PL164136B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164136B1
PL164136B1 PL90284342A PL28434290A PL164136B1 PL 164136 B1 PL164136 B1 PL 164136B1 PL 90284342 A PL90284342 A PL 90284342A PL 28434290 A PL28434290 A PL 28434290A PL 164136 B1 PL164136 B1 PL 164136B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
preparation
pyrrolidine
Prior art date
Application number
PL90284342A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter E Cross
Alexander R Mackenzie
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10653525&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL164136(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL164136B1 publication Critical patent/PL164136B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych po- chodnych pirolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza wiazanie bezposrednio lub grupe - CH2-, a R oznacza grupe o wzorze 3, w którym X i X1 niezaleznie oznaczaja atom tlenu lub grupe CH2, a m oznacza 1 lub 2, a takze ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R i Y maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe odszczepiajaca sie, po czym ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w jego farma- kologicznie dopuszczalna sól. W zór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny. Związki te są antagonistami receptorów muskarynowych, działającymi selektywnie na receptory muskarynowe mięśni gładkich bez oddziaływania na receptory muskarynowe mięśnia sercowego, a przy tym nie mają one znaczącego działania przeciwhistaminowego. Tak więc związki te są użyteczne w leczeniu schorzeń związanych ze zmienioną ruchliwością i/lub zmienionym napięciem mięśniowym stwierdzanym np. w jelitach, tchawicy i pęcherzu moczowym. Do takich chorób należą zespół podrażnienia jelit, choroba uchyłkowa, niemożność utrzymywania moczu, achalazja przełyku i przewlekła niedrożność dróg oddechowych.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne pirolidyny o ogólnym wzorze
1, w którym Y oznacza wiązanie bezpośrednie lub grupę -CH2-, a R oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, w którym X i X1 niezależnie oznaczają atom tlenu lub grupę CH2, a m oznacza 1 lub 2, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
m korzystnie oznacza 1.
R1 korzystnie oznacza grupę o wzorze 3, w którym X, X1 m mają wyżej podane znaczenie, a zwłaszcza grupę o wzorze 3a lub 3b.
Y korzystnie oznacza grupę -CH2-.
Działanie przeciwcholinergiczne związków o wzorze 1 jest właściwe izomerom 3R jak i 3S, to jest związkom o konfiguracji R i S w pozycji 3 pierścienia pirolidynowego, a także oczywiście racenatom 3R, S związków o wzorze 1. Na ogół najbardziej aktywne są izomery 3S.
Do farmakologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą addycyjne sole z kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, benzenosulfonian, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, bursztynian i winian. Bardziej szczegółowy opis farmakologicznie dopuszczalnych soli znaleźć można np. w J. Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, styczeń 1977, str. 1 -19. Sole te wytwarza się w znany sposób, np. mieszając roztwór wolnej zasady i kwas w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w etanolu i wyodrębniając addycyjną sól z kwasem albo w postaci wytrąconego osadu albo przez odparowanie roztworu.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o ogólnym wzorze 1, zilustrowany schematem 1, polega na tym, że związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R i Y mają wyżej podane znaczenie, a Q oznacza grupę odszczepiającą się, np. atom bromu, chloru lub jodu albo grupę Ci-4-akćmosulfonyloksylową (np. metanosulfonyloksylową), benzenosulfonyloksylową, toluenosulfonyloksylową (np. p-toluenosulfonyloksylową) lub trójfluorometanosulfonyloksylową i ewentualnie powstały związek o wzorze 1, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza benzofuryl-5 o wzorze
2, poddaje się redukcji do związku o wzorze 1, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza 2,3- dihydrobenzofuryl-5 o wzorze 3a, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól. Korzystnie Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę metanosulfonyloksylową.
164 136
Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności akceptora kwasu, takiego jak węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy, trójetyloamina lub pirydyna, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w acetonitrylu, w temperaturze aż do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Zwykle korzystne jest prowadzenie reakcji w temperaturze 60 - 105°C, a dogodnie prowadzi się ją w temperaturze wrzenia, chociaż w niektórych przypadkach reakcja może zachodzić z odpowiednią szybkością w temperaturze pokojowej. Często odpowiednią grupą odszczepiającą się jest atom jodu, ponieważ jednak związki wyjściowe o wzorze 5 są czasami bardziej dostępne w postaci chlorków, to reakcję można także prowadzić stosując związek o wzorze 5 w postaci chlorku ale w obecności jodku, takiego jak jodek sodowy lub potasowy. Korzystnie, związki o wzorach 4 i 5 ogrzewa się razem w temperaturze wrzenia w acetonitrylu w obecności węglanu potasowego lub wodorowęglanu sodowego. Produkt o wzorze 1 można wyodrębniać i oczyszczać znanymi metodami.
Związek wyjściowy o wzorze 4 można stosować w postaci 3R, S, 3R lub 3S i otrzymać produkty o wzorze 1 w postaci odpowiednio 3R, S, 3R lub 3S, korzystnie 3R, S lub 3S. Redukcję można prowadzić w znany sposób, np. prowadząc uwodornianie katalityczne, względnie stosując chlorek cynawy, wodorek trójbutylocyny lub trójalkilosilan (np. trójetylosilan). Korzystnie prowadzi się uwodornianie katalityczne (np. stosując H2/Pd/C/ w odpowiednim rozpuszczalniku, np. kwasie octowym, i korzystnie pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 275,7 - 413,6 kPa.
Nowy związek wyjściowy o wzorze 4 można otrzymywać znanymi sposobami, takimi jak opisano w podanych niżej przykładach. Związki wyjściowe o wzorze 5 są na ogół znanymi związkami i można je wytwarzać znanymi sposobami. Wytwarzanie nowych związków wyjściowych o wzorze 5 stosowanych w przykładach opisano jednak w dalszych przykładach.
W przypadku podawania związków o wzorze 1 ludziom, w leczeniu lub profilaktyce schorzeń związanych ze zmienioną ruchliwością mięśni i/lub zmienionym napięciem mięśniowym mięśni gładkich, takich jak np. zespół podrażnienia jelit, choroba uchyłkowa, niemożność utrzymywania moczu, achałazja przełykowa i przewlekła niedrożność dróg oddechowych, dawka doustna wynosi na ogół 3,5 - 350 mg dziennie w przypadku przeciętnego dorosłego pacjenta o wadze 70 kg. Tak więc przeciętnemu pacjentowi podawać się będzie tabletki lub kapsułki zawierające 1 - 250 mg substancji czynnej. Substancja czynna jest w tych preparatach zmieszana z odpowiednim nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, a preparaty podaje się tak, by pacjent otrzymał dawkę pojedynczą lub wielokrotną, raz lub kilka razy dziennie. Dawka dożylna wynosi zwykle 0,35 - 35 mg. W praktyce najodpowiedniejszą dawkę wyznacza lekarz, przy czym będzie się ona zmieniać w zależności od wieku, wagi i reakcji danego pacjenta. Powyższe dawki są jedynie dawkami przykładowymi.
Ludziom można podawać związki o wzorze 1 jako takie, lecz na ogół podawać się je będzie w mieszzaninie z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem dobranym stosownie do przewidywanej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Przykładowo można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie zaróbki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach lub globulkach, same lub w mieszaninie z zaróbkami, względnie w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe lub barwniki. Związki można wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Przy podawaniu pozajelitowym najkorzystniej stosuje się jałowe roztwory wodne, które mogą zawierać inne substancje, np. tyle soli lub glukozy, by nadać im izotoniczność z krwią.
Selektywność działania związków o wzorze 1 jako antagonistów receptorów muskarynowych można zbadać następująco.
Uśmierca się samce świnek morskich i po usunięciu jelita krętego, tchawicy, pęcherza moczowego i prawego przedsionka zawiesza się je w roztworze soli fizjologicznej, przy naprężeniu spoczynkowym 1G, w 32°C, przy czym kąpiel napowietrza się mieszaniną zawierającą 95% O2 i 5% CO2. Skurcze jelita krętego, pęcherza moczowego i tchawicy rejestruje się stosując przetwornik izotoniczny (jelito kręte) lub izometryczny (pęcherz moczowy i tchawica). Częstotliwość skurczów spontanicznie bijącego prawego przedsionka wylicza się na podstawie zarejestrowanych skurczów izometrycznych.
Krzywe dawka-reakcja otrzymane w przypadku zastosowania acetylocholiny (jelito kręte) lub karbacholu (tchawica, pęcherz moczowy i prawy przedsionek) wyznacza się przy czasie
164 136 kontaktu 1 - 5 minut dla każdej dawki antagonisty, do uzyskania maksymalnej reakcji. Łaźnię organową opróżnia się z cieczy i napełnia ponownie roztworem soli fizjologicznej zawierającym najniższą dawkę badanego związku. Badany związek pozostawia się do wyrównoważenia z tkanką na 20 minut, po czym powtarza się krzywą dawka agonisty-reakcja do uzyskania maksymalnej reakcji. Łaźnię organową opróżnia się z cieczy i ponownie napełnia roztworem soli fizjologicznej zawierającym inne stężenie badanego związku, po czym powtarza się powyższą procedurę. Na ogół dla każdej tkanki bada się cztery stężenia testowanego związku.
Stężenie badanego związku, które powoduje podwojenie stężenia agonisty potrzebnego dla wywołania pierwotnej reakcji (pA2) wyznacza się metodą Arunlakshana i Schilda (1959), Brit. J. Pharmacol., 14,48 - 58. Stosując powyższe techniki analityczne stwierdza się selektywne działanie antagonisty receptorów muskarynowych na receptory w tkankach.
Działanie przeciw skurczowi oskrzeli i kurczom jelit i pęcherza moczowego wywołanym użyciem agonisty w porównaniu ze zmianami szybkości tętna bada się na uśpionym psie. Działanie przy podawaniu doustnym bada się u przytomnego psa w celu określenia wpływu, np. na szybkość tętna, średnicę źrenicy i ruchliwość jelit.
Powinowactwo związków od innych miejsc cholinergicznych bada się na myszach po dożylnym lub dootrzewnowym podaniu związku. Tak więc określa się dawkę konieczną dla podwojenia średnicy źrenicy, a także dawkę inhibitującą w 50% ślinienie się i tremor po dożylnym podaniu oksotremoryny.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady I - VII, zaś wytwarzanie związków wyjściowych i pośrednich przykłady VIII - XXVI. W przykładach tych skrót t.t oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. (A) Wytwarzanie 3-(R, S)-(1-karbjanoilo-1,1- dwufenylometylo)-1-[2(2,3-dihydrobenzofurylo-5)etylo]pirolidyny (schemat 2)
Mieszaninę 0,33g (patrz przykład XV) 3-(R, S)-(1-karbam 0^0-1,1- dwufenylometylo)pirolidyny, 0,25g 5-(2-bromoetylo)-2,3- dihydrobenzofuranu (patrz przykład XX), 0,3g bezwodnego węglanu potasowego i 10 ml acetonitryl ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze refluksowania. Mieszaninę rozdzielono między 50 ml chlorku metylenu i 10 ml 10% wodnego roztworu węglanu potasowego, po czym warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną żywicę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający metanol (0 8%). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość poddano krystalizacji z eteru dwuizopropylowego i otrzymano 0,17g związku tytułowego w postaci bezbarwnego proszku o t.t. 131 - 132°C.
Analiza elementarna dla C28H30N2O2 (%)
Stwierdzono: C 78,90, H 7,70, N 6,28
Obliczono: C 78,84, H 7,90, N 6,57.
Ή NMR (CDCI3) δ: 7,50 - 7,20 (m, 11H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d,lH), 6,79 (d, IH) , 5,45 5,30 (szeroki s, 1H), 4,60 - 4,50 (t, 2H), 3,60 - 3,45 (m, 1H) , 3,25 - 3,1 5 (t, 2H), 3,05 - 2,50(ro, 8 H), 2,10 - 1,95 (m, 2H) ppm.
(B) W podobny sposób, z 1,95g 3-(S)7-/-/1-karb<unoilo-1,1- dwufenylometylo/pirolidyny (patrz przykład XVIIB) otrzymano 1,9g 3-(S)7-/-/1-karbamoilo-1,1-dwufenylometylo/-1-[2(2,3- dihydrobenzofuir/lo-5/etylo]pirolidyny w postaci piany o skręcalności właściwej [a]2 =-20,6° (c=1,0, chlorek metylenu).
(C) W podobny sposób, z 2,8g 3-(R)-/+/71-kaΓb;anoilo-1,1- dwufenylometylo/pirolidyny (patrz przykład XVIII) otrzymano 1,7g 3-(R)-/+/-/1-karhanoilo-1)1-dwufenylometylo/-1-[2(2,3- dihydrobenzofurylo-5/etylo]pirolidyny w postaci piany o skręcalności właściwej [a]o5=+18,1° (c=1,0, chlorek metylenu).
Przykład II. (A) Wytwarzanie 3-(R, S)-(1-kari^ću^ ¢^0(^-1,1- dwufenylometylo)-1-[2(indanylo-4)etylo]-pirolidyny (schemat 3)
Mieszaninę 0,6g 3-(R, S)-/1-karbamoilo-1)1-dwufenylometylo/- pirolidyny (przykład XV), 0,49g 5-(2-bromoetylo)indanu (przykład XXI), 0,6g bezwodnego węglanu potasowego i
164 136 ml acetonitrylu ogrzewano w ciągu 1,25 godzin w temperaturze refluksowania. Mieszaninę rozdzielono między 10 ml 10% wodnego roztworu węglanu potasowego i 50 ml chlorku metylenu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną żywicę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający metanol (0 - 6%). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,29g związku tytułowego, związek w postaci piany.
Analiza elementarna dla C29H32NT2O.O,5H2O (%)
Stwierdzono: C 80,59, H 7,99, N 6,11
Obliczono: C 80,33, H 7,67, N 6,46.
*H NMR (CDCb)ó: 8,00 - 7,79 (szeroki s, 1H), 7,50 - 7,20 (m, 10H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,45 - 5,30 (szeroki s, 1H), 3,55 - 3,40 (m, 1H), 3,00 - 2,60 (m, 12H), 2,60 - 2,40 (m, 1H), 2,15 -1,90 (m, 3H) ppm.
(B) W podobny sposób z 0,64g 3-(S)-/-/-(1-karb&noUo-1,1- dwufenylometylo)pirolidyny (przykład XVIIB) otrzymano 0,34g 3- (S)-/-/-(1-karb;anoilo-1,1-dwufenylometylo)-1-[2-(idanylo- 5)etylo]pirolidyny o sknęcalności właściwej =-10,4° (c=1,0, chlorek metylenu).
Przykład III. Wytwarzanie 3-(R, S)-(1-karbamoilo- 1,1,dwufenylometylo)-1-(3,4metylenodioksybenzylo)pirolidyny (schemat 4)
Mieszaninę 0,75g 3-(R, S)-(1-karbίanoiio-1,1- dwufenylometylo)pirolidyny (przykład XV), 0,51g chlorku 3,4- metylenodioksybenzylu (produkt handlowy), 0,75g bezwodnego węglanu potasowego i 30 ml acetonitrylu mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozdzielono między 20 ml wodnego roztworu 10% węglanu potasowego i 50 ml chlorku metylenu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pianę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający metanol (0 - 10%). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,5g związku tytułowego w postaci piany.
Analiza elementarna dla C2óH2óN2O3.O,25H2O (%)
Stwierdzono: C 74,15, H 6,26, N 6,56
Obliczono: C 74,53, H 6,38, N 6,69.
JH NMR (CDCls)δ: 7,45 - 7,20 (m, 11H), 6,80 - 6,65 (m , 3H), 5,95 (2, 2H), 5,60 - 5,50 (szeroki s, 1H), 3,60 - 3,40 (m, 3H), 2;90 - 2,70 (m, 2H), 2,70 - 2,55 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 2H) ppm.
Przykład IV. Wytwarzani 1^-((^, S)-(1-kaΓbiMnoilo-1,1- dwufenylometylo)-1-[2-(3,4metylenodioksyfenylo)etylo]piro]idyny (schemat 5)
Mieszaninę 0,3g 3-(R, S)-(1-karb;anoiio-1,1-dwufenylometylo)- pirolidyny (przykład XV), 0,247g bromku 3,4- metylenodioksyfenetylu (przykład XXIII), 0,4g bezwodnego węglanu potasowego i 10 ml acetonitrylu ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze refluksowania. Mieszaninę pozostawiono, by ochłodziła się do temperatury pokojowej i po dodaniu 6 ml wody wyekstarhowano chlorkiem metylenu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSC4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną bezbarwną pianę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający metanol (0 - 6 %). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,27g związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.
Analiza elementarna dla C27H28N 2O3.1/3 H2O (%)
Stwierdzono: C 73,44, H 6,46, N 6,62
Obliczono: C 73,69, H6,48, N6,29.
’H NMR (CDCl3) δ: 7,80 - 7,60 (szeroki s, 1H), 7,50 - 7,15 (m, 10H), 6,75 - 6,60 (m, 3H), 9,95 (s, 2H), 5,45 - 5)39 (szeroki s, 1H), 3,55 - 3,40 (m, 1H), 3,00 - 2,40 (m, 8H), 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.
Przykład V. Wytwarzanie 3-(R, S)-(1-karbmnoilo-1,1- dwufenylometylo)-1-[2-(1,4benzodioksanylo-6 )etylo]-pirolidyny (schemat 6)
164 136
Mieszaninę zawierającą 0,3g 3-(R, S)-(1-karbamoiio-1,1- dwufenylometylo)pirolidyny (patrz przykład XV), 0,26g 6-(2- bromoetylo)-1,4-benzodioksanu (patrz przykład XXVI), 0,4g bezwodnego węglanu potasowego i 10 ml acetonitrylu reflukkowaao przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i dodaniu 30 ml wodd mieszaninę wyeks,αaOawowo dwuchlorometanem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty dwuchlorometanowe wysuszono (MgSOą) i zatężono pod próżnią. Uzyskaną pianę oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent dwuchlorometan zawierający metanol (0 - 20%). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,21g związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.
Analiza elementarna dla C2&H30N2O3.H2O (%)
Stwierdzono: C 72,87, H 6,72, N 5,88
Obliczono: C 73,01, H 6,95, N 6,08.
^-NMR (CDCla) δ: 7,50 - 7,20 (m, 11H), 6,80 - 6,75 (8d, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 2H), 5,45 - 5,35 (brs, 1H), 4,25 - (s, 4H), 3,60 - 3,45 (brs, 1H), 3,00 - 2,60 (m, 8H), 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.
Przykład VI. Wytwarzmiie 3-(S)-/-/-(1-karbćanoiio-14- dwufenylometyloH-^benzofkrylo-5)etylo]-pirolidyoy (schemat 7)
Mieszaninę zawierającą l,79g 3-(S)-/-/-(1-karb^unoilo-1,1-dwkfeoylometylo)pirolidyny (patrz przykład XvHB), 1,2g 5-(2- bromoetylo)benzo[2,3-b]furaou (patrz przykład XXIV), 3g bezwodnego węglanu potasowego i 30 ml acetonitrylu refluksowano przez 30 minut. Mieszaninę rozdzielono między 30 ml octanu etylu i 30 ml 10% wodnego roztworu węglanu potasowego, rozdzielono warstwy, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSOą) i zatężono pod próżnią. Uzyskaną brązową żywicę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent dwuchlorometan zawierający metanol (2%). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,4g związku tytułowego w postaci piany.
Analiza elementarna dla C2sH28N2O2.O,25CH2Cl2 (%)
Stwierdzono: C 75,65, H 6,54, N 6,25
Obliczono: C 75,44, H 6,33, N 6,28.
1H-NMR (d6DMSO)5: 7,85 (d, 1H), 7,45 - 6,90 (m, 15H), 6,80 (s, 1H), 3,65 - 3,50 (m,
1H), 3,35 - 3,20 (brm, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 1H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,55 - 2,25 (m, 3H), 1,95 - 1,70 (m, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 1H) ppm.
Przykład VII. Wytwarzanie 3-(S)-/-/-(1-karb<anoilo-1,1- dw^^eny:lomi^it^l^0)''1-[2-(2,3dihydrobenzoflurylo-5)etylo]pirolidyoy (schemat 8) - sposób inny niż w przykładzie IB
Do roztworu 0,lg 3-(S)-/-/-(1-karbianoiio-1,1-dwufenylometylo)-1- [2-(beozofurylo5)etylo]pirolidyoy (patrz przykład VI) w 2 ml kwasu octowego dodano 10 mg 10% palladu na węglu i mieszaninę uwodorniono w 40°C pod ciśnieniem atmosferycznym przez 6 godzin. Katalizator odsączono i przemyto 20 ml wody. Przesącz i ciecz z przemywania połączono i wprowadzono do rozdzielacza i po dodaniu 20 ml dwuchlorometanu mieszaninę zalkalizowano dodając 10% wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano dwuchlorometanem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty dwuchlorometanowe wysuszono (MgSOą) i zatężono pod próżnią. Uzyskaną bezbarwną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent dwuchlorometan zawierający metanol (4%). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,048g związku tytułowego w postaci bezbarwnej oleistej substancji stałej. Widmo Ή NMR tej substancji jest identyczne z widmem produktu z przykładu IB.
1H-NMR (CDCla) δ=7,50 - 7,20 (m, 11H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,45 5,30 (brs, 1H), 4,60 - 4,50 (t, 2H), 3,60 - 3,45 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (t, 2H), 3,05 - 2,50 (m, 8 H), 240- 1,95 (m,2H) ppm.
Przykład VIII. Wytwarzanie chlorowodorku 3-(R)-/-/- hyd^^^sypirolidyny (schemat 9) [Patrz Chemistry Letters, 893 (1986)]
Mieszaninę 40g kwasu /2S, 4R/-/-/-4-hydroksypirolidyookarboksylowego-2 (produkt handlowy), 200 ml bezwodnego cykloheksanolu i 2 ml 2-cykloheksanonu-1 ogrzewano w ciągu
164 136
4,5 godziny w temperaturze 154°C. Mieszanina stała się jednorodna. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano do niej 150 ml nasyconego etanolowego roztworu chlorowodoru. Uzyskany krystaliczny osad odsączono i przemyto octanem etylu (2 x 50 ml). Produkt poddano rekrystalizacji z izopropanolu i otrzymano 19,15g związku tutyłowego w postaci bezbarwnych kryształów o tt. 104 - 108 C, [a]2 =-8,0° (c=3,45, metanol).
lH NMR (DMSO-dć) 8:10,00 - 8,60 (szeroki s, 2H), 5,55 - 5,20 (szeroki s, 1H), 4,40 - 4,25 (szeroki s, 1H), 3,25 - 2,90 (m, 4H), 1,95 - 1,75 (m, 2H) ppm.
Przykład IX. Wytwarzanie 1-tosylo-3-/R/-/-/-hydroksypirohdyny(schemat 10)
Do roztworu 1g 3-/R/-/-/-3-hydroksypirolidyny (przykład VIII) dodano porcjami w temperaturze 0°C 1,54g chlorku p- toluenosulfonylu w 10 ml bezwodnej pirydyny. Całość mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono między 20 ml chlorku metylenu i 10 ml wody. Warstwy rozdzielono i warstwę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 15 ml). Połączone kstrakty organiczne przemyto 2n kwasem solnym (2 x 15 ml) i 10% wodnym roztworem wodorolleniuj sddoweoo (2 x 15 mil, po czym wyyuszono raa MgS(O i zatężżno pod zmniejszonym ciśnieniem. Stidą pozostałość poddano rekrystdlizdcji z etanolu i otrzymano 0,5g związku tytułowego w postaci bezbarwnego proszku o t.t. 108 - 112°C. [a]25=-6,7° (c=1,0, chlorek metylenu).
Analiza elementarna dla CuHisNOjS (%).
Stwierdzono: C 54,69, H 6,23 N 5,78 Obliczono: C 54,77, H6,27 N5,80 !H NMR (CDCb)5: 7,80 - 7,70 (d, 2H), 7,40 - 7,30 (d, 2H), 4,45 - 4,35 (m, 1H), 3,50 3,35 (m, 3H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,05 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,70 (m, 1H) ppm.
Przykład X. Wytwarzanie 1-tdsyio-3-/S/-/-/- tosylopirolidyny (schemat 11)
Do roztworu 49g 1-tdsylo-3-/R/-/7-hycOdksyoioolidyoy (przykład IX) i 76g toójfenyldfosfiny w 700 ml bezwodnego tetrahydrofUrdou (THF) dodano porcajmi w temperaturze 0°C 54g p-tdiuenozslfonidou metylu. Mieszaninę oziębiono do temperatury -20°C i wkropldoo do niej w ciągu 30 minut 58g azodwukaobdkzyians dwuetylu (DEAD), utrzymując w tym czasie temperaturę nie przekraczającą -10°C. Po zakończeniu dodawania całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako element roztwór 50% chlorku metylenu w heksanie. Połączone frakcje zawierające produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość poddano krystalizacji z ooooodeolu-1. Otrzymano 56g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 110°C [α]ί5 =-5,2° (c=1,0, chlorek metylenu).
Analiza elementarna dla C18H21NO5S2 (%).
Stwierdzono: C 54,62, H 5,46, N3,14;
Obliczono: C 54,66, H 5,35, N 3,54.
’Η NMR (CDCla) δ: 7,75 - 7,65 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 4H), 5,00 - 4,90 (m, 1H), 3,55 3,35 (m, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,10 -1,90 (m, 2H) ppm.
Przykład XI. Wytwarzanie 1-tosylo-3-/R/-/--/- ίοβγίο^γρΰϊ^γηγ (schemat 12)
Do roztworu 19g chlorowodorku 3-/R/-/-/-3-hydrΌkzypirdiidyoy (przykład VIII) w 200 ml bezwodnej pirydyny dodano porcjami w temperaturze 0°C 61,5g chlorku p-tdlueoośulfooylu. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i całość mieszano w ciągu 16 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość rozdzielono między 300 ml chlorku metylenu i 200 ml wody. Po rozdzieleniu faz, warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 2o kwasem solnym (2 x 1°° ml) i 1°% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego (2 x 1°° ml), po czym wysuszono nad MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość roztarto z eterem etylowym i uzyskany stały produkt poddano rekrystalizacji z propanolu-1. Otrzymano 33,5g związku tytułowego o t.Ł 111 - 112°C.
[a]2 = +5,3° (c=1,0, chlorek metylenu).
Analiza elementarna dla C18H21NO5S2 (%)
Stwierdzono: C 54,29, H5,39, N3,59
Obliczono: C 54,68, H 5,35, N 3,54.
lH NMR (CDCb) δ: 7,75 - 7,65 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 4H), 5,00 - 4,90 (m, 1H), 3,55 3,35 (m, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,10 -1,90 (m, 2H) ppm.
Przykład XII. Wytwarzanie 1-tosylo-3-(R, S)- tosyloksypirolidyny (schemat 13)
Do roztworu 15g 3-(R, S)-hydroksypirolidyny w 200 ml bezwodnej pirydyny dodano porcjami w temperaturze 0°C 68,8g chlorku p- toluenosulfonylu. Po osiągnięciu temperatury pokojowej całość mieszano w ciągu 16 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około połowy pierwotnej objętości i następnie rozdzielono między 500 ml chlorku metylenu i 300 ml wody. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 100 ml 2n kwasu solnego i 100 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku potasowego, po czym wysuszono nad MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość poddano krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i eteru etylowego i otrzymano 28,3g związku tytułowego w postaci mikrokrystalicznego proszku o t.t. 119 - 121°C
1H NMR (CDCb) δ: 7,75 - 7,65 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 4H), 4,95 (m, 1H), 3,53 - 3,35 (m, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,10 -1,90 (m, 2H) ppm.
Przykład XIII. (A) Wytwarzanie 3-(R, S)-(1-cyjano-1,1- dwufenylometylo)-1-tosylopirolidyny (schemat 14)
Do zawiesiny wodorku sodowego (4g 60% zawiesiny w oleju parrdfnowym) w 250 ml toluenu dodano podczas mieszania 17,lg dwufenyloacetylonitrylu i mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze refluksowania. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano porcjami 28g 1-tosylo-3-(R, S)- tosyloksypirolidyny (przykład XII) i mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze refluksowania po czym rozcieńczono ją 150 ml toluenu, przemyto dwa razy 100 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 150 ml solanki, a następnie suszono nad MgSCb i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość oczyszczono przez rozcieranie z metanolem i otrzymano 18g związku tytułowego w postaci bezbarwnego, drobnokiystdlcznego proszku o t.t. 186 - 187°C.
’H NMR (CDCls)δ: 7,75 (d, 2H), 7,50 - 7,25 (m, 12H), 3,60 - 3,30 (m, 4H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,00 - 1,80 (m, 2h) ppm.
(B) W podobny sposób z 55g 1-tosylo-3-(S)-/-(-tosyloksypirolidyny (przykład X) otrzymano 49,5g 3-(S)-/+(-1-cyjajno-1,1- dwufenylometylo)-1-tosylopirolidyny o t.Ł 180 - 185°C i [a]D= +17,2° (c=1,0, chlorek metylenu).(C) W podobny sposób z 33g 1-tosylo-(R)-/+(-tosyloksypirolidyny (przykład XI) otrzymano 19,7g 3-(R)-/-/-(1-cyjano-1,1- dwufenylometylo)-1tosylopirolidyny o t.t. 165 - 178°C i [α]25= -17,0° (c=1,0, chlorek metylenu).
Przykład XIV. Wytwarzanie 3-(R, S)-(1-cyjano-1,1- dwufenylometykOpirolidyny (schemat 15)
Roztwór 21g 3-(R, S)-(1-cyjano-1,1dwufenylometylo)-1- tosylopirolidyny (przykład XIIIA) i 21g fenolu w 240 ml 48% kwasu bromowodorowego ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze refluksowania. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C na łaźni wodnej i zalkalizowano do pH 12 przez powolne dodawanie 280 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Następnie dodano 10 ml metanolu i całość mieszano w ciągu 15 minut, po czym rozcieńczono 300 ml wody i wyekstarahowano 3 x 200 ml chlorkiem metylenu (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty suszono nad MgSCb i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 500 ml mieszaniny 1:1 heksanu i toluenu i przemyto 0,5n kwasem solnym (3 x 500 ml). Ekstrakty wodne, razem z małą ilością oleistego produktu wydzielonego podczas ekstrakcji, zalkalizowano do pH 12 za pomocą roztworu 12g wodorotlenku sodowego w 20 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 150 ml) i połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO4, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający matanol (0 -10%). Frakcje zawierające produkt wyłączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 10g tytułowego związku w postaci oleju.
164 136
1h NMR (CDCb)δ: 7,55 - 7,25 (m, 10H), 5,45 (szeroki s, 1H), 3,55 - 3,40 (m, 1H), 3,35
- 3,10 (m, 2H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 2,65 - 2,40 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,91 -1,80 (m, 1H) ppm.
Przykład XV. Wytwarzanie 3-(R, S)-(1-kartonnoilo-1,1- dwufenylometylo)pirolidyny (schemat 16)
Roztwór 30g 3-(R, S)-(1-cyjano-1,1-dwufenylometvlo)pirolidyny (przykład XIV) w 210 ml 95% kwasu siarkowego ogrzewano podczas mieszania w ciągu 9 godzin w temperaturze 85°C i następnie w ciągu 30 minut w temperaturze 100°C. Gdy temperatura mieszaniny spadła do pokojowej mieszaninę wlano do 2 kg lodu, po czym zalkalizowano do pH 12 przez dodawanie podczas chłodzenia na łaźni lodowej porcjami zimnego roztworu 340g wodorotlenku sodowego w 500 ml wody. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu, połączone ekstrakty wysuszono nad MgSC>4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 16,4g związku tytułowego w postaci piany.
'H NMR (CDCb) δ: 7,50 - 7,10 (m, 10H), 7,10 - 6,90 (szeroki s, 0,5H), 5,90 - 5,30 (szeroki s, 2,5H), 3,60 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,00 (m, 3H), 2,95 - 2,60 (m, 1H), 2,45 - 2,20 (m, 1H), 2,05
- 1,85 (m, 1H) ppm.
Przykład XVI. (A) Wytwarzanie 3-(S)-/+/-( 1 -cyjano-1,1- dwufenylometylo) pkolidyny (schemat 17)
Mieszaninę zawieraj ącą49g 3-(S)-/+/-(1-cyjano-1,1-dwufenylometylo)-1-tosylopirolidyny (przykład ΧΐΙΐΒ) 500 mi 48% kwasu bromowodorowego i 50g fenolu ogrzewano w ciągu 1,25 godzin w temperaturze refluksowania i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano 50 ml eteru etylowego dla usunięcia górnej warstwy purpurowego oleju, po czym 150 ml mieszaniny 2:1 eteru etylowego. Warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 100 ml) i połączone ekstrakty przemyto 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (3 x 50 ml) wysuszono nad MgSCb i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ekstrakt eterowy zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskany olej rozpuszczono w 1CC ml chlorku metylenu i praemyto roztwór 1C% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego (5 x 50 ml). Po wysuszeniu nad MgSCb i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano olej, który połączono z olejem uzyskanym z ekstrakcji chlorkiem metylenu. Połączone oleje rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu i przemyto 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (2 x 50 ml) wysuszono nad MgSCb i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający metanol (0 - 10%). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 24,3g tytułowego związku w postaci piany o [a]2D = +6,C (c=1,C, chlorek metylenu).
Analiza elementarna dla C18H18N2.C,2 CH2CI2 (%).
Stwierdzono: C 78,09, H 6,70, N 9,93
Obliczono: C 78,24, H 6,63, N 10,03.
(B) W podobny sposób z 19,5g 3-(R)-/-/-(1-cyjano-1,1- dwufenylometylo)-1-tosylopirolidyny (przykład XHIC), otrzymano 9,5g 3-(R)-/-/-(1-cyjano-1,1-dwufenylometylo)pirolidyny o [a]5D = -9,8° (c=1,0, chlorek metylenu).
Przykład XVII. (A) Wytwarzanie L-(f)-winianu 3-(S)-/+/- (1-kaΓbίanoiio-1,1-dwufenylometylo)pirolidyny (schemat 18)
Roztwór 24g 3-(S)-/+/-(1-cyjano-1,1-dwufenylometylo)pirolidyny (przykład XVLA) w 210 ml 95% kwasu siarkowego mieszano i ogrzewano w temperaturze 85°C w ciągu 4,5g godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i wlano do 500g lodu, po czym zalkalizowano do pH 12, dodając porcjami podczas chłodzenia na łaźni lodowej zimny roztwór 335g wodorotlenku sodowego w 500 ml wody. Mieszaninę wyekstarhowano chlorkiem metylenu (4 x 2CC ml) i połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO4, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 8,5g związku tytułowego w postaci wolnej zasady jako bezbarwną pianę. Porcję 5,5g tego produktu rozpuszczono w 50 ml etanolu i dodano roztwór 3g kwasu L-(+)-winowego w 30 ml ciepłego etanolu. Uzyskaną substancję stałą
164 136 odsączono i poddano rekrystalizacji z metanolu. Otrzymano 6g tytułowego L-(+)-winianu w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 180 - 185°C i [α]2 = +16,3° (c=1,0, woda).
Analiza elementarna dla C18H20N 2O.C4H6O6 (%).
Stwierdzono: C 61,21, H 6,25, N 6,45
Obliczono: C 61,38, H 6,09, N6,51 *H NMR (DMSO-d6) δ: 9,00 - 7,50 (szeroki s, 4H), 7,40 - 7,10 (m, 11H), 6,90 - 6,80 (szeroki s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,90 - 3,70 (m, 1H), 3,50 - 3,35 (m, 1H), 3,25 - 3,00 (m, 1H), 2,75 - 2,60 (m, 1H), 2,55 - 2,40 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,40 - 1,30 (m, 1H) ppm.
(B) Wytwarzanie 3-(S)-/-/-(1-karb<anoiio-1,1- dwufenylometylo)pirolidyny (schemat 19)
Porcję 0,95G L-(+)-winianu 3-(8)7+/-(1^^^0^0-1,1- dwufenylometylo)pirolidyny (z części A) rozpuszczono w 40 ml wody i zalkalizowano do pH 12 wkrapląjąc 10% roztwór wodny wodorotlenku sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 50 ml), ekstrakty połączono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,64g związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.
'H NMR (CDCls)δ: 7,50 - 7,20 (m, 11H), 6,35 - 6,20 (szeroki s, 1H), 5,90 - 5,75 (szeroki s, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,25 - 3,10 (m, 2H), 3,05 - 2,99 (m,l H), 2,95 - (m, 1H), 2,15
- 2,05 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H) ppm.
Przykład XVIII. Wytwarzanie 3-(R)-/+/-(1-karbamoilo-1,1- dwufenylometylo)pirolidyny (schemat 20)
Roztwór 9,2g3-(R)-/-/-(1-cyjano-1,1-dwufenylometylo)pirolidyny (przykład XVIB) w 80 ml 95% kwasu siarkowego ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 80°C i następnie w ciągu 1 godziny w temperaturze 90°C. Do mieszaniny dodano 1 kg lodu i zalkalizowano ją do pH 12 za pomocą zimnego roztworu 120g wodorotlenku sodowego w 100 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 100 ml) i połączone ekstrakty wysuszono nad MgSCL, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pianę oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na tlenku glinu, stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający metanol (0 - 10%). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4,5g związku tytułowego w postaci piany o [α]2’= +16,9° (c=1,0, chlorek metylenu).
'H NMR (CDCb)ó: 7,45 - 7,20 (m, 10H), 6,10 - 5,90 (szeroki s, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,-05 - 2,95 (m, 1H), 2,90 - 2,65 (m, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,75 (m, 2H) ppm.
Przykład XIX. Wytwarzanie 5-(2-hydroksyetylo)2,3- dihydrobenzofuranu (schemat 21)
Roztwór 4,9g kwasu (2,3-dihydrofmylo-5)-octowego (patrz europejskie zgłoszenie patentowe nr 132 130) w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono w ciągu 10 minut podczas mieszania do zawiesiny l,57g wodorku litowo-glinowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C. Następnie wkroplono ostrożnie 1,5 ml wody i 1,5 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i następnie 4,5 ml wody. Mieszaninę przesączono i sole nieorganiczne przemyto octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3,3g związku tytułowego w postaci oleju.
]H NMR (CDCl3)8: 7,10 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,64 - 4,55 (m, 2H), 3,90 3,75 (m, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (szeroki s, 1H) ppm.
Przykład XX. Wytwarzanie 5-(2-bromoetylo)-2-3, dihydrobenzofuranu (schemat 22)
Do roztworu 0,612g 5-(2-hydroksyetylo)-2,3-dihydrobenzoftra.nu (przykład XIX) w 3 ml czterochlorku węgla dodano 0,37g trójbromku fosforu i mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze refluksowania. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozdzielono pomiędzy 20 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodowego i 20 ml chlorku metylenu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSCL i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,584g związku tytułowego w postaci oleju krystalizującego po upływie pewnego czasu (t.t. 60 - 62°C).
1H NMR (CDCls)ó: 7,10 (s,1H), 7,00 - 6,95 (d, 1H), 6,80 - 6,70 (d, 1H), 4,65 - 4,55 (t, 2H), 3,60 - 3,50 (t, 2H), 3,25 - 3,15 (t, 2H), 3,15 - 3,10 (t, 2H) ppm.
164 136
Przykład XXI. Wytwarzanie 5-(2-brwmoetylo)iodaou (schemat 23)
Do roztworu 14,0g 5-(2-hydroksyetylw)indaou (francuskie zgłoszenie patentowe nr 2 139 628) w 100 ml czterochlorku węgla wkroplono 3,5 ml trójbromku fosforu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny i następnie ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze refluksowania, po czym dodano 100g lodu i mieszaninę rozdzielono między chlorek metylenu i 10% roztwór wodny węglanu sodowego. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSOą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent chlorek metylenu. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 10,5g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
!H NMR (CDCb) δ: 7,30 - 7,00 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 4H), 2,20 - 2,05 (m, 2h) ppm.
Przykład XXII. Wytwarzanie alkoholu 3,4- metyleoodiwksyfeoetylowego (schemat 24)
Do ochłodzonej lodem zawiesiny 4,0g wodorku litowo-glinowego w 400 ml eteru etylowego dodano porcjami podczas mieszania 18,0g kwasu 3,4-metyleoodiwksyofenylooctowego. Całość mieszano w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej, przerwano reakcję dodając ostrożnie nasycony roztwór wodny chlorku amonowego i mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto 10% roztworem wodnym węglanu sodowego, wysuszono nad MgSOą i odparowano. Otrzymano 15,01g (90%) związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju, który scharakteryzowano za pomocą widma 1h NMR.
‘H NMR (CDCla)δ: 6,69 - 6,83 (m, 3H), 5,98 (s, 2H), 3,82 (dt, 2H, J = 7 i 6 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,44 (t, 1H, J = 6 Hz, wymieniałby z D2O).
Przykład XXIII. Wytwarzanie bromku 3,4- metylenodioksyfenetylu (schemat 25)
Do roztworu 15,0g alkoholu 3,4-metylenwdiwksyfenetylwwego (przykład XXII) w 200 ml czterochlorku węgla wtopiono podczas mieszania w ciągu 30 minut roztwór 8,1g trójbromku fosforu w 50 ml czterochlorku węgla. Całość ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia, po czym kolejno przemyto dwukrotnie wodą, 5n wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wodą, a następnie wysuszono nad MgSOą i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na 100g krzemionki, stosując jako eluent czterochlorek węgla. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano i otrzymano 8,3g (40%) związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju.
’H NMR (CDCla)δ: 6 ,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 6 ,75 (s, 1H), 6 ,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 6 ,00 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,313 (t, 2H, J = 7 Hz).
Przykład XXIV. Wytwarzani;5-(2-bromoetylo)benzo(2,3-bffuranu (schemat26)
Mieszankę zawierającą 3g 5-(2-bromoetylo)2,3-dihydrobenzo-(2,3- b)furanu (patrz przykład XX) 2,37g świeżo relkysttdizowaoegw N- bromosukcynimidu, 0,03g nadtlenku benzoilu i czterochlorek węgla refluksowano przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny dodano 100 ml wody i 1g pirosiarczynu sodowego. Rozdzielono warstwy, a warstwę wodną wyekstrahowano dwuchlorometanem (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSOą) i zatężono pod próżnią. Uzyskany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent heksan zawierający toluen (5%). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,25g związku tytułowego w postaci oleju.
1H NMR (CDCb)ó: 7,70 (d, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,70 - 3,60 (t, 2H), 3,35 - 3,25 (t, 2H) ppm.
Przykład XXV. Wytwarzanie 6-(2-hydroksyetylo)-1,4-beozwdioksaou (schemat 27)
Związek ten wytworzono jak w przykładzie XXII, stosując kwas (benzodioksanylo^ 'octowy zamiast kwasu 3,4- metylenwdioksyfenylooctowegw. Otrzymano 19,8g (92%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
JH NMR (CDCla)ó: 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8 i 2 Hz), 4,28 (4H, s), 3,59 (2H, t, J = 7 Hz) i 3,08 (2H, t, J = 7 Hz).
Przykład XXVI. Wytwarzanie 6-(2-bromoetylo)-1,4- benzodioksanu (schemat 28)
164 136
Związek ten wytworzono jak w przykładzie XIII, stosując 6-(2- hydro!ksyetylo)-1,4-benzodioksan (patrz przykład XXV) zamiast 3,4- metylenodioksyfenyloetanolu. Otrzymano 21,4g (80%) związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (CDCI3) δ: 6,83 (1H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8 i 2 Hz), 4,28 (4H, s), 3,59 (2H, b, J = 7 Hz) i 3,10 (2H, t, J = 7 Hz).
Schemat 1
164 136
K2CO3 ch3cn
K2CO3 ch3cn
Sch e m a t 3
164 136
Schemat 5
164 136
Ph.
Ph conh2
Schemat 6
164 136
Schemat 8
164 136
Schemat 10
Η OH η. OTs
PhjP.TsOMe
'r
Ts ’DEAD*,THF >
OH
H3C-{3>-S02ci pirydyna
Schemat 13 >
OTs
OTs
Ph2CHCN
NaH, toluen Schemat 14
->
N-Ts
ΗΒγ/Η2Ο
PhOH
Ph CN > Ph^· ,
H < NH
Schemat 17
16136
NH
Ph CONH2 Ph:
NaOH .
Schemat 19
16136
Ph
Ph
CN
H
Ph CONH;
Ah PtU
H
Schemat 20
164 136
164 136
^ch2cooh
LiAlHz,
C°K
CH2CH2OH
-O'~^CH2CH2Br
Schemat 27
Schemat 28
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym
    Y oznacza wiązanie bezpośrednio lub grupę - CH2-, a R oznacza grupę o wzorze 3, w którym X i X1 niezależnie oznaczają atom tlenu lub grupę CH2, a m oznacza 1 lub 2, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R i Y mają wyżej podane znaczenie, a Q oznacza grupę odszczepiającą się, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Q oznacza atom bromu, chloru, lub jodu albo grupę C1-C4-alkanosulfonyloksylową, benzenosulfonyloksylową, toluenosulfonyloksylową lub trójfluoromefcanostJfonyloksylową, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę metanosulfonyloksylową.
  4. 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że jako akceptor kwasu stosuje się węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy, trójetyloaminę lub pirydynę.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Y oznacza -CH2-, a R oznacza grupę o wzorze 3a.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się pirolidynowy związek wyjściowy w postaci 3-(R, S) lub 3S.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym
    Y oznacza wiązanie bezpośrednie lub grupę - CH2-, a R oznacza grupę o wzorze 2, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R i Y mają wyżej podane znaczenie, a Q oznacza grupę odszczepiającą się, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Q oznacza atom bromu, chloru lub jodu albo grupę C1-C4-alkanosulfonyloksylową, benzanosulfonyloksylową, toluenosulfonyloksylową lub trójfluoromebaiiosidfonyloksylową, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę metanosulfonyloksylową.
  10. 10. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że jako akceptor kwasu stosuje się węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy, trójetyloaminę lub pirydynę.
  11. 11. Sposób według zastrz.' 7, znamienny tym, że stosuje się pirolidynowy związek wyjściowy w postaci 3-(R, S) lub 3S.
  12. 12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o ogólnym wzorze 1, w którym
    Y oznacza wiązanie bezpośrednie lub grupę - CH2-, a R oznacza dihydrobenzofuryl-5 o wzorze 3a, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, R oznacza benzofuryl-5 o wzorze 2, a Q oznacza grupę odszczepiającą się i powstały związek o wzorze 1, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza benzofuryl-5, poddaje się redukcji, po czym powstały związek o wzorze 1, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza dihydrobenzofuryl-5, ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Q oznacza atom bromu, chloru lub jodu albo grupę C1-C4-alkanosulfonyloksylową, benzenosulfonyloksylową, toluenosulfonyloksylową lub trójfluorometaiosidfonyloksylową, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu.
    164 136
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę metanosulfonyloksylową.
  15. 15. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że jako akceptor kwasu stosuje się węglan lub wodorowęglan sodowy lub potasowy, trójetyloaminę lub pirydynę.
  16. 16. Sposób według zastrz. 12 albo 13 albo 14, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Y oznacza -CH2-, a R oznacza grupę o wzorze 2.
  17. 17. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się pirolidynowy związek wyjściowy w postaci 3-(R, S) lub 3S.
  18. 18. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że redukcję prowadzi się stosując uwodornianie katalityczne.
PL90284342A 1989-03-17 1990-03-16 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL164136B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898906166A GB8906166D0 (en) 1989-03-17 1989-03-17 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL164136B1 true PL164136B1 (pl) 1994-06-30

Family

ID=10653525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90284342A PL164136B1 (pl) 1989-03-17 1990-03-16 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5096890B1 (pl)
EP (1) EP0388054B1 (pl)
JP (2) JPH0764809B2 (pl)
KR (2) KR920008166B1 (pl)
CN (1) CN1023007C (pl)
AT (1) ATE96783T1 (pl)
AU (1) AU614224B2 (pl)
BA (1) BA98300A (pl)
CA (1) CA2012295C (pl)
CL (1) CL2003002756A1 (pl)
CY (2) CY1812A (pl)
CZ (1) CZ280053B6 (pl)
DD (1) DD292911A5 (pl)
DE (2) DE69004302T2 (pl)
DK (1) DK0388054T3 (pl)
EG (1) EG18951A (pl)
ES (1) ES2060020T3 (pl)
FI (1) FI95573C (pl)
GB (1) GB8906166D0 (pl)
HK (1) HK130294A (pl)
HU (2) HU217433B (pl)
IE (1) IE62515B1 (pl)
IL (1) IL93694A (pl)
LU (1) LU91161I2 (pl)
MX (1) MX9319890A (pl)
MY (1) MY105527A (pl)
NL (1) NL300191I2 (pl)
NO (2) NO176316C (pl)
NZ (1) NZ232958A (pl)
PL (1) PL164136B1 (pl)
PT (1) PT93443B (pl)
RU (2) RU1833374C (pl)
SG (1) SG143394G (pl)
SK (1) SK129590A3 (pl)
UA (1) UA18263A (pl)
YU (1) YU47587B (pl)
ZA (1) ZA901982B (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5932594A (en) * 1988-11-01 1999-08-03 Pfizer, Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8928042D0 (en) * 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US5607950A (en) * 1990-01-06 1997-03-04 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
US5486527A (en) * 1990-01-06 1996-01-23 Pfizer Inc. Anticholinergic agents
DK0637306T3 (da) * 1992-04-23 2001-07-30 Merrell Pharma Inc 4-Imidomethyl-1-[2'-phenyl-2'-oxoethyl]-piperidiner som serotonin-5HT2-antagonister, deres fremstilling og anvendelse til terapi
GB9400600D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Pfizer Ltd Treatment of motion seckness
US6017931A (en) * 1994-03-01 2000-01-25 Fmc Corporation Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
US5639763A (en) * 1994-03-01 1997-06-17 Fmc Corporation Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
US5656661A (en) * 1994-07-27 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
EP0773939B1 (en) * 1994-07-27 2008-02-06 Vanderbilt University Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
ATE235903T1 (de) * 1996-12-02 2003-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Neue derivate von n-substituierten pyrrolidin derivaten und deren herstellungsverfahren
US6131129A (en) * 1997-07-30 2000-10-10 Sony Corporation Of Japan Computer system within an AV/C based media changer subunit providing a standarized command set
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US6653339B2 (en) 2001-08-15 2003-11-25 Pfizer Inc. Method of treating irritable bowel syndrome
EP1461306B1 (en) * 2001-10-26 2008-12-24 Pharmacia & Upjohn Company LLC Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
SE0103668D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Method for the treatment of overactive blader
US20030144352A1 (en) * 2001-11-05 2003-07-31 Cammarata Sue K. Antimuscarinic aerosol
GB0129962D0 (en) * 2001-12-14 2002-02-06 Pfizer Ltd Method of treatment
GB0207104D0 (en) * 2002-03-26 2002-05-08 Pfizer Ltd Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
BR0215801A (pt) 2002-07-08 2005-05-10 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de 3,6-dissubstituìdos azabiciclo [3.1.0] hexano úteis como antagonistas de receptores muscarìnicos
US7265147B2 (en) 2002-07-31 2007-09-04 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
AU2002321711A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist
CN1688544A (zh) 2002-08-23 2005-10-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物
TW200412945A (en) * 2002-10-25 2004-08-01 Upjohn Co Quaternary ammonium compounds
TW200800953A (en) * 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
AU2002353286A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004056767A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7501443B2 (en) 2002-12-23 2009-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
ATE362364T1 (de) 2003-04-10 2007-06-15 Ranbaxy Lab Ltd Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten
US7560479B2 (en) 2003-04-10 2009-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1626957A1 (en) 2003-04-11 2006-02-22 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
US20040242569A1 (en) * 2003-04-15 2004-12-02 Pfizer Inc. Quatemary ammonium compounds
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
JP2006523674A (ja) * 2003-04-18 2006-10-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）のための組合せ治療法
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
WO2005007645A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
WO2005087722A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087763A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1746998A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Combination therapy for lower urinary tract symptoms
EP1948164A1 (en) 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US7442806B2 (en) * 2005-12-27 2008-10-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing darifenacin hydrobromide
AR062676A1 (es) * 2006-09-07 2008-11-26 Medichem Sa Procedimiento mejorado para preparar compuestos de pirrolidina 1,3-disustituidas
WO2008076269A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. MONOPHOSPHATES AS MUTUAL PRODRUGS OF MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS AND β-AGONISTS FOR THE TREATMENT OF COPD AND CHRONIC BRONCHITIS
EP2109601A2 (en) * 2007-01-05 2009-10-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of darifenacin and its salts
CA2675942C (en) * 2007-02-23 2016-04-12 Theravance, Inc. Quaternary ammonium diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2008126106A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Manne Satyanarayana Reddy Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin, darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009007853A2 (en) * 2007-06-08 2009-01-15 Actavis Group Ptc Ehf Novel polymorphs of darifenacin free base and its hydrobromide salt
CA2691239A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Medichem, S.A. Method for determining enantiomeric purity of darifenacin and intermediates
WO2009006413A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
WO2009010846A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Medichem, S.A. Amorphous form of darifenacin hydrobromide and processes for the preparation thereof
CZ300895B6 (cs) 2008-01-28 2009-09-02 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy Darifenacinu
WO2009125430A2 (en) * 2008-03-17 2009-10-15 Matrix Laboratoires Limited Improved process for producing darifenacin
JP5450387B2 (ja) * 2008-04-02 2014-03-26 株式会社カネカ （ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法
WO2010032225A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Watson Pharma Private Limited Process for preparation of darifenacin and intermediates used in the process
EP2236509A1 (en) 2009-04-01 2010-10-06 Ragactives, S.L. Method for obtaining 1,3-difunctionalized pyrrolidine derivatives
MX2011012134A (es) 2009-05-15 2012-02-08 Redx Pharma Ltd Derivados de farmaco de oxido-reduccion.
WO2011070419A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of darifenacin hydrobromide
US8748433B2 (en) 2010-04-30 2014-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. β3 adrenergic receptor agonists
CN101857581A (zh) * 2010-06-22 2010-10-13 浙江美诺华药物化学有限公司 一种制备达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法
WO2011161504A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Micro Labs Limited Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1057145A (en) * 1963-08-16 1967-02-01 Bellon Labor Sa Roger Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives
US4002766A (en) * 1974-12-26 1977-01-11 A. H. Robins Company, Incorporated Antiarrhythmia methods
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
US4594343A (en) * 1984-10-19 1986-06-10 Shanklin Jr James R 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
IL76583A (en) * 1984-10-19 1988-08-31 Robins Co Inc A H 1-(aminoalkyl)-alpha'alpha-diaryl pyrrolidinyl,piperidino and homopiperidino acetamides and acetonitriles and pharmaceutical compositions containing them
EP0235463A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
IL78939A (en) * 1986-01-17 1990-04-29 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK278434B6 (en) 1997-05-07
KR960015142B1 (ko) 1996-11-01
EG18951A (en) 1994-03-30
CY1812A (en) 1995-10-20
MY105527A (en) 1994-10-31
US5096890A (en) 1992-03-17
RU2015965C1 (ru) 1994-07-15
NO2005008I1 (en) 2005-04-11
NO176316C (no) 1995-03-15
CA2012295C (en) 1996-11-12
PT93443A (pt) 1990-11-07
SG143394G (en) 1995-01-13
US5096890B1 (en) 1995-03-28
NL300191I2 (nl) 2005-08-01
IE62515B1 (en) 1995-02-08
NO901241D0 (no) 1990-03-16
HK130294A (en) 1994-12-02
SK129590A3 (en) 1997-05-07
CZ280053B6 (cs) 1995-10-18
AU5140290A (en) 1990-09-20
JPH07149640A (ja) 1995-06-13
ZA901982B (en) 1991-10-30
JPH0764809B2 (ja) 1995-07-12
IE900955L (en) 1990-09-17
MX9319890A (es) 1993-08-01
DK0388054T3 (da) 1993-12-06
CN1045580A (zh) 1990-09-26
DE69004302D1 (de) 1993-12-09
NO176316B (no) 1994-12-05
CY2005005I2 (el) 2010-07-28
GB8906166D0 (en) 1989-05-04
CY2005005I1 (el) 2010-07-28
NO2005008I2 (no) 2006-11-27
DE69004302T2 (de) 1994-02-24
RU1833374C (ru) 1993-08-07
EP0388054B1 (en) 1993-11-03
YU52790A (sh) 1992-07-20
KR920008166B1 (ko) 1992-09-24
CZ129590A3 (en) 1995-05-17
DE122005000022I1 (de) 2005-08-04
DD292911A5 (de) 1991-08-14
ATE96783T1 (de) 1993-11-15
NL300191I1 (nl) 2005-07-01
FI95573C (fi) 1996-02-26
CA2012295A1 (en) 1990-09-17
YU47587B (sh) 1995-10-24
JPH02282360A (ja) 1990-11-19
UA18263A (uk) 1997-12-25
HU211640A9 (en) 1995-12-28
CN1023007C (zh) 1993-12-08
HUT58313A (en) 1992-02-28
FI95573B (fi) 1995-11-15
FI901333A0 (fi) 1990-03-16
BA98300A (bs) 2001-09-14
PT93443B (pt) 1996-02-29
IL93694A0 (en) 1990-12-23
HU217433B (hu) 2000-01-28
HU901580D0 (en) 1990-06-28
NZ232958A (en) 1992-05-26
DE122005000022I2 (de) 2006-02-02
KR900014367A (ko) 1990-10-23
CL2003002756A1 (es) 2005-02-11
NO901241L (no) 1990-09-18
AU614224B2 (en) 1991-08-22
EP0388054A1 (en) 1990-09-19
ES2060020T3 (es) 1994-11-16
IL93694A (en) 1994-08-26
LU91161I2 (fr) 2005-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164136B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
EP0505376B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5281601A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5233053A (en) Pyrrolidine derivatives
IE910020A1 (en) Piperidine and pyrrolidine derivatives
US5418229A (en) Muscarinic receptor antagonists
EP0508988B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
EP0364123B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
EP0441852B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5932594A (en) Muscarinic receptor antagonists
EP0509005A1 (en) Diphenylsulphoximine muscarinic receptor antagonists