CZ280053B6 - 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát - Google Patents
3-Substituovaný pyrrolidinový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280053B6 CZ280053B6 CS901295A CS129590A CZ280053B6 CZ 280053 B6 CZ280053 B6 CZ 280053B6 CS 901295 A CS901295 A CS 901295A CS 129590 A CS129590 A CS 129590A CZ 280053 B6 CZ280053 B6 CZ 280053B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- pyrrolidine derivative
- substituted pyrrolidine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- -1 3-substituted pyrrolidine Chemical class 0.000 title claims description 46
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical class CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 6
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000026025 Muscle tone disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVJSBKKYHVODFT-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenyl-2-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N)C1CCNC1 IVJSBKKYHVODFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IVJSBKKYHVODFT-MRXNPFEDSA-N 2,2-diphenyl-2-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N)[C@@H]1CCNC1 IVJSBKKYHVODFT-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCOC2=C1 JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRKZQRRYNCMSCB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound BrCCC1=CC=C2OCCC2=C1 JRKZQRRYNCMSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GOIRRXGVYYWCGC-SNVBAGLBSA-N (3r)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C[C@H](O)CC1 GOIRRXGVYYWCGC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVJSBKKYHVODFT-INIZCTEOSA-N 2,2-diphenyl-2-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N)[C@H]1CCNC1 IVJSBKKYHVODFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- AQQVYYRHEMSRRM-KRWDZBQOSA-N 2,2-diphenyl-2-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C#N)[C@H]1CCNC1 AQQVYYRHEMSRRM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- AQQVYYRHEMSRRM-QGZVFWFLSA-N 2,2-diphenyl-2-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C#N)[C@@H]1CCNC1 AQQVYYRHEMSRRM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- AQQVYYRHEMSRRM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenyl-2-pyrrolidin-3-ylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C#N)C1CCNC1 AQQVYYRHEMSRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWKJGSFAORXDED-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethanol Chemical compound O1CCOC2=CC(CCO)=CC=C21 ZWKJGSFAORXDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPSIYKHOHYJGMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCCC2=C1 IPSIYKHOHYJGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPQZNOFTICUMIN-QHCPKHFHSA-N 2-[(3r)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C[C@@H](C(C#N)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XPQZNOFTICUMIN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- XPQZNOFTICUMIN-HSZRJFAPSA-N 2-[(3s)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C[C@H](C(C#N)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XPQZNOFTICUMIN-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- SCLNAVQRTFKIFE-RUZDIDTESA-N 2-[(3s)-1-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3C=COC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 SCLNAVQRTFKIFE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- XEWONZCBQWDRTA-GJFSDDNBSA-N 2-[(3s)-1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CC(=O)C=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 XEWONZCBQWDRTA-GJFSDDNBSA-N 0.000 description 2
- XPQZNOFTICUMIN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(C(C#N)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XPQZNOFTICUMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXGBXQDTNZMWGS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetamide Chemical compound C1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1C(C(=O)N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RISTUVDQGDQPPP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1C(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RISTUVDQGDQPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQFACNABSBZAFM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2OCCC2=C1 HQFACNABSBZAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCAYPPFBOJCRPN-UHFFFAOYSA-N 3-benzoylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 BCAYPPFBOJCRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCARPEUWUWIJPX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCCC1=CC=C2OCOC2=C1 CCARPEUWUWIJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound BrCCC1=CC=C2CCCC2=C1 CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGJZILDWYSVWOA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(CCBr)=CC=C21 NGJZILDWYSVWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- YLPLVVAXXZWTIR-MRXNPFEDSA-N [(3r)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 YLPLVVAXXZWTIR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- YLPLVVAXXZWTIR-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 YLPLVVAXXZWTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPJKSAAVDFOEB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidine Chemical compound C=1C=C2OCCC2=CC=1CCN1CCCC1 FBPJKSAAVDFOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVOLYKUEOPBIGC-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenyl-2-[1-(2-pyridin-2-ylethyl)pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N)C(C1)CCN1CCC1=CC=CC=N1 XVOLYKUEOPBIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)C1=CC=CC=C1 NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRNERFWPQRVJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)acetic acid Chemical compound O1CCOC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 BVRNERFWPQRVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALSYIKKTXUSLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCCC2=C1 LALSYIKKTXUSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFBPUOGEAPFGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2CCCC2=C1 LKFBPUOGEAPFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXBSGAPJCUPBPB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetamide Chemical compound C1CN(CCC=2C=C3OCOC3=CC=2)CC1C(C(=O)N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXBSGAPJCUPBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKZZZRPTIFZDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetamide Chemical compound C1CN(CCC=2C=C3OCCOC3=CC=2)CC1C(C(=O)N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FSKZZZRPTIFZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVDPKAFJPKWPF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetamide Chemical compound C1CN(CCC=2C=C3CCCC3=CC=2)CC1C(C(=O)N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPVDPKAFJPKWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYTHLIKUXKPFMY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-1-benzofuran Chemical compound BrCCC1=CC=C2OC=CC2=C1 IYTHLIKUXKPFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSUJONSJJTODA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound ClCC1=CC=C2OCOC2=C1 DWSUJONSJJTODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- SCKARFFGYIMQOO-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1C(NCC1)=O Chemical compound C(N)(=O)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1C(NCC1)=O SCKARFFGYIMQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- YLPLVVAXXZWTIR-INIZCTEOSA-N [(3s)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@@H]1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 YLPLVVAXXZWTIR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Jsou popsány pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém znamená Y přímou vazbu, -CH.sub.2.n.- nebo -(CH.sub.2.n.).sub.2.n.-; R skupinu -CN nebo -CONH.sub.2.n., a R.sup.1.n. heterocyklickou skupinu, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu obecného vzorce II a IV a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty. Tyto sloučeniny představují antagonisty muskarinového receptoru a jsou vhodné pro léčení nemocí spojených se změnou motility a/nebo tonusem hladkého svalstva, jako iritační střevní syndrom, divertikulární onemocnění. urinární inkontinence, jícnová achalasie a chronická obstrukční bronchopulmonální onemocnění.
ŕ
Description
3-Substituovaný pyrrolidinový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát
Oblast techniky
Vynález se týká 3-substituovaných pyrrolidinových derivátů, způsobu přípravy těchto sloučenin, pyrrolidinových derivátů jako meziproduktů tohoto postupu, farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku tyto 3-substituované pyrrolidinové deriváty a použití uvedených sloučenin jako léčiv. Tyto 3-substituované pyrrolidinové deriváty podle vynálezu představují antagonisty muskarinových receptorů a vykazují vyšší selektivitu pro muskarinová místa hladkého svalstva ve srovnání s muskarinovými místy srdečního svalu. Tyto sloučeniny jsou proto vhodné pro léčení chorob spojených se změnou motility a/nebo tonusu hladkého svalstva vnitřních orgánů, dýchacích cest a měchýře. Mezi tyto choroby patří například iritační střevní syndrom, divertikulní onemocnění, urinární inkontinence, jícnová achalasie a chronická obstrukční bronchopulmonální onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky nebyly podobné sloučeniny v dosud publikovaných dokumentech zaznamenány.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu představují 3-substituované pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I:
(I) ve kterém znamená:
Y přímou vazbu, -CH2” nebo ~(CH2)2~,
R znamená skupinu -CN nebo -C0NH2, a
R1 je pyridylová skupina nebo skupiny obecného vzorce:
-iCZ 280053 B6 ve kterém představují:
X a X1 každý nezávisle na sobě kyslík nebo skupinu CH2, a m j e 1, 2 nebo 3.
nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Ve výhodném provedení v těchto 3-substituovaných pyrrolidinových derivátech obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu R znamená skupinu -CONH2· Také výhodně v těchto sloučeninách R1 představuje pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce :
ve kterém X, X1 a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora. Z těchto sloučenin jsou výhodné látky, ve kterých R1 představuje skupinu vzorce:
Dále jsou z těchto 3-substituovaných pyrrolidinových derivátů podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I výhodné sloučeniny, ve kterých Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -CH2~, přičemž nejvýhodnéji Y znamená skupinu -CH2~.
Z těchto 3-substituovaných pyrrolidinových derivátů jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které mají konfiguraci racemátu 3R,S- nebo 3S-formu.
Jako konkrétní výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno uvést:
- 3-(R,S)-(1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl)-l-[2-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin, a
- 3—(S)—(—)—(1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl)-l-[2-(2,3dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění spojených se změněnou motilitou a/nebo tonem hladkého svalstva, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje shora uvedenou sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou do této sloučeniny a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také patří použití
3-substituovaných pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin jako léčiv. Konkrétně se tyto 3-substituované pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin používají podle uvedeného vynálezu pro léčení onemocnění spojených se změněnou motilitou a/nebo tonem hladkého svalstva. Dále jsou tyto 3-substituované pyrrolidinové deriváty obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené do těchto sloučenin určeny podle vynálezu k použití pro léčeni iritačniho střevního syndromu nebo urinární inkontinence.
Podstata způsobu přípravy 3-substituovaných pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že:
(a) se sloučenina obecného vzorce II:
(II) ve kterém R má stejný význam jako u sloučeniny obecného vzorce I, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III:
Q-CH2-Y-R1 (III) ve kterém mají R1 a Y stejný význam jako bylo uvedeno u obecného vzorce I a Q znamená odštěpitelnou skupinu, kterou je brom, chlor, jod, alkansulfonyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonyloxyskupina, toluensulfonyloxyskupina nebo trifluormethansulfonyloxyskupina, (b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -C0NH2, se hydrolyzuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které R znamená skupinu -CN, (c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH2- a R1 znamená 2-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II, definovaná ve stupni (a), s 2-vinylpyridinem nebo 4-vinylpyridinem, (d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CONH2 a R1 znamená 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, se redukuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které R znamená skupinu -CONH2 a R1 znamená benzofuran-5-yl, a (e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje skupinu -C0NH2, Y znamená skupinu -CH2- a R1 je
2,3-dihydrobenzofuran-5-yl nebo indan-5-yl, se redukuje sloučenina obecného vzorce IV
(IV) ve které R1 znamená skupinu
kde přerušovaná čára představuje případnou vazbu, potom se popřípadě převede získaný derivát obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se stupeň (a) provádí v přítomnosti látky vážící kyselinu. Jako látka vážící kyselinu se ve výhodném provedení používá uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, triethylamin nebo pyridin. Jako výchozí složka se podle tohoto výhodného provedení použije sloučenina obecného vzorce III, ve které Q představuje chlor, brom, jód nebo methansulfonyloxyskupinu. Také je výhodné podle tohoto provedení jako výchozí složky použít sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu -CONH2, a sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Y představuje skupinu -CH2a R1 je skupina obecného vzorce
Ve výhodném provedení tohoto postupu podle vynálezu se redukce ve stupních (d) a (e) provádí katalytickou hydrogenací. Při provádění postupu podle vynálezu se výhodně použije jako výchozí sloučeniny pyrrolidinové sloučeniny ve formě 3-(R,S)nebo 3S-.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží pyrrolidinový derivát obecného vzorce II ve 3S-formě:
-4CZ 280053 B6
(II) ve které znamená R skupinu -CN nebo -CONH2, jako meziprodukt pro přípravu 3-substituovaného pyrrolidinového derivátu obecného vzorce I.
Do rozsahu uvedeného vát obecného vzorce IV:
vynálezu také patří pyrrolidinový deri-
(IV) ve kterém R1 představuje zbytky:
kde přerušovaná čára znamená případnou vazbu, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.
Anticholinergní účinek mají 3R-formy i 3S-formy sloučenin podle vynálezu, to znamená sloučeniny, které mají R a S stereochemické uspořádání ve 3-poloze pyrrolidinového kruhu, a samozřejmě 3R,S-(racemické) formy sloučenin obecného vzorce I. Ovšem 3S-formy těchto sloučenin jsou obecně řečeno nejúčinnější.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno zahrnout adiční soli s kyselinami, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, hydrofluorid, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo hydrogensfosforečnan, octan, besylát, citronan, fumarát, glukonát, laktát, maleát, mesylát, sukcinát a vínan. Podrobný seznam farmaceuticky přijatelných solí je uveden například v publikaci Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, č. 1, leden 1977, str. 1 až 19. Tyto soli mohou být připraveny obvyklým postupem, například smícháním roztoku volné báze a kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, přičemž následuje oddělení adiční soli s kyselinou budí vysrážením, nebo odpařením roztoku.
-5CZ 280053 B6
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, jak již bylo uvedeno, je možno připravit několika metodami, které budou podrobněji popsány v následujícím textu.
Metoda A
Podle tohoto postupu se vzorce II:
do reakce uvádí sloučenina obecného
(II) ve kterém má R stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III:
Q-CH2-Y-R1 (III) ve kterém mají Y a R1 stejný význam jako bylo uvedeno shora a Q znamená odštěpítelnou skupinu, jako je například brom, chlor, jod, alkansulfonyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methansulfonyloxyskupina), benzensulfonyloxyskupina, toluensulfonyloxyskupina (například p-toluensulfonyloxyskupina) nebo trifluormethansulfonyloxyskupina, přičemž výhodně je touto odštěpítelnou skupinou Q chlor, brom, jod nebo methansulfonyloxyskupina .
Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti látky vážící kyselinu, jako je například uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, triethylamin nebo pyridin, a ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, přičemž obvykle se tato reakce provádí při teplotách až do teploty varu pod zpětným chladičem. Obvykle se používá teploty v rozmezí od 60 do 105 °C, přičemž je výhodné provádět tuto reakci při teplotě varu pod zpětným chladičem, i když v některých případech probíhá reakce uspokojivou rychlosti i při teplotě místnosti. Zejména vhodnou odštěpitelnou skupinou je jod, ovšem vzhledem k tomu, že jsou výchozí látky obecného vzorce III v některých případech výhodné dostupné ve formě chloridu, může se shora uvedená reakce také provádět se sloučeninami obecného vzorce III ve formě chloridů, ale v přítomnosti jodidu, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný. Ve výhodném provedení se sloučeniny obecného vzorce II a III společné zahřívají při teplotě varu pod zpětným chladičem v acetonitrilu a v přítomnosti uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu draselného. Takto získaný produkt obecného vzorce I je možno oddělit a vyčistit běžným způsobem.
K získání 3R,S, 3R- nebo 3S-forem požadovaného produktu obecného vzorce I je možno použít 3R,S-, 3R nebo 3S-forem výchozí sloučeniny obecného vzorce II.
-6CZ 280053 B6
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit běžnými postupy, které budou popsány v příkladové části v Přípravách”. Výchozí sloučeniny obecného vzorce III představují běžně známé sloučeniny, které je možno připravit běžnými metodami podle dosavadního stavu techniky. Ovšem určité nové sloučeniny obecného vzorce III, použité v příkladech provedení, budou také popsány v Přípravách”.
Metoda B
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R představuje skupinu -C0NH2 je možno připravit hydrolýzou odpovídajících nitrilů, například při použití koncentrované minerální kyseliny (obvykle koncentrované kyseliny sírové H2SO4).
Tato hydrolýza se obvykle provádí za použití koncentrovaného vodného roztoku kyseliny sírové, ve výhodném provedení roztoku kyseliny sírové o koncentraci 80 až 98 % a nejvýhodněji 95% kyseliny sírové, a při teplotě v rozmezí od 70 do 110 °C. Takto získaný produkt je potom možno oddělit a vyčistit běžnými postupy.
Metoda C
Tento postup je vhodný pro přípravu sloučenin, ve kterých Y znamená skupinu -CH2~ a R1 představuje 2-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž schéma tohoto postupu je následuj ící:
V těchto sloučeninách má R stejný význam jako bylo uvedeno. Vinylová skupina musí být připojena samozřejmé ve 2-poloze nebo ve
4-poloze pyridinového kruhu.
-7CZ 280053 B6
Tato reakce se obvykle provádí při zahřívání, například při teplotě v rozmezí od asi 60 ’C do asi 110 ’C, a ve výhodném provedení při teplotě varu pod zpětným chladičem, a ve vhodném rozpouštědle, jako je například dioxan. V některých případech se doporučuje použití bazického katalyzátoru (ve výhodném provedení silné báze, která je rozpustná v organickém rozpouštědle, jako je například N-benzyltrimethylamoniumhydroxid, neboli Triton B), nebo kyselého katalyzátoru, ve výhodném provedení alkanové kyseliny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Metoda D a R1 znamená skupinu
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje skupinu -conh2
je možno vzorce I, připravit redukcí ve kterém R1 znamená odpovídajících sloučenin obecného skupinu
Tuto redukci je možno provést obvyklým způsobem, jako je například hydrogenace nebo redukce za použití chloridu cínatého, hydridu tributylcínu nebo trialkylsilanu (jako je například triethylsilan).
Výhodně se použije katalytická hydrogenace, například za použití systému H2/Pd/C, při tlaku v rozmezí od atmosférického tlaku do asi 413,6 kPa a ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová.
Metoda E
Při tomto postupu, který je určen k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje skupinu -C0NH2, Y znamená skupinu -CH2- a R1 je 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl nebo indan-5-yl, se provádí redukce sloučeniny obecného vzorce IV:
ve kterém R1
-8CZ 280053 B6
kde přerušovaná čára představuje případnou vazbu.
Tuto redukci je možno provést podobným způsobem jako bylo uvedeno v Metodě D, viz shora. V případě, že přerušovaná čára znamená vazbu, potom se při této redukci bude redukovat jak karbony lová skupina, tak i dvojitá vazba ve 2,3-poloze benzofuran-5-ylové skupiny.
Při provádění tohoto postupu je opět výhodná katalytická hydrogenace, například hydrogenace za použití systému H2/Pd/C, prováděná ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová, a za tlaku vodíku v rozmezí od 275,7 do 413,6 kPa. Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit běžnými metodami, které jsou například popsány v dále uvedených Přípravách 18 a 19.
Selektivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu jako antagonistů muskarinových receptorů je možno stanovit následujícím způsobem.
U obětovaných samců morčat se vyjme ileum, trachea, měchýř a pravá síň a tyto části se suspenduji ve fyziologickém solném roztoku při klidovém napětí 1 gram při teplotě 32 °C, aerovaném 95 % 02 a 5 % CO2. Stahy ilea, měchýře a trachey se zaznamenají pomocí isotonického snímače (ileum) nebo isometrického snímače (měchýř a trachea). Frekvence stahu spontánně tepající pravé síně se určí z isometricky zaznamenaných kontrakcí (stahů).
Závislost vztahu dávky a odezvy v případě acetylcholinu (ileum) nebo karbacholu (trachea, měchýř a pravá síň) se stanoví na základě doby kontaktu 1 až 5 minut pro každou dávku agonisty do dosažení maximální odezvy. Použitá lázeň uvedených orgánů se potom vypustí a opětné se naplní fyziologickým slaným roztokem obsahujícím nejnižší dávku testované sloučeniny. Potom se testovaná sloučenina ponechá působit na tkáň po dobu 20 minut, čímž se dosáhne rovnovážného stavu, a opakuje se zjištění závislosti vztahu dávky a odezvy agonisty dokud se nedosáhne maximální odezvy. Lázeň uvedených orgánů se potom opět vypustí a naplní fyziologickým slaným roztokem obsahujícím druhou koncentraci testované sloučeniny a shora uvedený postup se zopakuje. Pro každou tkáň se obvykle vyhodnocují čtyři koncentrace testované sloučeniny.
Při tomto testu se stanoví koncentrace testované sloučeniny, při které je nutno použít dvojnásobné koncentrace agonisty k vyvoláni původní odezvy (hodnota pA2, viz. Arunlakshana a Schild, Brit. J. Pharmacol., 14., 48 až 58, (1959). Za použití shora uvedené metody se stanoví selektivita tkáně vůči antagonistům muskarinového receptorů.
Účinek vůči bronchokonstrikci, vyvolané agonistou, nebo kontrakt! lité střeva nebo měchýře v porovnání se změnami tepu srdce se stanoví u psa pod anestézií. Perorální účinek se stanoví u psa při vědomí stanovením účinku sloučeniny například na rychlost srdečního tepu, průměru pupily a na motilitu střeva.
Afinita sloučenin na další cholinergní místa se stanoví u myši po intravenózním nebo intraperitoneálním podání této sloučeniny. Tímto způsobem se stanoví dávka, při které dojde ke zdvojnásobení velikosti pupily, a dávka, která potlačí slinění a tremor, vyvolané intravenózním podáním oxotremorinu, o 50 %.
Výsledky farmakologických testů budou uvedeny v příkladové části.
Při léčení nebo profylaxi nemocí spojených se změněnou motilitou a/nebo tonusem hladkého svalstva, jako je například iritační střevní syndrom, divertikulární onemocnění, urinární inkontinence, jícnová achalásie nebo chronická obstrukční bronchopulmonální onemocnění, se v případě lidí perorálně podává sloučenina podle uvedeného vynálezu v množství v rozmezí od 3,5 do 350 miligramů v případě průměrného dospělého pacienta (o hmotnosti 70 kilogramů). V případě průměrného dospělého pacienta tedy jednotlivé tablety nebo kapsle obvykle obsahují 1 až 250 miligramů účinné látky ve vhodném farmaceuticky přijatelném vehikulu nebo nosičové látce ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek, to znamená dávky podávané jednou denně nebo několikrát za den. V případě intravenózního podávání je tato jedna dávka obvykle v rozmezí od 0,35 do 35 miligramů. Konkrétní nejvhodnější dávku stanoví při praktické aplikaci vždy ošetřující lékař na základě stavu pacienta, jeho věku, hmotnosti a odezvy. Uvedené dávky jsou uvedeny pouze jako příkladné, přičemž podle potřeby mohou být samozřejmé vyšší nebo nižší, aniž by to znamenalo, že jsou mimo rozsah uvedeného vynálezu.
V případě léčení lidí je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat samotné, ale obvyklejší je jejich podávání v kombinaci s farmaceutickou nosičovou látkou, zvolenou podle způsobu podávání a podle běžné farmaceutické praxe. Například mohou být tyto prostředky podávány perorálně ve formě tablet obsahujících takové vehikulum jako je škrob nebo laktóza, nebo ve formě kapslí nebo tobolek podávaných samostatně nebo ve směsi s vehikuly, nebo ve formě elixírů nebo suspenzi obsahujících vonné látky nebo barviva. Tyto prostředky mohou být také ve formě parenterálních injekcí, aplikovaných například intravenózné, intramuskulárně nebo subkutánné. Pro parenterální podávání mohou být nejlépe ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, například soli nebo glukózu k získání isotonického roztoku s krví.
Jak již bylo uvedeno do rozsahu vynálezu náleží použití shora uvedených sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, popřípadě farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, k léčení nemocí souvisících se změněnou motilitou a/nebo tonusem hladkého svalstva, jako je například iritační střevní syndrom, divertikulární onemocnění, urinární inkontinence, jícnová achalasie a chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc.
-10CZ 280053 B6
Příklady provedení vynálezu
V následující části budou blíže ilustrovány sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, postup jejich přípravy a meziprodukty a postupy jejich přípravy, stejné jako výsledky farmakologických testů dosažených při použití sloučenin podle vynálezu jako léčiv. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1 (A)
Postup přípravy 3-(R,S)-(1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl)-1-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethylJpyrrolidinu.
K2CO3
CH3CN *
Směs, obsahující 3-/R,S/-/l-karbamoy1-1,1-difenylmethyl/ pyrrolidon /0,33 g - viz. Příprava 8/, 5-/2-bromoethyl/-2,3-dihydrobenzofuran /0,25 g - viz. Příprava 13/, bezvodý uhličitan draselný /0,3 g/ a acetonitril /10 ml/ se zahřívá k refluxu po dobu 2 hodin. Smés se rozdělí mezi dichlormethan /50 ml/ a 10% vodný uhličitan draselný /10 ml/, vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje dichlormethanem /3 x 20 ml/. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší /MgSO4/ a odpaří ve vakuu za vzniku gumy, která se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a promytím dichlormethanem s obsahem methanolu /0 % až 8 %/. Frakce, obsahující produkt, se spojí a odpaří ve vakuu za vzniku oleje, který krystalizuje z diisopropyletheru za vzniku požadované sloučeniny ve formě bezbarvého prášku. Výtěžek 0,17 g, teplota tání 131 až 132 °C.
Analýza %:
Nalezeno: C,78,90; H,7,70; N,6,28;
Vypočteno pro C28H30N2°2: C,78,84; H,7,90; N,6,57.
ΤΗ NMR /CDC13/ δ = 7,50-7,20 /m, 11H/; 7,00 /s, 1H/; 6,90 /d,
1H/; 6,70 /d, 1H/; 5,45-5,30 /brs, 1H/; 4,60-4,50 /t, 2H/;
3,60-3,45 /m, 1H/; 3,25-3,15 /t, 2H/; 3,05-2,50 /m, 8H/;
2,10-1,95 /m, 2H/ ppm.
-11CZ 280053 B6 /B/ Podobným postupem při použití výchozí látky v podobě 3 -/S/-/-/-/1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/pyrrolidinu /1,95 g -viz. Příprava 10/B// se získá 3-/S/-/-/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl /-1-[2-/2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethylJpyrrolidin v podobě pěny. Výtěžek 1,9 g, [a]25 - 20,6’ /c, 1,0, CH2C12/.
/C/ Podobným postupem při použití výchozí látky v podobě 3-/R/-/+/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/pyrrolidinu /2,8 g viz. Příprava 11/ se získá 3-/R/-/+/-/-karbaitioyl-l,l-difenylmethyl/-l-[2-/2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/ethylJpyrrolidin v podobě pěny. Výtěžek 1,7 g [aj2^ + 18,1 /c 1,0, CH2C12/.
Příklad 2 /A/ Příprava 3-/R,S/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/-l-[2-/indan-5-yl/ethyl]pyrrolidin
CONH2
K2CO3 ph'
CH3CN ph'
Směs obsahující 3-/R,S/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/pyrrolidin /0,6 g - viz. Příprava 8/, 5-/2-bromethyl/-indan /0,49 g - viz. Příprava 14/, bezvodý uhličitan draselný /0,6 g/ a acetonitril /20 ml/ se zahřívá k refluxu po dobu 1,25 hodin. Směs se rozdělí mezi 10% vodný uhličitan draselný /10 ml/ a dichlormethan /50 ml/, vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje dichlormethanem /3 x 100 ml/. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku gumy, která se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a promytím dichlormethanem s obsahem methanolu /0 % do 6 %/. Frakce, obsahující produkt, se spojí a odpaří ve vakuu za vzniku titulního produktu v podobě pěny. Výtěžek 0,29 g.
Analýza %:
Nalezeno: C,80,59; H,7,99; N,6,ll;
Vypočteno pro C2gH32N2O.1/2 H2O: C,80,33; H,7,67; N,6,46.
1H NMR /CÍDC13/, 5 = e,00-7,70 /brs, 1H/; 7,50-7,20 /m, 10H/;
7,15 /d, 1H/; 7,05 /s, 1H/; 6,95 /d, 1H/; 5,45-5,30 /brs, 1H/;
3,55-3,40 /m, 1H/; 3,00-2,60 /m, 12H/; 2,60-2,40 /m, 1H/;
2,15-1,90 /m, 3H/ ppm.
/B/ Podobným postupem se z 3-/S/-/-/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/pyrrolidinu /0,64 g - viz. Příprava 10/B// získá 3-/S/-/-/-/1-karbamoyl-l,1-difenylmethy1/-1-(2-indan-5-yl/ethylJpyrrolidin. Výtěžek 0,34 g, [a]25 ~ 10,4’ /c 1,0, CH2C12/.
-12CZ 280053 B6
Příklad 3
Příprava 3-/R,S/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/-/3,4-methylen-
Směs, obsahující 3-/R,S/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/ pyrrolidin /0,75 g - viz. Příprava 8/,3,4-methylendioxybenzyl chlorid /0,51 g - obchodné dostupný/, bezvodý uhličitan draselný /0,75 g/ a acetonitril /30 ml/, se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Směs se dále rozdělí mezi 10% vodný roztok uhličitanu draselného /20 ml/ a dichlormethan /50 ml/, vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje dichlormethanem /3 x 50 ml/. Spojené čLichlormethanové extrakty se vysuší /MgSO4/ a odpaří ve vakuu za vzniku pěny, která se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a promytím dichlormethanem s obsahem methanolu /0 % až 10 %/. Frakce, obsahující produkt, se spojí a odpaří ve vakuu za vzniku požadovaného produktu v podobě pěny. Výtěžek 0,5 g.
Analýza %:
Nalezeno: C,74,15; H,6,26; N,6,56;
Vypočteno pro ^26Η26Ν2°3'l/4 H20: c,74,53; H,6,38; N,6,69;
1H NMR /CDC13/, δ = 7,45-7,20 /m,llH/; 6,80-6,65 /m, 3H/; 5,95 /S, 2H/, 5,60-5,50 /brs, 1H/; 3,60-3,40 /m, 3H/; 2,90-2,70 /m,
2H/; 2,70-2,55 /m, 1H/; 2,50-2,40 /m, 1H/; 2,05-1,90 /m, 2H/ ppm.
Příklad 4
Příprava 3-/R,S/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/-l-[2-/3,4-methylendioxyfenyl/ethyl]pyrrolidin
-13CZ 280053 B6
Směs, obsahující 3-/R,S/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/pyrrolidin /0,3 g - viz. Příprava 8/, 3,4-methylendioxyfenethyl bromid /0,247 g - viz. Příprava 16/, bezvodý uhličitan draselný /0,4 g/ a acetonitril /10 ml/ se zahřívá k refluxu po dobu 3 hodin. Následně se směs ponechá zchladnout na teplotu místnosti, přidá se voda /6 ml/ a směs se extrahuje dichlormethanem /3 x 50 ml/. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší /MgSO4/ a zahustí ve vakuu za vzniku bezbarvé pěny, která se vyčistí sloupcovou chromatograf ii na oxidu křemičitém a promyje dichlormethanem obsahujícím methanol /0 % až 6 %/. Frakce, obsahující produkt, se spojí a odpaří ve vakuu za vzniku požadovaného produktu v podobě bezbarvé pěny. Výtěžek 0,27 g.
Analýza %:
Nalezeno: C,73,44; H,6,46; N,6,62;
Vypočteno pro C27H28N2°3·1/3 CH2C12: C,73,69; H,6,48; N,6,29.
1H NMR /CDC13/ δ = 7,80-7,60 /brs, 1H/; 7,50-7,15 /m, 10H/;
6,75-6,60 /m, 3H/; 5,95 /s, 2H/; 5,45-5,35 /brs, 1H/; 3,55-3,40 /m, 1H/; 3,00-2,40 /m, 8H/; 2,10-1,90 /m, 2H/ ppm.
Příklad 5
Příprava 3-/R,S/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/-l-[2-/2-pyridinyl/ethyl]pyrrolidin
obsahuj ící 3-(R,S)-(1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl) (1,0 g - viz. Příprava 8), 2-vinylpyridin (0,5 g)
Směs, pyrrolidin a 1,4-dioxan (10 ml), se zahřívá k refluxu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přefiltruje a filtrát zředí vodou (100 ml) a následné extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší (MgSO4) a odpaří ve vakuu za vzniku hnědého oleje, který se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém při promytí dichlormethanem, obsahujícím methanol (2 % až 10 %). Frakce, obsahující produkt, se spojí a odpaří ve vakuu za vzniku požadovaného produktu v podobě bezbarvé pěny. Výtěžek 0,31 g.
Analýza %:
Vypočteno pro
Nalezeno:
C,71,10; H,6,84; N,9,95;
-14CZ 280053 B6
C25H27N3O.Η201/4 ΟΗ2Ο12: C,71,39; Η,6,99; Ν,9,89.
ΤΗ NMR (CDC13) S = 8,50 (d, 1Η), 7,60 (t, 1Η), 7,50-7,10 (m, 13H), 5,80-5,65 (brs, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,30-2,80 (m, 7H) , 2,45-2,25 (brm, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H) ppm.
Příklad 6
Příprava 3-(R,s)-(1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl)-1-[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyljpyrrolidin
Směs, obsahující 3-(R,S)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmethyl) pyrrolidin (0,3 g - viz. Příprava 8),6-(2-bromoethyl)-l,4-benzodioxan (0,26 g - viz. Příprava 21), bezvodý uhličitan draselný (0,4 g) a acetonitril (10 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (40 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší (MgSO4) a odpaří ve vakuu za vzniku pěny, která se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém promytím dichlormethanem, obsahujícím methanol (0 % až 10 %). Frakce, obsahující produkt, se spojí a odpaří ve vakuu za vzniku požadovaného produktu v podobě bezbarvé pěny. Výtěžek 0,21 g.
Analýza %:
Nalezeno:
C,72,87; H,6,72; N,5,88;
Vypočteno pro C2gH3QN2O3.H2O: C,73,01; H,6,95; N,6,08.
TH NMR (CDC13) δ = 7,50-7,20 (m, 11H), 6,80-6,75 (d, 1H) ,
6,70-6,60 (m, 2H) , 5,45-5,35 (brs, 1H), 4,25 (s, 4H), 3,60-3,45 (brs, 1H), 3,00-2,60 (m, 8H), 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
-15CZ 280053 B6
Příklad 7
Příprava 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-l,l-difenylmethyl)-1-[2-(benzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin
Směs, obsahující 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-l,l-difenylmethyl) pyrrolidin (1,79 g - viz. Příprava 10(B)), 5-(2-bromoethyl)benzo [2,3-b]furan (1,2 g - viz. Příprava 17), bezvodý uhličitan draselný (3 g) a acetonitril (30 ml) se zahřívá k refluxu 30 minut. Směs se následné rozdělí mezi ethyl acetát (30 ml) a 10% vodný roztok uhličitanu draselného (30 ml), vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší (MgSO4) a odpaří ve vakuu za vzniku hnědé gumy, která se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a promyje dichlormethanem, obsahujícím methanol (2 %). Frakce, obsahující produkt, se spojí a odpaří ve vakuu za vzniku požadovaného produktu v podobě pěny. Výtěžek 1,4 g.
Analýza %:
Nalezeno: C,75,65; H,6,54; N,6,25;
Vypočteno pro C28H28N2°2·1/4 CH2C12: C,75,44; H,6,33; N,6,28.
1H NMR (d6DMSO) δ = 7,85 (d, 1H), 7,45-6,90 (m, 15H), 6,80 (s,
1H), 3,65-3,50 (m, 1H), 3,35-3,20 (brm, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H) ,
2,70-2,55 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 3H), 1,95-1,70 (m, 2H),
1,55-1,40 (m, 1H) ppm.
Příklad 8
Příprava 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-l,l-difenylmethyl)-1-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin (alternativa příkladu 1(B))
-16CZ 280053 B6
10% palladium na uhlí (10 mg) se přidá k roztoku 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl)-1-(2-(benzofuran-5-yl)ethyl] pyrrolidinu (0,1 g - viz. Příklad 7) v kyselině octové (2 ml) a směs se hydrogenuje při 40 ’C a při atmosférickém tlaku po dobu 6 hodin. Následně se katalyzátor odfiltruje a promyje vodou (20 ml). Spojený filtrát a odtékající filtrát se převedou do dělicí nálevky, přidá se dichlormethan (20 ml) a směs se zalkalizuje přídavkem 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší (MgSO4) a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku bezbarvé pevné látky, která se vyčistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého a promytím dichlormethanem, obsahujícím methanol (4 %). Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku produktu v podobě bezbarvého skla. Výtěžek 0,048 g. Sloučenina produktu byla charakterizována spektroskopicky jako identická s produktem podle příkladu 1(B).
ΧΗ NMR (CDC13), S = 7,50-7,20 (m, 11H); 7,00 (s, 1H) ; 6,90 (d,
1H); 6,70 (d, 1H); 5,45-5,30 (brs, 1H); 4,60-4,50 (t, 2H) ;
3,60-3,45 (m, 1H); 3,25-3,15 (t, 2H) ; 3,05-2,50 (m, 8H);
2,10-1,95 (m, 2H) ppm.
Příklad 9
Příprava 3-(S)-(-)-(1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl)-1-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yljethylpyrrolidinové volné báze a hydrobromidu (alternativa k příkladu 1(B) a 8)
CONH2
-17CZ 280053 B6
Směs 3-(S)-(1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-oxoethyl]pyrrolidin hydrochloridu (300 g - viz. Příprava 19), 5% Pd/C (30 g) a kyseliny octové (3 000 ml) se hydrogenuje při tlaku 344,7 kPa a teplotě 90 °C po dobu 7 hodin. Směs se přefiltruje a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku oleje, který se rozdělí mezi methylenchlorid (1 500 ml) a vodu (1 500 ml). Směs se zalkalizuje vodným NaOH (5N), nerozpustné podíly se odfiltrují a vrstvy se oddělí. Zahuštěním organické fáze odpařením ve vakuu se získá surový olej, který se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém promytím ethylacetátem, obsahujícím methanol/0,880 NH40H (10:1) od 0 % do 15 %. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku pěny. Výtěžek 171 g titulního produktu ve formě volné báze.
Vyčištěná volná báze (171 g) se rozpustí v acetonu (855 ml) a ponechá reagovat se 49% vodným HBr (66 g). Výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší za vzniku titulního produktu. Výtěžek
| 99,5 g, teplota tání 229 | •C, [CL]25 -30,3’ | (c | =1,0, CH2C12). |
| Analýza pro CjgH^NjOjBr: | |||
| nalezeno : 66,27 % C | 6,51 % H 5,52 | % | N. |
| vypočteno: 66,48 % C | 6,29 % H 5,54 | % | N. |
| XH NMR (CDC13) δ: | |||
| 7,5-7,2 (m, 10H), 7,0 | (s, 1H), 6,9 (d, | 1H), 6,7 (d, 1H), | |
| 6,1 - 5,4 (m, 2H), 4,6 - | 4,5 (t, 2H), 4,0 | - | 2,7 (m, 11H), |
| 2,4 - 1,9 (m, 2H) ppm. |
Příklad 10
Postup přípravy 3-(R,S)-(1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl)-l-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly 3-(R,S)-(l-kyano-1,1-difenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl] pyrrolidin (v množství 0,5 gramu) a práškový hydroxid sodný (v množství 1 gram) zahřívány při teplotě varu pod zpětným chladičem v t-butanolu (v množství 20 mililitrů) po dobu 3 dní. Takto získaná reakční směs byla potom oddělena dekantováním od vzniklého oleje a zahřívána po dobu 18 hodin s dalším podílem práškového hydroxidu draselného při teplotě asi 130 ’C v tlakové nádobě. Potom byla reakční směs zpracována vodou (100 mililitrů), extrahována ethylesterem v kyselině octové (dva podíly po 100 mililitrech) a odpařena, čímž byl získán olej, který byl zpracován chromatografíčky na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu, methanolu a 0,88 hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1. Frakce obsahující produkt byly shromážděny a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina, jejíž NMR spektrum potvrzovalo, že se jedná o identickou sloučeninu jako v příkladu 1-(A). Výtěžek : 0,3 gramu.
-18CZ 280053 B6
V následujících Přípravách je podrobněji ilustrován postup přípravy některých výchozích sloučenin použitých v předchozích příkladech.
Příprava 1
[viz Chemistry Letters, 1986, 893].
Kyselina (2S,4R)-(-)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylová (40 g - obchodně dostupná), bezvodý cyklohexanol (200 ml) a 2-cyklohexen-l-on (2 ml) se společně zahřívají po dobu 4,5 hodin na teplotu 154 °C. Po této době se směs zhomogenizuje. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá nasycený ethanolický roztok kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a získaná krystalická pevná látka se přefiltruje a promyje ethylacetátem (2 x 50 ml). Pevná látka se rekrystalizuje z isopropanolu za vzniku titulní sloučeniny v podobě bezbarvých krystalů. Výtěžek 19,15 g. Teplota tání 104 až 108 ’C, [a]?)5 - 8,0’ (c 3,45, CH3OH) .
1H NMR (d6DMSO), δ = 10,00-8,60 (brs, 2H); 5,55-5,20 (brs, 1H);
4,40-4,25 (brs, 1H); 3,25-2,90 (m, 4H); 1,95-1,75 (m, 2H) ppm.
Příprava 2
Příprava l-tosyl-3-(R)-(-)-hydroxypyrrolidinu
Para-toluensulfonvl chlorid (1,54 g) se po částech přidává k roztoku 3-(R)-(-)-3-hydroxypyrrolidin hydrochloridu (1 g - viz. Příprava 1) v bezvodém pyridinu (10 ml) při 0 ’C. Následně se směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Roztok se zahustí odpařením ve vakuu a odparek se rozdělí mezi dichlormethan (20 ml) a vodu (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 15 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se promyji 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 15 ml) a 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (2 x 15 ml) a následně vysuší (MgSO4) a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku pevné látky, která se následně ponechá rekrystalizovat z ethanolu
-19CZ 280053 B6 za vzniku titulní sloučeniny v podobě bezbarvého prášku. Výtěžek 0,5 g, teplota tání 108 až 112 °C, [a]25 - 6,7° (c 1,0 CH2C12).
Analýza %:
Nalezeno: C,54,69; H,6,23; N,5,78;
Vypočteno pro C1;LH15NO3S: C,54,77; H,6,27; N,5,80.
1H NMR (CDC13) δ = 7,80-7,70 (d, 2H); 7,40-7,30 (d, 2H) ;
4,45-4,35 (m, 1H); 3,50-3,35 (m, 3H) ; 3,30-3,25 (m, 1H) ,° 2,45 (s, 3H); 2,05-1,80 (m, 2H) ; 1,75-1,70 (m, 1H) ppm.
Příprava 3
Příprava l-tosyl-3-(S)-(-)-tosyloxypyrrolidinu
Ph3P, TsOMe
----------► necitlivý, THF
I Ts
Methyl para-toluensulfonát (54 g) se po částech přidá k roztoku l-tosyl-3-(R)-(-)-hydroxypyrrolidinu (49 g - viz. Příprava
2) a trifenylfosfinu (76 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (700 ml) při 0 °C. Směs se následné ochladí na -20 °C a po kapkách se přidá diethyl azodikarboxylát (58 g - necitlivý), po dobu 30 minut. Během této doby se ponechá teplota reakční směsi vystoupit na -10 °C. Po ukončení přikapávání se směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 16 hodin. Následně se směs zahustí odpařením ve vakuu za vzniku pevné látky, která se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém při promývání hexanem, obsahujícím dichlormethan (50 %). Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí ve vakuu za vzniku oleje, který se ponechá rekrystalizovat z 1-propanolu za vzniku titulní sloučeniny
| v podobě | bezbarvé pevné látky. Výtěžek | 56 g, | teplota tání |
| 110 °C, [a]25 - 5,2° (c 1,0, CH2C12). | |||
| Analýza % | í | ||
| Nalezeno: | C,54,62; | H,5,46; | N,3,14; |
| Vypočteno | pro C1QH21NO5S2: C, 5 4,6 6 ; | H,5,35; | N,3,54. |
1H NMR /CDC13/, δ = 7,75-7,65 /m, 4H/; 7,40-7,30 /m, 4H/;
5,00-4,90 /m, 1H/; 3,55-3,35 /m, 3H/; 3,30-3,20 /m, 1H/;
2,50 /s, 3H/; 2,45 /s, 3H/; 2,10-1,90 /m, 2H/ ppm.
Příprava 4
Příprava l-tosyl-3-/R/-/+/-tosyloxypyrrolidinu
-20CZ 280053 B6
Para-toluensulfonvl chlorid /61,5 g/ se po částech přidává k roztoku 3-/R/-/-3-hydroxypyrrolidin hydrochloridu /19 g - viz. Příprava 1/ v bezvodém pyridinu /200 ml/ při 0 ’C. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá 16 hodin. Roztok se zahustí odpařením ve vakuu a výsledná pevná látka se rozdělí mezi dichlormethan /300 ml/ a vodu /200 ml/. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje dichlormethanem /3 x 100 ml/. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí 2M kyselinou chlorovodíkovou /2 x 100 ml/ a 10% vodným roztokem hydroxidu sodného /2 x 100 ml/ a následně vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu na olej. Rozetřením s etherem se získá pevná látka, která se rekrystalizuje z 1-propanolu za vzniku titulní sloučeniny v podobě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 33,5 g, teplota tání 111 až 112 °C, [a]35 + 5,3' /c, 1,0, CH2C12/. D
Analýza %:
Nalezeno: C,54,29; H,5,39; N,3,59;
Vypočteno pro C18H21NO5S2: C,54,68; H,5,35; N,3,54.
1H NMR /CDC13/, 8 = 7,75-7,65 /m, 4H/; 7,40-7,30 /m, 4H/; 5,00-4,90 /m, 1H/; 3,55-3,35 /m, 3H/; 3,30-3,20 /m, 1H/; 2,50 /S, 3H/; 2,45 /S, 3H/; 2,10-1,90 /m, 2H/ ppm.
Příprava 5
Příprava l-tosyl-3-/R,S/-tosyloxypyrrolidinu
H
OH
I Ts
Para-toluensulfonvl chlorid /68,8 g/ se po částech přidává k roztoku 3-/R,S/-hydroxypyrolidinu /15 g/ v bezvodém pyridinu /200 ml/ při 0 °C. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Roztok se zahustí odpařením ve vakuu na přibližné polovinu původního objemu a následné rozdělí mezi dichlormethan /500 ml/ a vodu /300 ml/. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje dichlormethanem /3 x 100 ml/. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí 2M kyselinou chlorovodíkovou /100 ml/ a 10% vodným roztokem hydroxidu sodného /100 ml/, vysuší
-21CZ 280053 B6 /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku oleje, který se rekrystalizuje ze směsi dichlormetan/ether za vzniku titulní sloučeniny v podobě mikrokrystalického prášku. Výtěžek 28,3 g, teplota tání 119 až 121 ’C.
1H NMR /CDClg/, δ = 7,75-7,65 /m, 4H/; 7,40-7,30 /m, 4H/; 4,95 /m, IH/; 3,55-3,35 /m, 3H/; 3,30-3,20 /m, IH/; 2,50 /s, 3H/; 2,45 /s, 3H/; 2,10-1,90 /m, 2H/ ppm.
Příprava 6 /A/ Příprava 3-/R,S/-/l-kyano-l,1-difenylmethyl/-l-tosylpyrrolidinu
OTs
Difenylacetonitril /17,1 g/ se přidá k míchané suspenzi hydridu sodného /4 g 60% suspenze v minerálním oleji/ v bezvodém toluenu /250 ml/ a směs se zahřívá k refluxu 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se po částech přidá l-tosyl-3-/R,S/-tosyloxypyrrolidin /28 g - viz. Příprava 5/ a směs se zahřívá k refluxu 3 hodiny. Následné se směs zředí toluenem /150 ml/, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného /2 x 100 ml/ a solankou /150 ml/, vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku pevné látky, která se vyčistí rozetřením s methanolem za vzniku titulní sloučeniny v podobě bezbarvého mikrokrystalického prášku. Výtěžek 18 g, teplota tání 186 až 187 °C.
1H NMR /CDCI3/, δ = 7'75 /d' 2H/; 7,50-7,25 /m, 12H/; 3,60-3,30 /m, 4H/; 3,10-3,00 /m, IH/; 2,50 /s, 3H/; 2,00-1,80 /m, 2H/ ppm.
/B/ Podobným způsobem se z l-tosyl-3-/3/-/-/-tosyloxypyrrolidinu /55 g - viz. Příprava 3/ získá 3-/S/-/+/-/l-kyano-l,1-difenylmethyl/-l-tosylpyrrolidin. Výtěžek 49,5 g, [a]25 + 17,2° /c 1,0, CH2C12/, teplota tání 180 až 185 °C.
/C/ Podobným postupem se z l-tosyl-3-/R/-/+/-tosyloxypyrrolidinu /33 g - viz. Příprava 4/ získá 3-/R/-/-/-/l-kyano-l,1-difenylmethyl/l-tosylpyrrolidin. Výtěžek 19,7 g, teplota tání 165 až 178 ’C, [a]25 - 17,0° /c, 1,0, CH2C12/.
Příprava 7
Příprava 3-/R,S/-/l-kyano-l,1-difenylmethyl/pyrrolidin
-22CZ 280053 B6
Roztok 3-/R,S/-/l-kyano-l,l-difenylmethyl/-l-tosylpyrrolidinu /21 g - viz. Příprava 6/A// a fenol /21 g/ ve 48% vodném roztoku kyseliny bromovodíkové /240 ml/ se zahřívá k refluxu 2 hodiny. Směs se ochladí na 0 °C v ledové lázni a zalkalizuje /pH 12/ pomalým přídavkem 50% vodného roztoku hydroxidu sodného /280 ml/. Následně se přidá methanol /10 ml/ a směs se míchá 15 minut a zředí vodou /300 ml/. Dále se směs extrahuje dichlormethanem /3 x 200 ml/, spojené extrakty se vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku oleje. Olej se rozpustí ve směsi 1:1 hexanu a toluenu /500 ml/ a promyje 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou /3 x 500 ml/. Vodné extrakty, společně s určitým množstvím oleje, který se oddělil během extrakce, se zalkalizují /pH 12/ přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného /12 g ve 20 ml vody/ a směs se extrahuje dichlormethanem /3 x 150 ml/. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku oleje, který se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a promytím dichlormethanem s obsahem methanolu /0 % až 10 %/. Frakce s obsahem produktu se spojí a zahustí ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny v podobě oleje. Výtěžek 10 g.
~*~H NMR /CDC13/, 8 = 7,55-7,25 /m, 10H/; 5,45 /brs, 1H/; 3,55-3,40 /m, 1H/; 3,35-3,10 /m, 2H/; 3,05-2,90 /m, 1H/; 2,65-2,40 /m, 1H/; 2,10-2,00 /m, 1H/; 1,95-1,80 /m, 1H/ ppm.
Příprava 8
Příprava 3-/R,S/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/pyrrolidinu
3-/R,S/-/l-kyano-l,l-difenylmethyl/pyrrolidin /30 g - viz. Příprava 7/ se rozpustí v 95% kyselině sírové /210 ml/ a směs se zahřívá za míchání po dobu 9 hodin na teplotu 85 ’C a následně po dobu 30 minut na teplotu 100 °C. Směs se ponechá zchladnout na teplotu místnosti a vlije se na led /2 kg/. Směs se zalkalizuje /pH 12/ přídavkem chladného roztoku hydroxidu sodného /340 g/ ve vodě /500 ml/. Přidávání hydroxidu sodného probíhá po částech a za chlazení v ledové lázni. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem /3 x 300 ml/ a spojené extrakty se vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny v podobě pěny.
-23CZ 280053 B6 1H NMR /CDC13/ 8 = 7,50-7,10 /m, 10H/; 7,10-6,90 /brs, 0,5H/;
5,90-5,30 /brm, 2,5H/; 3,60-3,40 /m, 1H/; 3,30-3,00 /m, 3H/;
2,95-2,60 /m, 1H/; 2,45-2,20 /m, 1H/; 2,05-1,85 /m, 1H/ ppm.
Příprava 9 /A/ Příprava 3-/S/-/+/-/l-kyano-l,1-difenylmethyl/-pyrrolidinu
HBr/HzO
PhOH
Směs, obsahující 3-/S/-/+/-/l-kyano-l,1-difenylmethyl/-l-tosylpyrrolidin /49 g - viz. Příprava 6/B//, 48% vodnou kyselinu bromovodíkovou /500 ml/ a fenol /50 g/ se zahřívá k refluxu 1,25 hodiny a následné ponechá zchladnout na teplotu místnosti. Směs se extrahuje etherem /50 ml/ k odstranění horní vrstvy purpurového oleje a následně směsí 2:1 etheru a hexanu /150 ml/. Vodná vrstva se extrahuje dichlomethanem /4 x 100 ml/, dichlormethanové extrakty se spojí, promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu sodného /3 x 50 ml/, vysuší /MgSO4/ a zahusti odpařením ve vakuu za vzniku oleje. Původní etherový extrakt se zahustí odpařením ve vakuu za vzniku oleje, který se rozpustí v dichlormethanu /100 ml/ a promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného /3 x 50 ml/. Dichlormethanový roztok se vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku oleje, který se spojí s olejem, získaným v původní extrakci dichlormethanem. Spojené oleje se rozpustí v dichlormethanu /200 ml/ a promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu sodného /2 x 50 ml/. Dichlormethanový roztok se vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku oleje, který se vyčistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém promytim dichlormethanem s obsahem methanolu /0 % až 10 %/. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí ve vakuu za vzniku titulního produktu v podobě pěny. Výtěžek 24,3 g, [<i]q5 + 6,0° /c 1,0, CH2C12/.
Analýza %:
Nalezeno: C,78,09; H,6,70; N,9,93;
Vypočteno pro C18H18N2.1/5 CH2C12: C,78,24; H,6,63; N,10,03.
/B/ Podobným postupem se ze 3-/R/-/-/-/l-kyano-l,1-difenylmethyl/ -1-tosylpyrrolidinu /19,5 g - viz. Příprava 6/C// získá 3-/R/-/-/-/1-kyano-l,1-difenylmethyl/pyrrolidin.
Výtěžek 9,5 g, [a]^5 - 9,8° /c, 1,0, CH2C12/.
-24CZ 280053 B6
Příprava 10 /A/ Příprava 3-/S/-/+/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/-pyrrolidin L-/+/-tartrátu
CO2H
HOHOH
H
CO2H
3-/s/-/+/-/l-kyano-l,1-difenylmethyl/pyrrolidin /24 g - viz. Příprava 9/A// se rozpustí v 95% kyselině sírové /210 ml/ a směs se zahřívá za míchání po dobu 4,5 hodiny na teplotu 85 °C. Směs se ponechá zchladnout na teplotu místnosti a vlije se na led /500 g/. Směs se zalkalizuje /pH 12/ přídavkem /po částech a při chlazení ledovou lázní/ chladného roztoku hydroxidu sodného /335 g/ ve vodě /500 ml/. Směs se extrahuje dichlormethanem /4 x 200 ml/ a spojené extrakty se vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku volné báze titulní sloučeniny v podobě bezbarvé pěny. Výtěžek 8,5 g. Část pěny /5,5 g/ se rozpustí v ethanolu /50 ml/ a přidá se roztok kyseliny L-/+/-vinné /3 g/ v horkém ethanolu /30 ml/. Výsledná pevná látka se odfiltruje a rekrystalizuje z methanolu za vzniku titulního L-/+/-tartrátu v podobě bezbarvých krystalů. Výtěžek 6 g, teplota tání 180 až 185 ’C, [a]25 + 16,3’ /c, 1,0, H2O/.
Analýza %:
| Nalezeno: | C,61,21; H,6,25; N,6,45; |
C,61,38;
H,6,09; N,6,51.
Vypočteno pro c18h20n2o.c4h6o6:
1H NMR /d6DMSO/, δ = 9,00-7,50 /brs,4H/;
6,90-6,80 /brs, 1H/; 3,90-3,70 /m,1H/;
3,25-3,00 /m, 1H/; 2,75-2,60 /m,1H/;
2,15-2,00 /m, 1H/; 1,40-1,30 /m, 1H/ ppm.
7,40-7,10 /m, 11H/;
3,50-3,35 /m, 1H/;
2,55-2,40 /m, 2H/;
/B/ Příprava 3-/S/-/-/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/-pyrrolidinu
-25CZ 280053 B6
3-/S/-/+/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/pyrrolidin L-/+/-tartrát z části /A/ /0,95 g/ se rozpustí ve vodě /40 ml/ a zalkalizuje /pH 12/ přikapávánim 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem /2 x 50 ml/, extrakty se spojí, vysuší /Na2SO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny v podobě bezbarvé pěny. Výtěžek 0,64 g.
1H NMR /CDC13/ 6 = 7,50-7,20 /m, 11H/; 6,35-6,20 /brs, 1H/;
5.90- 5,75 /brs, 1H/; 3,55-3,45 /m, 1H/; 3,25-3,10 /m, 2H/; 3,05-2,95 /m, 1H/; 2,95-2,85 /m, 1H/; 2,15-2,05 /m, 1H/;
1.90- 1,80 /m, 1H/ ppm.
Příprava 11
Příprava 3-/R/-/+/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/-pyrrolidinu
3-/R/-/-/-/l-kyano-l,1-difenylmethyl/pyrrolidin /9,2 g - viz. Příprava 9/B// se rozpustí v 95% kyselině sírové /80 ml/ a směs se zahřívá na 80 ’C 4 hodiny a následně na 90 ’C 1 hodinu. Přidá se led /1 kg/ a směs se zalkalizuje /pH 12/ přídavkem chladného roztoku hydroxidu sodného /120 g/ ve vodě /100 ml/· Směs se extrahuje dichlormethanem /4 x 100 ml/ a spojené extrakty se vysuší / MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku pěny, která se vyčistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém a promytím dichlormethanem obsahujícím methanol /0 % až 10 %/. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny v podobě pěny. Výtěžek 4,5 g, [clJq5 + 16,9“ /c 1,0, ch2ci2/.
1H NMR /CDC13/ δ - 7,45-7,20 /m, 10H/; 6,10-5,90 /brs, 1H/;
3,20-3,10 /m, 1H/; 3,05-2,95 /m, 1H/; 2,90-2,65 /m, 3H/;
2,10-2,00 /m, 1H/; 1,95-1,75 /m, 2H/ ppm.
Příprava 12
Příprava 5-/2-hydroxyethyl/-2,3-dihydrobenzofuran
-26CZ 280053 B6
Roztok /2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/octové kyseliny /4,9 g viz. EP-A-132130/ v bezvodém tetrahydrofuranu /50 ml/ se přikapává po dobu 10 minut k míchané suspenzi lithium aluminium hydridu /1,57 g/ v bezvodém tetrahydrofuranu /50 ml/ při teplotě 0 ’C. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Následné se opatrně přikape voda /1,5 ml/ a 10% vodný roztok hydroxidu sodného /1,5 ml/ a na závěr opět voda /4,5 ml/. Směs se přefiltruje a anorganické soli promyjí ethylacetátem /2 x 50 ml/. Filtrát a odtékající filtrát se spojí a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny v podobě oleje. Výtěžek 3,3 g. 1H NMR /CDC13/ δ = 7,10 /s, 1H/; 7,00 /d, 1H/; 6,75 /m, 1H/;
4,65-4,55 /m, 2H/; 3,90-3,75 /m, 2H/; 3,30-3,15 /m, 2H/;
2,90-2,80 /m 2H/; 1,85-1,75 /brs, 1H/ ppm.
Příprava 13
Příprava 5-/2-bromoethyl/-2,3-dihydrobenzofuranu
PBr3
CCI4
Bromid fosforitý /0,37 g/ se přidá k roztoku 5-/2-hydroxyethyl/-2,3-dihydrobenzofuranu /0,612 g -viz. Příprava 12/ v chloridu uhličitém /3 ml/ a směs se zahřívá k refluxu po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti, se směs rozdělí mezi 10% vodný roztok uhličitanu sodného /20 ml/ a dichlormethan /20 ml/. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje dichlormethanem /2 x 10 ml/. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny v podobě oleje, který po stání krystalizuje. Výtěžek 0,584 g, teplota tání 60 až 62 °C.
^-H NMR /CDC13/ δ = 7,10 /s, 1H/; 7,00-6,95 /d, 1H/; 6,80-6,70 /d, 1H/; 4,65-4,55 /t, 2H/; 3,60-3,50 /t, 2H/; 3,25-3,15 /t, 2H/; 3,15-3,10 /t, 2H/ ppm.
Příprava 14
Příprava 5-/2-bromoethyl/indanu
-27CZ 280053 B6
Bromid fosforitý /3,5 ml/ se přikape k roztoku 5-/2-hydroxyethyl/indanu /14,0 g/ /FR-A-21396228/ v chloridu uhličitém /100 ml/. Smés se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny a následně zahřívá k refluxu po dobu 2 hodin. Přidá se led /100 g/ a směs se rozdělí mezi dichlormethan a 10% vodný roztok uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodní vrstva extrahuje dichlormethanem /2 x 100 ml/. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu na olej, který se přečistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém /dichlormethan/. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny v podobě bezbarvého oleje. Výtěžek
10,5 g.
1H NMR /CDC13/ δ = 7,30-7,00 /m, 3H/; 3,60 /m, 2H/; 3,20 /m,
2H/; 3,00-2,85 /m, 4H/; 2,20-2,05 /m, 2H/ ppm.
Příprava 15
3,4-methylendioxyfenethylalkohol
Kyselina 3,4-methylendioxyfenyloctová /18,0 g/ se po částech přidává po dobu 30 minut k míchané, ledem chlazené suspenze lithium aluminium hydridu /4,0 g/ v etheru /400 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny, opatrné se přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se přefiltruje. Filtrát se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku titulní sloučeniny v podobě svétležlutého oleje /15,01 g, 90%/, který je charakterizován svým 1H NMR spektrem.
1H NMR /CDC13/ δ = 6,69-6,83 /3H, m/; 5,98 /2H, s/; 3,82 /2H, dt, J = 7 a 6Hz/; 2,81 /2H, t, J = 7Hz/ a 1,44 /1H, t, J = 6Hz, zaměnitelné s D20/.
Příprava 16
3,4-methylendioxyfenethyl bromid
Roztok bromidu fosforitého /8,1 g/ v chloridu uhličitém /50 ml/ se po dobu 30 minut přikapává k míchanému roztoku 3,4-methylendioxyfenethylalkoholu /15,0 g/ /viz. Příprava 15/ v chloridu uhličitém /200 ml/ a směs se zahřívá k refluxu po dobu 3 hodin, dvakrát promyje vodou, následné 5M vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se vyčistí chromatografií na oxidu křemičitém /100 g/ při použití tetrachlormethanu jako elučního činidla. Odpovídající frakce se spojí a odpaří za vzniku titulní sloučeniny v podobě světležlutého oleje /8,3 g, 40%/, který je charakterizován NMR spektrem.
1H NMR /CDC13/ δ = 6,80 /1H, d, J = 8Hz/, 6,75 /1H, s/; 6,71 /1H, d, J = 8Hz/; 6,00 /2H, S/; 3,56 /2H, t, J = 7Hz/ a 3,13 /2H, t, J = 7Hz/.
Příprava 17
Příprava 5-/2-bromoethyl/benzo [2,3-b]furanu
| Br< . NBS | |||||
| 0 | (PhCO^O, CCI4 | 1 | ^0 |
Směs, obsahující 5-/2-bromoethyl/-2,3-dihydrobenzo-[2,3-b] furan /3 g - viz. Příprava 13/, čerstvě rekrystalizovaný N-bromosukcinimid /2,37 g/, benzoylperoxid /0,03 g/ a tetrachlormethan se zahřívá k refluxu po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda /100 ml/ a metahydrosiřičitan sodný /1 g/, vrstvy se oddělí a vodní vrstva extrahuje dichlormethanem /3 x 50 ml/. Spojené organické extrakty se vysuší /MgSO4/ a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku oleje, který se vyčistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém při použití hexanu s toluenem /5 %/ jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí odpařením ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny v podobě oleje. Výtěžek 1,25 g.
1H-NMR /CDC13/ δ = 7,70 /d, 1H/, 7,55-7,45 /m, 2H/, 7,25-7,15 /d, 1H/, 6,80 /s, 1H/, 3,70-3,60 /t, 2H/, 3,35-3,25 /t, 2H/ ppm.
-29CZ 280053 B6
Příprava 18
Příprava 5-chloroacetyl-2,3-dihydrobenzofuranu
Chloroacetyl chlorid /10,39 g/ se rozpustí v methylenchloridu /25 ml/ a roztok se přidá ke kaši chloridu hlinitého /12,2 g/ v methylenchloridu /50 ml/ při teplotě -15 °C. Přidá se roztok dihydrobenzofuranu /10 g/ v methylenchloridu /25 ml/ a roztok se ponechá zahřát na teplotu místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vlije na led /700 g/ a vodní vrstva se vypere methylenchloridem /2 x 200 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí vodou /800 ml/, vysuší MgSO4 a zahustí odpařením ve vakuu. Výsledná pevná látka /11 g/ se zahřeje v cyklohexanu /110 ml/ a supernatant oddekantuje a ponechá krystalizovat. Filtrace poskytne titulní sloučeninu v podobě bílé pevné látky. Výtěžek 2,1 g, teplota tání 85 až 87 °C.
Analýza %:
Nalezeno: C,60,75; H,4,67;
Vypočteno pro C10HgC102: C,61,08; H,4,61.
1H-NMR /CDC13/ δ = 7,9 /s, 1H/; 7,8 /d, 1H/; 6,85 /d, 1H/;
4,7 /t, 2H/ř 4,65 /s, 2H/; 3,3 /t, 2H/ ppm.
Příprava 19
Příprava 3-/S/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/-l-[2-/2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/-2-oxoethylJpyrrolidin hydrochloridu
Směs 5-chloroacetyl-2,3-dihydrobenzofuranu /176,2 g - viz. Příprava 18/, 3-/S/-/-/l-karbamoyl-l,1-difenylmethyl/-pyrrolidinu /335,0 g - viz. Příprava 10/B// a uhličitanu draselného /335 g/ se míchá v technickém methylovaném alkoholu při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, potom se zahustí odpařením ve vakuu. Olejovitá pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid /2 500 ml/ a vodu /2 500 ml/ a organická fáze se zahustí na olej ve vakuu. Olej se rozpustí v ethylacetátu /3 350 ml/ a okyselí kyselinou
-30CZ 280053 B6 chlorovodíkovou, rozpuštěnou v isopropylalkoholu /180,6 ml při 24 % obj./. Filtrací se oddělí titulní sloučenina v podobě hygroskopické pevné látky. Výtěžek 467 g.
Tato látka se použije přímo jako výchozí sloučenina v příkladu 9, bez dalšího čištění.
Příprava 20
6-/2-hydroxyethyl/-l,4-benzodioxan
CH2COOH
Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v Přípravě 15 při použití kyseliny /benzodioxan-6-yl/octové místo kyseliny
3,4-methylendioxyfenyloctové. Titulní sloučenina je v podobě bezbarvého oleje /19,8 g, 92%/, který je charakterizován svým NMR spektrem.
1H NMR /CDC13/ δ = 6,84 /1H, d, J = 8Hz/; 6,77 /1H, d, J = 2Hz/;
6,73 /1H, dd, J = 8 a 2 Hz/; 4,28 /4H, s/; 3,59 /2H, t, J = 7Hz/ a 3,08 /2H, t, J = 7Hz/.
Příprava 21
6-/2-bromoethyl/-l,4-benzodioxan
CH2CH2OH
Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v Přípravě při použití 6-/2-hydroxyethyl/-l,4-benzodioxanu /viz. Příprava
20/ místo 3,4-methylendioxyfenethyl alkoholu. Titulní sloučenina je v podobě světležlutého oleje /21,4 g, 80%/, který je charakterizován svým ^H NMR spektrem.
-31CZ 280053 B6
-1¾. NMR /CDC13/ S = 6,83 /1H, d, J = 8Hz/; 6,77 /1H, d, J = 2Hz/; 6,72 /1H, dd, J = 8 a 2Hz/; 4,28 /4H, s/; 3,59 /2H, t, J = 7Hz/ a 3,10 /2H, t, J = 7Hz/.
Všechny sloučeniny uvedené v příkladech, vykazují účinek jako selektivní antagonisté muskarinového receptoru, aniž by měly průkazný nepříznivý toxický účinek.
Příprava 22
Postup přípravy 3-(R,S)-[1-kyano-l,1-difenylmethyl]-1-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethylJpyrrolidinu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(R,s)-(l/kyano-l,1-difenylmethyl)pyrrolidin (v množství 0,184 gramu, což představuje 0,7 mmolu, viz Příprava 7), 2-(2,3-dihydrobenzofuran/5-yl)-ethylbromid (v množství 0,16 gramu, což představuje 0,7 mmolu, viz Příprava 13) a uhličitan draselný (v množství 0,3 gramu, což představuje 2,2 mmolu), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem v acetonitrilu (v množství 10 mililitrů) po dobu 7 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut, potom byla přidána voda (10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom oddělena a vodná fáze byla extrahována methylenchloridem (tři podíly po 70 mililitrech), usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a zfiltrována. Organická fáze byla potom odpařena a vyčištěna chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (Měrek Kieselgel 60H), přičemž eluování bylo provedeno systémem: 100 % methylenchlorid —» 99 % methylenchlorid: 1 % methanol —» 98 % methylenchlorid: 2 % methanol. Vhodné frakce obsahující požadovaný produkt byly shromážděny a odpařeny, přičemž titulní sloučenina byla rekrystalována z acetonitrilu.
Výtěžek: 30 miligramů.
Teplota tání: 108 až 109 ’C.
Analýza pro C2gH2gN2O:
vypočteno: 82,42 %C 6,90 % H 6,46 % N nalezeno : 82,32 %C 6,90 % H 6,46 % N.
Výsledky farmakologických testů
Parasympatický nervový systém kontroluje mnoho tělesných funkcí, včetně kontrakce hladkého svalstva, jako například gastrointestinálního traktu, měchýře a dýchacích cest, a také tak i rychlost kontrakce srdce. Působení těchto nervů je zprostředkováno neurotransmiterem acetylcholinem, který působí na muskarinové receptory. Ze shora uvedeného vyplývá, že sloučeniny, které blokují účinek acetylcholinu (muskarinové antagonisty) přichází v úvahu jako látky účinné pro léčení stavů spojených se zvýšenou kontraktilitou hladkého svalstva, jako například o iritačním střevním syndromu se předpokládá, že způsobuje hypermotilitu gastrointestinálního traktu. Ovšem zatím dostupné látky mají
-32CZ 280053 B6 značné vedlejší účinky, včetně tachykardie, protože tyto látky nerozlišují mezi muskarinovými receptory v různých tkáních, to znamená, že blokují muskarinové receptory v hladkém svalstvu v rozsahu stejných dávek jako jsou dávky účinné na činnost srdce. Tyto vedlejší účinky značně omezují klinickou použitelnost těchto sloučenin. Sloučeniny, které selektivně blokují muskarinové receptory ve hladkém svalstvu (M3 receptor) a nikoliv receptory v srdečním svalu (M2 receptor) neprojevují tyto vedlejší účinky.
Měřítkem receptorové afinity je pA2 hodnota, která byla popsána podrobně v popisné části, přičemž tato hodnota se zjistí, za použití isolované tkáně metodou podle Arunlakshana a Schilda (British Journal Pharmacology, Vol. 4, str. 48 až 58, 1958). Sloučeniny s vyšší afinitou na daný receptor se přednostně váží na tento receptor a rozdílnost v afinitě sloučenin na receptory v různých tkáních je měřítkem selektivity těchto sloučenin. V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty pA2 v případě sloučenin podle uvedeného vynálezu zjišťované za použití ilea a srdeční síně morčat (viz podrobně popsaný postup tohoto testu v popisné části).
TABULKA
| Sloučenina | Hodnota pA2 | Hodnota pA2 |
| podle příkladu | v případě ilea | v případě siné |
| la | 9,7 | 7,0 |
| lb | 9,6 | 7,5 |
| lc | 9,1 | < 6,0 |
| 2a | 9,0 | 7,1 |
| 2b | 10,1 | 7,2 |
| 3 | 7,0 | — |
| 4 | 9,7 | 7,6 |
| 5 | 7,8 | 6,5 |
| 6 | 9,0 | 7,0 |
| 7 | 9,5 | 7,2 |
K uvedeným hodnotám je třeba poznamenat, že použitá škála je logaritmická, takže rozdíl jedné pA2 jednotky pro danou sloučeninu u dvou tkání představuje desetinásobnou selektivitu. Kromě toho je třeba uvést, že některé sloučeniny byly vyhodnoceny na antihistaminovou účinnost, přičemž bylo zjištěno, že neprojevují žádný účinek při 1 000 násobných koncentracích než je uvedeno shora.
Claims (29)
1. 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát obecného vzorce I:
(I) ve kterém znamená:
Y přímou vazbu, -CH2- nebo -(CH2)2-,
R znamená skupinu -CN nebo -CONH2, a
R1 je pyridylová skupina nebo skupiny obecného vzorce:
ve kterém představují:
X a X1 každý nezávisle na sobě kyslík nebo skupinu CH2, a m je 1, 2 nebo 3.
nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.
2. 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CONH2.
3. 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce:
XjQ(cHám ve kterém X, X1 a m mají stejný význam jako v nároku 1.
4. 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje skupinu vzorce:
5. 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát podle některého z předchozích nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -CH2-·
6. 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát podle nároku 5 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH2-.
7. 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát podle některého z předchozích nároků 1, 2, 5 nebo 6 obecného vzorce I, který má konfiguraci racemátu 3R,S- nebo 3S-formu.
8. 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát podle nároku 3, kterým je 3-(R,s)-(1-karbamoyl-l,1-difenylmethyl)-1-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin, nebo 3-(S>-(-)-(1-karbamoyl-1,1-difenylmethyl)-1-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl] pyrrolidin.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění spojených se změněnou motilitou a/nebo tonem hladkého svalstva, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou do této sloučeniny podle některého z předchozích nároků 1, 2, 5 až 7 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosičovou látku.
10.3- Substituovaný pyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny podle jednoho z nároků 1, 2, 5 až 7 pro použití jako léčivo.
11.3- Substituovaný pyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny podle jednoho z nároků 1, 2, 5 až 7 pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění spojených se změněnou motilitou a/nebo tonem hladkého svalstva.
12.3- Substituovaný pyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené do této sloučeniny podle některého z nároků 1, 2, 5 až 7 pro přípravu léčiva pro léčení iritačního střevního syndromu nebo urinární inkontinence.
13.3- Substituovaný pyrrolidinový derivát podle některého z předchozích nároků 3 nebo 4 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -CH2“.
14.3- Substituovaný pyrrolidinový derivát podle nároku 13 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH2-.
15.3- Substituovaný pyrrolidinový derivát podle některého z předchozích nároků 3, 4, 13 nebo 14 obecného vzorce I, který má konfiguraci racemátu 3R,S- nebo 3S-formu.
16.Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění spojených se změněnou motilitou a/nebo tonem hladkého svalstva, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou do této sloučeniny podle některého z předchozích nároků 3, 4, 8, 13 až 15 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosičovou látku.
17.3- Substituovaný pyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny podle jednoho z nároků 3, 4, 8, 13 až 15 pro použití jako léčivo.
18.3- Substituovaný pyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené do této sloučeniny podle jednoho z nároků 3, 4, 8, 13 až 15 pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění spojených se změněnou motilitou a/nebo tonem hladkého svalstva.
19.3- Substituovaný pyrrolidinový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené do této sloučeniny podle některého z nároků 3, 4, 8, 13 až 15 pro přípravu léčiva pro léčení iritačního střevního syndromu nebo urinární inkontinence.
20.Způsob přípravy 3-substituovaného pyrrolidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, vyznačující se tím, že (a) se sloučenina obecného vzorce II:
(II) ve kterém R má stejný význam jako u sloučeniny 1/ uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce
Q—CH2—Y—R1 obecného vzorce
III:
(III) ve kterém mají R1 a Y stejný význam jako bylo uvedeno u obecného vzorce I a Q znamená odštěpitelnou skupinu, kterou je brom, chlor, jod, alkansulfonyloxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonyloxyskupina, toluensulfonyloxyskupina nebo trifluormethansulfonyloxyskupina,
-36CZ 280053 B6 (Jo) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -C0NH2, se hydrolyzuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které R znamená skupinu -CN, (c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH2- a R1 znamená 2-pyridylovou nebo
4-pyridylovou skupinu, se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II, definovaná ve stupni (a), s 2-vinylpyridinem nebo
4-vinylpyridinem, (d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CONH2 a R1 znamená 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, se redukuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve které R znamená skupinu -C0NH2 a R1 znamená benzofuran-5-yl, a (e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje skupinu -C0NH2, Y znamená skupinu -CH2- a R1 je
2,3-dihydrobenzofuran-5-yl nebo indan-5-yl, se redukuje sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde přerušovaná čára představuje případnou vazbu, potom se popřípadě převede získaný derivát obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že stupeň (a) se provádí v přítomnosti látky vážící kyselinu.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se použije jako výchozí složka sloučenina obecného vzorce
III, ve které Q představuje chlor, brom, jód nebo methansulf onyloxyskupinu .
sulfonyloxyskupinu.
23.Způsob podle nároků tím, že se jako sodný nebo draselný ný, triethylamin nebo pyridin.
21 nebo 22, vyzná látky vážící kyselinu nebo hydrogenuhličitan čující se používá uhličitan sodný nebo drasel-
24.Způsob podle nároku 20 (a), 21, 22 nebo 23, vyznačující se tím, že se jako výchozí složka použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu -C0NH2, a sloučenina obecného vzorce III, ve kterém Y představuje skupinu -CH2- a R1 je skupina obecného vzorce
25. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se ve stupni (d) redukce provádí katalytickou hydrogenaci.
26. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se ve stupni (e) redukce provádí katalytickou hydrogenaci.
27. způsob podle některého z předchozích nároků 20 až 26, vyznačující se tím, že se použije výchozí pyrrolidinové sloučeniny ve formě 3-(R,S)- nebo 3S-.
28. Pyrrolidinový derivát obecného vzorce II ve 3S-formě (II) ve které znamená R skupinu -CN nebo -C0NH2, jako meziprodukt pro přípravu 3-substituovaného pyrrolidinového derivátu obecného vzorce I.
29.Pyrrolidinový derivát obecného vzorce IV (IV) ve kterém RX představuje zbytky:
kde přerušovaná čára znamená případnou vazbu, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898906166A GB8906166D0 (en) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ129590A3 CZ129590A3 (en) | 1995-05-17 |
| CZ280053B6 true CZ280053B6 (cs) | 1995-10-18 |
Family
ID=10653525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS901295A CZ280053B6 (cs) | 1989-03-17 | 1990-03-16 | 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096890B1 (cs) |
| EP (1) | EP0388054B1 (cs) |
| JP (2) | JPH0764809B2 (cs) |
| KR (2) | KR920008166B1 (cs) |
| CN (1) | CN1023007C (cs) |
| AT (1) | ATE96783T1 (cs) |
| AU (1) | AU614224B2 (cs) |
| BA (1) | BA98300A (cs) |
| CA (1) | CA2012295C (cs) |
| CL (1) | CL2003002756A1 (cs) |
| CY (2) | CY1812A (cs) |
| CZ (1) | CZ280053B6 (cs) |
| DD (1) | DD292911A5 (cs) |
| DE (2) | DE122005000022I2 (cs) |
| DK (1) | DK0388054T3 (cs) |
| EG (1) | EG18951A (cs) |
| ES (1) | ES2060020T3 (cs) |
| FI (1) | FI95573C (cs) |
| GB (1) | GB8906166D0 (cs) |
| HK (1) | HK130294A (cs) |
| HU (2) | HU217433B (cs) |
| IE (1) | IE62515B1 (cs) |
| IL (1) | IL93694A (cs) |
| LU (1) | LU91161I2 (cs) |
| MX (1) | MX9319890A (cs) |
| MY (1) | MY105527A (cs) |
| NL (1) | NL300191I2 (cs) |
| NO (2) | NO176316C (cs) |
| NZ (1) | NZ232958A (cs) |
| PL (1) | PL164136B1 (cs) |
| PT (1) | PT93443B (cs) |
| RU (2) | RU1833374C (cs) |
| SG (1) | SG143394G (cs) |
| SK (1) | SK278434B6 (cs) |
| UA (1) | UA18263A (cs) |
| YU (1) | YU47587B (cs) |
| ZA (1) | ZA901982B (cs) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5932594A (en) * | 1988-11-01 | 1999-08-03 | Pfizer, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| GB8825505D0 (en) * | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8928042D0 (en) * | 1989-12-12 | 1990-02-14 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
| US5607950A (en) * | 1990-01-06 | 1997-03-04 | Pfizer Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| US5486527A (en) * | 1990-01-06 | 1996-01-23 | Pfizer Inc. | Anticholinergic agents |
| NZ251610A (en) * | 1992-04-23 | 1996-02-27 | Merrell Dow Pharma | 4-imidomethyl-1-(2-phenyl-2-oxoethyl)piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB9400600D0 (en) * | 1994-01-14 | 1994-03-09 | Pfizer Ltd | Treatment of motion seckness |
| US5639763A (en) * | 1994-03-01 | 1997-06-17 | Fmc Corporation | Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines |
| US6017931A (en) * | 1994-03-01 | 2000-01-25 | Fmc Corporation | Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines |
| NZ290080A (en) * | 1994-07-27 | 1999-04-29 | Procter & Gamble | Dihydrobenzo(thio)furan derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5656661A (en) * | 1994-07-27 | 1997-08-12 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| GB9518953D0 (en) * | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5672620A (en) * | 1996-02-01 | 1997-09-30 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684031A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| KR100483221B1 (ko) * | 1996-12-02 | 2005-04-15 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Ｎ-치환된 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 |
| US6131129A (en) * | 1997-07-30 | 2000-10-10 | Sony Corporation Of Japan | Computer system within an AV/C based media changer subunit providing a standarized command set |
| US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| IL141235A (en) * | 2000-02-09 | 2012-04-30 | Novartis Int Pharm Ltd | Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia |
| US6653339B2 (en) | 2001-08-15 | 2003-11-25 | Pfizer Inc. | Method of treating irritable bowel syndrome |
| MXPA04003865A (es) * | 2001-10-26 | 2004-07-08 | Upjohn Co | Compuestos de amonio cuaternario y sus usos como agentes antimuscarinicos. |
| SE0103668D0 (sv) * | 2001-11-02 | 2001-11-02 | Astrazeneca Ab | Method for the treatment of overactive blader |
| JP2005511582A (ja) * | 2001-11-05 | 2005-04-28 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 抗ムスカリン・エアゾール |
| GB0129962D0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Method of treatment |
| GB0207104D0 (en) | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Pfizer Ltd | Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist |
| EA200500173A1 (ru) | 2002-07-08 | 2005-08-25 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Производные 3,6-дизамещенного азабицикло[3.1.0]гексана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов |
| HK1079787A1 (zh) | 2002-07-31 | 2006-04-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | 用作毒蕈碱受体拮抗剂的3，6-二取代的氮杂双环[3．1．0]己烷衍生物 |
| WO2004014363A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist |
| ATE423769T1 (de) | 2002-08-23 | 2009-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6- disubstituierte azabicyclo 3.1.0 hexanderivate als muscarinrezeptorantagonisten |
| TW200412945A (en) * | 2002-10-25 | 2004-08-01 | Upjohn Co | Quaternary ammonium compounds |
| TW200800953A (en) * | 2002-10-30 | 2008-01-01 | Theravance Inc | Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine |
| ATE400553T1 (de) | 2002-12-10 | 2008-07-15 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-disubstituierte azabicyclo 3.1.0 - hexanderivative als antagonisten des muscarinrezeptors |
| ATE386738T1 (de) | 2002-12-23 | 2008-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten |
| US7465751B2 (en) | 2002-12-23 | 2008-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EP1615881A2 (en) | 2003-04-01 | 2006-01-18 | Theravance, Inc. | Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| AU2003214520A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-11-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004089363A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7560479B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004089900A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004091597A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of treating irritable bowel syndrome (ibs) |
| CA2522102A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents |
| EP1620083A2 (en) * | 2003-04-18 | 2006-02-01 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Combination therapies |
| TW200510298A (en) * | 2003-06-13 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Substituted pyrrolidine and related compounds |
| US7368463B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-05-06 | Theravance, Inc. | Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds |
| EP1725525A1 (en) * | 2004-03-11 | 2006-11-29 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| EP1723142A1 (en) * | 2004-03-11 | 2006-11-22 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2005092341A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Combination therapy for lower urinary tract symptoms |
| AU2006305619A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| WO2007076158A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing darifenacin hydrobromide |
| AR062676A1 (es) | 2006-09-07 | 2008-11-26 | Medichem Sa | Procedimiento mejorado para preparar compuestos de pirrolidina 1,3-disustituidas |
| EP2114972A2 (en) * | 2006-12-13 | 2009-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Monophosphates as mutual prodrugs of muscarinic receptor antagonists and beta-agonists for the treatment of copd and chronic bronchitis |
| EP2109601A2 (en) * | 2007-01-05 | 2009-10-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of darifenacin and its salts |
| CA2675942C (en) * | 2007-02-23 | 2016-04-12 | Theravance, Inc. | Quaternary ammonium diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2008126106A2 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin, darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2009007853A2 (en) * | 2007-06-08 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorphs of darifenacin free base and its hydrobromide salt |
| US20080312455A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Medichem, S.A. | Method For Determining Enantiomeric Purity Of Darifenacin And Intermediates |
| US20090005431A1 (en) * | 2007-06-30 | 2009-01-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolidines |
| AR068322A1 (es) * | 2007-07-13 | 2009-11-11 | Medichem Sa | Forma amorfa de hidrobromuro de darifenacina y procedimientos para su preparacion |
| CZ300895B6 (cs) * | 2008-01-28 | 2009-09-02 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy Darifenacinu |
| WO2009125430A2 (en) * | 2008-03-17 | 2009-10-15 | Matrix Laboratoires Limited | Improved process for producing darifenacin |
| JP5450387B2 (ja) * | 2008-04-02 | 2014-03-26 | 株式会社カネカ | （ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法 |
| US20110144354A1 (en) * | 2008-09-22 | 2011-06-16 | Watson Pharma Private Limited | Process for Preparation of Darifenacin and Intermediates Used in the Process |
| EP2236509A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-06 | Ragactives, S.L. | Method for obtaining 1,3-difunctionalized pyrrolidine derivatives |
| NZ596492A (en) | 2009-05-15 | 2013-08-30 | Redx Pharma Ltd | Redox drug derivatives |
| WO2011070419A1 (en) | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of darifenacin hydrobromide |
| EP2563123B1 (en) | 2010-04-30 | 2018-04-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel beta 3 adrenergic receptor agonists |
| CN101857581A (zh) * | 2010-06-22 | 2010-10-13 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种制备达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法 |
| WO2011161504A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Micro Labs Limited | Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1057145A (en) * | 1963-08-16 | 1967-02-01 | Bellon Labor Sa Roger | Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives |
| US4002766A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | Antiarrhythmia methods |
| US4242261A (en) * | 1979-07-19 | 1980-12-30 | A. H. Robins Company, Inc. | Production of methylene-cycloamines |
| US4594343A (en) * | 1984-10-19 | 1986-06-10 | Shanklin Jr James R | 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles |
| IL76583A (en) * | 1984-10-19 | 1988-08-31 | Robins Co Inc A H | 1-(aminoalkyl)-alpha'alpha-diaryl pyrrolidinyl,piperidino and homopiperidino acetamides and acetonitriles and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0235463A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-17 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents |
| IL78939A (en) * | 1986-01-17 | 1990-04-29 | Robins Co Inc A H | Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds |
-
1989
- 1989-03-17 GB GB898906166A patent/GB8906166D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-02 AT AT90302269T patent/ATE96783T1/de active
- 1990-03-02 ES ES90302269T patent/ES2060020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-02 DE DE200512000022 patent/DE122005000022I2/de active Active
- 1990-03-02 DK DK90302269.7T patent/DK0388054T3/da active
- 1990-03-02 DE DE90302269T patent/DE69004302T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-02 EP EP90302269A patent/EP0388054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-09 IL IL9369490A patent/IL93694A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-13 US US07493068 patent/US5096890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-14 MX MX1989090A patent/MX9319890A/es unknown
- 1990-03-14 HU HU580/90A patent/HU217433B/hu unknown
- 1990-03-15 CA CA002012295A patent/CA2012295C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 KR KR1019900003453A patent/KR920008166B1/ko not_active Expired
- 1990-03-15 JP JP2065521A patent/JPH0764809B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 ZA ZA901982A patent/ZA901982B/xx unknown
- 1990-03-15 PT PT93443A patent/PT93443B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 EG EG17090A patent/EG18951A/xx active
- 1990-03-16 CZ CS901295A patent/CZ280053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 PL PL90284342A patent/PL164136B1/pl unknown
- 1990-03-16 MY MYPI90000416A patent/MY105527A/en unknown
- 1990-03-16 YU YU52790A patent/YU47587B/sh unknown
- 1990-03-16 DD DD90338829A patent/DD292911A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 SK SK1295-90A patent/SK278434B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 FI FI901333A patent/FI95573C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1990-03-16 UA UA4743599A patent/UA18263A/uk unknown
- 1990-03-16 IE IE95590A patent/IE62515B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 RU SU904743599A patent/RU1833374C/ru active
- 1990-03-16 NO NO901241A patent/NO176316C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-16 AU AU51402/90A patent/AU614224B2/en not_active Expired
- 1990-03-16 NZ NZ232958A patent/NZ232958A/en unknown
- 1990-03-17 CN CN90101543A patent/CN1023007C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-13 RU SU914894696A patent/RU2015965C1/ru active
-
1992
- 1992-08-12 KR KR1019920014485A patent/KR960015142B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-26 JP JP6229807A patent/JPH07149640A/ja active Pending
- 1994-10-03 SG SG143394A patent/SG143394G/en unknown
- 1994-11-24 HK HK130294A patent/HK130294A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00505P patent/HU211640A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-10-20 CY CY181295A patent/CY1812A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980300A patent/BA98300A/bs unknown
-
2003
- 2003-12-26 CL CL200302756A patent/CL2003002756A1/es unknown
-
2005
- 2005-04-01 NO NO2005008C patent/NO2005008I2/no unknown
- 2005-04-04 CY CY2005005C patent/CY2005005I2/el unknown
- 2005-04-08 NL NL300191C patent/NL300191I2/nl unknown
- 2005-04-11 LU LU91161C patent/LU91161I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280053B6 (cs) | 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát | |
| US5281601A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5233053A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| US5397800A (en) | Certain 1-azabicyclo[2.2.1]heptanes useful as muscarinic receptor antagonists | |
| US5340831A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0964863B1 (de) | Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten | |
| US5422358A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| IE63691B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5486527A (en) | Anticholinergic agents | |
| US5932594A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5607950A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| IE64206B1 (en) | Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100316 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150316 |