JP4191826B2 - 新規なピペラジン及びピペリジン化合物 - Google Patents
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Description
【0001】
式(a)
【0002】
【化6】
式中、
- AはO、N及びSの群からの1〜3個のヘテロ原子が存在する5〜7環原子の複素環式基を表し、
- R1は水素またはフルオロであり、
- R2はC1-4−アルキル、C1-4−アルコキシまたはオキソ基であり、そしてpは0、1または2であり、
- Zは炭素または窒素を表し、そして点線はZが窒素である場合は単結合であり、Zが炭素である場合は単または二重結合であり、
- R3及びR4は独立して水素またはC1-4−アルキルであり、
- nは1または2の値であり、
- R5はメチレン架橋に関してメタ位で基Yで置換されている、場合により(R6)qで置換されていてもよい2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであり、
- Yはフェニル、フラニルまたはチエニルであり、これらの基はヒドロキシ、ハロゲン、CF3、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1-4−アルキルアミノカルボニルの群の1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
- R6はハロゲン、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシまたはC1-4−アルキルであり、そしてqは0、1、2または3である、
の化合物及びそれらの塩類が興味深い薬理学的特性を有することが見いだされた。
【0003】
本発明の好ましい化合物は、Aがフェニル基と一緒になって式b、c、d、e、fまたはg
【0004】
【化7】
の基を表し、そしてnが1であり、R1及び(R2)p、R3、R4、R5、(R6)q、Y及びZが上記の意味を有する式(a)の化合物及びそれらの塩類である。
【0005】
特に好ましいものは、Aがフェニル基と一緒になって式(c)または(d)の基を表し、R5が上記の意味を有し、そしてYが上記のように置換されていてもよいフェニルであり、そしてR2が上記の意味を有し、p=0または1、nが1であり、R3及びR4が水素であり、R6がヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり、qが0または1であり、Zが窒素である式(a)の化合物及びそれらの塩類である。
【0006】
特に好ましいものは、Aがフェニル基と一緒になって式(d)の基を表し、R1、(R2)p、R3及びR4が水素であり、nが1であり、Zが窒素であり、そしてR5が基5−(4−フルオロフェニル)−ピリド(pyrid)−3−イルである式(a)を有する化合物及びその塩類である。
【0007】
EP第0650964号から式
【0008】
【化8】
式中、R0はC1-4−アルキルであり、フェニル基及び/もしくは複素環式基
並びに/またはピペラジン基において置換することができる、
の化合物が5−HT受容体に結合することにより中枢神経系に作用することが知られている。特に、これらの化合物は5−HT受容体のサブタイプ、すなわち、5−HT1A及び5−HT1D受容体に結合する。
【0009】
意外にも今回、本発明の化合物がドーパミンD2受容体(pKi範囲7〜9.5)及びドーパミンD4受容体(pKi範囲6.5〜9.5)に対して上記の2つの受容体のいずれかを著しく優先せずに親和性を示すことが見いだされた。さらに、本発明の化合物はセロトニン5−HT1A受容体に対して親和性を示す(pKi範囲7〜9.5)。このドーパミン−及びセロトニン受容体に対する親和性の組み合わせは精神分裂病及び他の精神病疾患の処置のために有用であり、全ての疾病症状(例えば、陽性症状、陰性症状及び認識欠陥)のより完全な処置を可能にするかもしれない。
【0010】
これらの化合物はドーパミンD2−、D3−及びD4−受容体で部分的アゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして異なる活性を示す。ある化合物はドーパミン受容体でアゴニスト様作用を示すが、しかしながら、それらはマウスにおいてアポモルヒネが誘導する登攀行動を強力に打ち消す(ED50値<1mg/kg p.o.)。これらの化合物は5−HT1A受容体アゴニストとして異なる活性を示し、セロトニン行動症候群の特徴を異なる強さで誘導する。
【0011】
これらの化合物は、臨床的に関係のある抗精神病薬(例えば、条件回避反応;Van der Heyden & Bradford、Behav.Brain Res.、1988、31:61−67)、抗鬱剤(例えば、低割合反応(low rate responses)の差別強化;van Hest等、Psychopharmacology、1992、107:474−479)及び抗不安薬(例えば、ストレスが誘導する発声の抑制;van der Poel等、Psychopharmacology、1989、97:147−148)に感受性の治療モデルにおいて有効である。
【0012】
臨床的に関係のあるドーパミンD2受容体アンタゴニストと異なり、記載の化合物は齧歯類においてカタレプシーを誘導する傾向が低く、そのようなものとして現在の抗精神病薬より低い錐体外路副作用を誘導すると思われる。
【0013】
これらの化合物に固有の5−HT1A受容体拮抗特性(receptor agonism)が錐体外路作用を誘導する減少した傾向の原因である可能性があり、そして行動モデルにおいて観察される治療効果は抗鬱剤または抗不安薬のいずれかに感受性である。 これらの化合物はドーパミン作動性またはセロトニン作動性のいずれかの系における障害により引き起こされる中枢神経系の疾患または疾病、例えば、パーキンソン病、攻撃、不安疾患、自閉症、目眩、鬱病、認識または記憶の障害並びに特に精神分裂病及び他の精神病疾患の処置のために有益であると思われる。
【0014】
これらの化合物が製薬学的に受容しうる酸付加塩を形成することができる好適な酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、並びにクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びナフタレン−スルホン酸のような有機酸である。
【0015】
液体及び固体の担体物質のような補助物質を用いて常法により本発明の化合物を投与のための形態にすることができる。
【0016】
本発明の化合物を以下に記載する方法(A及びB)に従って得ることができる。これらの方法に用いられるピペラジンはI−HないしIII−Hとして示され、ここでIないしIIIは以下の基
【0017】
【化9】
を表す。
【0018】
これらのピペラジンI−HないしIII−Hの合成はEP第0189612号に記載されている。
【0019】
2つの異なる化学経路(A及びB)で化合物I−HないしIII−HのN−H成分のH−原子を基Qで置換することができ、最終的に本発明の化合物をもたらす。以下にQ1ないしQ9の意味を示す。
【0020】
【化10】
合成経路A
表A(以下参照)に挙げる化合物をスキームA1に示される合成により調製し、すなわち、例えば、塩基として作用するEt(i−Pr)2Nを含むアセトニトリル中でピペラジンを化合物Q−X(X=Cl、Br)と反応させ;ある場合にはKI(またはNaI)を添加した。Et3NをEt(i−Pr)2Nの代わりに用いることができる。
【0021】
【化11】
合成経路B
表B(以下参照)に挙げる化合物をスキームB1(以下参照)に示される合成により調製し、すなわち、ピペラジンを3−ブロモ−5−クロロメチルーピリジンと反応させて中間体b1(スキームB2)を生ぜしめ、それをいわゆるスズキ交差カップリング反応(suzuki cross-coupling reaction)によりボロン酸(boronic acid)誘導体とカップリングさせた。
【0022】
【化12】
次に、式(a)の化合物及び多数の中間体化合物の製造を以下の実施例に詳細に記載する。
【0023】
【実施例】
実施例1
方法A1(スキームA1)
CH3CN(40ml)中の1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)ピペラジン1塩酸塩 III−H.HCl(1.1g、4.25mmol)の懸濁液にQ4−Cl(1.0g、3.87mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.45g、19mmol)を添加した。混合物を還流で3時間撹拌した。冷却し、溶媒を真空中で留去した後、残留物をCH2Cl2に溶解し、5% NaHCO3溶液、飽和NaClで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黒い油状物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、97.25/2.5/0.25)で精製してA8(0.9g、58%)を油状物として得た。生成物をその1塩酸塩に転化した。すなわち、残留物をEt2Oに溶解し、1当量のエタノールHClで処理した。生成物は白色の固体として沈殿した。その固体 A8.HClを濾過により集め、乾燥した。m.p.233−5℃。分解(dec);1H−NMR(400MHz、DMSO/CDCl3、4/1)δ(ppm)3.1−3.6(クラスター、8H)、4.24(m、4H)、4.58(s、2H)、6.49(d、1H、J=8Hz)、6.55(d、1H、J=8Hz)、6.74(t、1H、J=8Hz)、7.34(m、2H)、7.91(m、2H)、8.77(m、1H)、8.9(m、1H)、9.10(m、1H)、11.8(br s、1H、NH+)。
実施例2
方法A1(スキームA1)
DMF(20ml)中の2−(p−フルオロフェニル)−4−ブロモメチルピリジン Q5−Br(0.71g、2.67mmol)及び1−(2−ベンゾオキサゾリノン−4−イル)ピペラジン I−H.HCl(0.58g、2.27mmol)の懸濁液を2.1当量のEt3Nと共に室温で2時間撹拌した。得られた澄んだ溶液を濃縮して赤色の油状物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH4OH、92/7.5/0.5で溶出)で精製してA9(0.28g、26%)を黄色の固体として得た。m.p.213−4℃;1H−NMR(400MHz、DMSO/CDCl3、4/1)δ(ppm)2.62(m、4H)、3.24(m、4H)、3.64(s、2H)、6.59(d、1H、J=8Hz)、6.63(d、1H、J=8Hz)、7.01(t、1H、J=8Hz)、7.27(m、2H)、7.32(m、1H)、7.85(m、1H)、8.13(m、2H)、8.6(m、1H)、11.5(s、1H)。
【0024】
上記の合成法に従い、他の化合物A1−A12を同様に製造した。
【0025】
【表1】
実施例3
方法B1(スキームB1)
DME(5ml)中のb1(1.07g、2.75mmol)及びPd(PPh3)4(0.1g、0.08mmol)の溶液をN2大気下で室温で10分間撹拌した。次に連続して2−チオフェンボロン酸(2−thiopheneboronic acid)(0.39g、3.0mmol)及びNa2CO3の水溶液(2.75mlの2M溶液)を添加し、混合物を還流温度で1時間反応させた。溶液を冷却し、H2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機相を真空中で濃縮乾固して粗生成物B1を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、98/2)で精製し、次にその1塩酸塩に転化してB1.HCl(0.8g、74%)を白色の固体として得た。m.p.160℃、分解、物質は粘着性になる;1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm)3.0−3.8(br b、8H、NH+、H2O)、4.25(m、4H)、4.63(br s、2H)、6.54(d、1H、J=8Hz)、6.64(d、1H、J=8Hz)、6.75(t、1H、J=8Hz)、7.14(m、1H)、7.43(d、1H、J=5Hz)、7.74(m、1H)。
【0026】
上記の合成法に従い、化合物B2−B3を同様に調製した。
【0027】
【表2】
経路Aに用いられる中間体
中間体Q−X:
Q1−Cl:
この中間体をスキームA2に示すようにして合成した。
【0028】
【化13】
工程i(スキームA2):
この工程をJ.Het.Chem.、12、(1975)、443に記述された方法と同様に実施した。
工程 ii (スキームA2):
撹拌しながら室温で、4.8g(28.5mmol)の2−フェニル−6−メチル−ピリジンを50mlのクロロホルムに溶解した後、75mlのクロロホルム中7.8gの75% m−CPBA(33.9mmol)の溶液を滴下した。反応混合物はほんのわずかな温度の上昇を示した。1.5時間撹拌した後に反応混合物を5% NaHCO3水溶液で2回そしてNa2S2O3の水溶液で2回振盪して過剰のmCPBAを除き、その後で反応混合物は湿潤(wet)KI/澱粉紙で陰性であると判明した。有機層をMgSO4で乾燥した。濾過により乾燥剤をそして真空中での蒸発により溶媒を除いて油状物を得、それはスクラッチング(scratching)すると結晶化して5.5g(105%)の2−フェニル−6−メチル−ピリジン−N−オキシドの粗生成物を生じ、それをさらに精製せずに次の工程に用いる。
工程 iii (スキームA2):
Ac2O(25ml)中の粗2−フェニル−6−メチル−ピリジン−N−オキシド(5.2g、28.5mmol)の撹拌溶液を還流温度で2時間加熱した。40℃で油ポンプ(10mm)を用いてAc2Oを除いて赤色の油状物を生じ、それをシリカゲルでEt2O/石油ベンジン=1/1を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して2−フェニル−6−(アセトキシメチル)−ピリジン(4.6g、70%)を油状物として得た。
工程 iv (スキームA2):
4.5gの2−フェニル−6−(アセトキシメチル)−ピリジン(20mmol)をHCl水溶液(15%、10ml)で処理し、混合物を撹拌しながら還流温度で加熱した。30分後に40℃で油ポンプ(10mm)を用いて反応混合物を濃縮し、CH3CNを添加し、混合物を真空中で濃縮乾固して2−フェニル−6−(ヒドロキシメチル)−ピリジン(3.0g、80%)を油状物として得た。
工程v(スキームA2):
室温でCHCl3(7ml)中の2−フェニル−6−(ヒドロキシメチル)−ピリジン(1.0g、5.4mmol)の撹拌溶液にSOCl2(1.22g、10.2mmol)を滴下し、混合物を60℃で20分間加熱した。溶媒を真空中で留去した後、残留物をEt2Oでの研和により精製した。得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥して2−フェニル−6−(クロロメチル)−ピリジニウム塩化物 Q1−Cl(1.2g、92%)を白色の固体として得た。
Q2−Cl:
Q2−ClをQ1−Clの合成と同様にして製造した。
Q3−Cl:
Q3−ClをQ4−Clの合成(以下参照)と同様にして製造した。
Q4−Cl:
この中間体をスキーム3に示されるように合成した。
【0029】
【化14】
工程i(図A3):
EtOH(150ml)中の3−ブロモ−5−ピリジン−カルボン酸(10.1g、50mmol)及びH2SO4(1.5ml)の撹拌混合物を6時間還流した。冷却後に溶媒を真空中での蒸発により除いた。残留物をH2O(100ml)で希釈し、5% NaHCO3(水)溶液で塩基性化し、エーテル(4 x 100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、濾過液を真空中で濃縮して3−ブロモ−5−ピリジン−カルボン酸エチルエステルを静置時に凝固する油状物として得た:(9.8g、85%)。
工程 ii (スキームA3):
EtOH(96%、220ml)中の3−ブロモ−5−ピリジン−カルボン酸エチルエステル(9.5g、41.3mmol)の撹拌溶液にNaBH4(14.4g、380mmol)を25℃でゆっくりと添加した。反応は穏やかに吸熱性であった。混合物を室温で窒素大気下で6時間撹拌した。得られた乳白色の混合物をH2O(150ml)で希釈し、EtOHを真空中で留去し、残留物をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。濾過後に濾過液を真空中で濃縮して9gの粗油状物を得、それをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:Et2O)で精製して3−ブロモ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン(3.5g、45%)を得た。
工程 iii (スキームA3):
トルエン(35ml)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシメチル−ピリジン(3.3g、17.5mmol)の溶液にPd(PPh3)4(0.6g、0.52mmol)、Na2CO3の水溶液(17.5mlの2M溶液)及びp−フルオロフェニルボロン酸(p−fluorophenylboronic acid)(2.65g、19mmol、8.5ml EtOHに溶解)を添加した。混合物を80−90℃で1時間加熱し、強く撹拌した。反応を完了した後に2相の反応混合物を冷却し、有機層を集め、飽和NaClで洗浄した。水層をEtOAcで洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、溶媒を真空中で留去して黒い油状物を得、それをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95/4.5/0.5)で精製して3−(p−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシメチル−ピリジン(3.0g、84%)を得た。生成物をその1塩酸塩に転化した。すなわち、残留物をEt2Oに溶解し、16.5当量のエタノールHClで処理した。生成物の3−(p−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシメチル−ピリジニウム塩酸塩 Q4−OH.HClは白色の固体として沈殿し、それを濾過により集め、続いて乾燥した。
工程 iv (スキームA3):
3−(p−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシメチル−ピリジニウム塩酸塩Q4−OH.HCl(3.5g、14.7mmol)を過剰のSOCl2(20ml)に添加し、混合物を60℃で加熱して反応(HClの生成)を開始した。出発原料の完全な転化(45分)後に反応混合物を冷却し、過剰のSOCl2を真空中で除いて乾燥残留物を得た。Et2Oからの結晶化により3−(p−フルオロフェニル)−5−クロロメチル−ピリジニウム塩酸塩 Q4−Cl.HCl(2.5g、66%)を得た。
Q5−Br:
Q5−Brの合成をスキームA4に示す。
【0030】
【化15】
工程i(スキームA4):
トルエン(110ml)中の2−ブロモ−4−メチル−ピリジン(10g、58mmol)及びPd(PPh3)4(1.5g、1.3mmol)の溶液を窒素大気下で室温で撹拌した。続いて、NaHCO3の水溶液(58mlの2M溶液)及びp−フルオロフェニルボロン酸(p−fluorophenylboronic acid)(8.93g、63.8mmol)を添加し、得られた混合物を90−100℃で4時間反応させた。混合物を冷却し、水層を分離し、EtOAc(2x)で抽出した。合わせたEtOAc及びトルエン画分をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空中で除いて桃色の油状物(28g)を得た。蒸留により純粋な2−(p−フルオロフェニル)−4−メチル−ピリジン(6.10g、56%);bp 110−116℃(6−7mbar)を無色の油状物として得た。
工程 ii (スキームA4):
CCl4(50ml)中の2−(p−フルオロフェニル)−4−メチル−ピリジン(0.5g、2.67mmol)、N−ブロモスクシンイミド(0.48g、2.69mmol)及び触媒量の過酸化ベンゾイルの混合物を還流温度で撹拌し、通常の250−W UVランプを用いて4時間照射した。その後で反応混合物を冷却し、続いてEt2O/石油ベンジンで研和した。沈殿物を濾過により除き、濾過液を真空中で濃縮して2−(p−フルオロフェニル)−4−ブロモメチル−ピリジン(0.63g、88%、不安定)を暗黄色の油状物として得た。
Q6−Cl:
中間体Q6−Clを以下に示すスキーム(スキームA5)に従って合成した。
【0031】
【化16】
工程i(スキームA5):
4−(p−フルオロフェニル)ピリジン(13g、75mmol)を氷酢酸(100%;50ml)に70−80℃で溶解した。続いて、H2O2(35%;8ml)を撹拌しながら添加した。4時間後にさらにH2O2(35%;5ml)を添加した。反応混合物を冷却させた後にそれを真空中で濃縮乾固して黄色の固体を得、それをH2O(150ml)で希釈し、NaOHの水溶液(150mlの2M溶液)で塩基性化し、CH2Cl2(100ml)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、溶媒を真空中で留去した後に13g(91%)の所望する生成物4−(p−フルオロフェニル)ピリジン−N−オキシドを単離した。
工程 ii (スキームA5):
13gの4−(p−フルオロフェニル)ピリジン−N−オキシド(68.7mmol)にMe2SO4(8.6g、68mmol)をN2大気下で80℃で添加した後、混合物を100−110℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、反応混合物中に70%ジオキサン/水を注ぎ入れた。得られた暗褐色の溶液をH2O(85ml)中のNaCN(10g、0.20mol)の撹拌溶液に15−20℃で滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をCH2Cl2で洗浄し、それを2相の濾過液に添加した。濾過液の有機層をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、溶媒を真空中で留去して所望する化合物を淡褐色の固体として得、それをEtOH(300ml)からの結晶化により精製して2−シアノ−4−(p−フルオロフェニル)ピリジン(8.6g、68%):mp 194−195℃を得た。
工程 iii (スキームA5):
飽和HCl−MeOH(200ml)中の2−シアノ−4−(p−フルオロフェニル)ピリジン(8.6g、46.7mmol)の撹拌溶液を還流温度で6時間反応させた。得られた桃色の溶液を真空中で約50mlの容量に濃縮し、その後、それを250mlの水で希釈した。この溶液をNH4OHの水溶液(25%)で塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、溶媒を真空中で留去して所望する生成物4−(p−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを桃色の固体(5.0g、46%):mp 97−8℃として得た。
工程 iv (スキームA5):
EtOH(96%、100ml)中の4−(p−フルオロフェニル)ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(5.0g、21.6mmol)の撹拌溶液にNaBH4(8.2g、0.2mol)を少しずつ添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた後、水を添加した。続いて、EtOAcでの抽出を実施した。有機層をMgSO4で乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を真空中で留去して油状物を得、それをMeOHに溶解し、1.1当量のHCl/EtOHで処理して2−ヒドロキシメチル−4−(p−フルオロフェニル)ピリジニウム塩酸塩 Q6−OH.HClを黄色の発泡体(4.47g、87%)として得た。
工程v(スキームA5):
この反応をスキームA3の工程 ivと同様にして実施した。
経路Bに用いられる中間体
中間体b1:
この中間体をスキームB2に示すようにして合成した。
【0032】
【化17】
工程i(スキームB2):
CH3CN(125ml)中の1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)ピペラジン1塩酸塩(5.4g、21mmol)の懸濁液に3−ブロモ−5−クロロメチル−ピリジン(4.6g、19mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(12.3g、95mmol)を添加した。混合物を還流温度で30分間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で留去した後、残留物をCH2Cl2に溶解し、5% NaHCO3(水)溶液、飽和NaCl(水)溶液で洗浄し、その後、有機画分をNa2SO4で乾燥した。濾過により乾燥剤をそして真空中での蒸発により溶媒を除いた後、残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、97.25/2.5/0.25)で精製してb1(7.2g、97%)を油状物として得た。
Claims (7)
- 式(a)
AはO、N及びSの群からの1〜3個のヘテロ原子が存在する5〜7環原子の複素環式基を表し、
R1は水素またはフルオロであり、
R2はC1−4−アルキル、C1−4−アルコキシまたはオキソ基であり、そしてpは0、1または2であり、
Zは炭素または窒素を表し、そして点線はZが窒素である場合は単結合であり、Zが炭素である場合は単または二重結合であり、
R3及びR4は独立して水素またはC1−4−アルキルであり、
nは1または2の値であり、
R5はメチレン架橋に関してメタ位で基Yで置換されている、場合により(R6)qで置換されていてもよい2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであり、
Yはフェニル、フラニルまたはチエニルであり、これらの基はヒドロキシ、ハロゲン、CF3、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−C1−4−アルキルアミノカルボニルの群の1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシまたはC1−4−アルキルであり、そしてqは0、1、2または3である、
を有する化合物及びそれらの塩類。 - Aがフェニル基と一緒になって式(c)または(d)の基を表し、R5が請求項1に示す意味を有し、Yがフェニルであり、R3及びR4が水素であり、R6がヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり、qが0または1であり、そしてZが窒素であることを特徴とする請求項2に記載の化合物及びそれらの塩類。
- Aがフェニル基と一緒になって式(d)の基を表し、R1、(R2)p、R3及びR4が水素であり、nが1であり、Zが窒素であり、そしてR5が基5−(4−フルオロフェニル)−ピリド(pyrid)−3−イルであることを特徴とする請求項3に記載の化合物及びそれらの塩類。
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