PL114547B1 - Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych w pozycji 2 podstawionych 4a,9b-trans- -5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro- lH-pirydo[4,3-b] - indoli (szesciowodoro-y-karbolin) o wzorze 1, w którym X i Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, R oznacza rodnik o wzo¬ rze 2 lub rodnik o wzorze 3, w których to wzorach n oznacza liczbe 3 lub 4, m oznacza liczbe 2 lub 3, a Z oznacza atom wodoru, fluoru lub grupe me- toksylowa oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, wykazujacych dzialanie uspokaja¬ jace. . Po wprowadzeniu do psychoterapii we wczes¬ nych latach 1950-tych rezerpiny i chloropromazyny, znaczny wysilek skierowano na poszukiwanie in¬ nych czynników uspokajajacych, o lepszym profilu biologicznym. Znaleziono kilka zwiazków czynnych w grupie pirydo[4,3b]indoli, zwanych y-karbolinami.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 687 961 przedstawiono 8-fluoro-2-[3-(4-fluorofeny- loanilino)propylo] - 1,2,3,4 - czterowodoro-y-karboline jako uzyteczny czynnik uspokajajacy dla zwierzat cieplokrwistych. W opisie patentowym St. Zjedr.Ameryki nr 3 755 584 stwierdzono, ze podobna czyn¬ nosc wykazuja zwiazki pokrewne, z atomami flu¬ oru w pozycjach 6 lub 8, a zwlaszcza zwiazki pod¬ stawione w pozycji 2 rodnikiem fenyloalkilowym z podstawnikiem w pozycji para pierscienia feny- lowego. 10 li 30 W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 983 239 przedstawiono szesciowodoro-y-karboliny o wzorze 7, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a R* oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub rodnik etylowy. W opisie nie wspo¬ mina sie o stereochemicznej wspólzaleznosci ato¬ mów wodoru zwiazanych z atomami wegla w po¬ zycjach 4a i 9b. Mozna jednak oczekiwac, ze atomy te sa we wzajemnym polozeniu cis, poniewaz zwiazki otrzymano przez katalityczne uwodornie¬ nie odpowiednich 1,2,3,4-czterowodoro-y-karbolin w obecnosci platyny, a jak wiadomo, atomy wodo¬ ru wprowadzone tym sposobem do podwójnego wiazania wegiel-wegiel znajduja sie we wzajem¬ nym polozeniu cis. Zwiazki o wzorze 7 zastrzezono jako neuroleptyki, uzyteczne w leczeniu schizo¬ frenii.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 991 199 przedstawiono szesciowodoropirydo [4,3-b] - indole, uzyteczne jako srodki przeciwbólowe i psy¬ chotropowe. Niektóre z nich sa interesujace jako srodki uspokajajace, natomiast inne jako czynniki zwalniajace napiecie miesni. Wiele z nich wyka¬ zuja czynnosc hipotensyjna. W opisanych zwiaz¬ kach atomy wodoru przy atomach wegla w po¬ zycjach 4a i 9b sa we wzajemnym polozeniu trans.Zwiazki przedstawia ogólny wzór 8, w którym gdy Ya oznacza -H, X* oznacza -H, -Cl, -Br, -CH3, -Ill.rz. C4H9 lub -OCH3, a gdy Ya = -OF3, to Xa = -H; a Ra oznacza atom wodoru lub rodnik 114 5473 114 547 4 2-(3-chloro)butenylowy, 2-bromoallilowy, benzylo¬ wy, benzylowy podstawiony rodnikiem metylowym, grupa metoksylowa lub atomem chloru, fenylo¬ etylowy, 3-fenylopropylowy, 3-fenylopropylowy podstawiony w pierscieniu atomem chloru lub bromu lub grupa metoksylowa, furfurylowy, 2-tienylowy, Ci-C5-alkilowy, C3-C5-alkenylowy, C3-C5-alkinilowy, cynamylowy, cynamylowy pod- sawiony w pierscieniu atomem chloru, atomem bromu lub grupa metoksylowa, 2-(3-fenylo)-propy- nylowy, C3-C7-cykloalkilowy, C4-C8-cykloalkilome- tylowy, (metylocyklopropylo)metylowy, (cis-2,3- -dwumetylocyklopropylo)metylowy, C6-C7-cykloal- kenylometylowy, C6-C8-cykloalkinylometylowy, [1- -(2,3-dwumetylocyklopropen-2)ylo]metylowy, egzo- -7-norkarylometylowy, [7-(cis-l,6-dwumetylo-endo- -3-norkaren)ylo]metylowy, l-(4-metylobicyklo[2,2,2]- oktylo)metylowy, l,(4-metylobicyklo[2,2,2]okten-2- -ylo)-metylowy, 5-(bicyklo [2,2,2]hepten-2-ylo)mety- lowy, 1-adamantylometylowy lub 2-adamantylome- tylowy.W belgijskim opisie patentowym nr 845 363 (Derwent No. 00043Y) przedstawiono 5-fenyloszes- ciowodoro-y-karboliny, ewentualnie podstawione w pozycjach 2 i 4 rodnikami metylowymi lub etylo¬ wymi, a w pozycji 3 rodnikiem alkilowym o 1—3 atomach wegla, rodnikiem allilowym lub rodni¬ kiem propargilowym. Zwiazki te sa uzyteczne jako czynniki antydepresyjne.W ogloszeniowym opisie patentowym RFN nr 2 631 836 (Derwent No 0938Y) opisano strukturalnie zblizone osmiowodoropirydo[4', 3*: 2,3] indolo[l,7-ab] [1] benzazepiny, które mozna przedstawic wzo¬ rem 8, w którym Y* oznacza mostek etylenowy miedzy dwoma pierscieniami benzenowymi, Xa oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe -CH2CH2COCH3 lub -CH2CH2COC6H5. Zwiazki te sa uzyteczne jako czynniki przeciwbólowe i spokaja- jace.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 001263 przedstawiono dzialajace uspokajajaco 5-aryIo-l,2,3,4-czterowodoro-y-karboliny o wzorze 9, w którym X& i Z* oznaczaja atom wodoru lub flu¬ oru, a Rb ma takie znaczenie jak R we wzorze 1.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze znacznie wyzsza czynnosc uspokajajaca niz 1,2,3,4-czterowodoro-y- karboliny maja wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku odpowiednie trans-2,3,4,4a,5,9b-szesciowo- doro-lH-pirydo[4,3-b]indole o wzorze ogólnym 1, w którym X i Y sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub fluoru, R oznacza rodnik o wzorze 2 (zwiazki o wzorze 5 lub 3) zwiazki o wzorze 6), n oznacza liczbe 3 lub 4, m oznacza liczbe 2 lub 3, a Z oznacza atom wodoru, fluoru lub grupe metoksylowa oraz dopuszczalne w farmacji sole tych zwiazków.We wzajemnym polozeniu trans sa w tych zwiaz¬ kach atomy wodoru przy atomach wegla 4a i 9b.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nieoczekiwanie wykazuja znacznie wyzsza czyn¬ nosc uspokajajaca niz zwiazki znane dotychczas.Szczególnie korzystnymi czynnikami uspokajajacy¬ mi sa enancjomery i racemiczne mieszaniny trans- -8-fluoro-5-(p-fluorofenylo)-2-[4-hydroksy-4-(p - flu- orofenylo) - butylo]-2,3,4,4a,5,9b - szesciowodoro - 1H - -pirydo[4,3-b] indolu, trans-5-fenylo-2-[4-hydroksy- -4-(p-metoksyfenylo)butylo]- 2,3,4,4a,5,9b - szesciowo¬ doro-lH-pirydo-[4,3-b]indolu, trans-8-fluoro-5-(p- -fluorofenylo)-2-[4-hydroksy - 4 -(p - metoksyfenylo)- 5 -butylo]-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]_ indolu, trans-5-fenylo-2-(4-hydroksy-4-fenylobuty- lo)-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH - pirydo [4,3-b] indo¬ lu, trans-8-fluoro-5-(p-fluorofenylo)-2-(4-hydroksy- -4-fenylobutylo)-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-piry- li do [4,3-b]indolu, trans-5-fenylo-2-[3-(p-fluorobenzoi- lo)propylo]-2,3,4,4a,5,9b - szesciowodoro - 1H - pirydo- [4,3-b]indolu, trans-8-fluoro-5-(p-fluorofenylo)-2- -[3-(p-fluorobenzoilo) propylo] - 2,3,4,4a,5,9b - szescio¬ wodoro-lH-pirydo[4,3-b] indolu, trans-8-fluoro-5-(p- 11 -fluorofenylo) - 2-[4 -(p - fluorofenylo) - 3 - butenylo]. -2,3,4,4a,5^b-szesciowodoro-lH - pirydo-[4,3-b]indolu, trans-8-fluoro-5(p-fluorofenylo)- 2-[4-(p - metoksyfe- nylo)-3-butenylo]-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH - pi¬ rydo- [4,3-b]indolu, trans-8-fluoro-5-(o-fluorofenylo)- * -2-[4-hydroksy - 4 -(p-fluorofenylo)butyloj - 2,3,4,4a,5, 9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]indolu, trans-5- -fenylo-2-[4 - hydroksy - 4 - (p - fluorofenylo)butylo]- 2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]-indolu i trans-8-fluoro-5-(o-fluorofenylo)- 2-[4-(p-fluorofeny- M lo)-3-butenylo] -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-l H - piry¬ do[4,3-b]-indolu.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym X, Y, Z i n maja wyzej podane 10 znaczenie, poddaje sie reakcji z wodorkiem boru w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalni¬ ku, a nastepnie z kwasem, po czym otrzymana mieszanine zwiazków o wzorze 5 i o wzorze 6 pod¬ daje sie rozdzieleniu w znany sposób. 35 Redukcje czterowodoro-y-karbolin o wzorze 4 przeprowadza sie w rozpuszczalniku eterowym, zwykle w czterowodorofuranie. W celu zapewnie¬ nia pelnej redukcji stosuje sie nadmiar kompleksu wodorek boru/czterowodorofuran (BH3.TNF), zwyk- 40 le 100 do 200%. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze —10 do 80°C, a korzystnym zakre¬ sem temperatury jest 0 do 65°C. Zwykle roztwór zwiazku wyjsciowego o wzorze 4 w czterowodoro¬ furanie dodaje sie do oziebionego lodem roztworu 45 BH3.THF. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna podgrzewa sie do wrzenia i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin lub dluzej. Reakcje prowadzi sie zwykle w obecnosci obojetnego gazu, jak azot. Po zakoncze- 50 niu reakcji odparowuje sie rozpuszczalnik, a po¬ zostalosc zakwasza nadmiarem kwasu, np. 2—12 molarnym kwasem solnym. Korzystnym czynni¬ kiem zakwaszajacym jest mieszanina równych objetosci kwasu octowego i 5 molarnego kwasu „ solnego. Zakwaszona mieszanine zwykle w ciagu 1—2 godzin lub dluzej ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pozadany produkt mozna nas¬ tepnie izolowac, przykladowo przez odparowanie pozostalego rozpuszczalnika eterowego i czesc mie- szaniny kwasów i odsaczenie i przemycie wytraco¬ nego osadu.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków 4a,9b-trans o wzorze 5, w mieszaninie z od¬ powiednimi odwodnionymi zwiazkami o wzorze 6, - przedstawia schemach X, w którym symbole X,114547 5 Y, Z d n maja wyzej:podane znaczenie. Produkty o wzorach 5 i 6 rozdziela sie np. w drodze chro¬ matografii na :zelu krzemionkowym.Wzgledne ilosci produktów o wzorach 5 i 6 zmieniaja sie w ^zaleznosci od ilosci kwasu, np. kwasu solnego i czasu ogrzewania we wrzeniu po redukcji za pomoca BH3.THF. Wieksza ilosc kwasu i dluzszy czas ogrzewania sprzyjaja tworzeniu pro¬ duktu o wzorze 6, natomiast mniejsza ilosc lewasu i krótszy czas ogrzewania sprzyjaja powstawaniu produktu o wzorze 5.Wyjsciowe czterowodoro-y-karboliny o wzorze 4 sa opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 4 001 263.Jak uprzednio wspomniano, zasadowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 4moga tworzyc z kwasami addycyjne sole. Zasadowe zwiazki przeprowadza sie w 'addycyjne sole 'dzia¬ lajac na nie 'kwasem w srodowisku wodnym lub niewodnym. 'W podobny sposób, dzialajac na addy¬ cyjne sole z kwasami równowazna iloscia wodnego roztworu zasady, np. wodordtlenku, weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego lub równo¬ wazna iloscia kationu motelu tworzacego z -anio¬ nem kwasu nierozpuszczalny osad, regeneruje sie wolna zasade. Tak zregenerowana zasade mozna z powrotem przeprowadzac *w te sama lub inna addycyjna -sol z kwasem.Przy wykorzystywaniu chemoterapeutycznej-czyn¬ nosci soli omawianych zwiazków korzystnie -jest oczywiscie stosowac sole dopuszczalne w farmacji.NierozpiMzczalnosc w wodzie, wysoka toksycznosc lub brak postaci krystalicznej imoga pewne sole czynic nieodpowiednimi lub mniej pozadanymi w danjm zastosowaniu farmaceutycznym. Takie nie* rozpuszczalne w wodzie lub toksyczne sole mozna przeprowadzac w odpowiednie dopuszczalne w'far¬ macji zasady, przez rozlozenie -soli jjak wyzej opi¬ sano lub, alternatywnie, mozna je przeprowadzac w jakakolwiek pozadana, (dopuszczalna w farmacji sol addycyjna z kwasem.Przykladami kwasów dajacych dopuszczalne w farmacji aniony sa: chlorowodorowy, bromowodo- rowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, siarkawy, fosforowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, ^maleinowy i glukonowy.Jak uprzednio wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna latwo zaadap¬ towac do stosowania -w lecznictwie, jako srodki uspokajajace dla ssaków.Czynniki uspokajajace wytwarzane sposobem wedlug ^wynalazku charakteryzuja sie lagodzeniem takich objawów schizofrenicznych jak halucynacje, wrogosc, podejrzliwosc, zahamowania emocjonalne lub spoleczne, niepokój, pobudliwosc i stan na¬ piecia. Standardowa procedura wykrywania i po¬ równywania czynnosci uspokajajacej zwiazków z iej serii, wykazujaca znakomita fkorelacje. z re¬ akcja u ludzi, jest prowadzona na szczurach próba antagonizmu objawów wywolanych emfetamina, wedlug A. Weissmana i innych, J. Pharmacol. Exp.Ther., 151. 3S9 (1966) i Qumtona i irmych, Nature, 200, 178 (1&63).Uzyteczne jako czynniki uspokajajace y-karbo- liny i ich dopuszczalne w farmacji sole moga byc 15 •9 podawane jako indywidualne czynniki lecznicze lub w mieszaninie czynników leczniczych. Mozna je podawac w postaci czystej lecz zwykle podtfje ^ie je z farmaceutycznym nosnikiem, dobranym na podstawie przyjetej drogi podawania i 'standardo¬ wej praktyki farmaceutycznej. Przykladowo, mozna je podawac doustnie, w rpoataci tabletek lub kap¬ sulek, cukier mleczny lub pewne typu glinek itp. Np. .tabletki moga zawierac sacharoze, skrobie tapio- kowa i stearynian magnezu; kapsulki moga za¬ wierac weglan wapnia, fosforan dwuwapniowy, trójkrzemian magnezu, laktoze, skrobie ziemnia¬ czana i stearynian magnezu, zwiazki mozna tez podawac w postaci eliksirów lub doustnych zawie¬ sil ze skladnikami czynnymi, zmieszanymi ze skladnikami emulgujacymi i/lub zawiesinotwór- czymi. Np. zawiesina zawiera 70°/t wodny roztwór sorbitu, gliceryne, -gume arabska, poliwinylopiroli- don 4 wode. Zwiazki mozna równiez wstrzykiwac pozajelitowo i do tego typu stosowania zwiazki te lub ich odpowiednie pochodne mozna przygotowy¬ wac w postaci sterylnych roztworów wodnych.Takie wodne 'roztwory winny byc odpowiednio bu¬ forowane, 'jezeli to jest -konieczne i winny zawierac czyniace je izotonicznymi dodatki, jak chlorek stfdu lub glukoza.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki nadaja -sie ogólnie :do leczenia ssaków, lecz ko¬ rzystnie stosuje sie je u ludzi. Odpowiednia w kaz¬ dym indywidualnym przypadku dawke musi oczy¬ wiscie dobrac lekarz, w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji pacjenta oraz natury i zakresu objawów i farmakodynamicznej charakterystyki danego zwiazku. Zwykle poczatkowo podaje sie male daw¬ ki, stopniowo zwiekszajac je do oznaczenia pozio¬ mu optymalnego. Czesto stwierdza sie, ze w przy¬ padku podawania doustnego, dla uzyskania danego skutku dawka -skladnika czynnego musi -byc wyz¬ sza niz w przypadku podawania pozajelitowego Biorac pod uwage wyzej podane czyrmifci, przyj¬ muje sie, ze efekt uspokajajacy uzyskuje sie przy dziennej dawce zwiazku okolo 0,5—100 rng. Dawka korzystna jest 1—25 mg. U pacjentów, *i których wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki wywoluja dzialanie przedluzone, dawka odpowied¬ nia moze byc d^-25 mgb tygodniowo, w .jednej lub kilku dawkach podzielonych. Wartosci te sa ilustra- tywne i oczywiscie w indywidualnych przypadkach mozna je zwiekszyc lub zmniejszyc.Wszystkie -zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej 2 centra asymetrii, powstale wskutek redukcji podwójnego wiazania 4a,Db, do ukladu skondenso- wanego-trans. Wynalazek dotyczy zarówno spo¬ sobu wytwarzania racematów jak i indywidual¬ nych enancjomerów. Jezeli podstawnik w pozycji 2 zawiera grupe mogaca istniec w postaciach stereo- izomerycznych, to wynalazek obejmuje wytwarza¬ nie wszystkich steieoizomerów.Wplyw zwiazków O wzorze 1, wytwarzanych spor sobem wedlug wyrialazku, na objawy wywolane amfetamina badano na szczurach, stosujac skale ocen wedlug Quintona, Ralliwella i Weissmana.Szczury w grupach po 5 umieszczono w zakrytych klatkach z tworzywa sztucznego o wymiarach7 114 547 8 okolo 26 cm X 42 cm X 16 cm. Po krótkim okresie aklimatyzacji w klatce podano szczurom podskór¬ nie badany zwiazek. Po uplywie 1, 5 i 24 godzin podano im dootrzewnowo siarczan d-amfetaminy w dawce 5 mg/kg. W godzina po podaniu amfeta¬ miny poddano szczury obserwacji na charakte¬ rystyczne zachowanie amfetaminowe, polegajace na ruchu dookola klatki. Na podstawie danych daw- ka-odpowiedz po podaniu amfetaminy okreslono skuteczna dawke zwiazku, konieczna do antagoni¬ zowania lub blokowania zachowania amfetami¬ nowego — ruchu dookola klatki u 50% badanych szczurów (ED5o). Czas przeprowadzenia oceny do¬ brano tak, by byl on zbiezny ze szczytowa czynnoscia amfetaminowa, czyli okolo 80 minut po podaniu tego czynnika.W ponizszej tablicy 1 zestawiono wartosci ED5o, w mg/kg, dla zwiazków 4a,9b-trans o wzorze 1, 10 w którym X, Y i R maja nastepujace znaczenia: Tablical X 1 H ¦ H(a) H .¦ H F F •F ¦¦ F(b) F 1 F 1 F ,F H .¦ H(C) : H(c) H(c) Y " 2 H H H H o-F o-F p-F p-F o-F p-F p-F p-F H H H H R 3 C6H5CHOH(CH2)3- p-FC6H4CHOH(CH2)3- p-CH3OC6H4CHOH(CH2)3- p-FC6H4CO(CH2)3- C6H5CHOH(CH2)3- p-FC6H4CHOH(CH2)3- p-FC6H4CHOH(CH2)3- p-FC6H4CH = CH(CH2)2- p-FC6H4CH = CH(CH2)2- p-CH3OC6H4CH= CH(CH2)2- p-CH3OC6H4CHOH(CH2)2 p-FC6H4CO(CH2)3- H C2H5 C6H5CH2- C6Hs(CH2)3- 8-fluoro-5-(p-fluorofenylo)-2-[4-hydroksy-4-(p-flu- orofenylo)-butylo]-l,2,3,4-czterowodoro-y-karboli- na | Navane(f), doustnie 1 ED50 (mg/kg) 1 1 godzina 4 0,032—0,1 0,1—0,32 0,1—0,32 —0,32 0,1—0,32 <0,32 0,032—0,1 0,32—1,0 10 1—3,2 0,1—0,32 3,2—32 1,0 10 3,2—10 0,1—0,32 0,32—1,0 5 godzin 5 i 0,032—0,1 0,1—0,32 0,1—0,32 0,1—0,32 0,1—0,32 <0,32 0,032—0,1 <0,32 3,2—10 <1 <0,1 <1,0 3,2 3,2 3,2—32 3,2—10 0,1—0,32 24 godziny 6 0,1—0,32 0,1—0,32 —1,0 —0,32 <0,32 <0,32 0,032—0,1 <0,32 3,2—10 <1 <0,32 <1,0 32 (d) 3,2 10 0,32—1,0 10 | 32 | (a) odpowiedni analog 4a,9b-cis mial wartosc ED5fl po 1 godzinie 56 mg/kg (b) EDB0 w 48 godzinie < 0,32, w 72 godzinie < 0,32 (c) patent St. Zjedn. Ameryki nr 3 991 199 (d) nie badano (e) patent St. Zjedn. Ameryki nr 4 001 263 (f) cis-9-[3-(4-metylo-l-pip«razynylo)propylidono]-2-(dwu- metylosulfonamido)tioksanten, patent St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 3 310 553 Z wyników badan porównawczych zestawionych w tablicy 1 widac wyraznie, ze zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku wykazuja niespo¬ dziewanie wieksza moc i dluzszy czas dzialania przy hamowaniu objawów wywolanych amfetami¬ na niz zwiazki znane. Wartosci ED50 dla zwiazków znanych sa do 100 razy wieksze niz te wartosci dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, przy czym przyklady I—II dotycza wytwarzania sub¬ stancji wyjsciowych.Przyklad I. Chlorowodorek 8 - fluoro - 5-(p- -fluorofenylo)-2-[4-(p-fluorofenylo) - 4 - hydroksybu- tylo]-l,2,3,4-czterowodoro-y-karboliny.Zawiesine 2,84 g (0,01 mola) 8-fluoro-5-(p-fluoro- fenylo)l,2,3,4-czterowodoro-y-karboliny, 2,8 g (0,01 mola) w-chloro-p-fluorobutylofenonu, 3,15 g (0,03 ; 55 mola) weglanu sodu i sladów (50 mg) jodku potasu w 50 ml 4-metylopentanonu-2 przy mieszaniu ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 15 godzin, a nastepnie mieszanine reakcyjna zde- kantuje sie do 200 ml 2% wodnego roztworu wegla¬ nu potasu, a otrzymany roztwór ekstrahuje (3 X 200 ml) benzenem. Polaczone ekstrakty prze¬ mywa sie kolejno. Otrzymuje sie 2,6 g 8-fluoro-5- -(p-fluorofenylo)-2-[3 - p - fluorobenzoilo) - propylo]- -1,2,3,4-czterowodoro-y-karboliny, wolnej zasady, temperatura topnienia 150—155°C.Do 846 (22,4 mmole) borowodorku sodu w 50 ml etanolu wkrapla sie 2,5 g (5,6 mmoli) wyzej otrzy¬ manej 7-karboliny w cieplym roztworze 80 ml eta¬ nolu i 20 ml czterowodorofuranu, z taka szybkoscia, by utrzymac mieszanine w stanie lagodnego wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu wkrap- lania mieszanine w ciagu dalszej godziny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia do temperatury pokojowej. Supernatant zdekontowuje sie do 300 ml wody, a organiczne rozpuszczalniki odpedza z fazy wodnej przez odpa¬ rowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie dwuchlorometanem, a polaczone ekstrakty przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Pod zmniej-9 114 547 10 szonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w mieszar.inie eteru ety¬ lowego i dwuchlorometanu. Przez roztwór ostroznie przepuszcza sie chlorowodór do zaprzestania wy¬ tracania osadu. Zwiazek tytulowy odsacza sie i su¬ szy, temperatura topnienia 249—250°C.Przyklad II. Stosujac jako materialy wyj¬ sciowe w procedurze przedstawionej w przy¬ kladzie I odpowiednio podstawione 5-fenylo-1,2,3,4- -czterowodoro-y-karboliny i zwiazki o wzorze Z C6H4CO(CH2)ll -A, w którym A oznacza atom chloru lub bromu, otrzymuje sie zwiazki o wzo¬ rze 4, w którym n, X, Y i Z maja nastepujace zna¬ czenia: 1 n 1 3 ¦ 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 4 1 4 4 3 3 3 3 3 4 4 X 2 F F H F H F F F F F H H H H H F H F H F F 1 Y 1 3 p-fluoro p-fluoro p-fluoro H H p-fluoro p-fluoro p-fluoro H H p-fluoro p-fluoro H o-fluoro o-fluoro o-fluoro m-fluoro o-fluoro m-fluoro o-fluoro m-fluoro Z 4 m-fluoro H p-metoksy o-metoksy p-fluoro . p-fluoro p-metoksy H o-fluoro m-metoksy p-fluoro H 1 H p-fluoro p-fluoro p-fluoro m-fluoro p-metoksy H o-fluoro p-metoksy Przyklad III. Chlorowodorek D,L-trans - 8- -fluoro-5-(p-fluorofenylo)-2-[4-hydroksy-4-(p-fluoro- fenylo)butylo]-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro -1 H - piry- do{4,3-b]indolu i chlorowodorek D,L-trans-8-fluoro- -5-(p-fluorofenylo)-2-[4-(p - fluorofenylo)-3 - buteny- lo]-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro - 1 H - pirydo[4, 3-b] in¬ dolu.Do naczynia reakcyjnego o pojemnosci 1000 ml wyposazonego w magnetyczne mieszadlo i wkrap- lacz i utrzymywanego w atmosferze azotu, wpro¬ wadza sie 177 ml 0,9% M wodorku boru w cztero- wodorofuranie. Roztwór oziebia sie lodem, a do zimnego roztworu wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór 25 g (0,0555 mola) 8-fluoro-5-(p-fluorofe- nylo)-2-[4-hydroksy-4-(p-fluorofenylo)butylo]-2,3,4,5- -czterowodoropirydo[4,3-b] indolu w 295 ml cztero- wodorofuranu. Calosc miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 2 godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Z kolei mieszanine reakcyjna oziebia sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac ciekla pozostalosc, która dodaje sie do mie¬ szaniny po 50 ml kwasu octowego i 5N kwasu sol¬ nego, czemu towarzyszy energiczne wydzielanie gazu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu godziny do wrzenia pod choldnica zwrotna, oziebia do tempe¬ ratury pokojowej i przesacza. Przesacz oziebia sie w lodzie i alkalizuje 50% roztworem wodorotlenku sjdu. Zasadowa mieszanine ekstrahuje sie dwiema KO rrl porcjami chloroformuja polaczone ekstrakty 5 s.:szy nad siarczanem magnezu i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac 25 g spienionego ciala stalego barwy zóltej. Chro¬ matografia na zelu krzemionkowym w ukladzie 1 : 1 heksan/octan etylu wykazuje obecnosc dwóch 10 produktów. Piane poddaje sie chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac mie¬ szanine 1 : 1 heksan/octan etylu i kontrolujac prze¬ bieg rozdzialu za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej. Frakcje zawierajace produkt szybciej 15 wedrujacy, czyli 8-fluoro-5-(p-fluorofenylo)-2-[4-(p- -fluorofen3lo)-3-butenylo]-2,3,4,4a,5,9b - szesciowodo- ro-lH-pirydo/4,3-b]indol odparowuje sie do sucha, rozpuszcza w acetonie i przeprowadza w chlorowo¬ dorek dodatkiem bezwodnego chlorowodoru w ace- 20 tonie. Wytracony bialej barwy osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 1,5 g zwiazku 3-butenylowego o temperaturze topnienia 270—273°C.Frakcje zawierajace czysty wolniej wedrujacy 8-fluoro-5-p-fluorofenylo)- 2-[4-hydroksy - 4 - (p-flu- 25 orofenylo) - butylo]-2,3,4,4a,5,9b - szesciowodoro - 1H- -pirydo[4,3-b]indol odparowuje sie, rozpuszcza w eterze etylowym i wprowadzajac bezwodny chloro¬ wodór przeprowadza w chlorowodorek. Otrzymuje sie 10,8 g produktu o temperaturze topnienia n 241—245°C.Udzial szybciej wedrujacego zwiazku 3-buteny¬ lowego mozna zwiekszyc do 100% przez odpowied¬ nie zwiekszenie kwasowosci i przedluzenie ogrze¬ wania do wrzenia pod chlodnica zwrotna w mie- 3J szaninie kwas octowy/kwas solny.Przyklad IV. Postepujac jak opisano w przy¬ kladzie III, lecz stosujac jako material wyjsciowy 8-fluoro - 5-(o-fluorofenylo)-2-[4-hydroksy-4-(p - flu¬ orofenylo)butylo] - 2,3,4,5 - czterowodoropirydo[4,3-b] 40 indol otrzymuje sie produkt dwuskladnikowy.Pierwszy skaldnik, szybciej wedrujacy w chroma¬ tografii na zelu krzemionkowym, identyfikuje sie jako trans-8-fluoro-5-(o-fluorofenylo)-2-[4-(p-f lu¬ orofenylo)-3-butenylo]-2,3,4,4a,5,9-szesciowodoro-lH- 45 -pirydo[4,3-b]indol, temperatura topnienia 141— —142°C, skladnik wolniej wedrujacy identyfikuje sie jako trans-8-fluoro - 5-(o-fluorofenylo) - 2-[4- hydroksy - 4 - (p - fluorofenylo) butylo] - 2,3,4,4a,5,9b- -szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]-indol, temperatura Crt topnienia 195—197°C.Przyklad V. Postepujac jak opisano w przy¬ kladzie III ze zwiazku o ogólnym wzorze 4 otrzy¬ muje sie odpowiednie zwiazki 4a,9b-trans o ogól¬ nym wzorze 5 i odwodnione zwiazki o wzorze 6, w którym m = n-1. Znaczenie symboli n, X, Y i Z we wzorach substratów i produktów jest nastepu¬ jace: 1 & K O ¦-a N O n X l l 2 | 3 5 5 3 3 F H Y 4 p-fluoro H Z 5 H p-fluoro Temperatura topnienia chlorowodorku °C 6 220—223 239—245M 114 547 12 1 l 5 6 5 5 5 6 2 3 3 3 3 3 3 3 F F F H H H 4 p-fluoro p-fluoro H p-fluoro o-fluoro o-fluoro 5 p-me- toksy p-me- toksy p-fluoro p-fluoro p-fluoro p-fluoro 6 45—48,5 (wolna zasada) 22&—229 199—201 208—210 195—197 141—142 (wolna zasada) Przyklad VI. Chlorowodorek D,L-trans-5- -fenylo-2-[3-(p - fluorobenzoilo)propylo]-2,3,4,4a,5,9b- -szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]indolu.Do naczynia reakcyjnego o pojemnosci 25 ml, wyposazonego w magnetyczne mieszadlo i utrzy¬ mywanego w atmosferze azotu, dodaje sie 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mmoli) suchej pirydyny i 10 ml dwu¬ chlorometanu. Do roztworu dodaje sie 517 mg (5,17 mmoli) trójtlenku chromu, a otrzymana za¬ wiesine barwy .ciemnoczerwonej miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej. Z kolei w jednej porcji dodaje sie roztwór 359 mg (0,862 mmpla) D,L-trans-5-fenylo-2-[4-hydroksy-4-(p-flu- orofenylo)butylo]-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH - pi- ,rydo[4,3-bl|ndolu, wolnej zasady, w 5 ml dwuchlo¬ rometanu. Mieszanina reakcyjna wkrótce ataje .sie brazowo zabarwiona zawiesina, która miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Nie¬ rozpuszczalny material odsacza sie i przemywa dwuchlorometanem, a polaczone przesacze i poplu¬ czyny ekstrahuje sie 20 ml 10% roztworu wodoro¬ tlenku sodu. Organiczny ekstrakt suszy sie (MgSO)4 i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac pozostalosc o konsystencji gumy, która oczyszcza sie chromatografia kolumnowa na zelu krzemipnkowyrn, eluujac .mieszanina 1 :1 hek¬ san/octan etylu. Frakcje zawierajace pozadany pro¬ dukt laczy sie, odparowuje do zólto zabarwionej gumy, a te rozpuszcza sie w eterze etylowym, Przez roztwór przepuszcza sie bezwodny chloro¬ wodór, wskutek czego powstaje zawiesina, która odparowuje sie do sucha i rozciera z 3 ml dwu¬ chlorometanu. Powstaje bezbarwne cialo stale, które odsacza sie i suszy, otrzymujac 20 mg zwiaz¬ ku tytulowego o temperaturze topnienia 244— ^246,5ÓC.Przyklad VII. Chlorowodorek D,L-trans-8- -flUoro-5-(p-!fluorpfenylo)-2 - [3 - (p - fluorobenzoilo)- -propylpj - 2, 3,4,4a, 5, 9b - szesciowodoro-1 H-pirydo I4,3-h]indolu.Do kolby o pojemnosci 100 ml zawierajacej 20 ml dwuchlorometanu 1 176 ml (21,9 mmoli) pirydyny .dodaje sie 1,09 £ trójtlenku chromu, a otrzymana ciemno zabarwiona mieszanine miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie w jednej porcji dodaje sie roztwór 824 mg (1,82 mmola) D,L-trans-fluoro-5-(p-fluorofenylo)-2- -{4-hydroksy - (p - fluorofenylo)butylo] - 2,3,4,4a,5,9b- -szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]indolu, wolnej za¬ sady (otrzymanej z chlorowodorku przez zalkalizo- i» 15 20 25 c. d. tabeli wanie wodnego roztworu wodorotlenkiem sodu, ekstrahuje dwuchlorometanem i odparowanie ek¬ straktu do sucha), w 10 ml dwuchlorometanu.Otrzymana zawiesine barwy czerwonobrazowej miesza sie w ciagu godziny w temperaturze poko¬ jowej i przerabia sposobem wedlug przykladu V, otrzymujac 25 g pozadanego produktu o tempera¬ turze topnienia 260—263°C.Przyklad VIII. Octan D,L-trans-8-fluoro-5- -(p-fluorofenylo)- 2-[4-hydroksy-4-(p - fluorofenylo)- butylo]-2,3,4,4a,5,9b-szeiciowodoro - 1H- pirydo[4,3-b] indolu. 5 g chlorowodorku D,L-trans-8-fluoro-5~(p-flu- orofenylo)-2-[4-hydroksy - 4-(p-fluorofenylo)butylo].. -2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro - 1H - pirydo[4,3-b]indolu w 75 ml wody zadaje sie 3 ml wody zawierajacej 1,0 g wodorotlenku sodu, a uwolniona zasade ek¬ strahuje sie 150 ml eteru dwuetylowego. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy nad siarczanem magne¬ zu i zadaje 1 ml lodowatego kwasu octowego. Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie orga¬ niczny rozpuszczalnik i nadmiar kwasu octowego, a pozostalosc rozciera z heksanem i przesacza.W podobny sposób mozna otrzymac inne addy¬ cyjne sole z kwasami, zwlaszcza dopuszczalne w farmacji.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych w pozycji 2 pod¬ stawionych 4a, 9b-trans-5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-lH-pirydo[4,3-b]indoli o wzorze 1, w któ¬ rym X i Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, R oznacza rodnik o wzo¬ rze 2 lub rodnik o wzorze 3 w których to wzorach n oznacza liczbe 3 lub 4, m oznacza liczbe 2 lub 3, a Z oznacza atom wodoru, fluoru lub grupe me- toksylawa oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym X, Y i Z i n maja wyzej podane .zna- 4a czenie, dziala sie wodorkiem boru w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, a nastepnie kwasem, po czym otrzymana mieszanine zwiaz¬ ków o wzorze 5 i o wzorze 6 poddaje sie rozdzie¬ leniu w znany sposób. 45 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie eter etylowy lub czterowodorofuran. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z wodorkiem boru prowadzi sie w tempe- 50 iaturze od —10 do 80°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, inamienny tym, ze reakcje z wodorkiem boru prowadzi sie w tempe¬ raturze 0—65°C. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 jako kwas stosuje sie mieszanine kwasu solnego z kwasem octowym. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie mieszanine równych obje¬ tosci kwasu octowego i 5N kwasu solnego. 60 7. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. 35114 547 Xv. .i^v9» ^ ^-^v N-R Wzór 1 =wZ -(CH2)n-cH-{3r OH Wzór 2 =wZ -tCH2)m-CH = CH-^y Wzór 3 /=v^z OH Wzór A 1) BH3/eter 2) TT "" OH I XXCNHCWHA*xXXO" CH ) -CH= CH £ m Wzór 5 Y Wzór 6 Schemat114 547 n-ich2)3coYQf Wzór 7 N~Ra N-R Wzór 8 b Wzór 9 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 405 (30+15) ].B:j Cena 100 zl PL PL PL

Claims (1)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych w pozycji 2 pod¬ stawionych 4a, 9b-trans-5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-lH-pirydo[4,3-b]indoli o wzorze 1, w któ¬ rym X i Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, R oznacza rodnik o wzo¬ rze 2 lub rodnik o wzorze 3 w których to wzorach n oznacza liczbe 3 lub 4, m oznacza liczbe 2 lub 3, a Z oznacza atom wodoru, fluoru lub grupe me- toksylawa oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym X, Y i Z i n maja wyzej podane .zna- 4a czenie, dziala sie wodorkiem boru w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, a nastepnie kwasem, po czym otrzymana mieszanine zwiaz¬ ków o wzorze 5 i o wzorze 6 poddaje sie rozdzie¬ leniu w znany sposób. 452. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie eter etylowy lub czterowodorofuran.3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z wodorkiem boru prowadzi sie w tempe- 50 iaturze od —10 do 80°C.4. Sposób wedlug zastrz. 1, inamienny tym, ze reakcje z wodorkiem boru prowadzi sie w tempe¬ raturze 0—65°C.5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 jako kwas stosuje sie mieszanine kwasu solnego z kwasem octowym.6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie mieszanine równych obje¬ tosci kwasu octowego i 5N kwasu solnego. 607. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. 35114 547 Xv. .i^v9» ^ ^-^v N-R Wzór 1 =wZ -(CH2)n-cH-{3r OH Wzór 2 =wZ -tCH2)m-CH = CH-^y Wzór 3 /=v^z OH Wzór A 1) BH3/eter 2) TT "" OH I XXCNHCWHA*xXXO" CH ) -CH= CH £ m Wzór 5 Y Wzór 6 Schemat114 547 n-ich2)3coYQf Wzór 7 N~Ra N-R Wzór 8 b Wzór 9 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 405 (30+15) ].B:j Cena 100 zl PL PL PL