi adicionado s a mistura foi agitada durante 3 horas adicionais» A solução escura foi deitada numa solução de cloreto de amónio saturada a extraída com diclormeta-no. 0 extracto foi seco s evaporado sob alto vácuo e o resídua foi cromatografado em silica sm acetato ds etilo-hexano CUS)» ii> ^^£lr&2rSElr:í2rÇlormuinol in-2-i I.) eteQ.il>bjen.g.ii 3 - i.n,dol~7~i Xohiaceta to de.....meti lo

Uma solução do composto tritiloxi (Exemplo 12 b parte (i>> (0,5® g, 0,76 mmol) s ácido trifluoroacético (0,12 ml, 1,56 mmol > em metil etil cetoria C7 nil) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas» Bromoacstato de metilo (0,09 ml, 0,97 mmol) e carbonato de potássio anidro CΘ,40 g, 3,0 πχηαΐ} foram adicionados s a mistura agitada foi aquecida sob refluxo durante 2 horas» A mistura foi deitada numa solução de cloreto de amónio saturada e extraída com diclorometano» 0 extracto foi seco s evaporado e o resíduo foi cromatografado em silica. em acetato de stilo-hexano (1ϊ4) para dar o produto contaminado com um tritilo contenda impurezas» iii > Ácido......í--·í3~-C2~CE)-(7~c 1 oroquino 1 in~-2-~i 1)etani 1 3— benzi1II indol---7--1 loxiacética

Uma solução de éster matilico em bruto (Exemplo 12b parte íii) (0,27 g) em etrahidrofurano (5 nu.), metanol (3 ml> e solução de carbonato de potássio a ®»5rl C5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois foi acidificada com 48-

ácido acético, concentrada, s diluída com água para precipitar um sólido pálido* 0 produto foi purificado por HPLC de fase reversa numa coluna C-J.8 sluindo com 7Θ metanol/3® áqua/®¥l triet.il-amina/0,1 acetato de amónio» D eluato contendo produto foi concentrado e acidificado com ácido acético para dar um sólido amarelo» p*f. 24® °C nm (30® MHz, (CD^l^SO) δ 4,71 Í2p, s, ΟΗ,Ο), 5,71 <2p, s, CH^N), 6,45 (ip, indole 3™H>, 7,34, 7,67 (dois íp, d, CH-CH)» MS 11=408/47®. EXEMPLO 13 I -

Hidrgçl pretg_de.....5r<l"3r L2.r.lE) rlQuinol in-2-i 1) eten.i 13. benzi lJj.ndpl-- =ZziisM2E:yj,>rií±:3jm lçJ^i2-(.E)-(Quinglin-2r:ilJ.etenil. >benz..lL3.1indgler7-ç:arboxal-- ósido

Uma solução de 7-íormíl indoie (Exemplo l©a íiv) (2 g, 13,8 mfflole) em dimet.il formamida seca (4® ml) foi arrefecida num banha de gelo e agitada enquanto hidrsto de sódio C6®% dispersão em óleo mineral) (®,66 g, 15,5 mrool5 era adicionado em porções durante 1® minutos. A mistura foi agitada durante 3Θ minutos adicionais, depois a solução de cloreto de 3-E2-ÍE)-quinolin--2~.il ) stenilIbsnzilo (Exemplo ib) (4,24 g, 15,2 mmol) em THF seco (12 ml foi adicionado durante 2 minutos» A msítuar de rsscção foi agitada á temperatura ambiente durante 3 dias, depois foi deitada em água, extraída em acetato de etiio, seca s evaporada» 0 resíduo foi crocnatograf ado em si li ca, eluído com acetato de efcilo—hexano < J.%3) para dar o produto» b) i > 1—C3--C2~ < E)- (quino 1 χη-2-iX >etanil >benzx 13 indol-?- -acetonitrilo

Uma solução de isociansto ds p-toluenossulfonilmetilo (1.65 mg. 0?S5 mmol) am I?2~dimetoxistano (1 ml) foi adicionado a uma suspensão agitada da t-butéxido ds potássio (2<?5 mg5 ls&8 mmol) e? ί^S-dimetoxietano (1 ml) a ca -S0*C sota azoto. A mistura foi deixada aquscsr até ca -3®°C depois foi deixada arrefecer para ~é<?c‘C e foi adicionada uma solução de l---C3--C2-~íE)-“Cquinoii.n~ -2~iiletenilibsnzilJÍndol-7-carboxaldeido (Exemplo 13a) (32@ mg? €>S2 mmol) em 1.2-dimetoxietano íí,5 ml). fí solução escura foi agitada a ca -6@°C durante 1 hora depois foi adicionado metanol (2 ml) s a solução foi aquecida sob refluxo durante 1Φ minutos e foi evaporada. 0 residuo foi tratado com água (1Θ ml) s ácido acético (0,5 ml) e extraído com diclorometano. Q extracto foi seco e evaporado e o residuo foi cromatografado em silica em acetato de etilo-bexano (íso). ii) 5~< i --C3- í 2- i. E) - (guino 1 in-2~ i 1) stsn i 13 benzi 1 > indo 1 - zZziiíMSt^

Uma solução agitada ds nitrilo (Exemplo i3c parte (i)> 43 q3 1,08 mmol) e azeto ds tributilestanho <β,54 g3 lsé3 mmol) em diglima (8 ml) foi aquecida a i4ã15Θ°C durante 6 horas. A solução foi evaporada sob alto vácuo ε o resíduo foi acidificado em metanol (15 ml) com ácido clorídrico a 2M (1,5 ml). Formou-se alcatrão escuro. 0 súpernadante claro foi decantado neutralizado com hidróxido ds sódio a 211 e diluído com áqua para precipitar o produto o qual foi lavado com acetato de etilo, ρ <> í . 228°C s

RMN <30Θ MHz, (CDy^SO) 8 4,42 <2ρ, s, CH^ Tet), 5,75 C2p, s, CH^N), 6,62 (ip, indole 3H), 7,38, 7,75 (dois Ip, d, 01-1=01-1),. MS 11=442 „ mEmmjâ. HÍdDg£lg£mto_dg_5=£2=Çl=í3hi2=iEhiiZzgl3EBgaÍDBllO^ faenzilliiadiP l.rZ _ i.Uet i .1 >~1 H-tetrago 1 & a) 7-~(2-cianaetil) índole i> ZriiTElBil^lrmolo

Uma solução de 7-braínoindols CTet Lett» 3Θ, 2129 (198953 (12,75 g, 0,065 sisal > em tetrahidrofurano seca í230 ml > foi arrefecida num banho seco ds gelo-acstona e foi adicionado n--but.il lítio a 2,511 em hexano (78 ml, ©,195 mol) gota a gota durante 1 hora, mantendo a temperatura ds reacção abaixo ds -60*C„ ft mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos adicionais a --70*0, depois foi deitada aquecer até 5°C„ Depois de 3ô minutos a 5,;:C; a reacção foi re-arrefeoida para ~7Θ°0 e foi adicionada dimatiltormamidã (25 ml, 0,325 mole) gota a gota numa porporçSo para manter a temperatura abaixo de -65°C» A mistura foi deixada aquecer até à tsmparatura ambiente Isntamente, depois foi deitada em água e extraída em éter dietílco. Os extractos combinados secos foram lavados com salmoura, secos s evaporados,, A recristalização a partir do tratamento de éter de petróleo a 80—í0Θ:-'C CDfn carvão produziu o produto como cristais de cor castanha amare1ada„ ii> 7-C2-?£l.-çianoeti 1 lindols»

Este composto foi preparado a partir de 7-farmilindole ''•v - pelo método descrito no Exemplo í©a5 parte (v) * 0 produto em bruto depois de trabalhado foi recristalizado a partir de tolueno quente* iii> 7-Ã2-c.iaooeti 1 Xindole

Este composto foi preparado a partir de 7-C2-ÍE)~ciano--steniljindole pelo método descrito no exemplo iôa, parte (vi), b> Cloreto de 5~C2“<E)"<7~clproquinplin~2~illetenillfaenzilo.

Cloreto de tionilo (3S6 ml» 49,3 mmol > foi adicionado rapidamente a álcool 3---L2--CE>-C7--oloroquinolin~-2~iX Jetenil 3~ benailico (Exemplo 6a parte (ii>> ΐ11P7 g? 39,5 mmol) em 1,2 diclorometano (3ΘΘ ml) a 5®CiC dando um precipitado de um amarelo imediato» A mistura foi agitada durante í hora a arrefecida para a temperatura ambiente depois a mistura foi agitada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (4&Θ ml> s metanol (5® ml) para dar duas fases claras» A fase aquosa foi extraída com diclorometano e a fase solvente combinado foi seca s evaporada» c > Ζζ12ζ€ΐΜΙΒ§Μ1Ι^~13ζ12^ in-2-i 1) -eten 11) -

Uma solução ds 7-<2-cianoetil)indole (Exemplo 14a) (4=,42 g, 26 mroal) em dimetilformamicla (3® ml) foi aídcionada aota a gota a uma. suspensão agitada de hidreto de sódio <1,3 g, ~6Θ% dispersão, 32,5 mmol, lavada com hexano sob a20to) em dimetil---formamida (3© ml) a 1θ°-Ί5ΰΠ* A mistura foi agitada durante 15 minutos a ca 15°C depois a suspensão de cloreto de 3—C2~ÍE) —<7— —cloroquinolin-2—ilieleniijbensilo (Exemplo 14b) <1©,2 g, 32,5 miTiol) em dimetil formamida (60 ml) foi adicionada rapidamente» A mistura escura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente, deitada em cloreto de amónio saturado e extraída com diclorometano* 0 extracto foi seco e evaporado sob alto vácuo e o resíduo em dicloromstano (3Θ ml) foi aplicado numa coluna de silica e foi eiuído com acetato de etilo-hexana <ls2K0 produto foi recristalisado s. partir de acetato de e?til o~hexs.no, p-f, 151*C»

ii> Hidrocloreto de S-jS-Ci-Ϊ.3-12-< E>~<7~clormy.inolin--2~.iI e ten 11.) benz 1 1> ind.p l-7-i,X3etÍl 1H-te trazols

Uma mistura agitada de nitrilo (Exemplo 14c paret íi>> <8,0 g, 18 51 mmol) e ase to de t ri but.il estanho <8,θ g, 24,1 mmoi) foi aquecida a í5tíc“C sob azoto durante 1 hora» 0 resíduo viscoso foi. dissolvido em 1,2-dimstoxistano quente (3& ml) e acidificado com ácido clorídrico a 2M <16 ml)» Formaram-se cristais cor de laranja com a arrefec inseri to, p»f, 231 °C = mu (3m MHz, <CD^)„SO) § 3,1, 3,3 (dois 2p, t, CH„~CH^-Tet), 5,71 <2p, s, CH?N), 6,6Φ Up, indole 3H>, 7,35, 7,75 (dois ip, d, CH-CH), MS 11=490-492 (isto é sem HCD» tjidJLOÇlQrLlte......__§z<.£dI.lHL^ in-2-ii )etenll)~ henziIjinriol-7-i13propi1>-lH-tetrazole *·> 1" < 2~ni trof mi Dbutironitrilo

Foi adicionado 4-fenilbutironitrilD <12,7 y> gota a

,gota a ácido nítrica concsntrado s agitado <55 ml) a 5-í®°C e a mistura foi agitada durante 2 horas a 2Θ—25°C« Uma solução fortemente amarela foi deitada em gelo e extraída com dicloro-metano... 0 sxtraeto foi seco e evaporado e o resíduo foi croma·" tografado em silica em acetato de etilo-hexano Íls4) para isolar o produto menor= ii) 7-í5-cianopropil>indole

Este composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 3a <ii)„ λ H)

zSJz£ÃãBBEnmÃU.ÈãiâQÀQ

Este composto foi preparado a partir de 7-<3-ciano-propi 1)--indole (Exemplo 13a) (®, 4Θ g, 2,17 minol 5 pelo método descrito no Exemplo 12fa parte (i):= ii> HMQ3ciÇLtgtj3_jie...5-<5-“[ 1--C5--(2-(E)-<7-cioroguinolin-l2=lX^t^njb§n2Íl > indol -7--Í11 propi 1 >-1 H-tetrazol e

0 nitri lo (exemplo 15b parte íi> foi feito reagir com acsto de tributilestanho como descrito no Exemplo 13b parte <ii>„ 0 produto eni bruto foi purificado por RPHPLC nunia coluna 0--·.1.S eluindo com 7Θ metanols 3© águas ®,I trietil aminas acetato de amónio. 0 eluato foi concentrado e acidificado com ácido acético para precipitar um sólido pálido o qual foi lavado com -agua e seco, 0 sólido foi dissolvida em ácido clorídrico meta— nôlico quente, decantado a partir de uma pequena porpMo de alcatrão escuro e concentrada para dar cristais cor de laranja , p»f» ca 155°C, RMM Í3ÔÔ (dois 2p, 3H) . MHz, <CDT)^SO) S í 597 <2p, CH^-CrU-CI-U), 2,81, 2,91 t, CH2CH2CH2), 3,62 (2p, s, CH^N), 6,59 (ip, índole EXH!Em.lfe b~<l~I^rmio^~l);ÍlEi-íjminMÍ2Í^^ i me t i 1 > -l.H-tet r a z ο I e a) cloreto hiriroclorata a~fenilK5~r2-(E)~(quinolin--2--ll )etanil 3-benzii i> ^I2rlE)-~.LaulnolAn~2r

Este composto foi preparada a. partir de quinaldina pelo método descrito no Exemplo 6a parte íi>„ ii) Álcool a~fern.l-5~-i2-CE)~(quinol in-2-il )etenil 3- ben z x11ca

Uma solução de 3-C2-ÍE)-(quinolin--2-il >etsniI3benzal-deido (5,9 g, 22,8 mmol) em tetrahidrofurano (2Θ ml) foi adicionado a uma soluçSo agitada de brometo de· fen.il magnésio [preparada a partir de bromohenzeno (4,3 g, 27,4 mmol) e aparas de magnésio <®,66 g, 27,4 mg átomo) em tetrahidrofurano (5® ml) a ca 40°C a 1Θ--15°C„ A solução escura foi agitada durante 1 hora á temperatura ambiente, deitada em cloreto tie amónio saturado e ex traída com diclorometano. 0 extracto foi seco e evaporado e o resíduo foi cristal içado a ρ-artir de acetato de etilo. iii > Cjgmto Hidroc larsto e-feni i--3-1:2- (h) -(quinolin-r2=llletenil3be!izllo Álcool cc--feni 1-3"C2-ÍE)-(quinoliη.—2-il letenil3benzi iico (5,09 g, 15,1 «imo 1) fax dissolvido em cloreto de iionilo < 1Θ ml, 137 ííiídI ) dando uma solução amarela quente» A solução foi deixada arrefecer até 30°C e foi diluída lentamente com água (5Θ ml) para dar um sólido amarelo» i > 1 -r «-· f eni 1 -5-í2- <E)-j ouinoi in-5-;-il)etenl ljbeoMl^ —indo 1 ~-7~i 1 a;·: iace ton i tr i 1 o

Hidróxido de potássio em pó <&,24 g, 4,3 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 7-cianometoMiindole (Exemplo Ia) (Θ,.34 g, Φ,2© mmol) em dimetilsulfóxido (4 ml) sob azoto. A solução escura foi agitada durante 15 minutos á temperatura ambiente depois foi adicionada a suspensão de hidrocloreto cloreto de a"-fenil-3”C2--(E)~<quinolin-2~-il )etenil Ibensilo (Exemplo lè-a) (©, 7 3 g, 2,0 mmol) em dimetilsuifóxido (5 ml). A msitura agitada foi aquecida a 50 °C durante 4 horas, deitada numa solução de cloreto de amónio saturada com diclorometano. 0 extracto foi seco e evaporado e o resíduo foi cramatografada em silica sm acetato de etiIo---hexano <is3} para dar um óleo pálido contendo o produto acrescida de 7-cianometOKÍindale nSo reagido» Estes foram separados por RPHPLC numa coluna C-18 eluindo com 9Θ metanóis 10 águas 0,1 ácido acética para dar o produto como um sólido branco» ii> > e ten i 1 > ben- - ilp,Kimetil>-lH-tetraaole 0 nitrilo (Exemplo 16b parte (I) foi feito reagir com

SL' - Γ-. .· -„íC.-

szeto de tributilestanha como descrita no Exemplo 14c parte íii>, 0 produto em ijE-dimetoxistano (2 mL) foi acidificado com ácido acético <0,1 ml) e foi diluído com metanol <4 mL) para dar lentaments um sá lido amarelo, p„f, >26©°CS RMN (30# MHz5 (CD^)^SO) 5,39 (2p, s, CH^O), 7,31 (lp, s, CHN), -* jL â- 6,49 (lp, índole, 3H>, 7,40, 7,76 (dcsis lp, d, CH=CH> . MS 14=534« εχϋϋ£1=ο_1Ζ

HidroclPO?to _de Sz<2^í,í -i 4r 12"1E 2z 11. IMjíD ilZz fegjigÂll-ijiáol "7-i.i isyjzziiiiêtEâmig· S> G1 creta 4-12-(£>-(7-cloroqulna 1 in~2.~i 1.)etsni 13benzi 1 o

Este composto foi preparado a partir dos métodos descritos no Exemplo òSn b> Hjdrgclorgto. de..............5-<2-C 1 -:Ã3-A2-iEj-Í7~çIproguinolin-2-i 1)-· i 13etil> .lH-tetrazol a

Este composto foi preparado a partir de 7-cianoetil indole (Exemplo 10a) e cloreto 4~C2--íE>--(7--cloroquinolin—2~il >-etenilIbenzilp pelos métodos descritos nos exemplo Í2b parte (i) e 5b parte (ii)* 0 produto em bruto foi lavado com éter, dissolvido em metanol quente e cristalizou pela adiçífo de ácido clorídrico e arrefecimento, pnf. ca 170°C (dsc..) <. RMN (300 MHz, ÍCD,.)^30> S 3,11, 3,22 (dois 2o, t, CRXiL Tet), '»· Λ*- .ci À, 5,71 C2p, s, CH?N), 6,59 (lp, indole, 3HJ, 7,48, 7,95 (dois lp, d, CH=CH) „ MS 11=491/493 (isto é sem HCl). 5—.^4-.12-ÇarbQ>tietil4~.l—C3—,i.2— dg 1 -7^1.1 QK img t illr:Ilízts.tragQÍs a> 7~Çian.^etoKi~4“<2-metQKÍcarbQnil.et.il.).indole i> 7-benziloxiindg 1 e-4rmetanol

Uma solução de 7-bensiloKi-"4“-<mstaKicarboniI/índole (Exemplo 4a) (2,08 g, 7,4 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio s lítio <©,38 g, 10 mmol) em tefcrahidrofurano <15 mL)« ft mistura foi aquecida a 50°C durante í hora, deitada em gelo-ácído clorídrico e SKtraída com dicloro— msiano. 0 estraeto foi seco e evaporado s o resíduo foi eroma-tografado em silica em acetato de etilo-heKano <is2 depois isl) para dar um éleo pálido. ii) 7-benyiloxiindole-4-carboKaldeído

Dieromato de piridinio sólida (5.4 g, 15,5 mmol) foi adicionado em porções durante 8 horas a uma solução agitada de /*-ben2ilQKiindoJ.e—4—metanol (1,17 g, 4,6 mmol) sm diclorometano (3Θ ml. A mistura escura foi agitada durante 2 horas adicionais, filtrada através de um leito de silica e evaporada. iii > Zzêm3llSiiÍZ±íi23ÍEÍ"QgtoKlcarboni 1 eteniI) indo 1 e

Uma dispersão de 60¾ hidreto de sódio (0,10 g, 2.5 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de acetato de tri-met.ilfosfano (0,41 ml, 2.5 mmol) em tetrahirofurano 31© ml). A dispersão pálida foi agitada durante í hora à temperatura ambiente depois uma solução d© 7~hensiloKiindole---4~carboKairfeído (Θ-63 q, 2,5 ramal) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionado seguido de dimstilformamida <5 ml) para dar uma solução clara» A solução foi agitada durante í hora à temperatura ambiente depois foi evaporada sob alto vácuo» 0 resíduo em acetato de etilo foi lavado com ácido clorídrico seco s concentrado para dar α sólido pálido» iv) 7-cianometoKi-4—{2-metoKicarboniíetil)indole

Uma suspensão de 7-bsnsiIomi~4-<2-ΐE)~meto*icarboni1-etsnil) indole í ©,, 5® q , 1 , &3 mmol > em metanol (4Θ ml) e acetato de etilo ίίθ ml) foi hidrogsnado a 6Θ p»s»i» sobre 10% paládio sobre carvão (0,1Φ q) durante 3 horas» 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado» Uma solução agitada do resíduo s bromo-acetonitrilo (0,12 ml, 1,72 mmol) em metil etil cetona foi aquecida sob refluxo com carbonato de potássio anidro <Θ,4Θ q, 3,4 mmol) durante 3,5 horas, deitada em gelo-écido clorídrico e extraída com diclorometano»» 0 extracto foi seca e evaporado e o resíduo foi cromatografado em sílica em acetato de eiílo-henano < í s3> para dar um sólido pálido» h> 1 > 4rl2r£arboi<i©til );-l-t3-C2-(E)-(quiriolín-2-ii)etg-nillMnjoJLliiidpl-? rllPH|^.çg tmitr i 1 o 7-CianometDKÍ-4-C2-metDKÍcarboniletil>indole (0,15 g» 0,58 mmol) foi feito reagir com cloreto de 3-C2-<E>-<quino!in~2-·· -~il letenil Ibenzilo (0,16 g, Θ,58 mmol) pelo método descrito no Exemplo 1c parte (i>„ A cromatografia do produto efl< bruto deu o ácido (0,18 g) s éster mstílico (70 mg)» A solução do éster em tetrahidrofurano (3 ml) s solução de hidróxido de lítio M (3 ml) foi agitada durante S horas, acidificada com ácido acético e concentrada para dar produto ácido adicional» ϋ > 5—<4— (2-CarboK jeti.l) -1 ~C5~Í 2-< EC..gu inplin.ÇL2-xJJ.." ~sten.il >benzillindo 1 -7-i 1 okimetil>-1H~tetrazola. 0 nitrila (Exemples ISh parte (i)) foi feito reagir com azeto de tributi1estanho como descrito no Exemplo 5b parte (ii>» O produto sm bruto foi disscslvides em dimet.ilformamida e purificado por RPHPLC numa coluna C18 eluindo com 9Θ metanóis 1Φ águas 0,1 âcides acética» A concentração des sluates deu uns sólides pálido, p.f. í8i—184*0, RMN (3ΘΘ MH2, <CD,)^S0) δ 2,57, 3,06 (dois 2p, CH^CH^CO^H), 5,48 (2p, s, CHrjO) , 5,6 1 (2ρ, s, CH.-.N) , 6,55 ílp, indole, 3H> » »£ j£. M8 H=530» EXEMPLO 19

Hidrocloreto, de.......5-<i- C 5-€2-( 2-ç( E ) - (guino 1 in-2-i 1) etenill benzi 1 3,- in d o1-7-i1ox i-me ti1>1H-tetra zοIe (método alternativo). a> ird 3^^r m ΐχ^η z i 12-7~c. i.an orne to x i indole i> 3~( i.j 5;-diosjolan--2--il) benzoato de me ti.lo

Uma solução agitada de 3-formilbenzoato de me tilo (10,0 g» 61 ffifliol) , etilerio glicol <5,0 ml, 91 mmol ? e ácido p-toluenos-sul fónico (1@ íiib) em tolueno (t ΘΘ ml) foi ref luxado sob um sifão de água Dean Stark durante 4 horas» A solução arrefecida foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, seca e evaporada num óleo pálido» ii) Álcool 5-(1 »5-dioxolan--só-il Ifaencllico

Uma solução d© 3- (1 , 3-dioKolan~2--.il) bensoato de meti lo (íi.® g, 53 fnmol) em tetrahidrofurano <5® ml) foi adicionada gota a gota a uma suspenSo agitada de hidrato de alumínio e litio <3,2 g) em tetrahidrofurano <10® ml)» A temperatura subiu até ca» 45°C = A mistura foi agitada durante í hora adicional arrefecendo até à temperatura ambiente, depois foi arrefecida em gelo enquanto eram adicionados água (3?2 ml> hidróxido de sódio a 2M <6,4 ml) e ma .is água <6,4 ml) gota a gota» A mistura foi filtrada através de uma almofada de filtro de Celite e o filtrado foi evaporado num óleo incolor» iii ) Brometo de 5~< 1,3~dioKoXan~2~iI ;ben;:il N-Bramossuccinimida sólida <í®,4 g, 53 mmal) foi adicionada em pequenas porções a uma solução agitada d© álcool de 3-< 1,3-dioxolan-2~iI) benzilico <9,6 g, 53 mmal) e trif enil fosf ina <1.6,7 g, 64 mmol) em diclorometano (25® ml) a ca» --5*0» A solução amarela foi agitada durante 2 horas adicionais a -5°C depois foi adicionada a uma suspensão de siiica <5® g) em diclorometano (25® ml) e trietilamina <2,5 ml). A mistura foi evaporada e a sílica residual foi colocada em cima da coluna de siiica (25® g) e eluiu com acetato de stilo—hexano (1-34) para dar o produto como um sólido pálido» iv) i Índole

Uma dispersão de 6®% hidreto de sódio em óleo mineral (9® mg, 2,25 mmol) foi adicionado a uma agitada, arrefecida solução de 7-cianomstDKÍindole (Exemplo ia) C®,32 g» 1,36 mmol) em tetrahidrofurano (8 ml>= A mistura escura foi agitada durar!te

X ίο minutos à temperatura ambiente depois foi arrefecida de novo enquanto foi adicionada uma soiuçlo de brometo de 3~<í„3-dioKO-lan-2-il)bensilo í0?5® g3 25®é mmol > em tetrahidrcfurano (2 ml}. A mistura foi agitada è temparatura ambiente durante 2® horas depois foi tratada com ácido acético glacial (13Θμ1)? diluída com diclorometano, lavada com água;i seca e evaporada,. 0 resíduo foi cromatografado em sílica em acetato de etilo-hexano ¢1=35» v)

Uma solução de 1-C3—í 1 j3-dioxQlan~2--.il) foensil 3-7-cianQ-metoKiindole (5Θ mg5 0,15 mmol) em tetrahidrofurano \í ml) e ácido clorídrico a 2M (€).5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante i hora,, diluída com água e entraída com acetato de atilo* 0 eKtracto foi seco e evaporado num óleo escuro. b> i > L·lL·Srlí.ZSElz:Â3MJJlQlÀD.zZ~Â.L·λ^Jk^DÁ2^/ΩML·L·ilJΛB.úQ.^.~7^~ i l -os lace ton1tri1o

Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio em tetrahidrafurano C®52® ml de solução M> foi adicionada a uma suspensão agitada de cloreto de quinolin--2-ilmetil-trifenilfos~ fónio (72 mg. Θ5ί6 mfnol) em tetrahidrofurano (5 ml) sob azoto. A solução amarela foi agitada durante 3® minutos à temperatura ambiente deposi foi arrefecida até --70OC„ Foi adicionada uma solução de 1 —<3---formi!ben2Íl )---7-cianomstoKÍindole (43 mg3 ®315 mmol> em tetrahidrofurano Cl ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora adicional a -7®°C, aquecida até à temparatura ambiente e evaporada. 0 resídua fai cromatografado em sílica em acetato de etilo—haKano (132) para dar um sólido pálido (3B mg). C’·-. . X - iij Hidrocjoreto de___2ζ<1ζ1Χ:Ι2:ΐΙΕ1::ΐ2^^ etenll>bgnzil3indol~7~ilPKiffleti.l>~lH~tgtra2glg 0 nitri Io (Exemplo í?b parte i) foi convertido no produto tetrazole pelo método descrito no Exemplo ic parte <ii) dando um produto idãntico, 0 ingrediente activo é dissolvido no etanol» Enchem-se vasilhas de alumínio extrudido com o concentrado para a.srosóis de inalação» As vasilhas são desgaseifiçadas com propelante 12 e seladas co«i uma válvula medidora apropriada, 0 volume do produto expelido por acionamento é 5© ou 1©© μΐ equivalente a ©55—1 mg de ingrediente activo»

EmPLQ.20 5~< 1-E a~C3- (1H-tetrazol-5-i 1) f l < Equinolin--2-i 1) eten- illbm^illiíldQ Içv •çi.loiLiing t i 1 >r Uíc ta t raz. o 1 e g-2.lPQã:3rl.ã::.(E)".jguimlilizgzilietenllbenailIhen.?onitri'1 o

i> 5-Cα-Hidroxi-5—ϊ2-(E)-<quinojin-g^ 11 stenil>„benzi 1,3-feãOiieniJirilG

Foi adicionada uma solução de n-hutil litio a 2?5M <2,6 ml) gota a gota a uma solução agitada de 3-bromobensonitrilo íl,2 g? 6 , 56 sTimol) em tetrahidrofurano <2© ml 5 s éter {2© ml) a ·~1©©°0 até ~11©*ϋ sob azoto. A solução amarela foi agitada a durante 5 minutos, depois foi adicionada uma solução de 3-l2~CE>~ --C quino], in--2-ilíetenilJbenzaldeido (1,7 g, 6,56 mmol) em tetra-hidrofurano (7 ml). A solução castanha escura foi deixada aquecer até à temparatura ambiente, foi deitada numa solução de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etilo. 0 extracto fax seca e evaporada s a resíduo foi eromatografado em siiica em acetato de etilo-hexano íls2> para dar um sólido amarelo pálido- Í i > 5-Ca-C 1 orQ-5-ΐ^- ΐ E ? -- (quino !^nsmiju:ilo

Uma suspensão de 3-La~hidroxi~3~€2~CE)-(quinolin~2-il)-stenilibencilIbensonitrilo (1,4 g, 3,87 mmol) em dicloroinetano (75 mi) foi agitada com ácido clorídrico concentrado (75 ml) durante 3 horas, diluída com água e neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada- A camada aquosa foi extraída com dicloroinetano adicional e o solvente combinado foi seco e evaporado num sólido pálido» fa> i ) 1 ~ 1(5~-cianofsn i 1 ) ~3—C2— (E) — (auina 1 in---2~i 1 ? eteni 1 - fafinsiUlodol·-?-! lox iaceton i tr i 1 o

Este composto foi preparado pelo método descrito no exemplo 16b» parte i (sem RP-HPLC). i i > 5-< ΐ 5-1.1 H-tetraso 1 -S-j.l ) f sn 2- (E ) - (qu i- QMÀSrglillgígDilIMOgiJJ^ 0 dinitrilo foi feito reagir com azoto tributilestanho como descrito no Exemples 5b parte ii e o produto em bruto foi purificada po RP-HPLC numa coluna CI3 eluindo com 8Θ metanóis 2%) água; 0,1 ácido acético» A evaporação do eluato deu um sólido amarelo p„í» ca» 2®#°C (dec-) RMN (3Θ0 MHz, (CD^)^SO) 6 5,41 (2p, s, OCH^), 6,52 (Ip, Índole '.J Λ. ^ 3H), 7,39, 7,76 C dois 1p, d, ~CH=CH» EKEMPL0„.2i 5-< 1-C3-E2-ísi-i7-cloroquinolin—2-iI )etsnil 3-a-feru.I benzi 1 )· indo 1-=Z=ÍlQ?li· mg 111 > -IH-tetra z,p 1 g

Este composto foi preparado a partir de 7-cianofl'ietoxi-intiole (Exemplo ia) e cloreto de 3-C2(E)-(7-cloroquinolin“2-il)-eteni 1 3-a-fenil-bensi 1 (preparado a partir de 3~L2~(E)--C7-cloro-quinolin~-2-.il íetenil Ibensaldsido pelos métodos descritos no

Exemplo 2©a parte i e Exemplo 14b) de acordo com os processos descritos para o Exemplo 16 b. AH—RMM <3©(? MHz, DliSO-d43) S 5,44 C2H, s, OCH,,), 6,50 UH,

d,indole-3H>, 7,37/ 7,76 (2 x 1H, d, CH^CH), 7,74 (ÍH, s, ftr^CHN)E EXEiiFLQ 22 EXEMPLO 23 5-<l~í3~J[2r_lE..)!~.<.?~clorpauinonn-2-ii)etenil3~g-13-txifluor.Qffieti.l···· f en i 1) ben z i I > i. π d o i — 7—i 1 o x i me t i 1 > — 1H—ts t r a z g 1 e

Este composto foi preparado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 21, 5,35 (2H, s, OCH^), 6,52 (1H, x 1H, d, CH=CH), 7,60 «1H, s, 1H--RMN (30Θ MHz, DMSO-d6) S d„indole-3H>, 7=43/ 7,8# (2

Ar„CHN). £ EXEMPLO 24

SziizJLsiiil^Dn^BnijLLzSzI^ sil >indol-"7~iloxiffleti I>~lH-tetrasole

Este composto foi preparado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 21= 1 f-i-EMN (30Θ MHz, DMSO-d^5) δ 5,35 (2H, s, OCH,,) , 6,48 (1H, d,indole-3H>, 7,46/ 7,80 (2 x 1H, d, CH=CH>. 7?82 (1H, s,

Ar^CHN). wmã.25 53^.ÍZÍ3zI2zÍ£Jj7Í7^cloroQulnoIin--2--il.)etenil j-a---(3---metoxifenil) be-nzjJLModQirZzll^ijBe tstracole

Este composto foi preparado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 21= OCR,), 6,50 <1H, 1H--RMW VZm MHz, DHSD-dtó) « 5,47 Í2H, s, d,indole-3H), 7,35/ 7,76 Í2 κ 1H, d, CH«CH), 7,69 (1H, s, ΕΧΕΜΡυθ_26 5~.<.1"ΐ3-12-(E.) - < ?-ç lorc^y inQÍ.in.--2~.i 1) s ten 112-«;^^ 0.7il>.indg 1 -7---i loh i,met11 >-1H-te to.zole

Este composto foi preparado de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 2Í„ ”H-RMW <3ÔÔ MHz, DMSQ-d&) 6 5,45 <2H, s, OCH,,) , 6,49 (1H, d,indole-3H>, 7,35/ 7,75 <2 κ 1H, d, CH«CH), 7,66 UH, s,

Ar„CHN). EXEMPLO.....27 5~<’i~ 4~ i i.H-tetrazo 1 -5-i 1)f gn i 1.3—3--C2- (E) —.< guino 1 in-2-i 1. > e ten- ÍI>benzil 3 JjTdoWrlloximet U > 1 H-te trapo 1 e &> l7..£^c.loi:g~3-.í2~i.E)~ t .guinolin-g-i 1)etani.l >benzil3benzooitrilo

Este composto foi preparado por métodos descritos no Exeosplo 2ôa a purificado por croma t-ografia em silica* b) i> .LilL:ii±::2liEi3X§aLi..^ kegzi ilin.dgl "Z-i 1 oxiacston i tr i 1 o

Este composto foi preparado peio método descrito no Exemplo iòb parte 1„ ii > §z^li^«rA±ri.lj±r SrÃiliMLill 2- < E L~ < dMi ~ nglinz2zLi.lJ.gten illbejiz llj indol -7-i loximeti 1>-1 H-· tetra so 1 a

Este composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 14c parte ii (utilizando ma is acato tributilestanho), 0 produto em bruto foi purificada lavando com éter, solução em metanol e hidróxido ds sódio a ®52i1, s precipitação com ácido acético aquoso, RMM \3m MHs, ÍCD^SO) 5 ó,54 Up5 Índole 3H), ácMO—Je.__3-í 1~<3~C 2-<E)-C7~cloroqu inQlin"2“il> eten.il 3beftg.il >i.o~ doi -2;iÍlIaoaagMÍEQ· - a) Éster.....dg-----^idg--.geÍilÍcg---dg..---..Ml-^-I2iElziZzc.lgrgqMinQli.n.rg·" -ii )eteni!3benzi 1 >indo 1 --7-i 1 lorooanóico

Uma solução de 7-(2-cianoetil)~l-C3~í2(E)“-C7--cloroqui-nalin-2~il JetenilIbsnzll j Índole (Exemplo 14c) (112 mg 5 (j525 mmol) em dicloromeiano (5 ml) e solução de cloreto de hidrogénio metanólica (5 ml) foi aquecida sob refluxo durante 24 horas adicionando cloreto de hidrogénio meianólico adicional (5 ml) depois de 16 horas, A solução foi deitada numa soluçSo de bicarbonato de sódio saturada e foi extraída com diclorometano, 0 extraeto foi seco e evaporado e o resíduo foi cromatogarfado em silica em acetato de etilo—hexano Cln3> para dar um sólido pálido. b) ÁclriQ... 3-11-<3~ΧΖll£) -· (7~c lProgui.nqlin~2-i 1„) eten i 13ben zi1 > indoi-—7-il>prqpanóiço

Uma solução de éster mstilica (Εκείηρίο 28a) <88 mg, Θ,18 mmal) em tetrahidrofurano <5 mi > foi agitada com solução de hidróxido ds lítio M (5 ml) durante 16 horas, A solução foi acidificada com ácido acético diluído e o precipitado foi lavado com água 85 ml), dimsti 1 formamirfa <0,5 ml) e metanol (2 ml) ;i p„f„ 241 C'C = RMN (30Θ MHz, íCEí-,.>,_,S0) 5 2,45, 3,06 (dois 2p, t, CH^CH^CO^H) , 5,67 <2p, s, CH0N>, h,58 ílp, intíols 3ΗΪ, 7,37, 7,76 (dois íp, d,

lÍ‘H —CH—CH-), MS M-466/468, EMSPL029 §z<l-íl" tlrli Ií: < .7-c 1 or ogu ipolinrZ-^UM tmyjbenzillindo 1 -fe~ i 1 met-j. 1 >~ 1H- te t r a zo 1 e« â> É~.fa.C.1.42......Índole i> 6-HidroKÍiiigtil Índole A uma suspensão de· hidreto de alumínio e- lítio (6,18 o, 2 mol, sq,:) em THF seca <350 ml) sob aso to foi adicionada gota a gota uma solução de metilo indole-6-carboííilato <14,2 g, 81,1 flífflol) em THF seco C35Θ ml) e e foi agitada durante 4 horas, A suspensão gelatinosa foi temperada com ácido clorídrico a 2N, extraída em éter dietílico, a os sxtractos orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados in vácuo para produzir um óleo amarelo. ii ) ά-Formix indols A uma solução de ó-hidroximetilo indols (4,9 g, 33,3 mmol} em diclarometano saco <20® ml) foi adicionada uma solução de dicromato de piridinio (15,97 g, 42,5 mmol) em diclorometano seco <1®@ ml) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, A suspensão foi diluída com éter dietílico e filtrada através de uma almofada de siiica para dar uma solução cor de laranja, a qual foi evaporada in vácuo, 0 sólido em bruto foi purificado por cromatografia flash em siiica, eluindo com 5Θ% de éter dietílico em hexano, para produzir um sólido cor de laranja pálido, A recristalização a partir de éter dieti1ico/40— •~ò0°C gasolina deu um sólido cor de laranja pálido, p»f, 126 ~ Í28°C„ to) < 1-·£3"£2·-<h)-(T-cioresquinolin-2-il )etenil Ibenzil >indol-è~il — zã£MÈmààrÀlQ.· i > 1 ~Ç 3- ç 2- (E)~ (?rrlQLOguÍnpl,ijrz2ziJJ.B tmÍJ.lteDJÍJJb:fez -formil-indole, A uma solução de ó—formil indole (Exemplo 29a) (@,63 g, 4,3 mmol) em DMF seco (2Θ ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% dispersão em óleo) (0,22 q, 5,5 mmol) em porções durante 5 minutos com agitação, A mistura de reacção foi agitada durante 2Θ minutos adicionais, depois cloreto 3—C2-(E>—(7-clroquinolin—2— -il)etenilIhenzilo sólido (Exemplo 14b) (1,7 g, 5,4 mmol) foi adicionado em porçSes durante 5 minutos, e a mistura de reacção ficou a agitar durante 18 horas, A reacção foi temperada com água, extraída em acetato de etilo, os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, depois com salmoura, foram secos, filtrados e evaporados in vácuo» D sólido em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, aluindo com όΘ% éter distilico sm hexano para dar um sólido amarelo pálido* i i > vóir:VZrj^oroSMjJ3olÍJ3:^r:il-ijgteDji.la^QsÍLl3ic: indo 1 -.6- i l~.ace.toni trilo „

Uma solução de isocianeto de tolueno osti1 sulfonilo <0565 g, 3,3 míiiol) em dimetoxietanQ (t© ml) fai adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de t-butóxido de potássio (@,75 g, 6,7 mmol) em dimetoxietano (1© ml) arrefecido abaixo de -3S°C sob a;·: o to»

Uma solução de fo-formil indole (Exemplo 29d parte i) í 1.,31 g, 3,1 mmol) em dimetoxietano (10 ml) foi então adicionado gota a gota a “50 até ~60°C= Depois de 1 hora foi adicionado metanol <2© ml) á solução arrefecida, a qual foi então aquecida ao refluxo durante 15 minutos» A solução arrefecida foi temperada com água (50 ml> contendo ácido acético <1 ml), e extraída com dicloromstano, seca, filtrada e evaporada in vácuo, D produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica, eluindo com 50% éter distilo em hexano para pradusir um sólido pálido* <=> §Tl<íri5zI2zi(Elrllrcloroguinol in~2--i 1)eteni 1 3benzi 1 lindo 1-6-i 1 -- A uma solução de acetonitrilo indole· (Exemplo 29b) <0,8 g, 1*8 hhTíoL) em THF seco (5 ml) foi adicionado aseto de tributil·-estanho (0,67 g, 2,1 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a Í50°C com agitação durante 75 minutos, deixando o solvente distilar rapidamente» A goma arrefecida foi dissolvida em diclo-rometano e purificada por cromatografia flash em silica* eluindo com tíiclorometano/hexano/metanol (49s49í;2} = A recritstalisação a partir de diclorometano/éter dietilico deu um sólido amarela, p.f. 179-181*C„ 1H-Rr1N (3ΦΦ MHz , DWSO~dQ> S 4,35 <2H, s, CH^Tet), 5,45 (2H, β,ΟΗ,Ν), 6?5Θ (1H, d, indale~3H) , 7,44/7,81 (2 x 1B, d, CH-CH) . ΕΧΗ&Ο..30

Si^-l^£2:i^.I.:-lZrcl.prQaMÍnolln-2-ill^enillbm£ÍlM.nQQl”6rl.íg^ ÍI>Zifctgtrszole. s.) 6-Cianoetil indole

Este composto foi preparada a partir de 6-formil indole (Exemplo 29a) utilizando métodos semelhantes aos descritos nos Exemplo s 10a, partes v e vi» 0 produto foi recristalizado a partir de éter/hexano para dar um sólida incolor cristalino,, b> gr;;Q-15ri2-i.O-17-clm::pguiim^ >eteni 1jbensi 1 >indo 1 -6-1.1 - eti1>~lH-tetrazale„ i> S=<Í7Í33.j;2=lEin:z2~íl>eteni 13benzí 1 >-indol-6-il>propipnitrila, ε os A uma solução de 6-cianoetilo indole (Exemplo 30a) í0,76 g, 4,5 mmol) em DMF seco (25 ml) â temperatura ambiente foi adicionado hidrato de sódio <60% dispersão em óleo) <0,22 g;í 5,5 mmol) em porções durante 1Θ minutos» A suspensão foi agitada durante 20 minutos adicionais, depois cloreto 3-[2-(E)™(7-cloro“ quinolin-2--iÍ >etenil3henzil sólido (Exemplo 14b) <1,75 q, 5,6 mmol) foi adicionado durante 5 minutos s a mistura de reacçSo foi deixada agitar durante 18 horas á temperatura ambiente» A solução foi diluída com água, extraída een acetato de etilo, extractos orgânicos combinados lavados com águar, depois com salmoura, secos, filtrados e evaporados in vácuo» 0 óleo em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica, aluindo com 6©7. éter dietílico em hesano para produzir um sólido amarelo pálido. A recristalização a partir de diclorometana/éter deu um sólida amarelo cristalino p.f. 131~i37°C« i i > 5-< 1 —C3-C5- < £) - < 7-clorcquinalin~2—i 1) a ten i 1 3 ben- iliL4MQlrár^^^ *

Este composto foi preparado a partir de nitrilo <Exemplo 30 b, parte .!> utilizando o método descrito para. o Exemplo 30cx A recristalizaçSo a partir de diclorometano/éter dietilico deu um sólido cristalino, p=f= 175-177°C» "H-RnN (30Θ MHz, DMSO-d0) ® 3,13/3,22 (2 x 2H. t, CCrt,)^ Tet), 5,43 (2H, s, 6,45 <1H, d, indole-3H>, 6,92 (1H, dd, indole—5H>, 7,45/7,83 (2 x 1H, d, CH=CH). EKEHPLQ 31 5z^lz^lzí3^^E_)lproouinsIin-2-i.l.) eten í 1jtaeoz i 1 > indol-6-i 1-Mmizlh -tatrazola. afel±Íz£Í:^mÍill“irí^L5:J.E).-(7-cloroquinQÍin-2-il >eten 11 >ben~ MJJlníiOis,

Uma solução de è-ícianometil )-l-C3—C2-(E)-(7”-cloroqui-nalin-2-il)etenilibenci1 lindai (Exemplo 29b) ίί8Θ mg, ®,41 mmol), iodeto de meti lo <77μΧ, 1,24 mmol) e cloreto de benzil-trietil--amónio <94 mg, 0,41 mmol) em diciorometano <3 ml) foi agitada com uma solução de hidróxido de sódio <1,5 g> em áqua <1,5 ml) aquecendo sob refluxo durante 2 horas, A mistura foi diluída com \ diclorometano e água s a camada aquosa foi extraída com dicloro-metano adicional» A camada de solvente combinado foi seca s evaporada s α resíduo foi cromatografado em silica em acetato de eiilo-hexano (ls3). 0 produto bruto resultante foi purificado adicionalmente por RP-HPLC numa coluna C18 <eluindo com 85 metanóis 15 águas ©,1 ácido acético) seguido de cristalização a partir de metanol-água» b) 5—<i-C 1 —C.3-L2-<E)(7-c 1 oroguinoiin-2~i 1)eteni1 3bsnzillindol-

Este composto foi preparado como o seu sal hidrocloreto em bruto pelo método descrito no Exemplo 14c parte ii © purificado por RP-HPLC numa coluna CI8 (eluindo com 85 metanol: 15 águas ©,i ácido acético)» A svaporaçlo do eluato deu um sólido amarela, P»f3 ca» 15©°C Cdec»)

RMN (30© MHz, (CD^),SO) S 1,7® <3p, d, CH^CH), #56© <ip, d, CH

He), 5,64 (2p, s, CH2N), ò?47 (íp, indole 3ΗΪ, 7,44, 7,81 (dois 1ρ, d, -CH=CH->. MB 11=491/493. SÍMm=iL32 1 > e ten i 1 > bert z 113 indol-7-i 1- 2ziZÍBgMl-jetil>ZL 1H- tetra zo l e. ai _eti D indole Z.=acgtll...lndpl.e

Este composto foi preparado -a partir de 7—bromoindole i

I

utilizando o método descrito para ο Exemplo :14 a parte i, temperando o di~aníã'a assim formado com dimetil acetamida em vez de dimeti1 formamida, ií) 7-(2~c iano-1-meti1 atenil> índole

Este composto foi preparado a partir de 7~acet.il indole utilizando o método descrito para o Exemplo í&a parte v? p«f» 88—90 °C, iii> /-i2-ciano-1 r.metil.e.yjjlndple

Este composto foi preparado a partir do composto insaturado (Exemplo 32a parte íí> por hidrogenaçSo, de acordo com o método descrito para o Exemplo l#a parte vi, d > 5-<2r-;Ll-£S-^2~<£>-Ç7--cloros>uinQlin--2-il>etenii>benzil3iriclPl- -7-il gtil^lH-tefcrazple.

Este composto foi preparado a partir de 7-ciano~l-flie-til-etil > indole (Exemplo 32a) e cloreto 3-C2~(£}-í7~cloraquino·” Iin-2-~i 1 Jetenil lhenziIo (Exemplo 14h> de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 3®b? p.f. 175-Í7S°C. ea|PL0_33 §=<i-.13-12-( E > - < 7-clQrQgulngl..in-2-i.l )etenil 3 benz 1! >~5-a«5ti l-indo-I > zlíhtetΓ ®£oI e -

a> ?-.McMlr,3rieMl|náol.B i> ΖζίίΓΐΰΙί^ζΖ^

Limalha da magnésio (1,45 q) em THF saco (1Θ ml) foram agitados à temperatura ambiente sob azoto e foi adicionado um cristal de iodo, seguido de alguns mililitros de uma solução de í-bromo-l-propeno 7,25 g, Θ,Θ6 mole) em THF seco (5@ ml),· Depois do aquecimento para se iniciar a reaccIo, a soluçlo de bromopro-peno restante foi adicionada a uma proporção = para manter o refluxo» Depois da adição, a rescção fiai aquecida ao refluxo durante uma hora adicional, arrefecida e adicionada rapidamente a uma solução agitada de 2~brDmonitrDbsnzeno (4,Θ4 g, θ,®2 mole) em THF seco Í7€s ml) a -4®s:‘C sob azoto» ft mistura ds reacçlo foi agitada durante 3Θ minutos adicionais a ~40!-C, depois foi temperada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída em éter dietilo» Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos, filtrados e evaporados por cromatografia flash em silica, sluindo com 25% éter dietílico em hexano, para produzir um óleo amarelo-laranja» ~i> 7-Formi1-3-metx1indo1e

Este composto foi preparado a partir de bromo indole (Exemplo 33a parte i) CB,8 g) utilizando o método descrito para o Exemplo 14a, parte i), e foi purificado por cromatografia flash em sxlica sluindo com 3Θ% éter dietílico em hexano para dar um sólido amarelo (457o g>» A recristaiizaçao a partir de 4Θ - έιθ^ΰ gasolina deu um sólido amarelo cristalino, p.f, 77 ·- 79°C. ii..1 > 7-C2-(E)-cianostil 3-5-metila Índole

Este composto foi preparado a partir de 7~formiI~3-~me~ tilindoie pelo método descrito no Exemplo íôa parte v« 0 produto bruto foi reeristaJ.isado a partir de tolueno para dar um sólido -ama re lo cr 1 s t a 1 i η o ? p, f - 225 - 227 °C. iv) 7"CianoetiI-5"-metiiíndole

Este composto foi preparado a partir de 7-"C2(E)-ciana-etil3—3—meti 1indole pelo método descrito no Exemplo itía parte vi» 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de éter díetíli-co/heKano para dar cristais incolores» p«f„ 146 - Í4B°C» b > 5r<Jrzi3r£2zi<Elr^7=clorogMnQl.in-2,-il,,)etenil3bengil>-5-metil indole-7-i 1 etilMH-tetrazoie

Este composto foi preparado a partir de 7"-cianostil~-3~ •“metil-indole (Exemplo 33a) e cloreto de 3--E2(E)---(7~cloroquíno·" lin-2-i J. )stsnil Ibensilo (Exemplo 14b) de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 38b, p.f. 226 - 22?°C» 1H-RMN C3m MHs, DHSO~dD> « 2,3« <3H, s, 3~Me>, 3,09/3,26 (2 x 2H, t, <CH2>2 tet), 5,62 <2H, s5 NCH2>, 7.43 /7,74 (2 x 1H, d, CH=CH>„ εκΐηPLÇL34 §zlliiiSiiOzii£JjiiJZr^|Qr^MÍ-Di^lÍP"2TÁlJ.step.i,13.^.r^rzLÍJiÍTifcs^.#g9l"i5~ -il.)prapi'13benzil>~indoI-7~iI oMimatil>--IH--tetrazols a) 7-cianometoKi indole i> 2-benzidrilPMi,,..ni.trQbenaQ.no 2—Nitrofenol íli,0 g ? 79 «isol) ? carbonato de potássio anidro <i7,ò g., 127,4 mmol) e brometo de benzidrilo 0.9,0 g, 79 mmol) em acetona <22@ ml) foram refluKados sob azoto durante 5 hora®, A mistura foi arrefecida, filtrada e evaporada In vácuo. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrada e evaporada» A trituração com éô - 8®°C éter da petróleo produziu um sólido castanho» ii> 7—fasnzidriloMi indole A uma solução agitada de nitrofenol protegido (3,05 g, 1Θ mmol) (Exemplo 34a parte i) em THF seco (1ΘΘ ml> a -4&°C sob azoto foi adicionado brometo de vinil magnésio a 1M em THF (35 ml) durante 5 minutos» Depois da agitação durante ir'ês quartos de hora adicionais e —40° Cs a mistura de reacçSo foi deitada em cloreto ds amónio aquoso e extraída em éter dietílico» Os extrac-tos orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados In vácuo» 0 produto foi purificado por uma coluna cromatográfica sm silica, eluirsdo coo? 12,5% acetato de etilo em hesano, para a ar um só1 ido amare1o pá1 ido» iii> Iz£Mimmtgx^_indols 0 7-substituído indole protegido (Exemplo 34a parte ii) ί θ, 53 α , 1,75 mmal) em metanol (ί& ml e tolueno (10 mi) foi hidrogenado num aparelho Parr a. 5® p- = s,i, durante 1 hora. na presença do catalisador Pearlman's (Θ,, 33 g)„ A mistura de reacção foi filtrada atarvés de Cslite e o filtrado foi evaporado in vácuo. 0 7-hidro>;.i indole em -bruto foi retirado em metil et.il cetona (2© ml), e foram adicionados hromoacetonitrilo (0,65 g, 5r,25 ffiiTiOl) e carbonata de potássio anidro (0,6 g, 4,35 mmol). A mistura foi refluKada sob azoto durante i hora, arrefecida, deitada em ácido clorídrico a 2,SM / gelo e extraída em dicloro-metano. A fase orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e evaραrada in vácuo. 0 produto foi purificado por uma coluna cromatoqráfica em silica, aluindo com 2®% acetato ds atilo em bs^ano para produzir um sólido cor de bronze. b > 5r£loror5zi3- f 2- (E) - < 7™cloroquino1 in-2-i 1) e ten i13 fen i1>-pen- tano nitrilo 1 > 7rçl^muinol in.-2-i 1)etenl 13" fen.il pen tano nitrilo

Uma suspensão de pó de zinco (85 g, 13 mmol) em THF seco íl ml) contendo dibromoetano (0,095 g, ©,5 mmol) foi aquecida a 65°C durante 1 minuto com agitação. Depois do arrefecimento até á temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de trimetil siiilo (5@μ1, Θ.4 mmol) e a rsacção foi agitada durante 15 minutos. 4-Iodo--bu.tironit.rilo (2,44 g, 12,5 mmol) em THF seco (5 ral) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos e a mistura de reacção foi agitada durante 18 horas a 4Θ*0» 0 zincato resultante foi arrefecido até á temperatura ambiente. 3-C2CE)~(7~cloroquinolin-2-iIlateniljbsnzaldsido (Exemplo óa, parte i) (1,82 q, ó,2 ornol > em THF seco (1& ml) foi adicionado à solução da zincato, e a mistura resultante foi arrefecida para @‘"C„ Tetracloreto de tifãnio a 1M em dic1oro-me t ano (ò,2 ml, ò,2 mmal) fai adicionado gota. a gota com agitação durante 5 minutos, a solução escura foi agitada durante meia hora adicional a 8°C, depois durante 3 horas à temperatura ambiente» A mistura de rsscçlo foi diluída com 20% metanol em clorofórmio e foi lavada com hidróxido ds sódio aquoso, depois com água» Os esítractos orgânicos foram secos, filtrados e evaporados in vácuo. 0 produto ero bruto foi purificado por cromatogra-fia flash em si lies., eluindo com 25 - 5Θ% acetato de etilo em hsKano para produzir uma goma pálida» A cristalização a partir de éter dietilo deu cristais incolores» §z£iamr^i3rX2^EJri2^Qrggui|^ 13 - í ennhB^tan^nitr i 1 o

Uma solução de álcool (Exemplo 34b, parte i) (Θ,9Θ g, 2,5 fflmol) em rficlorometano (5Θ ml) foi arrefecida para 0°C s agitada enquanto era adicionado cloreto de tionilo (Θ,22 ml, 3 mmol) durante 2 minutos» A reacção foi agitada durante uma meia hora adicional a 0*0, depois durante 3 horas á temperatura ambiente» -A mistura foi diluída com dicIorometa.no e lavada com bicarbonato de sódio aquoso, depois com água, seca, filtrada s evaporada in vácuo- A amostra em bruto, contendo aproximadamente ίθ% do correspondente astirano por r.m.n», foi utilizada, na fase seguinte sem purificação adicional»

c 5 5z<Í.zi3z C2-(£)--C 7--c Iproquimljar^Àilet^ <1H-te t r a- mlzSzil indo 1 i I pKOftigt i 1 >- ί H- te t r a z o 1 g i > 2t< l.-15-C2r-(.,E) - (7-cIoroq.uinol in-2-i 1.) stMiiU=ar.t^ Z^.jan^BEO^l.lb^lgLll.3···-. ijidol -7-i l......oxi>acetoni tri Io. 7--cianQí?istiloxi intíole (Exemplo 34a) <©,33 g, 1,9 nunol) foi dissolvido em DMF seco (10 ml) e agitado enquanto era adicionado hidrato de sódio <©,©84 g, 2,i íumoi) (6©% dispersão em óelo mineral) em porções durante 5 minutos, A mistura de reacçSo foi agitada á temperatura ambiente durante meia hora, depois foi adiconado o cloreto (EKemplo 34b) <«,88 g, 2,3 mmol) em THF seco <2 ml), A mistura de raacçâo agitada foi aquecida a 55°C durante :18 horas, depois foi arrefecida, deitada em água e extraida em acetato da etilo.. Os extractos orgânicos foram lavados t.r'i's vezes com água, depois com salmoura, secos, filtrados e evaporados in vácuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica, eluindo com 25 - 4© de acetato de etilo em hexsno, para produzir o produto requerido e recuperado 7~cia.no·-me t .11 o x i .1 n d o 1 e i1 > §=<irÍ3z£2zí£lc2LZ= in—2-11 )etenil3-a-E3~ ziíi±2tgt razo 1 -5-i j Jjg, roo illben z i.i_> r indoW-i 1 o x orne t i 1 > -1 f-H t e t r a-ÍLSls* Q dinitrilo (Exemplo 34c, parte i) <&,i o, ©,19 mmol) e azeto de tributilsstanho C©,Í92 g, ©,58 mmol) foram dissolvidos em dimetoxietano (i,5 ml>, e foram aquecidos a i2©°C, deixando o solvente evaporar-se, A goma resultante foi pac ia Inseri te arrefecida, retirada em dimetoxietano s acidificada com ácido acético, 0 produto foi purificada por cromatografia flash em silica, eluindo cofli 0 - 10 metanol em diclorometano, 0 sólido amarelo resultante foi triturado com diclorometano s filtrado para dar o produto* ÍH-RMN (3Θ© MHz, DMSO-d*) £ 1,69 C2H, m>, 2,25/2,50 (2H, m), 2,96 Í2H, t), 5,60 C2H, s>, 6,3© (1H, t), 6,55 UH,d>, 6,32 (1H, d), 6,93 i1H, t>, 7,12 (1H, d), 7,19 UH, d), 7,27 (1H, t), 7,4© ÍÍH, d), 7,54 tlH), 7,60 (1H, d), 7,61 UH, dd), 7,74 (1H, d), 7,76 UH, d), 7,92 (ÍH, d), 8,01 (1H, d>, 8,©3 UH, d), 8,42 UH, d>. MB ΠΊ + H3 = 6Θ3/605* EXEMPLO 55 5z<izi3riÇ2id£lzii2=clMlQgM.illQllD32=iiJ.eteMll^^ i-7-il o;<imstil>-lH-tetrazQle ^> iz£lM^lzi3i^21E>zLÍ2rçlg!^g^ 1.3fanil >_etana i> l"ig::121£>U2rcIo05giá^ 1>eteni 13feni 1 >etanol 3“E2(E>“C7-cloroquinolin-2™il)eteni1)benzaldeido (Exemplo 6a parte i) (2,44 q, 8,3 mmoi) em THF seco (75 ml> foi arrefecido num banho de gelo sob azoto e agitado enquanto era adicionado iodeto de metil magnésio a iM em éter distilico (9,9 ml) durante 5 minutos,, A reacção foi agitada a ©*C durante meia hora, foi -aquecida até à temperatura ambiente e temperada com agua* A mistura foi SKtraá.da com acetato de atilo, ds eutraetos orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados in vácuo, A purificação por cromatograf ia flash em silica, elu.indo com 0 — 25% acetato de etilo em clorofórmio, produziu. u.m sólido incolor cristalino* 1~£-1·ΡΓθ.~1~·ν.3···Ε2~ <E)..-. C7-clor.oguino.lin.~2-1.1 leteni13— fanl.13---a t ano 0 álcool (Exemplo 3Sa parte i) <1,15 g, 3,35 mmol) em diclorometana (25 ml) foi arrefecido num banho de ge1o* e foi adicionado cloreto de tionilo <0,32 ml, 4,4 mmol) a uma suspensão agitada durante 2 minutos» A reacçlo foi agitada adicionalmente a 0o C durante 15 minutos, depois á temperatura ambiente durante 1 hora» A mistura foi lavada com carbonato de potássio aquosa;i depois égua, foi seca, filtrada e evaporada in vácuo» A cristalização a partir de acetato de eiilo/hexano permitiu a remoção o estireno contaminante» D licores mãe contendo o produto requerido foram evaporados in vácuo e utilizados na fase seguinte sem purificação adicional»

bΪ SziidlígzJ^íilrlZ-zÇlM^ 1.3“ffl.-ff«etilbenzi I - indo 1-r.7-r.il Qximetil>-lH~tetrazple« i5 lin-g- i 1) e ten 111 -c-ms- t .11 bjj.0.gl. 11 -i n.d o 1 - 7 - í 1 QKi>-acetoni trilo, 0 cloreto benzilo (Exempla 35a) <θ,79 gf 254 mmole) foi feito reagir com 7-cianometoKÍindole (Exemplo 25a) (0,34 g, 2 mmol) como descrito no Exemplo 26c parte i para produzir o produto desejado» iij Ir/a < £> - </-c.l.oroouinpl. in-2-i 1 > eten il 3 ~a~nm~ i 1.. pHiiBstil>-iH-tgtre.£ola« 0 nitriia (exemplo 35b parte i) <0,25 g, 0,54 mmol) foi feito reagir com aeeto de tribatilestanha <θ,27 g, ô,8i mmol) como descrito no Exemplo 25c parte ii„ Com acidificaçãa cam ácido acético5 o produto cristalizou a partir da soluçSo de dimetoxi-etano para produzir um sólido amarelo inicrocristâlino, p»f« 237 -238°C. ÍH-RMN <300 MHz, DMSO-d0) 5 1,86 <3H, m), 5,49/5,57 <2 x 1H, d), 6,45 <1H, q), 6,54 <1H, d), 6,3# <1H, d), 6,93 Í1H, t), 6,97 tlH, d), 7,20 <1H, d), 7,26 (1H, t), 7,35 <1H, d>, 7,40 <1H, bs), 7,56 <1H, d), 7,59 Í1H, dd), 7,68 <ÍH, d), 7,71 <1H, dd), 7,91 <1H, d), 8,01 UH, d), 8,02 <1H, s), 0,41 UH, d). MS CM + Hj = 507/509» EKEMPlALJâ

SzllugiiLg^llLI^^ 3-g-sti 1-benzi l >-indo- ΙζΖζΜΟΜΙ^ 1 e.

Este composto foi sintetizado de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 35, p»f„ 161- 162*0» AH-RHN <300 MHz, DMSO-d6) * 0,84 <3H, t), 2,21/2,34 Í2H, ra), 5,53 <2H, s), 6,21 <1H, t), 6,52 UH, d), 6,85 UH, d), 6,92 UH, i>, 7,16 Í1H, d), 7,17 <1H, d), 7,28 UH, t), 7,42 UH, d), 7,56 UH, s), 7,57 UH, d), 7,59 UH, d), 7,71 UH, d), 7,76 UH, d), 7,90 UH, d), 8,01 UH, d), 8,02 UH, s), 8,42 UH, d). 521/523 MS CM + H3 EXIHELO.....37 5r^ar^3r^J.g^.(2-Piri,dil )etenil 3-benzi.l>-indol-7-il etll>-ÍH-ztetrazole. Í> ZzfGri]iiI„.Ij3asJ,ii

Uma mistura de Z-nitrobensaldeído (70 g=, ®=,4ò iiíoI), n—butanol <100 g, 1,35 mol) e ácida 4-toluenossulfónica í®,5 g> em tolusno (70® ml) foi aquecido ao refluxo durante 4 horas com remoção de água via um aparelha de Dean-Stark. Ao arrefecer, o solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi retirado em éter dieiílico. A solução foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, depois metabissulfito de sódio aquoso,, foi seca,, filtrada e evaporada in vacuo para dar o acetal de dibutilo em bruto. 0 acetal foi retirado em THF seco <2 1) e arrefecido para ~65°C sob azoto» Brometo de vinil magnésio 1H em THF <140® ml) foi adicionado rapidamente durante cerca de 1® minutos,, mantendo a. temperatura abaixo de —4®*C. Depois da agitação durante 15 minutos, uma porção adicional de brometo de vinil magnésio a 1M (2®® ml) foi adicionada e agitou-se durante 25 minutos,, A mistura de rsacção foi temperada com cloreto de amónio •aquoso saturado em éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram secos, filtrados s evaporados in vacuo num óleo» filtrados e 0 óleo foi imediatamente tratado com ácido clorídrico a ©,5 N <10® ml > em THF (8®® ml),, e foi agitado durante 15 minutos sob azoto» A mistura foi então temperada com bicarbonato de sódio aquoso a extraída com éter dietílico» Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos» evaporados in vácua, 0 resíduo foi retirado eru hexano í3 --· 4 volumes) s filtrados através de uma almofada de silica <30® g}„ molhada previasnents com 2®% acetato de etilo em bexana, A silica foi sluida adicionalmants com 2Θ% acetato de etilo em hexano para produzir o produto em bruto em evaporação, como um sélido amarelo, Este foi recristalizado a partir de ΒΘ - 100° C, gasolina, ii> 7-C2-<£>-çianpetmiIJindole 7“formi3. indole (Exemplo 37a parte i> foi feito reagir como no Exemplo i®a parte v para produzir o cianoetsnila indole, iii> Zzl2r^anostil.L„ii3dole 0 cianaetenilo indole (Exemplo 37a parte íi) foi feito reagir como no Exemplo lôa parte vi para produzir o cianoetilo indole, b> Cloreto de 5-C2-(E)"\2-piridilIstenillhenzilo i> ClM^íg^a-^zBÍm.UJo......trifg.nl 1 o.....fosfónio

Cloreto 2-picolilo <7,4 g, 58 mmol) (a partir de hidrocloreto) e trifenii fosfina C lé, 7 ç, 64 mmo1) em tolueno <10® ml) foram aquecidos ao refluxo durante 18 horas, A mistura de reacçSo foi arrefecuida num banha de gelo, o produto precipitado foi filtrado e lavado com tolueno para produzir o produto seco, 0 sal de fosfónio <11,-5 g, 29 imiíol) <Exemplo 3/b parte i) foi dissolvido em THF saco <2©0 ml) e arrefecido para --·7Φ°0 sob azoto» n-Eutil litio a 2,511 am hexano Cil,è ml, 29 mmol) foi adicionado durante 15 minutos e a mistura de reacção foi agitada a “7ΘΦ0 durante uma meia nora adicional,: 3-formil benzoato de meti lo <4,32 g, 28,3 mmol) e?n THF seco (5® ml) foi adicionado durante 1Θ minutos e depois da agitação a -~70OC durante meia hora, a mistura de reacção foi agitada durante 18 horas á temperatura ambiente.. A mistura foi deitada em água s extraída em éter dietilico, lavada com água, seca, filtrada e evaporada in vácuo„ 0 produto foi purificado por cromaroqrafia flash em sílica, eluindo com 40 - 6Θ% de éter dietilico em ó© - 8Θ’:,0 gasolina para produzir uma mistura de isémeros trans e cia. A recristalização a partir de éter distilo /40 - ò©% gasolina produziu α produto trans puro» iii> álcool 5~C2-~<£)--C2~siridil)etmilibmg.ilico 0 benzoato de metilo (Exemplo 37b parte ii) <2,25 g.. 9,4 mmol) foi dissolvido em toluena seco (60 ml) e arrefecido para ~7®*C sob azoto,. i!1 DIBAL em riicl crome tarso (18,,8 ml, 18,8 mmol) foi adicionado durante 15 minutos e a mistura de reacção foi deixada aquecer até -30¾ durante 3Φ minutos,, b reacção foi temperada por uma cuidadosa adição tíe .metanol (8 ml), depois água,, e depois da filtração através de Celite a fase orgânica foi evaporada in vácuo, A purificação por cromatograíia flash em sílica, eluindo com éter dietilico, produziu um óleo pálido» iv) Hidrocloreto de cloreto_de 3-C2<fc.)"<2-piridil)- D álcool benzílico (exemplo 37b parte iii) (©,83 q, 3,9 miTiol) foi dissolvido síb diclorometano <33 ml) e arrefecido num banho de gelo,. Cloreto de tionilo (1,3 g, 11 mmol) foi adicionado durante 1© minutos e a mistura de reaeção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois da agitação durante 18 horas, o solvente foi removido in vácuo para produzir o produto em bruto o qual foi utilizado na fase seguinte sem. purificação. 5~< 1-C5-E2-(E)-<2-rPiridinetsnil3 "benzi. 13-inds.l-7-i 1 sti —tetrazole« i > 5-< í .^r.L2 f b) g.i r i i i 3 ben g i indo 1 -7-il >- propionitrilo 7-<2™Cianoetil) indole (®,57 g, 3,3o mino!) (Exemplo 37a) em DMF seco \ 1Φ ml) foi arrefecido num banho de gelo e adicionou-se hidrato de sõdio <é>©% dispersão em èleo) (©,15 g, 3,7 mmol) com agitação. 0 banho de gelo foi removido e a reaeção foi agitada durante tr'ê's quartos de hora. Uma solução de cloreto ds benzilo íExemlo 37b) (assim como a sua base livre) í©,77 g, •5,3b liiiiio 1) em DMF (5 ml) foi adicionada rapidamente e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi removido in vácuo» foi adicionada água e foi extraído com acetato de etilo* Os extractos orgânicos combinados foram lavados cogí salmoura, secos, filtrados e evaporados iH-Vacuo» 0 produto foi purificado por cromstografia flash em axlica, eluindo com 35% acetato de etilo sm hexano para produzir cristais incolores» ii> P~< l~: ..Ç3-Ç2- ( h)(2-Pi r idi 1) eten 11 3 -ben.z i 1 >-ind_o Ir?--=&......gti.1 >-lH-tetra sois . O nitriío íEKsmpIo 37c parte I) <0,124 g, 0,34 mmol ) e azeta de tributilestanho <0,169 q, 0,51 mmal) taram aquecidos a Í50°C sob azoto durante 1 hera» Com o arrefecimento, a goma foi retirada em dimetoxistano í í ml), acidificada com ácido acético e deiKada cristalizar a ΘC'C. 0 produto foi filtrado, lavado com dimstoxietana fria e seca in vacuo para produzir um sólido amarelo-castanho, p = í, 237 - 239*0» <300 HHz, DMSO-d*) S 3,09 Í2H, t>, 3,23 (2H, i), 5,68 (2H r, s), 6,53 (1H, d), é,72 UH, d), 6,32 <1H, dd), 6,94 UH, tís 7,17-7,30 Í4H), 7,46-7,55 <5H), 7,78 <1H, dt), 8,55 <ÍH, m>. EXeiPL0_38 5~Ki~í3-.C2r-..(E)~C2~lSQpropiltiagpl—2-il )etenil3—benzil.>-indQl~7~i..l. e t Íl>TÍHZÈMÍ£3MÚM. - a> Qlomto_de_3r.<2(E,)."<4-ispprppi 1 t.tazgl;::2~i U ^ i) 3ζΕ2-ΐε)~^4~Ιΐ50ΡΓ0ΒΜ^ ft uma solução de fosfonatode dietilo 4-ísopropiltiazol--2~i.lmeti.lo <3,8 y, 13,7 mmol) em THF seco <75 ml), arrefecido para --70°C sob azoto foi adicionado rapidamente n~butil lítio a 2,511 <5,76 sií 1) em hesíano, deixando a temperatura subir até ca» --40°C durante a adição» A mistura turva foi agitada a ~7@°C durante 2Θ minutos, depois foi adicionada gota a gota a uma solução de isoftaldeído (2,75 g, 2Θ,6 mmol> em THF seco (5Θ ml) arrefecida para ~3Θ°0» Depois da adição estar completada, a mistura de reacção foi deiKada aquecer até à temperatura ambiente

e agitada durante 18 horas adicionais* 0 solvente foi removido In vscus, foi adicionada água e foi extraído com éter distilo* Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, depois com salmoura, foram secos, filtrados e evaporados in vacuo num óleo amarelo» silico O aldeído em bruto (Exemplo 38a parte i) foi dissolvido em etanol (3$ ml) e arrefecido num banho de gelo» Borohitireto de sódio (1,73 g) foi adicionado em porçSes, o banho de gelo removido e a rsacção foi agitada durante 4® minutos» 0 excesso de borohidreto foi destruído e o solvente removido in vacuo. Éter dietilo foi adicionado ao resíduo s foi lavado com água, depois com salmoura» 0 extracto orgânico foi seco, filtrado e evaporado in vacuo» A purificação por cromatografia flash em silica, eluindo com 4Θ - é®% de éter distílicoem 6Θ - 8®*C gasolina produziu o produto* iii> klsom___á!_3~.C2-1E)-.(4~..iSQPrpp.i 1 tiêt.gQl-2-il>ete-

QiilÈMQsllQ 0 álcool henzílico (Exemplo 38a parte ii) foi feito reagir com cloreto de tionilo como foi descrito no Exemplo 38b parte iv para produzir o cloreto benzi lo correspondente assim como o seu sal hidrocloreto» b > ^=<lziS=12=l E) zi±zí SâEmfiilti az o =2zli-etil>rlH"tetrazo 1 e» 0 cloreto de bsnzilo (exemplo 38a) foi feito reagir com

I

X 7-( 2-cianaeti 1) indols íE?;smpla 37a} a foi convertido no teirazols como descrito no Enemplo 37c, p.f. 161-Iò30C„ 1H-RMN (3 m MHz, DMSO-d*) 8 1,26 Í6H, d), 3,05 UH, m), 3,08 (2H, t), 3,26 (2H, t) , 5,67 Í2H, s), 6,58 <1H, d), 6,72 UH, d), 6,61 UH, d), 6,94 (1H, t), 7,24- 7,36 C5H), 7,48 Í1H, dd), 7,56 (ΪΗ, d), 7,56 <1H, d), MS CM + H3 = 455» EIEMPL0_39 5-<Í-í3~X2"CE)--(4-Ciclopropi.l.tia2Ql~2-il)etenii3-M0^i>-indo.l-~7"·· nll-gM- l>rlJ±itêtCâzole

Este composto foi sintetizado de acordo com os métodos descritos para q Exemplo 38, p,f» 204 - 2Θ7°C aH-RMM Í300 MHz, DMS0~d6) S 0,82-0,91 (4H, m), 2,08 UH, m), 3,07 (2H, t), 3,25 C2H, t), 5,66 Í2H, s), 6,57 UH, d), 6,70 UH, d), 6,S0 UH, dd), 6,93 UH, t), 7,46- 7,55 <4H5, 7,23 - 7,30 C4H) . 40 EVCMC*I Γΐ 5-< 1-Ça-Feni 1~3—C.2·-·.<E)~(quinolin-2-.il )eteniI>-ben?. 1,13-rin.do.1-6-ii <ne tU >-lH-te trazo 1 e. i > ΙτΙ«"Ε=η11~3-ί 2- (E(ou inol i.n-2- i 1) e ten i 13—ben z i 1 3 - rindoIré-carboMaldeído

Hidróxido de potássio em pó <Θ,5Θ q, 8,93 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de indole-ó-carboxaldeldo (exemplo 29a) C©,54 g, 3,7© mmol) em dimetil-tíulfóxido (1© ml)» A solução foi agitada sob azoto durante 1© minutos e depois hidro-clorsto do cloreto da ã--fenIl-3“-E2CE)--CquinQlin-2“iI )stsnil 3-taenzilo sólido CExsmp?Io lóa) <1,75 g, 4,46 mmol) foi adicionada e depois a mistura agitada foi aquecida a όβ*ϋ durante 4 horas» A mistura foi deitada numa solução do cloreto da amónio e extraída com diclorometano e o extracto foi seco e evaporado» 0 resíduo foi crafliatografado em silica em acetato de etilo-hexano (Ís3) para dar um sólido gomoso que foi recristalizado a partir de éter—hexano, p?»f.. 75°C, ii > 1-1c-Fani1-5—12-(E)-(quino1in-2-i1)etanll >-·benzilj-=jJidtizÍ3zmetanol

Borohidrsto de sódio sólido <©»1I q» 2,89 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 1 ~CG-Fenil-3-í2-(E)~<qui~ nolin-2-il ietenil l-henzil 3-irsuGl-6-carboKaldeido Cô,32 g, ©,69 mmol) em metanol C i© ml) e a mistura foi agitada durante 3© minutos dando uma solução clara que foi deitada numa solução ds cloreto ds amónio e extraída com diclorometano» 0 sxtracto foi seco e evaporado para dar um produto sólido» iii ) ó^lç^om^il^d—|^-fenil---3-::-12(E) -(quinol in-2~il) -stenil3-benzil 3 índole N-clorossucinimida (©,11 g, ©,85 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de l~C<5-FeniI-3-£2-<E)-(quinalin~2-il)ete-n 11 .?—ben zi 1 J—indol— 6—metanol (©,33 g, © ;i 71 mmol) e trifen.il fosfina <©,22 q, ©,85 mmol) em diclorometano (5 ml)» A solução foi agitada durante 2 horas, depois foi cromatografada em silica eluxndo cora acetato de et.il.o-hexano (Ís3) para dar uma goma pá! ida» iv> quino 1 in-2--i 1) eten i 1>~ben::: S ρπ i t r 11 o

Uma solução d© ò-clorpmetiI-4--TG~ísnil“-3~'C2'“<E>---íqu.i~ nolin™2~íl íetenil >~-bsnzil 3-~indal (©,21 g5 ©s43 /ήπιοί) e cianeto de potássio (42 g5 © = 65 cnmal) em diffietilsulfóxido (5 mi) foi agitada durante 3 horas·! deitada numa solução ds clorato de amónio e extraída com diclorometano» 0 exiracto foi s-sco e svaporado e o resíduo foi crornatografado sm siiica em acetato de stilo-hexano í1s3) para dar uma goma pálida» v) 5~< 1- -J ctuiQolinrZr.beD-.

Eil 3—indol-ó-il ffletil>--iH-tetrazole

Este composto foi preparado pelo método descrito no Exemplo 14c parte ii» A solução de dimetoxi etano foi acidificada com ácido acético, concentrada para baixo volume e diluída com éter para dar um sólido amarelo p.f. Í82°C RMN (30Θ MHz, CCD^SO) S 4,32 Í2ps s, CH? tst)3 6,51 ilp5 indole, 3Η), 7,42, 7,8© (dois lp, cl, -CH=CH->. ÍIEflEL0S_41„s„42

Is£BBH&-JtesmÊlriç;Qp de___5-<2~ O -Í..3-.<2E > - <7--c lpr.pq.ui no 1 in-2-i 1) - eteni 1)."benzi 1>-indol-7-i 13 etenilr-ÍH-tetrasole»

TetrazoI-S-ilmetil trifenil fosfónío betaina <©538 g» Í«1 inma 1) em THF seco (1© ml) foi arrefecido num banho de gelo sob azoto e foi adicionada diisopropilamida de lítio a 1,5 i¥! em THF (©,8 ml, 152 mmol) com agitação. A mistura foi agitada a ©°C durante meia hora, depois foi adicionado i-~C3-,E2CE)-<7-clDroqui-nol in-2-i 1 )etenil 3--benzi 1 >---indpl--7--1 Icarboxalds ido C preparado

como para o Exempla Í3a) < ©, 43 g, í mníol) em THF seco (5 ml) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente., Foi adicionado metanol (25 ml) e a mistura de reacção em bruto foi pré-ahscrvida em silica antes da separação por cromatografia flash em silica, aluindo primeiro com 5Θ% acetona em hexano para produzir ©,,2© g de aldeído não reagido, depois com metanol em diclorcmetano para produzir uma amostra em bruto de dois dois isómsros geométricos do produto. 0 produto em bruto foi suspenso em clorofórmio (5 ml > ? sujeite? a vibrações sonoras e o sólido foi removido por filtração para dar 5-<2-<E>--C í —C3--(2(E?-( 7-cloroquinol in-2-il )etenil> -benzil .1—indoI-7-i! 3 etenil>-lH-tetrazols» 1H-RMN (3ΘΘ MHz ? DHSO-d45) S 6,65 C1H„ d, indole-3H), 0.89/ 8.29 (2 x 1H, d, CH-CH Tet), 7,3© (1H? d, CH=CH-quinolina) ;í 7,64 <1H, d, CH-CH-quinolina), 7,64 <1H, d, índole-2H).

Os licores mãe foram purificados por RP--HPLC preparativo numa coluna 018 Dynamax, eluindo com S5s 15s ©,2 metanol/ água/ ácido acético, para produzir produto trans adicional s 5-<2( 2 )-C i-ΐ3- C2CE)-( 7-cloroquinol in~2--il Jetenil>-benzil 3—-indo 1— 7-ii J etenil>-lH-tstrazole. 1H-RMN <300 SΊΗζ, DMSO-d*) S 6,02 (ÍH, d, indole-3H), 5,5/ 5,7 <2 x IHp dP CH-CH Tet), 7,36 C1H, d, CH-CH-gulnolina). 7,51 (IH, u, intíole-2H), 7,75 (ÍH, d, CH=CH~quinclina)» ot&ojs

Sl^3Íl31s5zl2iLÍZ3klj2roquinolin-2-il letenil )-benzil3-indol-7-il> -94-

5-<2-£ 1-L 3-(2-(7-01 oroquinoiin-2---i I >stsni 1) -benzi 1 3 —indoI--7-.il 3· eti17-lH-tetrazole (Exemplo 14 ίθ*3 g5 Θ561 mmol) foi suspenso em metanol (i©@ ml) e hidróxido de sódic? a ©,2 !1 (3,35 ml, Θ,.67 nimol) foi adicionado* 1©% paládio sobre carvão (®„í g) foi adicionado à solução resultante e a mistura de re&cção foi hidrogsnada num aparelho Parr a 65 p*s*i„ durante 1© horas* 0 catalisador foi filtrado por passagem através de Celite, o filtrado foi acidificado com ácido acético e o solvente foi removido in vácuo, A purificação por RP-HPLC numa coluna CÍ8? eluindo com metanol/ água/ ácido acético (78s 22s Θ,Ι) produziu o produto requerido com um contaminante eluente ma.is rápido* A recristalização a partir de acetato de etilo/ éter dietilico deu 5—<2—ΐ 1—C3—í2—í7—Cloroquinolin—2—il)et.il í~benzil 3—indol—7—il 3-etil>-ÍH-tetrazole„ p.f.163- 5*C. 4H-RMN (30© MHz, DMSO-d0) * 2,93 - 3,18 <SH, ra, 4 κ CH,>, 5s6© (2H? s, WCHr-j), à»50 i 1H = d5 indole- 3H) , 7,38 (1H, d, indole-2H). MS CM + H3= 493 EXEMPLO 44

Os seguintes compostos são feitos por métodos semelhantes aos descritos nos Exempla anteriores* 5-<2“íl-C3-(2-Benztiazol~2-ilstenil)-benzil3-indol-7-il> etil>--j.H-tetrazole, 5"-<2-CÍ-C3-í2-Benzoxazol~2-iletsnxl )-bsnzil 3-indol-7-il > etil>--IH-tetrazole. 5— í.2— i 1 — l 3~ \ 2—Quinoxal in—2—i leteni 1) — benzi 1 3—indo 1—7— i 1 > etil >— ~iH~tetrazole. <2—£ 1-C3- í 2-Quinazo I in-2-i leteni 1 > -benzi 1 3-indo I -7-113· -IH-tetrazDle» fts seguintes formulações ilustram o invente, EXEMPLO 45

CáEmlã.JÍe_?i^JLM

Cada cápsula de gelatina mole contéms

Ingrediente activo 15Θ mg óleo araquis 15Θ mg

Depois de se misturar tudo, enchem-se cápsulas de gelatina mole com a mistura utilizando o equipamento apropriado» ÍX|HPL0,.4à QâPêula... á jL...gel.a tina _d ur a Cada cápsula, contémα

Ingrediente activo 5Θ mg PEG 4Θ0Θ 250 mg 0 PEG 4ΘΘ0 é fundido s misturado com o ingrediente activo. Enquanto a mistura, se mantém num estado fundido é metida em cápsulas e deixada arrefecer» EMfiiL.47 ΙΘ mg 5Θ mg 658 mg 282 mg

Ingrediente activo Etanal

Diclorodiíluoroasetana CPrapelente Í2) Diclorotetrafluoraetano (Propelanta 114) 0 ingrediente activo é dissolvido em etanol. 0 concentrado è metido em latas de alumínio extrudido para inalação de aerosóis» As latas são desgaseifiçadas com propelenis 12 e seladas com uma válvula medidora apropriada. 0 volume do produto expelido por actuação é de 5Φ a μΐ equivalente para ©s5-i mg ingrediente activo

Claims (1)

1. REIVINDICACSES iâ Processo para a. preparação de um composto de fórmula R -X

   nitrilo, =-1 quilo, aicdmx: i ’ em que R e hidrogénio, halo, C. „ * X * * 1 *~*»f carboxi opcionalmente protegido, tetrasolilo opcionalmente protegido., trihalometilo, hidroxi-C, a alquilo, aldeído, CHU.Z, ~CH=CH—Z ou -CH._,CH.-jZ em que Z & csrbo;· i opcionalmente protegido ou tetrazolilo opcionalmente protegido; R"~ é halo, nitrilo, e um _ Ύ R 7 R urupu ácido opcionalmente protegido ou “CuNR' R" em que Pr e R 3 4 sso cada um hidrogénio ou C, „ alquilo? R‘ e R ' sSo cada um I ‘"’Ή hidrogénio, C, „alquilo, fenilo oocionalmente substituído, ou alquilo substituído por —CONR' R" ou u.m grupo ácido opciona.1-·· mente protegido, ff5 ê ί

   Μ

   10 oc

   em que W é -CH=CH--S “CH=N", -N--CH-S ~ϋ- ou. ~S~„ R' é hidrogénio HS 1 o , C — *+ . j,—£J. C„ , alcenilo, C-, .. cicloalquilo ou C., — 1 & alquilo, ϋ, , alcoxi ou trihalometilo, e R é hidra* i.~4 §énio, a1qui1o 5 alcjuiIcí-C^. cicloalquilos R° é hidrogénio ou C1 „ alquilo? X ί 1 1 i ί o ii i--? -*· i ·?; 14 ~n-ínn_ i ra -CR R**-·· -ΠΡ r . rr.w ϊ i-4 é -0~-(Ci-U> CR CRJΓ,.-;11„ .1.Ϊ2 ,.,11 ..12 013 „14 w , A . ~or\ ~uK - em que K 5 n , R e R sáo cada um hidrogénio ou 1 1R _ 1 cr. li. C.. . a. 1 quilo5 e n é θ, 1 ou 2; e Y è -•0--CR“'-R 5 HJR“W=CR - ou * J** P-“ >* -r —Γ ^ .~~í rf cr «| Í_ .* —y i Cj -CR R , ξCHU> .CR R' ou ί .—ο o *· •CR R .CR fi niu OU alquilo? em que R , R ou um seu. R ' e R são cada um hidrociá?-caracteriçado por comoreen— {1) 3. reaecão tís um indole d? t òraíu l a V.

   ,w

   10 coffl um composto de fórmuL 4 jr1 r2-x em cem è um qrupo dissociâvsi (Z) a reacçSo de um composto de fórmul 's·-

   1 com um composto de fórmula R^CR 1R1CCH.-,5 Σ' em que Z' ê um grupo n _11 1Ξ dxssociável 5 para dar um composta na qual X è -0-<CH.-,) UR R -; •tC· Π (4) reauclo de um composto de fórmula R C0 _3 « „4 R — C —R

   . \ v Y-R’ com um reagente isocianeto ou um reagente tipo Witting, para dar 11 r?~ um composto no qual X ,é -CHk ~ e Ff é -CN ou um composto em que X é u-r\ «í *K* 5 ou Co) opcionalmente interconvertendo um ou mais grupos de R* , R' _3 4 R~ e R ' » 2“ - - Processo de risado por 55 preparar um halo5 3 Ff é um grupo âcido >i :-rsa - Processo de rxzado por se preparar um > —r n 2 na qí uai Ci) R'-· e R** slo , re i v x rs d i c aq âo 1 curacte™ -.1 , , - . 18 41 505 hidrogénio. <ii> Ff έ hidrogénio e RT é C „ alquilo ou fenilo opcionalmente substituído5 Ciii) Ff 4·““·'» -y· 0 H são cada um L* „ alquilo ou (iv) R C. alquilo substituído por um grupo ácido e R é hidrogénio ou Ci , alquilo. X * *t •102"*.

   4ã ~ Processo ó írí aC ufuQ i_ :osTi a reivindicação 1 c.ras-te· se preparar um composto como definido na reiv indicaçSE' cr Fí; é qu.inolin Q —V“ilo e R é hidrogénio ou halo. 5a ~ Processo de acordo com arsivindicaçSo i caractsri :ado por se preparar um composto de fórmula

   Y-R" iTí que 1 R* é h i d rog én i o* ha 1 o ? j 4. s ~ x -4- O , nitri1 ar bOK 1 , c * « d X U /-. X *uai LíUI t ,ϊ. i. o ou. t r x a na 1 osís t x 1 o „ I-*·*1- ·£. ξ r\ w tetrazo —* r* 1 o ni tri 1 o, carhoxi, C4_s alcoxi-carhonila ou ~CQNR/f - O \ gín q *7 r~x ,5 e R“ 3¾ o cada um hidrogéni 5*s !*V; * f*** ri 1 ri ! '! *» -4-8 Ww- -- | ·*· --Í ·*· - ii Q &m que R' é hidroqénio, halo, CA „ alquilo. C, . aIco;<i ou tri haIome tilo; X é -O-CR* "! R""™-5 L-h η íj na qual R11, R 12 η 1 Γ\ rt " e r« i4 H s á o c ci (Ί a. alquilo? e Y é ~Q. -cr1Pr16 - ou * B? U —CR =LH ' ' 1-,'i4 x"4 ii 19 CR R ou -CR *CR“·- um hidrogénio ou L·^ „ „ c.15 c.lò ~ te'ut que Ri s κ sao cada um hidrogénio ou CJ , alquilo? ou um seu sal. f — 4 Ί

   R 9

   w é hidrogénio ou ha ou uír set 1 = /ã - - ProCSsbO dO acordo COiTi a reivindicação í car«u_te··· Γ Í Z S.d O PD r 15-65 preparar um composto * de fórmu1a > Γ , Ρ

   L.i3Doa •-ο

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial FUJA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA