SK278434B6 - 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative - Google Patents

3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative Download PDF

Info

Publication number
SK278434B6
SK278434B6 SK1295-90A SK129590A SK278434B6 SK 278434 B6 SK278434 B6 SK 278434B6 SK 129590 A SK129590 A SK 129590A SK 278434 B6 SK278434 B6 SK 278434B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
preparation
compound
pyrrolidine derivative
substituted pyrrolidine
Prior art date
Application number
SK1295-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK129590A3 (en
Inventor
Peter E Cross
Alexander R Mackenzie
Original Assignee
Cross Peter E.
Mackenzie Alexander R.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10653525&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK278434(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cross Peter E., Mackenzie Alexander R. filed Critical Cross Peter E.
Publication of SK278434B6 publication Critical patent/SK278434B6/sk
Publication of SK129590A3 publication Critical patent/SK129590A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 3-substituovaných pyrolidínových derivátov, spôsobu ich prípravy, pyrolidínových derivátov ako medziproduktov tohto postupu, farmaceutického 5 prostriedku obsahujúceho ako účinnú zložku 3-substituované pyrolidínové deriváty a použitia uvedených zlúčenín ako liekov. Tieto 3-substituované pyrolidínové deriváty podľa vynálezu predstavujú antagonisty muskarínových receptorov a vykazujú vyššiu selektivitu pre 10 muskarínové miesta hladkého svalstva v porovnaní s muskarínovými miestami srdcového svalu. Sú preto vhodné na liečenie chorôb spojených so zmenou motility a/alebo tonusu hladkého svalstva vnútorných orgánov, dýchacích ciest a mechúra. Medzi tieto choroby patrí na- 15 príklad iritačný črevný syndróm, divertikuláme ochorenie, urináma inkontinencia, pažeráková achalázia a chronické obštrukčné bronchopulmonálne ochorenia.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny neboli v doteraz publikovaných dokumentoch zaznamenané.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu predstavujú 3-substituované pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca (I): 30
v ktorom znamená:
Y priamu väzbu, -CH2- alebo -(CH2)2-,
R znamená skupinu -CN alebo -CONH2 a
Ri je pyridylová skupina alebo skupiny všeobecného vzorca:
alebo o 50
1
Z
v ktorom predstavujú: 55
X a X1 každý nezávisle od seba kyslík alebo skupinu
CH,,a m je 1, 2 alebo 3, alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín. 60
Vo výhodnom uskutočnení v týchto 3-substituovaných pyrolidínových derivátoch všeobecného vzorca (I) podľa uvedeného vynálezu R znamená skupinu -CONH2. Rovnako výhodne v týchto zlúčeninách R1 predstavuje pyridylovú skupinu alebo skupinu všeobec- 65 neho vzorca:
v ktorom X, X1 am majú rovnaký význam ako bolouvedené. Z týchto zlúčenín sú výhodné látky, v ktorých R1 predstavuje skupinu vzorca:
Ďalej sú z 3-substituovaných pyrolidínových derivátov podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca (I) výhodné zlúčeniny, v ktorých Y znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2-, pričom najvýhodnejšie Y znamená skupinu -CH2-.
Z týchto 3-substituovaných pyrolidínových derivátov sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú konfiguráciu racemátu 3R,S- alebo 3S-formu.
Ako konkrétne výhodné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné uviesť: -3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-l-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-etyl]pyrolidín, a -3-(S)-(-)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-l-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-etyl]pyrolidín.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosičovú látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí použitie 3-substituovaných pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľných solí odvodených od týchto zlúčenín ako liečiv. Konkrétne sa tieto 3-substituované pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín používajú podľa uvedeného vynálezu na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva. Ďalej sú tieto 3-substituované pyrolidínové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín určené podľa vynálezu na použitie na liečenie iritačného črevného syndrómu alebo urinámej inkontinencie.
Podstata spôsobu prípravy 3-substituovaných pyrolidínových derivátov všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľných soli odvodených od týchto zlúčenín spočíva podľa uvedeného vynálezu v tom, že: (a) sa zlúčenina všeobecného vzorca (II):
v ktorom R má rovnaký význam ako v zlúčenine všeobecného vzorca (I), uvedie do reakcie so zlúčeninou
všeobecného vzorca (III):
Q-CH,-Y-R1 (III), v ktorom majú R1 a Y rovnaký význam ako bolo uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a Q znamená odštiepiteľnú skupinu, ktorou je bróm, chlór, jód, alkánsulfonyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, benzénsulfonyloxyskupina, toluénsulfonyloxyskupina alebo tirfluórmetánsulfonyloxyskupina.
(b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu -CONH,, sa hydrolyzuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R znamená skupinu -CN, (c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu -CH,- a R1 znamená 2-pyridylovú alebo 4-pyridylovú skupinu, sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (II), definovaná v stupni (a), s 2-vinylpyridínom alebo 4-vinylpyridínom.
(d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu -CONH, a R1 znamená 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, sa redukuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R znamená skupinu -CONH2 a R1 znamená benzofuran-5-yl, a (e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje skupinu -CONH,, Y znamená skupinu -CH2- a R1 je 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl alebo indan-5-yl, sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
Vo výhodnom vyhotovení tohto postupu podľa vynálezu sa redukcia v stupňoch (d) a (e) vykonáva katalytickou hydrogenáciou. Pri vy konávaní postupu podľa vynálezu sa výhodne použijú ako východiskové zlúčeniny pyrolidínové zlúčeniny vo forme 3-(R,S)- alebo 3S-.
Do rozsahu vynálezu rovnako patrí pyrolidínový derivát všeobecného vzorca (II) v 3S-forme:
v ktorej R znamená skupinu -CN alebo -CONH,, ako medziprodukt na prípravu 3-substituovaného pyrolidínového derivátu všeobecného vzorca (I).
Do rozsahu uvedeného vynálezu patrí aj pyrolidínový derivát všeobecného vzorca (IV):
v ktorom R1 predstavuje zvyšky:
Z '1
H,N—C Y N — CH, C — R1 » u ~
kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú väzbu, potom sa prípadne prevedie získaný derivát všeobecného vzorca (I) na farmaceutický prijateľnú soľ.
Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa stupeň (a) vykonáva v prítomnosti látky viažucej kyselinu. Ako látka viažuca kyselinu sa vo výhodnom vyhotovení používa uhličitan sodný alebo draselný, alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný, trietylamín alebo pyridín. Ako východisková zložka sa podľa tohto výhodného vyhotovenia použije zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorej Q predstavuje chlór, bróm, jód alebo metánsulfonyloxyskupinu. Rovnako je výhodné podľa tohto vyhotovenia ako východiskové zložky použiť zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R znamená skupinu -CONH,, a zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom Y predstavuje skupinu -CH,- a R1 je skupina všeobecného vzorca kde prerušovaná čiara znamená prípadnú väzbu, ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Anticholinergný účinok majú 3R-formy i 3S-formy zlúčenín podľa vynálezu, to znamená zlúčeniny, ktoré majú R a S stereochemické usporiadanie v 3-polohe pyrolidínového kruhu a samozrejme 3R,S-(racemické) formy zlúčenín všeobecného vzorca (1). Ale 3S-formy týchto zlúčenín sú, všeobecne povedané, najúčinnejšie.
Medzi farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné zahrnúť adičné soli s kyselinami, ako je napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrofluorid, síran alebo hydrogénsíran, fosforečnan alebo hydrogénfosforečnan, octan, benzylát, citronan, fumarát, glukonát, laktát, maleát, mezylát, sukcinát a vínan. Podrobný zoznam farmaceutický prijateľných solí je uvedený napríklad v publikácii loumal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, č. 1, január 1977, str. 1-19. Tieto soli môžu byť pripravené zvyčajným postupom, napríklad zmiešaním roztoku voľnej bázy a kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, pričom nasleduje oddelenie adičnej soli s kyselinou buď vyzrážaním alebo odparením roztoku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ako už bolo uvedené, je možné pripraviť niekoľkými metódami, ktoré budú podrobnejšie opísané v nasledujúcom texte.
Metóda A
Podľa tohto postupu sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (II):
v ktorom má R rovnaký význam ako bolo uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III):
Q-CH2-Y-R' (III), 10 v ktorom majú Y a R1 rovnaký význam ako bolo uvedené a Q znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad bróm, chlór, jód, alkánsulfonyloxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metánsulfonyloxy-skupina), 15 benzénsulfonyloxyskupina, toluénsulfonyloxy-skupina (napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina) alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina, pričom výhodne je touto odštiepiteľnou skupinou Q chlór, bróm, jód alebo metánsulfonyloxyskupina. 20
Táto reakcia sa výhodne vykonáva v prítomnosti látky viažucej kyselinu, ako je napríklad uhličitan sodný alebo draselný, alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný, trietylamín alebo pyridín, a vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je napríklad acetonitril, pričom 25 zvyčajne sa táto reakcia uskutočňuje pri teplotách až do teploty varu pod spätným chladičom, zvyčajne v rozmedzí od 60 do 105 °C, pričom je výhodné vykonávať túto reakciu pri teplote varu pod spätným chladičom, i keď v niektorých prípadoch prebieha reakcia uspokojivou 30 rýchlosťou i pri teplote miestnosti. Najmä vhodnou odštiepiteľnou skupinou je jód, ale vzhľadom na to, že sú východiskové látky všeobecného vzorca (III) v niektorých prípadoch výhodne dostupné vo forme chloridov, môže sa uvedená reakcia rovnako vykonávať so 35 zlúčeninami všeobecného vzorca (III) vo forme chloridov, ale v prítomnosti jodidu, ako je napríklad jodid sodný alebo jodid draselný. Vo výhodnom vyhotovení sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) spoločne zahrievajú pri teplote varu pod spätným chladičom v ace- 40 tonitrile a v prítomnosti uhličitanu draselného alebo hydrogénuhličitanu draselného. Takto získaný produkt všeobecného vzorca (I) je možné oddeliť a vyčistiť bežným spôsobom.
Na získanie 3R,S, 3R- alebo 3S-foriem požadované- 45 ho produktu všeobecného vzorca (I) je možné použiť 3R,S- alebo 3S-formy východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť bežnými postupmi, ktoré budú opísané 50 v príkladovej časti v Prípravách. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) predstavujú bežne známe zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť bežnými metódami podľa doterajšieho stavu techniky. Ale určité nové zlúčeniny všeobecného vzorca (III), použité v príkladoch 55 uskutočnenia, budú rovnako opísané v Prípravách.
Metóda B
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R predstavuje skupinu -CONH2, je možné pripraviť hydro- 60 lýzou zodpovedajúcich nitrilov, napríklad pri použití koncentrovanej minerálnej kyseliny (zvyčajne koncentrovanej kyseliny sírovej H2SO4).
Hydrolýza sa zvyčajne vykonáva použitím koncentrovaného vodného roztoku kyseliny sírovej, vo výhod- 65 nom vyhotovení roztoku kyseliny sírovej s koncentráciou 80 až 98 % a najvhodnejšie 95 %-nej kyseliny sírovej, a pri teplote v rozmedzí od 70 do 110 °C. Takto získaný produkt je potom možné oddeliť a vyčistiť bežnými postupmi.
Metóda C
Tento postup je vhodný na prípravu zlúčenín, v ktorých Y znamená skupinu -CH2- a R1 predstavuje 2-pyridylovú skupinu alebo 4-pyridylovú skupinu, pričom schéma tohto postupu je nasledujúca:
V týchto zlúčeninách má R rovnaký význam ako bolo uvedené. Vinylová skupina musí byť pripojená samozrejme v 2-polohe alebo v 4-polohe pyridínového kruhu.
Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva zahrievaním napríklad pri teplote v rozmedzí od asi 60 °C do asi 110 °C a vo výhodnom vyhotovení pri teplote varu pod spätným chladičom, a vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dioxán. V niektorých prípadoch sa odporúča použiť bázický katalyzátor (vo výhodnom vyhotovení silnú bázu, ktorá je rozpustná v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad N-benzyltrimetylamóniumhydroxid alebo Triton B), alebo kyslý katalyzátor, vo výhodnom vyhotovení alkánové kyseliny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka.
Metóda D
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje skupinu -CONH2 a R1 znamená skupinu
je možné pripraviť redukciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorom R1 znamená skupinu
Túto redukciu je možné vykonať bežným spôsobom, ako napríklad hydrogenáciou alebo redukciou použitím chloridu cínatého, hydridu tributylcinu alebo trialkylsilánu (ako je napríklad trietylsilán).
Výhodne sa použije katalytická hydrogenácia, napríklad použitím systému H2/Pd/C, pri tlaku v rozmedzí od atmosférického tlaku do asi 413,6 kPa a vo vhod4 nom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová.
Metóda E
Pri tomto postupe, ktorý je určený na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje skupinu -CONH2, Y znamená skupinu -CH2- a R1 je 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl alebo indan-5-yl, sa vykonáva redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú väzbu.
Túto redukciu je možné vykonať podobným spôsobom ako bolo uvedené v metóde D. V prípade, že prerušovaná čiara znamená väzbu, potom sa bude redukovať tak karbonylová skupina, ako aj dvojitá väzba v 2,3-polohe benzofuran-5-ylovej skupiny.
Pri tomto postupe je opäť výhodná katalytická hydrogenácia, napríklad hydrogenácia s použitím systému IL/Pd/C, vykonávaná vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová a pri tlaku vodíka v rozmedzí od 275,7 do 413,6 kPa. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) je možné pripraviť bežnými metódami, ktoré sú napríklad opísané v ďalej uvedených prípravách 18 a 19.
Selektivitu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu ako antagonisty muskarínových receptorov je možné stanoviť nasledujúcim spôsobom.
Obetovaným samcom morčiat sa vyberie ileum, trachea, mechúr a pravá sieň a tieto časti sa suspendujú vo fyziologickom soľnom roztoku pri pokojovom napätí 1 gram pri teplote 32 °C, aerovanom 95 % Ch a 5 % CO2. Sťahy ilea, mechúra a trachey sa zaznamenajú pomocou izotonického snímača (ileum) alebo izometrického snímača (mechúr a trachea). Frekvencie sťahu spontánne tepajúcej pravej siene sa určia z izometricky zaznamenaných kontrakcii (sťahov).
Závislosť vzťahu dávky a odozvy v prípade acetylcholínu (ileum) alebo karbacholu (trachea, mechúr a pravá sieň) sa stanovia na základe času kontaktu 1 až 5 minút na každú dávku agonistu do dosiahnutia maximálnej odozvy. Použitý kúpeľ uvedených orgánov sa potom vypustí a opätovne sa naplní fyziologickým slaným roztokom obsahujúcim najnižšiu dávku testovanej zlúčeniny. Potom sa testovaná zlúčenina nechá pôsobiť na tkanivo počas 20 minút, čím sa dosiahne rovnovážny stav a opakuje sa zistenie závislosti vzťahu dávky a odozvy agonistu, pokiaľ sa nedosiahne maximálna odozva. Kúpeľ uvedených orgánov sa potom opäť vypusti a naplní fyziologickým slaným roztokom obsahujúcim druhú koncentráciu testovanej zlúčeniny a uvedený postup sa zopakuje. Pre každé tkanivo sa zvyčajne vyhodnocujú štyri koncentrácie testovanej zlúčeniny.
Pri tomto teste sa stanoví koncentrácia testovanej zlúčeniny, pri ktorej je nutné použiť dvojnásobné koncentrácie agonistu na vyvolanie pôvodnej odozvy (hod nota pA2, pozri Arunlakshana a Schild, Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58 (1959). Použitím uvedenej metódy sa stanoví selektivita tkaniva voči antagonistom muskarinového receptora.
Účinok voči bronchokonštrikcii, vyvolanej agonistom, alebo kontraktilite čreva alebo mechúra v porovnaní so zmenami tepu srdca sa stanoví u psa pod anestéziou. Perorálny účinok sa stanoví u psa pri vedomí stanovením účinku zlúčeniny napríklad na rýchlosť srdcového tepu, priemeru pupily a na motilitu čreva.
Afinita zlúčenín na ďalšie cholinergné miesta sa stanoví u myši po intravenóznom alebo intraperitoneálnom podaní tejto zlúčeniny. Týmto spôsobom sa stanoví dávka, pri ktorej dôjde k zdvojnásobeniu veľkosti pupily a dávka, ktorá potlačí slinenie a tremor, vyvolané intravenóznym podaním oxotremorínu, o 50 %.
Výsledky farmakologických testov budú uvedené v príkladovej časti.
Pri liečení alebo profylaxii chorôb spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva, ako je napríklad iritačný črevný syndróm, divertikuláme ochorenie, urináma inkontinencia, pažeráková achalázia alebo chronické obštrukčné bronchopulmonálne ochorenie, a v prípade ľudí sa perorálne podáva zlúčenina podľa uvedeného vynálezu v množstve v rozmedzí od 3,5 do 350 miligramov v prípade priemerného dospelého pacienta (s hmotnosťou 70 kilogramov). V prípade priemerného dospelého pacienta teda jednotlivé tabletky alebo kapsuly zvyčajne obsahujú 1 až 250 miligramov účinnej látky vo vhodnom farmaceutický prijateľnom vehikule alebo nosičovej látke vo forme jednej dávky alebo vo forme niekoľkých dávok, to znamená dávky podávanej raz denne alebo niekoľkokrát za deň. V prípade intravenózneho podávania je táto jedna dávka zvyčajne v rozmedzí od 0,35 do 35 miligramov. Konkrétne najvhodnejšiu dávku stanoví pri praktickej aplikácii vždy ošetrujúci lekár na základe stavu pacienta, jeho veku, hmotnosti a odozvy. Uvedené dávky sú uvedené iba ako príkladové, pričom podľa potreby môžu byť samozrejme vyššie alebo nižšie, bez toho, aby to znamenalo, že sú mimo rozsahu uvedeného vynálezu.
V prípade liečenia ľudí je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávať samotné, ale bežnejšie je ich podávanie v kombinácii s farmaceutickou nosičovou látkou, zvolenou podľa spôsobu podávania a podľa bežnej farmaceutickej praxe. Napríklad môžu byť tieto prostriedky podávané perorálne vo forme tabletiek obsahujúcich také vehikulum ako je škrob alebo laktóza, alebo vo forme kapsúl, alebo toboliek podávaných samostatne alebo v zmesi s vehikulami alebo vo forme elixírov alebo suspenzií obsahujúcich vonné látky alebo farbivá. Tieto prostriedky môžu byť rovnako vo forme parenterálnych injekcií, aplikovaných napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Na parenterálne podávanie môžu byť najlepšie vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie látky, napríklad soli alebo glukózu pre získanie izotonického roztoku s krvou.
Ako už bolo uvedené, do rozsahu vynálezu patrí použitie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľných solí odvodených od týchto zlúčenín, prípadne farmaceutickcýh prostriedkov, obsahujúcich tieto zlúčeniny, na liečenie chorôb súvisiacich so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva, ako je napríklad iritačný črevný syndróm, divertikuláme ochorenie, urináma inkonti5 nencia, pažeráková achalázia a chronická obštrukčná bronchopulmonálna choroba.
[α] θ + 18,1 °C (c, 1,0, CH2C12).
Príklad 2
Príklady uskutočnenia vynálezu 5
V nasledujúcej časti budú bližšie ilustrované zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), postup ich prípravy a medziprodukt, a postupy ich prípravy, rovnako ako výsledky farmakologických testov dosiahnutých 10 pri použití zlúčenín podľa vynálezu ako liekov. Tieto príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
(A) Príprava 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-1 - [2-(indan-5-yl)etyl]-py rolidínu
Príklad 1 (A) Postup prípravy 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmety 1)-1 -[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-y l)ety l]py rolidínu
Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetylj-pyrolidón (0,33 g - pozri príprava 8), 5-(2-bromoetyl)-2,3-dihydrobenzofurán (0,25 g - pozri príprava 13), bezvodý uhličitan draselný (0,3 g) a acetonitril (10 ml) sa zahrieva do refluxu počas 2 hodín. Zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a 10 % vodný uhličitan draselný (10 ml), vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia vo vákuu za vzniku gumy, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premytím dichlórmetánom a obsahom metanolu (0 % až 8 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku oleja, ktorý kryštalizuje z diizopropyléteru za vzniku požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného prášku. Výťažok
0,17 g, teplota topenia 131 - 132 °C. 45
Analýza %: Nájdené: C 78,90; H 7,70, N 6,28
Vypočítané pre C28H30N2O2: C 78,84; H 7,90, N 6,57
50
Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetylj-pyrolidin (0,6 g - pozri príprava 8), 5-(2-bromoetyl)-indan (0,49 g - pozri príprava 14), bezvodý uhličitan draselný (0,6 g) a acetonitril (20 ml) sa zahrieva do refluxu počas 1,25 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi 10 % vodný uhličitan draselný (10 ml) a dichlórmetán (50 ml), vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku gumy, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premytím dichlórmetánom s obsahom metanolu (0 % do 6 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku titulného produktu v podobe peny. Výťažok 0,29 g.
Analýza %:
Nájdené: C 80,59; H 7,99; N 6,11
Vypočítané pre
C29H32N2O.1/2H2O: C 80,33; H 7,67; N 6,46
Ή NMR (CDClj) δ = 8,00 - 7,70 (brs, 1H); 7,50 - 7,20 (m, 10H); 7,15 (d, 1H); 7,05 (s. 1H); 6,95 (d, 1H), 5,45 - 5,30 (brs, 1H), 3,55 - 3,40 (m, 1H), 3,00 - 2,60 (m, 12H), 2,60 - 2,40 (m, 1H), 2,15 - 1,90 (m, 3H) ppm.
(B) Podobným postupom sa z 3-(S)-(-)-(l-karbamoy 1-l,l-difenylmetyl)pyrolidínu (0,64 g - pozri príprava 10(B)) získa 3-(S)-(-)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyll-[2-(indan-5-yl)etyl]pyrolidín. Výťažok 0,34 g [a] p -10,4° (c, 1,0, CH2C12).
Príklad 3
Príprava 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-(3,4-metyléndioxybenzyl)pyrolidínu
Ή NMR (CDClj) δ = 7,50 - 7,20 (m, 11H); 7,00 (s, 1H);
6,90 (d, 1H), 6,70 (d, 1H); 5,45 - 5,30 (brs, 1H); 4,60 - 4,50 (t, 2H); 3,60 - 3,45 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (t, 2H);
3,05 - 2,50 (m, 8H); 2,10 -1,95 (m, 2H) ppm.
(B) Podobným postupom pri použití východiskovej látky v podobe 3-(S)-(-)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)pyrolidínu (1,95 g - pozri príprava 10(B)) sa získa 3-(S)-(-)-(1 -karbamoy 1-1,1 -difenylmetyl)-1 -[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)etyl]pyrolidín v podobe peny. Výťažok 60 1,9 g [α] β6.20,6° (c, 1,0, CH2C12).
(C) Podobným postupom pri použití východiskovej látky v podobe 3-(R)-(+)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)pyrolidínu (2,8 g - pozri príprava 11) sa získa 3-(R)-(+)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-l-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)etyl]pyrolidín v podobe peny. Výťažok 1,7 g
Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-dife6 nylmetyl)-pyrolidín (0,75 g - pozri príprava 8), 3,4-metyléndioxybenzyl chlorid (0,51 g - obchodne dostupný), bezvodý uhličitan draselný (0,75 g) a acetonitril (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Zmes sa ďalej rozdelí medzi 10 % vodný roztok uhličitanu draselného (20 ml) a dichlórmetán (50 ml), vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia vo vákuu za vzniku peny, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premytím dichlórmetánom s obsahom metanolu (0 % až 10 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku požadovaného produktu v podobe peny. Výťažok 0,5 g.
Analvza %:
Nájdené: C 74,15; H 6,26; N 6,56
Vypočítané pre
C26H26N2O3.1/4II2O: C 74,53; H 6,38; N 6,69 'H NMR (CDC13), δ = 7,45 - 7,20 (m, 11H); 6,80 - 6,65 (m, 3H); 5,95 (s, 2H); 5,60 - 5,50 (brs, 1H); 3,60 -3,40 (m, 3H); 2,90 - 2,70 (m, 2H); 2,70 - 2,55 (m, 1H); 2,50 - 2,40 (m, 1H); 2,05 - 1,90 (m, 2H) ppm.
Príklad 4
Príprava 3-(R,S)-( 1 -karbamoy 1-1,1 -difeny lmety 1-1 - [2-(3,4-metyléndioxyfenyl)etyl]pyrolidínu
Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,1-difenylmetyl)-pyrolidín (0,3 g - pozri príprava 8), 3,4-metyléndioxyfenetyl bromid (0,247 g - pozri príprava 16), bezvodý uhličitan draselný (0,4 g) a acetonitril (10 ml) sa zahrieva do refluxu počas 3 hodín. Následne sa zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti, pridá sa voda (6 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia vo vákuu za vzniku bezfarebnej peny, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premyje dichlórmetánom obsahujúcim metanol (0 % až 6 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku požadovaného produktu v podobe bezfarebnej peny. Výťažok 0,27 g.
Analýza %:
Nájdené: C 73,44; H 6,46; N 6,62
Vypočítané pre
C27H28N,O3.1/3CH2C12: C 73,69; H 6,48; N 6,29 'H NMR (CDClj) δ = 7,80 - 7,60 (brs, 1H); 7,50 - 7,15 (m, 10H); 6,75 - 6,60 (m, 3H); 5,95 (s, 2H); 5,45 - 5,35 (brs, 1H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 3,00 - 2,40 (m, 8H); 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
Príklad 5
Príprava 3 -(R,S)-( 1 -karbamoy 1-1,1 -difeny lmety 1)-1 - [2-(2-pyridinyl)etyl]pyrolidínu
Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(l-karbamoyf-l,l-difenylmetyl)-pyrolidín (1,0 g - pozri príprava 8), 2-viny lpyridín (0,5 g) a 1,4-dioxan (10 ml) sa zahrieva do refluxu 20 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa prefiltruje a filtrát zriedi vodou (100 ml) a následne extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia vo vákuu za vzniku hnedého oleja, ktorý sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom pri premytí dichlórmetánom, obsahujúcim metanol (2 % až 10 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku požadovaného produktu v podobe bezfarebnej peny. Výťažok 0,31 g.
Analýza %:
Nájdené: C 71,10; H 6,84; N 9,95
Vypočítané pre
C25H27N3O.H2O 1/4CH,C12: C 71,39; H 6,99; N 9,89 'H NMR (CDClj) δ = 8,50 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,50 -
- 7,10 (m, 13H); 5,80 - 5,65 (brs, 1H); 3,75 - 3,60 (m, 2H); 3,30 - 2,80 (m, 7H); 2,45 -2,25 (brm, 1H), 2,15 -
- 2,00 (m, 1H) ppm.
Príklad 6
Príprava 3-(R, S)-( 1 -karbamoy 1-1,1 -difenylmety 1)-1 - [2-(1,4-benzodioxan-6-y l)-ety 1 ]py r ol idí nu
Zmes, obsahujúca 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-pyrolidín (0,3 g - pozri príprava 8), 6-(2-bromoetyl)-l,4-benzodioxan (0,26 g - pozri príprava 21), bezvodý uhličitan draselný (0,4 g) a acetonitril (10 ml) sa zahrieva do refluxu počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda (40 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia vo vákuu za vzniku peny, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom premytím dichlórmetánom, obsahujúcim metanol (0 % až 10 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku požadovaného produktu v podobe bezfarebnej peny. Výťažok 0,21 g.
Analýza %:
Nájdené: C 72,87; H 6,72; N 5,88
Vypočítané pre
C28Hj0N2Oj.H2O: C 73,01; H 6,95; N 6,08 'H NMR (CDClj) δ = 7,50 - 7,20 (m, 11H), 6,80 - 6,75 (d, IH), 6,70 - 6,60 (m, 2H), 5,45 - 5,35 (brs, 1H), 4,25 (s, 4H), 3,60 - 3,45 (brs, 1H), 3,00 - 2,60 (m, 8H), 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
Príklad 7
Príprava 3-(S)-(-)-( 1 -karbamoy 1-1,1 -difenylmety 1)-1 -[2-(benzofuran-5-yl)etyl]-pyrolidínu
Zmes, obsahujúca 3-(S)-(-)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-pyrolidín (1,79 g - pozri príprava 10(B)), 5- 20
-(2-bromoetyl)-benzo[2,3-b]furán (1,2 g - pozri príprava 17), bezvodý uhličitan draselný (3 g) a acetonitril (30 ml) sa zahrieva do refluxu 30 minút. Zmes sa následne rozdelí medzi etylacetát (30 ml) a 10 % vodný roztok uhličitanu draselného (30 ml), vrstvy sa oddelia a 25 vodná vrstva extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa vysušia (MgSO j a odparia vo vákuu za vzniku hnedej gumy, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premyje dichlórmetánom, obsahujúcim metanol (2 %). Frakcie, obsa- 3θ hujúce produkt, sa spoja a odparia vo vákuu za vzniku požadovaného produktu v podobe peny. Výťažok 1,4 g.
Analýza %:
Nájdené: C 75,65; H 6,54; N 6,2535
Vypočítané pre
C28H28N2O2.1/4CH2C12: C 75,44; H 6,33; N 6,28 'H NMR (d6DMSO) δ= 7,85 (d, 1H); 7,45 - 6,90 (m, 15H); 6,80 (s, 1H); 3,65 - 3,50 (m, III); 3,35 - 3,20 (brm, 1H); 2,90 - 2,75 (m, 1H); 2,70 - 2,55 (m, 2H);
2,55 - 2,25 (m, 3H); 1,95 - 1,70 (m, 2H); 1,55 - 1,40 (m, 1H) ppm.
Príklad 8
Príprava 3-(S)-(-)-(1 -karbamoy 1-1,1 -difenylmety 1)-1-[2-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)etyl]-pyrolidínu (alternatíva príkladu 1(B)
% paládium na uhlí (10 mg) sa pridá k roztoku
3-(S)-(-)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-l-[2-(benzofuran-5-yl)etyl]pyrolidínu (0,1 g - pozri príklad 7) v kyseline octovej (2 ml) a zmes sa hydrogenuje pri 40 °C a pri atmosférickom tlaku počas 6 hodín. Následne sa kataly- 65 zátor odfiltruje a premyje vodou (20 ml). Spojený filtrát a odtekajúci filtrát sa prevedú do deliacej nálevky, pridá sa dichlórmetán (20 ml) a zmes sa zalkalizuje prídavkom 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa ďalej extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku bezfarebnej pevnej látky, ktorá sa vyčistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého a premytím dichlórmetánom, obsahujúcim metanol (4 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia odparením vo vákuu za vzniku produktu v podobe bezfarebného skla. Výťažok 0,048 g. Zlúčenina produktu bola charakterizovaná spektroskopicky ako identická s produktom podľa príkladu 1(B).
'H NMR (CDClj), δ = 7,50 - 7,20 (m, 11 H); 7,00 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,45 - 5,30 (brs, 1H); 4,60 - 4,50 (t, 2H); 3,60 - 3,45 (m, 1H); 3,25 - 3,15 (t, 2H); 3,05 - 2,50 (m, 8H); 2,10 -1,95 (m, 2H) ppm.
Príklad 9
Príprava 3-(S)-(-)-( 1 -karbamoy 1-1,1 -difeny lmety 1)-1 -[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)etyl]pyrolidínovej voľnej bázy a hydrobromidu (alternatíva príkladu 1 (B) a 8)
CONH,
JL-Ph
Zmes 3-(S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-l-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoetyl]pyrolidín hydrochloridu (300 g - pozri príprava 19), 5 % Pd/C (30 g) a kyseliny octovej (3 000 ml) sa hydrogenuje pri tlaku
344,7 kPa a teplote 90 °C počas 7 hodín. Zmes sa prefiltruje a zahustí odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa rozdelí medzi metylénchlorid (1 500 ml) a vodu (1 500 ml). Zmes sa zalkalizuje vodným NaOH (5N), nerozpustné podiely sa odfiltrujú a vrstvy sa oddelia. Zahustením organickej fázy odparením vo vákuu sa získa surový olej, ktorý sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom premytím etylacetátom, obsahujúcim metanol (0,880 NH4OH (10 : 1) od 0 % do 15 %. Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia odparením vo vákuu za vzniku peny. Výťažok 171 g titulného produktu vo forme voľnej bázy.
Vyčistená voľná báza (171 g) sa rozpustí v acetóne (855 ml) a nechá reagovať so 49 % vodným HBr (66 g). Výsledná zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vzniku titulného produktu. Výťažok 99,5 g, teplota topenia 229 °C, [a] 25 -3O,3°(c, 1,0 CH2C12).
Analýza %:
Nájdené: C 66,27; H 6,51; N 5,52
Vypočítané pre
C28H3|N2O2Br: C 66,48; H 6,29; N 5,54 ‘H NMR (CDClj) δ = 7,5 - 7,2 (m, 10H); 7,0 (s, 1H);
6,9 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,1 - 5,4 (m, 2H); 4,6 - 4,5 (t, 2H); 4,0 - 2,7 (m, 11H); 2,4 - 1,9 (m, 2H) ppm.
Príklad 10
Postup prípravy 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-l-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)etyl]pyrolidínu
Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu boli 3-(R,S)-(l-kyano-1,l-difenylmetyl)-l-[2-(2,3-dihydro benzofuran-5-yl)etyl]pyrolidín (v množstve 0,5 gramu) a práškový hydroxid sodný (v množstve 1 gram) zahrievané pri teplote varu pod spätným chladičom v t-butanole (v množstve 20 mililitrov) počas 3 dni. Takto získaná reakčná zmes bola potom oddelená dekantovaním od vzniknutého oleja a zahrievaná počas 18 hodín s ďalším podielom práškového hydroxidu draselného pri teplote asi 130 °C v tlakovej nádobe. Potom bola reakčná zmes spracovaná vodou (100 mililitrov), extrahovaná etylesterom kyseliny octovej (dva podiely po 100 mililitroch) a odparená, čím bol získaný olej, ktorý bol spracovaný chromatograficky na silikagéli, pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylacetátu, metanolu a 0,88 hydroxidu amónneho v pomere 90 : 10 : 1. Frakcie obsahujúce produkt boli zhromaždené a odparené, čím bola získaná titulná zlúčenina, ktorej NMR spektrum potvrdzovalo, že ide o identickú zlúčeninu ako v príklade 1(A). Výťažok: 0,3 gramu.
V nasledujúcich Prípravách je podrobnejšie ilustrovaný postup prípravy niektorých východiskových zlúčenín použitých v predchádzajúcich príkladoch.
Príprava 1
Postup prípravy hydrochloridu 3-(R)-(-)-hydroxypyrolidínu
H (pozri Chemistry Letters, 1986, 893).
Kyselina (2S,4R)-(-)-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylová (40 g - obchodne dostupná), bezvodý cyklohexanol (200 ml) a 2-cykohexén-l-ón (2 ml) sa spoločne zahrievajú počas 4,5 hodín na teplotu 154 °C. Po tomto čase sa zmes zhomogenizuje. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá nasýtený etanolický roztok kyseliny chlorovodíkovej (150 ml) a získaná kryštalická pevná látka sa prefiltruje a premyje etylacetátom (2 x 50 ml). Pevná látka sa rekryštalizuje z izopropanolu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov. Výťažok 19,15 g. Teplota topenia 104 - 108 °C, [a] j)5 - 8,0°(c, 3,45, CHjOH).
‘H NMR (d6DMSO) δ = 10,00 - 8,60 (brs, 2H); 5,55 - 5,20 (brs, IH); 4,40 - 4,25 (brs, IH); 3,25 - 2,90 (m, 4H); 1,95 - 1,75 (m, 2H) ppm.
Príprava 2
Príprava 1 -tozy l-3-(R)-(-)-hy droxy pyrolidínu
Para-toluénsulfonyl chlorid (1,54 g) sa po častiach pridáva k roztoku 3-(R)-(-)-3-hydroxypyrolidín hydrochloridu (1 g - pozri príprava 1) v bezvodom pyridíne (10 ml) pri 0 °C. Následne sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín. Roztok sa zahustí odparením vo vákuu a odparok sa rozdelí medzi di chlórmetán (20 ml) a vodu (10 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 15 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 15 ml) a 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 15 ml) a následne vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku pevnej látky, ktorá sa následne nechá rekryštalizovať z etanolu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebného prášku. Výťažok 0,5 g, teplota topenia 108 -112 °C, [a] % - 6,7° (c, 1,0, CH2C12).
Analýza %:
Nájdené: C 54,69: H 6,23; N 5,78
Vypočítané pre
CnHuNOjS: C 54,77; H 6,27; N 5,80 'H NMR (CDClj) δ = 7,80 - 7,70 (d, 2H); 7,40 - 7,30 (d, 2H); 4,45 - 4,35 (m, IH); 3,50 - 3,35 (m, 311),
3,30 - 3,25 (m, IH); 2,45 (s, 3H); 2,05 - 1,80 (m, 2H); 1,75- 1,70 (m, IH) ppm.
Príprava 3
Príprava 1 -tozyl-3-(S)-(-)-tozyloxypyrolidínu
Metyl para-toluénsulfonát (54 g) sa po častiach pridá k roztoku l-tozyl-3-(R)-(-)-hydroxypvrolidínu (49 g
- pozri príprava 2) a trifenylfosfínu (76 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (700 ml) pri 0 °C. Zmes sa následne ochladí na - 20 °C a po kvapkách sa pridá diéty i azodikarboxylát (58 g - necitlivý) počas 30 minút. V priebehu tohto času sa nechá teplota reakčnej zmesi vystúpiť na - 10 °C. Po skončení prikvapkávania sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Následne sa zmes zahustí odparením vo vákuu za vzniku pevnej látky, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom pri premývaní hexánom, obsahujúcim dichlórmetán (50 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa nechá rekryštalizovať z 1-propanolu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebnej pevnej látky. Výťažok 56 g, teplota topenia 110 °C, [a] 25 - 5,2° (c, 1,0, CII2C12).
Analýza %:
Nájdené: C 54,62; H 5,46; N 3,14
Vypočítané pre
C|8H21NO5S2: C 54,66; H 5,35; N 3,54 'H NMR (CDClj) δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 5,00 - 4,90 (m, IH); 3,55 - 3,35 (m, 3H);
3,30 - 3,20 (m, IH); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10 -
- 1,90 (m, 2H) ppm.
Píprava 4
Príprava l-tozyl-3-(R)-(+)-tozyloxypyrolidínu
Ts
SK 278434 Β6
Para-toluénsulfonát chlorid (61,5 g) sa po častiach pridáva k roztoku 3-(R)-(-)-3-hydroxypyrolidín hydrochloridu (19 g - pozri príprava 1) v bezvodom pyridíne (200 ml) pri 0 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín. Roztok sa zahustí odpa- 5 rením vo vákuu a výsledná pevná látka sa rozdelí medzi dichlórmetán (300 ml) a vodu (200 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a 10 % vodným 10 roztokom hydroxidu sodného (2 x 100 ml) a následne vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu na olej. Roztretím s éterom sa získa pevná látka, ktorá sa rekryštalizuje z 1-propanolu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebnej pevnej látky. Výťažok 33,5 g; teplota 15 topenia 111 - 112 °C, (a] g5 + 5,3° (c, 1,0, CH2C12).
Analýza %:
Nájdené: C 54,29; H 5,39; N 3,59
Vypočítané pre
C18H2INO5S2: C 54,68; H 5,35; N 3,54 'H NMR (CDClj) δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 5,00 - 4,90 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H);
3,30 - 3,20 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 25
2,10- 1,90 (m, 2H)ppm.
Príprava 5
Príprava l-tozyl-3-(R,S)-tozyloxypyrolidínu
Para-toluénsulfonyl chlorid (68,8 g) sa po častiach pridáva k roztoku 3-(R,S)-hydroxypyrolidínu (15 g) v bezvodom pyridíne (200 ml) pri 0 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín. Roztok sa zahustí odparením vo vákuu na približne polovicu pôvodného objemu a následne rozdelí medzi dichlórmetán (500 ml) a vodu (300 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú 2M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (100 ml), vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/éter za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe mikrokryštalického prášku. Výťažok 28,3 g, teplota topenia 119- 121 °C.
'H NMR (CDClj) δ = 7,75 - 7,65 (m, 4H); 7,40 - 7,30 (m, 4H); 4,95 (m, 1H); 3,55 - 3,35 (m, 3H); 3,30 - 3,20 55 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,10 - 1,90 (m, 2H) ppm.
Príprava 6 (A)Príprava 3-(R,S)-(l-kyano-l,l-difenylmetyl)-l-tozyl- 60 pyrolidínu
Difenylacetonitril (17,1 g) sa pridá k miešanej suspenzii hydridu sodného (4 g 60 % suspenzia v minerálnom oleji) v bezvodom toluéne (250 ml) a zmes sa zahrieva do refluxu 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa po častiach pridá l-tozyl-3-(R,S)-tozyloxypyrolidín (28 g - pozri príprava 5) a zmes sa zahrieva do refluxu 3 hodiny. Následne sa zmes zriedi toluénom (150 ml), premyje 5 % vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 100 ml) a soľankou (150 ml), vysuší (MgSO4) a zahustí odparením vo vákuu za vzniku pevnej látky, ktorá sa vyčistí rozotretím s metanolom za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebného mikrokryštalického prášku. Výťažok 18 g, teplota topenia 186- 187 °C.
‘H NMR (CDClj) ô = 7,75 (d, 2H); 7,50 - 7,25 (m, 12H); 3,60 - 3,30 (m, 4H); 3,10 - 3,00 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,00- 1,80 (m, 2H) ppm.
(B) Podobným spôsobom sa z l-tozyl-3-(R)-(-)-tozylpyrolidínu (55 g - pozri príprava 3) získa 3-(S)-(+)-(l-kyano-1,1 -difeny 1-mety 1)-1 -tozy Ipyrolidín. Výťažok
49,5 g [a] p + 17,2° (c, 1,0, CH2C12), teplota topenia 180 - 185 °C.
(C) Podobným postupom sa z l-tozyl-3-(R)-(+)-tozylpyrolidínu (33 g - pozri príprava 4) získa 3-(R)-(-)-(l-kyano-l,l-difenyl-metyl)-l-tozylpyrolidín. Výťažok
19,7 g, teplota topenia 165 - 178 °C [a] g5 - 17,0° (c, 1,0, CH2C12).
Príprava 7
Príprava 3 -(R, S)-( 1 -ky ano-1,1 -difenylmety l)pyr o 1 idí n
Roztok 3-(R,S)-( 1 -kyano-1,1 -difeny lmetyl)-1 -tozylpyrolidínu (21 g - pozri príprava 6(A)) a fenol (21 g) v 48 % vodnom roztoku kyseliny bromovodíkovej (240 ml) sa zahrieva do refluxu 2 hodiny. Zmes sa ochladí na 0 °C v ľadovom kúpeli a zalkalizuje (pH 12) pomalým prídavkom k 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného (280 ml). Následne sa pridá metanol (10 ml) a zmes sa mieša 15 minút a zriedi vodou (300 ml). Ďalej sa zmes extrahuje dichlórmetánom (3 x x 200 ml), spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku oleja. Olej sa rozpusti v zmesi 1 : 1 hexánu a toluénu (500 ml) a premyje 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou (3 x x 500 ml). Vodné extrakty, spoločne s určitým množstvom oleja, ktorý sa oddelil počas extrakcie, sa zalkalizujú (pH 12) prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (12 g v 20 ml vody) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premytím dichlórmetánom s obsahom metanolu (0 % až 10 %). Frakcie s obsahom produktu sa spoja a zahustia vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe oleja. Výťažok 10 g. ’H NMR (CDC13), δ = 7,55 - 7,25 (m, 10H); 5,45 (brs, 1H); 3,55 - 3,40 (m, 1H); 3,35 - 3,10 (m, 2H); 3,05 - 2,90 (m, 1H); 2,65 - 2,40 (m, 1H); 2,10 - 2,00 (m, H); 1,95 - 1,80 (m, 1H) ppm.
Príprava 8
Príprava 3-(R,S)-( 1 -karbamoyl-1,1 -difenylmetyl)pyrolidínu
3-(R,S)-(l-kyano-l,l-difenylmetyl)pyrolidín (30 g - pozri príprava 7) sa rozpustí v 95 % kyseline sírovej (210 ml) a zmes sa zahrieva za miešania počas 9 hodín na teplotu 85 °C a následne počas 30 minút na teplotu 100 °C. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a vleje sa na ľad (2 kg). Zmes sa zalkalizuje (pH 12) prídavkom chladného roztoku hydroxidu sodného (340 g) vo vode (500 ml). Pridávanie hydroxidu sodného prebieha po častiach a za chladenia v ľadovom kúpeli. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 300 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe peny.
‘H NMR (CDClj) S = 7,50 - 7,10 (m, 10H); 7,10 - 6,90 (brs, 0,5H); 5,90 - 5,30 (bim, 2,5H); 3,60 - 3,40 (m, 1H);
3,30 - 3,00 (m, 3H); 2,95 - 2,60 (m, 1H); 2,45 - 2,20 (m, 1H); 2,05- 1,85 (m, H) ppm.
Príprava 9 (A)Príprava 3-(S)-(+)-(l-kyano-l,l-idfenylmetyl) pyrolidínu
CN CS
Zmes, obsahujúca 3-(S)-(+)-(l-kyano-l,l-difenylmetyl)-l-tozylpyrolidín (49 g - pozri príprava 6(B)), 48 % vodnú kyselinu bromovodíkovú (500 ml) a fenol (50 g) sa zahrieva do refluxu 1,25 hodiny a následne sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes sa extrahuje éterom (50 ml) pre odstránenie hornej vrstvy purpurového oleja a následne zmesou 2 : 1 éteru a hexánu (150 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 100 ml), dichlórmetánové extrakty sa spoja, premyjú 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (3 x 50 ml), vysušia (MgSOj a zahustia odparením vo vákuu za vzniku oleja. Pôvodný éterový extrakt sa zahustí odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a premyje 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (3 x 50 ml). Dichlórmetánový roztok sa vysuší (MgSOj a zahustí odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa spojí s olejom, získaným v pôvodnej extrakcii dichlórmetánom. Spojené oleje sa rozpustia v dichlórmetáne (200 ml) a premyjú 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 50 ml). Dichlórmetánový roztok sa vysuší (MgSO4) a zahusti odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom premytím dichlórmetánom s obsahom metanolu (0 % až 10 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia vo vákuu za vzniku titulného produktu v podobe peny. Výťažok 24,3 g, [α|β5+ 6,0° (c, 1,0, CH2C1,).
Analýza %:
Nájdené: C 78,09; H 6,70; N 9,93
Vypočítané pre
Ci8H18N2.1/5CH2C12: C 78,24; H 6,63; N 10,03 (B) Podobným postupom sa z 3-(R)-(-)-(l-kyano-l,l-difenyl-metyl)-l-tozylpyrolidínu (19,5 g - pozri príprava 6(C)) získa 3-(R)-(-)-(l-kyano-l,l-difenylmetyl)pyrolidín. Výťažok 9,5 g, [a] p - 9,8° (c, 1,0, CH2C12).
Príprava 10 (A) Príprava 3-(S)-(+)-(l-karbamoyl-l ,1-difeny lmetyl)-pyrolidín L-(+)-tartrátu
CO2H
co2b
3-(S)-(+)-(1 -ky ano-1,1 -difeny Imety 1)-1 -pyrolidín (24 g - pozri príprava 9(A)) sa rozpusti v 95 % kyseline sírovej (210 ml) a zmes sa zahrieva za miešania počas
4,5 hodiny na teplotu 85 °C. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a vleje sa na ľad (500 g). Zmes sa zalkalizuje (pH 12) prídavkom (po častiach a pri chladení ľadovým kúpeľom) chladného roztoku hydroxidu sodného (335 g) vo vode (500 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 200 ml) a spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku voľnej bázy titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebnej peny. Výťažok 8,5 g. Časť peny (5,5 g) sa rozpustí v etanole (50 ml) a pridá sa roztok kyseliny L-(+)-vinnej (3 g) v horúcom etanole (30 ml). Výsledná pevná látka sa odfiltruje a rekryštalizuje z metanolu za vzniku titulného L-(+)tartrátu v podobe bezfarebných kryštálov. Výťažok 6 g, teplota topenia 180 - 185 °C, [a]p + + 16,3° (c, 1,0, H,O).
Analýza %: Nájdené: C 61,21; H 6,25; N 6,45
Vypočítané pre
C|8H20N2O.C4H6O6: C 61,38; H 6,09; N 6,51 ‘H NMR (d 6DMSO) δ = 9,00 - 7,50 (brs, 4H); 7,40 -
- 7,10 (m, 11H); 6,90 - 6,80 (brs, 1H); 3,90 - 3,70 (m, 1H); 3.50 - 3,35 (m, 1H); 3,25 -3,00 (m, 1H); 2,75 -
- 2,60 (m, 1H); 2,55 -2,40 (m, 2H); 2,15 - 2,00 (m, 1H); 1,40- 1,30 (m, lH)ppm.
(B) Príprava 3-(S)-(-)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-pyrolidínu
3-(S >(+)-( 1 -karbamoyl-1,1 -difeny lmetyl)-pyrolidín L-(+)-tartrát z časti (A) (0,95 g) sa rozpustí vo vode (40 ml) a zalkalizuje (pH 12) prikvapkávanim 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje di11
SK 278434 Β6 chlórmetánom (2 x 50 ml), extrakty sa spoja, vysušia (Na2SO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebnej peny.
Výťažok 0,64 g.
'H NMR (CDClj) δ = 7,50 - 7,20 (m, 11 H); 6,35 - 6,20 5 (brs, 1H); 5,90 - 5,75 (brs, 1H); 3,55 - 3,45 (m, 1H);
3,25 - 3,10 (m, 2H); 3,05 - 2,95 (m, III); 2,95 - 2,85 (m,
1H); 2,15 - 2,05 (m, 1H); 1,90 - 1,80 (m, 1H) ppm.
Príprava 11 10
Príprava 3-(R)-(+)-( 1 -karbamoy 1-1,1 -difeny Imety l)-pyrolidínu
3-(R)- (-)-(1 -kyano-1,1 -difeny Imety 1)-1 -pyrolidín (9,2 g - pozri príprava 9(B)) sa rozpustí v 95 % kyseline 2θ sírovej (80 ml) a zmes sa zahrieva na 80 °C 4 hodiny a následne na 90 °C 1 hodinu. Pridá sa ľad (1 kg) a zmes sa zalkalizuje (pH 12) prídavkom chladného roztoku hydroxidu sodného (120 g) vo vode (100 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 100 ml) a spojené extrak- 25 ty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku peny, ktorá sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a premytím dichlórmetánom obsahujúcim metanol (0 % až 10 %). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe peny. Výťažok 4,5 g, [a]p + + 16,9° (c, 1,0, CH,Cl,).
‘H NMR (CDClj) δ = 7,45 - 7,20 (m, 10H), 6,10 - 5,90 (brs, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 3,05 - 2,95 (m, III), 35 2,90 - 2,65 (m, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,75 (m, 2H) ppm.
Príprava 12
Príprava 5-(2-hydroxvetyl)-2,3-dihydrobenzofuránu
Bromid fosforitý (0,37 g) sa pridá k roztoku 5-(2-hydroxyetyl)-2,3-dihydrobenzofuránu (0,612 g - pozri príprava 12) v chloride uhličitom (3 ml) a zmes sa zahrieva do refluxu počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes rozdelí medzi 10 % vodný roztok uhličitanu sodného (20 ml) a dichlórmetán (20 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (2 x 10 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe oleja, ktorý po státí kryštalizuje. Výťažok 0,584 g, teplota topenia 60 - 62 °C. ‘H NMR (CDClj) δ = 7,10 (s, 1H); 7,00 - 6,95 (d, 1H); 6,80 - 6,70 (d, 1H); 4,65 - 4,55 (t, 2H); 3,60 -3,50 (t, 2H) 3,25 - 3,15 (t, 2H) 3,15 - 3,10 (t, 2H) ppm.
Príprava 14
Príprava 5-(2-bromoetyl)indánu
Bromid fosforitý (3,5 ml) sa prikvapká k roztoku 5-(2-hydroxyetyl)indánu (14,0 g) (FR-A-21396228) v chloride uhličitom (100 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 0,5 hodiny a následne zahrieva do refluxu počas 2 hodín. Pridá sa ľad (100 g) a zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a 10 % vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu na olej, ktoiý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán). Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebného oleja. Výťažok 10,5 g.
‘H NMR (CDClj δ = 7,30 - 7,00 (m, 3H); 3,60 (m, 2H) 3,20 (m, 2H); 3,00 - 2,85 (m, 4H); 2,20 - 2,05 (m, 2H) ppm.
Príprava 15
3,4-Mety léndioxyfenetylalkohol
Roztok (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)octovej kyseli- 43 ny (4,9 g - pozri EP-A 132130) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) sa prikvapkáva počas 10 minút k miešanej suspenzii lítium alumínium hydridu (1,57 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 1 hodinu. Následne sa opatrne prikvapká voda (1,5 ml) a 10 % vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 ml) a na záver opäť voda (4,5 ml). Zmes sa prefiltruje a anorganické soli premyjú etylacetátom (2 x 50 ml). Filtrát a odtekajúci filtrát sa spoja a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej ^5 zlúčeniny v podobe oleja. Výťažok 3,3 g.
‘H NMR (CDClj) δ = 7,10 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,75 (m, 1H); 4,65 - 4,55 (m, 2H); 3,90 - 3,75 (m, 2H); 3,30 - 3,15 (m, 2H); 2,90 - 2,80 (m, 2H); 1,85 - 1,75 (brs, 1H) 60 ppm.
Príprava 13
Príprava 5-(2-bromoetyl)-2,3-dihydrobenzofuránu
Kyselina 3,4-metyléndioxyfenyloctová (18,0 g) sa po častiach pridáva počas 30 minút k miešanej, ľadom chladenej suspenzii lítium alumínium hydridu (4,0 g) v éteri (400 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti dve hodiny, opatrne sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a odparí za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe svetložltého oleja (15,01 g, 90 %), ktorý je charakterizovaný svojím 'H NMR spektrom.
Ή NMR (CDClj) δ = 6,69 - 6,83 (3H, m); 5,98 (2H, s); 3,82 (2H, dt, J = 7 a 6Hz); 2,81 (2H, t, J = 7Hz) a 1,44 (1H, t, J = 6Hz, zameniteľné s D2O).
Príprava 16
3,4-Metyléndioxyfenetyl bromid
Roztok bromidu fosforitého (8,1 g) v chloride uhličitom (50 ml) sa počas 30 minút prikvapkáva k miešanému roztoku 3,4-metyléndioxyfenetylalkoholu (15,0 g) (pozri príprava 15) v chloride uhličitom (200 ml) a zmes sa zahrieva do refluxu počas 3 hodín, dvakrát premyje vodou, následne 5M vodným roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší nad síranom horečnatým a odparí. Odparok sa vyčistí chromatografiou na oxide kremičitom (100 g) pri použití tetrachlórmetánu ako eluačného činidla. Zodpovedajúce frakcie sa spoja a odparia za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe svetložltého oleja (8,3 g, 40 %), ktorý je charakterizovaný ’H NMR spektrom.
’H NMR (CDC13) δ = 6,80 (III, d, J = 8Hz); 6,75 (1H, s); 6,71 (1H, d, J = 8Hz); 6,00 (2H, s), 3,56 (2H, t, J = = 7Hz) a 3,13 (2H, t, = 7Hz).
Príprava 17
Príprava 5-(2-bromoetyl)benzo[2,3-b]furánu
Br
Zmes, obsahujúca 5-(2-bromoetyl)-2,3-dihydrobenzo[2,3-b]furán (3 g - pozri príprava 13), čerstvo rekryštalizovaný N-bromosukcinimid (2,37 g), benzoylperoxid (0,03 g) a tetrachlórmetán sa zahrieva do refluxu počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá voda (100 ml) a metahydrosiričitan sodný (1 g), vrstvy sa oddelia a vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom (3 x x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom pri použití hexánu s toluénom (5 %) ako eluačného činidla. Frakcie, obsahujúce produkt, sa spoja a zahustia odparením vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny v podobe oleja. Výťažok 1,25 g.
'H NMR (CDCI3) δ = 7,70 (d, 1H): 7,55 - 7,45 (m, 2H);
7,25 - 7,15 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,70 - 3,60 (t, 2H); 3,35 - 3,25 (t, 2H) ppm.
Príprava 18
Príprava 5-chloroacetyl-2,3-dihydrobenzofuránu o
Chloroacetyl chlorid (10,39 g) sa rozpustí v metylénchloride (25 ml) a roztok sa pridá ku kaši chloridu hlini tého (12,2 g) v metylénchloride (50 ml) pri teplote - 15 °C. Pridá sa roztok dihydrobenzofuránu (10 g) v metylénchloride (25 ml) a roztok sa nechá zahriať na teplotu miestnosti počas 20 hodín. Reakčná zmes sa vleje na ľad (700 g) a vodná vrstva sa vyperie metylénchloridom (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (800 ml), vysušia MgSO4 a zahustia odparením vo vákuu. Výsledná pevná látka (11 g) sa zahreje v cyklohexáne (110 ml) a supematant oddekantuje a nechá kryštalizovať. Filtrácia poskytne titulnú zlúčeninu v podobe bielej pevnej látky. Výťažok 2,1 g, teplota topenia 85 - 87 °C.
Analýza %:
Nájdené: C 60,75; H 4,67,
Vypočítané pre
C10H9ClO2: C 61,08; H 4,61.
'H NMR (CDClj) δ = 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 4,7 (t, 2H); 4,65 (s, 2H), 3,3 (t, 2H) ppm.
Príprava 19
Príprava 3-(S)-( 1 -karbamoyl-1,1 -difeny Imety 1)-1 - [2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoetyl]pyrolidín hyd
rochloridu
0 k r-. /-P .A?
Zmes 5-chloroacetyl-2,3-dihydrobenzofuránu (176,2 g - pozri príprava 18), 3-(S)-(-)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmetyl)-pyrolidínu (335,0 g - pozri príprava 10(B)) a uhliči-
tanu draselného (335 g) sa mieša v technickom metylovanom alkohole pri teplote miestnosti počas 18 hodín, potom sa zahustí odparením vo vákuu. Olejovitá pevná látka sa rozdelí medzi metylénchlorid (2 500 ml) a vodu (2 500 ml) a organická fáza sa zahusti na olej vo vákuu. Olej sa rozpustí v etylacetáte (3 350 ml) a okyslí kyselinou chlorovodíkovou, rozpustenou v izopropylalkohole (180,6 ml pri 24 % obj.). Filtráciou sa oddelí titulná zlúčenina v podobe hygroskopickej pevnej látky· Výťažok 467 g.
Táto látka sa použije priamo ako východisková zlúčenina v príklade 9, bez ďalšieho čistenia.
Príprava 20 6-(2-Hy droxy ety 1)-1,4-benzodioxan
Táto zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príprave 15 pri použití kyseliny (benzodioxan-6-yljoctovej namiesto kyseliny 3,4-metyléndioxyfenyloctovej. Titulná zlúčenina je v podobe bezfarebného oleja (19,8 g, 92 %), ktorý je charakterizovaný svojím 'H NMR spektrom.
SK 278434 Β6 'H NMR (CDClj) δ = 6,84 (1H, d, J = 8Hz); 6,77 (1H, d, J = 2Hz); 6,73 (1H, dd, J = 8 a 2Hz); 4,28 (4H, s), 3,59 (2H, t, J = 7Hz) a 3,08 (2H, t, J = 7Hz).
Príprava 21
6-(2-Bromoety 1)-1,4-benzodioxan
Táto zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príprave 16 pri použití 6-(2-hydroxyetyl)-l,4-benzodioxanu (pozri príprava 20) namiesto 3,4-metyléndioxyfenetyl alkoholu. Titulná zlúčenina je v podobe svetložltého oleja (21,4 g, 80 %), ktorý je charakterizovaný svojím ‘H NMR spektrom.
‘H NMR (CDClj) δ = 6,83 (1H, d, J = 8Hz); 6,77 (1H, d, J = 2Hz); 6,72 (1H, dd, J = 8 a 2Hz); 4,28 (4H, s); 3,59 (2H, t, J = 7Hz) a 3,10 (2H, t, J = 7Hz).
Všetky zlúčeniny uvedené v príkladoch, vykazujú účinok ako selektívne antagonisty muskarínového receptora, bez toho, aby mali preukázateľný nepriaznivý toxický účinok.
Príprava 22 Postup prípravy 3-(R,S)-[l-kyano-l,l-difenylmetyl]-l-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)etyl]pyrolidínu
Podľa tohto postupu bola zmes, ktorá obsahovala 3-(R,S)-(l-kyano-l,l-difenylmetyl)pyrolidin (v množstve 0,184 gramu, čo predstavuje 0,7 mmólu, pozri príprava
7), 2-(2,3-dihydrobenzo-furan-5-yl)etylbromid (v množstve 0,16 gramu, čo predstavuje 0,7 mmólu, pozri príprava 13) a uhličitan draselný (v množstve 0,3 gramu, čo predstavuje 2,2 mmólov), zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v acetonitrile (v množstve 10 mililitrov) počas 7 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná počas 10 minút, potom bola pridaná voda (10 mililitrov). Táto reakčná zmes bola oddelená a vodná fáza bola extrahovaná metylénchloridom (tri podiely po 70 mililitroch), usušená (pomocou síranu horečnatého MgSO4) a sfiltrovaná. Organická fáza bola potom odparená a vyčistená chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom (Merck Kieselgel 60H), pričom eluovanie bolo vykonané systémom: 100 % metylénchlorid > 99 % metylénchlorid: 1 % metanol > 98 % metylénchlorid: 2 % metanol. Vhodné frakcie obsahujúce požadovaný produkt boli zhromaždené a odparené, pričom titulná zlúčenina bola rekryštalizovaná z acetonitrilu. Výťažok 30 miligramov, teplota topenia: 108 - 109 °C.
Analýza v % pre C28H28N2O:
Vypočítané: C 82,42 H 6,90 N 6,46
Nájdené C 82,32 H 6,90 N 6,46.
Výsledky farmakologických testov
Parasympatický nervový systém kontroluje mnoho telesných funkcií, vrátane kontrakcie hladkého svalstva, ako napríklad gastrointestinálneho traktu, mechúra a dýchacích ciest, a rovnako aj rýchlosť kontrakcie srdca. Pô sobenie týchto nervov je sprostredkované neurotransmiterom acetylcholínom, ktorý pôsobí na muskarínové receptory. Z uvedeného vyplýva, že zlúčeniny, ktoré blokujú účinok acetylcholínu (muskarínové antagonis5 ty), prichádzajú do úvahy ako látky účinné na liečenie stavov spojených so zvýšenou kontraktilitou hladkého svalstva, ako napríklad o iritačnom črevnom syndróme sa predpokladá, že spôsobuje hypermotilitu gastrointestinálneho traktu. Zatiaľ dostupné látky majú značné 10 vedľajšie účinky, vrátane tachykardie, lebo tieto látky nerozlišujú medzi muskarínovými receptormi v rôznych tkanivách, to znamená, že blokujú muskarínové receptory v hladkom svalstve v rozsahu rovnakých dávok ako sú dávky účinné pre činnosť srdca. Tieto vedľajšie 15 účinky značne obmedzujú klinickú použiteľnosť týchto zlúčenín. Zlúčeniny, ktoré selektívne blokujú muskarínové receptory v hladkom svalstve (M3 receptor) a nie receptory v srdcovom svale (M2 receptor), neprejavujú tieto vedľajšie účinky.
Meradlom receptorovej afinity je pA2 hodnota, ktorá bola opísaná podrobne v opisnej časti, pričom táto hodnota sa zisti s použitím izolovaného tkaniva metódou podľa Arunlakshana a Schilda (British Joumal Pharmacology, Vol. 4, str. 48 - 58, 1958). Zlúčeniny s 25 vyššou afinitou na daný receptor sa prednostne viažu na tento receptor a rozdielnosť v afinite zlúčenín na receptory v rôznych tkanivách je meradlom selektivity týchto zlúčenín. V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty pA2 v prípade zlúčenín podľa uvedeného vynálezu zis30 ťované s použitím ilea a srdcovej siene morčiat (pozri podrobne opísaný postup tohto testu v opisnej časti).
Tabuľka
35 Zlúčenina podľa príkladu Hodnota pA2 v prípade ilea Hodnota pA2 v prípade siene
la 9,7 7,0
lb 9,6 7,5
40 lc 9,1 <6,0
2a 9,0 7,1
2b 10,1 7,2
3 7,0 -
4 9,7 7,6
45 5 7,8 6,5
6 9,0 7,0
7 9,5 7,2
K uvedeným hodnotám treba poznamenať, že po50 užitá škála je logaritmická, takže rozdiel jednej pA2 jednotky pre danú zlúčeninu pri dvoch tkanivách predstavuje desaťnásobnú selektivitu. Okrem toho je potrebné uviesť, že niektoré zlúčeniny boli vyhodnotené na antihistamínovú účinnosť, pričom bolo zistené, že 55 neprejavujú žiadny účinok pri 1 000 násobných koncentráciách ako je uvedené.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát všeobecného vzorca (I):
    v ktorom znamená:
    Y priamu väzbu, -CH,- alebo -(CH2)2-,
    R znamená skupinu -CN alebo -CONH2 a
    R1 je pyridylová skupina alebo skupiny všeobecného vzorca:
    v ktorom predstavujú:
    X a X1 každý nezávisle od seba kyslík alebo skupinu CH2, a m je 1, 2 alebo 3, alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
  2. 2. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu -CONH,.
  3. 3. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 predstavuje pyridylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca:
    v ktorom X, X1 am majú rovnaký význam ako v nároku
    1.
  4. 4. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 predstavuje skupinu vzorca:
  5. 5. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2.
  6. 6. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát podľa nároku 5 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu -CH2-.
  7. 7. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1, 2, 5 alebo 6 všeobecného vzorca (I), ktorý má konfiguráciu racemátu 3R,S- alebo 3S-formu.
  8. 8. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát podľa nároku 3, ktorým je 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-difcnylmetyl)-l-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)etyl]-pyrolidín alebo 3-(S)-(-)-( 1 -karbamoyl-1,1 -difenylmety 1) 1 - [2-(2,3 -dihydrobenzofuran-5-yl)etyl]pyrolidin.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 1, 2, 5 až 7 a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosičovú látku.
  10. 10. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1, 2, 5 až 7 na použitie ako liečivo.
  11. 11. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1,
    2, 5 až 7 na prípravu liečiva na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva.
  12. 12. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1, 2, 5 až 7 na prípravu liečiva na liečenie iritačného črevného syndrómu alebo urinámej inkontinencie.
  13. 13. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 3 alebo 4 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená priamu väzbu alebo skupinu -CH2-.
  14. 14. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát podľa nároku 13 všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu -CH2-.
  15. 15. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 3, 4, 13 alebo 14 všeobecného vzorca (I), ktorý· má konfiguráciu racemátu 3R,S- alebo 3S-formu.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 3, 4, 8, 13 až 15 a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosičovú látku.
  17. 17. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny podľa jedného z nárokov 3, 4, 8, 13 až 15 na použitie ako liečivo.
  18. 18. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny podľa jedného z nárokov 3, 4, 8, 13 až 15 na prípravu liečiva na liečenie ochorení spojených so zmenenou motilitou a/alebo tonusom hladkého svalstva.
  19. 19. 3-Substituovaný pyrolidinový derivát všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny podľa niektorého z nárokov
    3, 4, 8, 13 až 15 na prípravu liečiva na liečenie iritačného črevného syndrómu alebo urinámej inkontinencie.
  20. 20. Spôsob prípravy 3-substituovaného pyrolidínového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že (a) sa zlúčenina všeobecného vzorca (II):
    LJ v ktorom R má rovnaký význam ako pri zlúčenine všeobecného vzorca (I), uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (III):
    Q - CH, - Y - R1 (III),
    SK 278434 Β6 v ktorom majú R1 a Y rovnaký význam ako bolo uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a Q znamená odštiepiteľnú skupinu, ktorou je bróm, chlór, jód, alkánsulfonyloxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, benzénsulfonyloxyskupina, toluénsuflonyloxyskupina alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina.
    (b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu -CONH2, sa hydrolyzuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R znamená skupinu -CN, (c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu -CH2- a R1 znamená 2-pyridylovú alebo 4-pyridylovú skupinu, sa do reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (II), definovaná v stupni (a), s 2-vinylpyridínom alebo 4-vinylpyridínom, (d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu -CONH2 a R1 znamená 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, sa redukuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R znamená skupinu -CONH2 a R1 znamená benzofuran-5-yl, a (e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje skupinu -CONH2, Y znamená skupinu -CH2- a R1 a je 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl alebo indan-5-yl, sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorej R1 znamená skupinu kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú väzbu, potom sa prípadne prevedie získaný derivát všeobecného 45 vzorca (I) na farmaceutický prijateľnú soľ.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že stupeň (a) sa vykonáva v prítomnosti látky viažucej kyselinu.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci 50 sa t ý m , žc sa použije ako východisková zložka zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom Q predstavuje chlór, bróm, jód alebo metán-sulfonyloxyskupinu.
  23. 23. Spôsob podľa nárokov 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že sa ako látka viažuca kyseli- 55 nu používa uhličitan sodný alebo draselný, alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný, trietylamín alebo py- ridín.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 20 (a), 21, 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že sa ako východis- 60 ková látka použije zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R znamená skupinu -CONH2 a zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom Y predstavuje skupinu -CH2- a R1 je skupina všeobecného vzorca
  25. 25. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že sa v stupni (d) redukcia vykonáva katalytickou hydrogenáciou.
  26. 26. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že sa v stupni (e) redukcia vykonáva katalytickou hydrogenáciou.
  27. 27. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 20 až 26, vyznačujúci sa tým, že sa použije východisková pyrolidínová zlúčenina vo forme 3-(R,S)- alebo 3S-.
  28. 28. Pyrolidínový derivát všeobecného vzorca (II) v 3S-forme v ktorej R znamená skupinu -CN alebo -C0NH2, ako medziprodukt na prípravu 3-substituovaného pyrolidínového derivátu všeobecného vzorca (I).
  29. 29. Pyrolidínový derivát všeobecného vzorca (IV) v ktorom R1 predstavuje zvyšky:
    alebo kde prerušovaná čiara znamená prípadnú väzbu, ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
SK1295-90A 1989-03-17 1990-03-16 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative SK129590A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898906166A GB8906166D0 (en) 1989-03-17 1989-03-17 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK278434B6 true SK278434B6 (en) 1997-05-07
SK129590A3 SK129590A3 (en) 1997-05-07

Family

ID=10653525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1295-90A SK129590A3 (en) 1989-03-17 1990-03-16 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5096890B1 (sk)
EP (1) EP0388054B1 (sk)
JP (2) JPH0764809B2 (sk)
KR (2) KR920008166B1 (sk)
CN (1) CN1023007C (sk)
AT (1) ATE96783T1 (sk)
AU (1) AU614224B2 (sk)
BA (1) BA98300A (sk)
CA (1) CA2012295C (sk)
CL (1) CL2003002756A1 (sk)
CY (2) CY1812A (sk)
CZ (1) CZ280053B6 (sk)
DD (1) DD292911A5 (sk)
DE (2) DE122005000022I2 (sk)
DK (1) DK0388054T3 (sk)
EG (1) EG18951A (sk)
ES (1) ES2060020T3 (sk)
FI (1) FI95573C (sk)
GB (1) GB8906166D0 (sk)
HK (1) HK130294A (sk)
HU (2) HU217433B (sk)
IE (1) IE62515B1 (sk)
IL (1) IL93694A (sk)
LU (1) LU91161I2 (sk)
MX (1) MX9319890A (sk)
MY (1) MY105527A (sk)
NL (1) NL300191I2 (sk)
NO (2) NO176316C (sk)
NZ (1) NZ232958A (sk)
PL (1) PL164136B1 (sk)
PT (1) PT93443B (sk)
RU (2) RU1833374C (sk)
SG (1) SG143394G (sk)
SK (1) SK129590A3 (sk)
UA (1) UA18263A (sk)
YU (1) YU47587B (sk)
ZA (1) ZA901982B (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932594A (en) * 1988-11-01 1999-08-03 Pfizer, Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8928042D0 (en) * 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US5486527A (en) * 1990-01-06 1996-01-23 Pfizer Inc. Anticholinergic agents
US5607950A (en) * 1990-01-06 1997-03-04 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
CA2134077C (en) * 1992-04-23 2002-05-21 Thaddeus R. Nieduzak 4-imidomethyl-1-[2'phenyl-2'oxoethyl-]piperidines as serotonin 5ht2-antagonists, their preparation and use in therapy
GB9400600D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Pfizer Ltd Treatment of motion seckness
US5639763A (en) * 1994-03-01 1997-06-17 Fmc Corporation Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
US6017931A (en) * 1994-03-01 2000-01-25 Fmc Corporation Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
US5674891A (en) * 1994-07-27 1997-10-07 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzothiophene compounds useful as anti-inflammatory agents
AU704085B2 (en) * 1994-07-27 1999-04-15 Vanderbilt University Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2273253C (en) * 1996-12-02 2003-09-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same
US6131129A (en) * 1997-07-30 2000-10-10 Sony Corporation Of Japan Computer system within an AV/C based media changer subunit providing a standarized command set
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US6653339B2 (en) 2001-08-15 2003-11-25 Pfizer Inc. Method of treating irritable bowel syndrome
DE60230546D1 (de) * 2001-10-26 2009-02-05 Pharmacia & Upjohn Co Llc Quaternäre ammoniumverbindungen und deren verwendung als antimuscarinische wirkstoffe
SE0103668D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Method for the treatment of overactive blader
WO2003039464A2 (en) * 2001-11-05 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Antimuscarinic aerosol
GB0129962D0 (en) * 2001-12-14 2002-02-06 Pfizer Ltd Method of treatment
GB0207104D0 (en) * 2002-03-26 2002-05-08 Pfizer Ltd Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
BR0215801A (pt) 2002-07-08 2005-05-10 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de 3,6-dissubstituìdos azabiciclo [3.1.0] hexano úteis como antagonistas de receptores muscarìnicos
US7265147B2 (en) 2002-07-31 2007-09-04 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1545508A4 (en) 2002-08-09 2009-11-25 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO ¬3.1.0 HEXANE DERIVATIVES AS USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS
CN1688544A (zh) 2002-08-23 2005-10-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物
TW200412945A (en) * 2002-10-25 2004-08-01 Upjohn Co Quaternary ammonium compounds
TW200800953A (en) * 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
US7232835B2 (en) 2002-12-10 2007-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7465751B2 (en) 2002-12-23 2008-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
ATE386738T1 (de) 2002-12-23 2008-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
WO2004089898A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
DE60313898T2 (de) 2003-04-10 2008-01-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten
WO2004089899A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN100436414C (zh) 2003-04-11 2008-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
EP1622606A1 (en) * 2003-04-15 2006-02-08 Pharmacia & Upjohn Company LLC Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
WO2004091596A2 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd)
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
WO2005007645A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
EP1723142A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2007528414A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物
WO2005092341A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Combination therapy for lower urinary tract symptoms
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US20070197630A1 (en) * 2005-12-27 2007-08-23 Valeriano Merli Pure darifenacin hydrobromide substantially free of oxidized darifenacin and salts thereof and processes for the preparation thereof
AR062676A1 (es) 2006-09-07 2008-11-26 Medichem Sa Procedimiento mejorado para preparar compuestos de pirrolidina 1,3-disustituidas
WO2008076269A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. MONOPHOSPHATES AS MUTUAL PRODRUGS OF MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS AND β-AGONISTS FOR THE TREATMENT OF COPD AND CHRONIC BRONCHITIS
WO2008100651A2 (en) * 2007-01-05 2008-08-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of darifenacin and its salts
BRPI0807615A8 (pt) 2007-02-23 2017-12-05 Theravance Inc Compostos de difenilmetil amônico quaternário úteis como antagonistas de receptor muscarínico
WO2008126106A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Manne Satyanarayana Reddy Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin, darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009007853A2 (en) * 2007-06-08 2009-01-15 Actavis Group Ptc Ehf Novel polymorphs of darifenacin free base and its hydrobromide salt
EP2160372A1 (en) * 2007-06-15 2010-03-10 Medichem, S.A. Method for determining enantiomeric purity of darifenacin and intermediates
WO2009006413A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
WO2009010846A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Medichem, S.A. Amorphous form of darifenacin hydrobromide and processes for the preparation thereof
CZ300895B6 (cs) * 2008-01-28 2009-09-02 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy Darifenacinu
WO2009125430A2 (en) * 2008-03-17 2009-10-15 Matrix Laboratoires Limited Improved process for producing darifenacin
CN101983187A (zh) * 2008-04-02 2011-03-02 株式会社钟化 (s)-3-(1-氰基-1，1-二苯基甲基)吡咯烷的制备方法
WO2010032225A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Watson Pharma Private Limited Process for preparation of darifenacin and intermediates used in the process
EP2236509A1 (en) 2009-04-01 2010-10-06 Ragactives, S.L. Method for obtaining 1,3-difunctionalized pyrrolidine derivatives
US8877945B2 (en) 2009-05-15 2014-11-04 Redx Pharma Limited Redox drug derivatives
WO2011070419A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of darifenacin hydrobromide
JP5812500B2 (ja) 2010-04-30 2015-11-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト
CN101857581A (zh) * 2010-06-22 2010-10-13 浙江美诺华药物化学有限公司 一种制备达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法
WO2011161504A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Micro Labs Limited Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1057145A (en) * 1963-08-16 1967-02-01 Bellon Labor Sa Roger Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives
US4002766A (en) * 1974-12-26 1977-01-11 A. H. Robins Company, Incorporated Antiarrhythmia methods
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
US4594343A (en) * 1984-10-19 1986-06-10 Shanklin Jr James R 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
IL76583A (en) * 1984-10-19 1988-08-31 Robins Co Inc A H 1-(aminoalkyl)-alpha'alpha-diaryl pyrrolidinyl,piperidino and homopiperidino acetamides and acetonitriles and pharmaceutical compositions containing them
EP0228893A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
IL78939A (en) * 1986-01-17 1990-04-29 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT93443A (pt) 1990-11-07
PT93443B (pt) 1996-02-29
CN1023007C (zh) 1993-12-08
IE62515B1 (en) 1995-02-08
KR900014367A (ko) 1990-10-23
AU614224B2 (en) 1991-08-22
JPH0764809B2 (ja) 1995-07-12
IL93694A (en) 1994-08-26
FI901333A0 (fi) 1990-03-16
DK0388054T3 (da) 1993-12-06
ZA901982B (en) 1991-10-30
UA18263A (uk) 1997-12-25
IL93694A0 (en) 1990-12-23
KR960015142B1 (ko) 1996-11-01
NZ232958A (en) 1992-05-26
RU2015965C1 (ru) 1994-07-15
DD292911A5 (de) 1991-08-14
CA2012295A1 (en) 1990-09-17
ATE96783T1 (de) 1993-11-15
NL300191I2 (nl) 2005-08-01
NO901241D0 (no) 1990-03-16
YU52790A (sh) 1992-07-20
HUT58313A (en) 1992-02-28
CA2012295C (en) 1996-11-12
HU217433B (hu) 2000-01-28
CY2005005I2 (el) 2010-07-28
MX9319890A (es) 1993-08-01
BA98300A (bs) 2001-09-14
EG18951A (en) 1994-03-30
PL164136B1 (pl) 1994-06-30
CY2005005I1 (el) 2010-07-28
AU5140290A (en) 1990-09-20
HU211640A9 (en) 1995-12-28
FI95573B (fi) 1995-11-15
CL2003002756A1 (es) 2005-02-11
FI95573C (fi) 1996-02-26
NO2005008I1 (en) 2005-04-11
NO176316C (no) 1995-03-15
LU91161I2 (fr) 2005-06-13
HK130294A (en) 1994-12-02
CN1045580A (zh) 1990-09-26
MY105527A (en) 1994-10-31
US5096890A (en) 1992-03-17
DE69004302T2 (de) 1994-02-24
DE69004302D1 (de) 1993-12-09
CY1812A (en) 1995-10-20
DE122005000022I2 (de) 2006-02-02
YU47587B (sh) 1995-10-24
DE122005000022I1 (de) 2005-08-04
EP0388054A1 (en) 1990-09-19
ES2060020T3 (es) 1994-11-16
US5096890B1 (en) 1995-03-28
JPH07149640A (ja) 1995-06-13
RU1833374C (ru) 1993-08-07
GB8906166D0 (en) 1989-05-04
EP0388054B1 (en) 1993-11-03
SK129590A3 (en) 1997-05-07
NO901241L (no) 1990-09-18
NL300191I1 (nl) 2005-07-01
CZ129590A3 (en) 1995-05-17
IE900955L (en) 1990-09-17
JPH02282360A (ja) 1990-11-19
CZ280053B6 (cs) 1995-10-18
KR920008166B1 (ko) 1992-09-24
SG143394G (en) 1995-01-13
NO2005008I2 (no) 2006-11-27
NO176316B (no) 1994-12-05
HU901580D0 (en) 1990-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK278434B6 (en) 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative
US5281601A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5340831A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5233053A (en) Pyrrolidine derivatives
US5397800A (en) Certain 1-azabicyclo[2.2.1]heptanes useful as muscarinic receptor antagonists
EP0350309B1 (en) Piperidine derivatives
EP0964863B1 (de) Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten
RU2186769C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и фармацевтическая композиция
US5422358A (en) Muscarinic receptor antagonists
WO1991010647A1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5486527A (en) Anticholinergic agents
US5932594A (en) Muscarinic receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20100316