SE448459B - 4a,9b-trans-hexahydro-gamma-karbolinforeningar som mellanprodukter for framstellning av hexahydro-gamma-karbolinforeningar - Google Patents

Description

448 459 dnärvaro av platina vänta sig att de befinner sig i cis- .föflüfllande ty det är ett välkänt faktum att man medelst nämnda förfarande inför väteatomer i cis-ställning till kol-koldubbelbindningen. De angivna föreningarna är neuro- leptiska och kan användas för behandling av schizofreni.

I den amerikanska patentskriften 3 991 199 beskrives hexa- hydropyrimido[4,3-h]indoler användbara som analgetika och sedativa, av vilka några är av intresse som trankiliserare, några som muskelavslappande medel och ett flertal uppvisar hypotensiv aktivitet. Föreningarna angives falla under formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter därav, i vilken formel väteatomerna på kolatomerna ha och 9b står i trans-förhål- lande till varandra. När i ovanstående formel Ya är -H, representerar Xa -H, fCl, -Br, ~CH3, -t-CAH9 eller -OCH3; och när Ya är -CF3, representerar Xa -H. Vidare represen-7 terar i ovanstående formel Ra väte, 3-klor-2-butenyl; Z-bromallyl; bensyl; en bensylring substituerad med metyl, metoxi eller klor; fenetyl; 3-fenylpropyl; en 3-feny1- propylring substituerad med klor, brom eller metoxi; fur- I furyl; 2-fenyl; alkyl med l-5 kolatomer; alkenyl med 3-5 kolatomer; alkynyl med 3-5 kolatomer; cinnamyl; en cinna- mylring substituerad med klor, brom eller metoxi; 3-fenyl- 2-propynyl; cykloalkyl med 3-7 kolatomer; cykloalkylmetyl med 4-8 kolatomer; (metylcyklopropyl)-metyl; (cis-2,3-di- metylcyklopropyl)-metyl; cykloalkenylmetyl med 6-8 kol- atomer; cykloalkadienylmetyl med 6-8 kolatomer; (2,3- 448 459 ._3_ dimetylcykloprop-2-en-l-yl)metyl; exo-7~norkarylmetyl; (cis-l,6~dimetylendo-3-norcaren-7-yl)metyl; (4-metylbi- cyklo[2.2.2]okt-l-yl)metyl; (bicyklolï.2.2]hept-2-yl)- metyl; (bicyklo[2.2.Z]hept-Z-en-5~yl)-metyl; l~adamantyl- metyl; eller 2-adamantylmetyl.

I den nyligen publicerade belgiska patentskriften 845 368 (Derwent No. O0043Y) beskrives 5-feny1-hexahydro- ,5-karboliner eventuellt substituerade i 2- och 4-ställ- ningarna med metyl eller etyl och i 3-ställningen med alkyl med 1-3 kolatomer, allyl eller propargyl. De är användbara som antidepressionsmedel.

I en nyligen publicerad västtysk Offenlegungsschrift med nr. 2 631 836, Derwent No. O9738Y, beskrives struktu- rellt besläktade oktahydropyrido[Ä',3':2,3]indolo[l,7-ab] flfbensazepiner, som faller under den ovan angivna for- meln, varvid Ya är en etenbrygga mellan de två bensen- ringarna, Xa är väte och Ra är ~CH2CH2C0CH3 eller -CH CH COCGH 2 Z 5' och trankiliserare.n De angives vara användbara som analgetika I den amerikanska patentskriften Å 0Ol 263 beskrives tran- kiliserare, nämligen 5-aryl-l,2,3,4-tetrahydro-¥-karbo- lin med formeln X§\\víç:~\\]«'__fl___/,/”\\N_Rb [\e| ll I \/\N/\/ fn \./ b / Z där Xb b har samma betydelse som nedan angives för R i formeln I. ' i 1 och Z? kan representera väte eller fluor och R 448 459 _4_ Det har nu helt överraskande visat sig, atttrans-2,3,4,4a, ,9b-hexahydro-lH-pyrido[Ä,3-hfindoler enligt svenska pa- tentet 7803625-8 har markant överlägsen trankiliserande ver- kan i jämförelse med de motsvarande l,2,3,4-tetrahydro-X- karbolinerna.

Trankiliserarna enligt svenska patentet 7803625~8 är bl.a. enantiomera och racemiska föreningar med formeln °““:3 Z X-rel//ñ 9b/\ N _ (gcHzhfly/Få 1 II l4a I \::::// och farmaceutiskt godtagbara salter därav, i vilken for- mel väteatomerna bundna vid kolatomerna i ställningarna ha och 9b är i trans-förhållande till varandra, och X1 och Yl representerar inbördes lika eller olika substituen- ter, nämligen väte eller fluor; n är 3 eller 4; m är 0 OH -ë- eller -ëH-; och Zl är väte, fluor eller metoxi.

Ytterligare föreningar enligt svenska patentet 7803625-8 har formeln if ' \\ g å f Q l5 -ß- 448 459 och farmaceutiskt godtagbara salter därav, i vilken for- mel väteatomerna bundna vid kolatomerna i ställningarnag ska och 9b står i samma trans-förhållande till varandra som i formeln II härovan; Xl och Y1 har ovan angivna be- tydelser; m är 2 eller 3; och Z2 är fluor eller metoxi.

Föreliggande uppfinning avser nya mellanprodukter med den i kravet angivna formeln (X) för framställning av före- ningarna enligt svenska patentet 7803625-8.

Följande reaktionsschema belyser det förfarande, enligt vilket man kan syntetisera mellanprodukterna (X) enligt föreliggande uppfinning. _ \ X N-Rg (I) Bflg/eter \4\|| 9b/\ N-Rz .___..___> &,/\\ N (2) H+ \_/\ N/Iï I I sv sa.

(VIII) (IX) x (xx) in mco c H "¿\______/\NH (mon, cznsou/Hzo š/fik N /|\ /1 ß š\ i w (X) Av ekonomiska skäl representerar R2 företrädesvis bensyl, men R2 kan för ändamålet även representera andra substi- tuenter, vilket är uppenbart för fackmannen.

L!! 448 459 _6_ Mellanprodukten (X) utgör föremålet för denna uppfinning.

Reduktionen av tetrahydro-X-karbolinerna VIII till 4a,9b- trans-hexahydroföreningar IX genomföras i eter, vanligtvis tetrahydrofuran. För att tillförsäkra fullständig reduktion användes vanligtvis ett molart överskott av boran/tetra-- hydrofurankomplex (BH.THF) och ett 100-200 %-igt molart överskott av nämnda komplex föredrages. Ehuru reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan -l0°C och +80°C föredrages en temperatur mellan OOC och 65°C. Vanligtvis sättes en lösning av utgångsmaterialet VIII i tetrahydro- furan till en iskyld lösning av BH3.THF. Sedan tillsatsen slutförts upphettas reaktionsblandningen till återflödes- kokning och hålles vid denna temperatur mellan ca l och ca 2 timmar eller längre. Reaktionen genomföres vanligtvis i närvaro av en inertgas, exempelvis kväve. När reaktionen väsentligen slutförts indunstas lösningsmedlet och åter- stodaasurgöres med syra i överskott, exempelvis saltsyra i Z-12 molart överskott. Ett föredraget surgöringsmedel är en blandning av lika volymer ättiksyra och 5M-HCl. Den sur- gjorda blandningen upphettas vanligtvis under återflöde i 1-2 timmar eller längre. Den önskade produkten kan därefter isoleras, exempelvis genom indunstning av eventuellt reste- ' rande eter och en portion av den sura blandningen och den utfällda produkten avfiltreras och tvättas. Enligt en al- ternativ isoleringsmetod avfiltreras produkten (XI) sedan reaktionsblandningen kokats den angivna tiden under åter- flöde, filtratet kyles och göres alkalisk genom tillsats av exempelvis natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller natrium-p karbonat. Den basiska blandningen extraheras med ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel, exempelvis kl0r0f0fln, metylenklorid eller bensen, extrakten indunstas och indunstningsåterstoden renas genom kromatografering på kiseldioxidgelkolonn och eluering, exempelvis med etyl- acetat eller en blandning av hexan och etylacetat.

Genom reduktion av tetrahydro-Y-karboliner med BH3.THF och efterföljande syrabehandling erhåller man hexahydro- X-karboliner, i vilka väteatomerna bundna vid kolatomerna _. _ ___ _..t....._._....,_.._._.-._._..,.._.___._., , 448 459 ._7- i ställnignarna 4a och 9b står i trans-förhållande till varandra, se exempelvis den amerikanska patentskriften 3 991 199.

Därefter omvandlas 2-bensylföreningarna IX till de mot- svarande 2-väteföreningarna X. I allmänhet kan detta åstadkommas genom behandling av föreningen IX med en lägre alkyl-klor-myrsyraester i molart överskott, exempelvis metyl-, etyl-, propyl- eller isobutylester, i närvaro av ett lämpligt, gentemot reaktionen inert, organiskt lös- ningsmedel, vilken behandling åtföljes av alkalisk hydro- lys. Föredragen klormyrsyraester är etylklorformiat på grund av dess lättillgänglighet och effektivitet. Med ut- trycket "lämpligt, gentemot reaktionen inert, organiskt lösningsmedel" avses ett lösningsmedel, som väsentligen löser reaktionskomponenterna under reaktionsbetingelserna utan att bilda biprodukter. Exempel på sådana lösningsmedel är aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och xylen; klorerade kolväten, såsom klorofonn och 1,2-dikloretan; dietyleflünrid-dimetyleter och dimetylsulfoxid. Ett spe- ciellt föredraget lösningsmedel är toluen.

Till blandningen av utgångsmaterialet IX i nämnda gentemot reaktionen inerta, organiska lösningsmedel sättes klormyr- syraestern i ett upp till lO-molart överskott. Av ekono- miska skäl föredrages ett molart överskott av mellan 3 och ca 5. Den resulterande blandningen upphettas därefter vid en temperatur-nællan80 och l50°C, i typiska fall vid den temperatur, vid vilken blandningen kokar under återflöde, i mellan 6 och 24 timmar eller längre. Vanligtvis genom- föres av bekvämlighetsskäl återflödeskokningen under nat- ten. Reaktionsblandningen indunstas därefter i vakuum och återstoden upptages i en blandning av alkohol och vatten, varpå man tillsätter ett alkali, exempelvis nat- riumhydroxid eller kaliumhydroxid i ett 10-30 molart över- skott räknat på mängden utgångsmaterial IX, varpå den så erhållna blandningen upphettas under återflöde, i typiska gfall hela natten. Lösningsmedlet indunstas därefter och 448 459 återstoden fördelas mellan vatten och ett med vatten icke "blandbart, organiskt lösningsmedel, exempelvis kloroform, metylenklorid eller etyleter, och den organiska fasen in- dunstas till torrhet. Indunstningsåterstoden, nämligen produkten X, kan användas som sådan eller underkastas yt- .terligare rening i enlighet med inom här ifrågavarande industriområde kända standardförfaranden, exempelvis ge- nom kolonnkromatografering på kiseldioxidgel.

Föreningar IX, i vilka både X och Y representerar väte och R2 bensyl, kan omvandlas till den motsvarande föreningen X genom katalytisk debensylering med användning av väte och en katalysator bestående av palladium på kol. Reaktionen genomföres i typiska fall med användning av hydrokloriden av föreningen IX vid en temperatur av mellan 50 och 10000, företrädesvis 60-75°C, och ett vätgastryck av mellan 140 och 690 kPa i närvaro av ett gentemot reaktionen inert lös- ningsmedel, exempelvis metanol, etanol, isopropanol, etyl- acetat eller blandningar därav med vatten. När väteupptag- ningen slutförts avfiltreras katalysatorn och hydrokloriden av produkten, nämligen föreningen X, utfälles genom tillsats av ett ickelösningsmedel, exempelvis etyleter, bensen eller hexan. Alternativt kan den fria basen X isoleras genom in- dunstning av filtratet från debensyleringen till torrhet, fördelning av återstoden mellan en alkalisk vattenlösning, exempelvis en vattenlösning av natriumhydroxid, och ett så- dant lösningsmedel som kloroform eller etyleter. Den fria basen isoleras därefter i enlighet med standardmetoder, exempelvis någon av de ovan beskrivna.

De fria baserna X kan tjäna som försteg för föreningarna VI på sätt som framgår av följande reaktionsschema, i vil- ket X, Y, Z och n har ovan angivna betydelser: kr! 448 459 _9_ o o Z~ ' É-(cH )- ÉoH 0 0 = "Xï/ 2 n-1 _Å\/, I /\ NéïwH ) _g/\ > z (xm) :Au v v Xfi/ /\ QH ß \ - N-cH cH_ (xnl) Lllkflà 'Q/KNA) ( 2)" \._- Z j (vn 1 Acyleringen av föreningarna X till mellanprodukterna XIII kan åstadkommas med användning av syror XII eller motsva- rande syraklorider eller syrabromider. När syror XII an- vändes vid acyleringen bringas ungefär ekvimolara mängder av syran och föreningen X i kontakt med varandra i närvaro av ett gentemot reaktionen inert, organiskt lösningsmedel och vissa kända kondensationsmedel för bildning av peptid- bindningar. Bland sådana medel kan nämnas karbodiimider, exempelvis dicyklohexylkarbodiimid och 1-etyl-3-(3-dimetyl- aminopropyl)karbodiimid-hydroklorid, och alkoxiacetylener, exempelvis metoxiacetylen och etoxiacetylen. Föredragna kondensationsmedel är dicyklohexylkarbodiimid. Exempel på användbara lösningsmedel är diklormetan, kloroform, tetra- hydrofuran, etyleter och bensen. Ehuru reaktionen med till- fredsställande resultat kan genomföras vid en temperatur mellan -10 och +50°C, föredrages att tillämpa en tempera- tur mellan 0 och BOOC. Vid denna temperatur slutföres vanligtvis reaktionen på några få timmar. Produkten XIII 448 459 _10.. isoleras, exempelvis genom filtrering för avlägsnande av olösligt material och indunstning av filtratet. Den så erhållna produkten har vanligtvis sådan renhet, att den kan användas i det efterföljande steget.

Mellanprodnkten XIII omsättes därefter med litiumaluminium- hydrid. Produkten VI isoleras också på ovan angivet sätt och renas, exempelvis genom kolonnkromatografering på kiseldioxidgel.

En alternativ metod för framställning av 4a,9b-trans- föreningar VI i blandning med de motsvarande dihydrati- serade föreningarna VII framgår av följande reaktions- schema: r-(CH2)n-(,3H (1 )BH3/eter > (2) H+ X / \i% N-(cH2)m-cH=cH (V1) + \^N f) f.

~\ / KL” (v11) Z \\ I ovanstående formler har X, Y, Z, n och m angivna be- tydelser. Reaktionen med boran i eter, företrädesvis tetra- hydrofuran, och efterföljande behandling med syra genom? fördes under de betingelser, som ovan angives beträffande framställningen av 2-bensylföreningarna IX. Produkterna VI 448 459 _11.. och VII separeras, exempelvis genom kolonnkromatografering på kiseldioxidgel.

Mängdförhållandet mellan produkterna VI och VII beror på mängden syra, exempelvis saltsyra, och tiden för återflö- deskokning efter reduktionen med BH3.THF. Större mängder syra och längre återflödeskokningstider gynnar den dihyd- ratiserade produkten VII, då däremot mindre mängder syra och kortare återflödestider gynnar bildningen av produk- ten VI.

Föreningarna VI kan också tjäna som försteg för de fria baserna X. Härvid användes exempelvis etylklorformiat, varpå alkalisk hydrolys genomföres på ovan angivet sätt fördebensylering av föreningarna IX, i vilka R2 är bensyl, så att man erhåller de fria baserna X.

Oxidationen av föreningarna VI med användning av sådanad reaktionskomponenter och tillämpning av sådana betingelser, om vilka man vet att de selektivt omvandlar sekundära al- koholer till de motsvarande ketonerna, ger föreningarna_ medzformeln x v i Z 1:/ W /;u-(cnz)n-ë-<\:>í \ N/\\\ I | (XIV) se där X, Y, Z och n har ovan angivna betydelser. Exempel på oxidationsmedel som kan användas vid denna reaktion är ka- liumpermanganat, kaliumdikromat och kromtrioxid, vilken sistnämnda föredrages i närvaro av pyridin. När man genom- för denna reaktion med föredragen reaktionskomponent sättes utgångsalkoholen VI i ett gentemot reaktionen inert lös- ningsmedel, exempelvis diklormetan, kloroform eller bensen, till en blandning innehållande kromtrioxid i upp till ett 448 459 _l,_ -molärt överskott och pyridin i lika stort molärt över- skott till den under omrörning hållna blandningen, vanligt- vis vid rumstemperaturen, till dess att reaktionen är i huvudsak slutförd. Vanligtvis räcker det med mellan 15 * minuter och l timme. Produkten isoleras, exempelvis genom att man avfiltrerar det olösliga materialet, extraherar filtratet med en utspädd vattenlösning av alkali, exempel- vis natriumhydroxid, torkar den organiska fasen och in- dunstar den till torrhet. Indunstningsåterstoden kan, om. så önskas, ytterligare renas, exempelvis genom kolonnkroma- tografering.

Framställning av utgångsmaterialen: 2-bensyl-5-fenyl- 1,2,3,4-tetrahydro-Y-karbolin framstäfles genom indolsyn- tesen enligt Fischer med användning av N,N-difenylhydrazin och N-bensyl-4-piperidon. De som utgångsmaterial använda mono- eller difluorsubstituerade tetrahydro-¥-karbolinerna VIII, där minst en av X och Y representerar fluor och R2 bensyl, framställes ur de motsvarande föreningarna VIII, i vilka R2 representerar väte, genom omsättning med en ben- sylhalogenid, exempelvis bensylbromid, i ekvimolära mängder.

De erforderliga föreningarna VIII (R2 = H) framställes på sätt som angives i den amerikanska patentskriften 4 001 263.

Utgângsmaterialen tetrahydro-Y-karbolinerna V beskrivas i samma patentskrift.

De andra utgångsmaterialen finns antingen tillgängliga i handeln eller också beskrivas deras framställning i den kemiska litteraturen. De kan också framställas enligt kän- da förfaranden. Sålunda är exempelvis fenylhydrazinerna tillgängliga i handeln eller syntetiseras genom reduktion av fenyldiazoniumsaltet på sätt som angives av Wagner och Zook i "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, ~ New York, N.Y., 1956, Chapter 26; de l-substituerade 4- piperidonerna är i handeln tillgängliga reaktionskomponen- ter eller framställes enligt McElvain och Rorig, J. Am.

Chem. Soc., 70, 1826 (l948); de erforderliga 3-bensoyl~ propionsyrorna och 4-bensoylsmörsyrorna är antingen till- 448 459 ._13- gängliga i handeln eller framställes enligt en modifika- tion av förfarandet “Organic Synthesis", Coll. Vol. 2, John Wiley and Sons, New York, N.Y. 1943, P. 81.

I följande exempel belyses uppfinningen.

Exempel 1, dl-trans-2-bensyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-lH- pyrido/Ä,3-b]indol-hydroklorid.

En rundkolv med tre halsar försedd med magnetomrörare, ter- mometer, kondensor och dropptratt beskickades med en lös- ning av O,l40 mol boran i 150 ml tetrahydrofuran och lös- ningen hölls vid 0°C under omrörning och under kväveatmos- fär. Till lösningen sattes en lösning av 23,9 g (0,07l mol) z-bensy1-5-feny1-1,2,3A-teurahydropyridofaß-bjindol i 460 ml torr tetrahydrofuran. Tillsatsen genomfördes med sådan hastighet, att reaktionstemperaturen hölls under 9°C.

När tillsatsen slutförts upphettades blandningen till åter- flödestemperatur och hölls vid denna i en timme. Lösnings- medlet indunstades i vakuum och man erhöll en vit, fast massa, som uppslammades i 40 ml torr tetrahydrofuran, var- på-nppslamningen upphettades, i början långsamt, varpå reak- tionsblandningen försattes med 180 ml av en blandning (lzl) av ättiksyra och 5N-HCl. Den så erhållna suspensionen upp- hettades under återflöde i en timme, varpå den kyldes. In- dunstning av tetrahydrofuranen och en del av ättiksyran re- sulterade i utfällning av en vit, fast substans, som avfil- trerades och tvättades med vatten. Den fasta substansen återuppslammades i tetrahydrofuran, avfiltrerades, tvätta- f des med etyleter och lufttorkades, varigenom man erhöll 16,7 g (63%) av den önskade trans-isomeren med en smältpunkt av zse-zeo°c.

Genom indunstning av moderluten erhölls ytterligare 7,2 g produkt.

När det ovan beskrivna förfarandet upprepades men med an- vändning av den lämpligt substituerade 2-bensy1-5-fenyl- K 448 459 _14- l,2,3,4-tetrahydropyridolfl,3-bfindolen som utgângsmaterial erhölls på samma sätt följande 4a,9b-trans-föreningar i form av deras hydroklorider. *1.f t 4a N-CH2C6H5 \ N \w/ .å Y Ä I Ä I H p-fluor H o-fluor F H F m-fluor F p-fluor F o-fluor I Exemgel 2: dl-trans-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido- l§¿3-bjindol.

En suspension av 4,17 g dl-trans-2-bensyl-5-fenyl-2,3,4,4a- ,9b-hexahydro-lH-pyrido[Ä,3-b]indol-hydroklorid i 150 ml absolut etanol hydrerades vid 345 kPa och 60-7000 med an- vändning av 1,0 g av en 10%-ig Pd/C-katalysator under lop- pet av 2 timmar. Katalyšatorn avfiltrerades och filtratet försattes med en tillräcklig mängd etyleter för fällning av hydrokloriden av den önskade produkten, 2,76 g (87%) med en smaltpunkt av 235-237°c.

Hydrokloriden omvandlades till den fria basen genom fördel- ning mellan eter och en utspädd natriumhydroxidlösning. 7 Eterfasen torkades över natriumsulfat och indunstades, var- igenom man erhöll den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen i 97- %-igt utbyte och med en smältpunkt av 74-16°c.

Exemgel 3: dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[Ä-hydroxi-4-(p~fluor- feny1)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-IH-pyrido[Ä,3-b]- indol-hydroklorid och dl-trans-8-f1uor-5-(p-fluorfenyl)-2- [Ä-(p-fluorfenyl)-3-butenyl]-2,3,4,&a,5,9b-hexahydro-lH- pyrido[Ä,3-b]indol-hydroklorid. 448 459 _15..

I ett 1000 ml reakti0näär1 försett med magnetomrörare och dropptratt upprätthölls kväveatmosfär och satsades 177 ml 0,94 molär boran i tetrahydrofuran. Lösningen kyldes i ett isbad och den kalla lösningen försattes under loppet av minuter med en lösning av 25 g (0,0555 mol) 8-fluor-5- (p-fluorfenyl)-2-[Ä-hydroxi-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,5- tetrahydropyrido[Ä,3-b]indol i 295 ml tetrahydrofuran. Den så erhållna blandningen omrördes vid rumstemperaturen i minuter, varpå den upphettades till återflödeskokning i.2 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en vätskeformig återstod.

Denna försattes med en blandning av 50 ml ättiksyra och 50 ml SN-HCl, varpå en kraftig gasutveckling skedde. Bland- ningen upphettades vid återflödestemperaturen i en timme, kyldes till rumstemperaturen och filtrerades.

Filtratet kyldes i is och gjordes alkaliskt genom tillsats av en 50 %-ig (vikt/vikt) natriumhydroxidlösning. Den ba- siska blandningen extraherades med kloroform (2xl50 ml), de kombinerade organiska faserna torkades över magnesium- sulfat och indunstades till torrhet i vakuum, varigenom man erhöll ett fast, gult skum (25 g). Genom tunnskikts- kromatografering på kiseldioxidgel med användning av ett lösningsmedelssystem bestående av hexan och etylacetat i volymförhållandet 1:1 visade sig produkten bestå av 2 kom- ponenter. Skummet kromatograferades på en kolonn av kisel- dioxidgel och elueringen genomfördes med en blandning av hexan och etylacetat i volymförhållandet 1:1 och fraktioner- na övervakades med hjälp av tunnskiktskromatografering.

Fraktionerna innehållande endast produkten, som rörde sig snabbare, dvs. 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[Ä-(p-fluorfenyl)- -3-butenyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[Ä,3-b]-indol indunstades till torrhet och upptogs i aceton, varpå den om- vandlades till hydrokloriden genom tillsats av vattenfri HCl i aceton._Den så erhållna fasta, vita substansen av- filtrerades och torkades och man erhöll 1,5 g av 3-butenyl- föreningen med en smältpunkt av 270-27300.

Fraktionerna innehållande endast den produkt, som rörde 448 459 _l6_ sig långsammare, nämligen 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2- [Ä-hydroxi-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro- lH-pyridofÄ,3-hjindol koncentrerades, upptogs i etyleter och omvandlades till hydrokloriden genom tillsats av vat- -w tenfri HCl, varigenom man erhöll 10,8 g av denna produkt med en smältpunkt av 241-24500.

Halten av den produkt, som rörde sig snabbare, nämligen 3-butenylföreningen, ökades till 100% genom lämplig steg- ring av aciditeten och upphettningstiden vid återflödes- kokningen i blandningen av ättiksyra och saltsyra.

Exempel SA: När det i exempel 3 beskrivna förfarandet upprepades men utgående från 8-fluor-5-(o-fluorfenyl)-2-[Ä-hydroxi-4-(p- fluorfenyl)buty1]-2,3,4,5-tetrahydropyridolß,3-h7indol identifierades den produkt, som rörde sig snabbare, som trans-8-fluor-5-(0-fluorfenyl)-2-[Ä-(p-fluorfenyl)-3- butenyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-hfindol och den hade en smältpunkt av 141-14200. Den produkt, som rör- de sig långsammare, identifierades som trans-8-fluor-5- (o-fluorfenyl)-2-[Ä-hydroxi-4-(p-fluorfeny1)butyl]-Z,3,4- 4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[Ä,3-bfindol och hade en smält- punkt av 195-19700.

Exempel 4: dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa- hydro-lH-pyridolä,3-bfindol.

A. Till en lösning av 5,6 g (l2,4 mmol) dl-trans-8-fluor- -(p-fluorfenyl)-2-[Ä-hydroxi-4-(p-fluorfenyl)butyl]- 2,3,Å,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[Ä,3-b]indol i ÅO ml toluen sattes 5,3 ml (55,7 mmol) etylklorformiat. Den så S erhållna blandningen kokades under återflöde hela natten och indunstades därefter till torrhet, varigenom man er- höll ett gummi som indunstningsåterstod. Detta försattes med 200 ml av en blandning av etanol och vatten i volym- _17_ 448 459 förhållandet 9:1. Sedan gummit upplösts tillsattes 15 g kaliumhydroxid och den så erhållna blandningen kokades under återflöde hela natten. Lösningsmedlet indunstades i vakuum och återstoden fördelades mellan vatten och kloro- form. De organiska extrakten tvättades med vatten, torka- des över natriumsulfat och indunstades till torrhet. Den som indunstningsåterstod erhållna oljan upptogs i etylace- tat och lösningen bringades att passera genom en kiseldi- oxidgelkolonn, som först eluerades med etylacetat för av- lägsnande av biprodukter, varpå den önskade produkten elu- erades med en blandning av etylacetat och metanol i volym- förhållandet 1:1. De fraktioner som innehöll den i rubri- ken till förevarande exempel angivna föreningen kombine- rades och indunstades till torrhet, varigenom man erhöll 1,5 g (43%) av ett gult gummi, som kristalliserade, när det fick stå. smaitpunkt 115-117°c.

B. Alternativt kokades under återflöde dl-trans-2-bensyl- 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido- [Ä,3-b]indol-hydroklorid i närvaro av ett överskott på. etylklorformiat eller det motsvarande metyl-, isopropyl- eller n-butyl-klorformiatet, varpå man erhöll den i rubri- ken till förevarande exempel angivna föreningen genom hydro- lys och upparbetning på ovan angivet sätt.

Exempel 5: dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-metyl-2,3,4,4a,5,9b- hexahydro-lH-pyrido[Ä,3-bjindol-hydroklorid.

A. I en 25 ml kolv försedd med omrörare, dropptratt och kväveinloppsrör satsades 573 mg (2,0 mmol) 8-fluor-5- (p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[Ä,3-h]- indol, 8 ml diklormetan och 0,323 ml (4 mmol) torr pyri- din. Till den så erhållna lösningen sattes droppvis vid rumstemperaturen en lösning av 0,219 ml (2,3 mmol) etyl- klorformiat. Sedan tillsatsen slutförts omrördes bland- ningen i en timme. Blandningen indunstades därefter i va- ikuum, varigenom man erhöll ett gummi som indunstningsåter- 448 459 _18- stod. Detta fördelades mellan 10 ml 10%-ig saltsyra och ml eter. Den organiska fasen tvättades med vatten (10 ml), torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet, varigenom man erhöll 707 mg 8-fluor-5-(p-fluor- fenyl)-2-etoxikarbonyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-, ~ [Å,3-hfindol, som användes i följande steg.

B. I en 100 ml kolv försedd med magnetomrörare, dropptratt och kväveinloppsrör satsade 10 ml etyleter och 524 mg (13,8 mmol) litiumaluminiumhydrid. Suspensionen kyldes med hjälp av ett isbad. Efter omrörning under kväveatmos- fär i 5 minuter tillsattes droppvis under loppet av 5 mi- nuter en lösning av 707 mg (1,97 mmol) av den på sätt som angives här ovan under A framställda produkten i 5 ml eter.

Den så erhållna blandningen omrördes därefter vid rumstem- peraturen i en timme, varpå 3 g vattenfritt natriumsulfat och därefter långsamt ca 1 ml vatten tillsattes. Efter om- rörning i 30 minuter filtrerades den erhållna lösningen och den på filtret uppsamlade, vita, fasta substansen tvät- tades med eter. Filtratet indunstades till torrhet, indunst- ningsåterstoden löstes i eter och en mättad lösning av vattenfri HCl i eter tillsattes, till dess att utfällningen var fullständig. Den så erhållna fällningen avfiltrerades och man erhöll 481 mg av den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen. IR-spektrum (KBr), p: 2,92;' 3,42; 3,02-4,10; 6,64; 6,80; 7,97; 8,23; 8,55; 8,73; 11,94; 12,35; 12,90. Masspektrum, m/er 300, 256, 240, 242, 229, 201, lae, 109, 95, 74, se (1o9%). ln NMR 2,50 (ÅH, m), 2,52 (3H, s), 2,98-3,26 (3H, m), 3,46-3,64 (lH, m), 6,50-7,46 (7H, m).

*U Exempel 6: dl-trans-2-(4-hydroxi-4-fenylbutyl)-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b- hexahydro-1H-pyrido[Ä,3-bjindol-hydroklorid.

A. Till en suspension erhållen genom sammanblandning av 865 mg (4,20 mmol) dicyklohexylkarbodiimid och 748 mg (4,20 mmol) 3-bensoylpropionsyra i 30 ml diklormetan vid OOC sattes 1,0 g (4,0 mmol) dl-trans-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b- 448 459 _19.. hexahydro-lH-pyrido[Ä,3-b]indol i l0 ml av samma lösnings- medel. Den så erhållna blandningen omrördes och dess tem- peratur tilläts under loppet av två timmar stiga till ett värdeöverensstämmande med rumstemperaturen. Sedan reak- tionsblandningen åter igen kylts till OOC filtrerades den, tvättades med diklormetan och filtraten indunstades, var- igenom man erhöll en indunstningsåterstod bestående av dl- trans-2-[(3-bensoyl)propionyl]-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexa- hydro-lH-pyridolß,3-h]indol, som användes utan rening i följande steg.

B. Den under A här ovan erhållna indunstningsåterstoden lös- tes i 5O ml tetrahydrofuran och lösningen upphettades till återflödeskokning. En filtrerad lösning av litiumaluminium- hydrid i samma lösningsmedel tillsattes, till dess att gas- utvecklingen upphörde (molart överskott) och den så erhåll- na blandningen omrördes under återflödeskokning i 5-lO mi- nuter, varpå den kyldes. Vattenfritt, pulveriserat natrium- sulfat (17 g) och därefter 0,5 ml vatten tillsattes. Den så erhållna blandningen omrördes vid rumstemperaturen i 30 minuter, filtrerades och filtratet indunstades till torr- het i vakuum. Ãterstoden kromatograferades i en kolonn innehållande 80 g kiseldioxidgel. Eluering genomfördes med en blandning av etylacetat och metanol i volymförhållandet 4:1. Genom indunstning av lösningsmedlet erhölls den fria basen av den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen. Den löstes i eter och omvandlades till hydro- kloriden genom tillsats av en mättad lösning av vattenfri HCl i eter, till dess att fällningen var fullständig. Fäll- ningen avfiltrerades och torkades och man erhöll l,04 g med en smältpunkt av 222-ZZAOC. IR-spektrum (KBr), p: 2,97; 3,43; 4,00 (brett); 6,25; 6,68; 6,88; 7,51; 7,96; 8,18; 8,45; 9,82. Masspektrum m/e,0398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100%). UV (metanol) Å max 245 (5 = 0,653 x 104), 270 (ä = 0,914 X 104). 448 459 ._20- Exempel 7: 'Genom användning av i vart fall bland de fria baserna fram- ställda enligt exemplen 2 och 4 utvalt lämpligt utgångsma- terial och lämplig 3-bensoyl-propionsyra framställdes föl- jande dl-trans-föreningar på sätt som angives i exempel 6.

Produkterna isolerades i form av hydroklorider om icke an- annat angives. x»__.-* .m “NCH cH cH cH " I f z 2 2. -<\ /r-z \ \ \ N /l oH l Y Ä X Ä Smältpunkt, OC Utbyte, % F F H 220-223 18 H H F 239-245 39 H H CH3O amorf, fast 54 substans (a) F F CH30 45-48,5 (b) 31 (a) Masspektrum, m/e: 428, 411, 263, (lO0%), 220, 206, 204: IR-spektrum (Kßr), p: 2,98 3,42, 4,07 (brett), 6,20, 6,26, 6,70, 6,88 8,04, 8,54, 9,77, 12,05. (b) Smältpunkt och utbyte gäller för den fria basen Exempel 8: dl-trans-5-fenyl-2-[8-(p-fluorbensoyl)propyl]-3,4,4a,5,9b- hemflmdro-1H-pyrido[4,3-b]indol-hydroklorid.

I ett 25 ml reaktionskärl försett med magnetomrörare upp- rätthölls kväveatmosfär och satsades 0,828 ml (8,0 mg, ,3 mmol) torr pyridin och 10 ml diklormetan. Till lös- ningen sattes 517 mg (5,17 mmol) kromtrioxid och den så erhållna mörkröda suspensionen omrördes i 15 minuter vid 448 459 _21... rumstemperaturen. En lösning av 359 mg (O,862 mmol) dl- trans-5-fenyl-2-[Ä-hydroxi-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4- aa,5,9b-hexahydro-1H-pyridoZh,3-a71nd01 (fri bas) 1 5 ml diklormetan tillsattes i en portion. Reaktionsblandningen förändrades snabbt till en brun suspension. Denna omrördes vid rumstemperaturen i 30 minuter. Det olösliga materialet avfiltrerades, tvättades med diklormetan och filtratet kombinerat med tvättvätskorna extraherades med 20 ml av en 10%-ig natriumhydroxidlösning. Den organiska fasen tor- kades (MgS04) och indunstades till torrhet i vakuum, var- igenom man som indunstningsåterstod erhöll ett gummi. Det- ta renades genom kolonnkromatografering på kiseldioxidgel och eluering genomfördes med en blandning av hexan och etylacetat i volymförhållandet 1:1. De fraktioner som in- nehöll den önskade produkten kombinerades, indunstades till ettgult gummi, detta upptogs i etyleter och lösningen be- handlades med vattenfri HC1. Den så erhållna suspensionen indunstades till torrhet, uppslammades i 3 ml kall diklor- metan och det bildades en färglös, fast substans, som av- filtrerades och torkades, varigenom man erhöll 20 mg av den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen med en smältpunkt av 244-246,5°C.

Exempel 9: dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[3{p-fluorbensoyl)- propy1]-2,3,A,4a, s ,ewb-hexahydro-ln-pyridofl»,s-bjindoi- hydroklorid.

En 100 ml kolv innehållande 20 ml diklormetan och 1,76 ml (21,9 mmol) pyridin beskickades med 1,09 g kromtrioxid och den så erhållna mörka suspensionen omrördes vid rums- temperaturen i 15 minuter. Därefter tillsattes i en por- tion och löst i 10 ml diklormetan 824 mg (1,82 mmol) dl- trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[Ä-hydroxi-4-(p-fluor- feny1)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/Ä,3-bY- indol i form av den fria basen (erhållen ur hydrokloriden genom att en vattenlösning gjordes alkalisk med natrium- hydroxid, extraherades med diklormetan och extraktet in- 448 459 _22_ dunstades till torrhet). Den så erhållna rödbruna suspen- sionen omrördes vid rumstemperaturen i en timme och uppar- betades på det sätt, som tillämpas i exempel 12 och man er- höll Z5 mg av den önskade produkten med en smältpunkt av 260-z63°c. e Ä X Å 4 H p-fluor H Ä H m-fluor o-fluor 4 H o-fluor p-metoxi 4 H H 0-metoxi 3 H p-fluor p-fluor 3 H o-fluor o-fluor 3 H F m-fluor p-fluor 3 H m-fluor p-fluor Exempel 10: dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-Z-[Ä-hydroxi-4-(p-fluor- fenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyridolß,3-b]indol- acetat. 'g dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[Ä-hydroxi-4-(p- fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[Ä,3-h]- indol-hydroklorid i 75 ml vatten behandlades med 3 ml vat- ten innehållande 1,0 g natriumhydroxid och den frigjorda fria basen extraherades in i 150 ml dietyleter. Eterfasen avskildes, torkades över magnesiumsulfat och behandlades med l ml isättika. Det organiska lösningsmedlet och ättik- "syraöverskottet avlägsnades under reducerat tryck och åter- stoden triturerades med hexan och filtrerades.

På samma sätt kan andra syraadditionssalter, i synnerhet de med farmaceutiskt godtagbara syror framställas.

Claims (2)

448 459 _25- PATENTKRAV

1. 4a,9b-trans-hexahydro-y- karbolinföreningar X\\ }¶ Éïnß 5 / \ med formeln M) I i Y där X och Y är lika eller olika och betecknar väte eller fluor som mellanprodukter för framställning av 10 hexahydro-Y-karbolinföreningar.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att i formel (X) X är fluor och Y är p-fluor. 1983.10.27