SK286064B6 - Fenylpiperazínové deriváty, spôsob ich prípravy afarmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú - Google Patents
Fenylpiperazínové deriváty, spôsob ich prípravy afarmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú Download PDFInfo
- Publication number
- SK286064B6 SK286064B6 SK1805-2002A SK18052002A SK286064B6 SK 286064 B6 SK286064 B6 SK 286064B6 SK 18052002 A SK18052002 A SK 18052002A SK 286064 B6 SK286064 B6 SK 286064B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- preparation
- phenylpiperazine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sú opísané fenylpiperazínové deriváty všeobecnéhovzorca (I), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b), a ich soli a spôsob ich prípravy reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca L-(a) alebo L-(b), kde L znamená odstupujúcu skupinu. Je opísaná ajfarmaceutická kompozícia obsahujúca aspoň jeden fenylpiperazínový derivát všeobecného vzorca (I) a použitie derivátov na liečenie Parkinsonovej choroby a porúch centrálnej nervovej sústavy.
Description
Predložený vynález sa týka nových fenylpiperazinových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka nových fenylpiperazinových derivátov všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom
R znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b) a ich solí.
(a)
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú vysokú afinitu tak proti dopamínovému D2 receptoru, ako aj proti miestu na reabsorbciu (reuptake) serotonínu. Táto kombinácia je využiteľná pri liečení psychotických porúch, ako je schizofrénia (liečenia tak pozitívnych, ako aj negatívnych symptómov) a ďalších psychiatrických porúch.
Zlúčeniny vykazujú aktivitu ako (parciálne) agonisty, čo ich robí vhodnými tiež na liečenie Parkinsonovej choroby.
Zlúčeniny vykazujú antagonistickú aktivitu proti dopamínovým D2 receptorom, pretože u myši antagonizujú apomorfínom vyvolané správanie v zmysle šplhania. Zlúčeniny tiež vykazujú aktivitu inhibítorov reabsorbcie serotonínu, lebo u myši zosilňujú správanie vyvolané 5-HTP (5-hydroxytryptofán).
Zlúčeniny sú účinné v terapeutických modeloch citlivých na klinicky relevantné antipsychotiká (napr. podmienený reflex vyvarovania sa; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61 až 67) a antidepresíva alebo anxiolytiká (napr. supresia stresom vyvolanej vokalizácie; van der Poel a kol., Psychopharmacology, 1989, 97: 147 až 148).
Zlúčeniny sú účinné v klinicky relevantných modeloch pre Parkinsonovu chorobu (napr. správanie v zmysle otáčania sa u krysy; U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand., 1971, 82 (dod. 367): 69-93).
Oproti klinicky relevantným antagonistom dopamínového D2 receptora majú opisované zlúčeniny malý sklon na vyvolanie katalepsie u hlodavcov a samotné pravdepodobne vyvolávajú menej extrapyramidálnych vedľajších účinkov ako existujúce antipsychotické činidlá.
Inhibičná aktivita na serotonínovú reabsorbciu týchto zlúčenín môže byť zodpovedná za terapeutické účinky pozorované v modeloch správania citlivých buď na antidepresíva alebo anxiolytiká.
Zlúčeniny je možné použiť na liečenie afekcií alebo porúch centrálneho nervového systému spôsobených buď poruchami dopamínergického alebo serotonergického systému, napríklad: agresie, anxióznych ochorení, autizmu, vertiga, depresie, porúch vnímania a pamäti, Parkinsonovej choroby a schizofrénie a ďalších psychotických ochorení.
Farmakologicky prijateľnými kyselinami, s ktorými môžu zlúčeniny podľa vynálezu tvoriť vhodné adičné soli s kyselinou, sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a organické kyseliny, ako sú kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová a kyselina naftalénsulfónová.
Zlúčeniny a ich adičné soli s kyselinou je možné vpraviť do vhodných foriem na podávanie pomocou vhodných postupov s použitím pomocných látok, ako sú kvapalné a pevné nosné materiály.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(Π),
za zásaditých podmienok, so zlúčeninou všeobecného vzorca
L-(a) alebo L-(b), kde majú symboly (a) a (b) významy uvedené skôr a L znamená tzv. odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu alebo mesylátová skupina.
Piperazinovú zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je možné získať spôsobom opísaným v EP 0189612.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (L)-(a) je možné získať podľa nasledujúcej schémy:
Schéma A
Zlúčeninu lp2 je možné získať zo zlúčeniny lpl rovnakým spôsobom ako zlúčeninu 2p4, to znamená zlúčeninu všeobecného vzorca (L-(b)), kde L znamená mesylátovú skupinu, zo zlúčeniny 2p3 (pozri Schému B ďalej, Ms znamená mesylátovú skupinu, Me znamená metylovú skupinu).
2p1
2p2
2p3
Schéma B
Predložený vynález ilustrujú nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
18,1 g (0,1 mol) zlúčeniny 2pl sa rozpustilo v 250 ml CH2C12 a priviedlo na teplotu 0 °C. K CH2C12 roztoku sa pridal roztok vytvorený z 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej naliatej na 200 g ľadu. Teplota výslednej zmesi sa udržiavala na 0 °C pomocou ľad/acetónového chladiaceho kúpeľa. K posledne uvedenému roztoku sa po kvapkách pridalo 8,3 g (0,12 mol) NaNO2 rozpusteného v 50 ml vody, pričom sa teplota udržiavala pod 2 CC. V miešaní sa pokračovalo počas 1 hodiny. Potom sa oddelila organická vrstva, vodná vrstva sa raz extrahovala (CH2C12), zmiešané organické frakcie sa sušili pomocou MgSO4. Odstránením sušiaceho činidla filtráciou a koncentráciou filtrátu vo vákuu sa získalo 17,8 g (99 %) surovej, tmavožltej zlúčeniny 2p2.
V dusíkovej atmosfére sa roztok 17,8 g (0,099 mol) zlúčeniny 2p2 v 100 ml suchého THF (tetrahydrofurán) opatrne po kvapkách pridal k suspenzii LiAlH4 (9,75 g, 244 mmol) v suchom THF zahrievanom pod spätným chladičom. Po skončení pridávania sa výsledná zmes nechala reagovať počas ďalších 40 minút. Teplota reakčnej zmesi sa priviedla na izbovú teplotu a ďalej ochladzovala pomocou ľaď'etanolového chladiaceho kúpeľa. Následne sa pridalo: 9,75 ml zmesi voda/THF (1/1), 18,5 ml 2N vodného roztoku NaOH a 18,5 ml vody. Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 minút. Po ochladení sa reakčná zmes filtrovala (Hyflo), výsledný fíltrát sa koncentroval vo vákuu, pričom vzniklo 15,9 g zvyšku. Posledne uvedený sa rozpustil v 98 ml IN HC1 v EtOAc (etylacetát) a výsledný precipitát sa vyfiltroval, pričom sa získalo 17,5 g (87 %) zlúčeniny 2p3.HCl.
17,5 g (86 mmol) zlúčeniny 2p3.HCl sa rozpustilo v zmesi 190 ml etylénglykolu a 90 ml vody a výsledný roztok sa zahrieval na 95 °C. Následne sa opatrne po kvapkách pridalo 7,96 g (94,6 mmol) (3,4)-dihydro-2//-pyránu. Po skončení pridávania sa pokračovalo v miešaní počas 3 hodín pri 95 °C. Potom, ako reakčná zmes dosiahla izbovú teplotu, pridala sa voda a malé množstvo soľanky a uskutočnila sa extrakcia pomocou EtOAc (3x). Zmiešané organické frakcie sa premyli vodou, NaHSO3 (aq.), vodou, NaHCO3 (aq.) a NaCl (aq.), v uvedenom poradí, a potom sa organická frakcia sušila pomocou Na2SO4. Odstránením sušiaceho činidla a rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie (SiO2, eluent: MeOH (metanol/CH2Cl2 3/97), pričom vzniklo 12 g (63 %) tmavočerveného oleja obsahujúceho zodpovedajúci alkohol zlúčeniny 2p4, ktorý pri státí tuhol. Následne sa alkohol štandardným spôsobom konvertoval na jeho mesylát (MsCl, diizopropyletylamín v CH2C12, 0 °C), pričom vznikla zlúčenina 2p4 (98 % výťažok).
Fenylpiperazín všeobecného vzorca (II) sa podrobil reakcii so zlúčeninou 2p4 podľa spôsobu uvedeného v EP 0900792, pričom sa získala zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (b); (teplota topenia: 182 až 185 °C).
Príklad 2
Zlúčenina lpl sa konvertovala na zlúčeninu lp2 analogickým spôsobom ako pri príprave zlúčeniny 2p4 (príklad 1). Zlúčenina Íp2 sa konvertovala na zlúčeninu 1 p3 (98 %) spôsobom opísaným v RajanBabu a kol., J. Org. Chem. 51, (1986), 1704.
V dusíkovej atmosfére sa 31,9 g (103 mmol) zlúčeniny lp3 rozpustilo v 49 ml DMF (N,Mdimetylformamid). Výsledný roztok sa pomaly pridal k roztoku obsahujúcemu 5,88 g (134 mmol, 1,3 ekv.) olejovej suspenzie obsahujúcej 55 % NaH v 148 ml DMF, potom sa pokračovalo v miešaní počas jednej hodiny pri izbovej teplote a potom sa reakčná zmes ochladila (ľad/voda). K posledne uvedenému roztoku sa po kvapkách pridalo 8,34 ml (19,02 g, 134 mmol, 1,3 ekv.) Mel zriedeného v 49 ml DMF. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších 16 hodín pri izbovej teplote. K posledne uvedenej sa pridala voda a uskutočnila sa extrakcia; Et2O (2x), organická frakcia sa premyla vodou (2x) a soľankou (lx) a nakoniec sa sušila pomocou MgSO4. Po odstránení sušiaceho činidla a rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok podrobil stĺpcovej chromatografii (SiO2, eluent: CH2Cl2/hexán 3/1), pričom sa získalo 26,2 g (79 %) zlúčeniny lp4 v podobe nažltnutého oleja.
V dusíkovej atmosfére sa 25,03 g (78 mmol) zlúčeniny lp4 rozpustilo v 110 ml THF, potom sa pridalo 93 ml (0,93 mmol, 1,2 ekv.) IN (w-butyl)4N F' v THF. Po jednej hodine miešania sa pridal Et2O a výsledná zmes sa premyla vodou (3x) a soľankou (lx). Organická vrstva sa sušila pomocou Na2SO4. Po odstránení sušiaceho činidla a rozpúšťadla sa zvyšok spracoval v toluéne a následne koncentroval vo vákuu s cieľom odstrániť stopy terc-butyltrimetylsilylfluoridu. Zvyšok sa podrobil flash chromatografii (SiO2, eluent: Et2O), nakoniec sa získalo 14,8 g (92 %) zlúčeniny lp5.
1,69 g (6,45 mmol) PPh3 a 0,44 g (6,44 mmol) imidazolu sa rozpustilo v 20 ml CH2C12, potom sa po častiach pridalo 1,64 g (6,45 mmol) jódu. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších 30 minút pri izbovej teplote. K posledne uvedenej zmesi sa pomaly pridalo 1,07 g (5,16 mmol) zlúčeniny lp5 rozpustenej v 10 ml CH2C12. Po 30 minútach sa reakčná zmes premyla NaHCO3 (aq.), NaHSO3 (aq.) a soľankou a zvyšná organická frakcia sa sušila pomocou Na2SO4. Po odstránení sušiaceho činidla a rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok rozpustil v Et2O a vytvorený precipitát (Ph3PO) sa odstránil filtráciou. Filtrát sa koncentroval vo vákuu a zvyšok sa purifikoval pomocou flash chromatografie (SiO2, eluent: CH2Cl2/hexán 1/1), pričom sa získalo 1,45 g (88 %) požadovaného jodidu zlúčeniny lp6.
Fenylpiperazín všeobecného vzorca (II) sa podrobil reakcii so zlúčeninou lpó podľa spôsobu uvedeného v EP 0900792, pričom sa získala zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a); (teplota topenia: 202 až 204 °C).
Claims (5)
1. Fenylpiperazinové deriváty všeobecného vzorca (1) v ktorom
R znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo (b) a ich soli.
(a)
2. Spôsob prípravy fenylpiperazínového derivátu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, značujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) (Π), podrobí za zásaditých podmienok reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (L-(a)) alebo (L-(b)), kde L znamená odstupujúcu skupinu a symboly (a) a (b) majú významy uvedené v nároku 1.
3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden fenylpiperazínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ako účinnú zložku.
4. Použitie fenylpiperazínového derivátu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na prípravu liečiva na použitie na liečenie Parkinsonovej choroby.
5. Použitie fenylpiperazínového derivátu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na prípravu liečiva na použitie na liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy, ako sú schizofrénia, anxiózne ochorenia a depresia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01200609 | 2001-02-21 | ||
| PCT/EP2002/001793 WO2002066472A1 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-19 | New phenylpiperazines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18052002A3 SK18052002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| SK286064B6 true SK286064B6 (sk) | 2008-02-05 |
Family
ID=8179908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1805-2002A SK286064B6 (sk) | 2001-02-21 | 2002-02-19 | Fenylpiperazínové deriváty, spôsob ich prípravy afarmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6828325B2 (sk) |
| EP (1) | EP1395583B1 (sk) |
| JP (1) | JP4178033B2 (sk) |
| KR (1) | KR100848482B1 (sk) |
| CN (1) | CN1190433C (sk) |
| AR (1) | AR032711A1 (sk) |
| AT (1) | ATE289604T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002253043B2 (sk) |
| BR (1) | BR0205220A (sk) |
| CA (1) | CA2411973A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ299487B6 (sk) |
| DE (1) | DE60203042T2 (sk) |
| DK (1) | DK1395583T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ3441A1 (sk) |
| ES (1) | ES2235029T3 (sk) |
| HK (1) | HK1059781A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0303329A3 (sk) |
| IL (1) | IL153176A (sk) |
| MX (1) | MXPA03004242A (sk) |
| NO (1) | NO323781B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ523135A (sk) |
| PL (1) | PL359650A1 (sk) |
| PT (1) | PT1395583E (sk) |
| RU (1) | RU2279431C2 (sk) |
| SI (1) | SI1395583T1 (sk) |
| SK (1) | SK286064B6 (sk) |
| UA (1) | UA74426C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002066472A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200209897B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL201178B1 (pl) | 1999-08-23 | 2009-03-31 | Solvay Pharm Bv | Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie |
| AR032712A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| CA2453837C (en) * | 2001-07-20 | 2011-10-04 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds |
| EP1683790A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-26 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | 3,4-dihydro-2-naphthamide derivatives as selective dopamine D3 ligands |
| GB0708818D0 (en) * | 2007-05-08 | 2007-06-13 | Portela & Ca Sa | Compounds |
| WO2011082266A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0900792B1 (en) * | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| CA2335711A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | Ivan Mikkelsen | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
| AR020773A1 (es) * | 1998-10-16 | 2002-05-29 | Duphar Int Res | Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto |
| PL201178B1 (pl) | 1999-08-23 | 2009-03-31 | Solvay Pharm Bv | Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie |
| EP1336406A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-08-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity |
-
2002
- 2002-02-18 AR ARP020100547A patent/AR032711A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-19 SI SI200230087T patent/SI1395583T1/xx unknown
- 2002-02-19 ES ES02722107T patent/ES2235029T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-19 AT AT02722107T patent/ATE289604T1/de active
- 2002-02-19 SK SK1805-2002A patent/SK286064B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 HU HU0303329A patent/HUP0303329A3/hu unknown
- 2002-02-19 DK DK02722107T patent/DK1395583T3/da active
- 2002-02-19 RU RU2003106194/04A patent/RU2279431C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 CN CNB02801684XA patent/CN1190433C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-19 PL PL02359650A patent/PL359650A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 BR BR0205220-2A patent/BR0205220A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-19 KR KR1020027016845A patent/KR100848482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 DE DE60203042T patent/DE60203042T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-19 EP EP02722107A patent/EP1395583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-19 CA CA002411973A patent/CA2411973A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-19 PT PT02722107T patent/PT1395583E/pt unknown
- 2002-02-19 AU AU2002253043A patent/AU2002253043B2/en not_active Ceased
- 2002-02-19 IL IL153176A patent/IL153176A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 WO PCT/EP2002/001793 patent/WO2002066472A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-19 NZ NZ523135A patent/NZ523135A/en unknown
- 2002-02-19 MX MXPA03004242A patent/MXPA03004242A/es active IP Right Grant
- 2002-02-19 JP JP2002565986A patent/JP4178033B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-19 UA UA2003098663A patent/UA74426C2/uk unknown
- 2002-02-19 CZ CZ20023933A patent/CZ299487B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 US US10/343,232 patent/US6828325B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-19 DZ DZ023441A patent/DZ3441A1/fr active
- 2002-12-05 ZA ZA200209897A patent/ZA200209897B/en unknown
- 2002-12-09 NO NO20025902A patent/NO323781B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-15 HK HK04102632A patent/HK1059781A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2178414C2 (ru) | Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения | |
| EP1212320B1 (en) | Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors | |
| JP4191826B2 (ja) | 新規なピペラジン及びピペリジン化合物 | |
| JP4221084B2 (ja) | 新規なピペラジン化合物 | |
| SK286064B6 (sk) | Fenylpiperazínové deriváty, spôsob ich prípravy afarmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
| RU2222535C2 (ru) | 3-тетрагидропиридин-4-илиндолы для лечения психотических нарушений | |
| AU2002253043A1 (en) | New phenylpiperazines | |
| AU2002253043A2 (en) | New phenylpiperazines | |
| MXPA01003882A (es) | 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120219 |