JPH11302279A - 新規なピペラジン及びピペリジン化合物 - Google Patents
新規なピペラジン及びピペリジン化合物Info
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Abstract
ピペラジン及びピペリジン化合物を提供する。 【解決手段】 下記式(a) 〔式中、AはO、N及びSの群からの1〜3個のヘテロ
原子が存在する5〜7環原子の複素環式基;R1は水素
またはフルオロ;R2はC1-4−アルキル、C1-4−アル
コキシまたはオキソ基、pは0〜2;Zは炭素または窒
素、点線はZが窒素である場合は単結合、Zが炭素であ
る場合は単または二重結合であり;R3及びR4は水素ま
たはC1-4−アルキル;nは1または2;R5はメチレン
架橋に関してメタ位で基Yで置換されている、場合によ
り(R6)qで置換されていてもよい2−ピリジル、3−
ピリジルまたは4−ピリジル;Yはフェニル、フラニル
またはチエニルであり、これらの基は基ヒドロキシ、ハ
ロゲンなどで置換されていてもよく;R6はハロゲン、
ヒドロキシなど、qは0〜3である〕の化合物及びそれ
らの塩類。
Description
ペラジン及びピペリジン化合物に関する。
が存在する5〜7環原子の複素環式基を表し、 - R1は水素またはフルオロであり、 - R2はC1-4−アルキル、C1-4−アルコキシまたは
オキソ基であり、そしてpは0、1または2であり、 - Zは炭素または窒素を表し、そして点線はZが窒素
である場合は単結合であり、Zが炭素である場合は単ま
たは二重結合であり、 - R3及びR4は独立して水素またはC1-4−アルキル
であり、 - nは1または2の値であり、 - R5はメチレン架橋に関してメタ位で基Yで置換さ
れている、場合により(R6)qで置換されていてもよ
い2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであ
り、 - Yはフェニル、フラニルまたはチエニルであり、こ
れらの基はヒドロキシ、ハロゲン、CF3、C1-4−アル
コキシ、C1-4−アルキル、シアノ、アミノカルボニ
ル、モノ−もしくはジ−C1-4−アルキルアミノカルボ
ニルの群の1〜3個の置換基で置換されていてもよく、 - R6はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシま
たはC1-4−アルキルであり、そしてqは0、1、2ま
たは3である、の化合物及びそれらの塩類が興味深い薬
理学的特性を有することが見いだされた。
基と一緒になって式b、c、d、e、fまたはg
R3、R4、R5、(R6)q、Y及びZが上記の意味を有
する式(a)の化合物及びそれらの塩類である。
緒になって式(c)または(d)の基を表し、R5が上
記の意味を有し、そしてYが上記のように置換されてい
てもよいフェニルであり、そしてR2が上記の意味を有
し、p=0または1、nが1であり、R3及びR4が水素
であり、R6がヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンで
あり、qが0または1であり、Zが窒素である式(a)
の化合物及びそれらの塩類である。
緒になって式(d)の基を表し、R 1、(R2)p、R3及
びR4が水素であり、nが1であり、Zが窒素であり、
そしてR5が基5−(4−フルオロフェニル)−ピリド
(pyrid)−3−イルである式(a)を有する化合物及び
その塩類である。
もしくは複素環式基並びに/またはピペラジン基におい
て置換することができる、の化合物が5−HT受容体に
結合することにより中枢神経系に作用することが知られ
ている。特に、これらの化合物は5−HT受容体のサブ
タイプ、すなわち、5−HT1A及び5−HT1D受容体に
結合する。
ンD2受容体(pKi範囲7〜9.5)及びドーパミンD
4受容体(pKi範囲6.5〜9.5)に対して上記の2
つの受容体のいずれかを著しく優先せずに親和性を示す
ことが見いだされた。さらに、本発明の化合物はセロト
ニン5−HT1A受容体に対して親和性を示す(pKi範
囲7〜9.5)。このドーパミン−及びセロトニン受容
体に対する親和性の組み合わせは精神分裂病及び他の精
神病疾患の処置のために有用であり、全ての疾病症状
(例えば、陽性症状、陰性症状及び認識欠陥)のより完
全な処置を可能にするかもしれない。
及びD4−受容体で部分的アゴニストまたはアンタゴニ
ストのいずれかとして異なる活性を示す。ある化合物は
ドーパミン受容体でアゴニスト様作用を示すが、しかし
ながら、それらはマウスにおいてアポモルヒネが誘導す
る登攀行動を強力に打ち消す(ED50値<1mg/kg
p.o.)。これらの化合物は5−HT1A受容体アゴ
ニストとして異なる活性を示し、セロトニン行動症候群
の特徴を異なる強さで誘導する。
精神病薬(例えば、条件回避反応;Van der H
eyden & Bradford、Behav.Br
ain Res.、1988、31:61−67)、抗
鬱剤(例えば、低割合反応(low rate res
ponses)の差別強化;van Hest等、Ps
ychopharmacology、1992、10
7:474−479)及び抗不安薬(例えば、ストレス
が誘導する発声の抑制;van der Poel等、
Psychopharmacology、1989、9
7:147−148)に感受性の治療モデルにおいて有
効である。
アンタゴニストと異なり、記載の化合物は齧歯類におい
てカタレプシーを誘導する傾向が低く、そのようなもの
として現在の抗精神病薬より低い錐体外路副作用を誘導
すると思われる。
拮抗特性(receptor agonism)が錐体
外路作用を誘導する減少した傾向の原因である可能性が
あり、そして行動モデルにおいて観察される治療効果は
抗鬱剤または抗不安薬のいずれかに感受性である。 こ
れらの化合物はドーパミン作動性またはセロトニン作動
性のいずれかの系における障害により引き起こされる中
枢神経系の疾患または疾病、例えば、パーキンソン病、
攻撃、不安疾患、自閉症、目眩、鬱病、認識または記憶
の障害並びに特に精神分裂病及び他の精神病疾患の処置
のために有益であると思われる。
付加塩を形成することができる好適な酸は、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、並びにクエン酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸及びナフタレン−スルホン
酸のような有機酸である。
を用いて常法により本発明の化合物を投与のための形態
にすることができる。
及びB)に従って得ることができる。これらの方法に用
いられるピペラジンはI−HないしIII−Hとして示さ
れ、ここでIないしIIIは以下の基
の合成はEP第0189612号に記載されている。
物I−HないしIII−HのN−H成分のH−原子を基Q
で置換することができ、最終的に本発明の化合物をもた
らす。以下にQ1ないしQ9の意味を示す。
れる合成により調製し、すなわち、例えば、塩基として
作用するEt(i−Pr)2Nを含むアセトニトリル中
でピペラジンを化合物Q−X(X=Cl、Br)と反応
させ;ある場合にはKI(またはNaI)を添加した。
Et3NをEt(i−Pr)2Nの代わりに用いることが
できる。
参照)に示される合成により調製し、すなわち、ピペラ
ジンを3−ブロモ−5−クロロメチルーピリジンと反応
させて中間体b1(スキームB2)を生ぜしめ、それを
いわゆるスズキ交差カップリング反応(suzuki cross-co
upling reaction)によりボロン酸(boronic a
cid)誘導体とカップリングさせた。
を以下の実施例に詳細に記載する。
1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)ピペラジン1塩
酸塩 III−H.HCl(1.1g、4.25mmol)
の懸濁液にQ4−Cl(1.0g、3.87mmol)
及びジイソプロピルエチルアミン(2.45g、19m
mol)を添加した。混合物を還流で3時間撹拌した。
冷却し、溶媒を真空中で留去した後、残留物をCH2C
l2に溶解し、5% NaHCO3溶液、飽和NaClで
洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮
した。得られた黒い油状物をシリカゲルでフラッシュク
ロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4O
H、97.25/2.5/0.25)で精製してA8
(0.9g、58%)を油状物として得た。生成物をそ
の1塩酸塩に転化した。すなわち、残留物をEt2Oに
溶解し、1当量のエタノールHClで処理した。生成物
は白色の固体として沈殿した。その固体 A8.HCl
を濾過により集め、乾燥した。m.p.233−5℃。
分解(dec);1H−NMR(400MHz、DMS
O/CDCl3、4/1)δ(ppm)3.1−3.6
(クラスター、8H)、4.24(m、4H)、4.5
8(s、2H)、6.49(d、1H、J=8Hz)、
6.55(d、1H、J=8Hz)、6.74(t、1
H、J=8Hz)、7.34(m、2H)、7.91
(m、2H)、8.77(m、1H)、8.9(m、1
H)、9.10(m、1H)、11.8(br s、1
H、NH+)。実施例2 方法A1(スキームA1) DMF(20ml)中の2−(p−フルオロフェニル)
−4−ブロモメチルピリジン Q5−Br(0.71
g、2.67mmol)及び1−(2−ベンゾオキサゾ
リノン−4−イル)ピペラジン I−H.HCl(0.
58g、2.27mmol)の懸濁液を2.1当量のE
t3Nと共に室温で2時間撹拌した。得られた澄んだ溶
液を濃縮して赤色の油状物を得、それをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeO
H/NH4OH、92/7.5/0.5で溶出)で精製
してA9(0.28g、26%)を黄色の固体として得
た。m.p.213−4℃;1H−NMR(400MH
z、DMSO/CDCl3、4/1)δ(ppm)2.
62(m、4H)、3.24(m、4H)、3.64
(s、2H)、6.59(d、1H、J=8Hz)、
6.63(d、1H、J=8Hz)、7.01(t、1
H、J=8Hz)、7.27(m、2H)、7.32
(m、1H)、7.85(m、1H)、8.13(m、
2H)、8.6(m、1H)、11.5(s、1H)。
12を同様に製造した。
ol)及びPd(PPh3)4(0.1g、0.08mm
ol)の溶液をN2大気下で室温で10分間撹拌した。
次に連続して2−チオフェンボロン酸(2−thiop
heneboronic acid)(0.39g、
3.0mmol)及びNa2CO3の水溶液(2.75m
lの2M溶液)を添加し、混合物を還流温度で1時間反
応させた。溶液を冷却し、H2Oで希釈し、CH2Cl2
で抽出した。有機相を真空中で濃縮乾固して粗生成物B
1を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(CH2
Cl2/MeOH、98/2)で精製し、次にその1塩
酸塩に転化してB1.HCl(0.8g、74%)を白
色の固体として得た。m.p.160℃、分解、物質は
粘着性になる;1H−NMR(400MHz、CDC
l3)δ(ppm)3.0−3.8(br b、8H、N
H+、H2O)、4.25(m、4H)、4.63(br
s、2H)、6.54(d、1H、J=8Hz)、
6.64(d、1H、J=8Hz)、6.75(t、1
H、J=8Hz)、7.14(m、1H)、7.43
(d、1H、J=5Hz)、7.74(m、1H)。
同様に調製した。
て合成した。
em.、12、(1975)、443に記述された方法
と同様に実施した。工程ii(スキームA2): 撹拌しながら室温で、4.8
g(28.5mmol)の2−フェニル−6−メチル−
ピリジンを50mlのクロロホルムに溶解した後、75
mlのクロロホルム中7.8gの75% m−CPBA
(33.9mmol)の溶液を滴下した。反応混合物は
ほんのわずかな温度の上昇を示した。1.5時間撹拌し
た後に反応混合物を5% NaHCO3水溶液で2回そし
てNa2S2O3の水溶液で2回振盪して過剰のmCPB
Aを除き、その後で反応混合物は湿潤(wet)KI/
澱粉紙で陰性であると判明した。有機層をMgSO4で
乾燥した。濾過により乾燥剤をそして真空中での蒸発に
より溶媒を除いて油状物を得、それはスクラッチング
(scratching)すると結晶化して5.5g
(105%)の2−フェニル−6−メチル−ピリジン−
N−オキシドの粗生成物を生じ、それをさらに精製せず
に次の工程に用いる。工程iii(スキームA2): Ac2O(25ml)中の粗
2−フェニル−6−メチル−ピリジン−N−オキシド
(5.2g、28.5mmol)の撹拌溶液を還流温度
で2時間加熱した。40℃で油ポンプ(10mm)を用
いてAc2Oを除いて赤色の油状物を生じ、それをシリ
カゲルでEt2O/石油ベンジン=1/1を溶離剤とし
て用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して2−
フェニル−6−(アセトキシメチル)−ピリジン(4.
6g、70%)を油状物として得た。工程iv(スキームA2): 4.5gの2−フェニル−6
−(アセトキシメチル)−ピリジン(20mmol)を
HCl水溶液(15%、10ml)で処理し、混合物を
撹拌しながら還流温度で加熱した。30分後に40℃で
油ポンプ(10mm)を用いて反応混合物を濃縮し、C
H3CNを添加し、混合物を真空中で濃縮乾固して2−
フェニル−6−(ヒドロキシメチル)−ピリジン(3.
0g、80%)を油状物として得た。工程v(スキームA2): 室温でCHCl3(7ml)
中の2−フェニル−6−(ヒドロキシメチル)−ピリジ
ン(1.0g、5.4mmol)の撹拌溶液にSOCl
2(1.22g、10.2mmol)を滴下し、混合物
を60℃で20分間加熱した。溶媒を真空中で留去した
後、残留物をEt2Oでの研和により精製した。得られ
た沈殿物を濾過により集め、乾燥して2−フェニル−6
−(クロロメチル)−ピリジニウム塩化物 Q1−Cl
(1.2g、92%)を白色の固体として得た。 Q2−Cl:Q2−ClをQ1−Clの合成と同様にし
て製造した。 Q3−Cl:Q3−ClをQ4−Clの合成(以下参
照)と同様にして製造した。 Q4−Cl:この中間体をスキーム3に示されるように
合成した。
ロモ−5−ピリジン−カルボン酸(10.1g、50m
mol)及びH2SO4(1.5ml)の撹拌混合物を6
時間還流した。冷却後に溶媒を真空中での蒸発により除
いた。残留物をH2O(100ml)で希釈し、5% N
aHCO3(水)溶液で塩基性化し、エーテル(4 x
100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和N
aClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、濾過
液を真空中で濃縮して3−ブロモ−5−ピリジン−カル
ボン酸エチルエステルを静置時に凝固する油状物として
得た:(9.8g、85%)。工程ii(スキームA3): EtOH(96%、220m
l)中の3−ブロモ−5−ピリジン−カルボン酸エチル
エステル(9.5g、41.3mmol)の撹拌溶液に
NaBH4(14.4g、380mmol)を25℃で
ゆっくりと添加した。反応は穏やかに吸熱性であった。
混合物を室温で窒素大気下で6時間撹拌した。得られた
乳白色の混合物をH2O(150ml)で希釈し、Et
OHを真空中で留去し、残留物をCH2Cl2(3x)で
抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。濾
過後に濾過液を真空中で濃縮して9gの粗油状物を得、
それをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(溶
離剤:Et2O)で精製して3−ブロモ−5−ヒドロキ
シメチル−ピリジン(3.5g、45%)を得た。工程iii(スキームA3): トルエン(35ml)中の
3−ブロモ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン(3.3
g、17.5mmol)の溶液にPd(PPh3)
4(0.6g、0.52mmol)、Na2CO3の水溶
液(17.5mlの2M溶液)及びp−フルオロフェニ
ルボロン酸(p−fluorophenylboron
ic acid)(2.65g、19mmol、8.5
ml EtOHに溶解)を添加した。混合物を80−9
0℃で1時間加熱し、強く撹拌した。反応を完了した後
に2相の反応混合物を冷却し、有機層を集め、飽和Na
Clで洗浄した。水層をEtOAcで洗浄し、合わせた
有機層をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除
き、溶媒を真空中で留去して黒い油状物を得、それをシ
リカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:C
H2Cl2/MeOH/NH4OH、95/4.5/0.
5)で精製して3−(p−フルオロフェニル)−5−ヒ
ドロキシメチル−ピリジン(3.0g、84%)を得
た。生成物をその1塩酸塩に転化した。すなわち、残留
物をEt2Oに溶解し、16.5当量のエタノールHC
lで処理した。生成物の3−(p−フルオロフェニル)
−5−ヒドロキシメチル−ピリジニウム塩酸塩 Q4−
OH.HClは白色の固体として沈殿し、それを濾過に
より集め、続いて乾燥した。工程iv(スキームA3): 3−(p−フルオロフェニ
ル)−5−ヒドロキシメチル−ピリジニウム塩酸塩Q4
−OH.HCl(3.5g、14.7mmol)を過剰
のSOCl2(20ml)に添加し、混合物を60℃で
加熱して反応(HClの生成)を開始した。出発原料の
完全な転化(45分)後に反応混合物を冷却し、過剰の
SOCl2を真空中で除いて乾燥残留物を得た。Et2O
からの結晶化により3−(p−フルオロフェニル)−5
−クロロメチル−ピリジニウム塩酸塩 Q4−Cl.H
Cl(2.5g、66%)を得た。 Q5−Br:Q5−Brの合成をスキームA4に示す。
2−ブロモ−4−メチル−ピリジン(10g、58mm
ol)及びPd(PPh3)4(1.5g、1.3mmo
l)の溶液を窒素大気下で室温で撹拌した。続いて、N
aHCO3の水溶液(58mlの2M溶液)及びp−フ
ルオロフェニルボロン酸(p−fluoropheny
lboronic acid)(8.93g、63.8
mmol)を添加し、得られた混合物を90−100℃
で4時間反応させた。混合物を冷却し、水層を分離し、
EtOAc(2x)で抽出した。合わせたEtOAc及
びトルエン画分をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過
し、溶媒を真空中で除いて桃色の油状物(28g)を得
た。蒸留により純粋な2−(p−フルオロフェニル)−
4−メチル−ピリジン(6.10g、56%);bp
110−116℃(6−7mbar)を無色の油状物と
して得た。工程ii(スキームA4): CCl4(50ml)中の2
−(p−フルオロフェニル)−4−メチル−ピリジン
(0.5g、2.67mmol)、N−ブロモスクシン
イミド(0.48g、2.69mmol)及び触媒量の
過酸化ベンゾイルの混合物を還流温度で撹拌し、通常の
250−W UVランプを用いて4時間照射した。その
後で反応混合物を冷却し、続いてEt2O/石油ベンジ
ンで研和した。沈殿物を濾過により除き、濾過液を真空
中で濃縮して2−(p−フルオロフェニル)−4−ブロ
モメチル−ピリジン(0.63g、88%、不安定)を
暗黄色の油状物として得た。 Q6−Cl:中間体Q6−Clを以下に示すスキーム
(スキームA5)に従って合成した。
ル)ピリジン(13g、75mmol)を氷酢酸(10
0%;50ml)に70−80℃で溶解した。続いて、
H2O2(35%;8ml)を撹拌しながら添加した。4
時間後にさらにH2O2(35%;5ml)を添加した。
反応混合物を冷却させた後にそれを真空中で濃縮乾固し
て黄色の固体を得、それをH2O(150ml)で希釈
し、NaOHの水溶液(150mlの2M溶液)で塩基
性化し、CH2Cl2(100ml)で抽出した。有機層
を分離し、Na2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により
除き、溶媒を真空中で留去した後に13g(91%)の
所望する生成物4−(p−フルオロフェニル)ピリジン
−N−オキシドを単離した。工程ii(スキームA5): 13gの4−(p−フルオロ
フェニル)ピリジン−N−オキシド(68.7mmo
l)にMe2SO4(8.6g、68mmol)をN2大
気下で80℃で添加した後、混合物を100−110℃
で2時間撹拌した。混合物を冷却し、反応混合物中に7
0%ジオキサン/水を注ぎ入れた。得られた暗褐色の溶
液をH2O(85ml)中のNaCN(10g、0.2
0mol)の撹拌溶液に15−20℃で滴下した。混合
物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留
物をCH2Cl2で洗浄し、それを2相の濾過液に添加し
た。濾過液の有機層をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤を
濾過により除き、溶媒を真空中で留去して所望する化合
物を淡褐色の固体として得、それをEtOH(300m
l)からの結晶化により精製して2−シアノ−4−(p
−フルオロフェニル)ピリジン(8.6g、68%):
mp 194−195℃を得た。工程iii(スキームA5): 飽和HCl−MeOH(2
00ml)中の2−シアノ−4−(p−フルオロフェニ
ル)ピリジン(8.6g、46.7mmol)の撹拌溶
液を還流温度で6時間反応させた。得られた桃色の溶液
を真空中で約50mlの容量に濃縮し、その後、それを
250mlの水で希釈した。この溶液をNH4OHの水
溶液(25%)で塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。
有機層をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除
き、溶媒を真空中で留去して所望する生成物4−(p−
フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボン酸メチルエ
ステルを桃色の固体(5.0g、46%):mp 97
−8℃として得た。工程iv(スキームA5): EtOH(96%、100m
l)中の4−(p−フルオロフェニル)ピリジン−2−
カルボン酸メチルエステル(5.0g、21.6mmo
l)の撹拌溶液にNaBH4(8.2g、0.2mo
l)を少しずつ添加し、混合物を室温で6時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除いた後、水を添加した。続いて、
EtOAcでの抽出を実施した。有機層をMgSO4で
乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を真空中で留去して油状
物を得、それをMeOHに溶解し、1.1当量のHCl
/EtOHで処理して2−ヒドロキシメチル−4−(p
−フルオロフェニル)ピリジニウム塩酸塩 Q6−O
H.HClを黄色の発泡体(4.47g、87%)とし
て得た。工程v(スキームA5): この反応をスキームA3の工
程ivと同様にして実施した。経路Bに用いられる中間体 中間体b1:この中間体をスキームB2に示すようにし
て合成した。
の1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−5−イル)ピペラジン1塩酸塩(5.4g、21mm
ol)の懸濁液に3−ブロモ−5−クロロメチル−ピリ
ジン(4.6g、19mmol)及びジイソプロピルエ
チルアミン(12.3g、95mmol)を添加した。
混合物を還流温度で30分間撹拌した。混合物を冷却
し、溶媒を真空中で留去した後、残留物をCH2Cl2に
溶解し、5% NaHCO3(水)溶液、飽和NaCl
(水)溶液で洗浄し、その後、有機画分をNa2SO4で
乾燥した。濾過により乾燥剤をそして真空中での蒸発に
より溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルでフラッシュ
クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4O
H、97.25/2.5/0.25)で精製してb1
(7.2g、97%)を油状物として得た。
Claims (9)
- 【請求項1】 式(a) 【化1】 式中、 - AはO、N及びSの群からの1〜3個のヘテロ原子
が存在する5〜7環原子の複素環式基を表し、 - R1は水素またはフルオロであり、 - R2はC1-4−アルキル、C1-4−アルコキシまたは
オキソ基であり、そしてpは0、1または2であり、 - Zは炭素または窒素を表し、そして点線はZが窒素
である場合は単結合であり、Zが炭素である場合は単ま
たは二重結合であり、 - R3及びR4は独立して水素またはC1-4−アルキル
であり、 - nは1または2の値であり、 - R5はメチレン架橋に関してメタ位で基Yで置換さ
れている、場合により(R6)qで置換されていてもよい
2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであ
り、 - Yはフェニル、フラニルまたはチエニルであり、こ
れらの基はヒドロキシ、ハロゲン、CF3、C1-4−アル
コキシ、C1-4−アルキル、シアノ、アミノカルボニ
ル、モノ−もしくはジ−C1-4−アルキルアミノカルボ
ニルの群の1〜3個の置換基で置換されていてもよく、 - R6はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシま
たはC1-4−アルキルであり、そしてqは0、1、2ま
たは3である、を有する化合物及びそれらの塩類。 - 【請求項2】 Aがフェニル基と一緒になって式b、
c、d、e、fまたはg 【化2】 の基を表し、そしてnが1であり、そしてR1及び
(R2)p、R3、R4、R5、(R6)q、Y及びZが請求
項1に示す意味を有することを特徴とする、請求項1記
載の化合物及びそれらの塩類。 - 【請求項3】 Aがフェニル基と一緒になって式(c)
または(d)の基を表し、R5が請求項1に示す意味を
有し、Yがフェニルであり、R3及びR4が水素であり、
R6がヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり、q
が0または1であり、そしてZが窒素であることを特徴
とする、請求項2に記載の化合物及びそれらの塩類。 - 【請求項4】 Aがフェニル基と一緒になって式(d)
の基を表し、R1、(R2)p、R3及びR4が水素であ
り、nが1であり、Zが窒素であり、そしてR 5が基5
−(4−フルオロフェニル)−ピリド(pyrid)−
3−イルであることを特徴とする、請求項3に記載の化
合物及びそれらの塩類。 - 【請求項5】 a)式 【化3】 の化合物を式R5−CH2−Xの化合物[式中、Xは脱離
基である]と反応させるか;または b)式 【化4】 式中、R5’はR5と同じ意味を有し、ここで、臭素原子
はメチレン架橋に関してメタ位にあるものとする、の化
合物を式B(OH)2−Yの化合物[式中の記号は請求
項1に示す意味を有する]と反応させることによる、請
求項1に請求の化合物の製造方法。 - 【請求項6】 有効成分として請求項1に記載の化合物
の少なくとも1種を含有する製薬学的組成物。 - 【請求項7】 請求項1の化合物を投与のために適した
形態にすることにより請求項6に記載の組成物を製造す
ることを特徴とする、製薬学的組成物の製造方法。 - 【請求項8】 請求項1の化合物を用いることを特徴と
する、CNS疾患の処置方法。 - 【請求項9】 式 【化5】 式中、R1、(R2)p、Z、n、R3及びR4は請求項1
に示す意味を有し、そしてR5’は請求項5に示す意味
を有する、の化合物。
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