CH634321A5 - trans-5-Aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouveaux 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoles substitués en position 2 et théra-peutiquement actifs, de formule (I):

n-r

Y

et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, formule dans laquelle les atomes d'hydrogène en position 4a et en position 9b sont en relation trans l'un par rapport à l'autre et X et Y sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor; R est un groupe

Ch3, -CCH2)„-M^Tz

OU

-(CH2)m"CK=sCn-0' Z

où n est égal à 3 ou 4, m est égal à 2 ou 3,

O OH

II I

M est un groupe — C— ou — CH—

et Z est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthoxy, ainsi que des compositions pharmaceutiques qui contiennent ces composés en tant qu'agents tranquillisants.

A la suite de l'avènement de la réserpine et de la chlorpromazine dans la médecine psychothérapique au début des années 1950, de nombreux travaux ont été consacrés à la recherche d'autres agents tranquillisants présentant de meilleurs profils biologiques, plusieurs de ces agents étant des dérivés de la y-carboline, que l'on considère également dans la pratique comme des dérivés du pyrido[4,3-b]-indole.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3687961 décrit la 8-fluoro-2-[3-(4-fluorophénylanilino)propyl]-l,2,3,4-tétrahydro-y-car-boline qui est un agent tranquillisant intéressant à utiliser pour le traitement d'animaux à sang chaud. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3755584 attribue une activité similaire à des composés de structure apparentée, portant du fluor en position 6 ou 8 et un radical phénylalkyle particulier substitué en para, en position 2.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3983239 décrit des hexahydro-y-carbolines de formule:

dans laquelle R1 est un radical méthyle ou éthyle et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. La relation stéréochi-mique entre les atomes d'hydrogène liés aux atomes de carbone en position 4a et 9b n'est pas mentionnée dans ce brevet. Toutefois, on devrait s'attendre que ces atomes seraient en configuration eis, en se fondant sur le mode de formation du noyau d'hexahydro-y-carboline à partir d'un précurseur qui est une 1,2,3,4-tétrahydro-y-carboline, par hydrogénation catalytique en présence de platine, procédé bien connu dans la pratique pour introduire des atomes d'hydrogène en configuration eis sur une double liaison carbone-carbone. Les composés décrits dans ce dernier brevet sont des agents neuroleptiques considérés comme intéressants à utiliser dans le traitement de la schizophrénie.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3991199 décrit des hexahydropyrimido[4,3-b]indoles intéressants à utiliser comme analgésiques et comme sédatifs, certains d'entre eux pouvant être utilisés comme tranquillisants, d'autres comme agents de relaxation et beaucoup d'entre eux déployant une activité hypotensive; les composés décrits répondent à la formule:

;-r h

et existent également sous la forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, lorsque les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont en configuration trans l'un par rapport à l'autre; dans cette formule, lorsque Ya représente —H, Xa est —H, —Cl, — Br, — CH3, tertio-C4H9 ou — OCH3; et lorsque Ya représente un groupe — CF3, Xa est —H; et Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe 3-chloro-2-butényle; un groupe 2-bromallyle; un groupe benzyle, un noyau benzyle substitué par un radical méthyle, méthoxy ou chloro; un groupe phénéthyle; un groupe 3-phénylpropyle; un noyau 3-phénylpropyle substitué avec un radical chloro, bromo ou méthoxy; un groupe furfuryle; un groupe 2-thényle; un groupe alkyle en Cj-Cs ; un groupe alcényle en C3-C5 ; un groupe alcynyle en C3-C5 ; un groupe cinnamyle; un noyau cinnamyle substitué avec un radical chloro, bromo ou méthoxy; un groupe 3-phényl-2-propynyle; un groupe cycloalkyle en C3-C7 ; un groupe cycloalkylméthyle en C4-C8 ; un groupe (méthylcy-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634321

4

clopropyl)méthyle; un groupe (cis-2,3-diméthylcyclopropyl)méthyle; un groupe cyeloalcénylméthyle en C6-C8 ; un groupe cycloalcadiényl-méthyle en C6-C8 ; un groupe (2,3-diméthylcycloprop-2-én-l-yl)mêthyle; un groupe exo-7-norcarylméthyle; un groupe (cis-1,6-diii!éthylendo-3-norcarén-7-yl)méthyle; un groupe (4-méthylbicyclo-[2.2.2]oct-l-yl)méthyle; un groupe (4-méthylbicyclo[2.2.2]oct-2-én-l-yDméthyle; un groupe bicyclo[2.2.2]hept-2-yl)méthyle; un groupe (bicyclo[2.2.2]hept-2-én-5-yl)mêthyle; un groupe 1-adamantyl-méthyle; ou un groupe 2-adamantylméthyle.

Le brevet belge N° 845368 (Derwent N° 00043Y), récemment publié, décrit des 5-phenylhexahydro-ß-carbolines, éventuellement substituées en positions 2 et 4 par un radical méthyle ou éthyle et en position 3 par un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, allyle ou pi'opargyle. Ces composés sont des antidépresseurs.

La demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne N° DOS 2631836 (Derwent N° 09738Y) décrit des octahydro-pyrido[4',3':2,3]indolo[l,7-ab][l]benzazépines apparentées par leur structure, qui répondent à la formule donnée ci-dessus dans laquelle Y'1 est un pont éthylénique entre les deux noyaux benzéniques, Xa est un atome d'hydrogène ou Ra est un groupe —CH2CH2COCH3 ou — CHCH »COCgH5. Ces composés sont considérés comme des analgésiques et des agents tranquillisants.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4001263 décrit des tranquillisants qui sont des 5-aryl-l,2,3,4-tétrahydro-y-carbolines de formule:

n-r dans laquelle Xb et Zb peuvent représenter de l'hydrogène ou un radical fluoro et Rb a pour valeurs celles qui ont été données ci-dessus pour R dans la formule (I). On vient de découvrir le fait surprenant que les trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoles de la présente invention déploient une activité tranquillisante nettement supérieure à celle des 1,2,3,4-tétrahydro-y-carbolines correspondantes.

Une partie des agents tranquillisants appréciés conformément à l'invention sont les composés énantiomorphes et racémiques de formule:

<al2>n

(II)

existant également sous la forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, formule dans laquelle les atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont en configuration trans l'un par rapport à l'autre et Xj et Y! sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor; n est égal à 3 ou 4;

O

OH

M est un groupe — C — ou — CH—

et ït est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthoxy.

D'autres agents tranquillisants appréciés entrant dans le cadre de l'invention sont les composés énantiomorphes et racémiques de formule:

n-(ch_) l m

2

x—' (m)

15 existant également sous la forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, formule dans laquelle des atomes d'hydrogène en positions 4a et 9b sont dans la même relation trans que ci-dessus, Xj et Yt ont les valeurs données précédemment, m est égal à 2 ou 3 et Z2 est un atome de fluor ou un groupe méthoxy.

20 D'autres agents tranquillisants appréciés entrant dans le cadre de la présente invention sont les énantiomorphes et les racémates de formule:

9b n-ch,

(IV)

existant également sous la forme de leurs sels acceptables du point de 35 vue pharmaceutique, formule dans laquelle les atomes d'hydrogène en positions 4a et 9b se trouvent dans la même relation trans que ci-dessus et X2 et Y2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor, à condition que, lorsque l'un des symboles X2 et Y2 est un atome d'hydrogène, l'autre soit un 40 radical fluoro.

Les nouveaux composés de l'invention conviennent pour le traitement de manifestations schizophréniques chez les mammifères, traitement qui consiste à administrer par voie orale ou parentérale, à un mammifère nécessitant un tel traitement, une quantité à effet 45 tranquillisant d'un composé choisi entre les formules (II), (III) et (IV).

L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques à effet tranquillisant, compositions qui sont formées d'un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et d'un composé 50 choisi parmi ceux qui répondent aux formules (II), (III) et (IV).

Il est surprenant de constater que les composés de la présente invention exercent un effet tranquillisant nettement supérieur à celui des agents tranquillisants connus mentionnés ci-dessus.

Parmi les agents tranquillisants de la présente invention, on 55 apprécie notamment les énantiomorphes et les mélanges racémiques des composés suivants:

— trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-méthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

— trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluoro-60 phényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

— trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-méthoxyphényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

— trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-méth-oxyphényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

65 — trans-5-phényl-2-(4-hydroxy-4-phénylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido[4,3-b]indole,

— trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(4-hydroxy-4-phényl-butyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

5

634 321

— trans-5-phényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido[4,3-b]indole,

— trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[3-(p-fîuorobenzoyl)pro-pyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

— trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

— trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-méthoxyphényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

— trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluoro-phényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

X

0

y

(xi)

R2 est avantageusement un groupe benzyle, pour des raisons d'ordre économique. Toutefois, R2 peut aussi avoir dans le schéma ci-dessus d'autres valeurs qui sont évidentes pour l'homme de l'art. Des exemples de ces autres valeurs de R2 sont des radicaux benzyle substitués dans le noyau benzénique, par exemple par un ou plusieurs radicaux méthyle, méthoxy, nitro ou phényle; ou un groupe benzhydryle.

La réduction des tétrahydro-y-carbolines de formule (VIII) en composés 4a,9b-transhexahydro de formule (IX) est conduite dans un solvant du type d'un éther, habituellement le tétrahydrofuranne. Pour assurer la réduction totale, on utilise ordinairement un excès molaire de complexe de borane et de tétrahydrofuranne (BH • THF)

— trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

— trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole.

s

Le schéma réactionnel suivant illustre les procédés qui peuvent être utilisées pour la synthèse des 4a,9b-trans-2-méthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoles de formule (I) dans laquelle R est un groupe méthyle et X et Y ont les définitions données ci-dessus io ou représentent Xj et Yi :

(IX)

CD cico2C2H5

(2) lialh.

h y

(X)

et on donne la préférence à un excès molaire de 100 à 200% de ce complexe. Bien que la réaction puisse être conduite à une température dans la plage d'environ — 10 à 80° C, on donne la préférence à 60 une température d'environ 0 à 65° C. Habituellement, une solution dans le tétrahydrofuranne du composé de départ de formule (VIII) est ajoutée à une solution de BH3 ■ THF refroidie à la glace. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux et on le maintient à cette température pendant une période d'environ 65 1 à 2 h ou plus. La réaction est ordinairement conduite en présence d'un gaz inerte tel que l'azote. Lorsque la réaction est sensiblement terminée, le solvant est évaporé et le résidu est acidifié avec un excès d'un acide, par exemple de l'acide chlorhydrique 2 à 12N. Un milieu

/ X

n-r_ (1) bh_/ether

4 JU 2 -2

î! (2) ?

y

(VIII)

„x, &)cico2c2h5 ^

(2)KOH, C2H50H/H20 '

634321

6

acidifiant apprécié est un mélange de volumes égaux d'acide acétique et d'acide chlorhydrique 5M. Le mélange acidifié est ordinairement chauffé au reflux pendant 1 à 2 h ou plus. Le produit désiré peut ensuite être isolé, par exemple par évaporation de tout résidu de l'éther utilisé comme solvant et d'une portion du mélange d'acides, et le produit précipité est recueilli par filtration et lavé. Dans un autre procédé de séparation du produit (IX), après la période de reflux, le mélange réactionnel est filtré, le filtre est refroidi puis il est alcalinisé par addition, par exemple, d'hydroxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium ou de carbonate de sodium. Le mélange basique est extrait avec un solvant organique non miscible à l'eau tel que, par exemple, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le benzène, les extraits sont évaporés et le résidu est purifié par Chromatographie sur une colonne de gel de silice, en effectuant l'élution, par exemple, avec de l'acétate d'éthyle ou des mélanges d'hexane et d'acétate d'éthyle.

La réduction de tétrahydro-y-carbolinespar le complexe BH3 • THF, suivie d'un traitement par un acide, donne des hexahydro-y-carbolines dont les atomes d'hydrogène, liés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b, sont en relation trans (voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3991199 précité).

Les composés 2-benzyliques de formule (IX) sont ensuite transformés en composés 2-hydrogénés correspondants de formule (X). En général, on peut effectuer cette transformation par traitement du composé de formule (IX) avec un excès molaire d'un chloroformiate alkylique inférieur tel que, par exemple, le chloroformiate de méthyle, d'éthyle, de propyle ou d'isobutyle en présence d'un solvant organique inerte convenable, le traitement étant suivi d'une hydrolyse alcaline. Un chloroformiate apprécié est le chloroformiate d'éthyle en raison de la facilité avec laquelle on se le procure et de son efficacité. Un solvant organique inerte convenable est un solvant qui dissout à peu près totalement les corps réactionnels dans les conditions de la réaction sans formation de sous-produits. Des exemples de ces solvants sont des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène; des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme et le 1,2-dichloréthane, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol et le diméthylsulfoxyde. Le toluène est un solvant particulièrement apprécié.

On ajoute au mélange du composé de départ de formule (IX)

dans le solvant organique inerte une quantité de chloroformiate allant jusqu'à un excès d'environ 10 M. Pour des raisons d'économie, un excès molaire d'environ 3 à 5 est préférable. Le mélange résultant est ensuite chauffé à une température d'environ 80 à 150°C, par exemple à la température de reflux du mélange, pendant des périodes d'environ 6 à 24 h ou plus. Ordinairement, le reflux est maintenu du soir au lendemain (environ 16 h) pour les raisons de commoditié. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous vide et le résidu est repris dans un mélange d'alcool et d'eau; une base alcaline, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium, est ajoutée en un excès molaire de 10 à 30 environ, sur la base de la quantité de composé de départ de formule (IX), et le mélange résultant est chauffé au reflux, par exemple pendant environ 16 h. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu est réparti entre de l'eau et un solvant organique non miscible à l'eau tel que, par exemple, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou l'éther éthylique, et la phase organique est évaporée à sec. Le produit résiduel de formule (X) peut être utilisé tel quel ou peut encore être purifié par les opérations classiques connues dans la pratique, par exemple par Chromatographie sur colonne de gel de silice.

Dans le cas de composés de formule (IX), dans laquelle X et Y sont chacun un atome d'hydrogène et R2 est un groupe benzyle, le composé correspondant de formule (X) peut être obtenu par débenzylation catalytique en utilisant de l'hydrogène et un catalyseur au palladium fixé sur du carbone. La réaction est habituellement conduite, en utilisant le chlorhydrate du composé (X), à une température d'environ 50 à 100° C et de préférence de 60 à 75° C et des pressions d'hydrogène d'environ 1,4 à 7 bar, en présence d'un solvant inerte tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétate d'éthyle ou leurs mélanges avec de l'eau. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, le catalyseur est enlevé par filtration et le chlorhydrate du produit de formule (X) est précipité par addition d'un non-solvant tel que l'éther éthylique, le benzène ou l'hexane. A titre de variante, la base libre de formule (X) peut être isolée par évaporation à sec du filtrat venant de la débenzylation, puis partage du résidu entre une solution aqueuse de base alcaline telle que l'hydroxyde de sodium et un solvant tel que le chloroforme ou l'éther éthylique. La base libre est ensuite isolée par des opérations classiques, comme décrit ci-dessus.

Les composés intermédiaires de formule (X) peuvent ensuite être transformées en composés 2-méthyliques (XI) désirés par acylation avec un ester d'acide chloroformique, de préférence le chloroformiate d'éthyle, suivie d'une réduction du 2-alcoxycarbonyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole intermédiaire avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. La réaction avec, par exemple, le chloroformiate d'éthyle et un composé de formule (X) est conduite, dans des conditions sensiblement anhydres, en présence d'un solvant organique inerte tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique et, de préférence, en présence d'une amine tertiaire telle que, par exemple, la pyridine, la triéthyla-mine ou la N,N-diméthylaniline. On ajoute à une solution du composé de formule (X) dans ledit solvant, contenant éventuellement un excès molaire de ladite amine tertiaire, une quantité à peu près équimolaire de l'ester d'acide chloroformique. Après l'addition, le mélange réactionnel est agité pendant une période pouvant atteindre quelques heures. La réaction est habituellement conduite à la température ambiante ou à une température du même ordre; toutefois, des températures plus hautes ou plus basses, allant d'environ 0°C à la température de reflux du solvant, sont convenables. Lorsqu'on utilise le chloroformiate d'éthyle, le 2-éthoxy-carbonyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole intermédiaire est isolé par des opérations évidentes pour l'homme de l'art, par exemple par évaporation à sec du mélange réactionnel, partage du résidu entre un solvant organique non miscible à l'eau tel que l'éther éthylique, le chloroforme ou le dichlorométhane et un acide aqueux dilué tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, déshydratés et évaporés à sec en donnant un produit qui peut être utilisé dans l'étape de réduction par un hydrure.

La réduction est de préférence conduite en présence d'un gaz inerte tel que l'azote ou l'argon et dans des conditions sensiblement anhydres. Un excès molaire d'hydrure de lithium et d'aluminium d'environ 2 à 10 est mis en suspension dans un solvant du type d'un éther, par exemple l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, et le mélange est refroidi de préférence à une température d'environ 0 à 10° C. Le produit 2-alkoxycarbonylique intermédiaire obtenu de la manière écrite ci-dessus est ordinairement dissous dans le même solvant et la solution est ajoutée goutte à goutte. Le mélange résultant est ensuite amené à réagir, ordinairement à une température égale à la température ambiante ou du même ordre de grandeur, pendant une période d'environ 0,5 à 4 h, de manière que la réaction soit sensiblement terminée. On décompose ensuite l'hydrure de lithium et d'aluminium en excès, par exemple en ajoutant de l'eau avec précaution, on filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat à sec pour obtenir le produit désiré de formule (XI) que l'on peut encore purifier le cas échéant par des opérations classiques connues de l'homme de l'art. A titre de variante, la base libre (XI) peut être transformée en un sel tel que, par exemple, le chlorhydrate obtenu par addition de gaz chlorhydrique anhydre à une solution de la base dans un solvant tel que l'éthanol, l'éther éthylique ou leurs mélanges. Le sel précipité peut ensuite être recueilli par exemple par filtration.

Les bases libres de formule (X) peuvent aussi être utilisées comme récurseurs des nouveaux composés de formule (VI), comme illustré par le schéma réactionnel suivant dans lequel X et Y sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un radical fluoro, Z est un atome d'hydrogène, un radical fluoro ou un radical méthoxy et n est égal à 2 ou 3 :

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

634 321

0

n

C-(CHj) -jlCOH

(XII)

LiAlH,

(XIII)

X

|SC-(CH2)n:C-(7)

(XIII)

(VI)

L'acylation des composés (X) pour former les composés intermédiaires de formule (XIII) peut être effectuée en utilisant les acides de formule (XII) ou les chlorures ou bromures d'acides correspondants. Lorsque les acides de formule (XII) sont utilisés dans l'acylation, des quantités à peu près équimolaires de l'acide choisi et du composé de formule (X) sont mises en contact en présence d'un solvant organique inerte et de certains agents de condensation connus dans la pratique pour leur aptitude à former des liaisons peptidiques. Ces agents comprennent des carbodiimides tels que le dicyclohexylcarbo-diimide et le chlorhydrate de l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyle)car-bodiimide et des alkoxyacétylènes tels que le méthoxyacétylène et l'éthoxyacétylène. L'agent de condensation que l'on préfère est le dicyclohexylcarbodiimide. Des exemples de solvants que l'on peut utiliser sont le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique et le benzène. Bien que la réaction puisse être conduite à une température d'environ —10 à 50° C en donnant des résultats satisfaisants, il est préférable d'utiliser une température d'environ 0 à 30° C. A cette température, la réaction est ordinairement achevée en quelques heures. Le produit de formule (XIII) est isolé, par exemple par filtration, pour enlever la matière insoluble, puis par évaporation du solvant. Le produit résultant est d'ordinaire suffisamment pur pour être utilisé dans l'étape suivante.

Le composé intermédiaire de formule (XIII) est ensuite amené à réagir avec l'hydrure de lithium et d'aluminium de la manière décrite ci-dessus dans la préparation des composés 2-méthyliques de formule (XI). Le produit de formule (VI) est isolé également de la manière décrite ci-dessus et purifié par exemple par Chromatographie sur colonne de gel de silice.

Un autre procédé de préparation des composés 4a,9b-trans de formule (VI) en mélange avec les composés déshydratés correspondants de formule (VII) est illustré par le schéma suivant:

(VI) +

N-(CH2)m-CH=CH

(VII)

35 Sur ce schéma, X, Y, Z, n et m ont les définitions données ci-dessus. La réaction avec le borane dans un solvant du type d'un éther, de préférence dans le tétrahydrofuranne, avec traitement subséquent par un acide, est conduite dans les conditions définies ci-dessus pour la préparation des composés 2-benzyliques de formule 40 (IX). Les produits (VI) et (VII) sont séparés par exemple par Chromatographie sur colonne de gel de silice.

Les quantités relatives de produits (VI) et (VII) varient en fonction de la quantité d'acide, par exemple d'acide chlorhydrique, et de la durée de chauffage au reflux lorsque la réduction avec le « complexe BH3 • THF a eu lieu. De plus grandes quantités d'acide et de plus longues périodes de reflux facilitent la formation du produit déshydraté de formule (VII), tandis que des quantités plus faibles d'acide et de plus courtes périodes de reflux facilitent la formation du produit (VI).

so Les composés de formule (VI) peuvent aussi jouer le rôle de précurseurs des bases libres de formule (X). On y parvient en utilisant par exemple le chloroformiate d'éthyle, puis en conduisant l'hydrolyse alcaline de la manière décrite pour la débenzylation des composés de formule (IX) dans laquelle R2 est un groupe benzyle, 55 avec formation des bases libres de formule (X).

L'oxydation des composés de formule (VI) en présence de réactifs, et dans des conditions qui sont connues pour la transformation sélective d'alcools secondaires en cétones correspondantes,

donne les nouveaux produits de formule:

(V)

(1)BH3//ther

(2) K+

■ (XIV)

634 321

dans laquelle X, Y, Z et n ont les définitions données ci-dessus. Des exemples d'agents oxydants qui peuvent être utilisés dans cette réaction sont le permanganate de potassium, le bichromate de potassium et le trioxyde de chrome, et le réactif de choix est le trioxyde de chrome en présence de pyridine. Dans la mise en œuvre de cette réaction avec le réactif préféré, l'alcool de départ de formule (VI) dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le benzène, est ajouté à un mélange contenant un excès molaire de trioxyde de chrome pouvant atteindre 10 et d'un excès molaire de pyridine du même ordre de grandeur, et le mélange est agité ordinairement à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement achevée. Habituellement, une période d'environ 15 min à 1 h convient. Le produit est isolé par exemple par séparation de la matière insoluble par filtration, extraction du filtrat avec une solution aqueuse diluée de base alcaline telle qu'une solution d'hydroxyde de sodium, déshydratation de la phase organique et évaporation à sec. Le produit résiduel peut encore être purifié le cas échéant, par exemple par une Chromatographie sur colonne.

Préparation des composés de départ

On obtient la 2-benzyl-5-phényI-l,2,3,4-tétrahydro-y-carboline par la synthèse de l'indole de Fischer, en utilisant la N,N-diphénylhydrazine et la N-benzyl-4-pipéridone. Les tétrahydro-y-carbolines monofluorées ou difluorées de formule (VIII) utilisées comme composés de départ, dans la formule desquelles au moins l'un des symboles X et Y est un radical fluoro et R2 est un groupe benzyle, sont préparées à partir des composés correspondants de formule (VIII) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par réaction avec un halogénure de benzyle tel que le bromure de benzyle, en quantités équimolaires. Les composés désirés de formule (VIII) (R2 est un atome d'hydrogène) sont préparés de la manière décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4001263 précité. Les tétrahydro-y-carbolines (V) de départ sont décrites dans ce même brevet.

Les autres composés de départ sont des composés disponibles dans le commerce, auquel cas leur préparation est décrite de façon explicite dans la littérature chimique, ou bien on peut les préparer par des procédés connus de l'homme de l'art. Par exemple, les phénylhydrazines sont disponibles dans le commerce ou sont obtenues par synthèse, par réduction du sel de phénylhydrazine comme décrit par Wagner et Zook dans «Synthetic Organic Chemistry», John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1956, chapitre 26; les 4-pipéridones portant un substituant en position 1 sont des corps réactionnels du commerce que l'on peut aussi obtenir par le procédé décrit par McElvain et Rorig dans « J. Am. Chem. Soc. », 70,1826 (1948); les acides 3-benzoylpropioniques et les acides 4-benzoylbutyriques nécessaires sont disponibles dans le commerce ou sont préparés par une version modifiée du procédé décrit dans «Organic Synthesis», coll. vol. 2, John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1943, p. 81.

Comme on l'a déjà mentionné ci-dessus, les composés basiques de la présente invention peuvent former des sels d'addition d'acides. Ces composés basiques sont transformés en leurs sels d'addition d'acides par interaction de la base avec un acide en milieu aqueux ou en milieu non aqueux. D'une manière similaire, un traitement des sels d'addition d'acides avec une quantité équivalente d'une solution aqueuse de base, par exemple une solution d'un hydroxyde de métal alcalin, d'un carbonate de métal alcalin ou d'un bicarbonate de métal alcalin ou avec une quantité équivalente de cation métallique capable de former un précipité insoluble avec l'anion de l'acide, entraîne la régénération de la forme base libre. Les bases ainsi régénérées peuvent être transformées à nouveau en le même sel d'addition d'acide ou en sel d'addition d'un acide différent.

Lorsqu'on exploite l'activité chimiothérapeutique des sels des composés de la présente invention, on préfère naturellement utiliser des sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Bien que l'insolubilité dans l'eau, une forte toxicité ou l'absence de cristallinité puisse parfois rendre un sel particulier impropre ou moins avantageux à utiliser tel quel dans une application pharmaceutique donnée, le sel insoluble dans l'eau ou le sel toxique peut être transformé en bases correspondantes acceptables du point de vue pharmaceutique par décomposition de ce sel de la manière décrite ci-dessus ou bien, à titre de variante, ces sels peuvent être transformés en un sel désiré quelconque d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique.

Des exemples d'acides qui donnent des anions acceptables du point de vue pharmaceutique sont les acides chlorhydrique, bromhy-drique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique et gluconique.

Comme indiqué dans ce qui précède, les composés de la présente invention sont aisément adaptés à l'application thérapeutique comme agents tranquillisants chez les mammifères.

Les agents tranquillisants de la présente invention sont caractérisés par leur aptitude à soulager des êtres humains présentant des manifestations schizophréniques telles qu'hallucinations, hostilité, méfiance, repli émotionnel ou perte de contact avec le monde extérieur, anxiété, agitation et tension. Des méthodes classiques de détection et de comparaison de l'activité tranquillisante de composés de cette classe, pour lesquels il existe une excellente corrélation avec l'efficacité sur l'homme, sont les méthodes impliquant l'antagonisme des symptômes provoqués par l'amphétamine chez le rat, enseignées par A. Weissman et coll., «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 151,339 (1966) et par Quinton et coll., «Nature», 200,178 (1963).

Les y-carbolines et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique que l'on peut utiliser comme agents tranquillisants peuvent être administrés soit sous forme d'agents thérapeutiques individuels, soit sous forme de mélanges d'agents thérapeutiques. On peut les administrer seuls, mais on les administre en général avec un véhicule pharmaceutique choisi compte tenu de la voie adoptée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose ou certains types d'argiles, etc. On peut les administrer sous la forme d'élixirs ou de suspensions orales, en associant les ingrédients actifs avec des émulsionnants et/ou des agents de mise en suspension. On peut les injecter par voie parentérale et, pour une telle application, on peut les préparer, ou préparer leurs dérivés convenables, sous la forme de solutions aqueuses stériles. Ces solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées le cas échéant, et elles doivent contenir d'autres corps dissous tels que du chlorure de sodium ou du glucose, pour être rendues isotoniques.

Bien que les composés de l'invention soient principalement axés sur le traitement de mammifères en général, les sujets préférés sont les êtres humains. Evidemment, le médecin détermine en définitive la dose qui convient le mieux à un individu particulier, et qui varie avec l'âge, le poids et la réaction du patient particulier, ainsi qu'avec la nature et la gravité des symptômes et avec les caractéristiques pharmacodynamiques de l'agent particulier qui doit être administré. Généralement, on administre au début de faibles doses que l'on fait croître progressivement jusqu'à ce que le taux optimal ait été déterminé. On constate souvent que, lorsque la composition est administrée par voie orale, l'ingrédient actif est nécessaire en quantités plus grandes pour produire le même effet que celui qui est obtenu à l'aide d'une quantité plus petite administrée par voie parentérale.

Compte tenu de tous les facteurs mentionnés ci-dessus, on considère que l'administration quotidienne à des être humains de doses d'environ 0,5 à 100 mg des composés de la présente invention, avec une plage différée de 1 à 25 mg, offre une tranquillisation efficace. Chez les sujets pour lesquels les composés de la présente invention exercent un effet prolongé, la dose peut être de 5 à 125 mg par semaine, administrée en une seule prise ou en deux prises différentes. Les valeurs indiquées ne sont que des exemples et il peut naturellement pxtsier des cas individuels qui nécessitent des intervalles posologiques plus grands ou plus faibles.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

634 321

Tous les composés de formule (I) présentent au moins deux centres d'asymétrie qui résultent de la réduction de la double liaison en positions 4a, 9b en le système à configuration trans. L'invention couvre les racémates de même que les énantiomorphes individuels. De plus, si le substituant (R) en position 2 renferme un groupement capable d'exister sous plusieurs formes stéréo-isomères, tous les diastéréo-isomères résultants entrent également dans le cadre de la présente invention.

L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

Exemple 1 :

Chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-

5-phênyl-lH-pyrido[ 4,3-b ]indole

On ajoute une solution de 23,9 g (0,071 mol) de 2-benzyl-5-phényl-l,2,3,4-tétrahydropyrido[4,3-b]indole dans 460 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de 0,140 mol de borane dans 150 ml de tétrahydrofuranne sous agitation à 0° C dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre, d'un condenseur et d'une ampoule à brome, ce ballon étant maintenu sous atmosphère d'azote. On effectue l'addition à un débit choisi de manière à maintenir la température de réaction au-dessous de 9°C. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe au reflux le mélange réactionnel et on le maintient à cette température pendant 1 h. On évapore ensuite le solvant sous vide pour obtenir une masse solide blanche qu'on met en suspension dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on chauffe la suspension, lentement au début, avec 180 ml d'un mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique 5N à 1:1 en volume. La suspension résultante est chauffée au reflux pendans 1 h puis refroidie. Par évaporation du tétrahydrofuranne et d'une partie de l'acide acétique, on obtient un précipité solide blanc qu'on sépare par filtration et qu'on lave à l'eau. La substance solide est remise en suspension dans du tétrahydrofuranne, la suspension est filtrée et le résidu est lavé à l'éther éthylique et séché à l'air: on obtient ainsi 16,7 g (63%) de l'isomère trans désiré, fondant à 256-260° C.

Par évaporation de la liqueur mère, on obtient encore 7,2 g de produit contaminé par une petite quantité de l'isomère eis.

En traitant le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant comme composé de départ le 2-benzyl-5-phényl-l,2,3,4-tétrahydropyrido-[4,3-b]indole convenablement substitué, on obtient les composés 4a,9b-trans suivants, de la même manière que leurs chlorhydrates.

X

ba.

Y

X

Y

X

Y

H

p-fluoro

H

o-fluoro

F

H

F

m-fluoro

F

p-fluoro

F

o-fluoro

Exemple 2:

dl-Trans-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b ]-indole

Une suspension de 4,17 g de chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole dans 150 ml d'éthanol absolu est hydrogénée sous pression de 3,5 bar et à 60-70° C en utilisant 1,0 g de catalyseur à 10% de palladium fixé sur du carbone, en une période de 2 h. Le catalyseur est enlevé par filtration et le filtrat est additionné d'une quantité suffisante d'éther éthylique pour précipiter le chlorhydrate du produit désiré; on obtient 2,76 g (87%) de ce produit fondant à 235-237° C.

Le chlorhydrate est transformé en base libre par partage entre de l'éther et une solution diluée d'hydroxyde de sodium. La phase d'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant le composé indiqué dans le titre (rendement 97%), fondant à 74-76°C.

Exemple 3:

Chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydr-oxy-4- (p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]indole, et

Chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophênyl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b] indole

On charge 177 ml de solution de borane 0,94M dans le tétrahydrofuranne dans un réacteur de 1000 ml équipé d'un agitateur magnétique et d'une ampoule à brome et maintenu sous une atmosphère d'azote. On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute à la solution froide, en 30 min, une solution de 25 g (0,0555 mol) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,5-tétrahydropyrido[4,3-b]indoledans 295 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 20 min puis chauffé au reflux pendant 2 h. Le mélange réactionnel est refroidi et concentré sous vide en donnant un résidu liquide. On ajoute à ce résidu un mélange de 50 ml d'acide acétique et 50 ml d'acide chlorhydrique 5N, et on assiste à un violent dégagement de gaz. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 h, refroidi à la température ambiante et filtré. Le filtrat est refroidi à la glace et alcalinisé par addition d'une solution à 50% en poids/ poids d'hydroxyde de sodium. Le mélange basique est extrait deux fois avec des portions de 150 ml de chloroforme, les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium, puis elles sont évaporées à sec sous vide: on obtient ainsi 25 g d'une substance solide sous la forme d'une mousse jaune. Par Chromatographie sur couche mince de gel de silice, en utilisant un mélange de solvants formé d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1 en volume, on obtient deux produits. La substance solide en mousse est chromatographiée sur une colonne de gel de silice, éluée avec un mélange à 1:1 en volume d'hexane et d'acétate d'éthyle et les fractions sont contrôlées par Chromatographie sur couche mince. Celles qui ne contiennent que le produit le plus mobile, c'est-à-dire le 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole, sont évaporées à sec; le résidu est repris dans l'acétone et il est transformé en chlorhydrate par l'addition d'une solution acétonique de gaz chlorhydrique et la substance solide blanche est recueillie par filtration et séchée en donnant 1,5 g du composé 3-buténylique fondant à 270-273° C.

Les fractions qui ne contiennent que le 8-fluoro-5-(p-fluoro-phényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido[4,3-b]indole moins mobile sont reprises dans l'éther éthylique et le produit est transformé en chlorhydrate par addition de gaz chlorhydrique anhydre, qui donne 10,8 g de ce produit fondant à 241 -245° C.

La proportion du composé 3-buténylique le plus mobile est portée à 100° C par l'élévation convenable de l'acidité et une augmentation correcte de la période de chauffage au reflux dans le mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique.

Exemple 3 A:

En répétant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en partant du 8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,5-tétrahydropyrido[4,3-b]indole, le composant le plus mobile dans la Chromatographie sur gel de silice est identifié comme étant le

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634 321

10

trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indolefondant à 141-142r'C. Le composant le moins mobile est identifié comme étant le trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole fondant à 5 195-197° C.

Exemple 4:

En utilisant les composés convenables de formule (V) comme composés de départ dans le procédé de l'exemple 3, on obtient et on io sépare dans chaque cas les produits 4a,9b-trans indiqués de formules (VI) et (VII). Dans les produits de formule (VII), m est égal à n— 1.

oh

(v)

n

X

Y

Z

3

F

p-fluoro m-fluoro

3

F

p-fluoro

H

3

H

p-fluoro p-méthoxy

3

F

H

o-méthoxy

3

H

H

p-fluoro

4

F

p-fluoro p-fluoro

4

F

p-fluoro p-méthoxy

4

F

p-fluoro

H

4

F

H

o-fluoro

4

F

H

m-méthoxy

4

H

p-fluoro

.p-fluoro

4

H

p-fluoro

H

4

H

H

H

4

H

o-fluoro p-fluoro

3

H

o-fluoro p-fluoro

3

H

m-fluoro m-fluoro

3

F

o-fluoro p-méthoxy

3

H

m-fluoro

H

4

F

o-fluoro o-fluoro

4

F

m-fluoro p-méthoxy

Exemple 5:

dl-Trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-

pyrido[4,3-b ] indole

A. On ajoute 5,3 ml (55,7 mmol) de chloroformiate d'éthyle à une solution de 5,6 g (12,4 mmol) de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluoro-phényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido[4,3-b]indole dans 40 ml de toluène. On fait refluer le mélange résultant pendant environ 16 h, puis on évapore à sec pour obtenir une gomme résiduelle. On ajoute à cette gomme 200 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau à 9:1 en volume. Lorsque la gomme s'est dissoute, on ajoute 15 g d'hydroxyde de potassium et on fait refluer le mélange résultant pendant environ 16 h. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est partagé entre de l'eau et du chloroforme. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. L'huile résiduelle est reprise dans l'acétate d'éthyle et la solution est chargée sur une colonne de gel de silice, qui est éluée tout d'abord avec de l'acétate d'éthyle pour éliminer les sous-produits, puis le produit désiré est élué avec un mélange à 1:1 en volume d'acétate d'éthyle et de méthanol. Les fractions qui contiennent le composé indiqué dans le titre sont rassemblées et évaporées à sec en donnant 1,5 g (43%) d'une gomme jaune qui cristallise au repos; point de fusion à 115-117°C.

B. A titre de variante, on fait refluer le chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole en présence d'un excès de chloroformiate d'éthyle ou des chloroformiates de méthyle, d'isopropyle ou de n-butyle correspondants, puis on hydrolyse le produit et on le traite par le procédé décrit ci-dessus pour obtenir le composé indiqué dans le titre.

Exemple 6:

En utilisant le composé de départ correspondant dans chaque cas et en suivant le mode opératoire A ou B de l'exemple 5, on obtient de même les produits suivants;

— dl-trans-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

— dl-trans-8-fluoro-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

40 — dl-trans-5-(o-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

— dl-trans-5-(o-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido[4,3-b]indole,

— dl-trans-5-(m-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexa-45 hydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

— dl-trans-5-(m-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole.

Exemple 7:

50 Chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophènyl)-2-mëthyl-

2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole

A. On charge 573 mg (2,0 mmol) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole, 8 ml de dichloro-méthane et 0,323 ml (4 mmol) de pyridine anhydre dans un ballon de

55 25 ml équipé d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'une arrivée d'azote. On ajoute goutte à goutte à la solution résultante, en opérant à la température ambiante, une solution de 0,219 ml (2,3 mmol) de chloroformiate d'éthyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 1 h. On évapore ensuite sous m vide pour obtenir une gomme résiduelle. On partage cette gomme entre 10 ml d'acide chlorhydrique à 10% et 25 ml d'éther. On lave la phase organique avec 10 ml d'eau, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à sec pour obtenir 707 mg de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-éthoxycarbonyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-65 pyrido[4,3-b]indole que l'on utilise dans l'étape suivante.

B. On charge 10 ml d'éther éthylique et 524 mg (13,8 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un ballon de 100 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à brome et d'un tube

35

11

634321

d'arrivée d'azote. On refroidit la suspension au moyen d'un bain de glace. Après agitation sous atmosphère d'azote pendant 5 min, on ajoute goutte à goutte en une période de 5 min une solution du produit venant de la partie A ci-dessus (707 mg; 1,97 mmol) dans 5 ml d'éther. On agite ensuite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 h, puis on ajoute 3 g de sulfate anhydre de sodium et on ajoute ensuite lentement environ 1 ml d'eau. Après agitation pendant 30 min, on filtre le mélange résultant et on lave à l'éther la substance solide blanche recueillie. On évapore le filtrat à sec, on le redissout dans de l'éther et on ajoute une solution saturée de chlorure d'hydrogène anhydre dans l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit terminée. Le précipité résultant est recueilli par filtration: on obtient ainsi 481 g du composé indiqué dans le titre.

Spectre infrarouge (KBr), |i: 2,92; 3,42; 3,02-4,10; 6,64; 6,80; 7,97; 8,23; 8,55; 8,73; 11,94; 12,35; 12,90; spectre de masse, M/e: 300; 256; 240; 242; 229; 201,146,109; 95,74; 58 (109%); résonance magnétique des noyaux de 'H (CDC13), ô: 1,84-2,50 (4H, m), 2,52 (3H, s); 2,98-3,26 (3H, m); 3,46-3,64 (1H, m), 6,50-7,46 (7H, m).

Exemple 8:

En faisant réagir les produits obtenus dans l'exemple 6 avec le chloroformiate d'éthyle en présence de pyridine et d'un solvant de la manière décrite dans le paragraphe A de l'exemple 7 et en réduisant le dérivé 2-éthoxycarbonylique résultant de la manière décrite dans le paragraphe B de l'exemple 7, on obtient de la même façon les composés 4a,9b-trans racémiques suivants:

x

N-CK.

y

X

Y

H

p-fluoro

F

H

H

o-fluoro

F

o-fluoro

F

m-fluoro

H

m-fluoro

Exemple 9:

Chlorhydrate de dl-trans-2- (4-hydroxy-4-phénylbutylj -5-phényl-

2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-l H-pyrìdo[4,3-b ] indole

A. On ajoute 1,0 g (4,0 mmol) de dl-trans-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole dans 10 ml de dichlorométhane à une suspension résultant du mélange de 865 mg (4,20 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide et de 748 mg (4,20 mmol) d'acide 3-benzoylpropionique dans 30 ml de dichlorométhane à 0° C. On agite le mélange résultant et on le laisse se réchauffer à la température ambiante en 2 h. Après avoir de nouveau refroidi le mélange réactionnel à 0°C, on le filtre, on le lave au dichlorométhane et on évapore les filtrats pour obtenir un résidu de dl-trans-2-[(3-benzoyl)-propionyl]-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole que l'on utilise sans purification dans l'étape suivante.

B. Le résidu venant de l'étape ci-dessus est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et la solution est chauffée au reflux. On ajoute une solution filtrée d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le même solvant jusqu'à ce que le dégagement ait cessé (excès molaire) et on agite le mélange résultant au reflux pendant 5-10 min puis on le refroidit. On ajoute 17 g de sulfate anhydre de sodium en poudre,

puis 0,5 ml d'eau. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 min, on le filtre et on évapore le filtrat à sec sous vide. On Chromatographie le résidu sur une colonne contenant 80 g de gel de silice en effectuant l'élution avec un mélange à 4:1 (volume/volume) d'acétate d'éthyle et de méthanol; on obtient ainsi la base libre du composé indiqué dans le titre, après évaporation du solvant. La base libre est transformée en chlorhydrate par dissolution dans l'éther, addition d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène anhydre dans l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit terminée, filtration et séchage pour obtenir 1,04 g de chlorhydrate fondant à 222-224° C.

Spectre infrarouge (KBr), n : 2,97 ; 3,43 ; 4,00 (large), 6,25 ; 6,68 ; 6,88, 7,51 ; 7,96; 8,18; 8,45; 9,82; spectre de masse, M/e: 398, 292, 262, 249,220, 207,192 (100%); spectre ultraviolet (méthanol) >.max: 245 (8 = 0,653 x 104), 270 (s = 0,914 x 104).

Exemple 10:

En utilisant le composé de départ convenable, choisi dans chaque cas parmi les bases libres obtenues dans les exemples 2 et 5 et l'acide 3-benzoylpropionique qui convient, on prépare les composés dl-trans suivants, par le mode opératoire de l'exemple 9. On isole les produits sous la forme des chlorhydrates, sauf indication contraire.

oh nch„ch,,ch„ch

y

X

Y

Z

Point de fusion (°c)

Rendement (%)

F

F

h

220-223

18

h h

F

239-245

39

h h

ch3o

Solide amorphe0

54

F

F

ch3o

45-48,5"

31

a Spectre de masse, M/e: 428,411, 263 (100%), 220, 206,204; spectre infrarouge (KBr), |x: 2,98, 3,42, 4,07 (large), 6,20, 6,26, 6,70, 6,88,8,04,8,54,9,77,12,05.

b Le point de fusion et le rendement sont indiqués pour la base libre.

Exemple 11:

En partant du dl-trans-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole convenable choisi parmi les produits des exemples 2, 5 et 6, et de l'acide 3-benzoylpropionique ou 4-benzoylbutyrique convenablement substitué, on obtient les composés suivants, par le mode opératoire de l'exemple 9.

'XXO^-T^' Q

y n

X

Y

Z

3

F

p-fluoro m-fluoro

3

F

p-fluoro o-méthoxy

3

F

H

p-fluoro

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634321

12

n

X

Y

Z

3

H

p-fluoro p-méthoxy

3

H

o-fluoro m-méthoxy

3

F

H

H

3

H

m-fluoro

H

3

.H

H

m-fluoro

4

F

p-fluoro p-fluoro

4

F

p-fluoro p-méthôxy

4

F

o-fluoro

H

4

F

H

H

4

F

H

m-méthoxy

4

H

p-fluoro

H

4

H

m-fluoro o-fluoro

4

H

o-fluoro p-méthoxy

4

H

H

o-méthoxy

3

H

p-fluoro p-fluoro

3

H

o-fluoro o-fluoro

3

F

m-fluoro p-fluoro

3

H

m-fluoro p-fluoro

Exemple 12:

Chlorhydrate de dl-trans-5-phényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]-

2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4,3-b ] indole

On charge 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mmol) de pyridine anhydre et 10 ml de dichlorométhane dans un réacteur de 25 ml équipé d'un agitateur magnétique et maintenu sous une atmosphère d'azote. On ajoute à la solution 517 mg (5,17 mmol) de trioxyde de chrome et on agite la suspension résultante de couleur rouge foncé pendant 15 min à la température ambiante. On ajoute en une seule portion une solution de 359 mg (0,862 mmol) de dl-trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]-indole (base libre) dans 5 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel se transforme rapidement en une suspension de couleur brune. On agite cette suspension à la température ambiante pendant 30 min. On enlève la matière insoluble par filtration, on la lave au dichlorométhane et on extrait le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés en utilisant 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10%. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide en donnant une gomme. La gomme est purifiée par Chromatographie sur colonne de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1 en volume. Les fractions renfermant le produit désiré sont rassemblées, évaporées en une gomme jaune, la gomme est reprise dans l'éther éthylique et sa solution est traitée au chlorure d'hydrogène anhydre. La suspension résultante est évaporée à sec, et le résidu est délayé avec 3 ml de dichlorométhane froid. Il se forme une substance solide incolore que l'on recueille par filtration et qu'on sèche : on obtient ainsi 20 mg du composé indiqué dans le titre, fondant à 244-246,5 C.

Exemple 13:

Chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-

[3-( p-fluorobenzoylJ propyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-

[4,3-b] indole

On verse 1,09 g de trioxyde de chrome dans un ballon de 100 ml contenant 20 ml de dichlorométhane et 1,76 ml (21,9 mmol) de pyridine et on agite la suspension résultante de couleur foncée pendant 15 min à la température ambiante. On ajoute ensuite en une seule portion une solution de 824 mg (1,82 mmol) de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole sous la forme de la base libre (obtenue à partir du chlorohydrate par alcalinisation d'une solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium, extraction au dichlorométhane et évaporation des extraits à sec) dans 10 ml de dichlorométhane. La suspension obtenue de couleur brun-rouge est agitée à la température ambiante pendant 1 h et traitée par le mode opératoire utilisé dans l'exemple 12, ce qui donne 25 mg du produit désiré fondant à 260-263°C.

Exemple 14:

En partant du composé correspondant choisi parmi les produits obtenus dans les exemples 9,10 et 11 et en oxydant le composé de départ par le procédé de l'exemple 12, on obtient les composés 4a,9b-trans suivants:

X

Y

n

X

Y

Z

3

F

p-fluoro

H

3

H

H

p-fluoro

3

H

H

p-méthoxy

3

F

p-fluoro p-méthoxy

3

H

p-fluoro p-méthoxy

3

H

o-fluoro m-méthoxy

3

F

H

p-fluoro

3

F

H

H

3

H

H

H

3

F

p-fluoro m-fluoro

3

H

m-fluoro

H

4

F

p-fluoro p-fluoro

4

F

p-fluoro p-méthoxy

4

F

o-fluoro

H

4

F

H

H

4

F

H

m-méthoxy

4

H

p-fluoro

H

4

H

m-fluoro o-fluoro

4

H

o-fluoro p-méthoxy

4

H

H

o-méthoxy

3

H

p-fluoro p-fluoro

3

H

o-fluoro o-fluoro

3

F

m-fluoro p-fluoro

3

H

m-fluoro p-fluoro

Exemple 15:

Acétate de dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl) butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]indole

On traite 5 g de chlorohydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole dans 75 ml d'eau avec 3 ml d'eau contenant 1,0 g d'hydroxyde de sodium et on extrait la base libre libérée dans 150 ml d'éther diéthylique. On sépare la phase d'éther, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la traite avec 1 ml d'acide acétique cristallisable. Le solvant organique et l'acide acétique en excès sont éliminés sous pression réduite et le résidu est trituré à l'hexane et filtré.

Par un mode opératoire similaire, on peut préparer d'autres sels d'addition d'acides, notamment les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

634 321

Exemple 16:

Méthodes d'essai et résultats

Les effets des composés de la présente invention sur des symptômes accentués provoqués par l'amphétamine ont été étudiés chez des rats selon une échelle d'estimation sur le modèle de celle qui a été établie par Quinton et Halliwell et par Weissman. Des groupes de 5 rats sont placés dans une cage recouverte de matière plastique, mesurant environ 26 x 42 x 16 cm. Après une brève période d'adaptation à la cage, les rats de chaque groupe sont traités par injection sous-cutanée du composé d'essai. On les traite ensuite 1,2 et 24 h plus tard au sulfate de d-amphétamine, injecté par voie intrapérito-néale à la dose de 5 mg/kg. 1 h après l'administration de l'amphétamine, on observe pour chaque rat le comportement caractéristique sous l'effet de l'amphétamine, qui se traduit par le fait que l'animal tourne dans sa cage. Sur la base de la réaction à la dose efficace de composé qui est nécessaire pour antagoniser ou pour inhiber le comportement caractéristique sous l'effet de l'amphéta-

s mine, du mouvement exécuté dans la cage pour 50% des rats testés (DES0). Le temps choisi pour l'évaluation coïncide avec l'action maximale de l'amphétamine qui se situe 60 à 80 min après le traitement dans le cas de cet agent.

io En utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus, on a testé les composés 4a,9b-trans suivants pour déterminer leur aptitude à inhiber les effets de l'amphétamine sur le comportement, les résultats étant exprimés par la dose DE50 en milligrammes par kilo aux époques indiquées:

X

XXXr

X

Y

R

DES0 (mg/kg)

lh

2h

24 h

H

H

C6H5CH-(CH2)3-1

OH

0,032-0,1

0,032-0,1

0,1-0,32

H'

H

p-FC6H4CH—(CH2)3 —

1

OH

0,1-0,32

0,1-0,32

0,1-0,32

H

H

p-CH3OC6H4CH—(CH2)3 — 1

OH

0,1-0,32

0,1-0,32

-1,0

H

H

p-FC6H4C-(CH2)3-

ii

0

~0,32

0,1-0,32

-0,32

F

p-fluoro ch3-

~0,1

0,1-0,32

>3,2

F

. p-fluoro

C6H5CH-(CH2)3-

1

OH

0,1-0,32

0,1-0,32

<0,32

F

o-fluoro p-FC6H4CH—(CH2)3 —

1

OH

<0,32

<0,32

<0,32

F

p-fluoro p-FC6H4CH—(CH2)3 — 1

OH

0,032-0,1

0,032-0,1

0,032-0,1

Fb p-fluoro p-FC6H4CH = CH—(CH2)2 -

0,32-1,0

<0,32

<0,32

F

o-fluoro p-FC6H4CH = CH - (CH2)2 -

10

3,2-10

3,2-10

F

p-fluoro p-CH3OC6H4CH = CH - (CH2)2 -

1-3,2

<1

<1

F

p-fluoro p-CH3OC6H4CH - (CH2)2 -1

OH

0,1-0,32

<0,1

<0,32

F

p-fluoro p-FC6H4C—(CH2)3 —

ii

O

<1,0

<1,0

<1,0

Hc

H

H

3,2-32

>3,2

>32

Hc

H

C2H5

~1,0

>3,2

NTd

634321

14

X

Y

R

DES0 (mg/kg)

lh

2h

24 h

Hc

H

C6H5CH2-

~10

3,2-32

>3,2

Hc

H

C6H5(CH2)3 —

3,2-10

3,2-10

>10

8-Fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-

1,2,3,4-tétrahydro-y-carbolinee

0,1-0,32

0,1-0,32

0,32-1,0

Navanef, voie orale

0,32-1,0

>10

>32

Remarques:

a On trouve pour l'analogue 4a,9b-cis correspondant une dose DE50 d'environ 56 mg/kg au bout de 1 h.

b DE50 à48 h: <0,32; à 72 h: <0,32.

c Brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3991199 précité.

d Non testé.

e Brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4001263 précité.

f cis-9-[3-(4-Méthyl-l-pipérazinyl)propylidène]-2-(diméthylsulfamido)thioxanthéne, (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3310553).

Exemple 17:

est introduite dans des capsules classiques en gélatine dure, en 25 quantité de 350 mg par capsule.

Comprimés

On prépare un excipient pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants, dans les proportions en poids indiquées:

Saccharose, U.S.P. 80,3

Fécule de manioc 13,2

Stéarate de magnésium 6,5

On incorpore à cet excipient pour comprimés une quantité suffisante de chlorhydrate de trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole pour obtenir des comprimés contenant chacun 1,0,2,5, 5,0 et 10 mg d'ingrédient acif. Les compositions sont transformées chacune en comprimés pesant 360 mg, par des opérations classiques.

Exemple 18:

Capsules

On prépare un mélange renfermant les ingrédients suivants:

Carbonate de calcium, U.S.P. 17,6

Phosphate dicalcique 18,8

Trisilicate de magnésium, U.S.P. 5,2

Lactose, U.S.P. 5,2

Fécule de pomme de terre 5,2

Stéarate de magnésium 0,8

On ajoute à ce mélange une seconde portion de stéarate de magnésium (0,35 g) et une quantité suffisante de chlorhydrate de trans-5-phényl-2-(4-hydroxy-4-phénylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido[4,3-b]indole pour former des capsules contenant 1,0,2,5, 5,0 et 10 mg d'ingrédient actif chacune. Chaque composition

Exemple 19:

Suspension

30 On prépare une suspension d'acétate de trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-méthoxyphényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole de composition suivante:

Ingrédient actif 25,00 g

Sorbitol aqueux à 70% 741,29 g

Glycérine, U.S.P. 185,35 g

Gomme arabique (solution à 10%) 100,00 ml

Polyvinylpyrrolidone 0,50 g

40 Eau distillée, quantité suffisante pour 11.

On ajoute à cette suspension divers édulcorants et divers parfums pour en améliorer le goût. La suspension contient environ 25 mg d'ingrédient actif par millilitre.

45 Exemple 20:

On stérilise de l'huile de sésame par chauffage à 120° C pendant 2 h. On ajoute à cette huile une quantité suffisante de chlorhydrate de trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole en poudre 50 pour obtenir une suspension à 0,025% en poids. La substance solide est uniformément dispersée dans l'huile au moyen d'un broyeur à colloïdes. La suspension est ensuite filtrée sur un filtre à mailles de 55 à 149 JJ-, puis versée dans des ampoules stériles qui sont ensuite scellées.

Claims (4)

634 321

1. 5-Aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoles substitués en position 2 et thérapeutiquement actifs, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule:

(I)

=\ z

(VI)

oh

(ch2 ^ Œ=œ-^f

(vii)

dans laquelle les atomes d'hydrogène en position 4a et en position 9b sont en configuration trans l'un par rapport à l'autre, X et Y, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor; R est un groupe de formule CH3,

-(CH2)n-HH^f Z ou — (CK2)m-CK=CH-^f Z

dans lesquelles n est égal à 3 ou 4, m est égal à 2 ou 3,

O OH

Il [

M est un groupe — C— ou — CH—

et Z est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthoxy, et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

2. Le trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-méthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahy dro-1 H-pyrido[4,3-b]indole,

le trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-méthyl-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

le trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluoro-phényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole, le trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-méthoxyphényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

letrans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-méthoxy-phényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

le trans-5-phényl-2-(4-hydroxy-phénylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

letrans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-(4-hydroxy-4-phényl-butyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

le trans-5-phényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

letrans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[3-(p-fluorobenzoyl)pro-pyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido[4,3-b]indole,

letrans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl[-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

le trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-méthoxyphényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

letrans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluoro-phényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole,

le trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole, ou le trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole suivant la revendication 1.

2

REVENDICATIONS

3

634321

dans laquelle alk est un radical alkyle, avec l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction.

7. Procédé de préparation d'un composé d'hexahydro-y-carboline de formule:

y selon la revendication 1, et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, formule dans laquelle les symboles ont la signification donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule:

x~0^GK"(CH2),1-r"-OrZ (X,,,)

3. Composition pharmaceutique destinée au traitement de manifestations schizophréniques, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par ou qu'elle contient un composé suivant la revendication 1.

4. Procédé de préparation de composés d'hexahydro-y-carboline de formule:

selon la revendication 1, et de leurs sels acceptables du point de vue 20 pharmaceutique, formules dans lesquelles les symboles ont la signification donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une tétrahydro-y-carboline de formule:

-(CH2)nCH

OH

avec le borane dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, puis on traite le mélange réactionnel avec un acide.

5. Procédé de préparation d'un composé d'hexahydro-y-carboline de formule : _

(v)

40

n

(XIV)

0

selon la revendication 1, et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, formule dans laquelle les symboles ont la signification donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un 45 composé de formule (VI) par le procédé de la revendication 4, et qu'on fait réagir ce composé (VI) avec un agent oxydant.

6. Procédé de préparation d'un composé d'hexahydro-y-carboline de formule:

-OOG"=

(IV)

selon la revendication 1, et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, formule dans laquelle les symboles ont la signification donnée à la revendication 1, à condition cependant que, lorsque 60 l'un de X et Y est un atome d'hydrogène, l'autre soit un atome de fluor, caractérisé en ce qu'on réduit un 2-alkoxycarbonyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indole de formule:

X

[-COOalk

65

■O^Q

4,

avec l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction.