PT87944B

PT87944B - Processo para a preparacao de compostos 2-amino-5-hidroxi-4-pirimidonas

Info

Publication number: PT87944B
Application number: PT87944A
Authority: PT
Inventors: Frederick J Walker; Brian T O'neill; John Lawrence La Mattina
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-07-09
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1995-03-01
Also published as: IE882107L; GR3003908T3; JPS6429367A; WO1989000423A1; DK381188D0; ES2037833T3; EP0303348A1; JPH0629264B2; FI883285A0; IE60210B1; FI883285A; DE3867563D1; DK381188A; EP0303348B1; ATE71370T1; PT87944A; CA1310642C

Description

A presente invenção refere-se aos compojs tos 2-amino-5-hidroxi-4-pirimidonas, ãs composiçoes farmacêuticas que os contêm e â sua utilização no tratamento da infla maçao ou de outras doenças mediadas por leucotrienos, compreendendo as doenças pulmonares, asmáticas, alérgicas e gastrointestinais .

A Patente Europeia NQ 0 180 298 refere-se a outros compostos de 2-amino-5-hidroxi-4-pirimidonas que se verificou serem úteis como antagonistas H₂ da histamina.

A presente invenção refere-se ao composto com a fórmula

CR.

ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual

R.1 representa um átomo de hidrogénio;

R representa um grupo alquilo , alcenilo (C3-C15), fenilo, fenilo substituído, fenilalquilo (C7-C2Q) ou fenilalquilo substituído em que os substituintes no grupo fenilo substituído e no grupo fenilalquilo substituído são independentemente um ou dois de entre átomos de flúor, de cloro, grupos alquilo (C^-C^), alcoxi (C3-C3) e trifluorometilo;

ou

R e R conjuntamente com o atomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo pirrolidinilo, pirrolidinilo substituído, piperidilo ou piperidilo substituído, em que os substituintes nos grupos substituídos refe ridos de pirrolidinilo e de piperidilo são independentemente um grupo de entre alquilo (C^-Cg), fenilo e fenilalquilo (C-,-C_Q) e 3 / y

R representa um grupo alquilo(C^-Cg), fenilo, fenilo substituído, fenilalquilo (Cy-Cg) em fenilalquilo (Cy-Cg) substituído em que os substituintes no grupo fenilo substituído e no grupo fenilalquilo substituí do são independentemente um ou dois de entre átomos de flúor, de cloro, grupos alquilo (C-^-C^), alcoxi (C1-C3) e trifluorometilo.

A presente invenção refere-se também às composições farmacêuticas úteis no tratamento de doenças mediadas por leucotrienos, incluindo a inflamação, compreendendo uma quantidade eficaz do composto com a fórmula I para tra2 tar a doença mediada por leucotrienos e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se também ao método de tratamento da doença mediada por leucotrienos (por exemplo, a inflamaçao) compreendendo a administração a um doente a necessitar de tal tratamento , um composto com a fór mula I numa quantidade eficaz para tratar essa doença.

A não ser que seja referido de maneira diferente, os grupos alquilo dos compostos referidos de acor - 2 do com a invenção (por ex. quando R do composto com a formu la I representa um grupo alquilo (C-^-C^^)), as partes desses grupos alquilo e as partes alquilo de outros grupos (por ex. grupos aiceniio ou fenilalquilo) podem ser de cadeia linear, ramificada ou cíclica. Exemplos de grupos alquilo de cadeia cíclica compreendem os grupos ciclopentilo e ciclo-hexilo.

Uma forma de realizaçao preferida da pre sente invenção refere-se aos compostos com a fórmula I em que

R¹ representa um átomo de hidrogénio;

R representa um grupo alqui lo (C₂ C₁₅) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilalquilo (Cy-Cyg) em que a parte alquilo é de cadeia linear ou ramificada; e

R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo meti, lo. Numa forma de realizaçao mais preferida,

R¹ representa um átomo de hidrogénio,

R representa um grupo metil-heptilo e 3 R representa um atomo de hidrogénio. Uma outra forma de realização preferida refere-se aos compostos com a fórmula I em que

R¹ representa um grupo heptilo,

- R representa um atomo de hidrogénio e 3

R representa um grupo metilo.

Os compostos preferidos específicos de acordo com a presente invenção são os seguintes:

2-heptilamino-5-hidroxi-6-metil-4-pirimidona ·,

2-(6-metilheptil-2-amino)-5-hidroxi-4-pirimidona;

2-[(1-metil-3-fenil)-propil]amino-5-hidroxi-4-pirimidona; e

2-benzilamino-5-hidroxi-4-pirimidona.

Outros compostos de acordo com a presen te invenção compreendem os compostos 5-hidroxi-6-metil-2-fenil-hexilamino-4-pirimidona e 5-hidroxi-6-metil-2-fenilpropi/ amino-4-pirimidona.

Os compostos com a fórmula I em que representa um átomo de hidrogénio podem ser preparados pela forma representada no Esquema 1, a qual é referida em detalhe seguidamente.

Esquema 1

com o fim de se preparar os compostos com a fórmula I em que

R representa um atomo de hidrogénio, um composto com a fórmula II, em que

12R e R tem as significações anteriores e sujeita a

reacção com um composto com a fórmula III (prepara do de maneira que foi descrita por J. LaMattina, Tetrahedron Letters, 2053 (1983)), em que

Y representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, preferivelmente um átomo de bromo e

8~

R e R sao independentemente escolhidos de entre os gruposalquilo (C^-C^) (por ex. o grupo etilo), num so/ vente polar aprótico, sob uma atmosfera inerte, na presença de uma base inorgânica (por ex. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de só dio) ou de uma base orgânica forte (por ex. etóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio), à tem peratura de cerca de 0 a 100QC. A base preferida é etóxido de sódio. A mistura reaccional é preferive/ mente mantida a temperatura de cerca de 252C duran te cerca de 30 minutos a 24 horas, mas preferivelmente durante cerca de uma hora. Os solventes preferidos sao os álcoois C-^ a C^. 0 composto resultan te com a fórmula IV é sujeito ã reacçao com um catalisador ácido (por ex. ácido clorídrico) num sol vente polar prótico a temperatura de cerca de 0 a 100QC (preferivelmente, cerca de 60°C) durante cer ca de quatro a quarenta e oito horas para proporcio nar um composto com a fórmula I. A reacção catalisada pelo ácido é realizada preferivelmente em ãcido fórmico puro.

Os compostos com a fórmula I em que ~

R representa um grupo que nao seja hidrogénio, podem ser preparados da forma apresentada no Esquema 2, a qual é em seguida referida detalhadamente.

VIII*

* fórmula apresentada na página seguinte

em que

R tem as significações da formula I,

R representa um grupo alquilo C^-C^, e representa um grupo de protecção

é sujeito ã reacçao com um sal de guanidina composto com a fórmula VI (por ex. um sal formado pelo composto com a fórmula VI com um composto com a fór 9 mula VII em que R representa um grupo alquilo (C-^-C^) , preferivelmente um sal de acetato. A reac ção anterior proporciona um composto de pirimidona com a fórmula IX. Quando representa um grupo acetato, a reacção anterior proporciona uma mistura de pirimidonas com as fórmulas VIII e IX. A reacção anterior é realizada num solvente aprótico (por ex. a dimetilformamida) â temperatura de cerca de 25 a 1502C, preferivelmente a cerca de 1002C, duran te uma a cerca de quarenta e oito horas, preferive_l mente durante cerca de vinte e quatro horas.

Apesar de tanto o composto com a fórmula VIII como o composto com a fórmula IX poderem ser sujeitos ã reacção com um éster activado para preparar-se um composto com a fórmula I (via um composto intermediário com a fórmula XII ou com a fórmula XI respectivamente) como descrito a seguir ê geralmente adequado converter-se o composto com a fórmula VIII no composto com a fórmula IX, antes de se fazer reagir o segundo composto com o éster activado. Com o fim de se converter o composto com a fórmula VIII num composto com a fórmula IX, o composto com a fórmula VIII é tratado com um reagente capaz de introduzir o grupo de protecção R^.Por exemplo, o com posto com a fórmula VIII pode ser sujeito ã reacçao com anidrido acético e uma base(por ex.piridina ou trietilamina) ,con um ou sem

um solvente adicional (por ex. cloreto de metileno), ã temp£ ratura de cerca de -20 a 502C, preferivelmente a cerca de 252C, para se obter o composto com a fórmula IX.

composto com a fórmula IX ou o compojs to com a fórmula VIII, ou a mistura do composto com a fórmula IX com o composto com a fórmula VIII, é sujeita ã reacçao com um éster activado com a fórmula X, em que

R° representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-C^^) , alcenilo , fenilalquilo (Cg-C^g) ou fenilalquilo (Cg-C^g) substituido e em que os substituintes no grupo fenilalquilo substituído são independentemente um ou dois de entre átomos de flú or, de cloro, grupos alquilo (C^-C^), alcoxi (6^-C^) e trif lucrometilo e o grupo

X representa um átomo de cloro ou de bromo, preferivelmente um atomo de cloro, num solvente aprótico (preferivelmente, cloreto de metileno ou piridina) a cerca de -20 a 1002C (preferivelmente a cerca de OQC) durante cerca de 0,5 a 24 horas (preferivel^ mente cerca de 18 horas) com um catalisador de base (preferivelmente a dimetilaminopiridina). Cons£ quentemente, foi formado respectivamente, o compos. to com a fórmula XI, o composto com a fórmula XII ou uma mistura do composto com a fórmula XI e do composto com a fórmula XII.

O composto com a fórmula XI ou o compo^s to com a fórmula XII podem ser reduzidos com um hidreto como agente de redução (por ex. diborano) num solvente anidro (pre ferivelmente tetra-hidrofurano) durante cerca de uma a vinte e quatro horas (preferivelmente cerca de 18 horas) a cerca de 0 a 50QC (preferivelmente a cerca de 25QC) para se preparar o composto com a fórmula I. Se a redução do grupo ¹¹ 9

R -C- para formar um grupo R^ nao provocar também a des.

protecção do grupo R^ no composto com a fórmula XI 5 (tal como ocorre quando R representa um grupo a-

cilo), um passo de desprotecçao posterior (por ex. hidrogenaçao quando R^ representa um grupo benzilo ou tratamento com ácido aquoso quando representa um grupo tetra-hidropiranilo) proporciona o com posto com a fórmula I.

composto com a fórmula IX pode também ser desprotegido para proporcionar o composto com a fórmula I.

Quando representa o grupo -C-CH^, a desprotecçao é reali zada pela hidrólise;

quando

R⁵ quando

Rrepresenta o grupo tetra-hidropiramilo, a desprotec ção é realizada pelo tratamento com ácido aquoso; e representa o grupo - CH_n , a desprotecçao é rea lizada pela hidroge naçao.

Os sais de adiçao de ácido dos compostos com a fórmula I sao preparados de maneira habitual pelo trata mento de uma solução ou suspensão de base livre do composto com a fórmula I com cerca de um equivalente químico de um áci. do farmaceuticamente aceitável. Sao utilizadas as técnicas de concentração e de recristalização habituais para se isolar os sais. Sao exemplos de ácidos adequados os ácidos acético, la£ tico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucurónico, as_ córbico, benzóico, cinâmico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorídrico, bromidrico, iodidríco, sulfâmico, sulfónico tal como metanosulfónico, benzenosulfónico, e ácidos relacionados Preferivelmente, o ácido fosfórico.

Os sais de adiçao de base dos compostos com a fórmula I podem ser preparados da maneira habitual fazendo-se reagir um composto com a fórmula I com cerca de um equivalente químico de base inorgânica tal como um hidróxido de metal alcalino ou um hidróxido de metal alcalino-terroso.

A actividade dos compostos com a fórmula

I e dos seus sais no tratamento de doenças pulmonares, asmáti.

cas, alérgicas e inflamatórias pode ser determinada por um enj saio padrão medindo-se a capacidade de um agente para inibir a actividade enzimática da ciclo-oxigenase e da 5-lipoxigenase das células basófilas e leucémicas 5-(RBL-l) dos ratos. De acordo com o referido ensaio como descrito por Jakschick et al., Prostaglandins, 16, 733 - 747 (1978), uma monocamada de células RBL - 1 desenvolve-se durante um ou dois dias numa j cultura em fiada num meio essencial mínimo de Eagle, soro fe- , tal de vitela inactivado pelo calor 15^ e uma mistura antibiótica/antimicótica. As células sao lavadas após a centrifugação e incubadas numa solução tampão. Um volume de 0,5 ml da suspensão de células e pré-incubada a 302C durante dez minutos com um microlitro da solução de dimetilsulfóxido (DMSO) do a gente a ser ensaiado. A incubação é iniciada pela adição simul tânea de cinco microlitros de ácido araquidónico (^C) em eta nol e de dois microlitros de cálcio ionoforo (A-21387) em DM SO para as concentrações finais de 5 e 7,6 micromolar, respecti vamente. Cinco minutos depois, terminou-se a incubação pela a dição de 0,27 ml de acetonitrilo/ácido acético (100:3). Realizou-se a cromatografia líquida de elevada resolução utili zando como solvente acetonitrilo/água/ácido acético. São dei terminadas os radioregistos de prostaglandina D₂ (PGD₂),de leu I cotrieno Β^(Ι,ΤΒ^), de ácido 5-hidroxi-eicosatetraenóico (5-HE TE) e de ácido araquidónico nao reactivo. 0 efeito inibitório no percurso de ciclo-oxigenase é avaliado a partir da redução dos níveis de PGD₂ e o efeito inibitório no percurso da 5-lipo-oxigenase é avaliado a partir da diminuição da quantidade de LTB₄ e de 5-HETE.

Os compostos com a fórmula 1 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis sao inibidores eficazes da biosíntese de leucotrieno nos mamíferos e sao assim úteis no tratamento de várias situações mediadas pelos leucotrienos.

Em particular, os compostos de acordo com a invenção têm utilidade, tanto como o agente activo isolado como também em com binaçao com outros agentes activos, para o tratamento de várias situações pulmonares, gastrointestinais, inflamatórias , dermatológicas e cardiovasculares tais como inflamação, artri. te, alergia, psoríase, asma, bronquite, hipertensão pulmonar

e hipóxia, úlceras pépticas, doença inflamatória intestinal ou espasmo cardiovascular, tais como enfartes agudos do miocárdio e situações análogas em mamíferos, especialmente no homem.

Para o tratamento de várias situações descritas acima, os compostos com a fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados a um sujeito precisando do tratamento, por uma variedade de vias de administraçao habituais, compreendendo a oral, a injectável, tópica e numa composição de aerrosole com um veiculo para administração por inalação.

A dosagem exacta de um composto de acordo com a presente invenção vai depender dos factores como a idade, o peso a situação do doente e a gravidade da doença. Contudo, em geral, a dose terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente acei tável deverá variar entre 0,01 a 100 mg/kg de peso do sujeito a ser tratado, por dia, preferivelmente entre 0,1 a 50 mg/kg por dia.

Se bem que os compostos com a fórmula I e os seus sais possam ser administrados isolados, devem ser geralmente administrados numa mistura com um veículo farmaceu ticamente escolhido tendo em consideração a via de administração e a prática farmacêutica padronizada. Por exemplo, para a administração oral podem estar na forma de comprimidos conten do os excipientes como amido ou lactose ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. No caso da administração a animais, devem ser incorporados com vantagem na ração animal ou na ãgua de beber. Para a admi nistração por via parentérica podem ser administrados na forma de uma solução aquosa estéril que poderá conter outros solutos, por exemplo sal ou glucose suficiente para tornar a solu ção isotónica. Podem ser administrados conjuntamente com os compostos de acordo com a invenção, outros compostos activos, incluindo NSAIDS (drogas anti-inflamatórias não esterõides).

Os Exemplos seguintes não são limitativos e têm por objectivo ilustrar a presente invenção. Todos os pontos de fusão referidos nos Exemplos não estão corrigidos.

Exemplo 1

A. 2-Heptilamino-5-hidroxi-6-metil-4-pirimidona 5-Acetoxi-2-amino-6-metil-4-pirimidona composto 2-amino, 5-hidroxi-6-metil-4-pirimidona (0,88 g, preparado de forma descrita em Hull, J. Chem.Soc., 2033 (1956)) foi tratado com piridina (5 ml) e anidrido acético (0,5 ml) a OQC. A mistura reaccional foi agitada a 252C durante dezoito horas. A filtração proporcionou um sólido branco (0,64 g) . A recristalização (etanol absoluto) proporcionou um sólido cristalino branco.

(p.f. : 273 - 276°C).

B. 2-Heptilamino-5-hidroxi-6-metil-4-pirimidona

Uma amostra preparada como acima referido (1,83 g, 10 mmol) em piridina (25 ml) foi arrefecida a 09C sob N₃ e tratada com 4-dimetilaminopiridina (1,6 g) seguida pela adiçao gota a gota de cloreto de heptanoilo (1,9 g, 10 mmol) em cloreto de metileno (10 ml). Da extracção aquosa obte ve-se um produto em bruto que foi utilizado directamente. Esse produto (0,5 g; 1,7 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (THF) (10 ml) e tratado com borano - THF (1M, 8 ml). A mistura reaccional foi agitada durante uma noite e foi depois arrefecida com metanol (10 ml) e concentrada num evaporador rotativo. 0 resíduo foi sujeito a refluxo em 20 ml de HCl 6N durante duas horas. A mistura reaccional arrefecida foi fil trada, proporcionando-se um produto cristalino branco.

(p.f.: 233 - 235°C).

Exemplo 2

2-(6-Metil-heptil-2-amino)-5-hidroxi-4-pirimidona

A. Acetato de 2-N-guanidino-6-metil-heptano

Foram combinados 3,5-dimetilpirazol-l-carboxamidina (lOg ; 0,07 mol), 2 -amino-6-metil-heptano (9, g; 0,07 mol), e ácido acético (4,5 ml) e aquecidos sob refluxo durante 96 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e filtrada, obtendo-se um sólido branco (12,6 g, 82Z)

p.f. : 148 - 152QC.

Β. 2-(6-Metilheptil-2-amino)-5,5-dietoxi-6H-4-pirimidona composto de N-alquil-guanidina prepara do no passo anterior (5,75 g , 25 mmol) foi tratado com etóx_i do de sódio recentemente preparado (25 mmol) a 252C durante uma hora sob N₂. A mistura reaccional foi filtrada e o filtra do foi adicionado a uma solução (50 ml etanol) de 3-bromo-2,_2 -dietoxi-propionato de 4-nitrofenilo (3,0 g ; 8,3 mmol). A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 24 horas e foi depois arrefecida e concentrada. 0 resíduo foi dissolv/ do em acetato de etilo (100 ml) e extraído com carbonato de sódio 20Z (2 X 50ml). A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada, obtendo-se 1,91 g (74%) do produto em bruto. A cromatografia (sílica gel, 10:1 clorofórmio : metanol como eluente) e a recristalização (acetonitrilo) proporcionaram uma amostra analiticamente pura

p.f. : 170 - 172QC

AnáliseCalcd. para ^^θΝββΝ^Ο^ : C, 60.81; H, 9.99; N, 13.41. Encontrado : C, 60,44; H, 9.98; N, 13.21.

C. 2-(ó-Metilheptil^-amino)-5-hidroxi-4-pirimidona composto preparado no passo anterior (1,0 g ; 3,2 mmol) foi aquecido sob refluxo no ácido fórmico (50 ml) durante vinte e quatro horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida e concentrada. A cromatografia em sílica gel (clorofórmio : metanol, 20 : 1) proporcionou um sólido (0,26 g ; 34Z)

p.f. : 95 - 1002C.

A trituração do sódio com etanol e a recristalização (acetoni trilo) proporcionaram uma amostra analiticamente pura.

Análise Calcd. para ^<-·|2^21^3θ2 ' 60.22; H, 8.84; N, 17.56.

Encontrado : C, 59.78; H, 8.95; N, 17.31.

Exemplo 3

Os compostos seguintes foram preparados utilizando-se, como se indica a seguir, um método análogo ao referido no Exemplo 1 ou no Exemplo 2:

R-	R-	R—	p.f.	Exemplo
(ch₂)₅ch₃	H	H	237-2402C	1
(ch₂)₆ch₃	H	^CH3	233-2352C	1
CH₃(CH)CH₂CH₂Ph	H	H	125-1262C	2
CH₂Ph	H	H	210-2152C	1
CH₃(CH)(ch₂)₃ch(ch₃)₂	H	H	95-1002C	2

Ph= fenilo

Exemplo 4

Utilizando-se o método de Jakschick et al., atrás descrito, os compostos em epígrafe dos Exemplos 1 e 2 e os compostos do Exemplo 3 foram ensaiados para a sua ca pacidade de inibir a enzima lipo-oxigenase.

Todos os compostos foram activos a um nível de vinte micromolar.

Claims

REIVINDICAÇÕES _ia_ Processo para a preparação do composto com a fórmula |R3

1 2 R¹R N

NH, na qual

12R e R tem as significações anteriores com um compos. to com a fórmula

III na qual

R? e r8 têm as significações anteriores e Y representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo.

- 3ê Processo para a preparaçao do composto com a fórmula

- 17 —Jl ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual

R.1 representa um ãtomo de hidrogénio;

R representa um grupo alquilo (C-^-C^^), alcenilo (C3-C15), fenilo, fenilo substituído, fenilalquilo (Cy-C/o) °^u fenilalquilo substituído, em que os substituintes no grupo fenilo substituído e no grupo fenilalquilo substituido são independentemente um ou dois de entre átomos de flúor, de cloro, grupos alquilo (C^-C^) , alcoxi (C-^-C^) e trifluo rometilo;

ou

R e R conjuntamente com o atomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo pirrolidinilo, pirrolidinilo substituído, piperidilo ou piperidilo substituído em que os substituintes nos referidos grupos substituídos pirrolidinilo e piperidilo são independentemente um grupo de entre alquilo (C^-C^), fenilo e fenilalquilo (Cy-Cg); e

R representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C^-C^), fenilo, fenilo substituído, fenilalquilo (Cy-Cg) ou fenilalquilo (Cy-Cg) substituído em que os substituintes no grupo fenilo substituído e no grupo fenilalquilo substituído sao independentemente um ou dois de entre átomos de flúor, de cloro, grupos alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^) e trifluormetilo, caracterizado por compreender reduzir-se um composto com a fórmula

2>

na qual R¹R³

R¹⁰

R³

R⁶

OR' representa um átomo de hidrogénio, tem as significações anteriores, representa um átomo de hidrogénio ou R³, representa um grupo de protecção, e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C^-C^^), alcenilo fenilalquilo (C^-C/g) ou fenilalquilo (Οθ-Ο^) substituído, em que os substituintes no grupo fenilalquilo substituído são independentemente um ou dois de entre ãtomos de flúor, de cloro, grupos alquilo (C^-C^), alcoxi (Cp”C₃) e trifluorometilo e se representa um grupo que não é convertido pela redução num grupo hidroxi, desproteger-se o grupo R³após a reacçao de redução para que OR³ seja convertido no grupo hidroxilo e se desejado, preparar-se o sal de adição de ácido.

- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar o referido composto com a fórmula XIII fazendo-se reagir um composto com a fórmula

XIV

X^N na qual R¹

R³ e R¹⁰ tem as significações da reivindicação 3, com um composto com a fórmula

X

I I r⁶-c-x na qual r6 tem as significações da reivindicação 3, e X representa um átomo de cloro ou de bromo.

- 5§ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto referido com a fórmu la IX fazendo-se reagir um composto com a fórmula

VIII na qual

12 3R , R e R tem as significações na reivindicação 3, com um reagente susceptível de substituir o átomo de hidrogénio no grupo hidroxilo por um grupo de pro tecção.

- 6§ Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar o composto com a fórmula IX fazendo-se reagir o composto com a fórmula VIII com anidrido acético e com uma base.

_ 7 a _

Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 4 a 6, caracterizado por se obterem o composto com a fórmula VIII ou o composto referido com a fórmula IX fa zendo-se reagir um composto com a fórmula na qual

34 5

R , R e R^J têm as significações da reivindicação 3, com um sal do composto com a fórmula

NHHN=

VI

NH,

- 8i Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o sal referido ser um composto com a fórmula

NH,

HN=

HO-C-R' 'NH, na qual 9

R representa um grupo alquilo (C^-C^)

- 9ê Processo para a preparação do composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na qual representa um átomo de hidrogénio,

R representa um grupo alquilo (C^-C^), alcenilo (£3-^15)’ fenilo substituído, fenilalquilo (Cy-C2Q), ou fenilalquilo (C7-C2Q) substituído, em que os substituintes no grupo fenilo substituído e no grupo fenilalquilo substituído sao independentemente um ou dois de entre átomos de flúor, de cl£ ro, grupos alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), e trifluorometilo; ou

R e R conjuntamente com o atomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo pirrolidinilo, pirrolidinilo substituído, piperidilo ou piperidilo substituído, em que os substituintes nos referidos grupos substituídos pirrolidinilo e piperidilo são indepen dentemente um grupo de entre os grupos alquilo (C^-Cg), fenilo e fenilalquilo (Cy-Cg); e

3 - R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C^-Cg), fenilo, fenilo substituido, fenilalquilo (Cy-Cg) ou fenilalquilo (Cy-Cg) substituído, em que os substituintes no grupo fenilo substituído e no grupo fenilalquilo substituído são independentemente um ou dois de entre átomos de flúor, de cloro, grupos alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^) e trifluorometilo, caracterizado por compreender desproteger-se um composto com a fórmula na qual

12 3R , R e R tem as significações anteriores, e representa um grupo de protecção e se desejado, pr£ parar-se o sal de adição de ácido.

- lOê Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se desproteger o composto com a fórmula IX pela

a) hidrólise;

b) pelo tratamento com ácido aquoso; ou

c) pela hidrogenação.

- llã Processo de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores caracterizado por r! representar um átomo de hidrogénio, e 2

R representar um grupo alquilo (C^-C^^) linear ou ramificado ou um grupo fenilalquilo (C7-C2Q) em que a parte alquilo é linear ou ramificada.

- 12ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por

R representar um grupo ciclopentilo ou ciclo-hexilo.

- 13â Processo de acordo com quaisquer das re_i vindicações anteriores caracterizado por se obterem os compos_ tos referidos com a fórmula I escolhidos de entre:

2-heptilamino-5-hidroxi-6-metil-4-pirimidona;

2-(6-metilheptil-2-amino)-5-hidroxi-4-pirimidona;

2-[(l-metil-3-fenil)-propil]amino-5-hidr£ xi-4-pirimidona; e

1 2 R^XR^ZN ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

na qual

R.1 representa um átomo de hidrogénio 2

R representa um grupo alquilo , alcenilo (O3-C15), fenilo, fenilo substituído, fenilalquilo (C₇-C₂₀) ou fenilalqui lo (C_?-C₂₀) Substituindo, em que os substituintes no grupo formado substituído, e no grupo fenilalquilo substituído são independentemente um ou dois de entre átomos de flúor, de cio ro, grupos alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^) e tri fluorometilo;

ou e R conujuntamente com o ãtomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo pirrolidinilo, pirr£ lidino substituído, piperidilo ou piperidilo substituído, em que os substituintes nos referidos gru pos pirrolidinilo e piperidilo substituídos são in dependentemente um de entre os grupos alquilo (C^-Οθ) , fenilo e fenilalquilo (Cy-Cg) , e

R' representa um átomo de hidrogénio, caracterizado por compreender fazer-se reagir um composto com a f órmula

OR'

OR

IV na qual

3 - R representa um atomo de hidrogénio,

12R e R tem as significações anteriores, e 7 8*R e R são independentemente escolhidos de entre gru pos alquilo (C^-C^) com um catalisador ãcido e se desejado preparar-se o sal de adição de ácido.

- 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o referido composto com a fór mula IV fazendo-se reagir um composto com a fórmula

NH

2-benzilamino-5-hidroxi-4-pirimidona.

Reivindica-se a prioridade do pedido