FI95573C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95573C FI95573C FI901333A FI901333A FI95573C FI 95573 C FI95573 C FI 95573C FI 901333 A FI901333 A FI 901333A FI 901333 A FI901333 A FI 901333A FI 95573 C FI95573 C FI 95573C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- mixture
- dichloromethane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
, 95573
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolidiini-johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee tiettyjen 3-substituoitujen 5 pyrrolidiinijohdannaisten valmistusta. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat muskariinireseptoriantagonisteja, jotka ovat selektiivisiä sileän lihaksen muskariinikohdille verrattuna sydämen muskariinikohtiin ja, joilla ei ole merkittävää antihistamiinista aktiivisuutta. Yhdisteet ovat 10 täten hyödyllisiä sairauksien hoidossa, jotka liittyvät sileän lihaksen, joita löytyy esimerkiksi suolesta, henki-torvesta tai virtsarakosta, muuttuvaan liikkuvuuteen ja/-tai jänteyteen. Näihin sairauksiin kuuluvat ärtynyt suoli-syndrooma, umpipussin sairaus, virtsan pidätyskyvyttömyys, 15 ruokatorven kouristus ja krooninen ahtautuvien ilmateiden sairaus.
Läheisintä tekniikan tasoa edustavat julkaisuista EP-A 235 463 ja 178 446 tunnetut yhdisteet.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-20 ten, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolidiinijohdan-naisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, CXc/0 ti) NHj-c/ N-CH2-Y-R1 0 30 jossa Y on suora sidos, -CH2- tai -(CH2)2-; R1 on ryhmä, jolla on kaava 1 ta± ^1^11 2 95573 jossa X ja X1 ovat toisistaan riippumatta 0 tai CH2; ja m on 1, 2 tai 3.
Kaavassa (I) m on edullisesti 1.
R1 on edullisesti (TYX' A^X('CH2)m tai pyridyyli.
10 R1 on edullisemmin Ό3 tai XX) · Y on edullisesti suora sidos tai -CH2-.
15 Y on edullisemmin -CH2-.
Antikolinerginen aktiivisuus esiintyy sekä 3R-muo-doilla että 3S-muodoilla, tarkoittaen yhdisteitä, joilla on R- ja S-stereokemia, kummallakin erikseen, pyrrolidii-nirenkaan 3-asemassa, ja tietysti yhdisteiden (I) 3R,S-20 (raseemisilla) muodoilla. 3S-muodot ovat yleensä aktiivi sempia .
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrofluoridi-, sulfaat-25 ti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, ase-taatti-, besylaatti-, sitraatti-, fumaraatti-, glukonaat-ti-, laktaatti-, maleaatti-, mesylaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat. Laajempi luettelo farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista on esitetty esimerkiksi julkaisus-30 sa the Journal of Pharmaceutical Sciences, Voi. 66, nro 1, tammikuu 1977, sivut 1-19. Nämä suolat voidaan valmistaa tavanomaisesti, esimerkiksi sekoittamalla vapaan emäksen ja hapon liuos sopivaan liuottimeen, esimerkiksi etanoliin ja ottamalla happoadditiosuola talteen joko saostumana tai 35 haihduttamalla liuos.
3 95573
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) yhdiste, jolla on kaava 5 O,j0 NH^-C'^ N-H (II) 2 II 1_| 0 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Q-CHj-Y-R1 (III) 15 jossa R1 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on poistuva ryhmä; b) hydrolysoidaan kaavan (I') mukainen yhdiste,
0.cjD
^ 1 d') NC^ Y N-CH^Y-R1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 c) valmistettaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, 3 jossa Y on -CH2- ja R1 on 2- tai 4-pyridyyli, saatetaan 4 kaavan (II) mukainen yhdiste, joka on määritelty kohdassa 5 a), reagoimaan 2- tai 4-vinyylipyridiinin kanssa; 6 d) valmistettaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, 7 . jossa R1 on 2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli, pelkistetään 8 vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on bentso- 9 furan-5-yyli; ja 10 e) valmistettaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, 11 jossa Y on -CH2- ja R1 on 2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli tai indan-5-yyli, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 4 95573
OuO 0 5 H2N-C^ N-CH2-C-R1 (IV) 0 jossa R1 on ^ tai jossa katkoviiva tarkoittaa valinnaista sidosta; ja menetelmillä a) - d) valmistetut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
15 Menetelmä a)
Kaavassa (III) symboli Q on poistuva ryhmä, esimerkiksi Br, Cl, I, C1.4-alkaanisulfonyylioksi (esimerkiksi metaanisulfonyylioksi), bentseenisulfonyylioksi, tolueeni-sulfonyylioksi (esimerkiksi p-tolueenisulfonyylioksi) tai 20 trifluorimetaanisulfonyylioksi. Q on edullisesti Cl, Br, I tai metaanisulfonyylioksi.
Reaktio suoritetaan edullisesti happoakseptorin, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai -bikarbonaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa ja sopivassa 25 orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi asetonitriilissä, lämpötilassa aina palautusjäähdytyslämpötilaan asti. Reak-tiolämpötilat 60 - 105 °C ovat yleensä edullisia, ja on yleensä tarkoituksenmukaista suorittaa reaktio palautus-jäähdyttäen, vaikkakin tietyissä tapauksissa reaktio ete-30 nee sopivalla nopeudella huoneen lämpötilassa. Jodi on *. usein erityisen sopiva poistuva ryhmä, mutta koska lähtö aineet (III) ovat joskus helpommin saatavilla klorideina, reaktio voidaan myös suorittaa käyttämällä kaavan (III) mukaista kloridia, mutta jodidin, kuten natrium- tai ka-35 liumjodidin läsnäollessa. Edullisessa menetelmässä yhdis- 'I ia : Mil I t 4 £1 : 5 95573 teitä (II) ja (III) palautusjäähdytetään yhdessä asetonit-riilissä kaliumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin läsnäollessa. Tuote (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisesti. Lähtöaineen (II) 3R,S-, 3R- tai 3S-muotoja voidaan 5 käyttää, jotta saataisiin vastaavasti tuotteen (I) 3R,S-, 3R- tai 3S-muotoja.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita saadaan tavanomaisin menetelmin, kuten menetelmin, joita on kuvattu myöhemmin esitettävissä valmistusesimerkeissä. Kaavan 10 (III) mukaiset lähtöaineet ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin. Kaikkien uusien, kaavan (III) mukaisten lähtöaineiden valmistus, joita käytetään esimerkeissä on kuvattu myöhemmin esitettävässä valmistusosassa.
15 Menetelmä b)
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on -C0NH2, voidaan myös valmistaa hydrolysoimalla vastaavia nitriile-jä, esimerkiksi käyttämällä väkevää, vesipitoista mineraa-lihappoa (tyypillisesti väkevää, vesipitoista H2S04:a).
20 Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti käyttämällä väkevää, vesipitoista rikkihappoa, edullisesti 80 - 98-% rikkihappoa ja edullisemmin 95-% H2S04:a, kuumentamalla esimerkiksi 70 - 110 °C lämpötilaan. Tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
25 Menetelmä c) Tämä reitti on hyödyllinen valmistettaessa yhdisteitä, joissa Y on -CH2- ja R1 on 2- tai 4-pyridyyli, ja se voidaan esittää seuraavasti: 6 95573 cx.-o ^ a jo ^ »,2co * αν-c-lQl (III) 10 Vinyyliryhmä liittyy selvästi pyridiinirenkaan 2- tai 4-asemaan.
Reaktio suoritetaan tyypillisesti kuumentamalla, esimerkiksi 60 - 110 °C lämpötilaan ja edullisesti palautus jäähdyttäen, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esi-15 merkiksi dioksaanissa. Eräissä tapauksissa emäksisen (edullisesti vahvan emäksen, joka liukenee orgaaniseen liuottimeen, kuten N-bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksi-din ["Triton B"]) tai happaman (edullisesti C^-alkanoyy-lihapon) katalyytin käyttö on edullista.
20 Menetelmä d)
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on ryhmä, jolla on kaava
Xjö voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavat kaavan (I) mu-30 kaiset yhdisteet, joissa R1 on ryhmä, jolla on kaava 7 95573 jCÖ 5
Pelkistys voidaan suorittaa tavanomaisesti, esimerkiksi hydraamalla käyttäen stannokloridia, tributyylitina-hydridiä tai trialkyylisilaania (esimerkiksi trietyylisi-laania).
10 Edullinen menetelmä on katalyyttinen hydraus, käyt tämällä tyypillisesti H2/Pd/C-katalyyttiä ilman paineesta -60 psi:n (413,6 kPa) paineeseen sopivassa liuottimessa, esimerkiksi etikkahapossa.
Menetelmä e) 15 Tämä reitti, jolla valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on -CH2- ja R1 on 2,3-dihydrobentsofu-ran-5-yyli tai indan-5-yyli, sisältää kaavan (IV) mukaisen yhdisteen pelkistyksen:
Cl £5 „ (IV.
2 il _I
o jossa R> on tai jossa katkoviiva tarkoittaa valinnaista sidosta.
30 Pelkistys voidaan suorittaa kuten reaktiossa d).
Kun katkoviiva tarkoittaa sidosta, pelkistys pelkistää sekä karbonyyliryhmän että kaksoissidoksen bentsofuran-5-yyliryhmän 2,3-asemassa.
Edullinen menetelmä on taas katalyyttinen hydraus 35 (esimerkiksi käyttämällä H2/Pd/C-katalyyttiä) sopivassa liuottimessa, esimerkiksi etikkahapossa, ja vetypaineen 95573 δ ollessa edullisesti alle 40 - 60 psi:n (275,7 - 413,6 kPa). Lähtöaineet (IV) voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, kuten menetelmin, jotka on kuvattu valmistusesi-merkeissä 18 ja 19.
5 Yhdisteiden selektiivisyys muskariinireseptorianta- gonisteina voidaan mitata seuraavasti.
Urospuoliset marsut tapetaan ja sykkyräsuoli, hen-kitorvi, virtsarakko ja oikea eteinen poistetaan ja sus-pendoidaan fysiologiseen suolaliuokseen lepojännitteen 10 ollessa 1 g 32 eC lämpötilassa 95 % 02:lla ja 5 % C02:lla ilmastoituna. Sykkyräsuolen, virtsarakon ja henkitorven supistukset mitataan käyttämällä isotoonista (sykkyräsuoli ) tai isometristä muutinta (virtsarakko ja henkitorvi). Spontaanisti lyövän oikean eteisen supistuksen frekvenssi 15 saadaan isometrisesti mitatuista supistuksista.
Annos/vastine-käyrät joko asetyylikoliinille (sykkyräsuoli) tai karbakolille (henkitorvi, virtsarakko ja oikea eteinen) määritetään käyttämällä 1-5 minuutin kon-taktiaikaa kullekin agonistiannokselle kunnes maksimivas-20 tine saavutetaan. Elinhaude tyhjennetään ja täytetään uudelleen fysiologisella suolaliuoksella, joka sisältää pienimmän annoksen testattavaa yhdistettä. Testattavan yhdisteen annetaan 20 minuutin ajan saavuttaa tasapaino kudoksen kanssa ja agonistiannos-vastinekäyrä toistetaan . 25 kunnes maksimivastine saavutetaan. Elinhaude tyhjennetään ja täytetään uudelleen fysiologisella suolaliuoksella, joka sisältää seuraavan väkevyyden testattavaa yhdistettä ja menettely toistetaan. Tavallisesti testattavan yhdisteen neljä väkevyyttä arvioidaan joka kudoksella.
30 Testattavan yhdisteen väkevyys, joka aiheuttaa ago- ; nistiväkevyyden kaksinkertaistumisen saadakseen aikaan al kuperäisen vastineen, määritetään (pA2-arvo - Arunlakshana ja Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48 - 58). Käyttämällä edellä mainittuja analyyttisiä menetelmiä määrite-35 tään muskariinireseptoriantagonistien kudosselektiivisyys.
9 95573
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:
Esimerkki nro Sykkyräsuoli Atrium pA2 la 9,7 7,0
Ib 9,6 7,5 5 le 9,1 <6,0 2a 9,0 7,1 2b 10,1 7,2 3 ~7,0 4 9,7 7,6 10 5 7,8 6,5 6 9,0 7,0 7 9,5 7,2
On huomattava, että skaalat ovat logaritmisia, jo-15 ten selektiivisyysero tutkittujen kudosten välillä on 10-kertainen.
Agonistilla aiheutetun keuhkoputken kuristuman ja suolen tai virtsarakon supistuman aktiivisuus verrattuna pulssin muutoksiin määritetään anestetisoidulla koiralla.
20 Oraalinen aktiivisuus arvioidaan tajuissaan olevalla koiralla määrittämällä yhdisteen vaikutukset esimerkiksi pulssiin, pupillin halkaisijaan tai suolen liikkuvuuteen.
Yhdisteiden affiniteetti muihin kolinergisiin kohtiin arvioidaan hiirellä laskimonsisäisen tai vatsaonte-• 25 lonsisäisen annostuksen jälkeen. Täten määritetään annos, joka aiheuttaa pupillien koon kaksinkertaistumisen, kuten myös annos, joka estää syljenerityksen ja laskimonsisäisen oksotremoriinin aiheuttaman vapinareaktion 50 %:sesti.
Ihmisille annosteltaessa, parantavassa tai ennalta 30 ehkäisevässä tautienhoidossa, joka liittyy sileän lihaksen muuttuvaan liikkuvuuteen ja/tai jänteyteen, kuten ärtynyt suoli-syndroomaan, umpipussin sairauteen, virtsan pidätys-kyvyttömyyteen, ruokatorven kouristukseen ja krooniseen ahtautuvien ilmateiden sairauteen, yhdisteiden oraaliset 35 annokset ovat yleensä välillä 3,5 - 350 mg päivässä keskiverto-aikuispotilaalle (70 kg). Täten yksilölliset table- 10 95573 tit ja kapselit sisältävät tyypilliselle aikuispotilaalle tavallisesti 1 - 250 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä välineessä tai kantajassa annosteltavaksi yhtenä tai useampana annoksena, kerran tai 5 useamman kerran päivässä. Laskimonsisäisten antomuotojen annostukset ovat tyypillisesti välillä 0,35 - 35 mg yhtä annosta kohti, kuten vaaditaan. Käytännössä lääkäri määrittää vaikuttavan annostuksen, joka soveltuu parhaiten yksilölliselle potilaalle ja joka vaihtelee kyseessä ole-10 van potilaan iästä, painosta ja vastineesta riippuen. Yllä olevat annostukset ovat esimerkkeinä tavallisista tapauksista, mutta tietysti voi olla yksilöllisiä tapauksia, joissa korkeammat tai matalammat annostusmäärät ovat paikallaan, ja nämä tapaukset kuuluvat myös tämän keksinnön 15 piiriin.
Ihmisille annettaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan annostella yksinään, mutta yleensä ne annostellaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan aiotun annostusreitin ja farmaseutisen standardikäytännön 20 mukaan. Esimerkiksi yhdisteet voidaan annostella oraalisesti tabletteina, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai muina yksinään tai seoksena täyteaineen kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita.
25 Ne voidaan injektoida parenteraalisesti esimerkiksi laski monsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Yhdisteet soveltuvat parenteraaliseen annosteluun parhaiten steriilin vesipitoisen liuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi tarpeeksi suoloja tai glu-30 koosia tehdäkseen liuoksesta isotoonisen veren kanssa.
• Keksintö koskee lisäksi kaavan (II' ) mukaisia väli tuotteita, niiden 3S-muotoa, ja kaavan (IV) mukaisia välituotteita.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
n 95573
Esimerkki 1 A) 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-l-[ 2-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)etyyli]pyrrolidiinin valmistus 5 CONH_ k rn
PhX Ljh CH3CN
Seosta, joka sisälsi 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-dL-15 fenyylimetyyli)pyrrolidiinia (0,33 g - katso valmistus 8), 5-(2-bromietyyli)-2,3-dihydrobentsofuraania (0,25 g katso valmistus 13), vedetöntä kaliumkarbonattia (0,3 g) ja asetonitriiliä (10 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja 20 10 % vesipitoisen kaliumkarbonaatin (10 ml) kesken, ker rokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin dikloo-rimetaanilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuut-teet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin muodostui kumimainen aine, joka puhdistettiin pylväskroma-25 tografiällä (silika) eluoimalla dikloorimetaanilla, joka : sisälsi metanolia (0 % - 8 %). Tuotetta sisältävät frak tiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, joka kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä jauheena, 30 saanto 0,17 g, sp. 131 - 132 C.
Analyysi-%:
Saatu: C 78,90; H 7,70; N 6,28
Laskettu C28H30N2O2: lie C 78,84; H 7,90; N 6,57 1H-NMR (CDC13) 6 = 7,50 - 7,20 (m, 11H); 7,00 35 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,45 - 5,30 (brs, 12 95573 1H); 4,60 - 4,50 (t, 2H); 3,60 - 3,45 (m, 1H); 3,25 - 3,15 (t, 2H); 3,05 - 2,50 (m, 8H); 2,10 - 1,95 (m, 2H) ppm.
B) Samanlaisella menetelmällä lähtien 3-(S)-(-)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)pyrrolidlinistä 5 (1,95 g - katso valmistus 10(B)) saatiin 3-(S)-(-)-(1-kar- bamoyyl1-1,1-difenyylimetyyli)-1-[2-(2,3-dihydrobentsofu-ran-5-yyli)etyyli]pyrrolidiini vaahtona, saanto 1,9 g, [aft5 -20,6e (c 1,0, CH2C12).
C) Samanlaisella menetelmällä lähtien 3-(R)-(+)- 10 (1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)pyrrolidiinistä (2,8 g - katso valmistus 11) saatiin 3-(R)-(+)-(1-karbamoyyli-l, 1-difenyylimetyyli )-1-[2-( 2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)etyyli]pyrrolidiini vaahtona, saanto 1,7 g,[aft +18,1 (c 1,0, CH2C12).
15 Esimerkki 2 A) 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-1-[2-(indan-5-yyli)etyyli]pyrrolidiinin valmistus C0NH ^ ” no-^1
Pli / NH ch3cn Ph Ly
Seosta, joka sisälsi 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l, 1-difenyylimetyyli)pyrrolidiiniä (0,6 g - katso valmistus 25 8), 5-(2-bromietyyli)indaania (0,49 g - katso valmistus 14), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,6 g) ja asetonitrii-liä (20 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,25 tuntia. Seos jaettiin 10 % vesipitoisen kaliumkarbonaatin (10 ml) ja dikloorimetaanin (50 ml) kesken, kerrokset erotet-30 tiin ja vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin kumimai-nen aine, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (sili-ka) eluoimalla dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia 35 (0 % - 6 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja 13 95573 väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 0,29 g.
Analyysi-%:
Saatu: C 80,59; H 7,99; N 6,11 5 Laskettu C29H32N20.1/2H20: lie C 80,33; H 7,67; N 6,46 XH-NMR (CDC13), δ = 8,00 - 7,70 (brs, 1H); 7,50 7,20 (m, 10H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 5,45 - 5,30 (brs, 1H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 3,00 - 2,60 (m, 12H); 2,60 - 2,40 (m, 1H); 2,15 - 1,90 (m, 3H) ppm.
10 B) Samanlaisella menetelmällä lähtien 3—(S)—(—)— (l-karbamoyyli-1,1-difenyylimetyyli)pyrrolidiinistä (0,64 g - katso valmistus 10 B)) saatiin 3-(S)-(-)-(l-karbamoyyli-1, 1-difenyylimetyyli )-l-[ 2-( indan-5-yyli )etyyli]-pyrrolidiini, saanto 0,34 g, {afl -10,4° (c 1,0, CH2C12).
15 Esimerkki 3 3-(R,S ) -(l-karbamoyyli-1,1-difenyylimetyyli)-1-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)pyrrolidiinin valmistus C0NH2 :X· * “XÖ K2C°3
Cll-CN.
25 C0N»2 v 3
Ph^\ 1 2 3 4 5 6
Seosta, joka sisälsi 3-(R,S)-(l-karbamoyyli-1,1- 2 difenyylimetyyli)pyrrolidiiniä (0,75 g - katso valmistus 3 8), 3,4-metyleenidioksibentsyylikloridia (0,51 g - kaupal 4 lisesti saatavilla), vedetöntä kaliumkarbonaatia (0,75 g) 5 ja asetonitriiliä (30 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilas- 6 sa 30 minuuttia. Seos jaettiin 10 % vesipitoisen kalium- 14 95573 karbonaatin (20 ml) ja dikloorimetaanin (50 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin di-kloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaani-uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jol- 5 loin saatiin vaahto, joka puhdistettiin pylväskromatogra- fiällä (silika) eluoimalla dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (0 % - 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 0,5 g.
10 Analyysi-%:
Saatu: C 74,15; H 6,26; N 6,56
Laskettu C26H26N203.1/4H20:lie C 74,53; H 6,38; N 6,69 1H-NMR (CDC13), δ = 7,45 - 7,20 (m, UH); 6,80 - 6,65 (m, 3H); 5,95 (s, 2H); 5,60 - 5,50 (brs, 1H); 3,60 - 15 3,40 (m, 3H); 2,90 - 2,70 (m, 2H); 2,70 - 2,55 (m, 1H); 2,50 - 2,40 (m, 1H); 2,05 - 1,90 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 4 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-l-[2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)etyyli]pyrrolidiinin valmis-20 tus ph L/" +B ch3cn Ph ; 25
Seosta, joka sisälsi 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)pyrrolidiiniä (0,3 g - katso valmistus 8), 3,4-metyleenidioksifenetyylibromidia (0,247 g - katso valmistus 16), vedetöntä kaliumkarbonattia (0,4 g) ja ase-30 tonitriiliä (10 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 * tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, vesi (6 ml) lisättiin ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin väritön 35 vaahto, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika) eluoimalla dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia - 95573 15 (O % - 6 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,27 g.
Analyysi-%: C 73,44; H 6,46; N 6,62 5 Sö3tu* r
Laskettu C27H28N203.1/3CH2C12: lie C 73,69; H 6,48; N 6,29 1H-NMR (CDC13) δ = 7,80 - 7,60 (brs, 1H); 7,50 - 7,15 (m, 10H); 6,75 - 6,60 (m, 3H); 5,95 (s, 2H); 5,45 5,35 (brs, 1H); 3,55 - 4,40 (m, 1H); 3,00 - 2,40 (m, 8H); 10 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 5 3-(R,S)-(1-karbamoyy1i-1,1-di fenyy1imetyyli)-1-[2 (2-pyridinyy1i)etyyli]pyrrolidiinin valmistus , C0NH_ Y |Ί
15 C0NH Ph I JJ
ph vJH + ch2 X ) vj
Seosta, joka sisälsi 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l, 1-20 difenyylimetyyli)pyrrolidiiniä (1,0 g - katso valmis 8), 2-vinyylipyridiiniä (0,5 g) ja 1,4-dioksaania kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Jäähdytettäessä seosta huoneen lämpötilaan, se suodatettiin ja suodos laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettii sitten dikloorime-25 taanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin ruskea öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika) eluoimalla dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (2 % - 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yh-30 distettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,31 g.
Analyysi-%:
Saatu: C 71,10; H 6,84; N 9,95
Laskettu C25H27N30.H20.1/4CH2C12: lie 35 C 71,39; H 6,99; N 9,89 . 95573 16 1H-NMR (CDCI3) δ = 8,50 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,50 - 7,10 (m, 13H); 5,80 - 5,65 (brs, 1H); 3,75 - 3,60 (m, 2H); 3,30 - 2,80 (m, 7H); 2,45 - 2,25 (brm, 1H); 2,15 - 2,00 (m, 1H) ppm.
5 Esimerkki 6 3-(R,S)-(1-karbamoyy11-1,1-difenyy1imetyy11)-1-[2-(1,4-bentsodioksan-6-yyli)etyyli]pyrrolidiinin valmistus
CONN
Br k2co3 ch3cn 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Seosta, joka sisälsi 3-(R,S)-(l-karbamoyyli-l,1- 2 difenyylimetyyli)pyrrolidiiniä (0,3 g - katso valmistus 3 8), 6-(2-bromietyyli)-l,4-bentsodioksaania (0,26 g - katso 4 valmistus 21), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,4 g) ja 5 asetonitriiliä (10 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 6 tuntia. Jäähdytettäessä seosta huoneen lämpötilaan, siihen 7 lisättiin vettä (40 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaa- 8 nilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kui 9 vattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin 10 vaahto, joka puhdistettiin pyiväskromatografiällä (silika) 11 eluoimalla dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia 12 (0 % - 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja 13 väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste 14 värittömänä vaahtona, saanto 0,21 g.
15
Analyysi-%: 16
Saatu: C 72,87; H 6,72; N 5,88
Laskettu C28H30N2O3.H2O:lie C 73,01; H 6,95; N 6,08 95573 17 1H-NMR (CDC13) δ = 7,50 - 7,20 (m, 11H); 6,80 - 6,75 (d, 1H); 6,70 - 6,60 (m, 2H); 5,45 - 5,35 (brs, 1H); 4,25 (s, 4H); 3,60 - 3,45 (brs, 1H); 3,00 - 2,60 (m, 8H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.
5 Esimerkki 7
3—(S) — ( — ) — (1-karbamoyyli-l, 1-difenyylimetyyli )-1-[2-(bentsofuran-5-yyli)etyyli]pyrrolidiinln valmistus CONH
- · _o>
Br
K2C°3 CII3CN
15 ψ C0Nll2 20 Seosta, joka sisälsi 3-(S)-(-)-(1-karbamoyyli-l,1- difenyylimetyyli)pyrrolidiiniä (1,79 g - katso valmistus 10 B)), 5-(2-bromietyyli)bentso[2,3-b]furaania (1,2 g katso valmistus 17), vedetöntä kaliumkarbonaattia (3 g) ja asetonitriiliä (30 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 25 30 minuuttia. Seos jaettiin etyyliasetaatin (30 ml) ja 10 % vesipitoisen kaliumkarbonaatin (30 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saa- 30 tiin ruskea kumi, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika) eluoimalla dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (2 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 1,4 g.
« 95573
Analyysi-%:
Saatu: c 75,65; H 6,54; N 6,25
Laskettu C28H28N202.1/4CH2C12: lie: C 75,44; H 6,33; N 6,28 1H-NMR (d6DMSO) δ = 7,85 (d, 1H); 7,45 - 6,90 (m, 5 15H), 6,80 (s, 1H); 3,65 - 3,50 (m, 1H); 3,35 - 3,20 (brm, 1H); 2,90 - 2,75 (m, 1H); 2,70 - 2,55 (m, 2H); 2,55 - 2,25 (m, 3H); 1,95 - 1,70 (m, 2H); 1,55 - 1,40 (m, 1H) ppm.
Esimerkki 8 3-( S )-( - )-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-Ι-ΙΟ [2-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)etyyli]pyrrolidlinin valmistus (vaihtoehtoinen esimerkille IB) conh2 t^"°\ p\/" /. L Ly 15 κ ΓΙι \_/
tl2, 1.0% Pd/c 40’C
20 ^
CONII
n» f 1 f |T \ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 10 %:sta palladium/hiili-katalyyttiä (10 mg) lisät 3 tiin seokseen, joka sisälsi 3-(S)-(-)-(1-karbamoyyli-l,1- 4 di f enyy lime tyyli )-l-[2-(bentsofuran-5-yyli ) etyyli ]pyrroli- 5 diiniä (0,1 g - katso esimerkki 7) etikkahapossa (2 ml) ja 6 seosta hydrattiin 40 eC lämpötilassa ja ilmanpaineessa 6 7 tuntia. Katalyytti suodatettiin ja pestiin vedellä (20 8 ml). Yhdistetyt suodokset ja pesunesteet siirrettiin ero- 9 tussuppiloon, dikloorimetaania (20 ml) lisättiin ja seos 10 tehtiin emäksiseksi 10 % natriumhydroksidin lisäyksellä.
11
Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin 19 95573 edelleen dikloorimetaanilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt di-kloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin va-kuumissa, jolloin saatiin väritön kiinteä aine, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika) eluoimalla di-5 kloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (4 %). Tuötetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä lasina, saanto 0,048 g, joka karakterisoitiin spektroskooppisesti identtiseksi esimerkin IB) tuotteen kanssa.
10 1H-NMR (CDC13), 6 = 7,50 - 7,20 (m, UH); 7,00 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 5,45 - 5,30 (brs, 1H); 4,60 - 4,50 (t, 2H); 3,60 - 3,45 (m, 1H); 3,25 - 3,15 (t, 2H); 3,05 - 2,50 (m, 8H); 2,10 - 1,95 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 9 15 3 — (S) — ( — ) — (1-karbamoyyli-l, 1-difenyylimetyyli )-l- [2-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)etyyli]pyrrolidiinin vapaan emäksen ja hydrobromidin valmistus (vaihtoehtoinen esimerkeille IB) ja 8) conh2 20 CONII? I Ph
Upl’ Λρι, o r{ "" r\
CO —-j— CU
!M/C
25
Seosta, joka sisälsi 3—(S)—(1-karbamoyyli-l,1-dife-nyylimetyyli)-l-[2-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli )-2-ok-soetyyli]pyrrolidiinihydrokloridia (300 g - katso valmistus 19), 5 % Pd/C (30 g) ja etikkahappoa (3 000 ml) hyd-30 rattiin 50 psi:n (344,7 kPa) paineessa ja 90 eC lämpötilassa 7 tuntia. Seos suodatettiin ja väkevöitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin öljy, joka jaettiin metyleenikloridixn (1 500 ml) ja veden (1 500 ml) kesken. Seos tehtiin emäksiseksi vesipitoisella NaOHrlla (5N), liukenemattomat osat 35 poistettiin suodattamalla ja kerrokset erotettiin. Väke- 20 95573 vöitäessä orgaanista faasia vakuumissa, saatiin raakaöljy, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika) eluoi-malla etyyliasetaatilla, joka sisälsi metanolia/0, 880 NH40H (10:1) 0 % - 15 %. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet-5 tiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vapaan emäksen muodossa vaahtona, saanto 171 g.
Puhdistettu vapaa emäs (171 g) liuotettiin asetoniin (855 ml) ja käsiteltiin 49 %:lla vesipitoisella HBr:lla (66 g). Syntynyt sakka suodatettiin ja kuivat-10 tiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste, saanto 99,5 g, sp. 229 °C, [a]2® -30,3° (c = 1,0, CH2C12).
Analyysi-%:
Saatu: C 66,48; H 6,29; N 5,54
Laskettu C28H31N202Br: lie: C 66,27; H 6,61; N 5,52 15 1H-NMR (CDC13) δ = 7,5 - 7,2 (m, 10H); 7,0 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,1 - 5,4 (m, 2H); 4,6 - 4,5 (t, 2H); 4,0 - 2,7 (m, 11H); 2,4 - 1,9 (m, 2H) ppm.
Seuraavat valmistusesimerkit kuvaavat tiettyjen lähtöaineiden valmistusta, joita käytettiin edellä esite-20 tyissä esimerkeissä.
Valmistus 1 3-(R)-(-)-hydroksipyrrolidiinihydrokloridin valmistus OH o
φ ? katalyytti) ” nH
ΓνΗ . ΓΛ 2 i H 15^C H llcl
H
30 [katso Chemistry Letters, 1986, 893] • ( 2S, 4R)-( - )- 4-hydroksi-2-pyrrolidiinikarboksyyli- happoa (40 g - kaupallisesti saatavilla), vedetöntä syklo-heksanolia (200 ml) ja 2-sykloheksen-l-onia (2 ml) kuumennettiin 154 °C lämpötilassa 4,5 tuntia pisteeseen asti, 35 jossa seos oli homogeeninen. Jäähdytettäessä seosta huo- - 95573 21 neen lämpötilaan, siihen lisättiin kyllästettyä etanoli-hydrokloridihappoa (150 ml) ja muodostunut kiteinen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etyyliasetaa-5 tiliä (2 x 50 ml). Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittöminä kiteinä, saanto 19,15 g, sp. 104 - 108 °C, [a]j;5 -8,0° (c 3,45, CH30H).
^i-NMR (d6DMS0), δ = 10,00 - 8,60 (brs, 2H); 5,55 -10 5,20 (brs, 1H); 4,40 - 4,25 (brs, 1H); 3,25 - 2,90 (m, 4H); 1,95 - 1,75 (m, 2H) ppm.
Valmistus 2 l-tosyyli-3-(R)-(-)-hydroksipyrrolidiinin valmistus 15
H OH _ H OH
v -{y- s°2ci St o 11C1 ———* o
N pyriduni I
H Ts 20
Para-tolueenisulfonyylikloridia (1,54 g) lisättiin osittain liuokseen, joka sisälsi 3-(R)-(-)-3-hydroksipyr-rolidiinihydrokloridia (1 g - katso valmistus 1) vedettömässä pyridiinissä (10 ml) 0 °C lämpötilassa. Seoksen an-• 25 nettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Liuos väkevöitiin vakuumissa ja jäännös jaettiin dikloorimetaanin (20 ml) ja veden (10 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin di-kloorimetaanilla (2 x 15 ml). Yhdistetyt dikloorimetaani-30 uutteet pestiin 2 M suolahapolla (2 x 15 ml) ja 10 %:sella vesipitoisella natriumhydroksidilla (2 x 15 ml) ja sitten uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä jau-35 heena, saanto 0,5 g, sp. 108 - 112 °C, [a]j;5 -6,7° (c 1,0, CH2C12).
22 9 5 5 7 3
Analyysi-%:
Saatu: C 54,69; H 6,23; N 5,78
Laskettu CnH15N03S:lie C 54,77; H 6,27; N 5,80 1H-NMR (CDC13), 6 = 7,80 - 7,70 (d, 2H); 7,40 - 7,30 5 (d, 2H); 4,45 - 4,35 (m, 1H); 3,50 - 3,35 (m, 3H); 3,30 3,25 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,05 - 1,80 (m, 2H); 1,75 1,70 (m, 1H) ppm.
Valmistus 3 l-tosyyli-3-(S)-( -)-tosyylioksipyrrolidiinin valio mistus
H
H OH ^ OTs / C Ph3P, TsOMe / \
"DEAD", THF N
15 ' Ts
Ts is
Metyyli-para-tolueenisulfonaattia (54 g) lisättiin osittain liuokseen, joka sisälsi l-tosyyli-3-(R)-(-)-hyd-roksipyrrolidiiniä (49 g - katso valmistus 2) ja trifenyy-20 lifosfiinia (76 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (700 ml) 0 °C lämpötilassa. Seos jäähdytettiin -20 °C lämpötilaan ja dietyyliatsodikarboksylaattia (58 g - "DEAD") lisättiin tipoittain 30 minuutin ajan. Tänä aikana seoksen lämpötilan ei annettu nousta yli -10 eC:n. Kun lisäys oli 25 suoritettu seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Seos väkevöitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (silika) eluoimalla heksaanilla, joka sisälsi dikloorimetaania (50 %). Tuotetta sisältävät frak-30 tiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saa-. tiin öljy, joka kiteytettiin 1-propanolista, jolloin saa tiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, saanto 56 g, sp. 110 “C,[a]2* -5,2“ (c 1,0, CH2C12).
23 95573
Analyysi-%:
Saatu: C 54,62; H 5,46; N 3,14
Laskettu C18H21N05S2:lie: C 54,66; H 5,35; N 3,54 1H-NMR (CDC13), δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 5 (m, 4H); 5,00 - 4,90 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H); 3,30 3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.
Valmistus 4 l-tosyyli-3-(R)-(+)-tosyylioksipyrrolidiinin valio mistus u H OTs V" u3c Ov> ^ ^N^.HCl pyridiini ?
15 h TS
Para-tolueenisulfonyylikloridia (61,5 g) lisättiin osittain liuokseen, joka sisälsi 3-(R)-(-)-3-hydroksipyr-rolidiinihydrokloridia (19 g - katso valmistus 1) vedettö-20 mässä pyridiinissä (200 ml) 0 «C lämpötilassa. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Liuos väkevöitiin vakuumissa ja muodostunut kiinteä aine jaettiin dikloorimetaanin (300 ml) ja veden (200 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen ker-25 ros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin 2M suolahapolla (2 x 100 ml) ja 10 % vesipitoisella natriumhydroksidilla (2 x 100 ml) ja sitten uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy. Jauhamalla eetterin 30 kanssa saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen 1-propanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, saanto 33,5 g, sp. 111 -112 C, [afD5 +5,3° (c 1,0, CH2C12).
Analyysi-%: 35 Saatu: C 54,29: H 5,39: N 3,59
Laskettu Ο^Η,,ΝΟ,β,αΐβ C 54,68: H 5,35; N 3,54 24 95573 1H-NMR (CDC13), 6 = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 5,00 - 4,90 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.
5 Valmistus 5 l-tosyyli-3-(R,S)-tosyylioksipyrrolidiinin valmis- 0,1 H3c-f>so2Cl _/ 0Ts 10 pyridiini '
N I
H Ts
Para-tolueenisulfonyylikloridia (68,8 g) lisättiin osittain liuokseen, joka sisälsi 3-(R,S)-hydroksipyrroli-15 diiniä (15 g) kuivassa pyridiinissä (200 ml) 0 °C lämpötilassa. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Liuos väkevöitiin vakuumissa arviolta noin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan ja sitten se jaettiin dikloorimetaanin (500 ml) ja veden (300 20 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt di-kloorimetaaniuutteet pestiin 2 M suolahapolla (100 ml) ja 10 % vesipitoisella natriumhydroksidilla (100 ml) ja sitten ne kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jol-25 loin saatiin öljy, joka kiteytettiin dikloorimetaani/eet-teristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste mikrokiteisenä jauheena, saanto 28,3 g, mp. 119 - 121 °C.
1H-NMR (CDCI3), δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 4,95 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,20 30 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ·; ppm.
Il : ia.S Mil l:i 4 JM
25 9 5 5 7 3
Valmistus 6 A) 3-(R,S)-(1-syano-1,1-difenyy1imetyy1i)-1-tosyy-lipyrrolidiinin valmistus
CN
5 ,0Ts 'M
r\ —---+ \_TB
NaH, tolueeni V. /
Ts 10 Difenyyliasetoninitriiliä (17,1 g) lisättiin sekoi tettuun suspensioon, joka sisälsi natriumhydroksidia (4 g 60 %:sta suspensiota mineraaliöljyssä) vedettömässä to- lueenissa (250 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 2 tuntia. Seoksen jäähtyessä huoneen lämpötilaan, 15 i-tosyyli-3-(R,S)-tosyylioksipyrrolidiiniä (28 g - katso valmistus 5) lisättiin osittain ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Seos laimennettiin toluee-nilla (150 ml), pestiin 5 % veipitoisella natriumhydroksi-dilla (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (150 20 ml), sitten se kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin jauhamalla metanolin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä mikrokiteisenä jauheena, saanto 18 g, sp. 186 - 187 eC.
25 1H-NMR (CDC13), δ = 7,75 (d, 2H); 7,50 - 7,25 (m, 12H); 3,60 - 3,30 (m, 4H); 3,10 - 3,00 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,00 - 1,80 (m, 2H) ppm.
B) Samanlaisella menetelmällä lähtemällä 1 tosyy !i_3_(S)-(-)-tosyylioksipyrrolidiinistä (55 g - katso val- 30 mistus 3) saatiin 3-(S)-(+)-(1-syano-l,1-difenyylimetyy-)-1-tosyylipyrrolidiini, saanto 49,5 g,[a]D +17,2 : (c 1,0, CH2C12), sp. 180 - 185 °C.
C) Samanlaisella menetelmällä lähtemällä 1 tosyy li_3_(R)_( + )-tosyylioksipyrrolidiinistä (33 g - katso vai 35 mistus 4) saatiin 3-(R)-( - M 1-syano-!, i-diianyyJ-i-metyy- 95573 26 li)-l-tosyylipyrrolidiini, saanto 19,7 g, sp. 165 178 'C,[afB5 -17,0° (c 1,0, CH2C12).
Valmistus 7 3-( R, S )-(1-syano-l,1-difenyylimetyyli)pyrrolidiinin 5 valmistus
CN CN
ph l,Br / VTs -> PlA f \h 10 A/ PhOH k/
Seosta, joka sisälsi 3-(R,S)-(1-syano-l,1-difenyy-limetyyli)-1-tosyylipyrrolidiiniä (21 g - katso valmistus 6 A) ) ja fenolia (21 g) 48 % vesipitoisessa suolahapossa 15 (240 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 °C lämpötilaan jäähauteessa ja tehtiin emäksiseksi (pH 12) lisäämällä hitaasti 50 %:sta vesipitoista natriumhydroksidia. Metanoli (10 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten se laimennettiin 20 vedellä (300 ml). Seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 200 ml), yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja vä-kevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy. Öljy liuotettiin 1:1 heksaani/tolueeni-liuokseen (500 ml) ja pestiin 0,5 M suolahapolla (3 x 500 ml). Vesipitoiset uutteet yh-25 dessä öljyn kanssa, joka erottui uuttamisen aikana, tehtiin emäksiseksi (pH 12) vesipitoisen natriumhydroksidin lisäyksellä (12 g 20 ml:ssa vettä) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt dikloorimetaani-uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jol-30 loin saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväskromatogra- ; fiällä (silika) eluoimalla dikloorimetaanilla, joka sisäl si metanolia (0 % - 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 10 g.
35 1H-NMR (CDC13), δ = 7,55 - 7,25 (m, 10H); 5,45 (brs, 1H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 3,35 - 3,10 (m, 2H); 3,05 - 2,90 95573 27 (m, 1H); 2,65 - 2,40 (m, 1H); 2,10 - 2,00 (m, 1H); 1,95 1,80 (m, 1H) ppm.
Valmistus 8 3-(R,S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)pyrro- 5 lidiinin valmistus γν CONH.
CN Ph . 2 1¾. -¾.
3-(R,S)-(1-syano-l,1-difenyylimetyyli)pyrrolidiini (30 g - katso valmistus 7) liuotettiin 95 %:seen rikkihappoon (210 ml) ja seosta kuumennettiin sekoittaen 9 tuntia 85 °C lämpötilassa ja sen jälkeen 30 minuuttia 100 °C läm-15 pötilaan ja se kaadettiin jään (2 kg) päälle. Seos tehtiin emäksiseksi (pH 12) lisäämällä siihen osittain kylmää liuosta, joka sisälsi natriumhydroksidia (340 g) vedessä (500 ml), joka oli jäähdytetty jäähauteessa. Muodostunut seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 300 ml) ja 20 yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuu-missa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 16,4 g.
1H-NMR (CDClj), δ = 7,50 - 7,10 (m, 10H); 7,10 6,90 (brs, 0,5H); 5,90 - 5,30 (brm, 2,5H); 3,60 - 3,40 (m, 25 1H); 3,30 - 3,00 (m, 3H); 2,95 - 2,60 (m, 1H); 2,45 - 2,20 (m, 1H); 2,05 - 1,85 (m, 1H) ppm.
Valmistus 9 A) 3_(S)-( + )- (i-syano-1,1-di fenyy1imetyy1i)pyrro- lidiinin valmistus
in CN
""u " -I
---\ >IBr/,l20 „ \ n —> «« Lj? 1
Seosta, joka sisälsi 3-(S)-(+)-(1-syano-l,1-dife nyylimetyyli )-l-tosyylipyrrolidiiniä (49 g - katso valmis- 95573 28 tus 6 B) ), 48 % vesipitoista bromivetyä (500 ml) ja fenolia (50 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,25 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Ylemmän purppuran värisen öljyn poistamiseksi seos uutet-5 tiin eetterillä (50 ml) ja sen jälkeen 2:1 eetteri/heksaa-ni-seoksella (150 ml). Vesipitoinen kerros uutettiin di-kloorimetaanilla (4 x 100 ml), dikloorimetaaniuutteet yhdistettiin, pestiin 10 % vesipitoisella natriumhydrok- sidilla (3 x 50 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöi-10 tiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy. Alkuperäinen eette-riuute väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja pestiin 10 % vesipitoisella natriumhydroksidilla (3 x 50 ml). Dikloori-metaaniliuos kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, 15 jolloin saatiin öljy, joka yhdistettiin öljyn kanssa, joka oli saatu alussa tehdystä dikloorimetaaniuutosta. Yhdistetyt öljyt liuotettiin dikloorimetaaniin (200 ml) ja pestiin 10 % vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella (2 x 50 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (MgS04) ja 20 väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika) eluiomalla dikloo-rimetaanilla, joka sisälsi metanolia (0 % - 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 25 24,3 g, [afD5 +6,0“ (c 1,0, CH2C12).
Analyysi-%:
Saatu: C 78,09; H 6,70; N 9,93
Laskettu C18H18N2.1/5CH2C12:lie: C 78,24; H 6,63; N 10,03 B) Samanlaisella menetelmällä lähtien 3-(R)-(-)-30 (1-syano-l,1-difenyylimetyyli)-1-tosyylipyrrolidiinistä • (19,5 g - katso valmistus 6 C) ), saatiin 3-(R)-(-)-(1- syano-1,1-difenyylimetyyli)pyrrolidiiniä, saanto 9,5 g, [a]2* -9,8“ (c 1,0, CH2C12).
29 95573
Valmistus 10 A) 3-(s)-( + )-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-pyrrolidiinin L-(+)-tartraatin valmistus
CO H
5 CN CONH.
Ph , 2
\J Ph\l H--OH
Ph Or \ 95% H SO -- " 1^/" -+ " / ta . HO____ 10 co2» 3_(g)_(+)-(l-syano-1,1-difenyylimetyyli)pyrrolidii-ni (24 g - katso valmistus 9 A) ) liuotettiin 95 % rikki-15 happoon (210 ml) ja seosta kuumennettiin sekoittaen 85 °C lämpötilassa 4,5 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se kaadettiin jään (500 g) päälle. Seos tehtiin emäksiseksi (pH 12) lisäämällä siihen osittain kylmää liuosta, joka sisälsi natriumhydroksidia (335 g) 20 vedessä (500 ml), joka oli jäähdytetty jäähauteessa. Seos uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 200 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS0<) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste vapaana emäksenä värittömänä vaahtona, saanto 8,5 g. Osa vaahdosta liuotettiin etano-25 liin (50 ml) ja liuos, joka sisälsi L-(+)-viinihappoa (3 g) lämpimässä etanolissa (30 ml), lisättiin. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin otsikon L-(+)-tartraatti värittöminä kiteinä, saanto 6 g, [afD5 +16,3° (c 1,0, H20).
30 Analyysi-%:
Saatu: C 61,21; H 6,25; N 6,45
Laskettu C18H20N2O.C4H6O6:lle C 61,38; H 6,09; N 6,51 1H-NMR (d6DMS0), δ = 9,00 - 7,50 (brs, 4H); 7,40 7 10 (m, UH); 6,90 - 6,80 (brs, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,90 35 s',70 (m, 1H); 3,50 - 3,35 (m, 1H); 3,25 - 3,00 (m, 1H); 95573 30 2,75 - 2,60 (m, 1H); 2,55 - 2,40 (m, 2H); 2,15 - 2,00 (m, 1H); 1,40 - 1,30 (m, 1H) ppm.
B) 3—(S) — (-)-(1-karbamoyyli-l,1-dlfenyylimetyyli)- pyrrolidiinin valmistus 5
C02U CONH
C0NHz Ph I
:\λ, φ.
10 C02H
Kohdassa A) valmistettu 3-(S)-(+)-(1-karbamoyyli- 1,l-difenyylimetyyli)pyrrolidiini L-(+)-tartraatti liuotettiin veteen (40 ml) ja tehtiin emäksiseksi (pH 12) li-15 säämällä tipoittain 10 % vesipitoista natriumhydroksidia.
Seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml), uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04), ja väkevöitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,64 g.
20 1H-NMR (CDC13), δ = 7,50 - 7,20 (m, UH); 6,35 - 6,20 (brs, 1H); 5,90 - 5,75 (brs, 1H); 3,55 - 3,45 (m, 1H); 3,25 - 3,10 (m, 2H); 3,05 - 2,95 (m, 1H); 2,95 - 2,85 (m, 1H); 2,15 - 2,05 (m, 1H); 1,90 - 1,80 (m, 1H) ppm.
Valmistus 11 25 3-(R)-(+)-(1-karbamoyyli-l,l-difenyylimetyyli)pyr- rolidiinin valmistus CN CONH2 ,y ~y - ,<Q- 3_ ( r)_(_)_(l-syano-1,l-difenyylimetyyli)pyrrolidii-niä (9,2 g - katso valmistus 9B) ) liuotetiin 95 % rikki-35 happoon (80 ml) ja seosta kuumennettiin 80 eC lämpötilassa 4 tuntia ja sen jälkeen 90 °C lämpötilassa 1 tunti. Jää 95573 31 (1 kg) lisättiin ja seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä siihen kylmää liuosta, joka sisälsi natriumhydroksidia (120 g) vedessä (100 ml). Seos uutettiin dikloorimetaanil-la (4 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja 5 sitten väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin vaahto, joka puhdistettiin pylväskromatografialla (alumiini) eluoimalla dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (0 % - 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste 10 vaahtona, saanto 4,5 [a] j;5 +16,9° (c 1,0, CH2C12): 1H-NMR (CDC13), 6 = 7,45 - 7,20 (m, 10H); 6,10 - 5.90 (brs, 1H); 3,20 - 3,10 (m, 1H); 3,05 - 2,95 (m, 1H); 2.90 - 2,65 (m, 3H); 2,10 - 2,00 (m, 1H); 1,95 - 1,75 (m, 2H) ppm.
15 Valmistus 12 5-(2-hydroksietyyli)-2,3-dihydrobentsofuraanin valmistus : 20 "^nro _rco
Liuos, joka sisälsi (2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)etikkahappoa (4,9 g - katso EP-A-132130) vedettömässä 25 tetrahydrofuraanissa (50 ml) lisättiin tipoittain yli 10 minuutissa sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi litium-alumiinihydridiä (1,57 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (50 ml) 0 °C lämpötilassa. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 1 tunti. Vesi 30 (1,5 ml) lisättiin varovasti tipoittain, sen jälkeen li sättiin 10 % vesipitoinen natriumhydroksidi (1,5 ml) ja, lopulta vesi (4,5 ml). Seos suodatettiin ja epäorgaaniset suolat pestiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jol-35 loin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 3,3 g.
1H-NMR (CDCI3), δ = 7,10 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,75 (m, 1H); 4,65 - 4,55 (m, 2H); 3,90 - 3,75 (m, 2H); 3,30 - 32 9 5 5 7 3 3,15 (m, 2H); 2,90 - 2,80 (m, 2H); 1,85 - 1,75 (brs, 1H) ppm.
Valmistus 13 5-(2-bromietyyli)-2,3-dihydrobentsofuraanin val- 5 mistus CC1.
u 10 Fosforitribromidia (0,37 g) lisättiin liuokseen, oka sisälsi 5-(2-hydroksietyyli)-2,3-dihydrobentsofuraa-nia (0,612 g - katso valmistus 12) hiilitetrakloridissa (3 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Jäähdytettäessä seos huoneen lämpötilaan, se jaettiin 15 10 % vesipitoisen natriumkarbonaatin (20 ml) ja dikloori- metaanin (20 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 10 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste 20 öljynä, joka kiteytyi seisoessa, saanto 0,584 g, sp. 60 -62 °C.
1H-NMR (CDC13), δ = 7,10 (s, 1H); 7,00 - 6,95 (d, 1H); 6,80 - 6,70 (d, 1H); 4,65 - 4,55 (t, 2H); 3,60 - 3,50 (t, 2H); 3,25 - 3,15 (t, 2H); 3,15 - 3,10 (t, 2H) ppm.
25 Valmistus 14 5-(2-bromietyyli Jindaanin valmistus
Ha . - PBr, Br 30 ^00 ^00
Fosforitribromidia (3,5 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 5-(2-hydroksietyyli)indaania (14,0 g) (FR-A-2139628) hiilitetrakloridissa (100 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja 35 sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jää (100 g) lisättiin ja seos jaettiin dikloorimetaanin ja 95573 33 10 % vesipitoisen natriumkarbonaatin kesken. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaa-nilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin 5 öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä (silika) eluoimalla dikloorimetaanilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä, saanto 10,5 g.
1H-NMR (CDClj), δ = 7,30 - 7,00 (m, 3H); 3,60 (m, 10 2H); 3,20 (m, 2H); 3,00 - 2,85 (m, 4H); 2,20 - 2,05 (m, 2H) ppm.
Valmistus 15 3,4-metyleenidioksifenetyylialkoholi
15 £XX
CH2C00H
I liaih4
CH CH20H
3,4-metyleenidioksifenyylietikkahappoa (18,0 g) lisättiin osittain yli 30 minuuttia sekoitettuun, jäällä 25 jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi litiumalumiinihyd ridiä (4,0 g) eetterissä (400 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, se sammutettiin lisäämällä varovasti kylläistä vesipitoista ammoniumkloridi-liuosta ja suodatettiin. Suodos pestiin 10 % vesipitoisel- 30 la natriumkarbonaattiliuoksella, kuivattiin magnesiumsul- .. faatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaaleankeltaisena öljynä (15,01 g, 90 %), joka karakterisoitiin 1H-NMR-spektristään.
Ή-NMR (CDCl,), δ - 6,69 - 6,83 (3H, m); 5,98 (2H, s); 3,82 35 (2H, dt, 3-7 Ja 6 Hz); 2,81 (2H, t, J-7Hz) Ja 1,44 (1H, t, j=6 Hz, vaihdettavissa oleva D20:n kanssa).
34 9 5 5 7 3
Valmistus 16 3,4-metyleenidioksifenetyylibromidi 5 XX>"2 5 HOCH2CH2 PBr 'f rt>2 10 BrCH2CH2'/k^^4^'0
Liuos, joka sisälsi fosforitribromidia (8,1 g) hii-litetrakloridissä (50 ml) lisättiin tipoittain yli 30 minuutin ajan sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 3,4-mety- 15 leenidioksifenetyylialkoholia (15,0 g) (katso valmistus 15) hiilitetrakloridissä (200 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, pestiin peräkkäin vedellä (kahdesti), 5 M vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutet-• 20 tiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (silika, 100 g) käyttämällä hiilitetrakloridia eluenttina. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaaleankeltaisena öljynä (8,3 g, 40 %), joka karakterisoitiin ^-NMR-spektristään.
25 1H-NMR (CDC13), δ = 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 (1H, s); 6,71 (1H, d, J=8 Hz); 6,00 (2H, s); 3,56 (2H, t, J=7 Hz) ja 3,13 (2H, t, J=7 Hz).
Valmistus 17 5-(2-bromietyyli)bentso[2,3-b]furaanin valmistus 30 ΒΓ χ/χ/ν Br (PhC02)20, CC1A W/"'0 35 Seosta, joka sisälsi 5-(2-bromietyyli)-2,3-dihydro- bentso[2,3-b]furaania (3 g - katso valmistus 13), äsket- I IN-)- nm I I t U : : 95573 35 täin uudelleenkiteytettyä N-bromisukkinimidiä (2,37 g), bentsoyyliperoksidia (0,03 g) ja hiiliatetrakloridia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytettäessä seosta huoneen lämpötilaan siihen lisättiin vettä (100 ml) 5 ja natriummetabisulfiittia (lg), kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, joka puh distettiin pylväskromatografiällä (silika) eluoimalla hek-10 saanilla, joka sisälsi tolueenia (5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 1,25 g.
1H-NMR (CDClj), δ = 7,70 (d, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 2H); 7,25 - 7,15 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,70 - 3,60 (t, 15 2H); 3,35 - 3,25 (t, 2H) ppm.
Valmistus 18 5-klooriasetyyli-2,3-dihydrobentsofuraanin valmistus o 20 aici,.cicoch2ci
Klooriasetyylikloridi (10,39 g) liuotettiin mety-leenikloridiin (25 ml) ja seos lisättiin lietteeseen, joka 25 sisälsi alumiinikloridia (12,2 g) metyleenikloridissa (50 ml) -15 °C lämpötilassa. Liuos, joka sisälsi dihydro-bentsofuraania (10 g) metyleenikloridissa (25 ml) lisättiin ja liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan yli 20 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jäähän (700 g) ja 30 vesipitoinen kerros pestiin takaisin metyleenikloridilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedel lä (800 ml), kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin vakuumissa. Saatu kiinteä aine (11 g) kuumennettiin sykloheksaa-nissa (110 ml) ja sakan yllä oleva neste dekantoitiin ja 35 annettiin kiteytyä. Suodattamalla saatiin otsikon yhdiste 95573 36 valkoisena kiinteänä aineena, saanto 2,1 g, sp. 85 87 eC.
Analyysi-%:
Saatu: C 60,75; H 4,67 5 Laskettu C10H9C102:lie C 61,08; H 4,61 1H-NMR (CDC13), δ = 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 4,7 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 3,3 (t, 2H) ppm.
Valmistus 19 3_(S)-(1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)-Ι-ΙΟ [2-( 2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli )-2-oksoetyyli]pyrroli- diinihydrokloridin valmistus CONHj
15 i V
CCr0" —— <Xj
Seosta, joka sisälsi 5-klooriasetyyli-2,3-dihydro-20 bentsofuraania (176,2 g - katso valmistus 18), 3-(S)-(-)- (1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli)pyrroliidiä (335,0 g - katso valmistus 10 B) ) ja kaliumkarbonaattia (335 g) sekoitettiin teollisesti metyloidussa spriissä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, minkä jälkeen se väkevöitiin vakuu-25 missä. Öljyinen kiinteä aine jaettiin metyleenikloridin (2500 ml) ja veden (2500 ml) kesken ja orgaaninen faasi väkevöitiin öljyksi vakuumissa. öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (3350 ml) ja tehtiin happamaksi isoproyylial-koholiin liuotetulla suolahapolla (180,6 ml 24 paino/tila-30 vuus-%:sta). Suodattamalla saatiin otsikon yhdiste hygros-; kooppisena kiinteänä aineena, saanto 467 g.
Tämä tuote käytettiin suoraan esimerkissä 9 ilman lisäpuhdistusta.
37 95573
Valmistus 20 6-(2-hydroksietyyli)-1,4-bentsodioksaani r°50 5 o CII COOll
LlAll^
CXX
10 ^ CH?CII2OH
Yhdiste valmistettiin kuten valmistusesimerkissä 15 kuvattiin käyttämällä (bentsodioksan-6-yyli)etikkahappoa 3,4-metyleenidioksifenyylietikkahapon sijasta. Otsikon 15 yhdiste saatiin värittömänä öljynä (19,8 g, 92 %), joka karakterisoitiin 1H-NMR-spektristään.
1H-NMR (CDClj) 6 = 6,84 (1H, d, J=8 Hz); 6,77 (1H, d, J=2 Hz); 6,73 (1H, dd, J=8 ja 2 Hz); 4,28 (4H, s); 3,59 (2H, t, J=7 Hz) ja 3,08 (2H, t, J=7 Hz).
20 Valmistus 21 6-(2-bromietyyli)-1,4-bentsodioksaani ("ΥΊ
Gil.CU Oli 25 I ? OOl ^ 0CH2CH2Br 30
Yhdiste valmistettiin kuten valmistusesimerkissä 16 kuvattiin käyttämällä 6-( 2-hydroksietyyli )-l,4-bentsodiok-saania (katso valmistus 20) 3,4-metyleenidioksifenetyyli-alkoholin sijasta. Otsikon yhdiste saatiin vaaleankeltai- 35 sena öljynä (21,4 g, 80 %), joka karakterisoitiin 1H-NMR-spektristään.
95573 38 1H-NMR (CDC13) δ = 6,83 (1H, d, J=8 Hz); 6,77 (1H, d, J=2 Hz); 6,72 (1H, dd, J=8 ja 2 Hz); 4,28 (4 H, s); 3,59 (2H, t, J=7 Hz) ja 3,10 (2 H, t, 3=7 Hz).
Seuraava esimerkki 10 kuvaa kaavan (I) mukaisen 5 yhdisteen valmistusta menetelmävaihtoehdolla b) ja valmis-tusesimerkki 22 kuvaa lähtöaineen valmistusta.
Esimerkki 10 3-(R,S)-[1-karbamoyyli-l,1-difenyylimetyyli]-1-[2-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)etyyli]pyrrolidiinin valio mistus 3-( R, S )-[l-syano-l, 1-difenyylimetyyli]-1-[2-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)etyyli]pyrrolidiinia (0,5 g) ja jauhemaista kaliumhydroksidia (1 g) kuumennettiin palautus jäähdyttäen tert.-butanolissa (20 ml) 3 päivää. Reak-15 tioseos dekantoitiin sitten erilleen näin muodostuneesta öljystä, ja sitä kuumennettiin 18 tuntia uuden erän kanssa jauhemaista kaliumhydroksidia noin 130 °C:ssa pommissa.
Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä (100 ml), se uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja haihdutettiin 20 öljyksi, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin, metanolin ja 0,88-% NH40H:n seosta (90:10:1). Tuotetta sisältävät fraktiot koottiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,3 g), jonka rakenne varmistettiin NMR:llä samaksi kuin esimerkin 25 1(A) mukaisen yhdisteen.
Valmistus 22 3-(R,S)-[l-syano-l, 1-difenyylimetyyli]-1-[2-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)etyyli]pyrrolidiinin valmistus
Seosta, jossa oli 3-(R,S)-(1-syano-l,1-difenyylime-30 tyyli)pyrrolidiinia (0,184 g, 0,7 mmol, ks. valmistus 7), 2-(2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli)etyylibromidia (0,16 g, 0,7 mmol, ks. valmistus 13) ja kaliumkarbonaattia (0,3 g, 2,2 mmol) kuumennettiin palautusjäähdyttäen asetonitrii-lissä (10 ml) 7 tuntia. Sen jälkeen seosta sekoitettiin 10 35 minuuttia, ja lisättiin vettä (10 ml). Sen jälkeen seos 1H I» 1 itiMI I t i ffl 95573 39 erotettiin ja vesifaasi uutettiin metyleenikloridillä (3 x 70 ml), kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin. Orgaaninen faasi haihdutettiin ja puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä (Merckin "Kiesegel 60H"), käyttäen 5 eluenttina ensin 100-% metyleenikloridia, sitten metylee- nikloridi/metanolia (99%/l%) ja sen jälkeen metyleeniklo-ridi/metanolia (98%/2%). Tuotetta sisältävät fraktiot koottiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 108 - 9 °C, kiteyttämällä asetonitriilistä (saanto 10 30 mg).
Analyysi-%:
Saatu: C 82,32; H 6,91; N 6,86
Laskettu C28H28N20:lie: C 82,42; H 6,90; N 6,46.
Kaikilla esimerkkien yhdisteillä on havaittu olevan 15 hyödyllistä aktiivisuutta selektiivisinä muskariiniresep- toriantagonisteina ilman merkittävää epäedullista myrkyllisyyttä. 1 ·
Claims (9)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolidiinijohdannaisten tai niiden far-5 maseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, CXc 10. i NH9-C T N-CH^-Y-R1
2. Patenttivaatimuksen la) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on Br tai Cl, ja reaktio 5 suoritetaan happoakseptorin läsnäollessa.
2 H _| 2 O jossa Y on suora sidos, -CH2- tai -(CH2)2-;
15 R1 on ryhmä, jolla on kaava jQCJ , XXr"1 tai pyridyyli 20 jossa X ja X1 ovat toisistaan riippumatta 0 tai CH2; ja m on 1, 2 tai 3, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava 25 acjo nh7-c^ N-H (II) 2. ii 1_I 30 0 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Q-CHj-Y-R1 (III) • I *·* äiiii i i s st i 35 41 95573 jossa R1 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on poistuva ryhmä; b) hydrolysoidaan kaavan (I’) mukainen yhdiste, acx5 / 1 (I ) NCT | N-CH2-Y-R1 10 c) valmistettaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH2- ja R1 on 2- tai 4-pyridyyli, saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, joka on määritelty kohdassa 15 a), reagoimaan 2- tai 4-vinyylipyridiinin kanssa; d) valmistettaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on 2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli, pelkistetään vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on bentso-furan-5-yyli; ja 20 e) valmistettaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH2- ja R1 on 2,3-dihydrobentsofuran-5-yyli tai indan-5-yyli, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava OuO 0 /c Il , H2N-C^ N-CH2-C-R1 (IV) o 30 jossa on jQO tai Χϊθ jossa katkoviiva tarkoittaa valinnaista sidosta; ja 35 menetelmillä a) - d) valmistetut kaavan (I) mukaiset yh- 42 95573 disteet muutetaan valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoakseptori on kaliumkarbonaatti .
4. Patenttivaatimusten la), 2 tai 3 mukainen mene-10 telmä, tunnettu siitä, että Y on -CH2- ja R1 on ryhmä, jolla on kaava XO 15
5. Patenttivaatimuksen Id) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan katalyyttisenä hydrauksena.
6. Patenttivaatimuksen le) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan kata-lyyttisenä hydrauksena.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pyrrolidiini-läh- 25 töaine on 3-(R,S)- tai 3S-muodossa.
8. Yhdiste, jolla on kaava O, jD / {ττ'] _NH jossa R on -CN tai -C0NH2, 3S-muodossa. !l IK I Hiili i un ; 95573 43
9. Yhdiste, jolla on kaava ai) , h2h-c^ n[^'"n-ch2-c-f1 (IV) o 10 jossa R1 on ^ jossa katkoviiva on valinnainen sidos. 44 95573
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898906166A GB8906166D0 (en) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | Therapeutic agents |
| GB8906166 | 1989-03-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901333A0 FI901333A0 (fi) | 1990-03-16 |
| FI95573B FI95573B (fi) | 1995-11-15 |
| FI95573C true FI95573C (fi) | 1996-02-26 |
Family
ID=10653525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901333A FI95573C (fi) | 1989-03-17 | 1990-03-16 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096890B1 (fi) |
| EP (1) | EP0388054B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0764809B2 (fi) |
| KR (2) | KR920008166B1 (fi) |
| CN (1) | CN1023007C (fi) |
| AT (1) | ATE96783T1 (fi) |
| AU (1) | AU614224B2 (fi) |
| BA (1) | BA98300A (fi) |
| CA (1) | CA2012295C (fi) |
| CL (1) | CL2003002756A1 (fi) |
| CY (2) | CY1812A (fi) |
| CZ (1) | CZ280053B6 (fi) |
| DD (1) | DD292911A5 (fi) |
| DE (2) | DE122005000022I2 (fi) |
| DK (1) | DK0388054T3 (fi) |
| EG (1) | EG18951A (fi) |
| ES (1) | ES2060020T3 (fi) |
| FI (1) | FI95573C (fi) |
| GB (1) | GB8906166D0 (fi) |
| HK (1) | HK130294A (fi) |
| HU (2) | HU217433B (fi) |
| IE (1) | IE62515B1 (fi) |
| IL (1) | IL93694A (fi) |
| LU (1) | LU91161I2 (fi) |
| MX (1) | MX9319890A (fi) |
| MY (1) | MY105527A (fi) |
| NL (1) | NL300191I2 (fi) |
| NO (2) | NO176316C (fi) |
| NZ (1) | NZ232958A (fi) |
| PL (1) | PL164136B1 (fi) |
| PT (1) | PT93443B (fi) |
| RU (2) | RU1833374C (fi) |
| SG (1) | SG143394G (fi) |
| SK (1) | SK278434B6 (fi) |
| UA (1) | UA18263A (fi) |
| YU (1) | YU47587B (fi) |
| ZA (1) | ZA901982B (fi) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8825505D0 (en) * | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5932594A (en) * | 1988-11-01 | 1999-08-03 | Pfizer, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| GB8928042D0 (en) * | 1989-12-12 | 1990-02-14 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
| US5607950A (en) * | 1990-01-06 | 1997-03-04 | Pfizer Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| US5486527A (en) * | 1990-01-06 | 1996-01-23 | Pfizer Inc. | Anticholinergic agents |
| WO1993022309A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-11-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-imidomethyl-1-[2'phenyl-2'oxoethyl-] piperidines as serotonin 5ht2-antagonists, their preparation and use in therapy |
| GB9400600D0 (en) * | 1994-01-14 | 1994-03-09 | Pfizer Ltd | Treatment of motion seckness |
| US6017931A (en) * | 1994-03-01 | 2000-01-25 | Fmc Corporation | Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines |
| US5639763A (en) * | 1994-03-01 | 1997-06-17 | Fmc Corporation | Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines |
| BR9508436A (pt) * | 1994-07-27 | 1998-07-14 | Procter & Gamble | Dihidro benzofurando e compostos correlacionados úteis como agentes anti-inflamatórios |
| US5674891A (en) * | 1994-07-27 | 1997-10-07 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzothiophene compounds useful as anti-inflammatory agents |
| GB9518953D0 (en) * | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5672620A (en) * | 1996-02-01 | 1997-09-30 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684031A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| WO1998024431A1 (fr) * | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de pyrrolidine n-substitues et procede de preparation de ces derives |
| US6131129A (en) * | 1997-07-30 | 2000-10-10 | Sony Corporation Of Japan | Computer system within an AV/C based media changer subunit providing a standarized command set |
| US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| IL141235A (en) * | 2000-02-09 | 2012-04-30 | Novartis Int Pharm Ltd | Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia |
| US6653339B2 (en) | 2001-08-15 | 2003-11-25 | Pfizer Inc. | Method of treating irritable bowel syndrome |
| ATE418534T1 (de) * | 2001-10-26 | 2009-01-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Quaternäre ammoniumverbindungen und deren verwendung als antimuscarinische wirkstoffe |
| SE0103668D0 (sv) * | 2001-11-02 | 2001-11-02 | Astrazeneca Ab | Method for the treatment of overactive blader |
| EP1441706A2 (en) * | 2001-11-05 | 2004-08-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimuscarinic aerosol |
| GB0129962D0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Method of treatment |
| GB0207104D0 (en) * | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Pfizer Ltd | Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist |
| WO2004004629A2 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
| ATE396969T1 (de) | 2002-07-31 | 2008-06-15 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-disubstituierte azabicyclo (3.1.0)hexanderivate, die sich als muscarinrezeptorantagonisten eignen |
| WO2004014363A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist |
| JP2006501236A (ja) | 2002-08-23 | 2006-01-12 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有３，６−二置換アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体 |
| TW200412945A (en) * | 2002-10-25 | 2004-08-01 | Upjohn Co | Quaternary ammonium compounds |
| TWI295669B (en) * | 2002-10-30 | 2008-04-11 | Theravance Inc | Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds |
| US7232835B2 (en) | 2002-12-10 | 2007-06-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EP1583741A1 (en) | 2002-12-23 | 2005-10-12 | Ranbaxy Laboratories, Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7501443B2 (en) | 2002-12-23 | 2009-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| JP4767842B2 (ja) | 2003-04-01 | 2011-09-07 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物 |
| US7517905B2 (en) | 2003-04-09 | 2009-04-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004089363A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EP1615887A1 (en) | 2003-04-10 | 2006-01-18 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| AU2004228452A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EP1622606A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-02-08 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents |
| WO2004091597A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of treating irritable bowel syndrome (ibs) |
| CA2522666A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
| TW200510298A (en) * | 2003-06-13 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Substituted pyrrolidine and related compounds |
| US7368463B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-05-06 | Theravance, Inc. | Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds |
| EP1725525A1 (en) * | 2004-03-11 | 2006-11-29 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| EP1723142A1 (en) * | 2004-03-11 | 2006-11-22 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2005092341A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Combination therapy for lower urinary tract symptoms |
| WO2007045979A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| WO2007076158A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing darifenacin hydrobromide |
| AR062676A1 (es) * | 2006-09-07 | 2008-11-26 | Medichem Sa | Procedimiento mejorado para preparar compuestos de pirrolidina 1,3-disustituidas |
| WO2008076269A2 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Gilead Sciences, Inc. | MONOPHOSPHATES AS MUTUAL PRODRUGS OF MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS AND β-AGONISTS FOR THE TREATMENT OF COPD AND CHRONIC BRONCHITIS |
| WO2008100651A2 (en) * | 2007-01-05 | 2008-08-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of darifenacin and its salts |
| JP5528817B2 (ja) * | 2007-02-23 | 2014-06-25 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用な第四級アンモニウムジフェニルメチル化合物 |
| WO2008126106A2 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin, darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts |
| US20100204296A1 (en) * | 2007-06-08 | 2010-08-12 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Polymorphs of Darifenacin Free Base and its Hydrobromide Salt |
| WO2008152497A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Medichem, S.A. | Method for determining enantiomeric purity of darifenacin and intermediates |
| US20090005431A1 (en) * | 2007-06-30 | 2009-01-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolidines |
| AR068322A1 (es) * | 2007-07-13 | 2009-11-11 | Medichem Sa | Forma amorfa de hidrobromuro de darifenacina y procedimientos para su preparacion |
| CZ300895B6 (cs) * | 2008-01-28 | 2009-09-02 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy Darifenacinu |
| WO2009125430A2 (en) * | 2008-03-17 | 2009-10-15 | Matrix Laboratoires Limited | Improved process for producing darifenacin |
| CN101983187A (zh) * | 2008-04-02 | 2011-03-02 | 株式会社钟化 | (s)-3-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷的制备方法 |
| WO2010032225A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Watson Pharma Private Limited | Process for preparation of darifenacin and intermediates used in the process |
| EP2236509A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-06 | Ragactives, S.L. | Method for obtaining 1,3-difunctionalized pyrrolidine derivatives |
| SG176056A1 (en) | 2009-05-15 | 2011-12-29 | Redx Pharma Ltd | Redox drug derivatives |
| WO2011070419A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of darifenacin hydrobromide |
| JP5812500B2 (ja) | 2010-04-30 | 2015-11-17 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト |
| CN101857581A (zh) * | 2010-06-22 | 2010-10-13 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种制备达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法 |
| WO2011161504A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Micro Labs Limited | Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1057145A (en) * | 1963-08-16 | 1967-02-01 | Bellon Labor Sa Roger | Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives |
| US4002766A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | Antiarrhythmia methods |
| US4242261A (en) * | 1979-07-19 | 1980-12-30 | A. H. Robins Company, Inc. | Production of methylene-cycloamines |
| IL76583A (en) * | 1984-10-19 | 1988-08-31 | Robins Co Inc A H | 1-(aminoalkyl)-alpha'alpha-diaryl pyrrolidinyl,piperidino and homopiperidino acetamides and acetonitriles and pharmaceutical compositions containing them |
| US4594343A (en) * | 1984-10-19 | 1986-06-10 | Shanklin Jr James R | 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles |
| EP0235463A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-17 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents |
| IL78939A (en) * | 1986-01-17 | 1990-04-29 | Robins Co Inc A H | Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds |
-
1989
- 1989-03-17 GB GB898906166A patent/GB8906166D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-02 EP EP90302269A patent/EP0388054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-02 DK DK90302269.7T patent/DK0388054T3/da active
- 1990-03-02 ES ES90302269T patent/ES2060020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-02 DE DE200512000022 patent/DE122005000022I2/de active Active
- 1990-03-02 AT AT90302269T patent/ATE96783T1/de active
- 1990-03-02 DE DE90302269T patent/DE69004302T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-09 IL IL9369490A patent/IL93694A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-13 US US07493068 patent/US5096890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-14 HU HU580/90A patent/HU217433B/hu unknown
- 1990-03-14 MX MX1989090A patent/MX9319890A/es unknown
- 1990-03-15 JP JP2065521A patent/JPH0764809B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 ZA ZA901982A patent/ZA901982B/xx unknown
- 1990-03-15 KR KR1019900003453A patent/KR920008166B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 EG EG17090A patent/EG18951A/xx active
- 1990-03-15 CA CA002012295A patent/CA2012295C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 PT PT93443A patent/PT93443B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 SK SK1295-90A patent/SK278434B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 CZ CS901295A patent/CZ280053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 YU YU52790A patent/YU47587B/sh unknown
- 1990-03-16 RU SU904743599A patent/RU1833374C/ru active
- 1990-03-16 NZ NZ232958A patent/NZ232958A/en unknown
- 1990-03-16 IE IE95590A patent/IE62515B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 DD DD90338829A patent/DD292911A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 FI FI901333A patent/FI95573C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-03-16 UA UA4743599A patent/UA18263A/uk unknown
- 1990-03-16 MY MYPI90000416A patent/MY105527A/en unknown
- 1990-03-16 AU AU51402/90A patent/AU614224B2/en not_active Expired
- 1990-03-16 PL PL90284342A patent/PL164136B1/pl unknown
- 1990-03-16 NO NO901241A patent/NO176316C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-17 CN CN90101543A patent/CN1023007C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-13 RU SU914894696A patent/RU2015965C1/ru active
-
1992
- 1992-08-12 KR KR1019920014485A patent/KR960015142B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-26 JP JP6229807A patent/JPH07149640A/ja active Pending
- 1994-10-03 SG SG143394A patent/SG143394G/en unknown
- 1994-11-24 HK HK130294A patent/HK130294A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00505P patent/HU211640A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-10-20 CY CY181295A patent/CY1812A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980300A patent/BA98300A/bs unknown
-
2003
- 2003-12-26 CL CL200302756A patent/CL2003002756A1/es unknown
-
2005
- 2005-04-01 NO NO2005008C patent/NO2005008I2/no unknown
- 2005-04-04 CY CY2005005C patent/CY2005005I2/el unknown
- 2005-04-08 NL NL300191C patent/NL300191I2/nl unknown
- 2005-04-11 LU LU91161C patent/LU91161I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95573C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5233053A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| EP0505377B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0505376B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0350309B1 (en) | Piperidine derivatives | |
| EP0508988B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0441852B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0364123B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5932594A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| IE910021A1 (en) | Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20050008 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: NUMBER:224 |