HU211640A9 - Pyrrolidine derivatives - Google Patents

Pyrrolidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211640A9
HU211640A9 HU95P/P00505P HU9500505P HU211640A9 HU 211640 A9 HU211640 A9 HU 211640A9 HU 9500505 P HU9500505 P HU 9500505P HU 211640 A9 HU211640 A9 HU 211640A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dichloromethane
concentrated
diphenylmethyl
preparation
Prior art date
Application number
HU95P/P00505P
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Edward Cross
Alexander Roderick Mackenzie
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10653525&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211640(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU211640A9 publication Critical patent/HU211640A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű 3-szubsztituált pirrolidin-származékok.
A találmány szerinti vegyületek muszkarin-típusú receptor antagonisták, amelyek szelektíven simaizom muszkarin-kötőhelyekhez kapcsolódnak, és a szívizom hasonló receptoraihoz nem. Továbbá ezek a vegyületek nem mutatnak jelentős antihisztamin-aktivitást. Ezek a vegyületek motilitászavarral járó betegség és/vagy simaizomtónus-zavar, amely lehet például bélben, légcsőben és hólyagban, kezelésére alkalmasak. Ilyen megbetegedésekre példa az irritábilis colon szindróma, divertikulózis, vizeletelcsepegés (inkontinencia), nyelőcső-záróizomgörcs (achalasia), és krónikus obstruku'v légúti betegség.
Az EP-A-0 235 463 számú közrebocsátást iratban bizonyos N-szubsztituált-arilakil- és -arilakilén-amino-heterociklusos vegyületeket ismertetnek kardiovaszkuláris antihisztamin és szekréciót gátló szerekként.
A találmány tárgya tehát az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Y jelentése vegyértékkötés vagy -CH2-, -(CH2)2-,
-CH2O- vagy -CH2S-,
R jelentése CN vagy -CONH2 csoport, és R1 jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, vagy „Hét”, ahol
X és X1 egymástól függetlenül oxigénatom vagy CH2- csoport, m értéke 1, 2 vagy 3, és „Hét” jelentése piridil-, pirazinil- vagy tienil-csoport - és gyógyászatilag elfogadható sóik.
R előnyösen -CONH2. Azok a vegyületek, melyekben
R jelentése CN. szintetikus intermedierekként használhatók, m előnyösen 1.
R1 eló'nyösen (b) általános képletű csoport, vagy
Hét, ahol X. X,. m és ”Het jelentése az (1) általános képletnél megadott.
R1 még előnyösebben (d) vagy (e) képletű csoport. Y előnyösen közvetlen kötés vagy -CH2.
T legelőnyösebben -CH2.
Hel előnyösen piridilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek antikolinerg aktivitása jelentkezik mind a 3R- és 3S-formáknál is, azaz a pirrolidil-gyűrű 3-as helyén kialakuló sztereoizomereknél, és természetesen a 3R,S-(racém) (I) általános képletű vegyületeknél is. Általában a 3S-izomerek a legaktívabbak.
Az (Γ) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói magukban foglalják a savaddíciós sókat, mint például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-fluorid, szulfát vagy biszulfát, foszfát vagy hidrogén-foszfát, acetát, benzilát, citrát, fumarát, glukonát, laktat, maleát, mezilát, szukcinát és tartarátsókat. A gyógyászatilag elfogadható sók szélesebb körét taglalja például a Journal of Pharmaceutical Sciences, 66. kötet, No.
1. 1977. január, 1-19. oldalán. Ezeket a sókat önmagukban ismert módon állíthatjuk elő, mint például a szabad bázis és a savnak egy megfelelő oldószerben, mint például etanolban készült oldatának az elegyítésével, és a savaddíciős sót kinyerhetjük vagy csapadékképzéssel, vagy az oldószer elpárologtatásá val.
Az (I) általános képletű vegyületek többféle módon állíthatók elő, melyek közül az alábbiakat soroljuk fel:
Az A eljárást az A reakcióvázlat ismerteti, mely reakcióvázlatban szereplő (I) általános képletű vegyületben Y, R és R1 jelentése a fentiekben meghatározott és Q jelentése távozó csoport, mint például bróm-, klór-, jódatom vagy 1-4 szénatomos alkánszulfoniloxicsoport (például metán-szulfoniloxi-csoport), benzolszulfoniloxi-, toluol-szulfoniloxi- (például p-toluolszulfoniloxi-) vagy trifluor-metán-szulfoniloxi-csoport. Q előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom vagy metánszulfoniloxi-csoport.
A reakciót előnyösen egy savmegkötőszer, mint például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy bikarbónát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében egy megfelelő oldószerben, mint például acetonitrilben refluxhőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót általában 60-105 °C-on hajtjuk végre, és általában célszerű visszafolyatós hűtő alkalmazása melletti forralás, habár számos esetben a reakció már szobahőmérsékleten is megfelelő módon végbemegy. Gyakorta a jódatom a legmegfelelőbb távozó csoport, de mivel a (III) általános képletű kiindulási vegyületek általában kloridként érhetők el, a reakciókat végrehajthatjuk a (III) általános képletű vegyületek kloridjaival is, de ilyenkor jodid, mint például nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében kell végrehajtanunk a reakciót. Megfelelő az az előállítási mód, amikor is a (II) és (III) általános képletű vegyületeket acetonitrilben káliumkarbonát vagy nátrium-bikarbonát jelenlétében visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az (I) általános képletű terméket önmagában ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek 3R.S-. 3R- vagy 3S- izomerjei szintén használhatók az (I) általános képletű végtermék megfelelő 3R.S-, 3Rvagy 3S-izomerjeinek előállításához.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az alábbiakban megadandó önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A (ΠΙ) általános képletű kiindulási anyagok önmagukban ismert vegyületek, amelyek szintén ismén módszerekkel állíthatók elő. A példákban használt új (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítását az előállítási példáknál adjuk meg.
A B) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknél R jelentése CONH2 csoport. Ezeket a vegyületeket a megfelelő nitrilek hidrolizálásával hajthatjuk végre, aminél felhasználhatunk például koncentrált vizes ásványi savat, tipikusan koncentrált vizes H2SO4-t.
A hidrolízist általában koncentrált vizes kénsavval, előnyösen 80-98%-os kénsavval, még előnyösebben 95%-os kénsavval hajtjuk végre 70-110 C-os hevítéssel. A terméket önmagában ismert eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A C) eljárást a C) reakcióvázlat ismerteti, ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező. Ez az út olyan (I) általános képletű vegyületek előállítá2
HU 211 640 A9 sara alkalmazható, ahol Y jelentése -CH2-csoport, és R1 jelentése 2- vagy 4-piridil- vagy pirazinil-csoport.
Látható, hogy a vinil-csoportnak a piridin gyűrű 2-es vagy 4-es pozíciójához kell kapcsolódnia.
A reakciót általában hevítéssel, például 60-110 ’Con, előnyösen reflux hőmérsékleten egy megfelelő oldószerben, mint például dioxánban hajtjuk végre. Számos esetben előnyös lehet egy bázis (előnyösen erős bázis), amely szerves oldószerben oldható, mint például N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxid - továbbiakban Triton B - vagy savas (előnyösen C]-C4 alkánsav) katalizátor alkalmazása.
A D) eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket lehet előállítani, amelyekben R jelentése -C0NH2csoport és R1 jelentése egy (e) képletű csoport. Ezeket a vegyületeket olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő, melyeknél R1 jelentése (a) képletű csoport. A redukciót önmagában ismert módon, mint például ón-klorid, tributil-ón-hidrid vagy trialkil-szilán (például trietil-szilán) jelenlétében végzett hidrogénezéssel hajthatjuk végre.
Előnyös módszer a katalitikus hidrogénezés is, ahol tipikusan Pd/C katalizátor mellett atmoszférikus nyomás és körülbelül 413,6 kPa közötti nyomáson egy megfelelő oldószerben, mint például ecetsavban hidrogénezzük.
Az E) eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, melyeknél R jelentése -CONH2csoport, Y jelentése -CH2-csoport és R1 jelentése 2,3dihidrobenzofurán-5-il vagy indán-5-il csoport.
Eszerint az eljárás szerint egy (IV) általános képletű vegyületei, melynél R1 jelentése (c) vagy (d) képletű csoport, ahol az előbbinél a szaggatott vonal egy kívánt esetben jelenlévő kötést jelent - redukálunk.
A redukciót a D) eljárásnál leírtakhoz hasonlóan hajthatjuk végre. Amikor a szaggatott vonal egy vegyértékkötést jelent, a redukcióval mind a karbonilcsoportot, mind a benzofurán-5-il-csoport 2,3-poziciójánál lévő kettőskötést is redukáljuk.
Szintén előnyös módszer a katalitikus hidrogénezés [mint például H2(Pd)C] egy megfelelő oldószerben, mint például ecetsavban körülbelül 275,7-413,6 kPa nyomás között végrehajtva.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mint ahogy azt a 18. és 19. előállítási példákban illusztráljuk.
A vegyületeket (I,R=CONH2) muszkarin típusú receptor antagonista hatásának a szelektivitását az alábbiak szerint határoztuk meg.
Leölt hím tengerimalacok ileumát, légcsövét, húgyhólyagát és jobb pitvarát eltávolítjuk, majd 1 g-os nyugalmi előfeszítéssel izotóniás sóoldatban felfüggesztjük őket 32 ’C-on, 95% O2-t és 5% CO2-t tartalmazó gázzal történő levegőztetés mellett. Az ileum, húgyhólyag és légcső összehúzódását egy izotóniás (ileum esetén) vagy egy izometriás jelátalakító mérőberendezéssel (húgyhólyag és légcső esetén) jegyezzük fel.
A spontán jobb pitvari frekvenciát az izometriás kontrakciós görbéből határoztuk meg.
Az acetikolin (ileum esetén) és a karbakol (légcső, húgyhólyag és jobb pitvar esetén) - mint agonista vegyület - alkalmazásánál kapott dózis-válasz görbéket az agonista vegyület különböző dózisainál, 1-5 perces várakozási idő utáni mérésekkel határoztuk meg a maximális válasz eléréséig. A mérések kivitelezése során a szerves fürdőt leöntjük, és a vizsgálandó vegyület kisebb dózisát tartalmazó fiziológiás oldatot töltjük a berendezésbe. A vizsgálandó vegyületet és a szövetet 20 percen át hagyjuk kiegyenlítődni, és az agonista dózis-válasz görbét addig vesszük fel, míg a maximális választ meg nem kapjuk. A szerves fürdőt leöntjük, és a vizsgálandó vegyület második koncentrációját tartalmazó fiziológiás oldattal helyettesítjük, majd a fenti eljárást megismételjük. Általában vegyületenként négyféle koncentrációt határoztunk meg minden egyes szöveten.
A vizsgálandó vegyület azon dózisát határozruk meg, melyeknél az eredeti válasz kétszeres agonista koncentrációnál jelentkezik [pA2 érték - Arunlakshana és Schnild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58], A fenti analitikai technikát alkalmazva a muszkarin típusú receptor antagonisták szövetekkel szemben mutatott szelektivitását határoztuk meg.
Hörgőszűkületet, bél- vagy húgyhólyag-összehúzódást okozó agonistákkal szembeni aktivitást a szívritmusváltozáshoz viszonyítva altatott kutyákon határoztuk meg. Az orális aktivitást éber állaton vizsgáltuk a vegyületnek például szívritmusra, pupillaátmérőre és bélmozgásra gyakorolt hatásának meghatározásával.
A vegyületek egyéb kolinerg helyekkel szembeni aktivitását egereken vizsgáltuk intravénás vagy intraperitoenális adagolást követően. Meghatároztuk azt a dózist, amelynél a pupillaméret megkétszereződött, illetve amely 50%-kal csökkentette a nyálzást és a remegést intravénás oxotremorin adagolását követően.
Motilitászavarral járó betegség és/vagy simaizom tónus-zavar, mint például irritábilis colon szindróma, divertikulózis, vizeletelcsepegés (inkontinencia), nyelőcső-záróizomgörcs (achalasia) és krónikus obstruktív légúti betegség kezelése, illetve megelőzése esetén általában 3,5-350 mg/nap az orális adag emberek számára egy átlagos (70 kg-os) felnőtt beteget alapul véve. Tipikusnak nevezhető felnőtt betegek egy vagy több dózisú, naponta egyszer vagy többször történő gyógyszerellátása esetén általában 1-250 mg aktív vegyületet és megfelelő gyógyászati szempontból elfogadható hordozókat és vivőanyagokat tartalmazó különálló tablettákat és kapszulákat alkalmazunk. Intravénás adagolás esetén a dózis általában a 0,35-35 mg/egyszeri dózis között ajánlott. Gyakorlatban a kezelőorvos határozza meg az aktuális dózist, amelyik a legmegfelelőbb a kérdéses beteg esetében, és ez változik az egyes betegek kora, súlya és gyógyszerérzékenysége függvényében. A fenti dózisok csak példálózó jellegű átlagértékek és természetesen egyes esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózist is alkalmazhatunk.
Emberi célra az (I) általános képletű vegyületeket (R=CONH2) alkalmazhatjuk önmagukban is, de általában gyógyászati hordozókkal együtt alkalmazzuk őket annak megfelelően, hogy milyen adagolási formát vá3
HU 211 640 A9 lasztunk, illetve az általános gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. Például a hatóanyagot alkalmazhatjuk orális alkalmazás esetén tablettaként, amely például keményítőt vagy laktózt tartalmaz, vagy kapszulaként vagy ovulaként, amelyek bármelyike önmagában vagy más kötőanyagot is tartalmaz, vagy elixírek vagy szuszpenziók formájában, melyek ízesítő- és színezőszereket is tartalmaznak. Alkalmazhatjuk őket parenterális injekciók formájában, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális adagolás esetén a legcélszerűbb steril vizes oldat alkalmazása, amely tartalmazhat más anyagokat is, mint például izotóniás oldat készítéséhez elegendő mennyiségű sókat vagy glükózt.
A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyászati készítmények, amelyek az R jelentésében CONH2 csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyászatban szokásosan alkalmazott oldószerek és hordozókkal együtt tartalmazzák, és amelyek elsősorban irritábilis colon szindróma kezelésére alkalmasak.
A találmány tárgya továbbá az R jelentésében CONHi csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak az alkalmazása olyan gyógyszerkészítményeknek az előállítására. melyek motililászavarral járó betegség és/vagy simaizomtónus-zavar, mint például irritábilis colon szindróma, divertikulózis, vizeletelcsepegés. nyelőcső-záróizom görcs, obslruktív légúti betegségek kez.elésére alkalmas.
A találmány felöleli továbbá a (IV) általános képletű új intermediereket.
A találmány tárgyát a következő példákkal szemléltetjük közelebbről.
1. Példa (A) 3-(R,S)-l J-karbamoil-J,l-difenil-metil)-l-[2(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin előállítása
PLD} reakcióvázlat
A eljárás
3-(R,S)-( 1 -karbamoil-1,1 -difenil-metil )-pirrolidin (0,33 g - lásd 8. előállítás), 5-(2-bróm-etil)-2,3-dihidrobenzofurán (0,25 g, 13. előállítás), vízmentes kálium-karbonát (0,3 g) és acetonitril (10 ml) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 2 órán át hevítjük. A keveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk diklór-metán (50 ml) és 10%-os vizes kálium-karbonát oldat (10 ml) között. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (3 x 20 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, és a visszamaradó ragacsos anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluensként metanolt (08%-ig terjedően) tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban töményítjük és a visszamaradt olajat diizopropil-éterből kristályosítjuk. 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Op.: 131-132 ’C.
Elemanalízis a C28H30N2O2 képlet alapján: számított: C%=78,84, H% = 7,90, N% = 6,57;
talált: C%=78,90, H% = 7,70, N% = 6,28.
Ή-NMR (CDClj) δ = 7,50-7,20 (m, 11H); 7,00 (s, IH);
6,90 (d, IH); 6,70 (d, IH); 5,45-5,30 (széles s, IH);
4,60-4,50 (t, 2H); 3,60-3,45 (m, IH); 3,25-3,15 (t,
2H); 3,05-2,50 (m, 8H); 2,10-1,95 (m, 2H) ppm.
B Eljárás
Az A) eljáráshoz hasonlóan járunk el 3-(S)-<—)-(1 karbamoil-l,l-difenil-metil)-pirrolidint [1,95 g - lásd a 10 (B) előállítás] alkalmazva. 1,9 g 3-(S)-(-)-(l-karbamoil- 1,1 -di fen il-metil)-1 -[2-(2,3-dihidrobenzofurán-5 -il)-etil]-pirrolidint kapunk hab formájában.
[a]g = 20,6 ' (c = 1,0, CH2C12).
C Eljárás
Az A) eljárásnak megfelelően járunk el 3-(R)-(+)(1-karbamoil-l,l-difenil-metil)-pirrolidint (1,95 g lásd 11. előállítás) alkalmazva. 1,7 g 3-(R)-(+)-(l-karbomoil-1,1-difenil-metil)-1-[2-(2,3-dihidro-benzofurán-5-il)-etil]-pirrolidint kapunk hab formájában.
[a]g = +181,(c= 1,0, CH2C12).
2. példa
3-(R,S)-( 1-karbamoil-1,1 -difenil-metil)-1 -[ 2-(indán-5-il)-etil j-pirrolidin előállítása [lásd PLD2 reakcióvázlat]
3-(R,S)-(1 -karbamoil-1,1 -difenil-metil j-pirrolidin (0,6 g - lásd 8. előállítás), 5-(2-bróm-etil)-indán (0,49 g, 14. előállítás), vízmentes kálium-karbonát (0,6 g) és acetonitril (20 ml) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 1.25 órán át hevítjük. A keveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk 10%-os vizes kálium-karbonát (10 ml) és diklór-metán (50 ml) közölt. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (3 x 100 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban töményítjük és a kapott ragacsos anyagot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-6%-ig terjedő mennyiségben) tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
Elemanalízis a C29H32N2O1/2H2O képlet alapján: számított: C% = 80,33, H% = 7,67, N% = 6,46;
talált: C% = 80,59, H%=7,99, N% = 6,11.
Ή-NMR (CDClj), = 8,00-7,70 (széles s, IH), 7,507,20 (m, 10H), 7,15 (d, IH), 7,05 (s, IH), 6,95 (d,
IH), 5,45-5,30 (széles s, IH), 3,55-3,40 (m, IH),
3,00-2,60 (m,12H), 2,60-2,40 (m, IH), 2,15-1,90 (m, 3H) ppm.
B Eljárás
Az A) eljáráshoz hasonlóan járunk el 3-(S)-(-)-(lkarbamoil-l,l-difenil-metil)-pirrolidint [0,64 g, 10 B) előállítás] alkalmazva. 0,34 g 3-(S)-(-)-(l-karbamoil1,1 -difenil-metil)-1 -[2-(indán-5-il)-etil ]-pirrolidint kapunk.
[otjg =-10,4’C(c= 1,0, CH2C12)
HU 211 640 A9
3. Példa
3-(R,S)-(l-karbamoil-l,l-difenil-metil)-]-(3,4-metilén-dioxi-benzil)-pirrolidin (lásd PLDj reakcióvázlat)
3-(R,S)-( 1 -karbamoil-1,1 -difenil-metil)-pinolid in (0,75 g, lásd 8. előállítás), 3,4-metilén-dioxi-benzil-klorid (0,51 g - kereskedelemben kapható) vízmentes kálium-karbonát (0,75 g) és acetonitril (30 ml) keverékét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A keveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk 10%-os vizes kálium-karbonát oldat (20 ml), diklórmetán (50 ml) között. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (3 x 50 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott habot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-10%-ban tartalmazó) diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
Elemanalízis a C26H26N2O3l/4 H2O képlet alapján:
számított; C% = 74,53, H% = 6,38. N% = 6,69; talált: C% = 74,15, H% = 6,26, N% = 6,56.
'H-NMR (CDOC1,) δ = 7,45-7,20 (m, UH), 6,80-6,65 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 5,60-5,50 (széles s, IH),
3,60-3,40 (m, 3H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, IH), 2,50-2,40 (m, IH), 2,05-1,90 (m, 2H) ppm.
4. Példa
3-(R,S)-( I-karbamoil-1,7-difenil-metil)-1 -12(2.3. metilén -dioxi-fenil)-etil]-pirrolidin előállítása (lásd a PLD4 reakcióvázlatot)
3-(R,S)-( 1 -karbamoil-1,1 -difenil-metil)-pirrolid in (0,3 g, lásd 8. előállítás), 3,4-metilén-dioxi-fenetil-bromid (0,247 g, lásd 16. előállítás), vízmentes kálium-karbonát (0,4 g) és acetonitril (10 ml), keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 3 órán át hevítjük. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ezután vizet (6 ml) adunk hozzá és a keveréket diklór-metánnal extraháljuk (3 x 50 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott színtelen habot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-6%) tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
Elemanalízis a C27H28N2O3· 1/3 CH2CI2 képlet alapján:
számított: C% = 73,69, H% = 6,48, N% = 6,29; talált: C% = 73,44, H% = 6,46, N% = 6,62.
Ή-NMR (CDC13) δ = 7,80-7,60 (széles s, IH), 7,507,15 (m, 10H), 6,75-6,60 (m, 3H), 5,95 (s, 2H),
5,45-5,35 (széles s, IH), 3,55-3,40 (m, IH), 3,002,40 (m, 8H), 2,10-1,90 (m, 2H) ppm
5. Példa
3-(R, S)-( 1 -karbamoil- 7,7 -difenil-metil)-1 -/2-(2-piridinil)-etil]-pirrolidin előállítása (lásd PLDS reakcióvázlat)
3-(R,S)-( 1 -karbamoil-1,1 -difenil-metilj-pirolidin (1,0 g - lásd 8. előállítás), 2-vinil-piridin (0,5 g) és 1,4dioxán (10 ml) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 20 órán át hevítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd szűrjük és a szűrletet vízzel (100 ml) hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk (3 x 50 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. Barna olajat kapunk, amelyet szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítunk, eluensként metanolt (2-10%) tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük.és vákuumban töményítjük.
0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab alakjában.
Elemanalízis a C25H27N3OH2Ol/4 CH2C12 képlet alapján:
számított: C% = 71,39, H% = 6,99, N% = 9,89;
talált: C% = 71,10, H% = 6,84, N% = 9,95.
Ή-NMR (CDCI,) δ = 8,50 (d, IH), 7,60 (t,IH), 7.507,10 (m, 13H), 5,80-5,65 (széles s, IH), 3,75-3.60 (m, 2H), 3,30-2,80 (m, 7H), 2,45-2,25 (széles m.
IH), 2,15-2,00 (m, IH) ppm.
6. Példa
3-(R,S)-( 1 -karbamoil-1,1 -difenil-metil-1 -12-í 1,4benzodioxán-6-il)-etil]-pirrolidin előállítása (lásd PLDb reakcióvázlat)
3- (R, S)-(1 -karbamoil-1,1 -difenil-metil )-pirrolidi n (0,3 g - lásd 8. előállítás), 6-(2-bróm-etil)-l,4-benzodioxán (0,26 g - lásd 21. előállítás) vízmentes kálium-karbonát (0,4 g) és acetonitril (10 ml) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 3 órán át hevítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd vizet (40 ml) adunk hozzá, és a keveréket diklór-metánnal extraháljuk (3 x 30 ml). Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott habot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-10%) tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 0,21 g cím szerinti anyagot kapunk színtelen hab formájában.
Elemanalízis a C28H30N2O3-H2O képlet alapján: számított: C% = 73,01, H% = 6,95, N% = 6,08;
talált: C% = 72,87, H% = 6,72, N% = 5,88.
Ή-NMR (CDC13) δ = 7,50-7,20 (m, UH), 6,80-6,75 (d, IH), 6,70-6,60 (m, 2H), 5,45-5,35 (széles s,
IH), 4,25 (s, 4H), 3,60-3,45 (széles s, IH), 3,002,60 (m, 8H), 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
7. Példa
3-(S)-(-)-(l-karbamoil- 7,7 -difenil-metil)-1 -[2(benzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin előállítása (lásd PLDj reakcióvázlat)
3-(S)-(-)-( 1 -karbamoil-1,1 -difenil-metil)-pirrolidin [1,79 g - lásd 10 B) előállítás], 5-(2-bróm-etil)-benzol[2,3-b]-furán (1,2 g - lásd 17. előállítás), vízmentes
HU 211 640 A9 kálium-karbonát (3 g) és acetonitril (30 ml) keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 30 percen át hevítjük. A keveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk etil-acetát (30 ml) és 10%-os vizes kálium-karbonát oldat (30 ml) között. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk (3 x 50 ml). Az egyesített etil-aicetátos extraktumokat magnézium-szulfát fölött szántjuk és vákuumban töményítjük. A kapott barna ragacsos anyagot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (2%) tartalmazó diklór-metán elegyet alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 1 ;4 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
Elemanalízis a C28H28N2O2l/4 CH2C12 képlet alapján:
számított: C%= 75,44, H% = 6,33, N% = 6,28, talált: C% = 75,65. H% = 6,54, N% = 6,25.
Ή-NMR (d6DMSO) δ = 7,85 (d, IH), 7,45-6,90 (m,
15H), 6.80 (s, IH), 3,65-3,50 (m, IH), 3,35-3,20 (széles m. IH), 2,90-2,75 (m. IH). 2,70-2,55 (m.
2H). 2,55-2,25 (m, 3H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,551,40 (m, IH) ppm.
8. Példa
3-(S)-(-)-(l-karbamoil-],!-difenil-metil)-l-l2-(2,3dihidrobenzofurán-3-il)-etil]-pirrolidin (az IB) példa változata - lásd PlJfi reakcióvázlat)
3-(S)-(-)-( 1 -karbamoil-1.1 -difenil-metil)-1 -[2-(ben zofurán-5-il)-etil]-pirrolídin (0,1 g - lásd 7. példa) ecetsavban (2 ml) készült oldatához 10%-os szénre felvitt palládiumot (10 mg) adunk, majd a keveréket 40 C-on atmoszférikus nyomáson 6 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és vízzel (20 ml) mossuk. Az egyesített szűrleteket és a mosófolyadékokat egy rázótölcsérbe visszük, diklőr-metánt (20 ml) adunk hozzá, majd a keveréket 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist tovább extraháljuk diklór-metánnal (3 x 30 ml). Az egyesített diklór-metán tartalmú extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. Színtelen szilárd anyagot kapunk, amit szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítunk, eluensként metanolt (4%) tartalmazó diklór-metán oldatot alkalmazva.
A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 0,048 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen üvegszerű anyagként, amely spektroszkópiás jelemzői alapján megegyezik az IB) példa szerinti termékkel.
Ή-NMR (CDCI,) δ = 7.50-7,20 (m, UH), 7,00 (s, IH).
6,90 (d, IH), 6,70 (d, IH), 5,45-5,30 (széles s, IH).
4,60-4.50 (t, 2H), 3,60-3,45 (m, IH), 3,25-3,15 (t,
2H), 3,05-2,50 (m, 8H), 2,10-1,95 (m, 2H) ppm.
9. Példa
3-(S)-(-)-(]-karbamoil-}, 1 -difenil-metil)-1 -(2-(2,3dihidrobenzofurán-5-il)-etil]-pirmlidin szabad bázis és hidrokloríd só formájában (Az 1 B) és 8. példák változata) (lásd PLDg reakcióvázlat)
3-(S)-( 1-karbamoil-1,1 -difenil-metil)-1 - [2-(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2-oxo-etil]-pinOlidin-hidroklorid (300 g - lásd 19. előállítás), 5%-os Pd/C katalizátor (30 g) és ecetsav (3000 ml) keverékét 344,7 kPa nyomáson, 90 °C hőmérsékleten 7 órán át hidrogénezzük. A keveréket szűrjük és vákuumban koncentráljuk. Olajszerű terméket kapunk, amelyet megoszlási egyensúlyba hozunk metilén-klorid (1500 ml) és víz (1500 ml) között. A keveréket 5 mól/literes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, az oldhatatlan részek eltávolítása végett szűrjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázis vákuumban történő töményítésével nyers olajat kapunk, amelyet szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítunk, eluensként metanol:0,880 NH4OH = 10:1 arányú elegyet (0-15%) tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 171 g cím szerinti vegyületet kapunk bázis formában habként.
A tisztított szabad bázist (171 g) acetonban (855 ml) oldunk, majd 49%-os vizes hidrogén-bromid oldattal (66 g) kezeljük. A kapott csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 99,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 229 C [a]g = -30,3‘ (c= l,0,CH2Cl2).
Elemanalízis a C28H3]N2O2Br képlet alapján: számított: C% = 66,27, H% = 6,61, N% = 5,52.
talált: C% = 66,48, H% = 6,29, N% = 5,54.
Ή-NMR (CDCI,) = 7,5-7,2 (m, 10H), 7,0 (s, IH), 6,9 (d, IH), 6,7 (d, IH), 6,1-5,4 (m, 2H), 4,6-4,5 (t,
2H), 4,0-2.7 (m, UH), 2,4-1,9 (m, 2H) ppm.
A következő előállítási példákban a megelőző példákban alkalmazott kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.
1. Előállítási példa
3-(R)-(-)-hidroxi-pirrolidin-hidroklarid (lásd £] reakcióvázlat, illetve Chemistry Letters.
1986, 893.) (2S,4R)-(-)-4-hidroxi-2-pirrolidin-karbonasav (40 g -kereskedelemből beszerezhető), vízmentes ciklohexanol (200 ml) és 2-ciklohexén-l-on (2 ml) keverékét 154 ’C hőmérsékleten 4,5 órán át hevítjük, addig, amíg az elegy homogénné nem válik. Szobahőmérsékletre történő lehűlést követően telített etanolos hidrokloridot (150 ml) adunk az elegyhez, majd a kapott kristályos anyagot szűrjük és etil-acetáttal mossuk (2 x 50 ml).
A szilárd anyagot izopropanolból újra kristályosítjuk. 19,15 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Op.: 104-108 °C.
[a]g= -8.0 ’ (c = 3,45, CH3OH).
Ή-NMR (d6 DMSO), δ = 10,00-8,60 (széles s, 2H),
5,55-5,20 (széles s, IH), 4,40-4,25 (széles s, IH),
3,25-2,90 (m, 4H), 1,95-1,75 (m, 2H) ppm.
2. Előállítási példa l-Tozií3-(R)-(-)-hídroxi-pirrolidin előállítása (lásd E-, reakcióvázlat)
3-(R)-(-)-3-hidroxi-piaolidin-hidroklorid (1 g lásd 1. előállítás) vízmentes piridinben (10 ml) készült oldatához para-toluol-szulfonil-kloridot (1,54 g) adunk
HU 211 640 A9 részletekben 0 'C hőmérsékleten. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban töményítjük, majd a maradékot megoszlási egyensúlyba hozzuk diklór-metán (20 ml) és víz (10 ml) között. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (2 x 15 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat 2 mól/1es hidrogén-klorid oldattal (2x15 ml) és 10%-os vizes nátrium-hidroxid olattal (2 x 15 ml) mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por alakjában.
Op.: 108-112’C lexjg = -6,7“ (c = 1,0, CH2C12).
Elemanalízis a CnH^NOjS képlet alapján:
számított: C% = 54,77, H% = 6,27, N% = 5,80; talált: C% = 54,69, H% = 6,23, N% = 5,78.
Ή-NMR (CDCl,),δ = 7,80-7,70 (d, 2H), 7,40-7,30 (d,
2H), 4,45-4,35 (m, IH), 3,50-3,35 (m, 3H), 3,303,25 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2,05-1,80 (m, 2H),
1.75-1,70 (m.lH) ppm.
3. Előállítási példa
TTozil-3-(Si-(-)-tozil-oxi-pirrolidin előállítása l-Tozil-3-(R)-(-)-hidroxi-pirrolidin (49 g - lásd 2.
előállítás) és trifenil-foszfin (76 g) vízmentes tetrahidrofuránban (700 ml) készült oldatához metil-para-toluol-szulfonátot (54 g) adunk részletekben 0 C hőmérsékleten. A keveréket -20 °C-ra hűtjük, majd diet.ilazo-dikarboxilátot (58 g - „DEAD”) adunk 30 percen át csepegtetve. Ezalatt nem engedjük az oldat hőmérsékletét -10 ’C fölé emelkedni. Amikor az adagolást befejeztük, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük. A keveréket vákuumban töményítjük, és a kapott szilárd anyagot szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metán (50%) tartalmú hexánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. A kapott olajat 1-propanolból kristályosítjuk. 56 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként.
Op.: 110’C [a]g =-5,2’ (c =1,0, CH2C12).
Elemanalízis a CigH21N5S2 képlet alapján: számítolt: C% = 54,66, H% = 6,35, N% = 3,54;
talált: C% = 54,62, H% = 5,46, N% = 3,14.
‘H-NMR (CDCl,) δ 7,75-7,65 (m, 4H), 7,40-7,30 (m,
4H), 5,00-4,90 (m, IH), 3,55-3,35 (m, 3H), 3,303,20 (m,lH), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
4. Előállítási példa l-Tozil-3-(R)-(+)-toziloxi-pirrolidin előállítása (lásd £4 reakcióvázlat)
3-(R)-(-)-3-hidroxi-pirrolidin-hidroklorid (19 g lásd 1. előállítás) vízmentes piridinben (200 ml) készült oldatához para-toluol-szulfonil-kloridot (61,5 g) adunk részletekben 0 ’C hőmérsékleten. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban töményítjük, és a kapott szilárd anyagot megoszlási egyensúlyba visszük diklór-metán (300 ml) és víz (200 ml) között. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal (3 x 100 ml) extraháljuk. Az egyesített diklór-metán tartalmú extraktumokat 2 mól/literes hidrogén-klorid oldattal (2 x 100 ml) és 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal (2 x 100 ml) mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban löményítjük. A kapott olajat éterben eldörzsöljük, majd 1-propanolból újra kristályosítjuk. 33,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Op.. 111-112’C [a]g = +5,3’ (c = 1,0, CH2C12)
Elemanalízis a C)8H2INO,S2 képlet alapján: számított: C% = 54,68, H% = 5,35, N% = 3,54;
talált: C% = 54,29, H% = 5,39, N% = 3,59.
‘H-NMR (CDCl,) δ = 7,75-7,65 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 4H), 5,00-4,90 (m, IH), 3,55-3,35 (m, 3H).
3,30-3,20 (m, IH), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,ΙΟΙ ,90 (m, 2H) ppm.
5. Előállítási példa l-Tozil-3-(R,S)-toztloxi-pirrolidin előállítása (Ei reakcióvázlat)
3-(R,S)-hidroxi-pirrolidin (15 g) száraz piridinben (200 ml) készült oldatához para-toluol-szulfonil-kloridot (68,8 g) adunk részletekben 0 ’C-on. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 16 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban töményítjük, megközelítőleg az eredeti térfogat felére, majd megoszlási egyensúlyba visszük diklór-metán (500 ml) és víz (300 ml) között. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (3 x 100 ml). Az egyesített diklór-metán tartalmú extraktumokat 2 mól/literes hidrogén-klorid oldattal (100 ml) és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattai (100 ml) mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szántjuk, vákuumban töményítjük és a kapott olajszerű terméket diklőr-metán/éter elegyből átkristályosítjuk. 28,3 g cím szerinti vegyületet kapunk mikrokristályos por formájában.
Op.: 119-121 ’C.
Ή-NMR (CDCl,), δ = 7,75-7,65 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 4H), 4,95 (m, IH), 3,55-3,35 (m, 3H), 3,303,20 (m, IH), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 2H) ppm.
6. Előállítási példa
3-(R,S)-(l-ciano-1,1-difenil-metil)-l-tozil-pirrolidin előállítása A Eljárás (lásdEf, reakcióvázlat)
Nátrium-hidrid (4 g 60%-os ásványi olajban készült szuszpenzió) vízmentes toluolban (250 ml) készült kevert szuszpenzióhoz difenil-acetonitrilt (17,1 g) adunk, majd a keveréket visszafolyatós hűtő alkalmazásával 2 órán át hevítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtést követően l-tozil-3-(R,S)-toziloxi-pirrolidint (28 g lásd 5. előállítás) adunk részletekben a keverékhez, majd azt visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 3 órán át hevítjük. A keveréket toluollal (150 ml), hígít7
HU 211 640 A9 juk, 5%-os vizes nálrium-hidroxiddal (2 x 100 ml) sós vízzel (150 ml) mossuk, majd.magnézium-szulfát fölött szántjuk és vákuumban töményítjük. A kapott szilárd anyagot metanolos eldörzsöléssel tisztítjuk. 18 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen mikrokristályos porként.
Op.: 186-187 ’C.
‘H-NMR (CDClj), = 7,75 (d, 2H), 7,50-7,25 (m, 12H),
3,60-3,30 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, IH), 2,50 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 2H) ppm.
B) Eljárás
Az A) eljáráshoz hasonlóan járunk el 1 -tozil-3-(S)(-)-toziloxi-pirrolidint (55 g - lásd 3. előállítás) alkalmazva kiindulási anyagként. 49,5 g 3-(S)-(+)-(l-ciano1,1 -difenil-metil)-1 -tozil-pirrolidint kapunk.
Op.: 180-185 ’C.
[a]§ = +17,2’ (c = 1,0, CH2C12)
C) Eljárás
Al A) eljáráshoz hasonlóan járunk el 1 -tozil-3-(R)(+)-toziloxi-pirrolidint (33 g - lásd 4. előállítás) alkalmazva kiindulási anyagként. 19,7 g 3-(R)-(—)-(1 -ciano1,1 -difenil-metil)-1 -tozil-pirrolidint kapunk.
Op.: 165-178 ’C.
[a]g = -17,0’ (c = 1,0, CH2C12).
7. Előállítási példa
3-(R,S)-( i -ciano-1,1 -difenil-metil)-pirrolidin előállítása llásd E-j reakcióvázlat)
3-( R. S)-(1 -ciano-1,1 -difenil-metil)-1 -tozil-pirrolidin [21 g - lásd 6 A) előállítás] és fenol (21 g) 48%-os vizes hidrogén-bromid oldatban (240 ml) készült oldatát viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át hevítjük. Az elegyet égfürdőben 0 ’C-ra hűtjük, majd lúgosítjuk (pH = 12) vizes nátrium-hidroxid oldat (280 ml) óvatos adagolásával. Metanolt (10 ml) adunk a keverékhez, majd 15 percen át keverjük az oldatot, és ezt követően vízzel (300 ml) hígítjuk. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk (3 x 200 ml), majd az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. A kapott olajat hexán/toluol 1:1 arányú elegyben (500 ml) oldjuk, majd 0,5 mól/literes hidrogén-klorid oldattal mossuk (3 x 500 ml). Az extrakció során a vizes extraktumokat egy kevés olajjal együtt elválasztjuk, majd lúgosítjuk (pH = 12) 50%-os vizes nátrium-hidroxid (12 g 20 ml vízben) adagolásával. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk (3 x 150 ml). Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban töményítjük. A kapott olajat szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (010%) tartalmazó diklór-metán oldatot alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 10 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDCI,), δ = 7,55-7,25 (m, 10H), 5,45 (széles s, IH), 3,55-3,40 (m, IH), 3,35-3,10 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, IH), 2,65-2,40 (m, IH), 2,10-2,00 (m, IH), 1,95-1,80 (m, lH)ppm.
8. Előállítási példa
3-(R,S)-(l-karbamoil-1,]-difenil-metil)-pirmlidin előállítása (lásd Et reakcióvázlat)
3-(R, S)-(1 -Ciano-1,1 -difenil-metilj-pirrolidint (30 g - lásd 7. előállítás) 95%-os kénsavban (210 ml) oldunk, majd az elegyet keverés közben 9 órán át 85 ’C hőmérsékleten hevítjük, majd ezt követően 100 ’C hőmérsékleten 30 percen át hevítjük. A keveréket engedjük szobahőmérsékletre lehűlni, majd jégre (2 kg) öntjük. A keveréket lúgosítjuk (pH = 12) nátriumhidroxid (340 g) vízben (500 ml) készült oldatának részletekben történő adagalásával, miközben az elegyel jégfürdőben hűtjük. A kapott keveréket diklórmetánnal extraháljuk (3 x 300 ml), majd az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban töményítjük. 16,4 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ = 7,50-7,10 (m, 10H), 7,10-6,90 (széles s, 0,5 H), 5,90-5,30 (széles m, 2,5 H), 3,603,40 (m, IH), 3,30-3,00 (m, 3H), 2,95-2,60 (m.
IH), 2,45-2,20 (m, IH), 2,05-1,85 (m, IH) ppm.
9. Előállítási példa
3-(S)-(+)-(]-ciano-), ] -difenil-metilj-pirrolidin (lásd Eg reakcióvázlat)
A Eljárás
3-(S)-(+)-( 1 -ciano-1,1 -difenil-metil)-1 -tozil-pirr olidin [49 g - lásd 6 B) előállítás], 48%-os vzes hidrogén-bromid (500 ml) és fenol (50 g) keverékét visszafolyalós hűtő alkalmazása mellett 1,25 órán át hevítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A keveréket éterrel (50 ml) extraháljuk a felső lila színű olajos réteg eltávolítása céljából, majd éterhexán = 2:1 arányú eleggyel (150 ml). A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk (4 x 100 ml), majd a diklór-metános extraktumokat egyesítjük, 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal (3 x 50 ml) mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban töményítjük. Ily módon olajszerű terméket kapunk. Az eredeti éteres extraktumot vákuumban töményítjük, majd a kapott olajat diklór-metánban (100 ml) oldjuk és 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk (3 x 50 ml). A diklór-metános oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban koncentráljuk, majd a kapott olajat egyesítjük az eredeti diklór-metános extrakiciónál kapottal. Az egyesített olajokat ezután diklór-metánban (200 ml) oldjuk és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal (2 x 50 ml) mossuk. A diklórmetános oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk. vákuumban töményítjük, majd a kapott olajat szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-10%) tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 24,3 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
[a]g = +6,0’ (c = 1,0, CHjC12).
Elemanalízis a Ci8Hi8N2-l/5 CH2C12 képlet alapján:
számított: C% = 78,24, H% = 6,63, N%= 10,03;
talált: C% = 78,09, H% = 6,70, N% = 9,93.
HU 211 640 A9
B Eljárás
Al A eljárásban ismertetettekhez hasonlóan járunk el, de 3-(R )-(-)-(1-ciano-1,1-difenil-metil)-l-tozil-pirrolidint [19,5 g - lásd 6 C) előállítás] alkalmazunk. 9,5 g 3-(R)-(-)-(l-ciano-l,l-difenil-metil)-pirrolidint kapunk.
[oc]g = -9,8“ (c= l,0,CH2CI2).
10. Előállítási példa
3-(S)-(+)-(1 -karbamoil-] ,1 -difenil-metil)-pirrolidint L-( +)-tartarát előállítása (lásd £|0A reakcióvázlat)
A Eljárás
3-(S)-(+)-(l-ciano-l,l-difenil-metil)-pirrolidint (24 g - lásd 9 A előállítás) 95%-os kénsavban (210 ml) oldunk, majd az elegyet keverés közben 85 °C hőmérsékleten 4,5 órán át hevítjük. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és jeges vízre öntjük (500 g). A keveréket lúgosítjuk (pH = 12) nátrium-hidroxid (335 g) vízben (500 ml) készült hideg oldatának részletekben történő adagolásával. miközben az elegyet jeges fürdőben hűtjük. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk (4 x 200 ml), majd az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban töményítjük. 8,5 g szabad bázis formájú cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában. A hab egy részét (5,5 g) etanolban (50 ml) oldjuk, majd L-(+)-borkősav (3 g) meleg etanolban (300 ml) készült oldalát adagoljuk hozzá. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 6 g L-(+)-borkősav sóját kapjuk a cím szerinti vegyületnek színtelen kristályok formájában.
Op.: 180-185 ‘C.
[a]g = +16,30 (c= l,0,H2O).
Elemanalízis a Ci8H20N2OC4H6O6 képlet alapján: számított: C% = 61,38, H% = 6,09, N% = 6,51; talált: C% = 61,21, H% = 6,25, N% = 6,45.
Ή-NMR (d6DMSO), δ = 9,00-7,50 (széles s, 4H),
7,40-7.10 (m, 11H), 6,90-6,80 (széles s, IH), 3,90 (s, 2H), 3,90-3,70 (m, IH), 3,50-3,35 (m, IH),
3,25-3.00 (m, IH), 2,75-2.60 (m. IH), 2,55-2,40 (m. 2H), 2,15-2,00 (m, IH), 1,40-1,30 (m, IH) ppm.
B Eljárás
3-( S)-(-)-(1 -karbamoil-l,I-difenil-metil)-pirrOlidin előállítása (lásd £iob reakcióvázlat)
Al A) eljárás szerint előállított 3-(S)-(-)-(l-karbamoil-l,l-difenil-metil)-pirrolidin L-(+)-borkősav sóját (0,95 g) vízben (40 ml) oldjuk, majd lúgosítjuk (pH = 12) 10%-os vizes nátrium-hidroxid csepegtetésével. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban töményítjük. 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
'H-NMR (CDClj) δ = 7,50-7,20 (m, 11H) 6,35-6,20 (széles s, IH), 5,90-5,75 (széles s, IH), 3,55-3,45 (m, IH), 3,25-3,10 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, IH),
2,95-2,85 (m, IH), 2,15-2,05 (m, IH), 1,90-1,80 (m, IH) ppm.
77. Előállítási példa
3-(R)-<+)-(1 -karbamoil-1,1-difenil-metil í-pirrohdin ellőállítása (lásd £„ reakcióvázlat)
3-(R)-(-)-(l-ciano-difenil-metil)-pirrolidin [9,2 g lásd 9 B) előállítás] 95%-os kénsavban (80 ml) oldunk, majd az elegyet 4 órán át 80 ‘C hőmérsékleten, majd ezt követően 90 “C-on hevítjük. Jeget (1 kg) adunk a keverékhez, majd lúgosítjuk (pH = 12) nátrium-hidroxid (120 g) vízben (100 ml) készült hideg oldatának adagolásával. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk (4 x 100 ml), majd az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban töményítjük. A kapott habot timföldes oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként metanolt (0-10%) tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában.
[a]g = +16,9“ (c = l,0,CH2Cl2)
Ή-NMR (CDClj) δ = 7,45-7,20 (m, 10H), 6,10-5,90 (széles s, IH), 3,20-3,10 (m, IH), 3,05-2,95 (m,
IH), 2,90-2,65 (m, 3H); 2,10-2,00 (m, IH), 1,951,75 (m, 2H) ppm.
72. Előállítási példa
5-(2-(hidroxi-etil)-2,3- dihidrobenzofurán előállítása (lásd £|2 reakcióvázlat) (2,3-dihidro-benzofurán-5-il)-ecetsav (4,9 g - lásd EP-A-132130 közzétételi irat) vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) készült oldatát lítium-alumínium-hidrid (1,57 g) vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) készült kevert szuszpenziójához csepegtetjük 10 perc alatt 0 ‘C hőmérsékleten. A keveréket engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órán át keveijük. Először óvatosan vizet (1,5 ml), majd 10%-os vizes nátrium-hidroxidot (1,5 ml), majd végül vizet (4,5 ml) csepegtetünk az oldathoz. A keveréket szüljük és a szervetlen sókat etil-acetáttal mossuk (2 x 50 ml). A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ = 7,10 (s, IH), 7,00 (d, IH), 6,75 (m, IH), 4,65-4,55 (m, 2H), 3,90-3,75 (m, 2H),
3,30-3,15 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,85-1,75 (széles s, IH) ppm.
73. Előállítási példa
5-(2-Bróm-etll)-2,3- dihidrobenzofurán (lásd £13 reakcióvázlat)
Foszfor-tribromidot (0,37 g) adunk 5-(2-hidroxietil)-2,3-dihidrobenzofurán (0,612 g - lásd 12. előállítás) szén-tetrakloridban (3 ml) készült oldatához, majd a keveréket visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 3 órán át hevítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtést követően a keveréket megoszlási egyensúlyba visszük 10%-os vizes nátrium-karbonát (20 ml) és diklór-metán (20 ml) között. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (2 x 10 ml), Az egyesített diklór-metán extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban töményítjük. 0,584 g
HU 211 640 A9 cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amely állás közben kristályosodik.
Op : 60-62 “C.
‘H-NMR (CDCl,) δ = 7,10 (s, IH), 7,00-6,95 (d, IH),
6,80-6,70 (d, IH), 4,65^1,55 (t, 2H), 3,60-3,50 (t,
2H), 3,25-3,15 (t, 2H), 3,15-3,10 (t, 2H) ppm.
14. Előállítási példa
5-(2-Bróm-etil)-indán előállítása (lásd £,4 reakcióvázlat)
Foszfor-tribromidot (3,5 ml) csepegtetünk 5-(2-hidroxi-etil)-indán (14,0 g) (lásd FR-A-2139628 számú közzétételi irat) szén-tetrakloridban (100 ml) készült oldatához. A keveréket szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd ezt követően visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 2 órán át hevítjük. Jeget (100 g) adunk a keverékhez, majd azt megoszlási egyensúlyba visszük diklór-metán és 10%-os vizes nátrium-karbonát oldat között. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (2 x 100 ml). Az egyesített diklór-metán extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kapott olajat szilikagéles oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként diklór-metánt alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
'H-NMR (CDCl,) δ = 7,30-7,00 (m, 3H), 3,60 (m,
2H). 3,20 (m. 2H), 3,00-2,85 (m, 4H), 2,20-2,05 (m. 2H) ppm.
15. Előállítási példa
3.4- Metilén-dioxi-fenetil-alkohol előállítása (lásd £15 reakcióvázlat)
3.4- Metiléndioxid-fenilecetsavat (18,0 g) csepegtetünk 30 perc alatt lítium-alumínium-hidridnek (4,0 g) éterben (400 ml) készült kevert jéghűtött szuszpenziójáhöz. A keveréket szobaőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldat adagolásával elbontjuk a fölös reagenst, majd az oldatot szűrjük. A szűrletet 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és töményítjük. 15,01 g (90%) cím szerinti vegyület kapunk sápadtsárga olajként, amelyet Ή-NMR spektrumával jellemezhetünk.
Ή-NMR (CDCl,) δ = 6,69-6,83 (3H, m), 5,98 (2H, s),
3,82 (2H, dt, J = 7 és 6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7 Hz), és 1,44 (IH, t, J = 6H, D2O-val cserélhető).
16. Előállítási példa
3.4- Metilén-dioxi-fenetil-bromid előállítása (lásd £]5 reakcióvázlat)
Foszfor-tribromidnak (8,1 g) szén-tetrakloridban (50 ml) készült oldatát 30 perc alatt csepegtetjük 3,4-meüléndioxi-fenetil-alkohol (15,0 g) (lásd 15. előállítási példa) szén-tetrakloridban (200 ml) készült oldatához. A keveréket 3 órán át visszafolyatós hűlő alkalmazása mellett hevítjük, majd ezt követően vízzel (kétszer), 5 mól/literes vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és töményítjük. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként szén-tetrakloridot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és töményítjük. 8,3 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsárga olaj formájában, melyet 'H-NMR spektrumával jellemezhetünk. Ή-NMR (CDCl,) δ = 6,80 (IH, d, J = 8 Hz), 6,75 (IH,
s), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 6,00 (2H, s), 3,56 <2H, t, J = 7 Hz) és 3,13 (2H, t, J = 7 Hz).
17. Előállítási példa
5-(2-Bróm-etil)-benzo[2,3-b]furán előállítása (lásd Eyi reakcióvázlat)
5-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-benzo[2,3-b]furán (3g - lásd 13. előállítás) frissen kristályosított N-brómszukcinimid (2,37 g), benzoil-peroxid (0,03 g) és széntetraklorid keverékét visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett 2 órán át hevítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtve vizet (100 ml) és nátrium-metabiszulfitot (1 g) adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk (3 x 50 ml). Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban töményítjük. A kapott olajat szilikagéles oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 5% toluolt tartalmazó hexán oldatot alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban töményítjük. 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDCl,) δ = 7,70 (d, IH); 7,55-7,45 (m, 2H),
7,25-7,15 (d, IH), 6,80 (s, IH), 3,70-3,60 (t. 2Hj,
3,35-3,25 (t, 2H) ppm.
18. Előállítási példa
5-Klór-aceliT2,3-dihidrobenzofurán előállítása (lásd £|8 reakcióvázlat)
Klóracetil-kloridot (10,39 g) metil-kloridban (25 ml) oldunk, majd ezt az oldatot aluminium-kloridnak (12,2 g) metilén-kloridban (50 ml) készült sűrű szuszpenciőjához adjuk-15 “C-on. Ezutándihirobenzofuránnak (10 g)metilén-kloridban (25 ml) készült oldatát adjuk a keverékhez. majd azt 20 órán át állni hagyjuk, miközben szobahőmérsékletre felmelegszik. A reakciókeveréket jégre (700 g) öntjük, a vizes fázist metilén-kloriddal mossuk (2 x 200 ml). Az egyesített szerves extraktumokat vízzel (800 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban töményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot (11 g) ciklohexánban (110 ml) hevítjük, majd a folülúszó folyadékréteget dekantáljuk és hagyjuk kristályosodni. Az oldatot szűrve 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.
Op.: 85-87 C.
Elemanalízis a C|oH6C102 képlet alapján: számított: C% = 61,08, H% = 4,61, talált: C%= 60,75, H%=4,67.
Ή-NMR (CDCl,) δ = 7,9 (s, IH), 7,8 (d, IH), 6,85 (d,
1H), 4,7 (l, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,3 (t, 2H) ppm.
19. Előállítási példa
3-(S)-í 1 -karbamoil-1,1-difenil-me til)-l -12-(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-2-oxo-etil]-pirrolidin-hidrogén-klorid (lásd £19 reakcióvázlat)
5-klór-acetil-2,3-dihidrobenzofurán (176,2 g - lásd
HU 211 640 A9
18. előállítás), 3-(S)-(-)-(l-karbamoil-l,l-difeniI-metil)-pirrolidin [335,0 g - lásd 10(B) előállítás] és kálium-karbonát (335 g) keverékét ipari metilezett spirituszban keverünk szobahőmérsékleten 18 órán át, majd vákuumban töményítjük. Az olajos szilárd anyagot megoszlási egyensúlyba visszük metilén-klorid (2500 ml) és víz (2500 ml) között, majd a szerves fázist olajjá pároljuk vákuumban. Az olajat etil-acetátban (3350 ml) oldjuk, majd hidrogén-kloridnak izopropil-alkoholban készült oldatával (180,6/ml, 24 tömeg/térfogat%-os oldat) savanyítjuk. Szűréssel 467 g cím szerinti vegyülethez jutunk higroszkópos szilárd anyag formájában.
Ezt az anyagot további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a 9. példában.
20. Előállítási példa
6-(2-Hidroxi-etil)-l,4-benzodioxán előállítása (lásd EVi reakcióvázlat)
A15. előállításnál leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (benzodioxán-6-il)-ecetsavat alkalmazunk
3,4-metiléndioxi-fenilecetsav helyett. 19,8 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, melyet Ή-NMR spektrumával jellemezhetünk.
Ή-NMR (CDCl,) = 6 84 (IH, d, J = 8 Hz), 6,77 (IH, d,
J = 2 Hz). 6,73 (IH, dd, J = 8 és 2 Hz), 4,28 (4H, s),
3,59 (2H, l. J = 7 Hz) és 3,08 (2H, t, J = 7 Hz).
21. Előállítási példa
6-(2-Bróm-etil)-l ,4-benzodioxán előállítása (lásdE2\ reakcióvázlat)
A 16. előállításnál leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 6-(2-hidroxi-etil)-l,4-benzodioxánt (lásd 20. előállítás) alkalmazunk 3,4-metiléndoxi-fenetil-alkohol helyett. 21,4 g (80%) cím szerinti vegyületei kapunk sápadtsárga olaj formájában, amelyet ’H-NMR spektrumával jellemezhetünk.
'H-NMR (CDClj) δ = 6,83 (IH, d, J = 8 Hz), 6,77 (IH, d, J = 2 Hz), 6,72 (IH, dd, J = és 2 Hz), 4,28 (4H, s), 3,59 (2H, t, J = 7 Hz) és 3,10 (2H, t, J = 7 Hz). Az összes példában szereplő vegyület hatásosnak bizonyult mint szelektív muszkarin receptor antagonista, anélkül, hogy számottevő toxicitást mutattak volna.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik - ahol a képletben
    Y jelentése vegyértékkötés vagy -CH2-, -(CH2)2-,
    -CH2O- vagy -CH2S-,
    R jelentése -C0NH2 csoport, és
    R' jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, vagy „Hét”, ahol
    X és X' egymástól függetlenül oxigénatom vagy CH2- csoport, m értéke 1, 2 vagy 3, és ”Het” jelentése piridil-, pirazinil- vagy tienil-csoport.
  2. 2. 1. igénypont szerinti, (IA) általános képletű vegyület, melynél Y és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, melynél R1 jelentése (b) általános képletű csoport vagy „Hét”, ahol X, X' és Hét és m jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
  4. 4. 3. igénypont szerinti vegyület, melynél R' jelentése (e) vagy (d) képletű csoport.
  5. 5. Bármelyik előző igénypont szerinti vegyület, melynél Y jelentése közvetlen kötés vagy -CH2- csoport.
  6. 6. 5. igénypont szerinti vegyület, melynél Y jelentése -CH2- csoport.
  7. 7. Bármelyik fenti igénypont szerinti vegyület, melynél 3R,S-(racém)- vagy 3S-formában létezik.
  8. 8. 3-(R,S)-( 1 -karbamoil-1,1 -difenil-metil-1 -[2-(2,3 dihidrobenzofurán-5-il-etil]-pirrolidin vagy 3-(S)-(-)(1 -karbamoil-1,1 -difenil-metil)-1 -[-(2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-etil]-pirrolidin.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, mely egy 1. vagy 3-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval együtt.
  10. 10. 1. vagy 3-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyszerként alkalmazva.
  11. 11.1. vagy 3-8. igénypontok bármelyike szerint (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása motilitászavarral és/vagy simaizomtónus-zavarral járó betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség irritábilis colon szindróma vagy inkontinencia.
  13. 13. (IV) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése (c) vagy (d) képletű csoport, ahol a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlévő kötés.
HU95P/P00505P 1989-03-17 1995-06-28 Pyrrolidine derivatives HU211640A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898906166A GB8906166D0 (en) 1989-03-17 1989-03-17 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211640A9 true HU211640A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=10653525

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU580/90A HU217433B (hu) 1989-03-17 1990-03-14 Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra
HU95P/P00505P HU211640A9 (en) 1989-03-17 1995-06-28 Pyrrolidine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU580/90A HU217433B (hu) 1989-03-17 1990-03-14 Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5096890B1 (hu)
EP (1) EP0388054B1 (hu)
JP (2) JPH0764809B2 (hu)
KR (2) KR920008166B1 (hu)
CN (1) CN1023007C (hu)
AT (1) ATE96783T1 (hu)
AU (1) AU614224B2 (hu)
BA (1) BA98300A (hu)
CA (1) CA2012295C (hu)
CL (1) CL2003002756A1 (hu)
CY (2) CY1812A (hu)
CZ (1) CZ280053B6 (hu)
DD (1) DD292911A5 (hu)
DE (2) DE69004302T2 (hu)
DK (1) DK0388054T3 (hu)
EG (1) EG18951A (hu)
ES (1) ES2060020T3 (hu)
FI (1) FI95573C (hu)
GB (1) GB8906166D0 (hu)
HK (1) HK130294A (hu)
HU (2) HU217433B (hu)
IE (1) IE62515B1 (hu)
IL (1) IL93694A (hu)
LU (1) LU91161I2 (hu)
MX (1) MX9319890A (hu)
MY (1) MY105527A (hu)
NL (1) NL300191I2 (hu)
NO (2) NO176316C (hu)
NZ (1) NZ232958A (hu)
PL (1) PL164136B1 (hu)
PT (1) PT93443B (hu)
RU (2) RU1833374C (hu)
SG (1) SG143394G (hu)
SK (1) SK129590A3 (hu)
UA (1) UA18263A (hu)
YU (1) YU47587B (hu)
ZA (1) ZA901982B (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932594A (en) * 1988-11-01 1999-08-03 Pfizer, Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8928042D0 (en) * 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US5607950A (en) * 1990-01-06 1997-03-04 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
US5486527A (en) * 1990-01-06 1996-01-23 Pfizer Inc. Anticholinergic agents
CA2134077C (en) * 1992-04-23 2002-05-21 Thaddeus R. Nieduzak 4-imidomethyl-1-[2'phenyl-2'oxoethyl-]piperidines as serotonin 5ht2-antagonists, their preparation and use in therapy
GB9400600D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Pfizer Ltd Treatment of motion seckness
US6017931A (en) * 1994-03-01 2000-01-25 Fmc Corporation Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
US5639763A (en) * 1994-03-01 1997-06-17 Fmc Corporation Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines
AU704085B2 (en) * 1994-07-27 1999-04-15 Vanderbilt University Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5656661A (en) * 1994-07-27 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
CN1104239C (zh) * 1996-12-02 2003-04-02 杏林制药株式会社 新颖的n－取代的吡咯烷衍生物及其制备方法
US6131129A (en) * 1997-07-30 2000-10-10 Sony Corporation Of Japan Computer system within an AV/C based media changer subunit providing a standarized command set
US6693202B1 (en) 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US6653339B2 (en) 2001-08-15 2003-11-25 Pfizer Inc. Method of treating irritable bowel syndrome
MXPA04003865A (es) * 2001-10-26 2004-07-08 Upjohn Co Compuestos de amonio cuaternario y sus usos como agentes antimuscarinicos.
SE0103668D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Method for the treatment of overactive blader
JP2005511582A (ja) * 2001-11-05 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 抗ムスカリン・エアゾール
GB0129962D0 (en) * 2001-12-14 2002-02-06 Pfizer Ltd Method of treatment
GB0207104D0 (en) 2002-03-26 2002-05-08 Pfizer Ltd Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
BR0215801A (pt) 2002-07-08 2005-05-10 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de 3,6-dissubstituìdos azabiciclo [3.1.0] hexano úteis como antagonistas de receptores muscarìnicos
EP1546098B1 (en) 2002-07-31 2008-05-28 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7410993B2 (en) 2002-08-09 2008-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane deriviatives useful as muscarinic receptor antagonists
WO2004018422A1 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
TW200412945A (en) * 2002-10-25 2004-08-01 Upjohn Co Quaternary ammonium compounds
TW200800953A (en) 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
EP1572648B1 (en) 2002-12-10 2008-07-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)-hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004056811A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2002347552A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1615887A1 (en) 2003-04-10 2006-01-18 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006514978A (ja) 2003-04-10 2006-05-18 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン受容体アンタゴニストである置換アザビシクロヘキサン誘導体
EA009387B1 (ru) 2003-04-11 2007-12-28 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
WO2004091607A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
WO2004091596A2 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Combination therapies for chronic obstructive pulmonary disease (copd)
TW200510298A (en) 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
JP2007524641A (ja) 2003-07-11 2007-08-30 セラヴァンス， インコーポレーテッド 置換４−アミノ−１−ベンジルピペリジン化合物
WO2005087763A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1725525A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-29 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005092341A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Combination therapy for lower urinary tract symptoms
BRPI0617674A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Ranbaxy Lab Ltd composições farmacêuticas e seus usos
CA2630478A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd Processes for preparing darifenacin hydrobromide
AR062676A1 (es) 2006-09-07 2008-11-26 Medichem Sa Procedimiento mejorado para preparar compuestos de pirrolidina 1,3-disustituidas
WO2008076269A2 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. MONOPHOSPHATES AS MUTUAL PRODRUGS OF MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS AND β-AGONISTS FOR THE TREATMENT OF COPD AND CHRONIC BRONCHITIS
EP2109601A2 (en) * 2007-01-05 2009-10-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of darifenacin and its salts
BRPI0807615A8 (pt) * 2007-02-23 2017-12-05 Theravance Inc Compostos de difenilmetil amônico quaternário úteis como antagonistas de receptor muscarínico
WO2008126106A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Manne Satyanarayana Reddy Novel and improved processes for the preparation of intermediates of darifenacin, darifenacin and its pharmaceutically acceptable salts
WO2009007853A2 (en) * 2007-06-08 2009-01-15 Actavis Group Ptc Ehf Novel polymorphs of darifenacin free base and its hydrobromide salt
AR067001A1 (es) * 2007-06-15 2009-09-30 Medichem Sa Un metodo para determinar la pureza enantiomerica de darifenacina e intermedios
US20090005431A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
WO2009010846A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Medichem, S.A. Amorphous form of darifenacin hydrobromide and processes for the preparation thereof
CZ300895B6 (cs) 2008-01-28 2009-09-02 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy Darifenacinu
WO2009125430A2 (en) * 2008-03-17 2009-10-15 Matrix Laboratoires Limited Improved process for producing darifenacin
EP2261205A4 (en) * 2008-04-02 2012-06-06 Kaneka Corp PROCESS FOR PRODUCING (S) -3- (1-CYANO-1,1-DIPHENYLMETHYL) -PYRROLIDINE
US20110144354A1 (en) * 2008-09-22 2011-06-16 Watson Pharma Private Limited Process for Preparation of Darifenacin and Intermediates Used in the Process
EP2236509A1 (en) 2009-04-01 2010-10-06 Ragactives, S.L. Method for obtaining 1,3-difunctionalized pyrrolidine derivatives
KR20120025519A (ko) 2009-05-15 2012-03-15 레드엑스 파마 리미티드 산화환원 약물 유도체
WO2011070419A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of darifenacin hydrobromide
CA2796877A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
CN101857581A (zh) * 2010-06-22 2010-10-13 浙江美诺华药物化学有限公司 一种制备达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法
WO2011161504A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Micro Labs Limited Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1057145A (en) * 1963-08-16 1967-02-01 Bellon Labor Sa Roger Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives
US4002766A (en) * 1974-12-26 1977-01-11 A. H. Robins Company, Incorporated Antiarrhythmia methods
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
US4594343A (en) * 1984-10-19 1986-06-10 Shanklin Jr James R 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
IL76583A (en) * 1984-10-19 1988-08-31 Robins Co Inc A H 1-(aminoalkyl)-alpha'alpha-diaryl pyrrolidinyl,piperidino and homopiperidino acetamides and acetonitriles and pharmaceutical compositions containing them
EP0235463A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
IN163948B (hu) * 1986-01-17 1988-12-10 Robins Co Inc A H

Also Published As

Publication number Publication date
EP0388054B1 (en) 1993-11-03
PT93443B (pt) 1996-02-29
ZA901982B (en) 1991-10-30
DE122005000022I2 (de) 2006-02-02
RU2015965C1 (ru) 1994-07-15
AU5140290A (en) 1990-09-20
JPH07149640A (ja) 1995-06-13
KR960015142B1 (ko) 1996-11-01
HU901580D0 (en) 1990-06-28
DE69004302T2 (de) 1994-02-24
FI95573B (fi) 1995-11-15
NZ232958A (en) 1992-05-26
AU614224B2 (en) 1991-08-22
CA2012295C (en) 1996-11-12
UA18263A (uk) 1997-12-25
HUT58313A (en) 1992-02-28
EG18951A (en) 1994-03-30
CY2005005I2 (el) 2010-07-28
YU47587B (sh) 1995-10-24
NL300191I2 (nl) 2005-08-01
DE122005000022I1 (de) 2005-08-04
KR900014367A (ko) 1990-10-23
ATE96783T1 (de) 1993-11-15
EP0388054A1 (en) 1990-09-19
ES2060020T3 (es) 1994-11-16
NO176316C (no) 1995-03-15
RU1833374C (ru) 1993-08-07
SG143394G (en) 1995-01-13
HK130294A (en) 1994-12-02
SK278434B6 (en) 1997-05-07
IL93694A (en) 1994-08-26
SK129590A3 (en) 1997-05-07
MX9319890A (es) 1993-08-01
CL2003002756A1 (es) 2005-02-11
PT93443A (pt) 1990-11-07
IL93694A0 (en) 1990-12-23
YU52790A (sh) 1992-07-20
CY1812A (en) 1995-10-20
MY105527A (en) 1994-10-31
US5096890A (en) 1992-03-17
IE900955L (en) 1990-09-17
DE69004302D1 (de) 1993-12-09
DD292911A5 (de) 1991-08-14
IE62515B1 (en) 1995-02-08
NO2005008I2 (no) 2006-11-27
PL164136B1 (pl) 1994-06-30
GB8906166D0 (en) 1989-05-04
KR920008166B1 (ko) 1992-09-24
DK0388054T3 (da) 1993-12-06
LU91161I2 (fr) 2005-06-13
JPH02282360A (ja) 1990-11-19
FI901333A0 (fi) 1990-03-16
NO176316B (no) 1994-12-05
NO901241D0 (no) 1990-03-16
HU217433B (hu) 2000-01-28
CN1045580A (zh) 1990-09-26
NL300191I1 (nl) 2005-07-01
US5096890B1 (en) 1995-03-28
NO2005008I1 (en) 2005-04-11
CZ280053B6 (cs) 1995-10-18
BA98300A (bs) 2001-09-14
CY2005005I1 (el) 2010-07-28
CA2012295A1 (en) 1990-09-17
CN1023007C (zh) 1993-12-08
NO901241L (no) 1990-09-18
FI95573C (fi) 1996-02-26
JPH0764809B2 (ja) 1995-07-12
CZ129590A3 (en) 1995-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211640A9 (en) Pyrrolidine derivatives
US5233053A (en) Pyrrolidine derivatives
US5281601A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5340831A (en) Muscarinic receptor antagonists
NO180632B (no) 1,3-substituerte cykloalkener og cykloalkaner som sentralnervesystem-midler
JPH07157469A (ja) ピペリジン誘導体
EP0964863B1 (de) Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten
WO1992022527A2 (en) 3-substituted pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists
RU2186769C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и фармацевтическая композиция
US5556860A (en) Quinazolinone derivatives possessing calcium uptake inhibiting activity
EP0441852B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5932594A (en) Muscarinic receptor antagonists
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類

Legal Events

Date Code Title Description
FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: DARIFENACIN AND ITS SALTS; REG. NO/DATE: EU/1/04/294/001-012 20041022

Spc suppl protection certif: S0500008

Filing date: 20050401

Expiry date: 20100302

Extension date: 20150302