CH644379A5

CH644379A5 - Hexahydro-trans-pyrido-indoles et composition pharmaceutique les contenant.

Info

Publication number: CH644379A5
Application number: CH552180A
Authority: CH
Inventors: Willard Mckowan Welch; Charles Armon Harbert
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-07-30
Filing date: 1980-07-18
Publication date: 1984-07-31
Also published as: ZA804604B; AT375659B; CA1133483A; DK260080A; YU42223B; NO153729C; FI68828B; IL60695A0; GB2055372B; FR2463140B1; NO802274L; ES8105732A1; IT1194815B; IL60695A; DK148140B; EG14903A; FR2463140A1; GB2055372A; IE50035B1; FI802371A

Description

L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant des supports ou véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique et des dérivés de formule I qui peuvent être utilisés comme agents neuroleptiques, en vue du traitement de troubles psychotiques d'un patient, par administration d'une quantité efficace d'un dérivé de formule I audit patient.

Aux fins du présent mémoire, le noyau pyrido{4,3-b}in-dolique

0"

10

15

En conséquence, les dérivés de formule I sont représentés par la formule:

0

N-(CJi2)NHR

et le pyrido{4,3-b}indole utilisé comme composé de départ de 20 formule II:

25

35

>n-h

II

sera représenté par la formule:

40

45

Cn-h )

eCO

sera représenté par la formule:

On peut faire la synthèse de ces dérivés en combinant tout d'abord les pyrido{4,3-b}indoles connus de départ de formule 50 II avec le synthon de formule Illa constituant la chaîne latérale comme le représente le schéma A ou avec le réactif acide de formule Illb comme le représente le schéma B, puis en moli difiant les chaînes latérales de ces produits de combinaison.

Sur le schéma A et dans les commentaires qui l'accompa-55 gnent, les substituants X et Y et le paramètre m des formules ont les définitions données ci-dessus et Hai est un radical chloro, bromo, p-toluènesulfonyle ou méthanesulfonyle.

SCHEMA A

60 Préparation des dérivés hexahydro-trans-pyrido-indoliques de formule I

réaction

1 F N-(CH2)m.,CN

! Y +Hal(CH2)m.1CN^ I J

II Illa Nitrile Intermédiaire

644 379 4

réaction

2 Nitrite Intermédiaire —^ N-(CH2)mNH2

0

I (R = H)

reaction 3aoub

0

I(R=H)

N-(CH2)mNH2

o

N-(CH2)mNHR3

La réaction 3a est une acylation ou une sulfonylation. R est un groupe acyle ou sulfonyle.

La réaction 3b est une alkylation. R est un groupe alkyle.

La réaction 1 est le couplage du synthon de chaîne latérale III et du noyau de pyrido-indole, et cette réaction est bien connue dans la pratique. Le produit de cette réaction est le ni-trile intermédiaire (1) qui doit encore être modifié pour produire un dérivé de formule I. Les réactions 2 et 3 illustrent cette transformation et sont des réactions bien connues.

On peut conduire la réaction 1 en faisant réagir à une température allant de l'ambiante au reflux une quantité à peu près équimolaire du pyrido-indole de départ de formule II et du synthon de chaîne latérale de formule Illa dans un solvant polaire inerte tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofu-ranne, le glyme, une cétone alkylique inférieure, le diméthyl-formamide ou le diméthylsulfoxyde contenant au moins une quantité équivalente d'un agent de neutralisation tel que le bicarbonate de sodium, la pyridine ou la triéthylamine et en laissant évoluer la réaction jusqu'à ce qu'elle soit sensiblement achevée. Le produit de réaction, à savoir le nitrile intermédiaire, peut être purifié par des opérations classiques, par exemple extraction, cristallisation, Chromatographie ou toute combinaison de ces opérations.

La réaction 2 est la réduction du nitrile intermédiaire en un dérivé de formule I dans laquelle NHR est une amine primaire NH2. On peut la conduire en utilisant des réactifs connus tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther ou dans le tétrahydrofuranne ou l'hydrogène sur du palladium fixé sur du charbon ou un autre catalyseur similaire dans le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle.

Le dérivé aminé primaire peut être transformé en un dérivé de formule I dans laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, en utilisant la réaction composite 3 (réaction 3a ou, respectivement, réaction 3b indiquées au bas du schéma A).

Pour préparer un dérivé de formule I dans laquelle R est un groupe acyle ou sulfonyle, à savoir un groupe alcanoyle, alkoxycarbonyle, benzoyle, phénylsulfonyle ou la forme mono substituée du groupe benzoyle ou phénylsulfonyle, on

I

acyle ou on sulfone le dérivé aminé primaire de formule I en 20 utilisant les conditions d'«acylation» selon Schotten-Bau-mann ou par le dicyclohexyldiamide (DCC).

L'«acylation» selon Schotten-Baumann peut être conduite par réaction du dérivé aminé primaire avec l'halogénure (Cl, Br) d'acyle ou de sulfonyle convenable dans un solvant 25 inerte tel que le chlorure de méthylène, une cétone alkylique inférieure, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde contenant un agent de neutralisation tel que le bicarbonate de sodium, la pyridine ou la triéthylamine. L'«acylation» par le dicyclohexyldiamide peut être conduite par réaction du dérivé 3o aminé primaire avec l'acide carboxylique ou sulfonique correspondant au groupe acyle ou sulfonyle désiré et avec le DCC dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Le produit de l'un ou l'autre de ces procédés peut être purifié par 35 des techniques classiques, par exemple extraction, cristallisation, Chromatographie sur colonne ou toute association de ces opérations.

Un dérivé de formule I dans laquelle R est un groupe alkyle est préparé par mono-alkylation du dérivé aminé pri-40 maire de formule I. Par exemple, on ajoute un équivalent du chlorure, bromure, iodure ou sulfate d'alkyle au dérivé aminé primaire dans un solvant inerte tel que le méthanol, l'éthanol, le glyme ou le tétrahydrofuranne contenant un agent de neutralisation tel que le bicarbonate de sodium, la pyridine ou la 45 triéthylamine. Le dérivé alkylé est purifié par des techniques classiques telles qu'extraction, cristallisation, Chromatographie sur colonne ou une association de ces opérations.

Le schéma B illustre un autre mode de préparation de dérivés dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe 50 alkyle. Sur le schéma B et dans les commentaires qui suivent, les substituants X, Y et Hai et le paramètre m ont les définitions déjà données et R a la définition limitée qui a été donnée en dernier lieu.

55 SCHEMA B

Autre mode d'obtention de certains dérivés hexahydro-trans-pyrido-indoliques reaction

CN-H

+ Illb

O

N-CO(CH2)m_2CONHR

II

Acylate

5

644 379

réaction N_C0(CH2)m _2CONHR |/^N-(CH2)m.,CH2NHR

u o

Acylate

La réaction 4 est le couplage du pyrido-indole de départ de formule II avec le réactif acide de formule Illb, à savoir H02C(CH2)m.2C0NHR pour produire l'acylate. Les réactions de couplage sont bien connues. Le pyrido-indole de départ est traité avec le réactif acide en présence de dicyclohexyl-carbodiimide (conditions DCC) dans un solvant tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'éther de diéthyle ou le tétrahydrofuranne jusqu'à ce que le couplage soit sensiblement achevé. A titre de variante, le pyrido-indole de départ peut être traité avec l'halogénure d'acyle correspondant au réactif acide dans les conditions de Schotten-Baumann définies ci-dessus. L'acylate est purifié par des techniques classiques telles qu'extraction, cristallisation et/ou Chromatographie sur colonne.

La réaction 5 est la transformation de l'acylate en le dérivé souhaité de formule I. L'utilisation d'un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofuranne ou le glyme a pour effet de réduire les fonctions amide en position 2 et de formule CONHR en les fonctions amine désirées. Après désactivation de l'hydrure restant avec un réactif tel que l'eau, un alcool ou un sel inorganique hydraté, le dérivé peut être purifié par des techniques classiques telles qu'extraction, cristallisation et/ou Chromatographie sur colonne.

Le réactif acide Illb peut être préparé par couplage de l'amine HNHR convenable avec l'hémi-acide correspondant, l'hémi-ester H02C(CH2)m.2C02CH3 en présence de DCC ou dans les conditions de Schotten-Baumann, le couplage étant suivi d'une hydrolyse de la fonction ester de l'hémi-amide d'hémi-ester résultant.

Les dérivés optiquement actifs ou racémiques peuvent être préparés au moyen des pyrido-indoles optiquement actifs ou racémiques de départ correspondants. On peut aussi dédoubler les dérivés racémiques en utilisant des procédés connus pour la résolution d'aminés racémiques (voir Fieser et collaborateurs, «Reagents for Organic Synthesis», Wiley and Sons, Inc., New York (1967), volume 1, page 977, et les références bibliographiques qui y sont citées). Par exemple, la formation du sel d'amine au moyen d'acide D-pyroglutamique produit les diastéréo-isomères qui peuvent ensuite être séparés par cristallisation fractionnée. L'énantiomère (+) dédoublé peut être obtenu par alcalinisation du sel dédoublé.

Les sels acceptables du point de vue pharmacologique des dérivés peuvent être préparés par réaction avec environ un équivalent d'un acide organique ou minéral en solution aqueuse ou non aqueuse. Des exemples de ces acides comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydri-que, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique et gluconique. On peut isoler le sel en chassant le solvant sous vide ou, le cas échéant, par précipitation.

Les dérivés sont utiles comme agents neuroleptiques dans le traitement de troubles mentaux et de maladies s'accompa-gnant de schizophrénie, de psychoses et de névroses. Les symptômes nécessitant un tel traitement comprennent l'anxiété, l'agression, l'agitation, la dépression, les hallucinations, la tension et les symptômes de retranchement émotionnel ou social. En général, ces dérivés déploient une activité tranquil-

10

lisante dominante, mais produisent moins d'effets secondaires que les médicaments actuellement en usage.

Les dérivés peuvent être formulés dans diverses compositions pharmaceutiques qui contiennent le dérivé choisi seul ou i5 en association avec des supports ou véhicules pharmaceutiques tels que des diluants solides inertes, des solutions aqueuses ou divers solvants organiques non toxiques et sous des formes posologiques telles que des capsules de gélatine, des comprimés, des poudres, des pastilles, des sirops, des solutions injectables, etc. Ces supports et véhicules comprennent l'eau, l'éthanol, des gélatines, le lactose, des amidons, des huiles végétales, la vaseline, des gommes, des glycols, le talc, des alcools benzoyliques et d'autres supports et véhicules connus pour médicaments. Le cas échéant, ces préparations pharma-25 ceutiques peuvent contenir en outre des substances telles que des agents de préservation, des agents mouillants, des agents stabilisants, des agents lubrifiants, des agents absorbants, des tampons et des agents isotoniques.

Les dérivés peuvent être administrés à un patient nécessi-30 tant un traitement par diverses voies classiques d'administration, par exemple par voie orale, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Généralement, on administre initialement des doses faibles et on fait croître progressivement la dose jusqu'à ce que le niveau optimal ait été 35 déterminé. Toutefois, comme c'est le cas de tout médicament, la dose, la formulation et la voie d'administration particulières varient avec l'âge, le poids et la réaction du patient particulier et dépendent de l'appréciation du médecin traitant.

Dans le cours normal du traitement, une dose d'un dérivé 40 d'environ 0,1 à 100 mg par jour procure un traitement efficace pour un patient humain. Lorsque le dérivé produit un effet prolongé, la dose peut être administrée un jour sur deux ou bien on peut administrer une ou deux doses divisées par semaine.

45 L'activité tranquillisante des dérivés peut être déterminée par la méthode normalisée bien connue d'antagonisation des symptômes induits par l'amphétamine sur le rat. Cette méthode présente une excellente corrélation avec l'efficacité en médecine humaine et elle est enseignée par A. Weissman et so collaborateurs dans «J. Pharmacol. Exp. Ther», 151,339 (1966) et par Quinton et collaborateurs dans «Nature», 200, 178 (1963). Comme illustré dans ce qui suit, cette méthode montre que les dérivés de l'invention ont une excellente activité tranquillisante comparativement au médicament d'essai 55 classique, à savoir la chlorpromazine.

L'activité tranquillisante dite «intrinsèque» des dérivés peut être déterminée par la méthode de Leysen et collaborateurs décrite dans «Biochem. Pharmacol.», 27,307 (1978). L'aptitude du médicament à inhiber la liaison du 3H-spiropé-6oridol aux récepteurs de dopamine est mesurée et les résultats établissent la corrélation avec les puissances pharmacologi-ques relatives des médicaments affectant le comportement sous la médiation des récepteurs de dopamine (Burt et collaborateurs «Molecular Pharmacol.», 12,800 (1976) ). Comme 65 indiqué dans ce qui suit, cette méthode intrinsèque montre que les dérivés ont une excellente activité neuroleptique.

La présente invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

644379

Exemple 1

(±) 2-(l'-cyano-n-prop-3'-yl)-5-p-fluorophényl-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l (H) -pyrido{4,3-b)in-dole (nitrile intermédiaire 1 )

On fait refluer pendant 16 heures sous atmosphère d'azote une suspension sous agitation de 1 g (3,49 mM) de 8-fluoro-5-(p-fluoro-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1 (H) -pyrido {4,3-b} indole (substance de départ, pyrido-indole), 0,723 g (4,88 mM) de gamma-bromobutyronitrile, 2,1 g (20,9 mM) de carbonate de sodium anhydre, 0,289 g (1,74 mM) d'iodure de potassium, dans 40 ml de méthyliso-butylcétone. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'évaporé à sec sous vide. La substance solide blanche résultante est partagée entre 40 ml d'eau et 50 ml de chloroforme. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml de chloroforme. Les phases organiques sont réunies, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous vide en donnant une huile de couleur jaune pâle. Par traitement de l'huile avec 40 ml de solution de gaz chlorhydrique dans l'acétone, on obtient par filtratura et lavage avec 10 ml d'acétone 0,813 g (rendement 60%) du nitrile intermédiaire (1) indiqué ci-dessus dans le titre, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 245-249 °C (chlorhydrate).

saturée de bicarbonate de sodium. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 30 ml de chlorure de méthylène. On rassemble les phases organiques, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide pour obtenir s une huile de couleur jaune pâle. Par traitement de l'huile avec 5 ml de solution de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol, on obtient par filtration 0,230 g (rendement 65%) du dérivé (3) indiqué dans le titre ci-dessus, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 243-245 °C (chlorhydrate).

Analyse élémentaire:

C%

H %

N %

Calculé pour

C23H27ON3F2.HCl:

63,36

6,47

9,63

Trouvé:

63,25

6,48

9,73

Analyse élémentaire:

C%

H %

N %

Calculé pour

C21H21N3F2.HC1:

64,67

5,42

10,77

Trouvé:

64,38

5,71

10,71

Exemple 2

(±) 2-(4'-amino-n-butyl-4'-yl) -5- (p-fluorophênyl) -8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l ( H)-pyrido {4,3-b}indole (dérivé 2)

On ajoute à une suspension sous agitation de 0,167 g (4,4 mM) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 35 ml d'éther de diéthyle, sous atmosphère d'azote, le nitrile intermédiaire (1) de l'exemple 1 (0,781 g, 2,0 mM) à une vitesse suffisante pour maintenir la température de réaction à 28-30 °C (15 minutes). Après agitation pendant 4 heures à la température ambiante, on ajoute 1,2 g (4 mM) de sel de Glau-ber (Na2S04.1 OHzO) par portions en une période de 10 minutes. La substance solide blanche est filtrée et lavée avec 10 ml d'éther de diéthyle et le filtrat est évaporé sous vide en donnant une huile de couleur jaune pâle. Par traitement de l'huile avec du gaz chlorhydrique dans l'éthet (35 ml), on obtient par filtration et lavage avec 20 ml d'éther 0,498 g (rendement 64%) du dérivé (2) indiqué dans le titre ci-dessus, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 224-227 °C (chlorhydrate).

15

Exemple 4

(±) 2-(N-méthylsuccinamoyl) -5- (p-fluorophényl) -8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1( H) -pyrido 20 {4,3-b}indole (acylate 4)

On ajoute 1 g de dicyclohexylcarbodiimide à une solution sous agitation de 1 g de 4a, 9b-trans -8- fluoro -5- (p-fluorophényl)^,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a-9b-l(H)-pyrido-{4,3-b}indole (substance de départ, pyrido-indole), 9 g d'acide 25 N-méthylsuccinamique (réactif acide AR4) et 20 ml de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote à 2 °C (bain de glace). On maintient le mélange réactionnel sous agitation à 2-4 °C pendant environ 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 2 heures. On le refroidit ensuite à 2 °C (bain de 30 glace) et on peut filtrer le précipité blanc de dicyclohexylurée et le laver avec 5 ml de chlorure de méthylène froid. On évapore le filtrat sous vide et on peut purifier le résidu par cristallisation ou par des opérations chromatographiques pour obtenir l'acylate (4) indiqué ci-dessus dans le titre.

35

Exemple 5

(±) 2-(N-méthyl-l'-amino-n-but-4'-yl) -5- (p-fluoro-phényl) -8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido{4,3-b}indole (dérivé 5)

40 On ajoute 1 g de l'acylate (4) de l'exemple 4 à une suspension sous agitation de 0,2 g d'hydrure de lithium et d'alumi- ' nium dans 40 ml d'éther de diéthyle sous atmosphère d'azote, à une vitesse suffisante pour maintenir la température de réaction à 28-30 °C. Après agitation pendant environ 2 heures à 45 la température ambiante, on peut ajouter par portions 2 g de sel de Glauber (Na2S04.10H20). Le précipité blanc peut être filtré et lavé à l'éther de diéthyle. Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu est purifié par cristallisation ou par des opérations chromatographiques en donnant le dérivé (5) indiqué ci-50 dessus dans le titre.

Analyse élémentaire:

C%

H %

N %

Calculé pour

C2IH25N3F2.2,5H2O.HCl:

54,28

6,38

8,87

Trouvé:

52,98

5,94

8,66

Exemple 3

( ± )2-(N-acëtyl-l'-amino-n-but-4'-yl) -5- (p-fluorophényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l (H)-pyri-do{4,3-b}-indole (dérivé 3)

On ajoute 0,063 ml (8,8 mM) de chlorure d'acétyle dans 5 ml de chlorure de méthylène à une solution sous agitation du dérivé (2) de l'exemple 2 (0,315 g, 0,803 mM), de triéthylamine (0,44 ml, 3,2 mM) et de chlorure de méthylène (10 ml) sous atmosphère d'azote à 2° (bain de glace) à une vitesse suffisante pour maintenir la température de réaction entre 2 et 5 °C. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, on verse le mélange réactionnel sur 30 ml de solution

Exemples 6 à 16 Les dérivés suivants ont été préparés par les modes opératoires des exemples 1 à 5 et par remplacement du synthon de 55 chaîne latérale (SCSI) de l'exemple 1 ou le réactif acide (AR4) de l'exemple 4, respectivement, par le synthon de chaîne latérale ou le réactif acide correspondant. On peut préparer d'autres dérivés en utilisant le pyridoindole de départ de formule II et le synthon de chaîne latérale de formule Illa ou Illb ou le 60 réactif acide de formule IIIc qui convient à la place de la matière correspondante dans les exemples 1 à 5.

Le noyau pyrido-indolique utilisé pour presque tous les dérivés dont on effectue la synthèse est le 5-(p-fluorophényl) -8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyri-do{4,3-b}indole. Par conséquent, sauf spécification contraire, le nom du dérivé de chacun des exemples suivants est basé sur le substituant en position 2 (la chaîne latérale) et il y a lieu de remarquer que le noyau pyridoindolique ci-dessus appartient

65

implicitement à chaque nom. Par exemple, le nom complet du dérivé de l'exemple 6 est le 2-(N-acétyl-2-amino-éthyl) -5- (p-

7 644 379

fluorophényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1 (H)-pyrido{4,3-b}indole.

Exemple Nom

6 Chlorhydrate de ( ± ) 2-(N-acétyl-2-amino-éthyle)

7 Chlorhydrate de ( ± ) 2-(N-acétyl-1 '-amino-n-prop-3-yle)

8 Chlorhydrate de ( ± ) 2-(N-acétyl-1 '-amino-n-pent-5'-yle)

9 Chlorhydrate de ( ± ) 2-(N-acétyl-1 '-amino-n-hex-ó'-yle)

10 Chlorhydrate de ( ± ) 2-(N-acétyl-1 '-amino-n-hept-7'-yle)

11 (+) énantiomère du chlorhydrate de 2-(N-acétyl-1 '-amino-n-but-4-yle) (Dérivé 3)

12 (—) énantiomère du chlorhydrate de 2-(N-acétyl-1 '-amino-n-but-4'-yle) (Dérivé 3)

13 Chlorhydrate de ( ± ) 2-(N-benzoyl-1 '-amino~n-but-4'-yle)

14 Chlorhydrate de ( ± ) 2-(N-éthoxy-carbonyl-l'-amino-n-but-4'-yle)

15 Chlorhydrate de ( ± ) 2-[N-(o-méthoxybenzoyl)-1 '-amino-n-but-4'-yle]

16 Chlorhydrate de ( ± ) 2-(N-p-toluènesulfonyl-1 '-amino-n-but-4'-yle)

17 Chlorhydrate de ( ± ) 2-(N-acétyl-1'-amino-n-but-4'-yl)-5-phényl-2,3,4,4a,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l (H)-pyrido{4,3-b}-indole p.F., °c

Formule

Analyse

1. calculé

brute

2. Trouvé

c h

n

229-33

c21h23on3f2

1. 59,24

6,15

9,86

.h2o.hci

2. 59,34

5,78

9,97

224,7

c22h25on3f2

1.61,31

6,08

9,75

.l/2H2O.HCl

2. 61,50

6,32

9,30

237-40

c24h29on3f2

1.61,59

6,89

8,97

.h2o.hci

2.61,82

6,40

8,80

204-8

c25h31on3f2

1.60,05

7,00

8,40

,2H2O.HCl

2.60,13

6,58

8,33

217-21

c26h33on3f2

1.62,39

7,24

8,39

.1 l/4H2O.HCl

2.62,41

7,09

8,34

253-6

comme le

dérivé (3)

255-8

comme le

dérivé (3)

259-62

c28h29on3f2

1.62,97

6,22

7,86

,2h20.hc1

2.63,11

6,00

8,03

amorphe c24h29o2n3f2

1.60,68

6,57

8,87

.l/2H2O.HCl

2. 60,46

6,49

8,79

mousse c29h31o2n3f2

1.63,78

6,27

7,69

.h2o.hci

2.63,50

6,13

7,55

amorphe c28h31o2n3sf2

1.60,36

5,97

7,54

.l/2H2O.HCl

2.60,13

6,00

7,25

238-240

c23h29on3.hci

1.65,38

7,63

9,94

.1 1/4 h20

2.65,34

7,09

9,86

Exemple 18

Antagonisation des symptômes induits par l'amphétamine chez le rat

Méthodes d'essai et résultats

Les effets exercés par les dérivés des exemples ci-dessus sur les principaux symptômes induits par l'amphétamine ont été étudiés chez le rat d'après une échelle d'appréciation sur le modèle de celle qui a été rapportée par Quinton et Halliwell et par Weissman. On place des rats individuellement dans une cage couverte en matière plastique mesurant environ 26 cm x 42 cm x 16 cm. Après une brève période d'acclimatation à la cage, les rats de chaque groupe, habituellement au nombre de cinq par dose, sont traités par voie sous-cutanée avec une dose choisie du dérivé à étudier. On les traite ensuite 1,5 et 24 heures plus tard avec du sulfate de d-amphétamine que l'on injecte par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg. Une heure après l'administration d'amphétamine, on observe le comportement caractéristique de chaque rat sous l'influence de l'amphétamine, c'est-à-dire que le rat tourne en rond dans sa cage. Sur la base des résultats de réponse à la dose après administration d'amphétamine, il est possible de déterminer la dose effective de chaque composé nécessaire pour antagoniser ou poux inhiber le comportement caractéristique, induit par l'amphétamine, de mouvement dans la cage pour 50% des rats testés (DE50). Le temps d'évaluation que l'on choisit coïncide avec l'action maximale de l'amphétamine qui est de 60 à 80 minutes après l'administration. Les résultats (DE50) de tests portant sur les dérivés des exemples 2,3 et 6 à 17 et sur la chlorpromazine (médicament de comparaison) administrée par voie sous-cutanée sont reproduits sur le tableau I ci-dessous.

Tableau I

Test à l'amphétamine chez le rat

N°

50 d'exemple

2

3 6

55 7

8

9

10

11

6012 ( — ) énantiomère

13

14

15

16 6517

Chlorpromazine

NT = non testé.

DE50 (mg/kg)

1 heure

5 heures

24 heures

17,7

4,5-11,5

17,7

0,02

0,006

0,66

0,11

0,36

1

NT

0,01

0,004

0,4

0,023

0,002

0,032

0,09

0,018

0,05

0,02

0,006

0,28

1

0,1-0,3

0,01-0,03

0,3-1

0,05

0,02

0,3

0,45

0,18

1

NT

1,0-0,1

5,3

8,5

32 (s.c)

644 379

Exemple 19

Inhibition de la liaison du 3H-spiropéridol aux récepteurs de dopamine

Méthodes d'essai et résultats

On a étudié l'affinité relative des dérivés envers des récepteurs en utilisant le 3H-spiropéridol (spipérone) comme ligand marqué, d'après la méthode décrite par Leysen et collaborateurs dans «Biochem. Pharmacol.», 27,307-316 (1978). La méthode est la suivante:

Des rats (mâles de race Sprague-Dawley CD, 250-300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) sont décapités et leurs encéphales sont immédiatement disséqués sur une plaque de verre refroidie à la glace en vue du prélèvement du corps strié (100 mg/encéphale). Le tissu est homogénéisé dans 40 volumes (1 g + 40 ml) de tampon tris refroidi à la glace (tampon au chlorhydrate de tris-(hydroxyméthyl)aminomé-thane (THAM), 50 mM, pH 7,7). Le produit d'homogénéisation est centrifugé deux fois à 50 000 g (20 000 tr/min) pendant 10 minutes et le culot intermédiaire est ré-homogénéisé dans du tampon THAM frais (même volume). Le culot final est remis en suspension avec ménagement dans 90 volumes de solution-mère fraîchement préparée (âgée d'une semaine) et froide de tampon tris 50 mM, de pH 7,6, contenant 120 mM de NaCl (7,014 g/1), 5 mM de KCl (0,3728 g/1), 2 mM de CaCl2 (0,222 g/1), 1 mM de MgCl (0,204 g/1), 0,1% d'acide ascorbique (1 mg/ml) et 10 |xm de pargyline (100 jxl de solu-tion-mère/100 ml de tampon; solution-mère =15 mg/10 ml d'eau bidistillée). L'acide ascorbique et la pargyline que l'on ajoute sont préparés le jour même. La suspension tissulaire est maintenue pendant 5 minutes au bain-marie à 37 °C pour assurer l'inactivation de la mono-amine-oxydase tissulaire, puis elle est maintenue sur de la glace jusqu'au moment de l'utilisation. Le mélange maintenu à l'incubation comprend 0,02 ml de solution d'inhibiteur (concentration désirée du dérivé que l'on doit tester dans la solution-mère), 1,0 ml de produit d'homogénéisation de tissu et 0,10 ml d'indicateur (3H-spiropéri-dol, New England Nuclear, 23,6 Ci/mM, préparée de manière que le milieu final soumis à l'incubation en contienne 0,5 mM (on dilue habituellement 2,5 ni de solution-mère à 17 ml par addition d'eau bidistillée). On fait incuber les tubes successivement pendant 10 minutes à 37 °C par groupes de trois, puis on filtre 0,9 ml de chaque tube, après incubation, sur des filtres Whatman FG/B en utilisant une pompe à vide poussé. On place chaque filtre dans une fiole à scintillation, on ajoute 10 ml de milieu fluoré liquide pour scintillations et on soumet chaque fiole à une agitation tourbillonnaire pendant environ 5 secondes. On laisse reposer les échantillons pendant environ 18 heures, jusqu'à ce que les filtres soient translucides, on les fait à nouveau tourbillonner, puis on compte la radio-activité s pendant 1,0 minute. On exprime la liaison en fentamoles (10~15 moles) de 3H-spiropéridol lié par mg de protéine. Des témoins (véhicule ou 1-butaclamol, 10"7 M; 4,4 mg dissous dans 200 ni d'acide acétique cristallisable, puis dilution à 2,0 ml avec de l'eau bidistillée pour une solution-mère de conio centration 10~4 M, maintenue au réfrigérateur), un blanc (d-butaclamol, 10"7 M; 4,4 mg/2 ml pour une solution-mère 10-4 M, même protocole que pour le 1-butaclamol) et des solutions d'inhibiteur sont utilisées en trois exemplaires. La concentration réduisant la liaison de 50% (CI50) est estimée 15 sur papier semilogarithmique. Les médicaments insolubles sont dissous dans de l'éthanol à 50% (incubation dans l'éthanol à 1%).

Les résultats obtenus lorsqu'on utilise les dérivés des exemples 2,3 et 6 à 17 et la chlorpromazine administrée par 20 voie sous-cutanée sont reproduits ci-dessous sur le tableau II et exprimés par la concentration nanomolaire nécessaire pour produire une inhibition à 50% de la liaison du 3H-spiro-péridol.

25

Tableau II

Inhibition de la liaison de 3H-spiropéridol aux récepteurs de dopamine

30 N° d'exemple CI50 (nM)

2 24

3 13

6 16

7 10 35 8 9

9 8

10 9

11 4,7

12 1000 4013 19

14 11

15 14

16 27

17 16

45 Chlorpromazine 51 (s.c.)

C

Claims

644 379

REVENDICATIONS 1. Dérivé hexahydro-trans-4a, 9b-l(H)-pyridoindolique (+) énantiomérique, (+) et (—) énantiomérique mixte ou ( ± ) racémique de formule I:

9 9b ou un sel acceptable du point de vue pharmacologique, formule dans laquelle:

ma une valeur de 2 à 9;

X et Y représentent, indépendamment, l'hydrogène ou le fluor; et

R représente l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkoxycarbonyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, un groupe benzoyle, un groupe phénylsulfonyle ou la forme mono substituée du groupe benzoyle ou du groupe phénylsulfonyle, le substituant étant un groupe méthyle, le fluor, le chlore, le brome ou un radical méthoxy.
2. Dérivé (+) énantiomérique ou racémique suivant la revendication 1, dans lequel m est égal 2,4,5,6 ou 7, X et Y représentent le fluor et R est un groupe acétyle.
3. Dérivé (+) énantiomérique ou racémique suivant la revendication 1, dans lequel X et Y représentent du fluor, m est égal à 4 et R est le radical o-méthoxybenzoyle.
4. Dérivé (+) énantiomérique ou racémique suivant la revendication 1, dans lequel m est égal à 4, X et Y sont le fluor et NHR est le groupe NHCOOC2H5.
5. Dérivé (+) énantiomérique ou racémique suivant la revendication 1, dans lequel m est égal à 4, X et Y sont tous deux l'hydrogène et R est un radical acétyle.
6. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée comme agent neuroleptique, caractérisée en ce qu'elle comprend un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et un dérivé suivant la revendication 1.

Le succès du traitement du comportement schizophréni-que au moyen de tranquillisants antipsychotiques tels que la chlorpromazine a incité les chercheurs à trouver d'autres agents neuroleptiques présentant de meilleurs profils biologiques. Les hexahydropyrido (4,3-b) indoles constituent une classe de composés de ce genre. La structure cyclique de base correspond à la formule:

9 1

2

et la stéréochimie au niveau des positions 4a et 9b peut être la configuration çis ou trans. Des exemples d'hexahydropyrido-indoles que l'on peut utiliser comme tranquillisants, agents neuroleptiques, analgésiques, sédatifs, agents de relaxation 5 musculaire et agents hypotenseurs sont bien connus.

On vient de découvrir la puissante activité neuroleptique de nouveaux hexahydro-trans-4a, 9b-pyrido (4,3-b) indoles substitués en position 5 avec un groupe aryle et en position 2 avec un groupe amino-alkyle ou un groupe amidoalkyle. io Les agents neuroleptiques de la présente invention sont des dérivés énantiomères (+), un mélange des dérivés énantiomères (+) et (—) et des dérivés racémiques ( ± ) d'hexahy-dro-trans-4a, 9b-pyrido-indole de formule I:

et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique.

Les dérivés énantiomères (—) optiquement purs de for-35 mule I ont une activité neuroleptique considérablement plus faible que les énantiomères (+) ou leurs mélanges racémiques correspondants. En conséquence, les énantiomères (—) à l'état pur sont exclus de la présente invention, mais leur mélange avec des quantités variables des énantiomères (+) entre dans 40 son cadre.

Les paramètres de la formule I sont définis comme suit:

m a une valeur de 2 à 9;

X et Y représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou de fluor;

45 R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcanoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkoxycarbonyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone, le groupe benzoyle, phénylsulfonyle, ou la forme mono substituée du groupe benzoyle ou phénylsulfonyle, le so substituant étant le fluor, le chlore, le brome ou un groupe méthoxy.

Des formes de réalisation appréciées comprennent les dérivés suivants:

(+) ou ( ± ) 2-(N-acétyl-1 '-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluoro-55 phényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a, 9b-l(H)-pyrido{4,3-b}indole de la formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 4, NHR est un groupe NHCOCH3, X est le fluor et Y est le fluor;

(+)ou( ± )2-(N-acétyl- r-amino-n-pent-5'-yl)-5-(p-fluoro-60 phényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-(H)-pyrido{4,3-b}indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 5, NHR est un groupe NHCOCH3, X est le fluor et Y est le fluor;

(+)ou(±)2-(N-acétyl)-l'-amino-n-hex-6'-yl)-5-(p-fluoro-«5 phényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido{4,3-b}indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 6, NHR est un groupe NHCOCH3, X est le fluor et Y est le fluor;

3

644 379

( + )ou( ± )2-(N-acétyl-1 '-amino-n-hept-7'-yl)-5-(p-fluoro-phényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido{4,3-b}indole de formule ( + ) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 7, NHR est un groupe NHCOCH3, X est le fluor et Y est le fluor;

( + ) ou ( ± ) 2-(N-acétyl)-1 '-amino-n-oct-8'-yl)-5-(p-fluoro-phényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido{4,3-b}indole de formule ( + ) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle jm est égal à 8, NHR est un groupe NHCOCH3, X est le fluor et Y est le fluor;

(+) ou (±) 2-(N-acétyl)-r-amino-n-non-9'-yl)-5-(p-fluo-rophényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1 (H)-pyridopyrido{4,3-b}indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 9, NHR est un groupe NHCOCH3, X est le fluor et Y est le fluor;

( + ) ou ( ± ) 2-(N-benzoyl-1 '-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluo-rophényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido{4,3-b}indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 4, NHR est un groupe NHCOPh, X est le fluor et Y est le fluor;

(+) ou ( ± ) 2-(N-(o-méthoxybenzoyl)-r-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorophényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido{4,3-b}indole de formule ( + ) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle n^est égal à 4, NHR est un groupe NHCOCfiH4OCH3 (o), X est le fluor et Y est le fluor;

(+) ou ( ± ) 2-(N-éthoxycarbonyl)-1 '-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorophényl) -8- fluoro-2,3,4,4a,5,9a-hexahydro-trans-4a,9b-1 (H)-pyrido{4,3-b}indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle mest égal à 4, NHR est un groupe NHCOOC2H5, X est le fluor et Y est le fluor;

(+) ou (±) 2-(N-acétyl-r-amino-n-but-4'-yl)-5-phényl-2,3,4,4a,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1 (H)-pyrido{4,3-b}-indole de formule (+) énantiomérique ou racémique I, dans laquelle m est égal à 4, NHR est un groupe NHCOCH3 et X et F sont cîïacun un atome d'hydrogène.