DK148140B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(aminoalkyl)-5-phenyl-hexahydro-trans-4a,9b-1(h)-pyrido(4,3-b)indolforbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(aminoalkyl)-5-phenyl-hexahydro-trans-4a,9b-1(h)-pyrido(4,3-b)indolforbindelser eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148140B DK148140B DK260080AA DK260080A DK148140B DK 148140 B DK148140 B DK 148140B DK 260080A A DK260080A A DK 260080AA DK 260080 A DK260080 A DK 260080A DK 148140 B DK148140 B DK 148140B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trans
- pyrido
- hexahydro
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- -1 monosubstituted benzoyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 8
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NJBMMMJOXRZENQ-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical compound c1cc2ccc3[nH]cccc3c2n1 NJBMMMJOXRZENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical class N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 IVCGJOSPVGENCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CCFNZJZCYYFGHV-KWQFWETISA-N (3aS,9bS)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical class C1CC2=NC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1CCN2 CCFNZJZCYYFGHV-KWQFWETISA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 229950006479 butaclamol Drugs 0.000 description 3
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N LSM-20934 Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CCFNZJZCYYFGHV-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical class C1CC2=NC=CC=C2C2C1CCN2 CCFNZJZCYYFGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2C1CCNC2 BPPMRCNUQCVVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 5-oxo-D-proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i 148140
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (+)-enantiomere, blandinger af (+)- og (-)-enantiomere eller (-)-racemiske 2-(amino-alkyl)-5-phenyl-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido^,3-5 b/indol-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Den heldige behandling af skizofren adfærd ved anvendelse af antipsykotiske beroligesesmidler, såsom chlorpromazin, 10 har stimuleret forskningen for at finde andre neurolep-tiske midler med forbedrede biologiske profiler.
En sådan klasse af forbindelser er hexahydropyrido[4,3-b]indolerne. Den grundliggende ringstruktur er
éciJ
I 4a 4 6 5 og stereokemien i stillingerne 4a og 9b kan være cis eller 15 trans. Eksempler på hexahydropyridoindoler, der er nyttige som beroligelsesmidler, neuroleptiske midler, analgetica, sedativer, muskelafslapningsmidler og hypotensive midler, er velkendte.
Det har nu vist sig, at hidtil ukendte hexahydro-trans-4a-20 9b-pyrido/4,3-b/indoler substitueret i 8-stillingen med et fluoratom, i 5-stillingen med en p-fluorphenylgruppe og i 2-stillingen med en amidoalkylgruppe udviser kraftig neuroleptisk aktivitet.
148140 2
Fra DS patentskrift nr. 4 141 980 kendes trans-hexa-hydropyridoindol-forbindelser med den almene formel R.
Z H fl
N- (CH9 ) —CH— (CH„) —X
UCXj y hvori Z = H, F, Cl eller Br, 5 Y = H, F, Cl, Br eller 0CH3, R1 = H, CH3 eller C2H5, m og n hver for sig er 0-4, og X = hydroxyalkyl, alkanoy1, carboxyl, alkoxycarbonyl, cyan eller ° /R5 -C-N^ R6 10 hvor Rj. og Rg hver for sig er H, CH3 eller C2Hg, eHer Rg + Rg er -(CH2)p-, hvor p er 4 eller 5, hvilke forbindelser er angivet at være nyttige som CNS-depressanter med overordnet beroligende aktivitet. De nærmest beslægtede af disse forbindelser med acylaminofor-15 bindeiserne fremstillet ifølge opfindelsen er carboxamiderne med den ovenstående formel, hvori X er
/RS
-CO-N
o 3 148140
Imidlertid ses det af tabel 6 i spalte 18-19 af det ovennævnte patentskrift, at den laveste ED^Q-værdi angivet for nogen af de prøvede forbindelser er 0,8 mg/kg. Det ses af den efterfølgende tabel 1 i den 5 foreliggende beskrivelse, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ved en prøvning for amphet-amin-antagonisme udviste meget lavere ED5Q-værdier, nemlig fra 0,18 og helt ned til 0,006 mg/kg. At prøvningerne er sammenlignelige, ses af de stort set ens ed5q“ 10 værdier, som fås for chlorpromazin i de to tilfælde.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er (+)-en-15 antiomere, blandinger af (+)- og (-)-enantiomere eller (i)-racemiske hexahydro-trans-4a,9b-pyridoindol-forbindel-ser med den almene formel 9 1
-P^N-(CH2)mNHR
,UCXj
I . 4 ...I
o p hvori m er et helt tal fra 2 til 9, og R betyder alkanoyl med 1-3 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 2 eller 3 car-20 bonatomer, benzoyl eller monosubstitueret benzoyl, hvor substituenten er F, Cl, Br, CHg eller OCH^.
U8U0 4
De optisk rene (-)-enantiomere forbindelser med formlen I har betydeligt mindre neuroleptisk aktivitet end de tilsvarende (+)-enantiomere eller racemiske blandinger. Som følge heraf omfattes fremstillingen af de rene (-)-enan-5 tiomere ikke af den foreliggende opfindelse, men fremstillingen af deres blanding med forskellige mængder af de (+)-enantiomere er omfattet af opfindelsen.
Eksempler på foretrukne forbindelser, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er de følgende; 10 (+)- eller (-)-2-(N-acetyl-l'-amino-n-but-4'-yl)-5-(p- fluorphenyl) -8- fluor- 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-trans-4a, 9b-l(H)-pyrido[4,3-b]indol, dvs. den (+)-enantiomere eller racemiske forbindelse med formlen I, hvori m er 4, og NHR er NHCOCH^, 15 (+)- eller (i)-2-(N-acetyl-11-amino-n-pent-51-yl)-5- (p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-(H)-pyrido[4,3-b]indol, dvs. den (+)-enantiomere eller racemiske forbindelse med formlen I, hvori m er 5> °9 NHR er NHC0CH3, 20 (+)- eller (ί)-2-(N-acetyl-11-amino-n-hex-6'-yl)-5- (p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido[4,3-b]indol, dvs. den (+)-enantiomere eller racemiske forbindelse med formlen I, hvori m er 6, og NHR er NHCOCH^, 25 (+)- eller (±)-2-(N-acetyl-l'-amino-n-hept-7'-yl)-5- (p-f luorphenyl) -8-f luor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido[4,3-b]indol, dvs. den (+)-enantiomere eller racemiske forbindelse med formlen I, hvori m er 7» og NHR er NHCOCH^, 148140 5 (+)- eller (-)-2-(N-acetyl-1'-amino-n-oct-8'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido[4,3-b]indol, dvs. den (+)-enantiomere eller racemiske forbindelse med formlen I, hvori m er 8, og 5 NHR er NHCOCH^, (+)- eller (i)-2-(N-acetyl-1’-amino-n-non-9 *-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido[4,3-b]indol, dvs. den (+)-enantiomere eller racemiske forbindelse med formlen I, hvori m er 9, og 10 NHR er NHC0CH3, (+)- eller (-)-2-(N-bénzoyl-11-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido[4,3-b]indol, dvs. den (+)-enantiomere eller racemiske forbindelse med formlen I, hvori m er 4, og 15 NHR er NHCOPh, (+)- eller (-)-2.-[N-(o-methoxybenzoyl)-1 ’-amino-n-but-4’-yl]-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3» 4,4a,5» 9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido[4,3-b]indol, dvs. den (+)-enantiome-re eller racemiske forbindelse med formlen I, hvori m er 4f 20 og NHR er NHCOCgH^OCH^o), (+)- eller (-)-2-(N-ethoxycarbonyl-11-amino-n-but-4'-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido[4,3-b]indol, dvs. den (+)-enantiomere eller racemiske forbindelse med formlen I, hvori m er 4, og 25 NHR er NHC00C2H5.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgå i farmaceutiske præparater sammen med farmaceutisk accept table bærere, hvilke præparater kan anvendes som neuro-leptiske midler ved behandling af psykotiske forstyrrelser 30 hos en patient ved indgivning af en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I.
U8U0 6 I den efterfølgende omtale vil pyrido^,3-h7indol-kernen W ~ “ o~ Φ
F
I overensstemmelse hermed repræsenteres forbindelserne med formlen I ved
CN- (CH-) NHR
5 hvori m og R har den ovenstående betydning, og forstadierne, pyrido[4,3-b]indoler med formlen
Fv/\ - ./V-h 11
Y
F
U8UQ
7 repræsenteres ved
CN-H
) .
Udgangsforbindelserne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan syntetiseres ved først at koble det kendte forstadium, pyrido[4,3-b]indoler med formlen II, med sidekædefor-5 bindeisen med formlen Illa, som vist ved reaktion 1 i skema A nedenfor, eller med det sure reagens med formlen Hib, som vist ved reaktion 4 i skema B nedenfor. Derefter reduceres det ved reaktion 1 dannede nitrilmellemprodukt eller det ved reaktion 4 dannede acylat, som vist ved hen-10 holdsvis reaktion 2 i skema A og reaktion 5 i skema B til dannelse af den primære amin V, som er udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
I skema A belyser reaktion 3 gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Symbolet m har den ovenstå-15 ende betydning, og Hal betyder chlor, brom, p-toluensulfo-nyl eller methansulfonyl.
148140 8
SKEMA A
Fremstilling af hexahydro-trans-pyridoindol-forbindelser med formlen I
Reaktion
1 /"S-H f/Vi?“(CH2)m-lCN
fj + Hal {^| II 11 la Nitrilmellemprodukt
Reaktion w 2 Nitrilmellemprodukt " Γ · 2 m 2
V
Reaktion 3 CCH2>mKH2
v I
Reaktion 1 er kobling af sidekædeforbindelsen Illa og py-ridoindol-kernen og er velkendt inden for teknikken. Produktet af reaktionen er nitrilmellemprodukt et, som må modificeres yderligere til dannelse af en forbindelse med 5 formlen I. Reaktionerne 2 og 3 belyser denne omdannelse, og de er i sig selv også velkendte.
Reaktion 1 kan gennemføres ved omsætning af omkring ækvi-molære mængder af forstadie-pyridoindolen med formlen il og sid^£ædeforbindelsen med formlen Illa ved fra stuetempera-10 tur til tilbagesvalingstemperatur i et inert polært opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, tetrahydrofuran, glym, lavere-alkylketon, dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxid, indeholdende mindst en ækvivalent mængde neutra- 148140 9 liseringsmiddel, såsom natriumhydrogencarbonat, pyridin eller triethylamin, idet reaktionen får lov at fortsætte, indtil den er i det væsentlige fuldført. Produktet af reaktionen, nitrilmellemproduktet, kan renses ved standard-5 teknik, såsom ekstraktion, krystallisation, chromatografi eller enhver kombination deraf.
Reaktion 2 er reduktionen af nitrilmellemproduktet til den primære amin med formlen V. Den kan gennemføres under anvendelse af kendte reagenser, såsom lithiumaluminiumhydrid 10 i ether eller tetrahydrofuran eller hydrogen over palla- dium-på-kul eller en lignende katalysator i methanol, ethanol eller ethylacetat.
Den primære.aminforbindelse omdannes til en forbindelse med formlen I ved reaktion 3, som er en acylering af den pri-15 mære amin med formlen V under anvendelse af Schotten-Baumann- eller dicyclohexylcarbodiimid-betingelser. Schotten-Baumann-acyleringen kan gennemføres ved omsætning af den primære amin med det passende acylhalogenid (Cl, Br) i et inert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, lavere-20 alkylketon, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, indeholdende et neutraliseringsmiddel, såsom natriumhydrogen-carbonat, pyridin eller triethylamin. Dicyclohexylcarbo-diimid-acyleringen kan gennemføres ved omsætning af den primære amin med carboxylsyren svarende til den ønskede 25 acylgruppe sammen med dicyclohexylcarbodiimid i et opløs ningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, diethyl-ether eller tetrahydrofuran. Produktet fra hver af metoderne kan renses ved standardteknik, såsom ekstraktion, krystallisation, søjlechromatografi eller enhver kombina-30 tion deraf.
Skema B belyser en anden vej til fremstilling af forbindelser med formlen V. Symbolet m har den tidligere angivne betydning.
148140 10
SKEMA. B
En pinden ved til nogle hexahydro-trans-pyridoindol-udgangsforbindelser _^______________________
Reaktion ^^*^N"co^CH2^in-2CONH2 4 O +iiib-*tj XI Acylat
Reaktion 5 ^^-C0(CH2)m_2C0NH2 —^ (CH2)m-lCH2^H2
, V
Acylat
Reaktion 4 er koblingen af forstadie-pyridoindolen med formlen II og det sure reagens med formlen Hib, HC^CiCH2)m_2^^®2' dannelse af acylatet. Koblingsbetingelserne er velkendte. Forstadie-pyridoindolen behand-5 les med det sure reagens i nærvær af dicyclohexylcarbo-diimid i et opløsningsmiddel, såsom chloroform, methylen-chlorid, diethylether eller tetrahydrofuran, indtil koblingen er i det væsentlige fuldført. Alternativt kan forstadie-pyridoindolen behandles med acylhalogenidet svaren-10 de til det sure reagens under Schotten-Baumann-betingel-ser som beskrevet ovenfor. Acylatet renses ved standardteknik, såsom ekstraktion, krystallisation, søjlechromatograf i eller enhver kombination deraf.
Reaktion 5 er omdannelsen af acylatet til den primære 15 amin med formlen V. Anvendelse af et reduktionsmiddel, 148140 11 såsom lithiumaluminiumhydrid, i et inert opløsningsmiddel/ såsom ether, tetrahydrofuran eller glym, vil reducere amidfunktionerne i både 2-stillingen og i C0NH2 til de ønskede aminfunktioner. Efter nedbrydning af det re-5 sterende hydrid med et reagens, såsom vand, alkohol eller et hydratiseret uorganisk salt, kan forbindelsen renses ved standardteknik, såsom ekstraktion, krystallisation, søjlechromatografi eller enhver kombination deraf.
Det sure reagens Hib kan fremstilles ved kobling af am-10 moniak med den passende halvsyre-halvester, H02C(CH2)m_2C02CH3, under dicyclohexylcarbodiimid- eller Schotten-Baumann-betingelser efterfulgt af hydrolyse af esterfunktionen i det resulterende halvester-halvamid.
De optisk aktive eller racemiske derivater kan fremstilles 15 ved anvendelse af de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forstadie-pyridoindoler. De racemiske derivater kan også adskilles ved anvendelse af metoder, der er kendt inden for teknikken til adskillese af racemiske aminer, se Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis" Wiley and 20 Sons, Inc., New York (1967), Vol. 1, side 977 og deri givne referencer. F.eks. giver dannelse af aminsaltet under anvendelse af D-pyroglutaminsyre de diastereomere, som derpå kan adskilles ved fraktioneret krystallisation.
Den fraskilte (+)-enantiomer kan opnås ved basificering af 25 det udskilte salt.
De farmakologisk acceptable salte af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan fremstilles ved omsætning med omkring et ækvivalent af en organisk syre eller mineralsyre i vandig eller ikke-vandig opløsning. Sådanne sy-30 rer inkluderer saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodid- syre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre og gluconsyre.
Saltene kan isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum eller i visse tilfælde ved udfældning.
148U0 12
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er nyttige som neuroleptiske midler til behandling af mentale forstyrrelser og sygdomme, herunder skizofrenia, psykoser og neuroser. Symptomer, der kræver en 5 sådan behandling inkluderer angst, aggressivitet, ophidselse, depression, hallucinationer, spænding og følelsesmæssig eller social tilbagetrækning. I almindelighed udviser forbindelserne overordnet beroligende aktivitet, men har færre bivirkninger end de midler, som for tiden er i brug.
10 Forbindelsernes beroligende aktivitet kan bestemmes ved anvendelse af den velkendte standardprocedure - antagonisme for amphetaminducerede symptomer hos rotter. Denne -. metode har udmærket korrelation, med menneskelig effektivitet og er angivet af A. Weissman et al., J. Pharmacol.
15 Exp. Ther. 151, 339 (1966) og af Quinton et al., Nature, 200, 178, (1963). Som belyst nedenfor viser denne metode, at de omhandlede forbindelser har udmærket beroligende aktivitet sammenlignet med standard-prøvemidlet, chlor-promazin.
20 Forbindelsernes såkaldte "iboende” beroligende aktivitet kan bestemmes ved anvendelse af den metode, der er beskrevet af Leysen et al., Biochem. Pharmacol., 27, 307 (1978).
3
Midlets evne til at inhibere H-spiroperidol-binding til dopamin-receptorer måles, og resultaterne korrelerer med 25 de relative farmakologiske styrker af midler, som påvirker adfærd for midlet af dopamin-receptorer (Burt et al.,
Molecular Pharmacol., 12, 800 (1976)). Som anført nedenfor viser denne "iboende" metode, at de omhandlede forbindelser har udmærket neuroleptisk aktivitet.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
148140 13 EKSEMPEL 1 (+)-(11-cyan-n-prop-3’-yl)-5-p-fluorphenyl-8-fluor-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-1(H)-pyrido/4,3-b7indol (nitrilmellemprodukt 1)_ 5 En omrørt suspension af 8-fluor-5-(p-fluorphenyl)-2,3,4, 4a,-5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido/4,3-b7-indol (forstadie-pyridoindol) (1 g, 3,49 mol), 8^-brom-butyronitril, (0,723 g, 4,88 mol), vandfrit natriumcarbo-nat, (2,1 g, 20,9 mol) og kaliumiodid, (0,289 g, 1,74 mol) 10 i methyisobutylketon (40 ml) under nitrogen blev opvarmet under.tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og inddampet til tørhed i vakuum.
Det resulterende hvide faste stof blev opdelt mellem vand (40 ml) og chloroform (50 ml). Faserne blev adskilt, og 15 den vandige fase extraheret med chloroform (50 ml). De organiske lag blev kombineret, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af en bleggul olie. Behandling af olien med hydrogenchloridgas i acetone (40 ml) gav efter filtrering og vaskning med 20 acetone (10 ml) 0,813 g (60% udbytte) af det ovennævnte nitrilmellemprodukt (1) som et hvidt fast stof, smp. 245-249°C (HCl-salt).
CHN-analyse beregnet for C2iH2iN3F2,HC1:.
C-64,67, H-5,42, N-10,77 Fundet: C-64,38, H-5,71; N-10,71 25 (+)2-(41-amino-n-but-4’-yl)-5-(p-fluorphenyl)-8-fluor- 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido/4,3-b7in-dol (derivat 2)___
Til en omrørt suspension af lithiumaluminumhydrid (0,167 g, 4,4 mol) i diethylether (35 ml) under nitrogen sattes nitril- 148140 14 mellemproduktet (1) ovenfor (0,781 g, 2,0 mmol) med en tilstrækkelig hastighed til at opretholde reaktionstemperaturen 28-30°C (15 min.)· Efter omrøring i 4 timer ved stuetemperatur tilsattes portionsvis Glaubers 5 salt (NagSO^.lOHgO) (1,2 g, 4 mmol) i løbet af 10 minutter.
Det hvide faste stof blev frafiltreret og vasket med di-ethylether (10 ml), og filtratet inddampet i' vakuum til opnåelse af en bleggul olie. Behandling af olien med hydrogenchlorid i ether (35 ml) gav efter filtrering og 10 vaskning med ether (20 ml) 0,498 g (64% udbytte) af det ovennævnte derivat (2) som et hvidt fast stof, smp. 224-227°C (HCl-salt).
CHN-analyse beregnet for 02^2^^2.2.51120.1101: 0-53,28, H-6,38, N-8,87 Fundet: 0-52,98, H-5,94, N-8,66 15 (±)2- (N-acetyl-l* -amino-n-but-4* -yl)-5- (p-fluorphenyl)-8- fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido-/4.3-b7indol (derivat 3)_
Til en omrørt opløsning af derivat (2) ovenfor (0,315 g, 0,803 mmol), triethylamin (0,44 ml, 3,2 mmol) 20 og methylenchlorid (10 ml) under nitrogen ved 2°C (isbad) sattes acetylchlorid (0,063 ml, 8,8 mmol) i 5 ml methylenchlorid med en tilstrækkelig hastighed til at opretholde reaktionstemperaturen 2-5°C. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blev reaktionsblandingen hældt ud i 25 mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (30 ml). Faserne blev adskilt, og den vandige fase extraheret med methylenchlorid (30 ml). De organiske lag blev kombineret, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af en bleggul olie. Behandling af olien med hydrogenchlorid 30 i isopropanol (5 ml) gav efter filtrering 0,230 g (65% udbytte) af det ovennævnte derivat (3) som et hvidt fast 15 U8U0 stof/ smp. 243-245 °C (HCl-salt).
CHN analyse beregnet for C23 H270N3P2.HC1: C-63,36, H-6,47, N-9,63,
Fundet: C-63,25, H-6,48, N-9,73.
EKSEMPEL 2-10 5 De følgende forbindelser blev fremstillet ved at følge procedurerne fra eksempel 1 og i hvert tilfælde anvende den passende sidekædeforbindelse i stedet for sidekæde-forbindelsen fra eksempel 1. Andre forbindelser kan fremstilles ved at anvende den passende forstadie-pyridoindol 10 med formlen II og ved at anvende den passende sidekædeforbindelse med formlen Illa i stedet for det tilsvarende materiale i eksempel 1.
4
Den anvendte pyridoindol-kerne er for næsten alle de syntetiserede forbindelser 5-(p-fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a-15 5,9b-hexahydro-trans-4a,9b-l(H)-pyrido-/4,3-b/indol. Som følge heraf er forbindelsens navn i hvert af de følgende eksempler, med mindre andet er anført, angivet som sub-stituenten i 2-stilling (sidekæden) og det vil forstås, at den ovennævnte pyridoindol-kerne er en del af hvert 20 navn. F.eks. er det fuldstændige navn på forbindelsen i eksempel 2 2-(N-acetyl-2-aminoethyl)-5-(p-fluorphenyl)- 8-fluor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-trans-4a,9a-l(H)-pyrido-/*4,3-b7indol.
148140 16
P
φ
S3P
b0 Φ ^ λλ vo r* co σ\ mo r·* o o ro σ\ kg ·> > r» n m οο ·3< ro con
φ Γ) s G\ C\ *» ·*· Λ ** *» Λ Λ n rH
pen σι cn oo co οο οο coco
* * UO 00 CQ
H CM Hr- oo cn m o o oo -sj· σο Λ! •»-on co n< o lo οο φ fr* VO LO ··. ·» » #» ·* »\ »V *> VO VOVOVOP^VOr^r^ ^ /—s ίο cn η η o cn cn in η <n H ^ C . · n ifl lo oo oh n <a< en en — ·» ^ ·» *» — - ·» jj> H u m in H H HH o o cn cn t: cd o o o o ο o vo vo fy c} > ^ H CN H CN H CN H CN ^ Φ Φ
»“I
S S
CN CN H CN CN „OT· S
fcj Et, U fa fa fa O UJ
ω 3° H 2^ J’h jf F| gfiT Φ HH n ^ in °cn en B H · W |j k φ cn· cn B cN« no n-V 3 •HS B o B rJ B o B cn bh w
QjJj h cn cn \ rr cn in B vo oi
So CN B CN H CN B <N CN CN-) u · u · u · u · υ ·
ϋ OH
O n -N1 „ <N
nr» i oo i vo - - r i r- i r- i * cn Ν’ n n* η n ft CN cn cn o cn in
S CN CN CN CN
CQ
c; Cl Τ3 I
§ il i! la ΪΙ **l I 12 tg Ih 1¾ τ 1* 50 i o i 2 ih i o ™ λ 2¾ 31 3l 3 8 i;i ^f|Sl 51 S* SI Si S- il
si 8¾ h s§ s* j i I
é* å* kT kt i* fol« ^ i— i & i in i- i p chati
g CN H CN O INI, CN VO CN ft Φ U
s fi si, fi si si, s-saa
H
Φ i1 $ cn η ίρ . in vo r- ,¾ 148140 17
-P
ø §>1» ιο m r~ <Γι m in μη oo ο oo r~ id ιη ØJ 2 r Ik ·* * ». η £2 en r> oo co co r*· r·* • · H cvl (NO r- σ* t'- m cm o m ** N rl 2C f* * Λ Λ ► ··
VO VO VO VO VO VO
0) P*» H 00 VO 00 o ον h vo ^ r-* in L Γ K *. *· t> ^ ?7U csjfooororo
H VO VO VO VO VO VO
<d
jjj r-5 <N H <N Ι-i N
NH CM
ϋΓ m g U ^ o ^ h •HH %>“ ^ °H^ h 0 cn o cn cn ·
•H S S! CM s CN EB O
Q, L, CO a NI\ 0\ N
So CM N CM H CMffi 1° u · o . o · cP <n ή
l & I
& si·« a cn fa ca 1' i i 51 fa 3.1 §“ f y s fe* 53 1$ Is fi ύ s?-^ 11 N >i Q f S3 I* 34 A'i,
ϊΐ *L kL
d 7-' 7¾¾ 7|3 £* CNJ Y W Q ^ CM I ^ cd >.-p ^.3 »H *—». i i-i s i'B i'iS i'nB ·
H
0 §* Φ oo σι o
02 .H
W
148140 18
Biologisk afprøvning
Antagonisme for amphetamin-symptomer hos rotter Prøvningsprocedurer og resultater
Virkningerne af de i de ovenstående eksempler fremstil-5 lede forbindelser på fremtrædende amphetamin-inducerede symptomer blev undersøgt på rotter ved hjælp af en bedømmelsesskala modelleret efter den, som er rapporteret af Quinton and Halliwell, og Weissman. Rotter blev hver for sig anbragt i et overdækket plastbur, som målte 10 ca. 26 cm x 42 cm x 16 cm. Efter en kort tids tilvænning til buret blev rotterne i hver gruppe, almindeligvis 5 dyr pr. dosisniveau, behandlet subcutant (sc) med en udvalgt dosis af forbindelsen, som skal prøves. De blev derpå behandlet 1, 5 og 24 timer senere med d-am-15 phetaminsulfat, 5 mg/kg intraperitonalt (i.p.). En time efter indgivelsen af amphetamin blev hver rotte iagttaget for den karakteristiske amphetamin-adfærd, at bevæge sig rundt i buret. På basis af dosis-reaktionsdata efter amphetamin er det muligt at bestemme den ef-20 fektive dosis af forbindelsen, som var nødvendig til at antagonere eller blokere den karakteristiske amphetamin- adfærd med bevægelse i buret for 50% af de prøvede rotter (ED^q). Det valgte bedømmelsestidspunkt stemmer overens med den maximale virkning af ampheta-25 minet, som er 60-80 minutter efter dosering. Resultaterne (EDjjq) af prøvninger på forbindelserne fra eksempel 1-10 og subcutant indgivet chlorpromazin til sammenligning er anført i tabel 1 nedenfor.
148140 19
Tabel 1
Rotte-amphetamin-prøvning ED50 (mg/kg)
Eksempel 1 time 5 timer 24 timer 1 0,02 0,006 0,66 2 0,11 0,36 1
3 NT NT NT
4 0,01 0,004 0,4 5 0,023 0,002 0,032 6 0,09 0,018 0,05 7 0,02 0,006 0,28 8 0,1-0,3 0,01-0,03 0,3-1 9 0,05 0,02 0,3 10 0,45 0,18 1
Chlorpromazin 5,3 8,5 32 (s.c.) NT er ikke prøvet 148140 20
Inhibering af ^H-Spiroperidol-binding til Dopamin-recep-torer_
Prøvningsprocedurer og resultater
Forbindelsernes relative affinitet til receptorer blev 5 undersøgt under anvendelse af ^H-Spiroperidol (spiperon) som den mærkede ligand ifølge den metode, som er beskrevet af Leysen et al., Biochem.Pharmacol·/ 27, 307-316 (1978). Proceduren var som følger:
Rotter (Sprague-Dawley CD hanner, 250-300 g, Charles 10 River Laboratories, Wilmington, MA) blev halshugget, og hjernerne blev umiddelbart dissekeret på en iskold glasplade for at fjerne corpus striatum (100 mg/hjeme). Vævet blev homogeniseret i 40 voluminer (1 g + 40 ml) iskold 50 mM "Tris" (tris-/“hydroxymethyl7aminomethan; THAM) *HC1 puf-15 fer, pH 7,7. Homogenisatet blev centrifugeret 2 gange ved 50 000 G (20 000 omdr/min.) i 10 minutter med genhomogenisering af mellemkagen i frisk THAM-puffer (samme volumen). Den endelige kage blev forsigtigt gensuspenderet i 90 voluminer kold, frisk fremstillet (1 uge gammel) la-20 geropløsning, 50 mM "Tris"-puffer, pH 7,6, indeholdende 120 mM NaCl (7,014 g/l), 5 mM KC1 (0,3728 g/l), 2 mM CaCl2 (0,222 g/1), 1 mM MgCl2 (0,204 g/l), 0,1% ascorbinsyre (1 mg/ml) og 10 yuM pargylin (100 jxlL lageropløsning/100 ml puffer; lageropl.= 15 mg/10 ml dobbeltdestilleret vand).
25 Ascorbinsyre og pargylin tilsattes frisk dagligt. Vævssuspensionen blev anbragt i et 37°C vandbad i 5 minutter for at sikre inaktivering af vævs-monoaminoxidase og derpå holdt på is indtil brugen. Inkuberingsblandingen bestod af 0,02 ml inhibitoropløsning (den ønskede koncentration 30 af forbindelsen, som skal prøves, i lageropløsningen), 1,0 ml vævshomogenisat og 0,10 ml mærke (%-spiroperidol,
New England Nuclear 23,6 Ci/mmol), fremstillet således, at
1481 AO
21 der opnås 0,5 nM i det endelige inkubationsmedium (sædvanligvis fortyndet 2,5 yul lageropløsning til 17 ml dobbeltdestilleret vand). Glas blev inkuberet i rækkefølge i 10 minutter ved 37°C i grupper på tre, hvorefter 0,9 ml 5 af hvert inkubationsglas blev filtreret igennem Whatman FG/B-filter under anvendelse af en højvakuumpumpe. Hvert filter blev anbragt i en scintillationsampul, der tilsattes 10 ml flydende scintillationsfluorescensmiddel, og hver ampul blev kraftigt hvirvlet i omkring 5 sekunder. Prøver 10 fik lov at stå natten over, indtil filtrene var gennemskinnelige, blev hvirvlet igen og derpå talt i 1,0 minut for radioaktivitet. Binding blev udregnet som femtomol (10-« mol) bundet ^H-spiroperidol pr; mg protein. Kontroller (medium eller 1 butaclamol, 10“^M; 4,4 mg opløst i 15 200 yul iseddike og derpå fortyndet til 2,0 ml med dobbelt destilleret vand til 10“^ M lageropløsning, holdt afkølet), tom opløsning (d-butaclamol, 10’^M; ^-pS til fremstilling af 10“ lageropløsning, samme procedure som for 1-buta-clamol), og inhibitoropløsninger blev kørt tre gange hver.
20 Den koncentration, der reducerede bindingen med 5096 (IC^q) blev bedømt på semi-log-papir. Uopløselige midler blev opløst i 50% ethanol (1% ethanol inkubation).
Resultaterne ved anvendelse af forbindelserne fra eksempel 1-10 samt subcutant indgivet chlorpromazin er 25 rapporteret i tabel 2 nedenfor som den nanomolære koncentration, der kræves til at frembringe 50% inhibering af 3 H-spiroperidol-binding.
148140 22 TABEL 2 3
Inhibering af H-spiroperidol-binding til dopamm-receptorer_
Eksempel IC50 1 13 2 16 3 10 4 9 5 8 6 9 7 4,7 8 19 9 11 10 14
Chlorpromazin 51 (s.c.)
Claims (2)
148140 Patentkrav :
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af (+)-enantio-mere, blandinger af (+)- og (-)-enantiomere eller (-)-racemiske 2-(aminoalkyl)-5-phenyl-hexahydro-trans-4a,9b-5 1 (H)-pyrido/3,3-l2/indol-forbindelser med den almene for mel 'lOoCr-*· . φ p hvori m er et helt tal fra 2 til 9, og R betyder alkanoyl med 1-3 carbonatomer, alkoxycarbonyl med 2 eller 3 car-bonatomer, benzoyl eller monosubstitueret benzoyl, hvor 10 substituenten er F, Cl, Br, CH^ eller OCH^, eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en primær amin med formlen F
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/061,573 US4252811A (en) | 1979-07-30 | 1979-07-30 | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
| US6157379 | 1979-07-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK260080A DK260080A (da) | 1981-01-31 |
| DK148140B true DK148140B (da) | 1985-03-18 |
| DK148140C DK148140C (da) | 1985-09-16 |
Family
ID=22036658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260080A DK148140C (da) | 1979-07-30 | 1980-06-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(aminoalkyl)-5-phenyl-hexahydro-trans-4a,9b-1(h)-pyrido(4,3-b)indolforbindelser eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4252811A (da) |
| JP (1) | JPS5626891A (da) |
| KR (1) | KR840000914B1 (da) |
| AR (1) | AR226314A1 (da) |
| AT (1) | AT375659B (da) |
| AU (1) | AU513948B2 (da) |
| BE (1) | BE884530A (da) |
| CA (1) | CA1133483A (da) |
| CH (1) | CH644379A5 (da) |
| CS (1) | CS221974B2 (da) |
| DD (1) | DD153691A5 (da) |
| DE (1) | DE3028555A1 (da) |
| DK (1) | DK148140C (da) |
| EG (1) | EG14903A (da) |
| ES (1) | ES8105732A1 (da) |
| FI (1) | FI68828C (da) |
| FR (1) | FR2463140A1 (da) |
| GB (1) | GB2055372B (da) |
| GR (1) | GR69664B (da) |
| IE (1) | IE50035B1 (da) |
| IL (1) | IL60695A (da) |
| IT (1) | IT1194815B (da) |
| LU (1) | LU82662A1 (da) |
| NL (1) | NL180216C (da) |
| NO (1) | NO153729C (da) |
| NZ (1) | NZ194467A (da) |
| PH (1) | PH22657A (da) |
| PL (1) | PL133456B1 (da) |
| PT (1) | PT71623B (da) |
| SE (1) | SE438505B (da) |
| SU (1) | SU1172450A3 (da) |
| YU (1) | YU42223B (da) |
| ZA (1) | ZA804604B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4748247A (en) * | 1986-10-21 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]alkyl]pyrido- and pyrazino-indole-1,3-dione derivatives as histamine H1 antagonists |
| US5229517A (en) * | 1990-09-27 | 1993-07-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds |
| US5102889B1 (en) * | 1990-09-27 | 1993-05-11 | 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds | |
| JPH05101365A (ja) * | 1991-03-22 | 1993-04-23 | Tdk Corp | 垂直磁気記録媒体およびその製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687961A (en) * | 1971-05-03 | 1972-08-29 | Abbott Lab | 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline |
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| JPS50126699A (da) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| SE7702301L (sv) * | 1976-04-08 | 1977-10-09 | Endo Lab | Trans-hexahydro-pyrido-indoler |
-
1979
- 1979-07-30 US US06/061,573 patent/US4252811A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-06-18 DK DK260080A patent/DK148140C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 CH CH552180A patent/CH644379A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-24 SU SU802955229A patent/SU1172450A3/ru active
- 1980-07-25 CS CS805260A patent/CS221974B2/cs unknown
- 1980-07-28 GR GR62556A patent/GR69664B/el unknown
- 1980-07-28 PL PL1980225940A patent/PL133456B1/pl unknown
- 1980-07-28 LU LU82662A patent/LU82662A1/fr unknown
- 1980-07-28 GB GB8024682A patent/GB2055372B/en not_active Expired
- 1980-07-28 DE DE19803028555 patent/DE3028555A1/de not_active Ceased
- 1980-07-28 AR AR281942A patent/AR226314A1/es active
- 1980-07-28 JP JP10353280A patent/JPS5626891A/ja active Granted
- 1980-07-28 KR KR1019800003000A patent/KR840000914B1/ko not_active Expired
- 1980-07-28 DD DD80222915A patent/DD153691A5/de unknown
- 1980-07-28 NZ NZ194467A patent/NZ194467A/en unknown
- 1980-07-29 ES ES493818A patent/ES8105732A1/es not_active Expired
- 1980-07-29 PH PH24365A patent/PH22657A/en unknown
- 1980-07-29 FI FI802371A patent/FI68828C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-29 NO NO802274A patent/NO153729C/no unknown
- 1980-07-29 CA CA357,265A patent/CA1133483A/en not_active Expired
- 1980-07-29 IE IE1576/80A patent/IE50035B1/en unknown
- 1980-07-29 IL IL60695A patent/IL60695A/xx unknown
- 1980-07-29 AT AT0393280A patent/AT375659B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-29 PT PT71623A patent/PT71623B/pt unknown
- 1980-07-29 YU YU1917/80A patent/YU42223B/xx unknown
- 1980-07-29 ZA ZA00804604A patent/ZA804604B/xx unknown
- 1980-07-29 FR FR8016698A patent/FR2463140A1/fr active Granted
- 1980-07-29 BE BE0/201571A patent/BE884530A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-29 SE SE8005453A patent/SE438505B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-29 NL NLAANVRAGE8004332,A patent/NL180216C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-07-29 IT IT23785/80A patent/IT1194815B/it active
- 1980-07-29 AU AU60869/80A patent/AU513948B2/en not_active Ceased
- 1980-07-30 EG EG458/80A patent/EG14903A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100244626B1 (ko) | 5-ht1a 길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| PL164136B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JPH05501555A (ja) | ムスカリンレセプター拮抗薬 | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| DK163304B (da) | Glutarimidderivat, fremgangsmaade til dets fremstilling og dets anvendelse som angstdaempende og antihypertensivt middel | |
| JPWO2002074746A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| DK141624B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af morphinanderivater. | |
| US4564613A (en) | Pyridoindole derivatives, compositions and use | |
| JPS62240665A (ja) | 新規化合物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4122176A (en) | 3-(Piperazinoalkyl)-benz-2,1-isoxazoles | |
| DK148140B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(aminoalkyl)-5-phenyl-hexahydro-trans-4a,9b-1(h)-pyrido(4,3-b)indolforbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0359790A1 (en) | 1,4-BENZOXAZINE AND 1,4-BENZOTHIAZINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| US5527794A (en) | Pyrido[3,4-b]indole derivatives as serotonergic agents | |
| PL191091B1 (pl) | Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie | |
| US5168099A (en) | Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy | |
| EP0378468B1 (fr) | Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4352807A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| US4640924A (en) | Thienoquinolizines and their use as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| NO851423L (no) | Benzazepinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende disse og fremgangsmaater for fremstilling av slike forbindelser og preparater | |
| JP2664836B2 (ja) | 新規な１−アミドオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン化合物，その製法およびそれらを含む薬学的組成物 | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| CZ182392A3 (en) | Benzodioxan derivatives exhibiting antipsychotic activity | |
| Lu et al. | Molecular modification of anticholinergics as probes for muscarinic receptors. 2. Amino esters of. alpha.-methyltropic acid | |
| US4594351A (en) | Furan or thiophene derivatives of iminomethyl piperidines and use to inhibit gastric secretion | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |