Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych szesciowodoro-trans-pirydoindoli o dzialaniu neuroleptycznym, ewentualnie w pos¬ taci dopuszczalnych w farmacji soli.Osiagniecie w leczeniu schorzen schizofrenicz- 5 nych przez podawanie trankwilizatorów antypsy- chotycznych, takich jak chloropromazyna, staly sie bodzcem do poszukiwan innych srodków neurolep- ; tycznych o lepszych wlasciwosciach biologicznych.Jedna z klas tego rodzaju zwiazków jest klasa 10 szesciowodoropirydo(4,3-b)indoli.Posiada ona podstawowa strukture pierscieni przedstawiona wzorem 1 a jej budowa stereoche¬ miczna w pozycjach 4a i 9b moze byc cis i trans.Dobrze znane sa przyklady szesciowodoropirydo- 15 indoli uzytecznych jako trankwilizatory, srodki ne- uroleptyczne, analgetyczne, uspokajajace, obniza¬ jace napiecie miesni i obnizajace cisnienie krwi.Obecnie okazalo sie, ze nowe szesciowodoro- -trans-4a,9b-pirydo[4,3]indole podstawione w po- 20 zycji 5 grupa aryIowa a w pozycji 2 grupa amido- alkilowa wykazuja silne dzialanie neuroleptyczne.Te nowe zwiazki o dzialaniu neuroleptycznym, których dzialanie jest przedmiotem wynalazku sa (+) enancjomerami, mieszanina (+) i (—) enan- 25 cjomerów albo,(±) racemicznymi pochodnymi szes- ciowodoro-trans-4a,9b-prrydoindolu o wzorze 2, wzglednie ich solami dopuszczalnymi w farmacji.Pochodne o wzorze 2 bedace optycznie czystymi (—) enancjomerami wykazuja znacznie nizsza ak- 30 tywnosc neuroleptyczna niz odpowiednie (+) enan- cjomery lub mieszaniny racemiczne. Dlatego tez, sposób wedlug wynalazku, nie obejmuje wytwa¬ rzania czystych (—) enancjomerów, natomiast obejmuje sposób wytwarzania ich mieszania - za¬ wierajacych rózne ilosci <+) enancjomerów.We wzorze 2, m oznacza liczbe calkowita 2—9, X i Y oznaczaja niezaleznie atom wbdoru lub flu¬ oru, a R oznacza grupe alkanoilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, grupe alkoksykarbonylowa o 2 lub 3 atomach wegla, grupe benzoilowa, fenylosulfonylo- wa albo jednopodstawiona grupe benzoilowa lub fenylosulfonylowa, w której podstawnikiem jest atom fluoru, chloru lub bromu albo grupa metylo¬ wa lub metoksylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie nastepujace pochodne: (+) lub (±) 2-(N- -acetylo-r-amino-n-but-4'-ylo(-5-)p-fluorofenylo)-8- -fluoro-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-trans-4a,9b-l(N)- -pirydo[4,3]indol odpowiadajacy (+) enancjome- rycznemu lub racemicznemu zwiazkowi o wzorze 2, w którym m równa sie 4, NHR oznacza grupe NHCOCH3, X i Y oznaczaja atomy fluoru, (+ ) lub (±) 2-(N-acetylo-l'-amino-n-pent-5'-ylo(-5-)p- -fluorofenylo)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro- -trans-4a,9b-(H)-pirydo-[4,3-b]indol odpowiadajacy (+) enancjomerycznemu lub racemicznemu zwiaz¬ kowi o wzorze 2, w którym m równa sie 5, NHR oznacza grupe NHCOCH3, X i Y oznaczaja atomy fluoru, (+) lub (+) 2-(N-acetylo-l'-amino-n-hek!S- 133 456X 133 3 "6/-ylo)-5-(p-fIuorofenylo)"8-fluoro-2,3l4,4aJ5,9b-sze3" ciowodoro-trans-4a,9b-l(H)pirydo[4,3-b]indol odpo¬ wiadajacy (+) enancjomerycznemu lub racemicz- nemu zwiazkowi o wzorze 2, w którym m równa sie 6, NHR oznacza grupe NHCOCH3, X i Y ozna¬ czaja atomy fluoru, (+i) lub (±) 2- -amino-n-hept-7'-ylo)-5-(p-fluorofenylo)-8-fluoro-2,- 3,4,4a,5,&b-szesciowodoro-trans-4a,9b-l(H)-pirydoL4,3- -b]iridol odpbwiadajacy (+ ) enancjomerycznemu lub racemicznemu zwiazkowi o wzorze 2, w któ¬ rym m równa sie 7, NHR oznacza grupe NHCOCH3 X i Y oznaczaja atomy fluoru, (+) lub (±) 2-(N- -acetylo-l'-amino-n-okt-8'-ylo)-5-(p-fluorofenylo)-8- -fiuoro-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-trans-4a,9b-l(H)- -pirydo[4,3-b]indol odpowiadajacy (+) enancjome¬ rycznemu lub racemicznemu zwiazkowi o wzorze 2, W którym m równa sie 8, NHR oznacza NHCOCHg, X i Y oznaczaja atomy fluoru, (+) lub (±) 2-(N-acetylo-l'-amino-n-non-9'-ylo)-5-(p- -fluorofenylo)-8-fluoro-2,3,4,4a;5,9b-szesciowodoro- -trans-4a,9b-l(H)-pirydo[4,3-b]indol odpowiadajacy (+) enancjomerycznemu lub racemicznemu zwiaz¬ kowi o wzorze 2, w którym m równa sie 9, NHR oznacza NHCOCH3, X i Y oznaczaja atom fluoru, (+) lub (±) 2-(N-benzoilo-l'-amino-n-but-4'-ylo)-5- -(p-fluorofenylo)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro- -trans-4a-9b-l(H)-pirydo[4,3-b]indol odpowiadajacy (+) enancjomerycznemu lub racemicznemu zwiaz¬ kowi o wzorze 2, w którym m równa sie 4, NHR oznacza NHCO-fenyl, X i Y oznaczaja atomy flu¬ oru, ¦(+ ) lub (±) 2-(N-(o-metoksybenzoilo)-r-amino- -n-but-4^ylo]-5-(p-fluorofenylo)-8-fluoro-2,3J4,4a}5,- 9b-szesciowodoro-trans-4a,9b-l(H)-pirydo[4,3-b]indol odpowiadajacy (+) enancjomerycznemu lub race¬ micznemu zwiazkowi o wzorze 2, w którym m równa sie 4, NHR oznacza grupe NHCOC6H4OCH3 (orto), X i Y oznaczaja atomy fluoru, (+¦) lub (±) 2-(N-etoksykarbonylo-lA-amino-n-but-4'-ylo)-5-(p- -fluorofenylo)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9a-szesciowodoro- -trans-4a,9b-l(H)-pirydo[4,3-b]indol odpowiadajacy (+) enancjomerycznemu lub racemicznemu zwiaz¬ kowi o wzorze 2, w którym m równa sie 4, NHR oznacza grupe NHCOOC2H5, X i Y oznaczaja ato¬ my fluoru, (+) lub (+) 2-(N-acetylo-r-amino-n- -but-4'-ylo)-5-fenylo-2,3,4l4a)539b-szesciowodoro- -trans^a^b-KH^pirydoI^SJindol odpowiadajacy (+) enancjomerycznemu lub racemicznemu zwiaz¬ kowi o wzorze 2, w którym m równa sie 4, NHR oznacza grupe NHCOCH3, a X i Y oznaczaja ato¬ my wodoru.Preparaty farmaceutyczne o wyzej omówionym dzialaniu zawierajace dopuszczalne w farmacji nosniki i pochodne zwiazku o wzorze 2 moga byc podawane pacjentom w dawce odpowiadajacej efektywnosci pochodnej o. wzorze 2.W niniejszym opisie rodnik pirydo[4,3-b]indolu o wzorze 3 przedstawiono skrótowo wzorem 3a.Podobnie, pochodne o wzorze 2 przedstawione skrótowo wzorem 2b, w substancje wyjsciowa -pi- rydo[4,3-b]indol o wzorze 4 przedstawiono skróto¬ wo wzorem 4a.Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze 2 po¬ lega na sprzeganiu znanych substancji wyjscio¬ wych, pirydo[4;3-b]indoli o wzorze 4 z syntonem 456 4 lancucha laczacego o wzorze 5, co przedstawiono na schemacie na rysunkach.Na schemacie na rysunkach symbole X, Y i m we wzorach 4a, 5, 6 i 2a maja wyzej podane zna- 5 czenie a Hal oznacza atom, chloru lub bromu, gru¬ pe p-toluenosulfonylowa lub metanosulfonylowa.Ostatnia reakcja w schemacie 1 [wzór 2a(R = H) - wzór 2c] jest reakcja acylowania lub sulfonylo- wania; R po podstawieniu we wzorze 2c oznacza 10 grupe acylowa lub sulfonylowa. Pierwsza reakcja na schemacie 1 (wzorca + wzór 5 -^ wzór 6) jest znana metoda sprzegania syntonu lancucha bocz¬ nego o wzorze 5 z rodnikiem pirydoindolowym.Produktem reakcji jest nitrylowa substancja po- r- srednia o * wzorze 6, która dla wytworzenia po¬ chodnej o wzorze 2 nalezy dalej modyfikowac, konwersje te ilustruja kolejne reakcje schematu 1.Sprzeganie, czyli pierwsza reakcje na schemacie 1 prowadzi sie poddajac reakcji równomolowe ilos- 2a ci pirydoindolu o wzorze 4 i syntonu lancucha bocznego o wzorze 5, w zakresach temperatur od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia, w obojetnym rozpuszczalniku polarnym, takim jak metanol, etanol, czterowodorofuran, 1,2-dwumeto- 25 ksyetan, keton zawierajacy nizsze grupy alkilowe, dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotlenek, przy czym rozpuszczalnik zawiera co najmniej równowaznikowa ilosc srodka zobojetniajacego, takiego jak dwuweglan sodowy, pirydyna lub trój- 3J etyloamina.^ Nitryl o wzorze 6 bedacy produktem tej reakcji oczyszcza sie stosujac znane techniki, takie jak ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia lub polaczenie tych technik.Reakcja druga na schemacie 1 jest redukcja ni- 35 trylu o wzorze 2, w którym NHR oznacza pierw- szorzedowa amine, NH2. Reakcje te prowadzi sie stosujac znane reagenty, takie jak wodorek lito- wo-glinowy w sterze lub czterowodorofuranie al¬ bo wodór wobec palladu na weglu aktywowanym 49 lub inne podobne katalizatory, w metanolu, eta¬ nolu lub octanie etylowym.Wytworzony zwiazek bedacy tfierwszorzedowa amina mozna dalej przeprowadzic w zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza podstawnik inny 45 niz wodór, stosujac omówiona ponizej trzecia re¬ akcje na schemacie 1 na rysunku.W celu wytwarzania zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza grupe acylowa lub sulfonylo¬ wa, np. alkanoilowa, alkoksykarbonylowa, benzo¬ il ilowa, fenylosulfbnylowa albo jednopodstawione grupy benzoilowa i fenylosulfonylowa, poddaje sie acylowaniu lub sulfonylowaniu amine pierwszo- rzedowa o wzorze 7 stosujac warunki acylowania Schotten-Baumanna. 55 Acylowanie Schotten-Baumanna prowadzi sie przez reakcje pierwszorzedowej aminy z odpowied¬ nim halogenkiem (Cl, Br) acylowym lub sulfonylo- wym w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenowy, nizszy keton, alkilowy, dwu- eo metyloformamid lub dwumetylosulfotlenek, zawie¬ rajacym srodek zobojetniajacy, taki jak wodoro¬ weglan sodowy, pirydyna lub trójetyloamina.Optycznie czynne lub racemiczne zwiazki o wzo¬ rze 2 wytwarza sie stosujac jako substancje wyj- 60 sciowe odpowiednie optycznie czynne lub race-8 miczne pirydoindole. Zwiazki racemiczne rozdzie¬ la sie stosujac znane metody rozdzielania race- micznych amin, patrz Fieser i inni, „Reagents for Organie Synthosis" Wiley and Sons, Inc., Nowy Jork (1967) tom 1, str. 977 i cytowana tam litera¬ tura. Dla przykladu, utworzenie soli aminy z kwa¬ sem D-piroglutaminowym daje diastereomery, któ¬ re mozna rozdzielic przez frakcjonowana krystali¬ zacje. Rozdzielony (+) enancjomer otrzymuje sie przez zalkalizowanie rozdzielonej soli.Farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 2 wytwarza sie w reakcji z równowaz¬ nikiem kwasu organicznego lub nieorganicznego w roztworze wodnym lub- niewodnym. Kwasem takim moze byc kwas solny, bromowodorowy, jo- dowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, mleko¬ wy, cytrynowy, winowy, bursztynowy, maleinowy i glukozowy. Sól izoluje sie przez usuniecie roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, w nie¬ których przypadkach, przez wytracenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa uzyteczne jako skladniki czynne srodków neuroleptycznych stosowanych do leczenia zabu¬ rzen i chorób umyslowych, w tynv schizofrenii, psychoz i neuroz. Objawami wymagajacymi ta¬ kiego leczenia sa stany lekowe, agresja, stany po¬ budzenia, depresja, halucynacje, napiecie oraz za¬ nik odruchów emocjonalnych i spolecznych.Na ogól, zwiazki te wykazuja silniejsze dziala-, nie jako trankwilizatora i slabsze dzialanie ubocz¬ ne niz leki, bedace obecnie w uzyciu.Ze zwiazków o wzorze 2 wytwarza sie rózne preparaty farmaceutyczne zawierajace sam zwia¬ zek lub w polaczeniu z nosnikami stosowanymi w farmacji, takimi jak obojetne stale rozcienczal¬ niki, roztwory wodne lub rózne, nietoksyczne roz¬ puszczalniki organiczne w takich postaciach jak: kapsulki zelatynowe, tabletki, proszki, pastylki, syropy, roztwory injekcyjne i podobne.Jako nosniki stosuje sie wode, etanol, zelatyny, laktoze, skrobie, oleje roslinne, wazeline, zywice, glikole, talk, alkohole benzoilowe i inne znane nos¬ niki leków. Tam gdzie to potrzebne, preparaty far¬ maceutyczne zawieraja substancje dodatkowe, ta¬ kie jak srodki konserwujace, zwilzajace, stabilizu¬ jace, poslizgowe, absorbujace, buforujace i izoto- nizujace.Zwiazki o wzorze 2 podaje sie chorym wymaga¬ jacym leczenia, róznymi drogami, a wiec doustnie, dozylnie, domiesniowo, podskórnie, lub dootrzew- nowo. Na ogól, poczatkowo podaje sie male dawki, stopniowo je zwiekszajac do osiagniecia optymal¬ nego poziomu. Jednak, jak w prz"ypadku kazdego leku, konkretna dawka, forma leku i droga po¬ dania bedzie rózne, zalezna od wieku, wagi i wraz- 55 liwosci pacjenta na lek, jak równiez od oceny le¬ karza.Przy typowym prowadzeniu kuracji u ludzi, przy pomocy zwiazku o wzorze 2 rzeczywista poprawe uzyskuje sie przy dawce od 0,1 mg/dzien do w 100 mg/dzien. Jesli zwiazek ma dzialanie przedlu¬ zone, mozna go podawac co drugi dzien albo w jednej lub dwu dzielonych dawkach na tydzien.Trankwilizujace dzialanie zwiazków o wzorze. 2 okreslano znana metoda standardowa, oznaczajac 65 456 6 antagonizm w stosunku do objawów wywolanych przez amfetamine u szczurów. Metoda ta wykazuje scisla korelacje z dzialaniem na ludzi, i zostala opisana przez A. Weissmana i innych, J. Pharma- 5 col. Expi Ther. 151, 339 (1966) i przez Quintons i innych, Nature 200, 178 (1963). Metoda ta wyka¬ zano, ze badane zwiazki o wzorze 2 maja bardzo wysoka aktywnosc trankwilizujaca w porównaniu do standardowego leku stosowanego w tych teks¬ ie tach, chloropromazyny, co przedstawiono ponizej.Tak zwana „wlasciwa" aktywnosc trankwilizu¬ jaca badanych zwiazków oznaczano metoda Ley* sen'a i innych, Biochem. 1 harmacol., 27, 307 (1978).W metodzie tej, mierzy sie zdolnosc leku do ha¬ ls mowania wiazania 3H-spiroperiodolu do recepto¬ rów dopaminowych i wyniku tego koreluje sie ze wzgledna, farmakologiczna sila dzialania leku po¬ legajacego na wplywie na, zachowanie, w którym posrednia role odgrywaja receptory dopaminowe. 20 (Burt. i inni, Molecular Pharmaco^., 12, 800 (1976).Jak podano ponizej, metoda ta wykazala, ze bada¬ ne zwiazki odznaczaja sie wyjatkowo dobra aktyw- noscia neuroleptyczna.Antagonizm w stosunku do objawów wywola- 25 nych przez amfetamine u szczurów. Metoda ba¬ dania iwyniki. • Wplyw zwiazków wytworzonych w podanych dalej przykladach na charakterystyczne objawy wywolane amfetamina oznaczano na szczurach 30 stosujac modelowa skale ocen opisana przez Quin- tona, Halliwella i Weissmana. Szczury umieszcza¬ no pojedynczo w przykrytych klatkach plastyko¬ wych o srednich wymiarach 26X42X16 cm. Po krótkim okresie aklimatyzacji w klatce, w kazdej 35 grupie szczurów, zwykle po 5 zwierzat na jeden poziom dawki, podawano podskórnie okreslona dawke badanego zwiazku. Nastepnie, po 1,5 i 24 godzinach szczurom podawano dootrzewnowo siar¬ czan d-amfetaminy w dawce 5 mg/kg. Po godzi- 43 nie od podania amfetaminy obserwowano zachowa¬ nie kazdego szczura charakterystyczne dla amfe¬ taminy, czyli biegu dookola klatki.Na podstawie danych dawka — reakcja na am¬ fetamine, mozna bylo okreslic efektywna ilosc 45 zwiazku potrzebna do przeciwdzialania lub bloko¬ wania charakterystycznego dla amfetaminy biegu po klatce u 50% testowanych szczurów (ED50). Wy¬ brany czas dokonywania oceny przypadal na szczyt dzialania amfetaminy, to znaczy 60—80 minut po podaniu. Wyniki testów (ED^) zwiazków otrzy¬ manych w przykladach II, III, VI—XVII i pod¬ skórnie podanej chloropropazyny jako leku po¬ równawczego podano w tablicy 1.Wzgledne powinowactwo zwiazków do recepto¬ rów badano metoda Leysen'a i innych. Biochem.Pharmacol., 27, 307X16, 1978, stosujac 3H-spirope- ridol jako znakowanego liganda. Tok postepowa¬ nia jest nastepujacy: Szczury ^samce, Spraaue-Dawley CD, o wadze 250—300 g z Charles River Lab., Wilmington, Ma (dekapituje sie i natychmiast wypreparowuje móz¬ gi na ziebiona lodem plytke szklana w celu usu¬ niecia prazkowania (100 mg/mózg). Tkanke te ho¬ mogenizuje sie w 40 objetosciach (1 g+40 ml) ozie¬ bionego lodem 50 milimolowego buforu Tris. tris1 Tablica 1 Test amfetaminy na szczurach Przyklad 1 HI i IV V ' VI VII 1 ..vm | IX (—) enan- cjomer | ; x XI | XII | * xiii 1 xiv 1 xv Chloropro- mazyna ED50 (mg/kg) 1 1 godzina j 5 godzin 24 godziny | 0,02 0,006 0,11 0,36 1 nie badano nie badano 0,01 0,004 •* 0,023 0,09 0,02 1 0,1—0,3 0,05 0,45 1 1,0—0,1 5,3 0,002 0,018 0,006 1 0,01—0,03 0,02 0,18 1 1,0—0,1 I" 8^5 0,66 1 nie badano 1 0,4 0,032 0,05 0,28 1 0,3^1 1 | 0,3 1 l nie badano 1,0—0,1 32 (do- | miesniowo. /(hydroksymetylo/aminometan (THAM). HC1 o war¬ tosci pH 7,7 a nastepnie wiruje dwukrotnie przy 50.000 g (20 000 obrotów/minute) przez 10 minut, rehomogenizujac posrednia grudke w takiej samej objetosci swiezego buforu THAM.Koncowa grudke lagodnie resuspenduje sie w 90 objetoseiach zimnego, swiezo sporzadzonego (1 ty¬ godniowego) roztworu podstawowego i 50 milimo- lowego roztworu buforu Tris o wartosci pH 7,6 zawierajacego 120 milimoli NaCl (7,014 g/litr(, 5 milimoli KC1 (0,3728 g/litr), 2 milimole CaCl2 (0,222 g/litr, 1 miliniol MgCl2 (0,204 g/litr), 0,1% kwasu askorbinowego (1 mg/ml) i 10 mikromola pargiliny (100 mikrolitrów roztworu podstawowego) 100 ml buforu; roztwór podstawowy = 15 mg/10 ml wody podwójnie destylowanej.Dodawany kwas askorbinowy i pargilina byly swiezo przygotowanymi roztworami jednodniowy¬ mi. Suspencje tkankowa umieszcza sie w lazni wodnej o temperaturze 37°C na 5 minut dla za¬ pewnienia inaktywacji monoaminooksadazy a nas¬ tepnie utrzymywano na lodzie do czasu uzycia.Mieszanina inkubacyjna sklada sie z 0,02 ml roz¬ tworu inhibitora (zadane stezenie zwiazku do tes¬ towania w roztworze podstawowym, 1,0 ml homo- genatu tkankowego i 0,10 ml roztworu zwiazku znakowanego) 8H-spiroperidol, New England Nucle- tar, 23,6 Cl (milimol) przygotowanego tak, aby otrzymac 0,5 manomola w koncowym srodowisku • inkubacyjnym (zwykle rozciencza sie 2,5 p litra roztworu podstawowego do 17 ml wody podwójnie destylowanej). 145* 8 Probówki inkubuje sie kolejno po 10 minut w -temperaturze 37°C w grupach po trzy, i nas¬ tepnie zawartosc 0,9 ml kazdej inkubowanej pro¬ bówki filtruje sie przez filtry Whatmana PG/B 5 stosujac pompe wysokoprózniowa.Kazdy filtr umieszcza sie w naczynku scynty¬ lacyjnym, dodaje 10 ml cieklego scyntylatora i-kazde naczynko energicznie wiruje sie przez oko¬ lo b sekund. Próbki pozostawia sie do nastepnego 10 dnia, do czasu, az filtry staja-sie przeswiecajace (pólprzezroczyste), wiruje ponownie a nastepnie mierzy radioaktywnosc przez jedna minute.- Wia¬ zanie wylicza sie w fentamolach (10 ~15 mola) wia¬ zan 3H-spiroperidólu na mg bialka. 13 Próbki "kontrolne (nosnik lub L-butaclamol, 10~7 mola; 4,4 mg rozpuszczone w 200 }i litrach lodowa¬ tego kwasu octowego rozciencza sie do 2,0 ml wo¬ da podwójnie destylowana otrzymujac 10~4 molo¬ wy roztwór podstawowy, przechowywany w lo- 23 dówce), slepa próbe (D-butaclamol, IO-7 mola; 4,4 mg dla IO-4 molowego roztworu, ten sam za- 2 ml pis jak dla L-butaclamolu) i roztwory inhibitora 25 wykonuje sie w tripletach.Stezenie hamujace wiazanie o 50% (ICW) oznacza sie na papierze póllogarytmicznym. Leki nieroz¬ puszczalne rozpuszcza sie w 30% etanolu (inkuba- , cja w 1% etanolu). 30 W tablicy 2 zestawione sa wyniki dla zwiazków z podanych dalej przykladów II, III i VI—XVII oraz podskórnie podanej chloropromazyny. Wyra¬ zone sa one w nanomolowym stezeniu potrzebnym do osiagniecia 50% hamowania wiazania 3H-spiro- l"5 peridolu.Tablica 2 Hamowanie wiazania 3H-spiroperidolu do receptorów dopaminowych Przyklad III IV V VI vu . 1 viii ; 1 IX | X 1 XI | XII | XIII | XIV | XV | Chloropromazyna IC6fi (nanomole) 13 16 '[ 10 ' 9 8 9 4,7 1000 19 11 ¦ 14 / 27 16 51 (domiesniowo) /9 mm .u K Ni2ej podane przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. '(+ ) 2-(l'-cyjano-ri-prop"3'-ylo)- -5-{p-fluorofenylo)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-szesciowo*-" doro-trans-4a,9b-l(H)-pirydo{4,3-b]indol (nitrylowa substancja posrednia 1).Mieszana zawiesine 8-fluoro-5-(p-fluorofenyio)- -2,3,4,4a,5;9b-szesciowodoro-trans-4a,9b-l(H)-pirydo- -[4,3-b]indolu (pirydoindolowa substancja wyjscio¬ wa, 1 g, 3,49 mmola), gama-bromobutyrohitrylu (0,723 g, 4,88 mmola),.. bezwodnego weglanu sodo¬ wego (2,1 g, 20,9 mmola) i jodku potasowego (0,289 g, 1,74 mmola) w ketonie me tyIowo -izobu tylowym (40 ml), utrzymuje sie w stanie wrzenia w atmos¬ ferze azotu przez 16 godzin.Mieszanina reakcyjna schladza sie do tempera¬ tury pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do suchej pozostalosci. Powstaly osad o barwie bialej rozdziela sie miedzy wode (40 ml) i chloroform (50 ml). Warstwy rozdziela sie i pro¬ wadzi sie ekstrakcje fazy wodnej chloroformem '(50 ml).Nastepnie laczy sie warstwy organiczne, suszy MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaje olej o barwie jasnozóltej. Na olej ten dziala sie gazowym chlorowodorem w acetonie (40 ml). Powstaly osad filtruje sie i przemywa ace¬ tonem (10 ml). Wydajnosc- nitrylu 0,813 g (60%) w postaci osadu o barwie bialej o temperaturze topnienia 245—249°C (sól z HC1).' Analiza^elementarna: obliczono dla C^H^NjByHCl: 64,67 C 5,42 H 10,77 N znaleziono: ... V 64,38 C 5,71 H 10,71 N Przyklad II. ( + ) 2-(4'-amino-n-but-4'-ylo)-5- -(p-fluorofenylo)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodo- ro-trans-4a,9b-l(H)-pirydo[4,3-b]indo] (pochodna 2), Do mieszanej zawiesiny wodorku liiowo-glinowe- go (0,167 g 4,4 mmola) w* eterze dwuetylowym (35 ml) w atmosferze azotu dodaje sie nitryl wy¬ tworzony w przykladzie I (0,781 g, 2,0 mmola) z szybkoscia zapewniajaca utrzymanie temperatu¬ ry reakcji w zakresie 28—30°C (15 minut).Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 4 godziny dodaje sie porcjami . sól glauberska (Na2SO4-10 H20, 1,2 g, 4 mmola) w czasie 10 mi¬ nut. Wytracony osad o barwie bialej filtruje sie i przemywa eterem dwuetylowym/10 ml. Przesacz odparowuje sie pod zmniejsoznym cisnieniem. Po¬ zostaje olej o barwie jasnozóltej, na który dziala sie chlorowodorem w eterze (35 ml).Po odfiltrowaniu i- przemyciu eterem (20 ml) otrzymuje sie 0,498 g (64%) zwiazku wymienionego w tytule w postaci osadu o barwie bialej, o tem¬ peraturze topnienia 224—227° (sól HC1). 15 3n 35 40 45 Analiza elementarna: obliczono dla C21H25N3F2-2,5 H20-HC1: 53,28 C 6,38 H 8,87 N znaleziono: T 52,98 C 5,94 H 8,66 N Przyklad III. (±) 2-(N-acetylo-l'-amino-n- -but-4'-ylo)-5-(p-fluorofenylo)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b^ -szesciowodoro-trans-4a,9bl (H)-pirydo(4,3-b]indol.Do mieszanego roztworu zwiazku wytworzonego w przykladzie II (0,315 g, 0,803 mmola), trójetylo- aminy (0,44" ml, 3,2 mmola) i chlorku metylenowe¬ go (10 ml) utrzymywanego w atmosferze azotu w temperaturze 2°C /laznia z lodem) dodaje sie chlorek acetylu (0,063 ml, 8,8 mmola) w 5 ml chlorku metylenowego z.szybkoscia zapewniajaca utrzymanie temperatury mieszaniny reakcyjnej w zakresie 2—,5°C. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 2 godziny mieszanine te wylewa sie do nasyconego roztworu dwuweglanu sodowego (30 ml). Rozdziela sie fazy, po cz^m prowadzi sie ekstrakcje fazy wodnej chlorkiem metylenowym (30 ml). Warstwy organiczne laczy sie, suszy (MgS04) i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac olej o barwie jasnozóltej. Na olej ten dzia¬ la sie chlorowodorem w izopropanolu (5 ml) i filtruje wydzielony osad. Wydajnosc 0,230 g (65%) zwiazku wymienionego w tytule w postaci osadu o barwie bialej, o temperaturze topnienia 243— 245°C (sól HC1).Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C23H27ON3F2'HCl: 63,36 C 6,47 H 9,63 N znaleziono: 63,25 C 6,48 H 9,73 N Przyklady IV—XV. Postepujac wedlug przy¬ kladów I—III i dobierajac odpowiednio syntom lancucha bocznego lub reagent kwasowy dla pod¬ stawienia syntonu lancucha bocznego (SCSI) z przy¬ kladu I albo reagent kwasowy otrzymuje sie zwiaz¬ ki podane w tablicy 3. Inne pochodne wytwarza sie przez podstawienie odpowiedniego, wyjsciowego pirydoindolu o wzorze 4 i przez dobór odpowied¬ niego syntonu lancucha bocznego o wzorze 5 lub 6 albo odpowiedniego reagenta kwasowego zamiast podanych w poprzednich przykladach.Rodnikiem pirydoindolowym stosowanym do prawie wszystkich zsyntetyzowanych pochodnych jest 5-(p-fluorofenylo)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-trans-4a,9b-l(H)-pirydo[4,3-b]indol. Dlatego tez, o ile nie podano, inaczej, w kazdym.z naste¬ pujacych przykladów jako nazwe zwiazku podano tylko jego podstawnik w pozycji 2 (lancuch bocz¬ ny), rozumiejac, ze rodnik pirydoindolowy stano¬ wi czesc kazdej nazwy. Przykladowo, pelna nazwe zwiazku z przykladu IV jest 2-(N-acetylo-2-amino- etylo)-5-(p-fluorofenylo)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,ftb-szes- ciowodoro-trans-4a,9b-l(H)-pirydo[4,3-b]indol.Przyklad f * IV Nazwa zwiazku 2 Chlorowodorek (±) 2- -{N-acetylo-2-aminoety- lo-zwiazku Tablica 3 1 ITemperatu¬ ra topnienia 1 uc 3 229—233 Wzór empiryczny 4 C21H23ON3F2 •H20«HC1 Analiza 1 • 2 5 1. 2. 1 C 1 6 59,24 59,34 1. Obliczono . Znaleziono H - 7- 6,15 5,78 !'<¦ ' N 1 8 1 9,86u iZl 458 12 Tablica 3Cd. 1 V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV 2 3 Chlorowodorek (±) 2- -(N-acetylo-1 -amino-n- -prop-3-ylo)-zwiazku Chlorowodorek (±) 2- -(N-acetylo-l'-amino-n- -pent-5'-ylo)-zwiazku Chlorowodorek (±) 2- -(N-acetylo-l'-amino-n- ^-heks-6'-ylo)~zwiazku Chlorowodorek (±) 2- ~(N-acetylo~r-amino- -hept-7'-ylo)-zwiazku Chlorowodorek (+) e- nancjomeru 2-(N-acety- lo-l'-amino-n-but-4-ylo)- -zwiazku (pochodna 3) Chlorowodorek (—) e- nancjomeru 2-(N-acety- . lo-l'-amino-n-but-4'- -ylo)-zwiazku (pochod¬ na 3) Chlorowodorek (±) 2- -(N-benzoilo-l'-amino- -n-but-4'-ylo)-zwiazku Chlorowodorek (±) 2- -(N-etoksykarbonylo-1'- -amino-n-but-4'-ylo)- -zwiazku Chlorowodorek (±) 2- -[N-(c-metoksybenzoilo)- -r-amino-n-but-4'-ylo]- -zwiazku Chlorowodorek (±) 2- -[N-(p-toluenosulfenylo- -r-amino-n^but-4'-ylo]- -zwiazku 2-(N-acetylo-l'-amino-n- -but-4'-ylo)-5-fenylo-2,3,- 4,4a,5,9b-*szesciowodoro- l-trans-4a,9b-l(H)-pirydo- | [4,3-to]indol 224—227 237—240 204^-208 217 221 253—256 259—262 amorficzny piana amorficzny 238—240 4 1 C22H25°N3F2 •1/2 H2OHCl C24H29ON3F2 ¦H20-HC1 C25H31ON3F2 - •2H20-HC1 C26H330N3F2 •1 1/4H20-HC1 5 i 1. 2. 1. 2. 1. 2. 1. 2. 6 61,31 61,50 61,59 61,82 60,05 60,13 62,39 62,41 7 6,08 6,32 6,89 6,40 7,00 6,58 7,24 7,09 8 9,75 9,30 8,97 8,80 8,40 8,33 8,34 jak pochodna 3 z przykladu III / jak pochodna 3 z przykladu III C28H29ON3F2 •2H20-HC1 C24H29°2N3F2 •1/2H20-HC1 C29H31°2N3F2 -H20-HC1 i C28H31°2N3S2F2 •1/2H20-HC1 C23H29ON3 •HCM 1/4 H20 1. 2. 1. 2. 1. 2. 1. 2. 1.. 2. 62,97 63,11 60,68 60,46 63,78 63,50 60,36 60,13 65,38 65,34 6,22 6,00 6,57 6,49 6,27 6,13- 5,97 6,00 7,63 7,09 7.86 8,03 8,87 8,79 7,69 7,55 7,54 7,25 9,94 9,86 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych szesciowodoro- -trans-pirydoindoli w postaci (+) enancjomerów, mieszaniny (+) i (—) enancjomerów i (±) race- micznych pochodnych szesciowodoro^trans-4a,9b- -l(H)-pirydoindolu o wzorze 2 oraz ich dopusz¬ czalnych w farmacji soli ,w którym to wzorze 2 m oznacza liczbe calkowita 2—9, X i Y oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub fluoru a R oznacza grupe, alkanoilowa o 1—3 atomach wegla, grupe 55 60 65 alkoksykarbonyIowa zawierajaca 2 lub 3 atomy wegla, grupe benzoilowa, fenylosulfonylowa albo jednopodstawiona grupe benzoilowa lub fenylosul¬ fonylowa, w których podstawnikiem jest atom flu¬ oru, chloru lub bromu albo grupa metylowa lub metoksylowa, znamienny tym, ze amine o wzorze 7 poddaje sie reakcji z halogenkiem o wzorze R- -Hal, w którym Hal oznacza atom chloru lub bro¬ mu a R ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku zawierajacym srodek zobojetniaja¬ cy,133 456 13 2. Sposób wedlug. zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie (+) enancjomeryczne lub racemicz- ne zwiazki o wzorze 2, w którym m oznacza licz¬ be 2, 4, 5, 6, 7, 8 lub 9. X i Y oznaczaja atom fluoru a R oznacza grupe acetylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tyin, ze wytwarza sie (+) enancjomeryczne lub racemicz- ne zwiazki c wzorze 2, w którym m oznacza licz¬ be 4, X i Y oznaczaja atomy fluoru a R oznacza grupe benzoilowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie (+) enancjomeryczne lub racemicz- 14 ne zwiazki o wzorze 2, w którym m oznacza licz¬ be 4, X i Y oznaczaja atomy fluoru a R oznacza grupe O-metoksybenzoilowa. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie ( + ) enancjomeryczne lub racemicz- ne zwiazki o wzorze 2, w którym m oznacza licz¬ be 4, X i Y oznaczaja atomy fluoru, a —NHR oznacza grupe -NHCOOC2II5. 6. Sposób wedlug zastrz. l, znamienny tym, ze wytwarza sie (+) enancjomeryczne lub racemicz- ne zwiazki o wzorze 2, w którym m oznacza licz¬ be 4, X i Y oznaczaja atomy wodoru a R oznacza grupe acetylowa. 5bAM/ X 9 5 ^zór / M- ^g^J3J-(CH2;L NHR £N-(CH2)m NHR X Tsycr wzór 26 X) N wzor 3a X) N-H h/zór 4a133 456 Ij + Hal (CH2)m-, CN —*XJ ' wzór 4a wzór5 wzór 6 ,„Y'¥(CH2)mNH2 _ y-tjHCH^NHR3 wzór £o ^ , / Nzor 2 c bcnernat KY!^r-r"N-(CH2)m-Nr!2 A, Zakl. Graf, Ra dum — 1536/3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL