CN1053923A - 具有神经保护作用的3-哌啶子基-4-羟基苯并二氯吡喃衍生物 - Google Patents

具有神经保护作用的3-哌啶子基-4-羟基苯并二氯吡喃衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1053923A
CN1053923A CN91100705A CN91100705A CN1053923A CN 1053923 A CN1053923 A CN 1053923A CN 91100705 A CN91100705 A CN 91100705A CN 91100705 A CN91100705 A CN 91100705A CN 1053923 A CN1053923 A CN 1053923A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
cis
hydroxy
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN91100705A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1029960C (zh
Inventor
托德·威德·巴特勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1053923A publication Critical patent/CN1053923A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1029960C publication Critical patent/CN1029960C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

具有下式结构的3-哌啶子基-1-苯并二氢吡喃 醇衍生及其类似物，式中，A和B连在一起表示 -CH2-CH2-，或者A和B是分开的，各自为氢；X是 CH2或O；X1是H或OH；Z是H、F、Cl、Br或OH；Z 是H、F、Cl、Br或(C1-3)烷基；n是0或1；和m是0或 1-6的整数；含有上述化合物的药物组合物；用该化合 物治疗中枢神经系统疾病的方法；以及用于制备所述 化合物的中间体。

Description

本发明涉及下文式（Ⅰ）限定的具有神经保护作用（抗局部缺血及兴奋型氨基酸受体阻断作用）的3-哌啶子基-1-苯并二氢吡喃醇衍生物及其类似物;它们的药物组合物;采用这些化合物治疗中风或CNS退化疾病（如：早老性痴呆、遗传性慢性舞蹈症及帕金森氏病）的方法;以及用于制备这些化合物的某些中间体。
苄哌酚醇是具有下式A所示的相对立体化学结构的称之为dl-赤式化合物的外消旋体：
Figure 911007059_IMG7
该化合物是作为降压药出售的，众多的类似物也具有这一作用;Carron  et  al.，美国专利3，509，164;Carron  et  al.，Drug  Res.，V.21.pp.1992-1999（1971）。最近的研究表明：苯哌酚醇具有抗局部缺血和兴奋型氨基酸受体阻断作用;Gotti  et  al.，J.Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp.1211-21（1988）;Carter  et  al.，loc.cit.，pp.1222-32（1988）。也可以参见已公开的欧洲专利申请322，361和法国专利2546166。本发明基本达到的目的之一是具有良好的神经保护作用，而同时具有很低或无明显降压作用的化合物。
美国专利3，294，804公开了用作止痛药的某些结构相关的1-苯基-3-（4-芳基-4-酰氧基哌啶子基）-1-丙醇类化合物;日本公开特许53-02，474（CA  89：43498y;Derwent  Abs.14858A）和53-59，675（CA  89：146938w;Derwent  Abs.48671A）公开了具有止痛、降压、抗精神病或消炎作用的1-〔4-（氨基-和羟基-烷基）苯基〕-2-〔4-羟基-4-甲苯基哌嗪子基〕-1-链烷醇和链烷酮类化合物。
本文所采用的命名法是Rigaudy等人在〈IUPAC  Nomenclature  of  Organic  Chemistry，1979  Edition，Pergammon  Press，New  York〉中介绍的一般命名法。苯并二氢吡喃的另一个名子是3，4-二氢-1（2H）-苯并吡喃。
本发明涉及下式（Ⅰ）化合物及其可药用盐，
Figure 911007059_IMG8
式中A和B一起共同表示-CH2CH2-，或者A和B分别表示H;
X是CH2或O;
X1是H或OH;
Z是H、F、Cl、Br或OH;
Z1是H、F、Cl、Br或C1-3烷基;
n是0或1;和
m是0或1至6的整数。
由于易于制备和具有有价值的生物活性，优选的式（Ⅰ）化合物中A和B是彼此分离的（并且各自为氢），Z是H、F、Cl或OH;Z1是H，和m是0，1或2。当X是0，以及n是1时，更加优选的化合物具有下列顺式相对立体结构
Figure 911007059_IMG9
特别是式中Z是OH并且取代在苯并二氢吡喃环系7-位的那些化合物。最优选的式（Ⅰa）化合物是式中m是0或2的那些化合物。当X是CH2、n是1时，下述反式相对立体化学结构的（Ib）是更加优选的化合物
Figure 911007059_IMG10
特别有价值的是式中Z是OH并取代在1，2，3，4-四氢萘环系6-位的那些化合物。最优选的式（Ⅰb）化合物是式中X1是OH，m是o的那些化合物。当n是o时，更优选的化合物是X为CH2，X1是OH，Z是OH并取代在其二氢化茚环系5-位，m是o的那些化合物。
本发明还涉及下式（Ⅱ）中间体化合物：
Figure 911007059_IMG11
式中
A和B、X、X1、Z1、m和n的定义如前;
G和J一起并代表氧（形成羰基），或者G和J彼此分开，G代表H，J代表羟基;
Z3是H、F、Cl、Br或OR;
R是H或常用的羟基保护基;其前提是：当G和J彼此分开时，Z3是OR1，而R1是常用的羟基保护基;
本发明还涉及下式（Ⅲ）中间体：
式中各基因的定义如前。
本发明还涉及包含式（Ⅰ）化合物的药物组合物以及用式（Ⅰ）化合物治疗中风或CNS退化疾病的方法。
贯穿于本说明书的前述“可药用盐”意指常用的酸成盐。因此，式（Ⅰ）化合物含有碱性胺基即可形成这类盐。上述盐包括（但不限于）与下述酸形成的盐：HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、P-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸。一般可采用常规方法制备这些酸成盐，例如，在适宜的溶剂中将式（Ⅰ）化合物与至少1摩尔当量的酸混合。含有酚羟基的式（Ⅰ）化合物也可形成阳离子盐（例如，Na、K盐等）;术语“可药用盐”其含义也包括这类盐。也可以用常规方法制备这些盐，例如，在适宜的溶剂中，使式（Ⅰ）酚类化合物与1摩尔当量的NaOH或KOH混合。
本发明的药理活性化合物，即，前述式（Ⅰ）化合物很容易制得。
如果在式（Ⅰ）化合物中Z是OH时，其直接前体一般是下述式（Ⅱ）化合物，式中G和J彼此分开，G是氢、J是羟基、Z3是OR，而R是常用的羟基保护基。在最后步骤，采用常规方法可以除去该保护基。常用的优选保护基形式是硅烷醚类，例如，R是三异丙基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。除去这些硅烷基的优选方法是在反应惰性溶液（例如，四氢呋喃）中使用1至1.1摩尔当量的氟化四丁基铵，该反应一般在约0-50℃，最好在环境温度下进行，由此可以避免加热或冷却该反应混合物的花费。
在前文及本文其他地方采用的术语“反应惰性溶剂”意指不以给所期产物的收率带来不利影响的方式与起始物、试剂、中间体或产物相互作用的任何溶剂。
式中Z不是OH的式（Ⅰ）化合物以及式中Z3是被保护的羟基的式（Ⅱ）中间体化合物一般可按下述常规方法制备：即，将下式α-氨基酮用氢化物还原，例如：
该方法一般得到顺式和反式异构体的混合物，例如，分别为
Figure 911007059_IMG14
当然，在各个反应中，这些顺式或反式异构体中总有一个是主要的。
这些氢化物还原反应采用常规氢化物还原剂，例如，NaBH4或LiAlH4。在反应惰性溶剂（如：四氢呋喃）中，在较低的温度（如：-15℃至15℃）下，常采用过量（例如，等摩尔）的后一氢化试剂。另外，如果还原酮式中间体，尤其是含有酯基的酮式中间体则采用温和的氢化物还原剂如NaBH4（通常也是过量的），而使用的溶剂是质子性溶剂（例如，甲醇或乙醇），通常在稍高的温度（例如，15-45℃）下进行反应。先将酮基还原，然后按前述方法除去仍然存在的所有保护基。
一般使反应的单溴化合物与适宜的取代胺反应，可以制得前述（A）型中间体：
对本领域普通技术人员来说显而易见的是：可以采用另一个易于进行亲核性取代的基团（例如，Cl或OSO2CH3）代替该α-溴基。一般在典型的亲核置换条件下进行该反应。如果这两个试剂基本上同样易得，可以采用基本上等摩尔当量;尽管当其中一个更容易得到时，通常最好使一个过量，其目的是驱使该双分子反应在较短的时间内完成。一般在至少1摩尔当量的碱存在下，在反应惰性溶剂（如：乙醇）中进行该反应，所述的碱可以是哌啶衍生物本身（如果易得的话），但是更经常的是采用叔胺，后者的碱性至少与亲核性哌啶相当。如有必要，可加入高达1摩尔当量或更多的碘盐（例如，NaI、KI）催化该反应，反应温度并不严格，但通常采用稍高的温度以使反应在短时间内完成，但不能使反应温度高到引起不希望的分解的程度。反应温度范围在50-120℃时一般是令人满意的。习惯上采用反应混合物的回流温度。
一般用适宜的取代胺与相应的α，α-二溴化合物反应，可以制得前述（B）型中间体化合物，例如：
除了再加入至少1摩尔当量的碱（用于中和在同时脱卤化氢时形成的HBr）外，反应条件类似于前述用于制备（A）型化合物的亲核性置换所采用的反应条件。
式（Ⅰ）化合物含有两个不对称碳原子，与此相应的是两个外消旋体和四个旋光活性化合物。这些外消旋体中，其中一个是前述顺式异构体，而另一个是反式异构体。通过与光学活性酸形成非对映的酸成盐，可以将各外消旋体拆分成对映异构体对。另外，通过与光学活性的酸或异氰酸酯反应，可以将外消旋醇转化为相应的非对映酯或尿烷类化合物。这类以共价键键合的衍生物可经各种分离方法分离（例如，层析法）。通过标准方法，由醇与光学活性酸反应形成这类非对映酯类，这些方法一般包括将酸活化，例如，使之形成酰氯，或者与氯甲酸烷基酯或者与脱水偶合剂（如：二环己基碳化二亚胺）反应生成混合酸酐。一旦分离出所得的非对映酯（例如，采用层析法分离），便可用常规方法（例如，含水酸或含水碱）将它们水解，得到具有光学活性的式（Ⅰ）醇的对映异构体。就本申请的目的而言，本申请并不限定于下文具体例举的外消旋顺式-和反式-化合物。
合成本发明化合物所需的起始物和试剂都是容易获得的，或是可以从市场购得，或是可以按文献方法或下文制备部分例举方法制得。
鉴于前述本发明式（Ⅰ）化合物的抗局部缺血作用及阻断兴奋型氨基酸受体的能力，与此同时又具有很低或不明显的降压作用，因此，它们具有选择性神经保护作用。按照前文引用的Gotti等人和Carter等人以前详细介绍过的方法中的一种或多种方法或与此相似的方法测定本发明化合物的抗局部缺血活性。按照下述方法，通过本发明化合物在新生大鼠小脑中阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）诱发的cGMP升高的能力，可以证实它们阻断兴奋型氨基酸受体的能力。迅速切下10只8-14天龄Wistar大鼠的小脑，置于4℃下pH为7.4的Krebs/碳酸氢盐缓冲液中，然后采用McIlvain组织切碎机（The Nickle Laboratory Engineering Co.，Gomshall，Surrey，England）剁成0.5mm×0.5mm的小块。将所得小脑碎块移至37℃的100ml Krebs/碳酸氢盐缓冲液中，该缓冲液用95∶5 O2/Co2连续平衡。在该条件下将小脑碎片孵育90分钟，在此期间更换3次缓冲液。然后倾出缓冲液，将组织离心（1分钟，3200.r.p.m.），然后将该组织悬浮于20ml Krebs/碳酸氢盐缓冲液中。然后按250μl的等份（约2mg）移出，置于1.5ml的小离心管中。在这些管中加入10μl受试化合物储备液，孵育10分钟后，加入10μl浓度为2.5mM的NMDA溶液引发反应。最终NMDA浓度是100μM。对照组不加NMDA。将该小离心管在37℃于振荡水浴中孵育1分钟，然后加入750μl浓度为50mM TrisCl，5mM EDTA溶液使反应停止。立即将该管在沸水浴中放置5分钟。然后采用探针超声仪，将功率设置在3将每只管中的内含物超声处理15秒，移出10微升，采用Lowry，Anal.Biochem.100：201-220（1979）的方法测定蛋白。然后将该管离心（5分钟，10，000xg），移出100μl上清液，采用New England Nuclear（Boston，Massachusetts）cGMP RIA测定仪按供给商提供的方法测定环化GMP（cGMP）水平。按每毫克蛋白中产生的cGMP微微摩尔数报告数据。另外，通过已知方法（例如，前述引述的Carron等人的方法）测定不希望的降压作用。
这类选择性神经保护抗局部缺血及兴奋型氨基酸阻断作用反映出本发明化合物在治疗下述CNS（中枢神经系统）退化性疾病中的价值，例如，用于治疗中风、早老性痴呆、帕金森氏病以及遗传性慢性舞蹈症，同时又不会引起明显的并发性血压降低。就用神经保护有效量的式（Ⅰ）化合物全身给药治疗这类疾病而言，不考虑给药途径，单一或分次给药的一般剂量是大约0.02至10mg/kg/天（按普通人体体重为50kg计，每天1-500mg）。当然，根据具体化合物及各疾病的具体性质，主治医生开出的处方可以超出这一范围。一般优选口服给药。但是，如果患者不能吞咽，或者在其他情况下会破坏口服吸收，优选的给药途径则是胃肠道外（i.m.，i.v.）或局部给药。
一般以药物组合物的形式服用本发明化合物，该组合物包括至少一种式（Ⅰ）化合物和可药用载体或稀释剂。按照常规方法，采用所期服药方法所需要的固体或液体载体或稀释剂配制上述组合物：口服剂型包括片剂、硬或软胶囊剂、悬浮液、颗粒剂、粉剂等;胃肠道外给药，则采用注射液或注射悬浮液等;局部用药则采用溶液、洗液、软膏、油膏等。
下述实施例解释本发明，但并不对本发明的细节有何限制。
为了方便，以及一般为获得最高收率，所有的非水反应均在氮气氛下进行。所有的溶剂/稀释剂均按已知常规方法干燥，或者所购得的是预先经过干燥的溶剂/稀释剂。所有的反应均在磁力或机械搅拌下进行。在300MHZ记录NMR谱，并以ppm报告其化学位移。除非另有说明，NMR溶剂均为cDCl3。以cm-1报告红外光谱，一般只指出特征强吸收信号。采用下述缩写：DMF＝二甲基甲酰胺，THF＝四氢呋喃、HRMS＝高分辨质谱。
实施例1.
3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-7-（三异丙基硅烷氧基）苯并吡喃-4-酮
将3，3-二溴-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃酮（5.0g，10.5mmol）溶解在CH3CN（150ml）中，加入4-羟基-4-苯基哌啶（2.2g，12.5mmol）和三乙胺（2.9ml，20.8mmol）。将该混合物在环境温度下搅拌过夜，然后浓缩，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，用水（2×50ml）和盐水洗涤有机层，用CaSO4干燥，浓缩，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到白色固体状题目化合物（2.3g，54%）。取一部分用乙醇/乙醚重结晶，m.p.163-163.5℃。IR（KBr）3437，2950，2870，1635，1615，1600，1447，1285，1247，1200，1185，703，690.
元素分析计算值：C29H39NO4Si：C，70.55;H，7.96;N，2.84.实测值：C，70.44;H，7.76;N，2.84.
层析后一级份可得0.61g另一产物，即，7-羟基-3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）苯并吡喃-4-酮，它是在反应期间经脱硅烷基作用而形成的。该物质也可用作采用类似方法制备下述产物的中间体。
实施例2.
顺式-和反式-3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃醇
将前一实施例的产物（2.0g，4.1mmol）溶解在乙醇（75ml）中，立即加入所有的NaBH4（1.5g，39.7mmol）。将该混合物在环境温度下搅拌过夜。补加NaBH4（0.75g，19.9mmol），再搅拌5小时后，加入过量的水使反应骤停，浓缩，残留物在乙酸乙酯/水之间分配，用水和盐水洗涤有机层，用CaSO4干燥，浓缩，得到1.7g淡黄色固体，后者经乙醚/己烷重结晶，得到1.0g（50%）白色固体状顺式-题目化合物;m.p.145.5-146.5℃。
IR（KBr）3380，2940，2860，1615，1280，1173，1040.元素分析计算值C29H43NO4Si：C，69.98;H，8.71;N，2.81.实测值：C，70.02;H，8.58;N，2.81.
将重结晶滤液作硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，又得到70mg顺式-题目化合物，继之，又得到0.27g（14%）黄色固体产物，经核磁共振谱证实它是85∶15反式-和顺式-题目产物的混合物。该混合物可直接用于下一步反式产物的合成。
13C NMR（反式）156.7，154.5，148.2，128.8，128.4，127.2，124.5，117.2，113.4，107.2，71.4，64.8，64.1，63.4，48.4，43.0，39.0，17.9，12.7.HRMS 计算值 MH+，498.3041;测定值，498.3011.
实施例3.
顺式-3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-4，7-苯并二氢吡喃二醇
将前述实施例的顺式-题目产物（0.94g，1.89mmol）溶解在THF中，加入浓度为1M氟化四丁铵的THF溶液（1.95ml，1.95mmol）。将所得溶液在环境温度下搅拌1.5小时，然后浓缩，硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到本实施例之题目产物（0.72g），用乙醇/乙醚重结晶，得到0.54g（84%）白色固体状产物;m.p.171.5-172.5℃。
元素分析计算值 C20H23NO40.25H2O：C，69.45;H，6.84;N，4.05.实测值：C，69.26;H，6.79;N，3.96.
实施例4.
反式-3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-4，7-苯并二氢吡喃二醇
采用前述实施例的方法，将实施例2的反式题目产物（0.27g，0.54mmol;含有15%顺式异构体）转化为白色固体状油性粗产物（0.17g），后者经乙醇重结晶，得到57mg（30%）白色固体状本实施例产物;m.p.192.5-193℃。
元素分析计算值 C20H23NO4：C，70.36;H，6.79;N，4.10.实测值：C，70.06;H，6.88;N，4.04.
实施例5.
3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃酮
将7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃酮（2.0g，6.2mmol）溶解在CCl4（45ml）中，在环境温度下，用10分钟滴加溴（0.3ml，6.4mmol）的CCl4（5ml）溶液。一开始反应液变成深红色，但经搅拌10分钟后，变成淡黄色。依次用NaHCO3稀溶液，饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤淡黄色的溶液，经析相纸过滤使之干燥，浓缩，得到一棕色油状物（2.3g，93%），经核磁共振谱分析表明，后者是由2.5∶1∶1 3-溴-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃酮、3，3-二溴-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃酮及起始物组成的混合物。将该粗制混合物（2.3g，5.6mmol）与4-羟基-4-苯基哌啶（1.0g，5.8mmol），三乙胺（0.9ml，6.5mmol）及乙醇（50ml）合并，将该反应物回流3小时，然后冷却、浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机层，用CaSO4干燥，浓缩，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到80mg（3%）黄色固体状本实施例题目产物，m.p.132-132.5℃。
实施例6.
顺式-3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-4，7-苯并二氢吡喃二醇
将前述实施例题目产物（80mg，0.16mmol）溶解在乙醇（10ml）中，加入NaBH4（7mg，0.2mmol），在环境温度下将该混合物搅拌6小时;然后加入水使反应骤停，浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和盐水洗涤有机层，用CaSO4干燥，浓缩，得到黄色油状粗制实施例2顺式产物（50mg，63%）。采用实施例3方法使该产物脱硅烷基，得到与实施例3相同的本实施例题目产物（15mg，44%）。
实施例7-13.
采用实施例1的方法，由适当取代的3，3-二溴-4-苯并二氢吡喃酮和适当取代的哌啶衍生物制备下述化合物，并给出了收率和有关性质。
7.3-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-7-（三异丙基硅烷氧基）苯并吡喃-4-酮;34%;mp.115-116℃（重结晶溶剂：乙醚/己烷）。
8.3-（4-苯基哌啶子基）-7-（三异丙基硅烷氧基）苯并吡喃-4-酮;46%;mp.99-100℃（乙醚/己烷）。
9.3-（4-苄基哌啶子基）-7-（三异丙基硅烷氧基）苯并吡喃-4-酮;38%;油状物;
13C NMR 160.7，157.2，143.6，140.5，137.0，129.2，128.2，127.6，125.8，118.4，106.7，50.7，43.3，37.8，32.1，17.8，12.3.
10.3-〔4-羟基-4-（2-苯基乙基）哌啶子基〕-7-（三异丙基硅烷氧基）苯并吡喃-4-酮;2%;油状物;
13C NMR174.7，160.9，157.4，144.3，142.3，136.8，128.5，128.3，127.6，125.9，118.7，106.8，69.5，46.3，45.0，36.8，29.3，17.9，12.7.
11.6-氯-3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）苯并吡喃-4-酮;40%;m.p.191.5-192℃（CHCl3/乙醚）
12.6-氟-3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）苯并吡喃-4-酮;40%;m.p.183.5-184℃（CHCl3/乙醚）。
13.3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）苯并吡喃-4-酮;85%;m.p.168-168.5℃（乙醇/乙醚）。
实施例14-20.
采用实施例2的方法，由实施例7-13的产物制得了下述化合物，并给出了它们的收率和有关性质。
14.顺式-3-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃醇;29%;m.p.172.0-172.5℃（乙醇/乙醚）;和3-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃醇的2∶1顺式∶反式混合物;40%;适用于进一步采用柱层析分离成顺式异构体及反式异构体。
15.顺式-3-（4-苯基哌啶子基）-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃醇;69%;m.p.148-148.5℃（乙醇/乙醚）。
16.顺式-3-（4-苄基哌啶子基）-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃醇;55%;油状物;13C-NMR 157.2，154.8，140.4，131.7，129.1，128.2，125.9，115.3，113.4，107.1，62.3，61.7，60.8，51.5，49.3，43.1，37.8，32.3，32.2，17.9，12.7.
17.顺式-3-〔4-羟基-4-（2-苯基乙基）哌啶子基〕-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃醇;25%;白色固体。
18.顺式-6-氯-3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-4-苯并二氢吡喃醇;16%;m.p.185-185.5（乙醇/乙醚）;和适用于进一步用层析分离的3∶2顺式∶反式混合物;37%。
19.顺式-6-氟-3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-4-苯并二氢吡喃醇;26%;mp.189-189.5℃（乙醇/乙醚）;和2∶1顺式∶反式混合物;80%，后者经乙醇/乙醚分级结晶，可得到80%纯的反式异构体，m.p.164-168℃，总收率为4%。
20.顺式-3-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-4-苯并二氢吡喃醇;58%;m.p.187.5-188℃（乙醇/乙醚）;母液结晶，得到1∶3的顺式∶反式混合物;3%;m.p.170-174℃。
实施例21-24.
采用实施例3的方法，由实施例7-10的产物制得了下述化合物，并给出了收率和有关性质。
21.顺式-3-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-4，7-苯并二氢吡喃二醇;85%;m.p.181-182℃（乙醇/乙醚）。
22.顺式-3-（4-苯基哌啶子基）-4，7-苯并二氢吡喃二醇;67%;m.p.195.0-195.5℃（分解）（乙醇/乙醚）。
23.顺式-3-（4-苄基哌啶子基）-4，7-苯并二氢吡喃二醇;31%;m.p.164.5-165℃（乙醇/乙醚）。
24.顺式-3-〔4-羟基-4-（2-苯基乙基）哌啶子基〕-4，7-苯并二氢吡喃二醇;54%;m.p.97-100℃。
实施例25.
2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-6-甲氧基-1-四氢萘酮
按照实施例1的方法，将2-溴-6-甲氧基四氢萘酮（2.8g，11.5mmol），4-羟基-4-苯基哌啶（2.5g，14.1mmol）及三乙胺（4.0ml，28.7mmol）在乙腈（75ml）中搅拌过夜，制得了题目产物。该浓缩产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到1.33g（33%）本实施例题目产物;m.p.149.5-150.5℃（乙醇/乙醚）。
实施例26.
顺式-和反式-1，2，3，4-四氢-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-6-甲氧基-1-萘酚
采用实施例2的方法，将前述实施例题目产物（1.0g，2.85mmol）转化为本实施例题目化合物，采用硅胶层析分离（用乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱），用乙醇/乙醚重结晶：
反式异构体，0.13g（13%），极性较强，m.p.155-155.5℃
顺式异构体，0.033g（3%），极性较弱，m.p.159-160℃。
实施例27-28.
采用实施例25的方法，将适当取代的2-溴-1-四氢萘酮转化为下述化合物：
27.2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-四氢萘酮;21%;m.p.148-151℃（分解）（乙醇/乙醚）。
28.2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-6-（三异丙基硅烷氧基）-1-四氢萘酮;36%;m.p.151-153℃（乙醇/乙醚）
实施例29.
反式-1，2，3，4-四氢-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-萘酚
采用实施例26的方法，将实施例27产物转化为本实施例题目化合物;收率5%;m.p.184-184.5℃。
实施例30.
反式-1，2，3，4-四氢-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-6-（三异丙基硅烷氧基）-1-萘酚
用10分钟，将实施例28产物（0.75g，1.61mmol）的四氢呋喃（25ml）溶液滴加到搅拌下的LiAlH4（0.065g，1.71mmol）的四氢呋喃（75ml）浆液中。将所得灰-绿色混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加入过量的Na2SO4·10H2O使反应骤停。搅拌15分钟后，用Na2SO4干燥该骤停后的反应混合物，浓缩，得到0.65g残留物，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到0.45g（60%）本实施例题目化合物;m.p.171.0-171.5℃（乙醇/乙醚）。
实施例31.
反式-1，2，3，4-四氢-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1，6-萘二醇
采用实施例3的方法，将实施例30的产物（0.35g，0.75mmol）转化为0.12g（46%）本实施例题目产物;m.p.181-183℃（乙醇/乙醚）;
IR（KBr）3380，3230，2950，2850，1610，1495，1240，1110，1045，770，705.
实施例32.
5-（三异丙基硅烷氧基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-（2，3-二氢茚）酮
采用实施例1的方法，将2-溴-5-（三异丙基硅烷氧基）-1-（2，3-二氢茚）酮转化为本实施例题目产物，收率：41%，为泡沫状固体;
13C-NMR 203.3，163.2，154.9，148.1，129.8，128.5，128.4，127.0，125.9，124.5，120.5，116.7，71.0，69.4，46.2，44.5，42.0，38.2，37.3，27.3，18.0，12.7.
实施例33.
顺式-和反式-5-（三异丙基硅烷氧基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-（2，3-二氢茚）醇
采用实施例2的方法，将前述实施例的产物转化为本实施例题目化合物，该化合物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱。
顺式-异构体，收率27%;m.p.169.5-170℃（乙醚/己烷）;
IR（KBr）3467，2959，2894，2867，1610，1490，1294，1138，964，883，698.
反式异构体，收率43%;m.p.143-144℃;IR（KBr）3321，2945，2867，1613，1490，1465，1291，1265，1135，966，702，681.
实施例34-35.
采用实施例3的方法，将前述实施例产物转化为：
34.顺式-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1，5-（2，3-二氢茚）二醇;54%;m.p.212.5-213.5℃;
13C-NMR 157.7，150.2，143.3，134.8，127.9，126.2，126.1，124.8，113.5，111.2，71.5，69.7，69.6，47.8，47.1，38.0，37.9，34.2.
35.反式-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1，5-（2，3-二氢茚）二醇;71%;m.p.196.0-197.0℃;
13C-NMR 157.1，150.3，140.8，135.6，127.8，126.1，124.9，124.8，113.8，110.7，76.7，75.2，69.7，47.3，38.1，33.9.
制备1.
7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃酮
将7-羟基-4-苯并二氢吡喃酮（1.2g，7.3mmol;Dann  et  al.，Ann.587，16，1954）和咪唑（1.0g，14.7mmol）溶解在DMF（10ml）中，在环境温度下，用10分钟滴加三异丙基硅烷基氯（1.8ml，8.2mmol）的DMF（2ml）溶液，搅拌3小时后，将该混合物倒入100ml冰/水中，并用乙醚（2×100ml）提取之，合并醚提取液，用1M的LiCl，然后用盐水洗涤，用CaSO4干燥，浓缩，得到一棕色油状物，该油经凯氏蒸馏纯化（0.5 ，70-90℃），由此除去无色、粘油状杂质，在蒸馏釜中剩下棕色油状产物（2.0g，85%）。 IR（KBr）2945，2867，1685，1605，1268，1163.HRMS计算值MH+，320.1807;实测值，320.1842.
制备2.
3，3-二溴-7-（三异丙基硅烷氧基）-4-苯并二氢吡喃酮
将前述制备的产物（7.1g，22.1mmol）溶解在四氯化碳（170ml）中。于环境温度下，用20分钟滴加溴（2.5ml;48.5mmol）的四氯化碳（30ml）溶液，将该反应物搅拌半小时，得到一深红色溶液，然后依次用稀NaHSO3（100ml），饱和NaHCO3（2×75ml）及盐水（100ml）洗涤，通过析相纸过滤干燥，经浓缩后，剩下一深橙色油状物（9.9g，94%）。
13C-NMR 179.0，164.3，161.9，131.3，116.6，109.9，107.5，78.0，60.9，17.8，12.7.HRMS计算值 MH+，479.0076;实测值，479.0066.
制备3-5.
采用前述制备方法，由适当取代的4-苯并二氢吡喃酮制得了下述化合物：
3.3，3-二溴-6-氯-4-苯并二氢吡喃酮;64%;m.p.128-129℃（乙醇/乙醚）;
IR（KBr）3060，2930，1710，1475，1137，838.
4.3，3-二溴-6-氟-4-苯并二氢吡喃酮;70%;m.p.90-91℃（乙醚/己烷）;  IR（KBr）3380，3080，1720，1705，1690，1485，1275，1235，1170，1127，850，727.
5.3，3-二溴-4-苯并二氢吡喃酮;90%，m.p.67-68℃（乙醚/己烷）;  IR（KBr）3380，1705，1610，1480，1463，1300，818.
制备6.
2-溴-6-甲氧基四氢萘酮
将6-甲氧基四氢萘酮（2.0g，11.4mmol）和溴（0.6ml，11.7mmol）在乙醚（50ml）中回流反应30分钟，将该反应混合物冷却，浓缩，残留物在乙酸乙酯和稀NaHSO3之间分配，用饱和NaHCO3和水洗涤有机层，用CaSO4干燥，浓缩，得到一油状物（2.83g，100%）;1H-NMR 8.03（d，J＝9.0Hz，1H），6.84（dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H），6.69（d，J＝2.3Hz，1H），4.66（t，J＝4.1Hz，1H），3.84（s，3H），3.20-3.30（m，1H），2.82-2.90（m，1H），2.34-2.50（m，2H）.
制备7.
2-溴四氢萘酮
采用前述制备方法，将四氢萘酮（2.0g，13.7mmol）转化为本实施例油状产物（2.7g，87%）
1H-NMR 8.08（d，J＝7.9Hz，1H），7.51（t，J＝7.5Hz，1H），7.23-7.36（m，2H），4.72（t，J＝4.2Hz，1H），3.25-3.36（m，1H），2.92-2.97（m，1H），2.40-2.58（m，2H）.
制备8.
1-（苄氧羰基）-4-羟基-4-（2-苯基乙基）哌啶
将镁屑（1.7g，70.0mmol）在乙醚（10ml）中制成浆液，滴加（2-溴乙基）苯（11.8g，63.8mmol）的乙醚（15ml）溶液，先慢速滴加，待引发反应后，加快滴加速度以维持产热。于60℃加热过夜后，将反应物冷却至0℃，用乙醚（200ml）稀释，滴加哌啶酮苄基氨甲酸酯（14.9g，63.9mmol）的乙醚（100ml）溶液，出现白色沉淀，并于室温下剧烈地将该混合物搅拌8小时，然后加入水使反应骤停，继之再搅拌1小时，分离水层，用乙酸乙酯（3×100ml）提取，合并有机层，用盐水洗涤，用CaSO4干燥，浓缩，得到一澄清的油状物，通过硅胶层析纯化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到纯的题目产物（橙清油状物）（9.2g，43%）：IR（CHCl3）3585，2939，1692，1470，1429，1363，1311，1275，1260，1190.
制备9.
4-羟基-4-（2-苯基乙基）哌啶
在氮气氛下，将前述制备的产物（8.71g，25.66mmol）溶解在乙醇（250ml）中，加入10%的钯-炭（936mg），在帕尔装置中，于45-50pisg下，将该混合物氢化16小时，通过硅藻土过滤回收催化剂，将母液浓缩，得到黄色油性固体状本题目化合物（4.96g，99%）;
IR（CHCl3）3539，2930，1715，1620，1600，1452，1372，1351，1322，1042.
制备10.
6-（三异丙基硅烷氧基）-1-四氢萘酮
采用制备1的方法，将6-羟基-1-四氢萘酮（5.0g，30.83mmol;Durden，J.Agr.Food  Chem.，V.19，p.432，1971）转化为本题目化合物，经凯氏蒸馏纯化得到一种油状物，8.3g（85%）;
IR（CHCl3）2937，2889，2862，1666，1593，1349，1333，1319，1274，1226，1109，969，898.
实施例11.
2-溴-7-（三异丙基硅烷氧基）-1-四氢萘酮
采用制备6的方法，将前述制备的产物（8.3g，26.1mmol）转化为本题目化合物，9.7g（94%），经1H-NMR证实，它也含有一些相应的2，2-二溴衍生物。该产物无须纯化即可用于下一步反应。
制备12.
5-（三异丙基硅烷氧基）-1-（2，3-二氢茚）酮
采用制备1的方法，将5-羟基-1-（2，3-二氢茚）酮以定量的收率转化为本题目化合物;m.p.63.0-63.5℃。
制备13.
2-溴-5-（三异丙基硅烷氧基）-1-（2，3-二氢茚）酮
采用制备6的方法，将前述制备的产物以定量收率转化为本题目化合物，其中污染有相应的二溴产物;
1H-NMR 7.72（d，1H），6.89（dd，1H），6.83（m，1H），4.62（dd，1H），3.74（dd，1H），3.34（dd，1H），1.22-1.34（m，3H），1.10（d，18H）.
该产物无须纯化即可用于下一步反应（前述实施例32）。

Claims (7)

1、制备下式化合物或其可药用盐的方法，
Figure 911007059_IMG2
式中
A和B连接在一起代表-CH2-CH2-，或者A和B分开，各自为H；
X是CH2或0；
X1是H或OH；
Z是H、F、Cl、Br或OH；
Z1是H、F、Cl、Br或(C1-3)烷基；
n是0或1；和
m是0或1至6的整数；
该方法包括：
(a)将下式化合物还原
Figure 911007059_IMG3
式中A、B、X、X1、Z1、n和m的定义如前，
Z3是H、F、Cl、Br或OR；
R是H或常用的羟基保护基；
并且，当Z3是OR，而R是保护基时，使其去保护；或者
(b)当X=0和n=1时，将下式化合物还原
Figure 911007059_IMG4
式中A、B、X1、Z1、Z3和m的定义如前，
并且，当Z3是OR，而R是保护基时，使之去保护。
2、按权利要求1所述方法，其中，A和B分开;Z是H、F、Cl或OH;Z1是H;m是0、1或2，X是0，n是1，该化合物具有下述相对的顺式立体化学结构
Figure 911007059_IMG5
3、按权利要求2所述方法，其中，Z取代在苯并二氢吡喃环系的7-位，并且是OH。
4、按权利要求1所述方法，其中，A和B是分开的，Z是OH、Z1是H、m是0、1或2，X是CH2，而n是1，该化合物具有下述相对的反式立体化学结构
Figure 911007059_IMG6
5、按权利要求4所述方法，其中，Z取代在四氢化萘环系的6-位，并且是OH。
6、按权利要求1的方法，其中，A和B是分开的，Z是OH、Z1是H、m是0、1或2，X是CH2、n是0。
7、按权利要求6的方法，其中，X1是OH，m是0。
CN91100705A 1990-02-06 1991-02-05 具有神经保护作用的苯并二氢吡喃醇衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1029960C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
USPCT/US90/00674 1990-02-06
PCT/US1990/000674 WO1991012005A1 (en) 1990-02-06 1990-02-06 Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1053923A true CN1053923A (zh) 1991-08-21
CN1029960C CN1029960C (zh) 1995-10-11

Family

ID=22220666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91100705A Expired - Fee Related CN1029960C (zh) 1990-02-06 1991-02-05 具有神经保护作用的苯并二氢吡喃醇衍生物的制备方法

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5356905A (zh)
EP (1) EP0441506B1 (zh)
JP (1) JPH0768214B2 (zh)
KR (1) KR930011041B1 (zh)
CN (1) CN1029960C (zh)
AT (1) ATE108787T1 (zh)
AU (1) AU626490B2 (zh)
BR (1) BR9100490A (zh)
CA (1) CA2035653C (zh)
CZ (1) CZ286218B6 (zh)
DE (2) DE69102893T4 (zh)
DK (1) DK0441506T3 (zh)
EG (1) EG19643A (zh)
ES (1) ES2056571T3 (zh)
FI (1) FI94957C (zh)
HU (1) HU222726B1 (zh)
IE (1) IE63836B1 (zh)
IL (1) IL97100A (zh)
MX (1) MX24433A (zh)
MY (1) MY105293A (zh)
NO (1) NO178399C (zh)
NZ (1) NZ237025A (zh)
PH (1) PH31061A (zh)
PL (1) PL164866B1 (zh)
PT (1) PT96664B (zh)
RU (1) RU2099339C1 (zh)
SK (1) SK281729B6 (zh)
WO (1) WO1991012005A1 (zh)
ZA (1) ZA91830B (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ390792A3 (en) * 1991-04-18 1994-04-13 Pfizer Precursors of medicaments based on esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols, process of their preparation, intermediates and use
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
CZ286757B6 (en) * 1994-01-31 2000-06-14 Pfizer Chroman diol compounds and pharmaceutical preparations based thereon
NZ284852A (en) * 1994-08-18 1998-06-26 Pfizer 3-(piperidin-1-yl)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidin-1-yl) alkanol derivatives; medicaments; used as a neuroprotective agent
RU2176145C2 (ru) 1995-05-26 2001-11-27 Пфайзер Инк. Синергическое лечение паркинсонизма
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6380205B1 (en) 1999-10-29 2002-04-30 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6495561B2 (en) 1999-10-29 2002-12-17 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists
US6362196B1 (en) 1999-10-29 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Method to treat pain utilizing benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
ATE324371T1 (de) 2001-02-23 2006-05-15 Merck & Co Inc N-substituierte heterocyclische nichtaryl- nmda/nr2b-antagonisten
EP1390034A4 (en) 2001-04-03 2005-07-13 Merck & Co Inc NMDA / NR2B NONARYL-HETEROCYCLO AMIDYL N-SUBSTITUTE ANTAGONISTS
CA2542077A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 President And Fellows Of Harvard College Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (zh) * 1966-09-27 1968-01-22
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
US4016281A (en) * 1975-02-22 1977-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Tetralone and indanone compounds
DE2507782A1 (de) * 1975-02-22 1976-09-02 Merck Patent Gmbh Tetralon- und indanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE3274350D1 (en) * 1981-09-25 1987-01-08 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL288949A1 (en) 1991-07-29
AU7029391A (en) 1991-09-05
CZ286218B6 (cs) 2000-02-16
PL164866B1 (pl) 1994-10-31
JPH04211058A (ja) 1992-08-03
PT96664A (pt) 1991-10-31
FI94957B (fi) 1995-08-15
MY105293A (en) 1994-09-30
MX24433A (es) 1993-05-01
SK281729B6 (sk) 2001-07-10
KR930011041B1 (ko) 1993-11-20
BR9100490A (pt) 1991-10-29
CS25091A3 (en) 1991-09-15
IL97100A (en) 1996-06-18
NZ237025A (en) 1992-11-25
AU626490B2 (en) 1992-07-30
EG19643A (en) 1995-09-30
FI923527A (fi) 1992-08-05
DE69102893D1 (de) 1994-08-25
IL97100A0 (en) 1992-03-29
EP0441506B1 (en) 1994-07-20
DE9101346U1 (de) 1991-06-06
PH31061A (en) 1998-02-05
NO923081D0 (no) 1992-08-05
WO1991012005A1 (en) 1991-08-22
RU2099339C1 (ru) 1997-12-20
DE69102893T2 (de) 1994-11-03
HU222726B1 (hu) 2003-09-29
CN1029960C (zh) 1995-10-11
NO178399B (no) 1995-12-11
ES2056571T3 (es) 1994-10-01
EP0441506A3 (en) 1991-11-21
JPH0768214B2 (ja) 1995-07-26
ATE108787T1 (de) 1994-08-15
DK0441506T3 (da) 1994-09-05
IE910372A1 (en) 1991-08-14
KR910015568A (ko) 1991-09-30
CA2035653A1 (en) 1991-08-07
FI923527A0 (fi) 1992-08-05
IE63836B1 (en) 1995-06-14
EP0441506A2 (en) 1991-08-14
FI94957C (fi) 1995-11-27
PT96664B (pt) 1998-07-31
CA2035653C (en) 1999-12-21
NO923081L (no) 1992-08-05
NO178399C (no) 1996-03-20
ZA91830B (en) 1992-09-30
DE69102893T4 (de) 1995-08-10
US5356905A (en) 1994-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1029960C (zh) 具有神经保护作用的苯并二氢吡喃醇衍生物的制备方法
CN1037439C (zh) 制备具有神经保护作用的吲哚酮及有关衍生物的方法
CN1028103C (zh) 哌啶基苯并咪唑类化合物的制备方法
CN1882541A (zh) N－[苯基(烷基－2－哌啶基)甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途
CN1032209C (zh) 抗局部缺血剂2-呱啶子基-1-链烷醇衍生物的制备方法
CN85104233A (zh) 化学化合物
CN1688544A (zh) 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物
CN1045580A (zh) 吡咯烷衍生物
CN1329589A (zh) 用作神经肽yy5受体的配体的n－芳烷基氨基1,2,3,4－四氢萘
CN1914202A (zh) 1－(2s,3s)－2－二苯甲基－n－(5－叔丁基－2－甲氧基苄基)奎宁环－3－胺的制备方法
CN1234679C (zh) 3,3－二芳基丙基胺衍生物的简化合成法
CN1061035C (zh) 苯基链烷醇胺衍生物及其制备方法和用途
CN1105358A (zh) N-取代氨杂双环庚烷衍生物，其制备方法以及用途
CN1107066C (zh) 二氮杂－螺[3,5]壬烷衍生物
CN1105360A (zh) 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物
CN1034077C (zh) 新的吡啶并[2，3-f][1，4]硫代吖庚因的制备方法
CN1065866A (zh) 酚2-哌啶子基-1-链烷醇的前体酯
CN1606552A (zh) 氨基茚满衍生物作为5－羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂
CN1099032A (zh) 苯并噁嗪衍生物，其制备方法及其药用
CN1025030C (zh) 吡喃并苯并噁二唑的旋光拆分方法
CN1976694A (zh) 用于治疗变应性疾病的局部用制剂
CN1134149A (zh) 苯基吲哚化合物
CN1896062A (zh) 新的苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物
CN1064075A (zh) 氨基甲酸衍生物及其制备方法
CN1146568C (zh) 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee