RU2279431C2 - Производные бензоксазолона, фармацевтическая композиция и способы лечения - Google Patents
Производные бензоксазолона, фармацевтическая композиция и способы лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2279431C2 RU2279431C2 RU2003106194/04A RU2003106194A RU2279431C2 RU 2279431 C2 RU2279431 C2 RU 2279431C2 RU 2003106194/04 A RU2003106194/04 A RU 2003106194/04A RU 2003106194 A RU2003106194 A RU 2003106194A RU 2279431 C2 RU2279431 C2 RU 2279431C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- treatment
- pharmaceutical composition
- derivatives
- Prior art date
Links
- UZPSWERGXYXCIZ-UHFFFAOYSA-N Cc1c[n](C)c(cc2)c1cc2F Chemical compound Cc1c[n](C)c(cc2)c1cc2F UZPSWERGXYXCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным фенилпиперазина, которые являются (частичными) агонистами D2-рецептора и применимы для лечения расстройств ЦНС, в частности болезни Паркинсона. Описываются производные бензоксазолона, имеющие формулу (1)
где R означает группу формулы (а) или (b)
и их соли. Также описываются способ получения соединений формулы 1, фармацевтическая композиция на основе соединений формулы 1, способ лечения болезни Паркинсона на основе соединений формулы 1 и способ лечения расстройств ЦНС, таких как шизофрения, состояние тревоги и депрессия на основе соединений формулы 1. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 5 н.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным фенилпиперазина формулы (1):
где:
- R означает группу формулы (а) или (b)
и их солям.
Обнаружено, что соединения согласно изобретению проявляют высокое сродство как к рецептору допамина D2, так и к сайту повторного поглощения серотонина. Такая комбинация пригодна для лечения психотических заболеваний, подобных шизофрении (лечение как позитивных, так и негативных симптомов) и других психиатрических заболеваний.
Соединения проявляют активность в качестве (частичных) агонистов, что делает их пригодными также для лечения болезни Паркинсона.
Соединения проявляют активность антагонистов к рецепторам допамина D2, так как они антагонизируют вызываемое апоморфином у мышей поведение карабкания. Соединения также проявляют активность как ингибиторы повторного поглощения серотонина, так как они усиливают у мышей поведение, индуцированное 5-HTP.
Эти соединения активны в терапевтических моделях, чувствительных к клинически релевантным антипсихотическим средствам (например, реакция условно-рефлекторного избегания; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61-67) и андидепрессантам или анксиолитикам (например, подавление вызванных стрессом криков; van der Poel и др. Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).
Соединения активны в клинически релевантных моделях для болезни Паркинсона (например, изменение поведения крыс; U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand., 1971, 82 (приложение 367): 69-93).
В противоположность клинически релевантным антагонистам рецептора допамина D2, описанные соединения имеют низкую склонность индуцировать каталепсию у грызунов и таким образом, вероятно, индуцируют меньшие экстрапирамидальные побочные эффекты, чем существующие антипсихотические средства.
Ингибирующая активность повторного поглощения серотонина, свойственная указанным соединениям, может быть ответственной за терапевтические эффекты, наблюдавшиеся в поведенческих моделях, чувствительных к антидепрессантам или анксиолитикам.
Соединения могут быть использованы для лечения поражений или заболеваний центральной нервной системы, вызванных нарушениями либо в допаминергической, либо в серотонергический системах, например агрессия, состояние тревоги, аутизм, вертиго, депрессия, расстройства познавательной способности или памяти, болезнь Паркинсона, и при шизофрении и других психотических заболеваниях.
Фармакологически приемлемыми кислотами, с которыми соединения изобретения могут образовывать подходящие кислотно-аддитивные соли, являются, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, пара-толуолсульфокислота, метансульфокислота и нафталинсульфокислота.
Соединения и их кислотно-аддитивные соли могут быть произведены в формах, подходящих для введения, с применением подходящих способов при использовании дополнительных веществ, таких как жидкие и твердые носители.
Соединения, имеющие формулу (1), могут быть получены реакцией соединения формулы
в основных условиях с соединением формулы L-(a) или L-(b),
где формулы (а) и (b) имеют приведенные выше значения и L означает так называемую отщепляемую группу, такую как атом галогена или мезилатная группа.
Пиперазиновое соединение формулы (2) может быть получено, как описано в патенте ЕР 0189612.
Исходные вещества формулы L-(a) могут быть получены согласно следующей схеме:
Схема А
Соединение 1р2 может быть получено из 1р1 таким же способом, как соединение 2р4, то есть соединение L-(b), где L означает мезилатную группу, из соединения 2р3 (смотри схему В ниже).
Схема В
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
18,1 г (0,1 моль) 2р1 растворяли в 250 мл СН2Cl2 и доводили до 0°С. К раствору в СН2Cl2 прибавляли раствор, полученный из 50 мл концентрированной серной кислоты, вылитой на 200 г льда. Полученную смесь выдерживали при 0°С, используя охлаждающую баню лед/ацетон. К последнему раствору прибавляли по каплям 8,3 г (0,12 моль) NaNO2, растворенного в 50 мл воды, причем температуру поддерживали ниже 2°С. Перемешивание продолжали 1 час. Затем органический слой отделяли, водный слой один раз экстрагировали (СН2Cl2), объединенные органические фракции сушили над MgSO4. Осушитель удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 17,8 г (99%) сырого темно-желтого 2р2. Раствор 17,8 г (0,099 моль) 2р2 в 100 мл сухого ТГФ в атмосфере азота очень осторожно прибавляли по каплям к суспензии LiAlH4 (9,75 г, 244 ммоль) в кипящем сухом ТГФ. После окончания прибавления полученную смесь оставляли реагировать еще 40 минут. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и далее охлаждали на охлаждающей бане лед/этанол. Затем прибавляли: 9,75 мл воды/ТГФ (1/1), 18,5 мл 2н. NaOH (водн.) и 18,5 мл воды. Полученную смесь доводили до кипения за 20 минут. После охлаждения реакционную смесь фильтровали (Hyflo), полученный фильтрат концентрировали в вакууме, получая 15,9 г остатка. Последний растворяли в 98 мл 1н. HCl в EtOAc, образующийся осадок отфильтровывали, получая 17,5 г (87%) 2р3·HCl.
17,5 г (86 ммоль) 2p3·HCl растворяли в смеси 190 мл этиленгликоля и 90 мл воды, полученный раствор нагревали до 95°С. Затем осторожно прибавляли по каплям 7,96 г (94,6 ммоль) (3,4)-дигидро-2Н-пирана. После окончания прибавления перемешивание продолжали в течение 3 часов при 95°С. После того как реакционная смесь достигала комнатной температуры, прибавляли воду и немного рассола и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические фракции промывали водой, NaHSO4(водн.), NaCl(водн.) соответственно, после чего органическую фракцию сушили над Na2SO4. Удаление осушителя и растворителя давало остаток, который очищали колоночной хроматографией (SiO2, элюент МеОН/СН2Cl2 3/97), получая 12 г (63%) темно-красного масла, содержащего соответствующий спирт 2р4, которое затвердевало при стоянии. Затем спирт превращали в мезилат стандартным способом (MsCl, диизопропилэтиламин в СН2Cl2, 0°С), получая 2р4 (выход 98%).
Фенилпиперазин, имеющий формулу (2), подвергали взаимодействию с 2р4 согласно способу, описанному в патенте ЕР 0900792, с получением соединения (1), где R означает группу формулы (b); (т.пл.: 182-5°С).
Пример 2
1р1 превращали в 1р2 аналогично получению 2р4 (в примере 1). 1р2 превращали в 1р3 (98%) согласно способу, описанному RajanBabu и др., J.Org.Chem. 51, (1986), 1704.
31,9 г (103 ммоль) 1р3 в атмосфере азота растворяли в 49 мл ДМФА. Полученный раствор медленно прибавляли к раствору, содержащему 5,88 г (134 ммоль, 1,3 экв.) масляной суспензии, содержащей 55% NaH в 148 мл ДМФА, после чего перемешивание продолжали один час при комнатной температуре, затем реакционную смесь охлаждали (лед/вода). К последнему раствору прибавляли по каплям 8,34 мл (19,02 г, 134 ммоль, 1,3 экв.) MeI, растворенного в 49 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 16 часов при комнатной температуре. К последней добавляли воду и экстрагировали Et2O (2×), органическую фракцию промывали водой (2×) и рассолом (1×) и в конце концов сушили над MgSO4. После удаления осушителя и растворителя в вакууме остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, элюент: CH2Cl2/гексан 3/1), получая 26,2 г (79%) 1р4 в виде желтоватого масла.
25,03 г (78 ммоль) 1р4 растворяли в атмосфере азота в 110 мл ТГФ, после чего добавляли 93 мл (0,93 ммоль, 1,2 экв.) 1н. (н-But)4N+F- в ТГФ. После перемешивания в течение одного часа прибавляли Et2O и полученную смесь промывали водой (3×) и рассолом (1×). Органический слой сушили над Na2SO4. После удаления осушителя и растворителя остаток извлекали толуолом и затем концентрировали в вакууме для удаления следов (трет)бутилтриметилсилилфторида. Остаток подвергали флэш-хроматографии (SiO2, элюент Et2O), в конце концов получая 14,8 г (92%) 1р5.
1,69 г (6,45 ммоль) PPh3 и 0,44 г (6,44 ммоль) имидазола растворяли в 20 мл CH2Cl2, после чего порциями прибавляли 1,64 г (6,45 ммоль) иода. Реакционную смесь перемешивали еще 30 минут при комнатной температуре. К последней смеси медленно прибавляли 1,07 г (5,16 ммоль) 1р5, растворенного в 10 мл CH2Cl2. Через 30 минут реакционную смесь промывали NaHCO3(водн.), NaHSO3(водн.) и рассолом, остающуюся органическую фракцию сушили над Na2SO4. После удаления осушителя и растворителя в вакууме остаток растворяли в Et2O, образовавшийся осадок (Ph3PO) удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, элюент: CH2Cl2/гексан 1/1), получая 1,45 г (88%) желаемого иодида 1р6.
Фенилпиперазин, имеющий формулу (2), подвергали взаимодействию с 1р6 согласно способу, описанному в патенте ЕР 0900792, с получением соединения 1, где R означает группу (а) (т.пл.: 202-4°С).
| Таблица Фармакологические данные для соединений формулы (1): |
|||
| R | |||
 |
 |
||
| Фармакологический анализ | Показатель / един.изм. | Пример 2 | Пример 1 |
| Сродство in vitro | |||
| Сродство к рецептору допамина D2 | pKi | 8,2 | 8,6 |
| Сайт поглощения серотонина | pKi | >9,0 | |
| Функциональная активность in vitro | |||
| агонизм в отношении рецептора допамина D2 (сАМР-тест) | pEC50 | 6,0 | |
| внутренняя активность в отношении рецептора допамина D2 (0,0-1,0) | ε | 0,31 | 0,27 |
| поглощение 5-НТ синапсисом мозга крыс | pEC50 | 7,2 | |
| Ингибирование поглощения 5-НТ in vivo | |||
| Потенцирование 5-НТР сидрома, перорально | ED50 мг/кг | 11,1 | |
| Активность в отношении болезни Паркинсона in vivo: | |||
| изменение поведения крыс 6-OHDA, перорально | ED50 мг/кг | 11,0 | |
Claims (5)
1. Производные бензоксазолона, имеющие формулу (1)
где R означает группу формулы (а) или (b)
и их соли.
2. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что соединение, имеющее формулу (2),
подвергают взаимодействию в основных условиях с соединением формулы L-(a) или L-(b)
где L означает отщепляемую группу, а (а) и (b) имеют значения, приведенные в п.1.
3. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств ЦНС, таких как шизофрения, тревога, депрессия и болезнь Паркинсона, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по п.1 в качестве активного компонента.
4. Способ лечения болезни Паркинсона, отличающийся тем, что применяют соединение по п.1.
5. Способ лечения расстройств ЦНС, таких, как шизофрения, состояние тревоги и депрессия, отличающийся тем, что применяют соединение по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01200609 | 2001-02-21 | ||
| EP01200609.4 | 2001-02-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003106194A RU2003106194A (ru) | 2004-08-20 |
| RU2279431C2 true RU2279431C2 (ru) | 2006-07-10 |
Family
ID=8179908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003106194/04A RU2279431C2 (ru) | 2001-02-21 | 2002-02-19 | Производные бензоксазолона, фармацевтическая композиция и способы лечения |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6828325B2 (ru) |
| EP (1) | EP1395583B1 (ru) |
| JP (1) | JP4178033B2 (ru) |
| KR (1) | KR100848482B1 (ru) |
| CN (1) | CN1190433C (ru) |
| AR (1) | AR032711A1 (ru) |
| AT (1) | ATE289604T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002253043B2 (ru) |
| BR (1) | BR0205220A (ru) |
| CA (1) | CA2411973A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ299487B6 (ru) |
| DE (1) | DE60203042T2 (ru) |
| DK (1) | DK1395583T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ3441A1 (ru) |
| ES (1) | ES2235029T3 (ru) |
| HK (1) | HK1059781A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0303329A3 (ru) |
| IL (1) | IL153176A (ru) |
| MX (1) | MXPA03004242A (ru) |
| NO (1) | NO323781B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ523135A (ru) |
| PL (1) | PL359650A1 (ru) |
| PT (1) | PT1395583E (ru) |
| RU (1) | RU2279431C2 (ru) |
| SI (1) | SI1395583T1 (ru) |
| SK (1) | SK286064B6 (ru) |
| UA (1) | UA74426C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002066472A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200209897B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2501796C2 (ru) * | 2007-05-08 | 2013-12-20 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. | Производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2246494C2 (ru) | 1999-08-23 | 2005-02-20 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Новые фенилпиперазины |
| AR032712A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| US7504395B2 (en) * | 2001-07-20 | 2009-03-17 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| EP1683790A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-07-26 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | 3,4-dihydro-2-naphthamide derivatives as selective dopamine D3 ligands |
| WO2011082266A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0900792B1 (en) | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| AU765317C (en) * | 1998-06-19 | 2004-05-20 | H. Lundbeck A/S | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
| AR020773A1 (es) * | 1998-10-16 | 2002-05-29 | Duphar Int Res | Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto |
| RU2246494C2 (ru) | 1999-08-23 | 2005-02-20 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Новые фенилпиперазины |
| EP1336406A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-08-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity |
-
2002
- 2002-02-18 AR ARP020100547A patent/AR032711A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-19 SK SK1805-2002A patent/SK286064B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 DK DK02722107T patent/DK1395583T3/da active
- 2002-02-19 KR KR1020027016845A patent/KR100848482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 ES ES02722107T patent/ES2235029T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-19 CN CNB02801684XA patent/CN1190433C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-19 CZ CZ20023933A patent/CZ299487B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 PL PL02359650A patent/PL359650A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 CA CA002411973A patent/CA2411973A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-19 HU HU0303329A patent/HUP0303329A3/hu unknown
- 2002-02-19 SI SI200230087T patent/SI1395583T1/xx unknown
- 2002-02-19 PT PT02722107T patent/PT1395583E/pt unknown
- 2002-02-19 WO PCT/EP2002/001793 patent/WO2002066472A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-19 AT AT02722107T patent/ATE289604T1/de active
- 2002-02-19 MX MXPA03004242A patent/MXPA03004242A/es active IP Right Grant
- 2002-02-19 IL IL153176A patent/IL153176A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 NZ NZ523135A patent/NZ523135A/en unknown
- 2002-02-19 US US10/343,232 patent/US6828325B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-19 EP EP02722107A patent/EP1395583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-19 RU RU2003106194/04A patent/RU2279431C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 DZ DZ023441A patent/DZ3441A1/fr active
- 2002-02-19 UA UA2003098663A patent/UA74426C2/ru unknown
- 2002-02-19 DE DE60203042T patent/DE60203042T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-19 JP JP2002565986A patent/JP4178033B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-19 AU AU2002253043A patent/AU2002253043B2/en not_active Ceased
- 2002-02-19 BR BR0205220-2A patent/BR0205220A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-05 ZA ZA200209897A patent/ZA200209897B/en unknown
- 2002-12-09 NO NO20025902A patent/NO323781B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-15 HK HK04102632A patent/HK1059781A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2501796C2 (ru) * | 2007-05-08 | 2013-12-20 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. | Производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7456182B2 (en) | Phenylpiperazines | |
| JP2007530648A (ja) | Ｃｎｓ障害の処置のための、５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての３−（（ヘテロ）アリールスルフォニル）−８−（（アミノアルキル）オキシ）キノリン | |
| FR2731708A1 (fr) | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2959987B2 (ja) | 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| RU2279431C2 (ru) | Производные бензоксазолона, фармацевтическая композиция и способы лечения | |
| JP4221084B2 (ja) | 新規なピペラジン化合物 | |
| JP2002504549A (ja) | ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
| RU2222535C2 (ru) | 3-тетрагидропиридин-4-илиндолы для лечения психотических нарушений | |
| NO325298B1 (no) | 8-{4-[3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)propyl]-piperazin-1-yl}-2-metyl-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on mesylat | |
| AU2002253043A2 (en) | New phenylpiperazines | |
| AU2002253043A1 (en) | New phenylpiperazines | |
| TWI225487B (en) | New phenylpiperazines | |
| JP2008523027A (ja) | ドーパミン−ｄ２受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するテトラヒドロピリジン−４−イルインドール類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120220 |