CN1045580A - 吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)所示的、特别适用于治疗应激性肠综合症的吡咯烷蕈毒碱受体拮抗剂和其可药用的盐，式(I)中Y为直接键，-CH2-，-(CH2)2-，-CH2O-或-CH2S-；R为-CN或-CONH2；R1为式 或“Het”基团之一，其中X和X1各独立为O或CH2，m为1、2或3，“Het”为吡啶基、吡嗪基或噻吩基。

Description

本发明涉及某些3-位取代的吡咯烷衍生物。本发明的化合物为蕈毒碱受体拮抗剂，它们对平滑肌蕈毒碱位点的选择性大于对心脏的蕈毒碱位点的选择性，并且它们没有任何明显的抗组胺活性。因此，本发明化合物可用来治疗与平滑肌如肠、气管和膀胱的平滑肌的能动性和/或紧张性的改变有关的疾病。这些疾病包括应激性肠综合症、憩室病、尿失禁、食管弛缓不能以及慢性障碍性气管疾病。
本发明提供式（Ⅰ）化合物及其可药用盐，
Figure 901015431_IMG8
式中Y为直接键，-CH2-，-（CH2）2-，-CH2O-或-CH2S-;
R为-CN或-CONH2;
R1为下列各式所示的一个基团：
其中X和X1各独立地为O或CH2;
m为1，2或3;
“Het”为吡啶基，吡嗪基或噻吩基。
R较好为-CONH2。R为CN的化合物作为蕈毒碱受体拮抗剂具有一些活性，但它们主要用作合成中间体。
m较好为1。
R1较好为：
Figure 901015431_IMG10
其中X，X1，m和“Het”如同式（Ⅰ）所定义。
R1最好为：
Figure 901015431_IMG11
Y较好为直接键或-CH2-。
Y最好为-CH2-。
“Het”较好为吡啶基。
本发明化合物的抗胆碱能活性归属于式（Ⅰ）化合物的3R-形式和3S-形式，即在吡咯烷环的3-位分别具有R和S立体化学的化合物，当然，也归属于式（Ⅰ）化合物的3R，S-外消旋形式。通常，3S-形式的活性最高。
式（Ⅰ）化合物的可药用的盐包括酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，氢氟酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，乙酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，琥珀酸盐和酒石酸盐。一个更全面的可药用的盐的表参见，例如，the        Journal        of        Pharmaceutical        Sciences，第66卷，第1期，1-19页（1977年1月）。这些盐可方便地。例如，通过混合游离碱和酸在合适的溶剂如乙醇中的溶液，然后以沉淀物形式或通过蒸发溶液回收酸加成盐而制备。
式（Ⅰ）化合物可通过许多途径来制备，其中包括：
途径A：
该途径可说明如下：
Figure 901015431_IMG12
Y，R和R1如同式（Ⅰ）所定义，Q为离去基团如Br，Cl，I，C1-C4烷磺酰氧基（如甲磺酰氧基），苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基（如对甲苯磺酰氧基）或三氟甲磺酰氧基。优选的Q为Cl，Br，I或甲磺酰氧基。
该反应最好在酸接受体如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺或吡啶存在下、在合适的有机溶剂如乙腈中、在最高至回流温度下进行。反应温度为60-105℃通常是理想的，但在回流温度下进行反应一般较方便，虽然在一些情况下，该反应在室温下可以适当的速度进行。碘通常是特别合适的离去基团，但由于起始原料（Ⅲ）有时最便于以氯代物形式得到，所以该反应也可以用氯代物形式的化合物（Ⅲ）并在碘化物如碘化钠或碘化钾存在下进行。一种优选的方法是将化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）在碳酸钾或碳酸氢钠存在下在乙腈中一起回流。产物可方便地分离并纯化。
可以使用起始原料（Ⅱ）的3R，S-，3R-或3S-形式以分别得到产物（Ⅰ）的3R，S-，3R-或3S-形式。
式（Ⅱ）起始原料可按常规方法如下述制备中所述方法得到。式（Ⅲ）起始材料通常为可用常规方法制备的已知化合物。然而，实例中所用的任何新的式（Ⅲ）起始原料的制备方法都描述在下述制备中。
途径B：
R为-CONH2的式（Ⅰ）化合物也可，例如，用浓的无机酸水溶液（通常为浓H2SO4水溶液）通过相应的腈水解制备。
该水解反应一般是用浓H2SO4，较好是80-98%H2SO4，而最好是95%H2SO4在例如70-110℃温度下加热来进行。然后，用常规方法分离纯化产物。
途径C：
该途径用于制备Y为-CH2-、R1为2-或4-吡啶基或吡嗪基的化合物，并可说明如下：
Figure 901015431_IMG13
R如同式（Ⅰ）所定义。显然，乙烯基必须连在吡啶环的2-位或4-位。
该反应通常在合适的有机溶剂如二噁烷中、在例如约60-110℃，最好在回流温度下加热来进行。在一些情况下，使用碱（较好是可溶于有机溶剂中的强碱如氢氧化N-苄基三甲基铵〔“Triton B”〕）或酸（较好的是C1-C4链烷酸）催化剂可能是有利的。
途径D：
R为-CONH2和R1为下式基团
Figure 901015431_IMG14
的式（Ⅰ）化合物可由相应的其中R1为下式基团
Figure 901015431_IMG15
的式（Ⅰ）化合物还原制备。该还原反应可方便地，例如，通过氢化或通过用氯化亚锡，氢化三丁锡或三烷基甲硅烷（如三乙基甲硅烷）来进行。
较好的方法通常是在合适的溶剂如乙酸中在大气压至最高约60psi（413.6kpa）压力下，用H2/pd/C进行的催化氢化方法。
途径E：
该路线用来制备R为-CONH2，Y为-CH2-，R1为2，3-二氢苯并呋喃-5-基或1，2-二氢化茚-5-基的式（Ⅰ）化合物，物，它包括下式化合物的还原反应：
Figure 901015431_IMG16
式中R1为
Figure 901015431_IMG17
式中虚线表示任意键。
该还原反应可类似地如上述途径D那样来进行。当虚线表示一个键时，该还原反应同时还原羰基和苯并呋喃-5-基的2，3-位的双键。
较好的方法还是在合适的溶剂如乙酸中、较好地是在40-60psi（275.7-413.6kpa）氢压下再进行催化氢化反应（如用H2/pt/C）。起始原料（Ⅳ）可用常规方法如制备18和19所述的方法制备。
本发明化合物作为蕈毒碱拮抗剂的选择性可如下测定。
将雄性豚鼠杀死，取出回肠、气管、膀胱、右心房悬浮于静息张力为1克、温度为32℃的用95%O2和5%CO2换气的生理盐水中。用等张转换器（回肠）或等长转换器（膀胱和气管）记录回肠、膀胱和气管的收缩情况。从等长记录的收缩情况推出同时博动的右心房的收缩频率。
用1-5分钟的接触时间对激动剂的每一剂量测定对乙酰胆碱（回肠）或卡巴可（气管、膀胱、右心房）的剂量-反应曲线，直到得到最大值。排去器官浴中的液体并重新装入含最低剂量试验化合物的生理盐水溶液。使试验化合物与组织平衡20分钟，然后重新测定激动剂的剂量-反应曲线，直到得到最大反应。排去器官浴中的液体，重新装入含第二个浓度的试验化合物的生理盐水溶液，重复上述步骤。一般对每一组织评价四种不同浓度的试验化合物。
测定引起产生最初反应的激动剂浓度加倍的试验化合物浓度（pA2值-Arunlakshana and Schild（1959），Brit.J.Pharmacol.，14，48-58）。用上述分析技术，测定蕈毒碱受体拮抗剂的组织选择性。
用麻醉的狗测定与心率变化比较的对激动剂诱导的支气管收缩或肠或膀胱收缩的对抗活性。用清醒的狗测定化合物对，例如，心率、瞳孔直径及肠能动性的作用来评价口服活性。
将化合物通过静脉或腹膜内注射给小鼠来评价化合物对其他胆碱能位点的亲和力。从而测定引起瞳孔加倍的剂量和对静脉氧化震颤素引起的流涎和震颤的50%抑制剂量。
当供人使用来治疗或预防与平滑肌的能动性和/或紧张性的改变有关的疾病如应激性肠缩合症、憩室病、尿失禁、食管弛缓不能和慢性障碍性气管疾病时，对成年病人（70kg）平均来说，化合物的口服剂量通常为每天3.5-350mg。这样对一般成年病人来说，单片片剂或单个胶囊通常是在合适的可药用的载体中含有1-250mg活性化合物，可把药物在一天内作为一个剂量或分成多个剂量通过一次或多次给药。静脉注射剂量通常就所要求的单一剂量来说为0.35-35mg。实际上，最适于具体病人的实际剂量将由主治医生决定，它随具体病人的年龄、体重及反应而变。上述剂量是对平均情况所列举的典型实例，当然，具体情况可能是，较高或较低的剂量范围值得考虑，这些都在本发明的范围内。
供人使用时，式（Ⅰ）化合物可被单独给药，但通常是作为与根据预定的给药途径和一般药学实践选择的药物载体的紧密结合的形式给药。例如，它们可以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂口服，也可以单独的或与赋形剂结合的胶囊或阴道栓形式给药，还可以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂给药。它们可被非经肠道注射，例如，静脉注射、肌肉注射或皮下注射。供非经肠道给药时，它们最好以无菌液形式使用，其中可含有其它物质如足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐和可药用的稀释剂或载体。
本发明也包括式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐作为药物的应用，特别是在治疗应激性肠综合症中的应用。
本发明还包括式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐在制备药物中的应用，所述药物用来治疗与平滑肌的能动性和/或紧张性的改变有关的疾病如应激性肠综合症、憩室病、尿失禁、食管弛缓不能及慢性障碍性气管疾病。
本发明还包括式（Ⅱ）的新中间体，特别是3R，S-外消旋形式和3S-形式，以及式（Ⅳ）的新中间体。
下述实例用来说明本发明。
实例1
（A）3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕吡咯烷的制备
Figure 901015431_IMG18
将含3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（0.33g-参见制备8），5-（2-溴乙基）-2，3-二氢苯并呋喃（0.25g-参见制备13），无水碳酸钾（0.3g）和乙腈（10ml）的混合物加热回流2小时。将该混合物在二氯甲烷（50ml）和10%碳酸钾水溶液（10ml）之间进行分配，分层，并将水层用二氯甲烷（3×20ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空下浓缩后得到胶状物，将该胶状物在硅胶上用含甲醇（0%至最多8%）的二氯甲烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并真空下浓缩，得到油状物，用异丙醚结晶，得到无色粉末状的标题产物，产量0.17g，m.p.131-132℃。
分析        %：-
实验值：        C，78.90;H，7.70;N，6.28;
计算值： （C28H30N2O2） C，78.84;H，7.90;N，6.57.
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.50-7.20（m，11H）;7.00（s，1H）;6.90（d，1H）;6.70（d，1H）;5.45-5.30（brs，1H）;4.60-4.50（t，2H）;3.60-3.45（m，1H）;3.25-3.15（t，2H）;3.05-2.50（m，8H）;2.10-1.95（m，2H）ppm.
（B）从3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（1.95g-参见制备10（B））开始，按相似于上述的方法，制得泡沫状3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕吡咯烷，产量1.9g，〔α〕25 D-20.6°（c1.0，CH2Cl2）。
（C）从3-（R）-（+）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（2.8g-参见制备11）开始，按相似于上述的方法，制得泡沫状3-（R）-（+）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕吡咯烷，产量1.7g，〔α〕25 D+18.1°（c1.0，CH2Cl2）。
实例2
（A）3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（1，2-二氢化茚-5-基）乙基〕吡咯烷的制备
将含3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（0.6-参见制备8），5-（2-溴乙基）-1，2-二氢化茚（0.49g-参见制备14），无水碳酸钾（0.6g）和乙腈（20ml）的混合物加热回流1.25小时。将该混合物在10%碳酸钾水溶液（10ml）和二氯甲烷（50ml）之间分配，分层，并用二氯甲烷（3×100ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空下浓缩，得到胶状物。将该胶状物在硅胶上用含甲醇（0%至最多6%）的二氯甲烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并真空下浓缩，得到泡沫状标题产物，产量0.29g。
分析        %：-
实验值：C，80.59;H，7.99;N，6.11;
计算值：（C29H32N2O. 1/2 H2O）C，80.33;H，7.67;N，6.46.
1H N.m.r（CDCl3），δ＝8.00-7.70（brs，1H）;7.50-7.20（m，10H）;7.15（d，1H）;7.05（s，1H）;6.95（d，1H）;5.45-5.30（brs，1H）;3.55-3.40（m，1H）;3.00-2.60（m，12H）;2.60-2.40（m，1H）;2.15-1.90（m，3H）ppm.
（B）从3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（0.64g-参见制备10（B））开始，按相似的方法得到3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（1，2-二氢化茚-5-基）乙基〕吡咯烷，产量0.34g，〔α〕25 D-10.4°（c1.0，CH2Cl2）。
实例3
3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-（3，4-亚甲二氧基苄基）吡咯烷的制备
Figure 901015431_IMG20
将含3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（0.75g-参见制备8），3，4-亚甲二氧基苄基氯（0.51g-市售产品），无水碳酸钾（0.75g）和乙腈（30ml）的混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物在10%碳酸钾水溶液（20ml）和二氯甲烷（50ml）之间分配、分层并用二氯甲烷（3×50ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并于真空下浓缩后得到泡沫状物，将该泡沫状物在硅胶上用含甲醇（0%至最多10%）的二氯甲烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并于真空下浓缩，得到泡沫状标题产物，产量0.5g。
分析        %：-
实验值：        C，74.15;H，6.26;N，6.56;
计算值： C26H26N2O3.1/4 H2O：C，74.53;H，6.38;N，6.69.
1H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.45-7.20（m，11H）;6.80-6.65（m，3H）;5.95（s，2H），5.60-5.50（brs，1H）;3.60-3.40（m，3H）;2.90-2.70（m，2H）;2.70-2.55（m，1H）;2.50-2.40（m，1H）;2.05-1.90（m，2H）ppm.
实例4
3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-（3，4-亚甲二氧基苯基）乙基〕吡咯烷的制备
将含3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（0.3g-参见制备8），3，4-亚甲二氧基苯乙基溴（0.247g-参见制备16），无水碳酸钾（0.4g）和乙腈（10ml）的混合物加热回流3小时。将该混合物冷至室温，往其中加入水并用二氯甲烷（3×50ml）提取该混合物。合并的二氯甲烷提取液经干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到无色泡沫体，将该泡沫体在硅胶上用含甲醇（0%至最多6%）的二氯甲烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并于真空下浓缩，得到无色泡沫状标题产物，产量0.27g。
分析        %：-
实验值：        C，73.44;H，6.46;N，6.62;
计算值：
（C27H28N2O3.1/3CH2Cl2; C，73.69;H，6.48;N，6.29.
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.80-7.60（brs，1H）;7.50-7.15（m，10H）;6.75-6.60（m，3H）;5.95（s，2H）;5.45-5.35（brs，1H）;3.55-3.40（m，1H）;3.00-2.40（m，8H）;2.10-1.90（m，2H）ppm.
实例5
3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（2-吡啶基）乙基〕吡咯烷的制备
Figure 901015431_IMG22
将含3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（1.0g-参见制备8），2-乙烯基吡啶（0.5g）和1，4-二噁烷（10ml）的混合物加热回流20小时。冷却至室温后过滤该混合物，将滤液用水（100ml）稀释，然后用二氯甲烷（3×50ml）提取。合并的二氯甲烷提取液经干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到棕色油状物，将该油状物在硅胶上用含甲醇（2%至最多10%）的二氯甲烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并于真空下浓缩，得到无色泡沫状标题产物，产量0.31g。
分析        %：-
实验值：        C，71.10;H，6.84;N，9.95;
计算值：
（C25H27N3O.H2O.1/4CH2Cl2） C，71.39;H，6.99;N，9.89.
1H-N.M.R.（CDCl3）δ＝8.50（d，1H），7.60（t，1H），7.50-7.10（m，13H），5.80-5.65（brs，1H），3.75-3.60（m，2H），3.30-2.80（m，7H），2.45-2.25（brm，1H），2.15-2.00（m，1H）ppm.
实例6
3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（1，4-苯并二噁烷-6-基）乙基〕吡咯烷的制备
将含3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（0.3g-参见制备8），6-（2-溴乙基）-1，4-苯并二噁烷（0.26g-参见制备21），无水碳酸钾（0.4g）和乙腈（10ml）的混合物加热回流3小时。冷却至室温后，于混合物中加入水（40ml）并用二氯甲烷（3×30ml）提取。合并的二氯甲烷提取液经干燥（MgSO4）并于真空下浓缩后得到泡沫状物，将该泡沫状物在硅胶上用含甲醇（0%至最多10%）的二氯甲烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并于真空下浓缩，得到无色泡沫状标题产物，产量0.21g。
分析        %：-
实验值：        C，72.87;H，6.72;N，5.88;
计算值：（C28H30N2O3.H2O） C，73.01;H，6.95;N，6.08.
1H-N.M.R.（CDCl3）δ＝7.50-7.20（m，11H），6.80-6.75（d，1H），6.70-6.60（m，2H），5.45-5.35（brs，1H），4.25（s，4H），3.60-3.45（brs，1H），3.00-2.60（m，8H），2.10-1.90（m，2H）ppm.
实例7
3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（苯并呋喃-5-基）乙基〕吡咯烷的制备
将含3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（1.79g-参见制备10（B）），5-（2-溴乙基）苯并〔2，3-6〕呋喃（1.2g-参见制备17），无水碳酸钾（3g）和乙腈（30ml）的混合物加热回流30分钟。将该混合物在乙酸乙酯（30ml）和10%碳酸钾水溶液（30ml）之间分配，分层，水层用乙酸乙酯（3×50ml）提取。合并的乙酸乙酯层经干燥（MgSO4）并于真空下浓缩后得到棕色胶状物，将该胶状物在硅胶上用含甲醇（2%）的二氯甲烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并于真空下浓缩，得到泡沫状标题产物，产量1.4g。
分析        %：-
实验值：        C，75.65;H，6.54;N，6.25;
计算值：
（C28H28N2O2.1/4CH2Cl2） C，75.44;H，6.33;N，6.28.
1H-N.M.R.（d6DMSO）δ＝7.85（d，1H），7.45-6.90（m，15H），6.80（s，1H），3.65-3.50（m，1H），3.35-3.20（brm，1H），2.90-2.75（m，1H），2.70-2.55（m，2H），2.55-2.25（m，3H），1.95-1.70（m，2H），1.55-1.40（m，1H）ppm.
实例8
3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕吡咯烷的制备（可代替实例1（B））
Figure 901015431_IMG25
于3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（苯并呋喃-5-基）乙基〕吡咯烷（0.1g-参见实例7）在乙酸（2ml）中的溶液中加入10%pd/C（10mg），将混合物在40℃和大气压力下氢化6小时。滤出催化剂，用水（20ml）洗涤。将合并的滤液和洗涤液转移到分液漏斗中，加入二氯甲烷（20mg），加入10%氢氧化钠水溶液碱化该混合物。分层，水层进一步用二氯甲烷（3×30ml）提取。合并的二氯甲烷提取液经干燥（MgSO4）并于真空下浓缩后，得到无色固体，将该固体在硅胶上用含甲醇（4%）的二氯甲烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并于真空下浓缩，得到无色玻璃状的标题产物，产量0.048g，经光谱鉴定与实例1（B）的产物相同。
1H-N.M.R.（CDCl3），δ＝7.50-7.20（m，11H）;7.00（s，1H）;6.90（d，1H）;6.70（d，1H）;5.45-5.30（brs，1H）;4.60-4.50（t，2H）;3.60-3.45（m，1H）;3.25-3.15（t，2H）;3.05-2.50（m，8H）;2.10-1.95（m，2H）ppm.
实例9
3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕吡咯烷游离碱和氢溴酸盐的制备（可代替实例1（B）和8）
将3-（S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）-2-氧乙基〕吡咯烷盐酸盐（300g-参见制备19），50%pd/c（30g）和乙酸（3000ml）的混合物在50psi（344.7kpa）和90℃氢化7小时。然后将混合物过滤并于真空下浓缩，得到油状物。将该油状物在二氯甲烷（1500ml）和水（1500ml）之间进行分配。用氢氧化钠水溶液（5N）碱化混合物以除去不溶物，然后分层。于真空下浓缩有机相后得到油状物粗品。将该油状物在硅胶上用含甲醇/0.880NH3·H2O（10∶1）（0%～15%）的乙酸乙酯洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并于真空下浓缩，得到泡沫状游离的标题化合物，产量171g。
将纯化的游离碱（171g）溶于丙酮（855ml）中，用49%HBr溶液（66g）处理。滤出生成的沉淀，干燥后得到标题化合物，产量99.5g，m.p.229℃，〔α〕25 D-30.3°（c1.0，CH2Cl2）。
分析        %：-
实验值：        C，66.48;H，6.29;N，5.54;
计算值：（C28H31N2O2Br） C，66.27;H，6.61;N，5.52.
1H-N.M.R.（CDCl3）δ＝7.5-7.2（m，10H）;7.0（s，1H）;6.9（d，1H）;6.7（d，1H）;6.1-5.4（m，2H）;4.6-4.5（t，2H）;4.0-2.7（m，11H）;2.4-1.9（m，2H）ppm.
下述各制备实例说明上述实例中所用的某些起始原料的制备。
制备1
3-（R）-（-）-羟基吡咯烷盐酸盐的制备
Figure 901015431_IMG27
〔参见Chemistry        Letters，1986，893.〕
将（2S，4R）-（-）-4-羟基-2-吡咯烷羧酸（40g-市售产品），无水环己醇（200ml）和2-环己烯-1-酮（2ml）在154℃一起加热4.5小时，此时混合物变成均相。冷至室温，加入饱和盐酸乙醇溶液（150ml），滤出产生的结晶固体，用乙酸乙酯（2×50ml）洗涤。用异丙醇重结晶固体，得到无色晶状标题化合物，产量19.15g，m.p.104-108℃，〔α〕25 D-8.0°（c3.45，CH3OH）。
1H N.m.r.（d6DMSO），δ＝10.00-8.60（brs，2H）;5.55-5.20（brs，1H）;4.40-4.25（brs，1H）;3.25-2.90（m，4H）;1.95-1.75（m，2H）ppm.
制备2
1-甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-羟基吡咯烷的制备
Figure 901015431_IMG28
在0℃下，于3-（R）-（-）-3-羟基吡咯烷盐酸盐（1g-参见制备1）在无水吡啶（10ml）中的溶液中分批加入对甲苯磺酰氯（1.54g）。将混合物温热至室温，搅拌16小时。于真空下浓缩该溶液，并将残留物在二氯甲烷（20ml）和水（10ml）之间分配。分层，水层用二氯甲烷（2×15ml）提取。合并的二氯甲烷提取液用2M盐酸（2×15ml）和10%氢氧化钠水溶液（2×15ml）洗涤，然后干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到固体。用乙醇重结晶后，得到无色粉末状的标题产物，产量0.5g，m.p.108-112℃，〔α〕25 D-6.7°（c1.0，CH2Cl2）。
分析        %：-
实验值：        C，54.69;H，6.23;N，5.78;
计算值：（C11H15NO3S） C，54.77;H，6.27;N，5.80.
1H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.80-7.70（d，2H）;7.40-7.30（d，2H）;4.45-4.35（m，1H）;3.50-3.35（m，3H）;3.30-3.25（m，1H）;2.45（s，3H）;2.05-1.80（m，2H）;1.75-1.70（m，1H）ppm.
制备3
1-甲苯磺酰基-3-（S）-（-）-甲苯磺酰氧基吡咯烷的制备
Figure 901015431_IMG29
在0℃下，于1-甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-羟基吡咯烷（49g-参见制备2）和三苯膦（76g）在无水四氢呋喃（700ml）中的溶液中分批加入对甲苯磺酸甲酯（54g）。将该混合物冷至-20℃，用30分钟滴加偶氮二甲酸二乙酯（589-“DEAD”）。其间，温度不得高于-10℃。当加完后，将混合物温热至室温并搅拌16小时。然后将混合物于真空下浓缩，得到固体。将该固体在硅胶上用含二氯甲烷（50%）的己烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并于真空下浓缩，得到油状物，用1-丙醇结晶后，得到无色固状的标题化合物，产量56g，m.p.110℃，〔α〕25 D-5.2°（c1.0，CH2Cl2）。
分析        %：-
实验值：        C，54.62;H，5.46;N，3.14;
计算值：（C18H21NO5S2） C，54.66;H，5.35;N，3.54.
1H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.75-7.65（m，4H）;7.40-7.30（m，4H）;5.00-4.90（m，1H）;3.55-3.35（m，3H）;3.30-3.20（m，1H）;2.50（s，3H）;2.45（s，3H）;2.10-1.90（m，2H）ppm.
制备4
1-甲苯磺酰基-3-（R）-（+）-甲苯磺酰氧基吡咯烷的制备
Figure 901015431_IMG30
在0℃下，于3-（R）-（-）-3-羟基吡咯烷盐酸盐（19g-参见制备1）在无水吡啶（200ml）中的溶液中分批加入对甲苯磺酰氯（61.5g）。将该混合物温热至室温并搅拌16小时。于真空下浓缩该溶液，并将所得固体在二氯甲烷（300ml）和水（200ml）之间分配。分层，水层用二氯甲烷（3×100ml）提取。将合并的二氯甲烷提取液用2N盐酸（2×100ml）和10%氢氧化钠溶液（2×100ml）洗涤，然后干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到油状物。与乙醚一起研磨后，得到固体，经1-丙醇重结晶，得到无色固状的标题产物，产量33.5g，m.p.111-112℃，〔α〕25 D+5.3°（c1.0，CH2Cl2）。
分析        %：-
实验值：        C，54.29;H，5.39;N，3.59;
计算值：（C18H21NO5S2） C，54.68;H，5.35;N，3.54.
1H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.75-7.65（m，4H）;7.40-7.30（m，4H）;5.00-4.90（m，1H）;3.55-3.35（m，3H）;3.30-3.20（m，1H）;2.50（s，3H）;2.45（s，3H）;2.10-1.90（m，2H）ppm.
制备5
1-甲苯磺酰基-3-（R，S）-甲苯磺酰氧基吡咯烷的制备
Figure 901015431_IMG31
在0℃下，于3-（R，S）-羟基吡咯烷（15g）在无水吡啶（200ml）中的溶液中分批加入对甲苯磺酰氯（68.8g）。将该混合物温热至室温并搅拌16小时。将该溶液于真空下浓缩至约原体积的一半，然后在二氯甲烷（500ml）和水（300ml）之间分配。分层，并将水层用二氯甲烷（3×100ml）提取。将合并的二氯甲烷提取液用2M盐酸（100ml）和10%氢氧化钠水溶液（100ml）洗涤，然后干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到油状物。用二氯甲烷/乙醚结晶后，得到微晶粉末状的标题化合物，产量28.3g，m.p.119-121℃。
1H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.75-7.65（m，4H）;7.40-7.30（m，4H）;4.95（m，1H）;3.55-3.35（m，3H）;3.30-3.20（m，1H）;2.50（s，3H）;2.45（s，3H）;2.10-1.90（m，2H）ppm.
制备6
（A）3-（R，S）-（1-氰基-1，1-二苯基甲基）-1-甲苯磺酰基吡咯烷的制备
于氢化钠（4g在矿物油中的60%悬浮液）在无水甲苯（250ml）中的搅拌着的悬浮液中加入二苯基乙腈（17.1g），并将该混合物加热回流2小时。冷却至室温后，分批加入1-甲苯磺酰基-3-（R，S）-甲苯磺酰氧基吡咯烷（28g-参见制备5），并将该混合物加热回流3小时。将混合物用甲苯（150ml）稀释，用5%氢氧化钠水溶液（2×100ml）和盐水（150ml）洗涤，然后干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到固体物，与甲醇一起研制纯化，得到无色微晶粉末状的标题化合物，产量18g，m.p.186-187℃。
1H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.75（d，2H）;7.50-7.25（m，12H）;3.60-3.30（m，4H）;3.10-3.00（m，1H）;2.50（s，3H）;2.00-1.80（m，2H）ppm.
（B）从1-甲苯磺酰基-3-（S）-（-）-甲苯磺酰氧基吡咯烷（55g-参见制备3）开始，按相似的方法，得到3-（S）-（+）-（1-氰基-1，1-二苯基甲基）-1-甲苯磺酰基吡咯烷，产量49.5g，〔α〕25 D+17.2°（c1.0，CH2Cl2），m.p.180-185℃。
（C）从1-甲苯磺酰基-3-（R）-（+）-甲苯磺酰氧基吡咯烷（33g-参见制备4）开始，按相似方法，得到3-（R）-（-）-（1-氰基-1，1-二苯基甲基）-1-甲苯磺酰基吡咯烷，产量19.7g，m.p.165-178℃，〔α〕25 D-17.0°（c1.0，CH2Cl2）。
制备7
3-（R，S）-（1-氰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷的制备
将3-（R，S）-（1-氰基-1，1-二苯基甲基）-1-甲苯磺酰基吡咯烷（21g-参见制备6（A））和苯酚（21g）在48%氢溴酸水溶液（240ml）中的溶液加热回流2小时。在冰浴中将该混合物冷却至0℃，然后通过慢慢加入50%氢氧化钠水溶液（280ml）进行碱化（pH12）。加入甲醇（10ml），将混合物搅拌15分钟，然后用水（300ml）稀释。用二氯甲烷（3×200ml）提取混合物。将合并的提取液干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到油状物。将该油状物溶于1∶1己烷/甲苯（500ml）中，用0.5M盐酸（3×500ml）洗涤。将水提取液与提取期间分出的一些油状物一起用氢氧化钠溶液（12g在20ml水中）碱化（pH12）并用二氯甲烷（3×150ml）提取。合并的二氯甲烷提取液经干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到油状物。将该油状物在硅胶上用含甲醇（0%至最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的级分并于真空下浓缩，得到油状标题产物，产量10g。
1H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.55-7.25（m，10H）;5.45（brs，1H）;3.55-3.40（m，1H）;3.35-3.10（m，2H）;3.05-2.90（m，1H）;2.65-2.40（m，1H）;2.10-2.00（m，1H）;1.95-1.80（m，1H）ppm.
制备8
3-（R，S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷的制备
Figure 901015431_IMG34
将3-（R，S）-（1-氰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（30g-参见制备7）溶于95%的硫酸（210ml）中，并将混合物在搅拌下于85℃加热9小时，然后于100℃加热30分钟。使该混合物冷至室温并倒到冰（2kg）上。在冰浴冷却下通过分批加入冷的氢氧化钠（340g）在水（500ml）中的溶液来碱化该混合物。将所得混合物用二氯甲烷（3×300ml）提取，合并的提取液干燥（MgSO4）并于真空下浓缩后，得到泡沫状标题产物，产量16.4g。
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.50-7.10（m，10H）;7.10-6.90（brs，0.5H）;5.90-5.30（brm，2.5H）;3.60-3.40（m，1H）;3.30-3.00（m，3H）;2.95-2.60（m，1H）;2.45-2.20（m，1H）;2.05-1.85（m，1H）ppm.
制备9
（A）3-（S）-（+）-（1-氰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷的制备
将含3-（S）-（+）-（1-氰基-1，1-二苯基甲基）-1-甲苯磺酰基吡咯烷（49g-参见制备6（B））、48%氢溴酸水溶液（500ml）和苯酚（50g）的混合物加热回流1.25小时，然后冷至室温。将该混合物先用乙醚（50ml）提取除去上层红紫色油状物，然后用2∶1乙醚/己烷（150ml）提取。将水层用二氯甲烷（4×100ml）提取，合并二氯甲烷提取液，用10%氢氧化钠水溶液（3×50ml）洗涤，然后干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到油状物。将原来的乙醚提取液于真空下浓缩后得到油状物，将该油状物溶于二氯甲烷（100ml）中，用10%氢氧化钠水溶液（3×50ml）洗涤。将二氯甲烷溶液干燥（MgSO4）并于真空下浓缩后，得到油状物，将该油状物与从最初二氯甲烷提取液中得到的油状物合并。然后将合并的油状物溶于二氯甲烷（200ml）中并用10%氢氧化钠水溶液（2×50ml）洗涤。将二氯甲烷溶液干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到油状物。将该油状物在硅胶上用含甲醇（0%至最多10%）的二氯甲烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分并于真空下浓缩，得到泡沫状标题产物，产量24.3g，〔α〕25 D+6.0°（c1.0，CH2Cl2）。
分析        %：-
实验值：        C，78.09;H，6.70;N，9.93;
计算值：（C18H18N2.1/5CH2Cl2） C，78.24;H，6.63;N，10.03.
（B）从3-（R）-（-）-1-氰基-1，1-二苯基甲基）-1-甲苯磺酰基吡咯烷（19.5g-参见制备6（C））开始，按相似的方法，得到3-（R）-（-）-（1-氰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷，产量9.5g，〔α〕25 D-9.8°（c1.0，CH2Cl2）。
制备10
（A）3-（S）-（+）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷L-（+）酒石酸盐的制备
Figure 901015431_IMG36
将3-（S）-（+）-（1-氰基-1，1-二苯甲基）吡咯烷（24g-参见制备9（A））溶于95%硫酸（210ml）中，然后将混合物在搅拌下于85℃加热4.5小时。使该混合物冷却至室温，然后倒到冰（500g）上。在冰浴冷却下于该混合物中分批加入冷的、氢氧化钠（335g）在水（500ml）中的溶液以进行碱化（pH12）。混合物用二氯甲烷（4×200ml）提取，合并的提取液经干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到无色泡沫状的游离碱形式标题产物，产量8.5g。将一部分泡沫状产物（5.5g）溶于乙醇（50ml）中，加入L-（+）-酒石酸（3g）在温热的乙醇（30ml）中的溶液。滤出生成的固体，用甲醇重结晶，得到无色晶状的标题L-（+）-酒石酸盐，产量6g，m.p.180-185℃，〔α〕25 D+16.3°（c1.0，H2O）。
分析        %：-
实验值：        C，61.21;H，6.25;N，6.45;
计算值：（C18H20N2O.C4H6O6） C，61.38;H，6.09;N，6.51.
1H N.m.r.（d6DMSO），δ＝9.00-7.50（brs，4H）;7.40-7.10（m，11H）;6.90-6.80（brs，1H）;3.90（s，2H）;3.90-3.70（m，1H）;3.50-3.35（m，1H）;3.25-3.00（m，1H）;2.75-2.60（m，1H）;2.55-2.40（m，2H）;2.15-2.00（m，1H）;1.40-1.30（m，1H）ppm.
（B）3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷的制备
将从部分（A）中得到的3-（S）-（+）-（1-氨甲酰基）-1，1-二苯基甲基）吡咯烷L-（+）-酒石酸盐（0.95g）溶于水（40ml）中，通过滴加10%氢氧化钠水溶液进行碱化（pH12）。混合物用二氯甲烷（2×50ml）提取。合并提取液，干燥（Na2SO4）并于真空下浓缩，得到无色泡沫状标题产物，产量0.64g。
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.50-7.20（m，11H）;6.35-6.20（brs，1H）;5.90-5.75（brs，1H）;3.55-3.45（m，1H）;3.25-3.10（m，2H）;3.05-2.95（m，1H）;2.95-2.85（m，1H）;2.15-2.05（m，1H）;1.90-1.80（m，1H）ppm.
制备11
3-（R）-（+）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷的制备
Figure 901015431_IMG38
将3-（R）-（-）-（1-氰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（9.2g-参见制备9（B））溶于95%硫酸（80ml）中，将混合物在80℃加热4小时，然后在90℃加热1小时。于其中加入冰（1kg）并加入冷的、氢氧化钠（120g）在水（100ml）中的溶液以进行碱化（pH12）。将该混合物用二氯甲烷（4×100ml）提取，并将提取液干燥（MgSO4），然后于真空下浓缩，得到泡沫状物。将该泡沫状物在硅胶上用含甲醇（0%至最多10%）的二氯甲烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的组分，并于真空下浓缩，得到泡沫状标题产物，产量4.5g，〔α〕25 D+16.9°（c1.0，CH2Cl2）。
1H N.m.r.（CDCl3），δ＝7.45-7.20（m，10H）;6.10-5.90（brs，1H）;3.20-3.10（m，1H）;3.05-2.95（m，1H）;2.90-2.65（m，3H）;2.10-2.00（m，1H）;1.95-1.75（m，2H）ppm.
制备12
5-（2-羟基乙基）-2，3-二氢苯并呋喃的制备
Figure 901015431_IMG39
在0℃下，将（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙酸（4.9g-参见EP-A-132130）在无水四氢呋喃（50ml）中的溶液用10分钟时间滴加到氢化铝锂（1.57g）在无水四氢呋喃（50ml）中的搅拌着的溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌1小时。于其中小心地滴加水（1.5ml），接着加入10%氢氧化钠水溶液（1.5ml），最后加入水（4.5ml）。过滤该混合物并用乙酸乙酯（2×50ml）洗涤无机盐。合并滤液和洗涤液于真空下干燥，得到油状标题产物，产量3.3g。
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.10（s，1H）;7.00（d，1H）;6.75（m，1H）;4.65-4.55（m，2H）;3.90-3.75（m，2H）;3.30-3.15（m，2H）;2.90-2.80（m，2H）;1.85-1.75（brs，1H）ppm.
制备13
5-（2-溴乙基）-2，3-二氢苯并呋喃的制备
Figure 901015431_IMG40
于5-（2-羟基乙基）-2，3-二氢苯并呋喃（0.612g-参见制备12）在四氯化碳（3ml）中的溶液中加入三溴化磷（0.37g），并将混合物加热回流3小时。冷至室温后，将混合物在10%碳酸钠水溶液（20ml）和二氯甲烷（20ml）之间分配。分层，水层用二氯甲烷（2×10ml）提取。合并的二氯甲烷提取液经干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到油状标题产物，放置后结晶，产量0.584g，m.p.60-62℃。
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.10（s，1H）;7.00-6.95（d，1H）;6.80-6.70（d，1H）;4.65-4.55（t，2H）;3.60-3.50（t，2H）;3.25-3.15（t，2H）;3.15-3.10（t，2H）ppm.
制备14
5-（2-溴乙基）-1，2-二氢化茚的制备
Figure 901015431_IMG41
于5-（2-羟基乙基）-1，2-二氢化茚（14.0g）（FR-A-2139628）在四氯化碳（100ml）中的溶液中滴加三溴化磷（3.5ml）。将该混合物于室温下搅拌0.5小时，然后加热回流2小时。加入冰（100g），将该混合物在二氯甲烷和10%碳酸钠水溶液之间分配，分层，水层用二氯甲烷（2×100ml）提取。合并的二氯甲烷提取液被干燥（MgSO4）并于真空下浓缩，得到油状物。将该油状物在硅胶上用二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的级分，于真空下浓缩，得到无色油状标题产物，产量10.5g。
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.30-7.00（m，3H）;3.60（m，2H）;3.20（m，2H）;3.00-2.85（m，4H）;2.20-2.05（m，2H）ppm.
制备15
3，4-亚甲二氧基苯乙醇的制备
Figure 901015431_IMG42
用30分钟将3，4-亚甲二氧基苯乙酸（18.0g）分批加到氢化铝锂（4.0g）在乙醚（400ml）中的搅拌着的、冰冷的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌2小时，小心加入饱和氯化铵水溶液进行骤冷，然后过滤、用10%碳酸钠水溶液洗涤滤液，用硫酸镁干燥后蒸发，得到浅黄色油状标题产物（15.01g，90%），由1H-n.m.r谱鉴定。
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝6.69-6.83（3H，m）;5.98（2H，s）;3.82（2H，dt，J＝7 and 6Hz）;2.81（2H，t，J＝7Hz）and 1.44（1H，t，J＝6Hz，可与D2O交换）。
制备16
3，4-亚甲二氧基苯乙基溴的制备
搅拌下用30分钟将三溴化磷（8.1g）在四氯化碳（50ml）中的溶液滴加到3，4-亚甲二氧基苯乙醇（15.0g）（参见制备15）在四氯化碳（200ml）中的溶液中，并将该混合物加热回流3小时，依次用水（两份）、5M氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物用四氯化碳为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化。合并适当的级分，蒸发，得到浅黄色油状的标题化合物（8.3g，40%），由1H-n.m.r谱鉴定。
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝6.80（1H，d，J＝8Hz），6.75（1H，s）;6.71（1H，d，J＝8Hz）;6.00（2H，s）;3.56（2H，t，J＝7Hz）and 3.13（2H，t，J＝7Hz）.
制备17
5-（2-溴乙基）苯并〔2，3-b〕呋喃的制备
将含5-（2-溴乙基）-2，3-二氢苯并〔2，3-b〕呋喃（3g-参见制备13）、新重结晶过的N-溴代琥珀酰亚胺（2.37g）、过氧化苯甲酰（0.03g和四氯化碳的混合物加热回流2小时。冷至室温后，加入水（100ml）和焦亚硫酸钠（1g），分层，水层用二氯甲烷（3×50ml）提取。干燥合并的有机提取液（MgSO4）并于真空下浓缩，得到油状物。将该油状物在硅胶上用含甲苯（5%）的己烷洗脱以进行柱层析纯化。合并含产物的级分，于真空下浓缩，得到油状标题产物，产量1.25g。
1H-N.M.R.（CDCl3）δ＝7.70（d，1H），7.55-7.45（m，2H），7.25-7.15（d，1H），6.80（s，1H），3.70-3.60（t，2H），3.35-3.25（t，2H）ppm.
制备18
5-氯乙酰基-2，3-二氢苯并呋喃的制备
Figure 901015431_IMG45
将氯乙酰氯（10.39g）溶于二氯甲烷（25ml）中并在-15℃将该溶液加到氯化铝（12.2g）在二氯甲烷（50ml）中的淤浆中。加入二氢苯并呋喃（10g）在二氯甲烷（25ml）中的溶液，然后用20小时将该溶液温热至室温。将反应混合物倒到冰（700g）上，用二氯甲烷（2×200ml）回洗水层。用水洗涤合并的有机提取液，干燥（MgSO4）并于真空下浓缩。在环己烷（110ml）中加热所得固体（11g），倾出上清液，使其结晶，过滤后得到白色固状的标题化合物，产量2.1g，m.p.85-87℃。
分析        %：-
实验值：        C，60.75;H，4.67;
计算值：（C10H9ClO2） C，61.08;H，4.61。
1H-N.M.R.（CDCl3）δ＝7.9（s，1H）;7.8（d，1H）;6.85（d，1H）;4.7（t，2H）;4.65（s，2H）;3.3（t，2H）ppm.
制备19
3-（S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）-1-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）-2-氧乙基〕吡咯烷盐酸盐的制备
于室温下，将5-氯乙酰基-2，3-二氢苯并呋喃（176.2g-参见制备18）、3-（S）-（1-氨甲酰基-1，1-二苯基甲基）吡咯烷（335.0g-参见制备10（B））和碳酸钾（335g）的混合物在工业甲基化酒精中搅拌18小时，然后于真空下浓缩。将含油固体在二氯甲烷（2，500ml）和水（2，500ml）之间分配，并于真空下浓缩有机相至油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯（3，350ml）中，用盐酸溶于异丙醇中的溶液（180.6ml，24%w/v）酸化。过滤后，得到收湿固体，产量467g。
该原料无需进一步纯化而直接用于实例9中。
制备20
6-（2-羟基乙基）-1，4-苯并二噁烷
该化合物用（苯并二噁烷-6-基）乙酸代替3，4-亚甲二氧基苯乙酸按制备15所述的方法制备。得到无黄油状标题化合物（19.8g，92%），由1H-n.m.r谱鉴定。
1H-N.M.R.（CDCl3）δ＝6.84（1H，d，J＝8Hz）;6.77（1H，d，J＝2Hz）;6.73（1H，dd，J＝8 and 2Hz）;4.28（4H，s）;3.59（2H，t，J＝7Hz）and 3.08（2H，t，J＝7Hz）.
制备21
6-（2-溴乙基）-1，4-苯并二噁烷
Figure 901015431_IMG48
该化合物用6-（2-羟基乙基）-1，4-苯并二噁烷（参见制备20）代替3，4-亚甲二氧基苯乙醇按制备16所述的方法制备。得到浅黄色油状的标题化合物（21.4g，80%），由1H-n.m.r谱鉴定。
1H-N.M.R.（CDCl3）δ＝6.83（1H，d，J＝8Hz）;6.77（1H，d，J＝2Hz）;6.72（1H，dd，J＝8 and 2Hz）;4.28（4H，s）;3.59（2H，t，J＝7Hz）和3.10（2H，t，J＝7Hz）.
已经发现，各实例中的所有化合物作为蕈毒碱受体拮抗剂都具有有用的活性，而不具有明显的毒副作用。

Claims (9)

1、一种制备式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的方法，
Figure 901015431_IMG3
式中Y为直接键，-CH2-，-(CH2)2-，-CH2O-或-CH2S-；
R为-CN或-CONH2-；
R1为下述各式所示的一个基团：
式中X和X1各独立为O或CH2；
m为1，2或3；
“Het”为吡啶基、吡嗪基或噻吩基，
所述方法的特征在于进行下述各步骤之一：
(a)使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，
Figure 901015431_IMG5
式中R如同式(Ⅰ)所定义，
式中R1和Y如同式(Ⅰ)所定义，Q为离去基团；
(b)为制备R为-CONH2的式(Ⅰ)化合物，水解相应的R为-CN的式(Ⅰ)化合物；
(c)为了制备Y为-CH2-和R1为2-或4-吡啶基或吡嗪基的式(Ⅰ)化合物，使如在方法(a)中定义的式(Ⅱ)化合物与2-或4-乙烯基吡啶或2-乙烯基吡嗪进行反应；
(d)为了制备R为-CONH2和R1为2，3-二氢苯并呋喃-5-基的式(Ⅰ)化合物，还原相应的R为-CONH2和R1为苯并呋喃-5-基的式(Ⅰ)化合物；以及
(e)为了制备R为-CONH2，Y为-CH2-和R1为2，3-二氢苯并呋喃-5-基或1，2-二氢化茚-5-基的式(Ⅰ)化合物，还原式(Ⅳ)化合物，
Figure 901015431_IMG6
其中虚线表示任意的键；
进行上述步骤(a)～(d)之后，可视需要把式(Ⅰ)产物转化成可药用的盐。
2、根据权利要求1（a）的方法，其特征在于Q为Br，Cl，I，C1-C4烷磺酰氧基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，以及所述反应在酸接受体存在下进行。
3、根据权利要求2的方法，其特征在于Q为Cl，Br，I或甲磺酰氧基。
4、根据权利要求2或3的方法，其特征在于酸接受体为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺或吡啶。
5、根据权利要求1（a），2，3或4的方法，其特征在于R为-CONH2，Y为-CH2-和R1为下式基团：
6、根据权利要求1（b）的方法，其特征在于水解用浓硫酸进行。
7、根据权利要求1（d）的方法，其特征在于还原反应通过催化氢化进行。
8、根据权利要求1（e）的方法，其特征在于还原反应通过催化氢化进行。
9、根据上述任一项权利要求的方法，其特征在于吡咯烷起始原料为3-（R，S）-或3S-形式。
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