JPS60158176A - 置換イミダゾール及びその製造方法並びに該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｐｈは非置換フェニル基又は低級アルキル基若し
くは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を表し、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を表す〕の置換
イミダゾール及びその塩、それらの用途、製造方法及び
一般式（１）の化合物又はその医薬に許容しうる塩を含
む医薬製剤に関する。

低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されたフェ
ニル基は、特に１個以上、例えば２個或いは３個の低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を特にオルト位及び／
又はメタ位に結合して有する。

以上及び以下において、「低級」と示す基又は化合物は
、炭素原子数７以下、特に４以下のものを表すものとす
る。

使用する一般的用語は下記の意味を有する。

低級アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、５ｅｃ−ブチル基又はｔｅｒ　ｔ−ブチル基であり
、更に相応するペンチル基、ヘキシル基又はヘプチル基
を含む。

低級アルコ士シ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ペンチルオキシ
基、イソブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基である。

一般式（１）の化合物の塩は、酸付加塩、好ましくは医
薬に許容しうる酸付加塩である。これらは、例えば強無
機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、燐酸又はハロゲン水素
酸、強有機カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸
、例えば酢酸、場合により不飽和のジカルボン酸、例え
ばマロン酸、マレイン酸若しくはフマル酸、オキシカル
ボン酸、例えば酒石酸若しくはクエン酸、スルボン酸、
例えば低級アルカンスルホン酸若しくは場合により置換
されたベンゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸若
しくはｐ−１−ルエンスルボン酸を用いて形成される。

医薬用には不適当な塩は、例えば本発明による遊離化合
物及びその医薬に許容しうる塩の単離及び精製のため使
用することができるので、これらも含まれる。

本発明による化合物は、例えば有用な薬理作用を有する
。詳述すれば、本発明による化合物は、Ａ型のモノアミ
ノオキシダーゼ（ＭＡＯ）を選択的に、かつ可逆的に抑
制することができる。これらの性質は、ラットの肝臓及
びラットの脳で証明することができ、それぞれの場合に
、セロトニンの破壊が選択的に抑制される。ラットの肝
臓又は脳におけるＭＡＯ活性の測定を、ヴルツマン（１
１゜Ｊ、　Ｗｕｒｔｍａｎ）　ら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１２．１４３９　（１９６３）
の方法と同様に実施し、約１　ｍｇ　／　ｋｇ以上の投
与量でＭＡＯの抑制を活性成分の経口投与後に確認した
。

従って、本発明による化合物は、抑うつ状態の予防及び
治療処置に使用することができる。

従って、本発明は、ヒト及び動物の身体の予防及び治療
処置並びに本発明による化合物の抑うつ症状の治療への
用途に関する。

本発明は、例えば、ｐｈが非置換フェニル基、又は低級
アルキル基、特に炭素原子数４以下の低級アルキル基で
１個以上、例えば２個置換されたフェニル基を表し、Ｒ
１及びＲ２がそれぞれ低級アルキル基、特に炭素原子数
４以下の低級アルキル基を表す一般式（１）の化合物及
びその塩に関する。

本発明は、例えば、ｐｈが低級アルコキシ基、特に炭素
原子数４以下の低級アルコキシ基、例えばメトキシ基で
１個以上、例えば２個置換されたフェニル基を表し、Ｒ
１及びＲ２がそれぞれ低級アルキル基、特に炭素原子数
４以下の低級アルキル基、例えばメチル基を表す一般式
（１）の化合物又はその塩に関する。

本発明は、特に、ｐｈが非置換フェニル基又は２−位若
しくは３−位でそれぞれ炭素原子数４以下の低級アルキ
ル基若しくは低級アルコキシ基、例えばメチル基若しく
はメトキシ基で１個置換されたフェニル基又は２−位及
び６−位で炭素原子数４以下の低級アルキル基、例えば
メチル基で２個置換されたフェニル基を表し、Ｒ４及び
Ｒ２がそれぞれ炭素原子数４以下の低級アルキル基、例
えばメチル基を表す一般式（１）の化合物又はその塩に
関する。

本発明は、特に、ｐｈが非置換フェニル基を表し、Ｒ１
及びＲ２がそれぞれ炭素原子数４個以下の低級アルキル
基、例えばメチル基を表す一般式（１）の化合物又はそ
の塩に関する。

本発明は、特に、実施例に挙げた新規化合物及びその塩
に関する。

本発明は更に、 ａ）一般式（Ｉｌａ）： ｌ Ｐｈ−乙Ｉ　Ｘ＋　（Ｉｌａ） ｃ式中ｘ１は反応性エステル化ヒドロキシ基を表す〕の
化合物を一般式（Ｉｌｂ）： 〔式中Ｘ２は水素又は金属基を表す〕の化合物と反応さ
せるか、又は ｂ）一般式（■）： Ｉ Ｐｈ　−８Ｈ−Ｈｅｔ　（［１） 〔式中１１ｓｔは２−Ｒ２−イミダゾール−１−イル基
に変換しうる基を表す〕の化合物中のＨｅｔを２Ｒ２−
イミダゾール−１−イル基に変えるか、又は Ｃ）一般式（■）　： 〔式中Ａは−ＣＨ（Ｒ＋　）−に変換しうる基を表し、
基Ｒ２１はＲ２に変換しうる基又はＲ２を表すか、又は
Ａは基−ＣＨ（Ｒ＋）−を表し、Ｒ２′はＲ２に変換し
うる基を表す〕の化合物中のＡを−ＣＨ（Ｒ１）−に変
え、及び／又はＲ２１をＲ２に変えるか、又は ｄ）一般式（■）： 〔式中ＡＣ）はプロトン酸の陰イオンを表す〕の化合物
を還元して一般式（１）の対応する化合物にするか、又
は ｅ）一般式（■）： １ ｐｈ−＾ＨＸ３（ＶＩ） 〔式中Ｘ３は閉環により２−Ｒ２−イミダゾール−１−
イル基に変換しうる基を表す〕の化合物を閉環させるか
、又は ｆ）一般式（■ａ）： の化合物を一般式（■ｂ）： Ｒ’　Ｘ＠　（■ｂ） 〔式中基Ｘ４及びＸ６の一方は反応性エステル化ヒドロ
キシ基を表し、゛他方は金属基を表し、Ｘ５は基Ｒ２を
表し、Ｒｏは基Ｒ＋を表すか、又は基Ｘ５及びＸ６の一
方は反応性エステル化ヒドロキシ基を表し、他方は金属
基を表し、ｘ４は基Ｒ１を表し、Ｒｏは基Ｒ２を表す〕
と反応させるか、又は ｇ）Ｐｈが低級アルコキシ基で置換されたフェニルを表
す一般式（１）の化合物又はその塩を製造するため、一
般式（■）： Ｃ式中ｐｈ“はｐｈに変換しうる基を表す〕の化合物中
のｐｈ’をＰｈに変え、 ａ）〜ｇ）に挙げた出発原料は場合により塩の形であっ
てもよく、本発明方法により得られる一般式（１）の化
合物を必要に応じて、一般式（１）の異なる化合物に変
え、及び／又は生じた塩を必要に応じて一般式（１）の
遊離化合物又は異なる塩に変え、及び／又は本発明方法
により得られる一般式（１）の遊離化合物を必要に応じ
て塩に変え、及び／又は生じた異性体混合物を必要に応
じて個々の成分に分離することを特徴とする一般式（１
）の化合物及びその塩の製造方法に関する。

−方法ａ）〜ｇ）における前記及び後記の反応は自体公
知の方法で、例えば適当な溶剤又は希釈剤又はそれらの
混合物の不存在又は、通常、存在で実施し、その反応を
必要に応じ、冷却しながら、室温で又は加熱しながら、
例えば約−１０℃〜約＋２５０°Ｃ１好ましくは約り０
℃〜約１５０℃の温度範囲で、必要に応じて密閉容器中
で、加圧下に、不活性雰囲気中で及び／又は無水の条件
下に実施する。

前記及び後記の一般式（ｎａ）及び（ＩＩ　ｂ）、（Ｄ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（■ａ）及び（■
ｂ）並びに（■）の出発原料のうち若干のもの（一般式
（１）の化合物の製造のために開発した）は公知である
か、又は自体公知の方法、例えば前記及び後記の方法と
同様にして製造することができる。

ｉＬ！Ｌ： 反応性エステル化ヒドロキシ基は、特に、強い無機酸又
は有機スルホン酸、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素
若しくは沃素でエステル化されたヒドロキシ基、スルホ
ニルオキシ基、例えばヒドロキシスルホニルオキシ基、
ハロスルホニルオキシ基、例えばフルオロスルホニルオ
キシ基、場合により置換、例えばハロゲンで置換された
低級アルカンスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホ
ニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルボニルオ
キシ基、シクロアルカンスルホニルオキシ基、例えばシ
クロヘキサンスルホニルオキシ基、又は、場合により置
換、例えば低級アルキル基若しくはハロゲンで置換され
たヘンゼンスルホニルオキシ基、例えばｐ−ブロモフェ
ニルスルホニルオキシ基若しくはｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基を表す。

金属基は、例えばアルカリ金属基、特にリチウム基、及
び更に銅（１）基、又は銅酸リチウムから誘導されたリ
チウム銅（１）基である。

反応は、特に縮合剤、例えば適当な塩基の存在で実施す
る。

塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物、水素化物
、アミド、アルコキシド、炭酸塩、トリフェニルメチリ
ド、ジー低級アルキルアミド、アミノアルキルアミド若
しくは低級アルキルシリルアミド、ナフタリンアミン、
低級アルキルアミン、塩基性へテロ環、水酸化アンモニ
ウム及び炭素同素環式アミンが該当する。例えば、ナト
リウムの水酸化物、水素化物若しくはアミド、カリウム
のｔｅｒｔ−ブトキシド若しくは炭酸塩、リチウムトリ
フェニルメチリド若しくはジイソプロピルアミド、カリ
ウム３−（アミノプロピル）〜アミド若しくはビス−（
トリメチルシリル）−アミド、ジメチルアミノナフタレ
ン、ジー若しくはトリーエチルアミン、ピリジン、ベン
ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、１．５−ジ
アザビシクロ（４゜３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ＞
及び１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク〜
７−エン（ＤＢＵ）が挙げられる。

Ｘ２が水素を表す場合には、塩基として作用する一般式
（ｎ　ｂ）の化合物を過剰に使用すれば、更に塩基を添
加する必要はない。Ｘ２が金属基を表す場合には、一般
式（■ｂ）の化合物との反応を、塩基を添加せずに実施
するのが有利である。

Ｘ２が水素を表す一般式（ＩＩ　ｂ）の化合物を用いて
反応を実施するのが好ましい。

１扶１］ヨー ２−Ｒ２−イミダゾール−１−イル基に変換しうる基Ｈ
ｅｔは、例えば３−Ｒ２−ピラゾール−１−イル基であ
ってよい。

２−Ｒ２−イミダゾール−■−イル基への変換は、例え
ば光異性化、例えば高圧水銀ランプを用いて行われるよ
うな照射によって実施することができる。

２−Ｒ２−イミダゾール−１−イル基に変換しうる基Ｈ
ｅｔは、２−Ｒ２−イミダシリン−１−イル基、特に２
−Ｒ２−イミダゾール−２−イン−１−イル基（例えば
脱水素によって２−Ｒ２−イミダゾール−１−イル基に
変換しうる）であってもよい。

脱水素には、適当な脱水素試薬、例えば周期律表の亜族
、好ましくは■亜族の元素、例えばパラジウム、ラネー
・ニッケル若しくは白金、又は対応する貴金属誘導体、
例えば酸化白金若しくはルテニウムトリフェニルホスフ
ィトクロリドを使用し、脱水素試薬を適当な担体、例え
ば炭素上に担持することができる。好ましい脱水素試薬
は、更に、例えばキノン類、例えばｐ−ベンゾキノン、
例えばテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン又は２゜３−ジ
クロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、及びフ
ェナントレン−９，１０−キノンである。また、Ｎ−ハ
ロスクシンイミド、例えばＮ−クロロスクシンイミド、
マンガン化合物、例えばマンガン酸バリウム又は二酸化
マンガン、並びに硫黄及びセレン誘導体、例えば硫黄、
セレン、二酸化セレン又はジフェニルセレンビス−トリ
フルオロアセテートを使用することもできる。

方１ｂΩ−： 基−ＣＨ（Ｒ＋）−に変換しうる構造要素Ａは、例えば
基−Ｃ（Ｒｉ’）　（Ｚｏ　）　Ｃ式中Ｒ，ｌは水素に
変換しうる基Ｚｌを有する基Ｒ＋を表し、Ｚｏは水素を
表すか、又はＲｔｌはＲ＋を表し、Ｚｏは水素に変換し
うる基Ｒ１を表すか、又はＲ，ｌ及びＺ。は−緒に低級
アルケニリデン基又はその互変異性体形を形成する〕を
表す。同様に、Ｒ２に変換しうる基Ｒ，ｌは、水素に変
換しうる基Ｚ、で置換された低級アルキル基である。

２、は、例えば還元によって水素に変換することができ
、従って、例えばヒドロキシ基、エーテル化ヒドロキシ
基、例えば低級アルコキシ基、ハロゲン、スルボニルオ
キシ基、例えば場合により置換、例えばハロゲンで置換
された低級アルカンスルホニルオキシ基、シクロ−低級
アルカンスルホニルオキシ基又は場合により置換、例え
ば低級アルキル基若しくはハロゲンで置換されたヘンゼ
ンスルホニルオキシ基、メルカプト基又はエーテル化メ
ルカプト基、例えば低級アルキルチオ基を表す。

基−ＣＨ（Ｒ＋　）−へのＡの還元性変換及び／又はＲ
２へのＲ２Ｆの還元性変換は、自体公知の方法で、例え
ば還元剤を用いて、例えば水素添加触媒の存在での水素
添加、水素化物移動試薬での還元又は金属及びプロトン
除去剤を含む金属還元系での還元によって行う。

水素添加触媒としては、例えば元素の周期律表の■亜族
の元素又はその誘導体、例えばパラジウム、白金、酸化
白金、ルテニウム、ロジウム、トリス−（トリフェニル
ホスフィン）−ロジウム（１）ハライド、例えばクロリ
ド、又はラネー・ニッケルが該当し、これらを場合によ
り担体、例えば活性炭、アルカリ金属炭酸塩若しくは硫
酸塩又はシリカゲル上に担持する。水素化物移動試薬と
しては、例えば適当な軽金属水素化物、特にアルカリ金
属アルミニウムヒドリド若しくは硼水素化物、例えばリ
チウムアルミニウムヒドリド、硼水素化リチウムトリエ
チル、硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウム
、又は水素化鋼、例えばトリエチル−若しくはトリブチ
ル−錫ヒドリド又はジボランが該当する。金属性還元系
の金属成分は、例えば塩基性金属、例えばアルカリ金属
又はアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム若しくはカルシウム、又は遷移
金属、例えば亜鉛、錫、鉄若しくはチタンであり、プロ
トン除去剤としては、例えばプロトン酸、例えば塩酸若
しくは酢酸、低級アルカノール、例えばエタノール、及
び／又はアミン又はアンモニアが該当する。このような
系は、例えばナトリウム／アンモニア、亜鉛／塩酸若し
くは酢酸、又は亜鉛／エタノールである。

この方法の好ましい実施態様では、例えばヒドロキシ基
又は場合によりエーテル化メルカプト基を接触水素添加
、例えばラネー・ニッケルの存在での接触水素添加によ
って還元し、ハロゲン又はスルホニルオキシ基を例えば
水素化物移動試薬、トリブチル錫ヒドリド、リチウムア
ルミニウムヒドリド又はシアノ硼水素化ナトリウム又は
ナトリウム／アンモニアによって還元スル。

更に、燐（赤）及び沃化水素又は沃素で処理することに
よってヒドロキシ基を水素で置換することができる。

ベンジルの位置に存在する水素で置換されうる基Ｚ１は
、水素で置換されるのが好ましい。

Ｚｌ　はカルボキシ基を表すこともできる。一般式（Ｉ
Ｖ）の対応する化合物の脱カルボキシル反応は、通常、
温度を高めて、例えば５０℃以上の温度、特に約り００
℃〜約３００℃の温度範囲で実施することができる。脱
カルボキシル反応は、例えば塩基、例えば高沸点窒素塩
基、例えばコリジンの存在、及び／又は貴金属、例えば
銅又は銅ブロンズの存在で助成することができる。

特に、出発原料として、水素に変換されうる基Ｚ１を１
個だけ有する一般式（ＩＶ）の化合物を使用する。

１ｉｖＬＬニ 一般式（Ｖ）のイミニウム塩を還元して一般式（１）の
第三級アミンを形成する反応は、例えば還元剤、例えば
方法Ｃ）に挙げた型の還元剤を用いて実施する。可能な
適当な還元方法は、例えば接触水素添加、水素化物移動
試薬、例えば硼水素化ナトリウムでの処理、又は金属性
還元系である亜鉛／塩酸の使用である。還元剤としてギ
酸を使用することもできる。

１羞」］ヨー 閉環によって２−Ｒ２−イミダゾール−１−イル基に変
換しうる基Ｘ３は、例えば一般式（Ｖｌａ）−Ｎ＝ＣＨ
−ＣＨ２ＮＨ−Ｃｏ−Ｒ２（Ｖｉａ）の基を表す。一般
式（Ｖｌ　ａ　）の基の閉環は、例えば一般式（■）の
対応する化合物を書法で酸性試薬、特に鉱酸無水物、例
えばオキシハロゲン化燐（例えばオキシ塩化燐）又は五
ハロゲン化燐、例えば五塩化燐で処理することによって
行う。系トリフェニルホスフィン／ヘキサクロロエタン
／トリエチルアミンが特に適当である。特に、ステグリ
ソヒ（Ｗ、　Ｓｔｅｇｌｉｃｈ　）らによってＬｉｅｂ
ｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、１．９７８年、１９１６〜１９２７に記載さ
れている方法と同様にして操作を実施する。

Ｘ３は一般式（Ｖｌｂ）、： ２ ＾ 〔式中ホルミル基はアセクール化された形、例えばアル
コール、例えば低級アルカノール又は低級アルカンジオ
ールでアセタール化されたホルミル基の形で存在しても
よい〕の基を表すこともできる。

閉環は、例えば酸性試薬、例えばプロトン酸、−例えば
鉱酸、例えばハロゲン水素酸、硫酸若しくはポリ燐酸、
スルホン酸、例えばトリフルオロメタンスルボン酸若し
くはｐ−トルエンスルホン酸、又は強カル、！εン酸、
例えば場合により置換された低級アルカンカルボン酸、
例えば氷酢酸若しくはトリフルオロ酢酸の存在で実施す
ることができる。

例えば、前記の鉱酸無水物も適当である。

方法１と： 反応性エステル化ヒドロキシ基Ｘ４又はＸ５又はＸ６は
、例えば方法ａ）においてＸｌについて与えた定義を有
し、金属基Ｘ４又はＸ５又はＸ６ば、例えばアルカリ金
属基、例えばリチウム、ナトリウム若しくはカリウム基
、ハロゲン化マグネシウム基、例えば臭化マグネシウム
基、銅基、又は銅酸リチウムから誘導されたリチウム銅
基を表す。

この方法の変法で、例えば×４及びＸ、がそれぞれ水素
を表す一般式（■ａ）の化合物から出発し、この化合物
を強塩基、例えばブチルリチウムで処理し、Ｘ４及びＸ
５がそれぞれ金属基、例えばリチウムを表す一般式（■
ａ）の得られた化合物を少なくとも２モルの一般式（■
ｂ）の化合物と反応させることができる。この操作では
、まず、その場で基Ｘ４及びｘ５の一方が金属基を表し
、他方がそれぞれＲ１又はＲ２を表す一般式（■ａ）の
化合物が得られ、その化合物は更に反応条件下に反応し
て直接一般式（１）の対応する化合物を形成する。

この反応は、はじめは低温、例えば−７８℃〜室温の温
度範囲で実施するのが有利である。

１基」ユ罎 Ｐｈ１は、例えばヒドロキシ基で置換されたフェニル基
を表す。

一般式（■）のこのような化合物を、低級アルキル化剤
でのエーテル化によって一般式（１）の化合物に変える
ことができる。低級アルキル化剤は、例えば低級アルカ
ノール又はその反応性エステル、例えば対応するハロー
誘導体、例えば塩素、臭素又は沃素誘導体、スルホニル
オキシ誘導体、例えばヒドロキシスルホニルオキシ誘導
体、ハロスルホニルオキシ誘導体、例えばフルオロスル
ホニルオキシ誘導体、場合により置換、例えばハロゲン
で置換された低級アルカンスルホニルオキシ誘導体、例
えばメタン−若しくはトリフルオロメタン−スルホニル
オキシ誘導体、シクロアルカンスルホニルオキシ誘導体
、例えばシクロヘキ号ンスルホニルオキシ誘導体、又は
場合により置換、例えばハロゲン若しくは低級アルキル
基で置換されたベンゼンスルホニルオキシ誘導体、例え
ばｐ−プロモフエニルー若しくはｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ誘導体である。低級アルキル化剤としては、更
に、例えばジー低級アルキル硫酸、ジアゾ−低級アルカ
ン、トリー低級アルキルスルホニウムヒドロキシド、ト
リー低級アルキルセレンヒドロキシド、トリー低級アル
キルオキッスルホニウムヒドロキシド又はトリー低級ア
ルキルアニリニウムヒドロキシド、及び更にベンター低
級アルコキシホスフィンが該当する。

低級アルキル化剤として低級アルカノールの反応性エス
テル又はジー低級アルキル硫酸を使用する場合、エーテ
ル化を特に前記の塩基１種の存在で実施し、ジアザ−低
級アルカンとの反応を場合によりルイス酸の存在で実施
する。ルイス酸は、例えば硼素、アルミニウム、錫（■
）、アンチモン（■）、砒素（■）、銀（■）、亜鉛（
ＩＩ）及び鉄（Ｉ［［）のハロゲン化物である。

低級アルカノールを用いるエーテル化は、例えば強酸の
存在で、又は無水条件下に脱水剤の存在で実施する。

強酸としては、特に、強プロトン酸、例えば鉱酸、例え
ばハロゲン水素酸、硫酸又は燐酸、強カルボン酸、例え
ば場合により置換、例えばハ゛ロゲンで置換された低級
アルカンカルボン酸又は安息香酸、例えば氷酢酸又はト
リフルオロ酢酸、又はスルホン酸、例えば場合により置
換、例えばハロゲンで置換された低級アルカンスルホン
酸、又は場合により置換、例えばハロゲン若しくは低級
アルキル基で置換されたヘンゼンスルホン酸、例えばｐ
−トルエンスルホン酸が挙げられる。

適当な脱水剤は、例えばカルボジイミド、例えばＮ、Ｎ
’−ジー低級アルキル若しくはＮ、Ｎ’−ジシクロアル
キルカルボジイミド、例えばＮ。

Ｎ′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロ
ピルカルボジイミド若しくはＮ、Ｎ“−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又は
場合により置換、例えば）＼ロゲン、低級アルキル基若
しくは低級アルコキシ基で置換された１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール或いはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２゜３−ジカルボキシアミドを添加するのが有利
）、Ｎ、Ｎ’−ジイミダゾールカルボニル基、適当なホ
スホリル又はホスフィン化合物、例えばジエチルホスホ
ニルシアニド、ジフェニルホスホニルアジド若しくはト
リフェニルホスフィンジスルフィ）’、１−低級アルキ
ルー２−ハロピリジニウムハライド、例えば１−メチル
−２−クロロピリジニウムコージド、適当な１，２−ジ
ヒドロキノリン、例えばＮ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、又は１．１’−
（カルボニルジオキシ）−ジベンゾトリアゾールである
。

ｐｈ“は、更に例えばジアゾニウム基−ＮψＡｅ〔式中
ＡＱは強プロトン酸の陰イオンを表す〕を含むフェニル
基を表す。

一般式（■）のこのような化合物を一般式（１）の対応
する化合物に変換するには、ジアゾニウム基−ＮＰＡＣ
）を、特に低級アルカノールで処理することによって低
級アルコキシ基で置換する。

この方法の有利な変法では、一般式（■）の化合物をそ
の場で形成させ、反応条件下に、単離することなく更に
反応させて一般式（＋）の化合物を形成させる。この変
法では、まず、ｐｈ゛がアミノ基を含むフェニル基を表
す一般式（■）の化合物を出発原料として使用し、この
化合物を亜硝酸塩、例えばアルカリ金属亜硝酸塩、又は
プロトン酸、例えば前記の型のものの存在でニトロ低級
アルカンでジアゾ化し、ｐｈ“がジアゾニウム基ＮＰＡ
Ｏを含むツーニル基を表す一般式（劃の化合物（この化
合物はその場で形成する）を単離することなく低級アル
カノールと反応させる。

この反応には、約−１０℃〜約＋４０℃の反応温度を選
択するのが有利である。

本発明は、特に実施例に記載した製造方法に関する。

本発明による化合物を自体公知の方法により、本発明に
よる異なる化合物に変換することができる。

例えば、アルキル化、例えばルイス酸の存在で低級アル
カノールの反応性エステルでアルキル化（フリーデルタ
ラフトのアルキル化）することによりフェニル環ｐｈに
低級アルキル基を導入することができる。

方法ａ〉〜ｇ）に記載した出発原料の製造は、自体公知
の方法を使用して行う。

例えば、一般式（Ｉｌａ）の化合物を方法ａ）に記載し
た操作と同様にして一般式（Ｉｎａ）：Ｘ２　）ｌｅｔ
　（Ｉａ） の化合物と反応させることにより一般式（Ｉ）の出発原
料を製造することができる。

同様の方法で、例えば一般式（ＩＶａ）Ｐｈ−Ａ−ＸＩ
　（ＩＶａ） の化合物及び（Ｉｌ　ｂ）の化合物を反応させる〔一般
式（ＩＶ）の化合物を生成する〕か、又は一般式（■Ｃ
）二 Ｐｈ　ＣＨ（Ｘ４　）　ＸＩ　（ＶＩＩＣ）の化合物及
び一般式（■ｄ）： の化合物を反応させる〔一般式（■ａ）の化合物を生成
する〕か、又は一般式（Ｉ［Ｉａ）：Ｐｈ’　−ＣＨ（
Ｒ＋　）　ＸＩ　（Ｉｌｌａ）の化合物及び一般式（ｎ
ｂ）の化合物を反応させる〔一般式（■）の化合物を生
成する〕ことによって、一般式（■）、（■ａ）及び（
■）の出発原料を得ることができる。

Ｘ３が一般式（Ｖｉａ）の基を表す一般式（Ｖｌ）の化
合物は、例えば一般式（ＶＩＣ）：ノ １ の化合物を一般式（ＶＴｄ）： ｐ　。

の化合物と酸を触媒として反応させることによって得ら
れる。

Ｘ３が一般式（Ｖｌｂ）又は（Ｖｌｂ′）の基を表ず一
般式（Ｖｌ）の化合物は、例えば一般式（ＶＩｅ）＼ ８ 〔式中Ｘ８は離脱基、例えば低級アルコキシ基を表す〕
の化合物及び一般式（Ｖｌｆ）：の化合物又はそのアセ
タールを縮合させることによって得られ、その第二級ア
ミノ基は更にアシル基、例えば低級アルカノイル基、例
えばアセチル基を含んでいてよい。

ｘ３が一般式（Ｖｌｂ）又は（Ｖｌｂ’）（７）基を表
す一般式（ＶＩ）の化合物を製造する変法は、更に、そ
れぞれ一般式（Ｖｌｄ）の化合物と一般式（Ｖｉｅ）の
化合物を反応させ、その後、得られる一般式（１） ％式％） の化合物をモノハロゲノ−アセトアルデヒド又は好まし
くは、そのアセタールと縮合させることにある。同様に
、式（Ｖｌｈ）： Ｐｈ　ＣＨ（Ｒ＋　）　Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）　Ｘ８（Ｖｌｈ
） の化合物をアミノアセトアルデヒドのアセタールと反応
させることもできる。

Ｘ３が一般式（Ｖｌｂ）又は（Ｖｌｂ’）の基を表す一
般式（Ｖｌ）の化合物は、それぞれ、好ましくはその場
で生成させることができ、反応条件下に直接反応させて
一般式（１）の対応する化合物にする。

一般式（１）の化合物の塩は、自体公知の方法で製造す
ることができる。例えば、一般式（１）の化合物の酸付
加塩は、酸又は適当なイオン交換試薬で処理することに
って得られる。塩を常法で遊離化合物に変えることがで
き、酸付加塩を例えば適当な塩基性試薬で処理すること
により変換することかできる。

操作及び使用する反応条件により、塩形成性、特に塩基
性を有する本発明による化合物を遊離の形又は塩の形で
得ることができる。

遊離形及び塩の形の新規化合物には密接な関係があるた
め、前記及び後記の遊離化合物又はその塩は、適切であ
れば、それぞれ対応する塩又は遊離化合物を意味するも
のと理解すべきである。

塩形成性化合物の塩を含めて、新規化合物は、その水和
物の形で得ることもでき、結晶のため使用した他の溶剤
を含んでいてもよい。

選択する出発原料及び方法に応じて、新規化合物が可能
な異性体の一つの形又はその混合物の形で、例えば不整
炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体、例えば対掌
体の形、又は異性体混合物、例えばラセミ化合物、ジア
ステレオマー混合物又はラセミ混合物の形で得られる。

生じるジアステレオマー混合物及びラセミ混合物を、成
分間の物理化学的相違に基づいて公知方法で、例えば分
別結晶によって純粋な異性体ジアステレオマー又はラセ
ミ化合物に分離することができる。

生じるラセミ化合物を公知方法、例えば光学活性溶剤か
らの再結晶、キラール吸着剤上でのクロマトグラフィー
、適当な微生物を用いて、特殊な固定化酵素での分解、
包括化合物の形成、例えばキラールクラウンエーテルを
使用して包括化合物の形成（この場合、ただ１種のエナ
ンチオマーが錯体を形成する）によって、又は例えば塩
基性最終生成物であるラセミ化合物を光学活性酸、例え
ばカルボン酸、例えば酒石酸若しくはリンゴ酸又はスル
ホン酸、例えば樟脳スルホン酸と反応させることにより
ジアステレオマー塩に変え、この方法で得られたジアス
テレオマー混合物を、例えば溶解炭の差に基づいてジア
ステレオマーに分離し、これから所望のエナンチオマー
を適当な試薬の作用によって遊離させることによって光
学対掌体に分離することもできる。更に活性なエナンチ
オマーを分離するのが有利である。

本発明は、更に、方法の任意の工程で中間体として得ら
れる化合物を出発原料として使用し、残りの工程を実施
するか、又は出発原料を誘導体又は塩、及び／又はラセ
ミ化合物又は対掌体の形で使用するか、又は特に反応条
件下に形成する実施態様に関する。

本発明方法において、はじめに特に有用であると記載し
た化合物を生じる出発原料を使用するのが好ましい。本
発明は、更に、特に本発明による化合物の製造のため開
発した新規出発原料、その用途及びその製造方法に関し
、基Ｒ１、Ｒ２及びｐｈは一般式（１）の化合物の好ま
しい群について示した定義を有する。

本発明は、更に、一般式で示した化合物又は塩形成性を
有するこのような化合物の医薬に許容しうる塩の、特に
薬理作用、特に抗抑うつ作用を有する活性成分としての
用途に関する。これらは、好ましくは医薬に許容しうる
製剤の形で、動物及びヒトの身体の予防及び／治療方法
に、特に抑うつを治療する抗うつ薬として使用すること
ができる。

本発明は、更に、活性成分として本発明による化合物又
はその医薬に許容しうる塩を含む医薬製剤及びその製造
方法に関する。

本発明による化合物又はその医薬に許容しうる塩を含む
医薬製剤は、溢血動物に腸管内、例えば経口及び直腸内
投与、並びに腸管外投与され、薬理活性成分を単独で又
は医薬に許容しうる賦形剤と−緒に含む。活性成分の一
日の投与量は年齢及び個人の状態並びに投与方法に左右
される。

活性成分を、例えば約２〜５ＱｃＪの円形接着性プラス
ターの形で、全身治療のため活性成分を調節して皮膚か
ら供給する経皮治療系（ＴＴＳ）によって皮膚に適用す
ることもできる。活性成分は例えば約２４時間〜１週間
の期間にわたって放出されうる。

このような経皮系は多層構造を有し、例えば外側から内
側へ、不透過性カバーフィルム、活性成分保有層、接着
剤層又は粘着性層及び適用前にはがされる剥離フィルム
を含む。相応するマトリックス又はモノリシック系の場
合に、活性成分をポリマー層中に分配させ、そこから拡
散によって活性成分を放出する。拡散速度を決定する半
透膜又は微孔性制御膜が活性成分保有層と皮膚との間に
存在する膜制御系を使用することもできる。投与量に関
しては、単位時間当たりに吸収される活性成分の量は、
例えば活性成分保有層と皮膚との間の接触面の大きさに
左右される。

新規医薬製剤は活性成分を、例えば約２０％４約８０％
、好ましくは約２０％４約６０％含む。

腸管内及び腸管外投与用の本発明による医薬製剤は、例
えば単位投与形の製剤、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル
剤、生理及びアンプル剤の形であってよい。医薬製剤は
、自体公知の方法、例えば當用の混合、造粒、糖衣かけ
、熔解又は凍結乾燥操作によって製造することができる
。経口投与用の医薬製剤は、活性成分を固体賦形剤と混
合し、場合により生じた混合物を造粒し、混合物又は顆
粒を、必要に応じて適当な助剤を添加した後、錠剤又は
糖衣錠コアを形成するため処理することによって得るこ
とができる。

適当な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖類、例えば乳糖
、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース製
剤及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウム
若しくは燐酸水素カルシウム、更に、結合剤、例えばト
ウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉若しくはバレイショ
澱粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メチル
セルロース及び／又はポリビニルピロリドン、及び／又
は必要に応じて崩壊剤、例えば前記の澱粉、更にカルボ
キシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、ア
ルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム
である。助剤は、特に流動性調節剤及び滑沢剤、例えば
シリカ、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、例えば
ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム
、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠コ
アに適当な耐胃液性皮膜を施すことができ、その際、殊
に、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタ
ンを含む濃厚糖溶液、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合
物に熔かしたラッカー溶液、又は耐胃液性皮膜を製造す
るために、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセル
ロースフクレート若しくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートの溶液を使用する。例えば、同定の
目的で、又は活性物質の異なる投与量を示すため、錠剤
または糖衣錠の皮膜に色素又は顔料を添加することがで
きる。

他の経口投与に使用しうる医薬製剤は、ゼラチンから成
る乾式充填カプセル及びゼラチン及び可塑剤、例えばグ
リセリン若しくはツルピントから成る軟質閉鎖カプセル
である。乾式充填カプセルは活性成分を顆粒の形で、例
えば充填剤、例えば乳糖、結合剤、例えば澱粉、及び／
又は滑沢剤、例えばタルク若しくはステアリン酸マグネ
シウム及び場合により安定剤と混合して含むことができ
る。軟質カプセルにおいては活性成分を適当な液体、例
えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコ
ールに溶解又は懸濁しておくのが好ましく、その際同様
に安定剤を添加してもよい。

直腸内に投与しうる医薬製剤としては、例えば活性成分
及び生理基剤の組合せからな、る生理が該当する。生理
基剤としては、例えば天然又は合成トリグリセリド、パ
ラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又はそれよ
り高級のアルカノールが適当である。活性成分と基剤と
の組合上を含むゼラチン直腸カプセルを使用することも
できる。

適当な基剤は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレ
ングリコール又はパラフィン炭化水素である。

腸管外投与には、特に水溶性の形、例えば水溶性塩の形
の活性成分の水溶液、活性成分の懸濁液、例えば対応す
る油性注射用懸濁液（その際、適当な親油性溶剤又はビ
ヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸
エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリド
を使用する）、又は水性注射用懸濁液（増粘性物質、例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビッ
ト及び／又はデキストラン及び場合により安定剤を含む
）が適当である。

活性成分の投与量は、溢血動物の種、年齢及び個体の状
態、並びに投与方法に左右される。普通の場合には、体
重約７５ｋｇの溢血動物に対する概略の一日の投与量は
、経口投与の場合、約１００〜約５００■、特に２００
〜約３００■で、これを数回分の等量の投与量とするの
が有利である。

次に、実施１夕１ノに基づいて本発明を詳述するが、本
発明はこれに限定されるものではない。温度は摂氏で示
す。

実施例１ １−フェニルエタノール２４．４ｇ（０，２モル）及び
メタンスルホン酸クロリド２７．６　ｇ　（０，２４モ
ル）をトルエン２５０ｍ１に溶解させ、ｌＯｏＣで攪拌
しながら、トルエン５０ｍ１中のトリエチルアミン２８
．２ｇ（０，２８モル）の溶液を３０分かけて流加する
。反応混合物を１２時間室温で攪拌し、次いで形成した
トリエチルアミン塩酸塩をｉＰ別する。残渣をトルエン
で洗浄し、合したｒ液を水流ポンプの真空下に蒸発して
濃縮乾燥する。生じる油を２−メチルイミダゾール５０
ｇ（０，６モル）の溶液に９５℃で攪拌しながら、１５
分かけて流加し、混合物を１００℃に６時間保持する。

反応混合物にエーテル２００ｍ１及び水２００ｍ１を添
加し、有機相を分離し、水で３回洗浄する。有機相を毎
回２Ｎ塩酸１００ｍ１を使用して振盪によって３回抽出
し、酸性水相を濃水酸化す）　ＩＪウム熔液でアルカリ
性にし、再びエーテルと振盪して抽出する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を水流ポンプの真空下
に除去する。粗製生成物として得られる油を高度真空下
に１２０℃（１３，３Ｐａ）で蒸溜し、シクロヘキサン
から再結晶させた後、８４〜８５℃で融解する純粋な１
−（１−フェニルエチル）−２−メチルイミダゾールが
得られる。生じた塩基２２．８ｇ（０，１２モル）を酢
酸エチル１００ｍ１に熔かし、溶液をアルコール性塩酸
で酸性（ｐｌ＋約１）にする。エーテル２５ｍ１を添加
した後、形成した沈澱をｒ別し、エーテルで洗浄し、真
空中６０℃で乾燥する。生じた純粋な１−（１−フェニ
ルエチル）−２−メチルイミダゾール塩酸塩は２２９〜
２２９．５℃で融解する。

実施例２ 実施例１に記載したのと同様の方法で、１−（ｐ−メチ
ルフェニル）−エタノール４０．８６　ｇ（０，３モル
）及び２−メチルイミダゾール７３．９ｇ（０，９モル
）から油状の１−　（１−（ｐ−メチルフェニル）−エ
チル〕−２−メチルイミダゾールが得られる。これから
製造した塩酸塩は２３７〜２３８℃で融解する。

実施例３ 実施例１に記載したのと同様の方法で、１−（２，４−
ジメチルフェニル）−エタノール３０、１　ｇ　（０，
゛２モル）及び２−メチルイミダゾール４９．３ｇ（０
，６モル）がら粗製生成物として油状の１−　［１−（
２，４−ジメチルフェニル）−エチル〕−２−メチルイ
ミダゾール２１．３ｇが得られる。これから同様の方法
で製造される塩酸塩は２３８〜２３９℃で融解する。

出発原料として必要なｌ−（２，４−ジメチルフェニル
）−エタノールは、下記のようにして製造される： ２．４−ジメチルアセトフェノン４４．５　ｇ（０，３
モル）をイソプロパツール２００ｍ１に熔解させ、これ
に６０℃で攪拌しながら水５０ｍ１中の硼水素化ナトリ
ウム５．７ｇ（０，１５モル）の水冷溶液を徐々に流加
する。反応混合物を還流温度で４時間加熱し、次いで冷
却し、１Ｍ燐酸二水素ナトリウム溶液２００ｍ１を添加
する。イソプロパノ−ルを水流ポンプの真空下に充分に
除去し、残渣をエーテルと振盪することによって抽出す
る。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶剤を水流ポンプの真空下に除去する。生じた残渣
を水流ポンプの真空下に蒸溜し、１２０℃の沸点（１８
６６，５Ｐａ）を有する１−（２，４−ジメチルフェニ
ル）−エタノールを得る〔石板、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、
　４７．２４６１、沸点１２４〜１２５℃／１４ｍｍｌ
１ｇ）。

実施例４ 実施例１に記載したのと同様の方法で、■−〔（２−メ
チルフェニル）−エチル〕−エタノール２７．３ｇ（０
，２モル）及び２−メチルイミダゾール４９．３ｇ（０
，６モル）から、粗製生成物として油状の１（１−（２
−メチルフェニル）−エチルゴー２−メチルイミダゾー
ルが得られる。塩酸塩は２３７〜２３８℃で融解する。

出発原料として必要な１−（（２−メチルフェニル）エ
チル〕−エタノールは、実施例３と同様にして製造され
る（Ｖ、＾ｕｗｅｒｓ　ら、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ。

５８．４６、沸点１０７〜１０８℃／　２０　ｍｍｍｍ
１（。

実施例５ 飽和炭酸カリウム溶液２００ｍ１に１−（ｌ−フェニル
エテニリデンー１−イル）−２−メチルイミダゾール塩
酸塩２５ｇ（０，１１３モル）を添加し、次いで毎回１
００ｏ１のエーテルを使用して振盪することによって３
回抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空中で蒸発させて濃縮乾燥する。生じた残渣をメタ
ノール５００ｍ１に溶解し、５％活性炭付きパラジウム
１ｇを添加して室温、禽圧で水素添加する。触媒をｒ別
し、メタノールで洗浄し、合したメタノール性溶液を真
空中で蒸発させて濃縮乾燥させる。生じた油性残渣をシ
クロヘキサンから結晶させ、融点８４〜８５°Ｃの純粋
な１−（１−フェニルエチル）−２−メチルイミダゾー
ルを得る。

出発原料は、例えば下記のようにして得られる。

ａ）α−クロロフェニルアセチルクロリド１３０ｇ　（
０，６８モル）をエタ／　−ル５００ｍｌニ２０〜３０
℃で滴加し、全体を３０〜４０℃で３時間攪拌する。溶
剤を真空中で除去し、粗製２−クロロ−２−フェニル酢
酸エチルエステルを得る。生じた生成物（１３７ｇ）を
２４のトルエン中に溶解させ、この溶液に２−メチルイ
ミダゾール１７０ｇ（２，０７モル）を添加する。反応
混合物を攪拌しながら１００℃に１２時間保持する。生
じた反応混合物を毎回５００ｍ１の水を使用して振盪す
ることにより４回抽出し、水相を少量のトルエンで洗浄
し、合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶
剤を真空中で除去した後、油状の２−フェニル−２−（
２−メチルイミダゾール−ｉ−イル）−酢酸エチルエス
テルが得られる。この化合物は１４５℃（２６，６６Ｐ
ａ）で溜出する。純粋な塩酸塩は１５７〜１５９℃で融
解する。

ｂ）２−フェニル−２−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）−酢酸エチルエステル１４２．９　ｇ（０，５
８５モル）を１．５１１のイソプロパツール中に熔解さ
せ、５℃で攪拌しながら水１５０ｍ１中の硼水素化ナト
リウム２３ｇ（０，６モル）の溶液を３０分かけて滴加
する。混合物を冷却することなく６時間攪拌する。その
際混合物の温度は４５〜５０℃に達する。冷却したら、
混合物を濃塩酸と水との混合物（１：　１）で酸性（ｐ
ｌ＋＝１〜２）にし、溶剤を真空中で充分に除去する。

飽和炭酸カリウム溶液を残渣に低温で、アルカリ性反応
が得られるまで添加し、次いで全体を毎回３００ＩＩｌ
ｌのエーテルを使用して振盪して３回抽出する。合した
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で
除去する。生じた油状残渣をエーテル／シクロヘキサン
から結晶させ、融点１１４〜１１６℃の純粋な２−フェ
ニル−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−エ
タン−１−オールを得る。

得られた塩基１０５．３ｇをエタノール３００ｍ１に熔
解させ、酸性反応が得られるまで、アルコール性塩酸を
添加する。酢酸エチル２００ｍ１及びエーテル約２００
ｍ１を添加した後、形成した生成物をｒ別し、酢酸エチ
ルで洗浄し、真空中で６０℃で乾燥する。純粋な２−フ
ェニル−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−
エタノール塩酸塩は１４４〜１４６℃で融解する。

２−フェニル−２−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−エタノール塩酸塩１１５ｇ（０，４８１モル）を
１１のクロロホルム中に熔解させ、塩化チオニル１２０
ｇ（１モル）と共に還流下に１０時間煮沸する。反応混
合物を真空中で蒸発させて濃縮乾燥し、粗製生成物をそ
のまま更に使用する。粗製１−　（２−（１−クロロ−
２−フェニルエチル）〕−〕２−メチルイミダゾール塩
酸塩１２０４ｇを１１のクロロホルム中に熔解させ、１
．８−ジアザビシクロ（５，４，０３ウンデク−７−エ
ン１５２ｇ（１，０モル）と共に室温で１２時間攪拌す
る。

反応混合物から真空中で溶剤を除去し、シクロヘキサン
５００ｍ１及び水５００ｎ＋１を加える。水相を分離し
、有機相を毎回１００ｍ１の水を使用して３回洗浄する
。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中
で除去する。粗製１−（１−フェニルエテニリデンー１
−イル）−２−メチルイミダゾールが油の形で得られる
。この塩基は、１３０℃（６，６６Ｐａ）の沸点を有す
る。粗製塩基８２ｇを酢酸エチル２００耐中に溶解させ
、酸性反応が得られるまで、約７Ｎのアルコール性塩酸
を添加する。エーテル５０ｍ１を添加した後、形成した
生成物をｒ別し、エーテルで洗浄し、真空中で６０℃で
乾燥する。純粋な１−（１−フェニルエテニリデンー１
−イル）−２−メチルイミダゾール塩酸塩は２５８〜２
６０°Ｃで融解する。

実施例６ ｌ−（１−フェニルエチル）−イミダゾール８．６ｇ’
（０，０５モル）を無水テトラヒドロフラン８０ｍ１中
に熔解させ、これに−７０°Ｃでヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウム溶液３０ｍ１（２モル）を滴加する。混合物
を一７０℃で３０分攪拌し、次いで、テトラヒドロフラ
ン２０ｍ１中の沃化メチル７．１ｇ（０，０５モル）を
滴加する。冷却手段を取り除き、混合物を徐々に室温に
し、次いで、この温度で２時間放置する。後処理のため
、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５ｎ＋１を添加し、テト
ラヒドロフランを真空中で充分に除去する。残渣をエー
テルと共に振盪して抽出し、有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶剤を真空中で除去する。生じた油状残渣
を酢酸エチルに溶かし、エーテル性塩酸を酸性反応が得
られるまで添加し、形成する生成物をｔ別する。イソプ
ロパツール／エーテルから再結晶した後、純粋な１−（
１−フェニルエチル）−２−メチルイミダゾール塩酸塩
は２２８〜２２９℃で融解する。

実施例７ 実施例１に記載したのと同様の方法で、１−（１−（３
−メチルフェニル）−エチル〕−エタノール１３．６ｇ
（０，１モル）及び２−メチルイミダゾール２４．６ｇ
（０，３モル）から粗製生成物として油状の１−　（１
−（３−メチルフェニル）−エチルクー２−メチルイミ
ダゾールが得られる。

塩酸塩は２２８〜２３０℃で融解する。

実施例８ 実施例１に記載したのと同様の方法で、ｌ−フェニルプ
ロパン−１−オール１３．６ｇ（０，１モル）及び２−
メチルイミダゾール２５ｇ（０，３モル）カラ粗製１−
（１−（フェニル）−プロピル〕＝２−メチルイミダゾ
ールが油の状態で得られる。

塩酸塩は１７７〜１７９“Ｃで融解する。

実施例９ ＼ （０，１４ル）及び２−メチルイミダゾール２５ｇ（０
，３モル）から、粗製の油状１−　（ｌ−（２−エチル
フェニル）−エチルツー２−メチルイミダゾールが得ら
れる。塩酸塩は２１１〜２１３℃で融解する。

実施例ｉ。

実施例１に記載したのと同様の方法で、１−（２，６−
シメチルフエニル）−エタノール１５．０ｇ（０，１モ
ル）及び２−メチルイミダゾール２５ｇ（０，３モル）
から、融点１００〜１０３℃の結晶性１−　（１−（２
，６−シメチルフエニル）−エチルツー２−メチルイミ
ダゾールが得られる。塩酸塩は２６５〜２６７℃で融解
する。

実施例１１ １（１−（フェニル）−エチル〕−２−メチルー４．５
−ジヒドロイミダゾール１８．８　ｇ（０，１モル）を
塩化メチレン４０００ｍ１中に熔解させ、攪拌しながら
水分を排除して、マンガン酸バリウム２８２ｇ（１，１
モル）を添加する。混合物を還流下に２４時間攪拌する
。次いで、硫酸マグネシウム２０ｇを添加し、固体分を
ｒ別し、残渣を塩化メチレンで洗浄する。有機を液を真
空中で蒸発させて濃縮乾燥し、生じた油を酢酸エチルに
溶解させる。酸性反応が得られるまで、エーテル性塩酸
を添加した後、形成する塩酸塩をｔ別し、イソプロパツ
ール／エーテルから再結晶させる。

純粋な１−　（１−（フェニル）−エチル〕−２−メチ
ルイミダゾール塩酸塩は２２８〜２２９℃で融解する。

出発原料は、下記のようにして得られる。

アセトフェノン３０ｇ（０，２５モル）をメタノール３
００ｍ１中に熔解させ、エチレンジアミン３０ｇ（０，
５モル）及び活性炭付きパラジウム１．０ｇを添加した
後、２０℃、重圧で水素を用いて２２時間にわたって水
素添加する。生じた溶液から一過によって触媒を除去し
、溶剤を真空中で除去し、残渣を水流ポンプの真空下に
蒸溜する。

油の形で得られるＮ−（１−（フェニル）−エチル〕−
アミノエチルアミンは、１１５〜１１８°Ｃ（１４６６
，５Ｐａ）で沸騰する。

ｂ）Ｎ−（１−（フェニル）−エチル〕−アミノエチル
アミン１６．４ｇ（０，１モル）をエタノール１００ｍ
１中に溶解させ、０℃でアセトアミド酸エチルエステル
塩酸塩１６．０ｇ（０，１モル）を導入する。混合物を
０℃で３時間攪拌し、溶剤を真空中で除去する。生じた
油を水及びエーテルと共に振盪して抽出し、エーテル性
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で
除去する。残渣を酢酸エチル中に溶解し、酸性反応が得
られるまで、蓚酸を添加する。少量のエーテルを添加し
た後、形成した生成物をｒ別し、イソプロパツール／エ
ーテルから再結晶させる。純粋な１−（１−（フェニル
）−エチル〕−２−メチルー４．５−ジヒドロイミダゾ
ール蓚酸塩は８０〜８４℃で融解する。

更に、反応させるため、蓚酸塩２９ｇをｌＮ水酸化カリ
ウム溶液及びエーテルで遊離塩基に変える。１３０℃（
１，３３Ｐａ）で沸騰する遊離塩基が得られる。

実施例１２ ２ Ｒ−（＋）−１−フェニルエタノール（〔α〕。

＝　＋　’３９．５°）５．０ｇ　（０，０４０９モル
）及びメタンスルホン酸クロリド５．２　ｇ　（０，０
５５モル）をエーテル１００＋１中に溶解させ、０℃に
冷却し、この温度でエーテル５０ｍ１中のトリエチルア
ミン５．１　ｇ　（０，０６０モル）の溶液を滴加する
。混合物を０℃で１時間攪拌し、形成した沈澱をｒ別し
、ｒ液を水流ポンプの真空下に出来るだけ緩和に蒸発す
ることにより濃縮し、残渣をトルエン２０ｍ１中に熔解
させ、９０℃で２−メチルイミダゾール８．２ｇ（０，
１モル）の溶液に滴加する。混合物を９０℃で１時間加
熱する。後処理のため、混合物をエーテル及び水で希釈
し、次いで２Ｎ塩酸５０ｍ１と共に振盪して３回抽出す
る。塩酸抽出液を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にし、エーテルで抽出する。生じたエーテル性溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾燥する。残留する残
渣をシクロヘキサンから２回結晶させ、１１３〜１１５
℃の融点を有する純粋な左旋性１−（１−フェニルエチ
ル）−２−メチルイミダゾールを得る。〔α）Ｄ＝−１
５°±１’　（エナンチオマー純度、ＮＭＲにより約９
５％）。塩酸塩は２４３〜２４４℃で融解する。

実施例１３ 実施例１１において示したのと同様の方法で、５（−）
−１−フェニルエタノール（〔α〕６°＝−４１，３°
）５．０ｇから融点１１３〜１１５℃、〔α］”＝＋１
５°　（±１°）の右旋性１−〔ｌ−（フェニル）−エ
チル〕−２−メチルイミタソールが得られる。塩酸塩は
２４３〜２４４℃で融解する。

実施例１４ 実施例１に記載したのと同様の方法で、１−（３−メト
キシフェニル）−エタノール２０．２　ｇ（０，１モル
）及び２−メチルイミダゾール２５ｇ（０，３モル）か
ら、１−　［１−（３−メトキシフェニル）−エチルツ
ー２−メチルイミダゾールが油の状態で得られる。塩酸
塩は１９７〜１９９℃で融解する。

実施例１５ １−　（１−（２−ヒドロキシフェニル）−エチルツー
２−メチルイミダゾール６、０　ｇ　（０，０２９７モ
ル）及びヘキサメタボール２５ｍ１をテトラヒドロフラ
ン２５＋１中に懸濁し、２０℃で攪拌しながら水素化ナ
トリウム懸濁液（５５％）１．３ｇ（０，０３０モル）
を少量ずつ添加する。混合物を２０℃で２時間攪拌する
。これにヘキサメタポール２５＋ａｌ中の沃化メチル４
．２５　ｇ　（０，０３０モル）の溶液を滴加し、混合
物を４５℃に１時間保持する。

反応混合物を氷水２００ｍ１上に注ぎ、塩化メチレンと
共に振盪して抽出する。有機相を分離し、水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を除去した後、粗
製１−　（１−（２−メトキシフェニル）−エチル〕−
２−メチルイミタソール゛が油の状態で得られる。塩酸
塩は２０１〜２０３℃で融解する。

出発原料として必要な１−　［１−（２−ヒドロキシフ
ェニル）−エチルツー２−メチルイミダゾールは、下記
のようにして得られる。

α−メチレン−１−（２−ヒドロキシベンジル）＝２−
メチルイミダゾール２０．０ｇ（０，１モル）をエタノ
ール５００ｍ１中に熔解させ、活性炭付きパラジウム１
ｇを添加した後、室温、重圧で水素添加する。次いで、
触媒を？去し、溶剤を真空中で充分に除去し、弱酸性反
応が得られるまで、フマール酸を残渣に添加する。酢酸
エチルを添加した後、形成した生成物をｒ別し、アルコ
ール／酢酸エチルから再結晶させ、乾燥する。純粋な１
−（１−（２−ヒドロキシフェニル）−エチルツー２−
メチルイミダゾールは１４８〜１５０℃で融解する。

更に、反応させるため、フマール酸塩を２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液及びエーテルで分解して遊離塩基を形成する
。得られる遊離塩基を記載したように反応させる。

実施例１６ 実施例１に記載したのと同様の方法で、１−（２，３−
ジメトキシフェニル）−エタノール１８．２ｇ（０，１
モル）及び２−メチルイミダゾール２５ｇ（０，３モル
）から、粗製生成物が得られる。遊離塩基を塩化メチレ
ン／１〜５％メタノールを用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーし、融点１２２〜１２４℃の純粋な１−　
（１−（２゜３−ジメトキシフェニル）−エチルツー２
−メチルイミダゾールを得る。塩酸塩は１７５〜１７８
℃で融解する。

実施例１７ 実施例１に記載したのと同様の方法で、■−（２，４，
６−）リメチルフェニル）−エタノール１６．４ｇ（０
，１モル）及び２−メチルイミダゾール２５ｇ（０，３
モル）から融点１２９〜１３１℃の純粋な１−　（１−
（２，４，６−）リメチルフェニル）−エチルツー２−
メチルイミダゾール７．９ｇが得られる。塩酸塩は２６
７℃（分解）で融解する。

実施例１８ 実施例１に記載したのと同様の方法で、１−（２，６−
ジメトキシフェニル）−エタノール９．１ｇ（０，０５
モル）及び２−メチルイミダゾール１２．５　ｇ　（０
，１５モル）から、粗製１（１−（２，６−ジメトキシ
フェニル）−エチル〕−２＝メチルイミダゾール３．７
ｇが得られ、これは融点２１４〜２１６℃の純粋な塩酸
塩を生じる。

出発原料は、下記のようにして製造することができる： ２．６−シメトキシベンズアルデヒド１６．６ｇ（０，
１モル）を無水テトラヒドロフラン２００ｍ１に溶解さ
せ、これに１０℃でテトラヒドロフラン中の２．５８Ｍ
メチルマグネシウムヨーシト溶液６０ｍ１を滴加する。

反応混合物を２時間室温に保持し、次いで、水２００ｍ
１中の塩化アンモニウム３０ｇの溶液を添加する。生じ
た混合物をエーテルと共に振盪して抽出し、有機相を塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を除
去した後。残渣をイソプロピルエーテル／石油エーテル
から結晶させる。生じた１−（２，６−シメトキシフエ
ニル）−エタノールは５６〜５８℃でＭ［する。

実施例１９ 実施例１に記載したのと同様の方法で、１−（２，３−
ジメチルフェニル）−エタノール３ｇ（０，０２モル）
及び２−メチルイミダゾール４．９２　ｇ　（０，０６
モル）から、油状の１（ｉ（２，３−ジメチルフェニル
）−エチル〕−２−メチルイミダゾール１．９５　ｇが
得られる。純粋な１−　（ｉ　（２，３−ジメチルフェ
ニル）−エチルツー２−メチルイミダゾール塩酸塩（融
点２４４〜２４６℃）は、粗製塩基１．９２　ｇからエ
ーテル性塩酸を用いて製造される。

実施例２０ １−フェニルエチルプロミド９．２５　ｇ　（０，０５
モル）を２−メチルイミダゾール２０．５　ｇ　（０，
２５モル）と共にトル１７１００ｍｌ中に熔解させ、攪
拌しながら１００℃で８時間加熱する。反応混合物を冷
却し、酸性反応が得られるまで、２Ｎ塩酸を添加し、酸
性水相を分離する。トルエン溶液を毎回５０ｍ１のＩＮ
塩酸を使用して振盪により３回抽出し、合した酸性水相
を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生じた
混合物を振盪によりエーテルで抽出し、エーテル性溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去す
る。

生じた残渣を酢酸エチル中に溶解させ、酸性反応が得ら
れるまで、エーテル性塩酸を添加する。更にエーテルを
添加した後、形成した生成物をｒ別し、エーテルで洗浄
し、シクロヘキサンから再結晶させる。純粋な１−（１
−フェニルエチル）−２−メチルイミダゾールは８４〜
８５℃で融解する。

実施例１に記載したようにして塩基から塩酸塩を製造す
る。純粋な１−（１−フェニルエチル）−２−メチルイ
ミダゾール塩酸塩は２２９〜２２９、５℃で融解する。

実施例２１ アセトイミノメチルエーテル塩酸塩１０．９　ｇ（０，
１モル）をＮ−（１−フェニルエチル）−２−アミノア
セトアルデヒドジメチルアセクール２３．０２ｇ（０，
１１モル）に添加し、全体をメタノール２００ｍ１中に
溶解させ、室温で４日間放置する。反応混合物から真空
で溶剤を除去し、油状残渣を水２５０ｎ＋１に溶解させ
、濃塩酸５００ｍ１に添加する。混合物を１００℃で蒸
発により濃縮乾燥し、生じた残渣を飽和炭酸カリウム溶
液でアルカリ性にする。生じた混合物を振盪によりエー
テル５００ｍ１で３回抽出し、エーテル相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去する。

油状残渣を高度真空下に（６，６６Ｐａ）蒸溜する。

沸点１１５〜１２０℃。生じた生成物を酢酸エチル中に
熔解させ、酸性反応が得られるまで、エーテル性塩酸を
添加する。形成する生成物をｒ別し、イソプロパツール
／エーテルから再結晶させる。

純粋す１−　（２−フェニルエチル）−２−メチルイミ
ダゾール塩酸塩は２２８〜２２９℃で融解する。

出発原料は、下記のようにして得られる：ａ）アセトフ
ェノン６０．１ｇ（０，５モル）を２−アミノアセトア
ルデヒドジメチルアセクール５６．７８　ｇ　（０，５
４モル）と共にメタノール１０００ｉｌ中に溶解させ、
活性炭付きパラジウム１０ｇを添加した後、室温、常圧
で接触水素添加する。水素の吸収が完了した後、触媒を
ｒ去し、溶剤を真空中で除去する。生じた残渣を高度真
空下に６０〜６５℃（７，９９Ｐａ）で蒸溜し、純粋な
Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−アミノアセトアルデ
ヒドジメチルアセクールを得る。

ｂ）アセトニトリル８２ｇ（２モル）をメタノール６５
ｇ（２モル）中に溶解させ、４Ｎ工−テル性塩酸５００
ｍ１に添加する。反応混合物を室温で放置し、形成する
生成物をｒ別する。生じた生成物をエーテルで洗浄し、
真空中で室温で乾燥する。

生じたアセトイミノメチルエーテル塩酸塩は９７Ｃで融
解する。

実施例２２ １−〔２−メトキシベンジルツーイミダゾール９．１ｇ
（０，０５モル）をテトラヒドロフラン９０ｍ１中に溶
解させ、−７８℃でテトラヒドロフラン５０ｍ１中のブ
チルリチウム７．１ｇ（０，１１モル、２Ｍ溶液５５．
４ｍｌに相当）を流加する。混合物を一７８℃で２時間
攪拌し、テトラヒドロフラン２０ｍ１に溶かした沃化メ
チル１７．０　ｇ　（０，１２モル）を流加する。反応
混合物を室温に加熱し、この温度で３０時間攪拌する。

次いで水５０ｍ１を徐々に流加し、テトラヒドロフラン
を真空中で充分に除去する。

強いアルカリ反応が得られるまで、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を添加した後、残渣を振盪によりエーテルで抽出
する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真
空中で除去する。生じた油状残渣を酢酸エチル中に熔解
させ、酸性反応が得られるまで、エーテル性塩酸を添加
する。形成する生成物をｒ別し、インプロパツール／エ
ーテルから再結晶させる。純粋な１−［１−（２−メト
キシフェニル）−エチルゴー２−メチルイミダゾール塩
酸塩は２０１〜２０３℃で融解する。

出発原料は、下記のようにして得られる：実施例１に記
載したのと同様の方法で、２−メトキシベンジルアルコ
ール１３．８ｇ（０，１モル）及びイミダゾール３４ｇ
（０，５モル）から純粋な油状２−メトキシベンジルイ
ミダゾール９．７８　ｇが得られる。生じた生成物を高
度真空下に１２０〜１３０℃（１，３３Ｐａ）で蒸溜す
る。

実施例２３ １−　（１−（４−アミノフェニル）−エチル〕−２−
メチルイミダゾール４．０ｇ（２０ミリモル）をメタノ
ール１００ｍ１中に熔解させ、濃塩酸６ｍ１（６０ミリ
モル）を添加し、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ　−ブチル２．
６８ｇ（２６ミリモル）を流加する。混合物を０°Ｃで
３０分間攪拌し、１時間にわたって徐々に加熱還流させ
、この温度に３０分間保持する。反応混合物を水流ポン
プの真空下に濃縮し、アルカリ反応が得られるまで、２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を塩水で希釈
し、振盪によりエーテルで抽出する。エーテル性抽出液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し
、酸性反応が得られるまでアルコール性塩酸を添加する
。酢酸エチルを添加した後、形成した生成物をｒ別し、
乾燥する。アルコール／酢酸エチルから再結晶した後、
融点２００〜２０２℃の純粋なＬ−（１−（４−メトキ
シフェニル）−エチル〕−２−メチルイミダゾール塩酸
塩が得られる。

出発原料は、下記のようにして得られる：ｐ−ニトロア
セトフフシ２フ６．５ｇ（０，１モル）をメタノール１
６０ｍ１中に溶解させ、冷却しながら、硼水素化ナトリ
ウム３．７ｇ（０，１モル）を徐々に添加する。添加が
終了した後、混合物を徐々に６０℃に加熱し、ガスの発
生が止むまで、この温度に保持する。冷却後、１Ｍ燐酸
二水素ナトリウム溶液約１５０ｍ１を添加し、メタノー
ルを真空中で充分に除去する。残渣を振盪によってエー
テルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶剤を真空中で除去する。生じた１−（ｐ−ニトロフェ
ニルツーエタノールを粗製油の状態で更に使用する。

１−（ｐ−ニトロフェニル〕−エタ）−ル１６ｇ（０，
０９６モル）及び２−メチルイミダゾール２３．６ｇ（
０，２９モル）から、実施例１に記載したようにして、
融点７８〜７９℃（ジイソプロピルエーテル／石油エー
テルから再結晶）の純粋な１−　［１−（４−ニトロフ
ェニル）−エチル〕−２−メチルイミダゾールが得られ
る。

１−　（１−（４−ニトロフェニル）−エチル〕−２−
メチルイミダゾール１４．０　ｇ　（０，０６モル）を
エタノール１５０ｍ１中に熔解させ、ラネー・ニッケル
２ｇを添加し、常圧、２０℃で１５時間かけて水素で接
触水素添加する。

次いで触媒をｒ去し、溶剤を真空中で除去し、残渣を酢
酸エチルから結晶させる。純粋な１−（１−（４−アミ
ノフェニル）−エチル〕−２−メチルイミダゾールは１
４９〜１５１　”ｃで融解する。ジ塩酸塩（アルコール
／酢酸エチルからアルコール性塩酸を用いて）は１６５
〜１６７℃で融解する。

実施例２４ 実施例２３に記載したのと同様の方法で、■−（１−（
２−アミノフェニル）−エチルツー２−メチルイミダゾ
ール２０．１ｇ（０，１モル）から、融点２０１〜２０
３℃の純粋な１−（１−（２−メトキシフェニル）−エ
チル〕−２−メチルイミダゾール塩酸塩を得ることがで
きる。

ジ塩酸塩（アルコール／酢酸エチルからアルコール性塩
酸を用いて）は１６５〜１６７℃で融解する。

実施例２５ １−（１−フェニルエチル）−２−メチルイミダゾール
０．０２０　ｇを含む錠剤は、例えば下記のようにして
製造することができるニ ーー皿城−（１０，０００錠に対して）：活性成分　２
００．００　ｇ 乳糖　２９０．８０　ｇ バレイショ澱粉　２７４．７０　ｇ ステアリン酸　１０．００ｇ タルク　２００．００　ｇ ステアリン酸マグネシウム　２．５０ｇコロイド状シリ
カ　３２．００　ｇ エタノール　適量 活性成分、乳糖及びバレイショ澱粉１９４．７０ｇの混
合物をステアリン酸のエタノール性溶液で湿潤させ、篩
を通して造粒する。乾燥後、残りのバレイショ澱粉、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状シリカ
を混入し、混合物を圧縮して、それぞれ重さ０．１ｇの
錠剤を形成し、必要に応じ、投与量を更に精密に調節す
るための分割溝を設けることができる。

実施例２６ ■−（１−フェニルエチル）−２−メチルイミダゾール
０．０２５ｇを含むカプセルは、下記のようにして製造
することができるニ ーー皿成−（カプセルｉ　、　ｏｏｏ個に対して）：活
性成分　２５．００ｇ 乳糖　２４９．００　ｇ ゼラチン　２．００ｇ トウモロコシお粉　１０．００　ｇ タルク　１５．００　ｇ 水　適量 活性成分を乳糖と混合し、混合物をゼラチン水溶液で均
一に湿らせ、次いで、メツシュ幅１．２〜１．５鶴の篩
に通して造粒する。顆粒を乾燥したトウモロコシ澱粉及
びタルクと混合し、３００■ずつを硬質ゼラチンカプセ
ル（サイズ１）中に入れる。

ラットの肝臓におけるモノアミノオキシダーゼ活性の抑
制率をアール・ジエー・ヴルトマン（Ｒ。

Ｊ、　ＷＩＩＲＴＭ＾Ｎ）らの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、■、１４３９　（１９６３）
　）と同様にして測定した。結果は、次のとおりであっ
た。

１−（１−フェニルエチル）−２−メチルイミダゾール
：　投与量１００■／ｋｇ、抑制率８５％１−　（１−
（２−メチルフェニル）−エチルツー２−メチルイミダ
ゾール：投与量３０■／ｋｇ抑制率９０％ １−　（１−（２−メトキシフェニル）−２−エチルツ
ー２−メチルイミダゾール：投与量３０ｍｇ／ｋｆ・　
抑制率７０％ １−　（１−（２−エチルフェニル）−エチルツー２−
メチルイミダゾール：投与量３０■／ｋｇ抑制率７５％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中Ｐｈは非置換フェニル基又は低級アルキル基若し
   くは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を表し、
   Ｒ８及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を表す〕の置換
   イミダゾール又はその塩。 （２）Ｐｈが非置換フェニル基又は低級アルキル基、特
   に炭素原子数４以下の低級アルキル基で１個以上、例え
   ば２個置換されたフェニル基を表し、Ｒ１及びＲ２がそ
   れぞれ低級アルキル基、特に炭素原子数４以下の低級ア
   ルキル基である一般式（１）の化合物又はその塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）ｐｈが低級アルコキシ基、特に炭素原子数４以下
   の低級アルコキシ基、例えばメトキシ基で１個以上、例
   えば２個置換されたフェニル基を表し、Ｒ１及びＲ２が
   それぞれ低級アルキル基、特に炭素原子数４以下の低級
   アルキル基、例えばメチル基である一般式（１）の化合
   物又はその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 （４）Ｐｈが非置換フェニル基又は２−位若しくは３−
   位でそれぞれ炭素原子数４以下の低級アルキル基着しく
   は低級アルコキシ基、例えばメチル基若しくはメトキシ
   基で１個置換されたフェニル基又は２−位及び６−位で
   炭素原子数４以下の低級アルキル基、例えばメチル基で
   ２個置換されたフェニル基を表し、Ｒ１及びＲ２がそれ
   ぞれ炭素原子数４以下の低級アルキル基、例えばメチル
   基を表す一般式（１）の化合物又はその塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （５）Ｐｈが非置換フェニル基を表し、Ｒ１及びＲ２が
   それぞれ炭素原子数４以下の低級アルキル基、例えばメ
   チル基を表す一般式（１）の化合物又はその塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 （６）１−　（１−フェニルエチル）−２−メチルイミ
   ダゾール又はその塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 （７）ｌ−（１−（２−メチルフェニル）−エチルツー
   ２−メチルイミダゾール又はその塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 （８）１−　（１−（２−メトキシフェニル）−エチル
   ツー２−メチルイミダゾール又はその塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 （９）１−　（１−（ｐ−メチルフェニル）−エチルツ
   ー２−メチルイミダゾール、１−　（１−（３−メチル
   フェニル）−エチルツー２−メチルイミダゾール、ｉ−
   （１−＜フェニル）−プロピル〕＝２−メチルイミダゾ
   ール、１−　（１−（２−エチルフェニル）−エチルツ
   ー２−メチルイミダゾール、１−　（１−（２，６−シ
   メチルフエニル）−エチルツー２−メチルイミダゾール
   、１−〔１−（３−メトキシフェニル）−エチルツー２
   −メチルイミダゾール、ｌ−（１−（２，３−ジメトキ
   シフェニル）−エチルツー２−メチルイミダゾール、１
   −　（１−（２，４，６−ドリメチルフエニル）−エチ
   ルツー２−メチルイミダゾール、ｌ−（１−（２，６−
   ジメトキシフェニル）−エチルツー２−メチルイミダゾ
   ール、１−（ｈ、（２゜３−ジメチルフェニル）−エチ
   ルツー２−メチルイミダゾール、１−　（１（４−メト
   キシフェニル）−エチルツー２−メチルイミダゾール又
   はその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１０）エナンチオマーの形である特許請求の範囲第１
   項〜第９項のいずれか１項に記載の化合物。 （１１）ヒト又は動物の身体の治療又は予防処置に使用
   する特許請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項に
   記載の化合物又はその医薬に許容しうる塩。 （１２）抑うつ症状の治療に使用する特許請求の範囲第
   １項〜第１１項のいずれか１項に記載の化合物又はその
   医薬に許容しうる塩。 （１３）常用の医薬助剤及び賦形剤と一緒に、一般式（
   ■）： 〔式中ｐｈは非置換フェニル基又は低級アルキル基若し
   くは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を表し、
   Ｒ＋及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を表す〕の置換
   イミダゾール又はその医薬に許容しうる塩を含む医薬製
   剤。 （１４）医薬製剤を製造するための一般式（Ｉ）の特許
   請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の化
   合物又はその医薬に許容しうる塩の用途。 （１５）一般式（１）： 〔式中ｐｈは非置換フェニル基又は低級アルキル基若し
   くは低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を表し、
   Ｒ８及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を表す〕の置換
   イミダゾール及びその塩を製造するため、 ａ）一般式（Ｉｌａ）： Ｉ Ｐｈ　８ＨＸ＋　（Ｉｌａ＞ 〔式中Ｘ１は反応性エステル化ヒドロキシ基を表す〕の
   化合物を一般式（ｎｂ）： 〔式中Ｘ２は水素又は金属基を表す〕の化合物と反応さ
   せるか、又は ｂ）一般式（■）： １ Ｐｈ　−Ｊ　Ｈ−Ｈｅｔ　（ｎｌ） 〔式中Ｈｅｔは２−Ｒ２−イミダゾール−１−イル基に
   変換しうる基を表す〕の化合物中のＨｅｔを２−Ｒ２−
   イミダゾール−１−イル基に変えるか、又は Ｃ）一般式（■）； 〔式中Ａは−ＣＨ（Ｒ＋　）−に変換しうる基を表し、
   基Ｒ２１はＲ２に変換しうる基又はＲ２を表すか、又は
   Ａは基−ＣＨ（Ｒ＋　）−を表し、Ｒ２１はＲ２に変換
   しうる基を表す〕の化合物中のＡを−ＣＨ（Ｒ＋　）−
   に変え、及び／又はＲ２１をＲ２に変えるか、又は ｄ）一般式（■）： 〔式中Ａ○はプロトン酸の陰イオンを表す〕の化合物を
   還元して一般式（Ｉ）の対応する化合物にするか、又は ｅ）一般式（■）： ）’ｈ−古Ｈ−Ｘｓ　（Ｖｌ） 〔式中Ｘ３ば閉環により２−Ｒ２−イミダゾール−１−
   イル基に変換しうる基を表す〕の化合物を閉環させるか
   、又は ｆ）一般式（■ａ）： の化合物を一般式（■ｂ）： Ｒ’　Ｘｓ　（■ｂ） Ｃ式中基ｘ４及びＸｓの一方は反応性エステル化ヒドロ
   キシ基を表し、他方は金属基を表し、Ｘｓは基Ｒ２を表
   し、Ｒｏは基Ｒ１を表ずか、又は基Ｘ５及びＸ６の一方
   は反応性エステル化ヒドロキシ基を表し、他方は金属基
   を表し、Ｘ４は基Ｒ１を表し、Ｒｏは基Ｒ２を表す〕と
   反応させるか、又は ｇ）Ｐｈが低級アルコキシ基で置換されたフェニルを表
   す一般式（１）の化合物又はその塩を製造するため、一
   般式（■）：。 Ｒつ 〔式中ｐｈ“はｐｈに変換しうる基を表す〕の化合物中
   のＰｈ’をＰｈに変え、 ａ）〜ｇ）に挙げた出発原料は場合により塩の形であっ
   てもよく、本発明方法により得られる一般式Ｎ）の化合
   物を必要に応じて、一般式（１）の異なる化合物に変え
   、及び／又は生じた塩を必要に応じて一般式（１）の遊
   離化合物又は異なる塩に変え、及び／又は本発明方法に
   より得られる一般式（１）の遊離化合物を必要に応じて
   塩に変え、及び／又は生じた異性体混合物を必要に応じ
   て個々の成分に分離することを特徴とする置換イミダゾ
   ールの製造方法。 （１６）特許請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１
   項に記載の化合物又はその医薬に許容しうる塩を、場合
   により常用の助剤及び賦形剤と混合して処理して、医薬
   製剤を形成することを特徴とする医薬製剤の製造方法。 （１７）特許請求の範囲第１５項記載の方法により得ら
   れる化合物。