JP4178033B2 - 新規フェニルピペラジン - Google Patents
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Description
本発明は、式(1)
【0002】
【化4】
【0003】
[式中、Rは式(a)もしくは(b)
【0004】
【化5】
【0005】
の基である]を有する新規フェニルピペラジンおよびその塩に関する。
【0006】
本発明に従う化合物は、ドーパミンD2受容体およびセロトニン再取り込み部位の両方に高いアフィニティーを示すことが見出された。この組み合わせは、統合失調症のような精神病性の障害の治療(陽性症状と陰性症状の両方の治療)、および他の精神医学上の障害の治療に有用である。
【0007】
前記化合物は(部分的な)アゴニストとしての活性を示し、これは前記化合物をパーキンソン病の治療にも適したものとする。
【0008】
前記化合物は、マウスにおいてアポモルフィンが誘導する、よじ登り挙動を中和することから、ドーパミンD2受容体でアンタゴニスト活性を示す。前記化合物はまた、マウスにおいて5−HTPが誘導する挙動を強化することから、セロトニン再取り込みの阻害剤としての活性も示す。
【0009】
前記化合物は、臨床的に関連する抗精神病薬に感受性の治療モデル(たとえば、条件回避反応;Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61−67)、および、抗鬱薬もしくは抗不安薬に感受性の治療モデル(たとえば、ストレスが誘導する発声の抑制;van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97:147−148)において活性である。
【0010】
前記化合物は、パーキンソン病の臨床的に関連するモデル(たとえば、ラット回転挙動;U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand., 1971, 82 (suppl. 367):69−93)において活性である。
【0011】
臨床的に関連するドーパミンD2受容体アンタゴニストとは対照的に、前述の化合物は、げっ歯類においてカタレプシーを誘発する傾向が低く、従って、既存の抗精神病薬よりも、低い錐体外路性副作用を誘導しそうである。
【0012】
これらの化合物に備わっているセロトニン再取り込みの阻害活性は、抗鬱薬もしくは抗不安薬に感受性の挙動モデルにおいて観察される治療効果の原因となっている可能性がある。
【0013】
前記化合物は、ドーパミン作動性の系もしくはセロトニン作動性の系のいずれかにおける撹乱によって引き起こされる中枢神経系の障害もしくは疾患(たとえば、攻撃、不安障害、自閉症、めまい、鬱、認識もしくは記憶の撹乱、パーキンソン病)、ならびに統合失調症および他の精神病性の障害の治療に使用されうる。
【0014】
本発明の化合物が適切な酸付加塩を形成できる薬理学的に許容可能な酸には、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ならびにクエン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などの有機酸がある。
【0015】
前記化合物およびそれらの酸付加塩は、液体および固体の担体物質などの補助物質を使用した適切なプロセスによって、投与に適した形態へと導かれうる。
【0016】
式(1)を有する前記化合物は、以下の式の化合物を
【0017】
【化6】
【0018】
塩基性条件下において、以下の式の化合物
L−(a) もしくは L−(b)
[式中、式(a)および(b)は上で示した意味を有しており、Lはハロゲン原子もしくはメシラート基などのいわゆる脱離基である]と反応させることによって、製造できる。
【0019】
式(2)を有するピペラジン化合物は、EP 0189612に記載されているようにして取得されうる。
【0020】
式L−(a)の出発原料は、次のスキームに従って取得されうる:
【0021】
【化7】
【0022】
化合物1p2は、化合物2p3から化合物2p4、すなわち、Lがメシラート基である化合物L−(b)が得られるのと同じようにして、1p1から取得されうる(スキームB参照)。
【0023】
【化8】
【0024】
本発明は、以下の例によって具体的に説明される。
例1
18.1g(0.1mol)の2p1が250mlのCH2Cl2中に溶解され、0℃にされた。200gの氷に注いだ50mlの濃硫酸から作製された溶液が、CH2Cl2溶液に加えられた。その結果生じた混合液は氷/アセトン冷却槽に付すことによって、0℃に保たれた。後者の溶液に、50mlの水に溶解させた8.3g(0.12mol)のNaNO2が一滴ずつ加えられ、その間、温度は2℃以下に保たれた。撹拌が1時間続けられた。それに続き、有機層が分離され、水層は一度抽出(CH2Cl2)され、組み合わされた有機画分がMgSO4で乾燥された。濾過による乾燥剤の除去および濾液の減圧中での濃縮は、17.8g(99%)のクルードな暗黄色の2p2を生じた。窒素雰囲気下、100mlの無水THFに溶解した17.8g(0.099mol)の2p2の溶液は、還流させた無水THF中のLiAlH4(9.75g、244mmol)の懸濁液中へと非常に慎重に一滴ずつ加えられた。添加が完了した後、その結果生じた混合液は、さらに40分間反応させられた。この反応混合液は室温にされ、さらに氷/エタノール冷却槽によって冷却された。それに続き、9.75mlの水/THF(1/1)、18.5mlの2N NaOH(aq)および18.5mlの水が加えられた。その結果生じた混合液は、20分間、還流に付された。冷却後、反応混合液は濾過され(Hyflo)、その結果生じた濾液は減圧中で濃縮され、15.9gの残留物が生じた。この後者は、EtOAcで希釈した98mlの1N HCl中に溶解され、その結果生じた沈殿物は濾過され、17.5g(87%)の2p3.HClを生じた。
【0025】
17.5g(86mmol)の2p3.HClが190mlのエチレングリコールと90mlの水の混合液に溶解され、その結果生じた溶液が95℃に加熱された。それに続き、7.96g(94.6mmol)の(3,4)−ジヒドロ−2H−ピランが慎重に一滴ずつ加えられた。添加が完了した後、撹拌が95℃で3時間続けられた。反応液が室温に達した後、水と若干のブラインが加えられ、EtOAc(3×)で抽出が行われた。組み合わされた有機画分は、水、NaHSO3(aq)、水、NaHCO3(aq)、NaCl(aq)でそれぞれ洗浄され、その後、有機画分はNa2SO4により乾燥された。乾燥剤および溶媒の除去は残留物を生じ、この残留物はカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出剤MeOH/CH2Cl2 3/97)によって精製され、結果として2p4の対応するアルコールを含む12g(63%)の暗赤色の油(静置により凝固する)を生じた。それに続き、このアルコールは標準的な手順(CH2Cl2中のジイソプロピルエチルアミン、MsCl、0℃)によって、そのメシラートに変換され、2p4を生じた(98%の収率)。
【0026】
式(2)を有するフェニルピペラジンは、EP 0900792に述べられている手順に従って2p4と反応され、Rが式(b)の基である化合物(1);(m.p.:182〜5℃)を生じた。
例2
1p1は、(例1の)2p4の調製に類似なようにして、1p2へと変換された。
1p2は、RajanBabu et.al., J.Org.Chem. 51, (1986), 1704に記述されている手順に従って、1p3(98%)へと変換された。
【0027】
窒素雰囲気下、31.9g(103mmol)の1p3が49mlのDMF中に溶解された。その結果生じた溶液は、55%のNaHを含んでいる5.88g(134mmol、1.3eq)の油性懸濁のDMF溶液148ml中にゆっくりと加えられ、その後、撹拌が室温で1時間続けられ、その後、この反応混合液は冷却(氷/水)された。後者の溶液に、49mlのDMFで希釈された8.34ml(19.02g、134mmol、1.3eq)のMeIが一滴ずつ加えられた。この反応液は、室温でさらに16時間撹拌された。後者に、水が加えられ、抽出が行われ;Et2O(2×)、有機画分は水(2×)およびブライン(1×)で洗浄され、最終的にMgSO4で乾燥された。乾燥剤および溶媒の減圧中での除去後、残留物はカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶出剤:CH2Cl2/ヘキサン 3/1)にかけられ、黄色がかった油として26.2g(79%)の1p4が生じた。
【0028】
窒素雰囲気下、25.03g(78mmol)の1p4が110mlのTHF中に溶解され、その後、THFで希釈した93ml(0.93mmol、1.2eq.)の1N (nBut)4N+F−が加えられた。1時間の撹拌後、Et2Oが加えられ、その結果生じた混合液は水(3×)およびブライン(1×)で洗浄された。有機層はNa2SO4で乾燥された。乾燥剤および溶媒の除去後、残留物はトルエン中に溶解され、それに続き、微量の(第三級)ブチルトリメチルシリルフルオライドを取り除くために減圧中で濃縮された。その残留物はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶出剤Et2O)にかけられ、最終的に14.8g(92%)の1p5を生じた。
【0029】
1.69g(6.45mmol)のPPh3および0.44g(6.44mmol)のイミダゾールは、20mlのCHCl2に溶解され、その後、1.64g(6.45mmol)のヨウ素が一部ずつ加えられた。この反応液は、室温でさらに30分間撹拌された。後者の混合液に、10mlのCH2Cl2に溶解された1.07g(5.16mmol)の1p5が、ゆっくりと加えられた。30分後、反応液はNaHCO3(aq)、NaHSO3(aq)およびブラインで洗浄され、残った有機画分がNa2SO4で乾燥された。乾燥剤および溶媒の減圧中での除去後、残留物はEt2O中に溶解され、形成した沈殿物(Ph3PO)は濾過によって取り除かれた。濾液は減圧中で濃縮され、残留物はフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶出剤 CH2Cl2/ヘキサン 1/1)によって精製され、1.45g(88%)の望ましい1p6ヨウ化物が生じた。
【0030】
式(2)を有するフェニルピペラジンは、EP 0900792に記述されている手順に従って1p6と反応され、Rが(a)基である化合物1(m.p.:202〜4℃)を生じた。
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