PT85998B - Processo para a preparacao de derivados de quinoxalinona - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de quinoxalinona Download PDFInfo
- Publication number
- PT85998B PT85998B PT85998A PT8599887A PT85998B PT 85998 B PT85998 B PT 85998B PT 85998 A PT85998 A PT 85998A PT 8599887 A PT8599887 A PT 8599887A PT 85998 B PT85998 B PT 85998B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- dihydro
- quinoxalinone
- acid
- sulfonyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 chlor-phenyl Chemical group 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- HYTIPJFUWHYQON-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CNC2=C1 HYTIPJFUWHYQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 5
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 4
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMBWYDCSOSTTDK-UHFFFAOYSA-N [Br].CCOC(C)=O Chemical compound [Br].CCOC(C)=O PMBWYDCSOSTTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXYNXYWSFWDQKF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CNC2=C1.C1=CC=C2NC(=O)CNC2=C1 TXYNXYWSFWDQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=CCNC2=C1 XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQLTZNRCKBSAFI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dichlorophenyl)sulfonyl-1,3-dihydroquinoxalin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3NC(=O)C2)=C1 ZQLTZNRCKBSAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXTVEABCVQQWPA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroquinoxalin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C1 GXTVEABCVQQWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUMSGBCXWWUVAN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3-dihydroquinoxalin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C1 WUMSGBCXWWUVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTVUJCAHSHFXCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-1,3-dihydroquinoxalin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UTVUJCAHSHFXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTIKWYXFSNCQF-UHFFFAOYSA-N N,N-dipropylformamide Chemical compound CCCN(C=O)CCC XFTIKWYXFSNCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- GCUCIFQCGJIRNT-UHFFFAOYSA-N alrestatin Chemical compound C1=CC(C(N(CC(=O)O)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GCUCIFQCGJIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010242 alrestatin Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELCMWUXMBTJRP-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1 CELCMWUXMBTJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se a novos derivados de quinoxalinona de interesse para os especialistas em química médica e em quimioterapia. Mais particularmente, relaciona-se com uma série nova de compostos do ácido 3,4-dihidro-2-(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico 4-substituído e respectivos esteres para o controlo de alguns estados patológicos crónicos originados pelos diabetes dos açucares (por exemplo, as cataratas de origem diabética, retinopatia e neuropatia).
As tentativas anteriores para se ob terem novos e melhores agentes antidiabêticos orais, implicaram, de um modo geral, um esforço para sintetizar novos compostos que fizessem baixar os níveis de açúcar no sangue. Mais recentemente efectuaram-se diversos estudos relacionados com o efeito de diversos compostos orgânicos no sentido de evitar ou impedir alguns dos estados patológicos crónicos originados pelos diabetes, tais como as cataratas de origem diabética, neuropatia e retinopatia, etc. Por exemplo, K. Sestanj e outros descreve na Patente norte-americana numero 3 821 383 que alguns inibidores da aldose redu tase tais como o acido 1,3-dioxo-lH-benz/d,e7isoquinolina-2 (3H) -acético e alguns dos seus derivados intimamente relacionados são úteis para esses objectivos visados mesmo quando não são conhecidos como hipoglicémicos. Estes compostos actuam por inibição da actividade do enzima aldose-redutase, o qual ê fundamentalmente responsável pela catalização da redução das aldoses (tais como a glicose e a galactose) nos poliois correspondentes (tais como o sorbitol e o galactitol) no corpo humano. Deste modo, evitam-se ou reduzem-se as acumulações indesejadas de galactitol no cristalino de pacientes galactosémicos e/ou de sorbitol no cristalino, retina, sistema nervoso periférico e rins de pacientes diabéticos. Como consequência, estes compostos controlam diversos estados patológicos diabéticos crónicos, incluindo os de natureza ocular, visto que os técnicos da especialidade sabem jã que a presença de poliois no cristalino do olho provoca a for mação de cataratas e a concomitante perda de transparência do cristalino.
A presente invenção descreve novos compostos do ácido 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico 4-substituido úteis como inibidores da aldose-redutase para o controlo de diversos estados patológicos crónicos que aparecem num paciente diabético. Também se refere aos seus esteres corres pondentes que são úteis para o controlo dos mesmos estados patológicos diabéticos, para além de serem úteis como intermediários para a preparação dos referidos ácidos inibidores de aldose-redu tase. Mais especificamente, os novos compostos da presente inven ção escolhem-se entre o grupo constituído pelos ácidos 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoicos com a fórmula:
I e respectivos derivados do ester alquílico (C^-Cg), e os sais de base dos referidos ácidos com catiões farmacologicamente aceitáveis, em que R ê fenilo, hidroxi-fenilo, fluoro-fenilo, cloro-fe nilo, dicloro-fenilo, bromo-fenilo, alquil(C^-C^)-fenilo ou alco xi (C-^)-fenilo, e n é um ou dois. Estes novos compostos possu em a capacidade para reduzir ou inibir a formação de sorbitol no cristalino e nos nervos periféricos de pacientes diabéticos.
Um grupo de compostos da presente invenção com interesse particular é aquele em que n é um e R tem a significação anterior, incluindo os seus esteres alquílicos (C^-Cg). Os compostos preferidos deste grupo englobam aqueles em que R é fenilo, g-fluoro-fenilo, g-cloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, o-tolilo, g-tolilo e o-anisilo, incluindo os seus esteres etílicos.
Outro grupo de compostos da presente invenção com interesse ê aquele que possui a fórmula estrutural anterior e em que n ê dois e R tem a significação anterior, incluindo os seus esteres alquílicos (C^-Cg). Os compostos prefe renciais deste grupo englobam o composto acido em que R ê fenilo e o correspondente derivado do ester etílico.
São de especial interesse os compos tos típicos e preferidos da invenção tais como 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, 4-(g-fluoro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-ace tato de etilo, 4-(g-cloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, 4-(2,5-dicloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, 4-(o-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, 4-(g-tolueno-sulfonil)3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-1-acetato de etilo, 4-(g-metoxi-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, incluindo os seus ácidos carboxilicos originais correspondentes tais como o ácido 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acético, por exemplo. Estes compostos fundamentais são particularmente eficazes para reduzir os níveis de sorbitol no nervo ciático e no cris talino dos pacientes diabéticos. Além disso, os esteres são valiosos como intermediários para a preparação dos ãcidos conforme
anteriormente descrito.
De entre estes compostos são mais preferidos o 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo e o acido benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acético. Estes dois compostos apresentam ambos actividade in vivo muito útil (isto é, supressão de formação de sorbitol nos nervos ciáticos das ratazanas diabéticas), sendo a actividade do ester etílico comparável ã do inibidor alrestatina da aldose-redutase, a qual estã descrita por K. Sestanj e outros na Patente dos Estados Unidos atras referida com o número 3 821 383.
De acordo com o processo utilizado para a preparação dos novos compostos da presente invenção, faz-se reagir um composto adequadamente substituído do 4-aril-sulfo nil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona da fórmula:
H
so2R em que R tem a significação anterior, com o adequado ester do acido alcanoico inferior que possua a fórmula X(CH^)nCOOR', em que n tem a significação anterior indicada para a fórmula estrutural dos produtos finais, X ê cloro ou bromo ou iodo e R' ê metilo ou etilo. Esta reacção efectua-se normalmente na presença de um agente de condensação alcalino tal como uma amida, alcanolato ou hidreto de metal alcalino, ou de um composto de (metal alcalino)-alquilo ou arilo, consoante o caso, e efectua-se normal mente num solvente orgânico polar inerte â reacção, utilizando preferencialmente um eter cíclico tal como o dioxano e o tetra-hidrofurano ou uma das N,N-di-(alquil inferior)-alcano-amidas inferiores. Neste contexto os solventes preferenciais englobam o dioxano, Ν,Ν-dimetil-formamida, N,N-di-(n-propil)-formamida, N,N-dimetil-acetamida, Ν,Ν-dietilacetamida, N,N-dimetil-propionamida e semelhantes. Em geral utilizam-se quantidades equimolares
A
de reagente e de agente de reacção (isto é, entre 0,80 e aproximadamente 1,25 mol de reagente halogeneto relativamente ao material de partida 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-quinoxalinona) e a reacção efectua-se a uma temperatura compreendida entre 59C e 359C aproximadamente durante um período compreendido entre 7 e horas. Normalmente efectua-se a reacção à temperatura ambiente (209C) durante um período de tempo que seja normalmente de pe lo menos sete horas e inferior a 16 horas. Os agentes de condensação alcalinos necessários para a reacção escolhem-se entre a classe de bases de metal alcalino anteriormente enumeradas que sejam suficientemente fortes para formar sais com a 4-aril-sulfo nil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona ligeiramente ácida e ainda suficientemente suaves para não degradar a molécula orgânica as condições de reacção. Tais agentes de condensação alcalinos englobam, por exemplo, o hidreto de sodio, hidreto de lítio e hidreto de potássio, etc., assim como os alcanolatos inferiores de sódio e de potássio tais como o metilato de sódio e o terc-butõxido de potássio, e bem assim as amidas de metal alcalino tais como a sodamida, a amida de lítio, amida de potássio e etc. Depois de se completar a reacção, os desejados esteres alquílicos do ácido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alca noico obtêm-se facilmente a partir da mistura de reacção utilizando técnicas normalizadas bem conhecidas pelos especialistas na matéria, por exemplo, podendo diluir-se primeiro a mistura de reacção com água e extraindo depois com um solvente adequado tal como o acetato de etilo para finalmente proporcionar os esteres intermediários desejados após remoção prévia do solvente do extracto orgânico.
A conversão dos esteres metílico ou etílico do ácido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico, preparados conforme anteriormente descrito, nos correspondentes produtos finais de ácido livre da presente inven ção processa-se facilmente de um modo mais conveniente, por exemplo, efectuando a hidrólise segundo o método clássico catalizado por ácido, utilizando preferencialmente ácido sulfurico aquoso • em ácido alcanoico inferior tal como o ácido acético, a tempera. turas ligeiramente elevadas. Em geral, a reacção de hidrólise ca _ K — talizada por ãcido efectua-se a qualquer temperatura compreendida entre 209C e 809C aproximadamente, durante um período compreendido entre 15 minutos e 16 horas. Depois de se completar a reacção, os produtos finais do ãcido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico isolam-se facilmente a partir da mistura de reacção de acordo com procedimentos normalizados, tais como, a concentração in vacuo, seguindo-se a extracção com uma base e acidificando depois com um ãcido mineral para proporcionar o composto pretendido na forma de um precipitado facilmen te recuperãvel. Se desejado, pode efectuar-se depois a purificação adicional do material final por meio de cristalização a partir de um sistema solvente adequado, utilizando preferencialmente uma mistura de alcanol inferior/hexano.
Os compostos da invenção em que R na fórmula de I estrutural ê hidroxi-fenilo podem preparar-se fa cilmente a partir dos compostos correspondentes em que R é metoxi efectuando simplesmente a desalquilação dos mesmos de acordo com técnicas normalizadas bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Por exemplo, a utilização de tribrometo de boro converte facilmente o ãcido 4- (jo-metoxi-benzeno-sulfonil) -3,4-di-hidro -2(1H)-quinoxalinona-l-acético no compostos p-hidroxi correspondente. Além disso, alguns compostos da invenção de fórmula I estrutural onde R ê alcoxi-fenilo em que o referido substituinte ê alcóxi inferior de mais do que um atomo de carbono podem preparar-se em alternativa a partir dos correspondentes compostos de metoxi fazendo primeiro a conversão dos mesmos nos correspondentes derivados hidroxi e fazendo depois a alquilação dos últimos com, por exemplo, iodeto de etilo ou brometo de isopropilo de acordo com um processo bem conhecido pelos especialistas na mate ria. Conforme indicado anteriormente, os produtos finais de ãcido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanóico (de fórmula I estrutural) podem utilizar-se nesta forma para uso terapêutico da presente invenção ou podem simplesmente converter -se nos correspondentes derivados de ester alquílico (C^-Cg) inferior de acordo com técnicas convencionais.
Os esteres alquílicos inferiores dos ácidos 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alca-
J*' nõicos da presente invenção preparam-se geralmente por condensação do ácido com o álcool apropriado na presença de um catalizador ácido de acordo com o procedimento convencional da química orgânica. Este método proporciona uma via fácil para os esteres particulares gue não sejam obtidos no primeiro passo do processo da invenção.
Os materiais de partida do 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (de fórmula II estrutural) necessário para a preparação do ester 4-aril-sulfonil-3,4 -di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoato de etilo ou de metilo no primeiro passo do processo da presente invenção são todos com postos novos que se preparam fazendo reagir 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (3,4-di-hidro-2-hidroxi-quinoxalina), que ê um composto conhecido, com o cloreto de aril-sulfonilo apropriado segundo um processo catalizado por uma base para formar o deseja do derivado de aril-sulfonilo de acordo com os métodos convencio nais da síntese orgânica. Esta reacção particular descreve-se a seguir com pormenor na secção experimental da Memória descritiva (ver as preparações A-G).
Na presente invenção as bases quími cas que se utilizam como reagentes para a preparação dos sais de base farmaceuticamente aceitáveis anteriormente referidos são as que formam sais de base não tóxicos com os compostos de acido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-1-alcanoico aqui descrito, tais como o acido 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H) -quinoxalinona-1-acético, por exemplo. Estes sais de base não tõ xicos particulares englobam os que derivam de catiões farmacolõgicamente aceitáveis tais como o sódio, potássio, cálcio e magné sio, etc. Estes sais podem preparar-se facilmente tratando os com postos de ácido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona -1-alcanoico anteriormente referido com uma solução aquosa do ca tião farmacologicamente aceitável desejado, e evaporando depois a solução resultante até ã secura, de preferência sob pressão re duzida. Em alternativa podem preparar-se misturando soluções alcanõlicas inferiores dos compostos ácidos com o pretendido alcóxido de metal alcalino, e evaporando depois a solução resultante até à secura de modo idêntico ao anterior. Em qualquer dos casos
utilizam-se preferencialmente quantidades estequiomêtricas de reagentes no sentido de garantir uma reacção completa e rendimen tos máximos para obtenção do produto final desejado.
Conforme indicado anteriormente, os compostos de acido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico da presente invenção, incluindo os seus esteres., adaptam-se facilmente a utilização terapêutica como agentes para o controlo de estados patológicos diabéticos crónicos, dada a sua capacidade para reduzir os níveis de sorbitol nos pacientes diabéticos para um grau estatisticamente significativo. Por exem pio, descobriu-se que o 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, um agente típico e preferenci al da presente invenção, inibe a formação de níveis de sorbitol em ratazanas diabéticas para um grau altamente significativo quar do aplicado por administração intraperitoneal em um nível de dosagem de 100 mg/kg. Além disso, os compostos da presente invenção agora descritos podem administrar-se quer por via oral, tópj. ca ou parenteral. De um modo geral, estes compostos administram-se normalmente em doses compreendidas entre 1,0 mg e 200 mg aproximadamente por kg de peso do corpo por dia, embora ocorram necessariamente variações consoante o peso e estado do paciente que se pretende tratar e de acordo com a via particular de administração escolhida.
Estes compostos podem administrar-se isolados ou em combinação com veículos farmacologicamente aceitãveis através de qualquer das vias anteriormente indicadas, e tal administração pode efectuar-se quer em dosagem simples quer em dosagens múltiplas. Mais particularmente, os compostos da pre sente invenção podem administrar-se segundo uma ampla diversidade de formas de dosagem diferentes, isto ê, podem combinar-se com diversos veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de pastilhas, cápsulas, pilulas, comprimidos, bombons rígidos, pós, aspersões, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes e semelhantes. Tais veículos englobam os diluentes sólidos ou agentes de enchimento, meios aquosos esterilizados e diversos solventes orgânicos não tóxicos. Em geral, os compostos • da presente invenção estarão presentes em formas de dosagem em — níveis de concentração variando entre aproximadamente 0,5% e 90% em peso da composição total para proporcionar a dosagem unitária pretendida.
Para administração oral podem utili zar-se pastilhas contendo diversos excipientes tais como o citra to de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio em conjunto com diversos agentes de disintegração tais como o amido e preferencialmente o amido de batata ou de mandioca, ãcido algínico e diversos silicatos completos, em conjunto com agentes de ligação tais como polivinil-pirrolidona, gelatina e acacia. Em adição, para a preparação de pastilhas são frequentemente muito úteis agentes de lubrificação tais como o estearato de magnésio, laurij. -sulfato de sódio e o talco. Também se podem utilizar composições sólidas de um tipo semelhante como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina macia e dura; os materiais preferenciais pa ra este fim englobarão também os polietileno-glicÓis de elevado I peso molecular. Quando se pretender uma suspensão aquosa e/ou elixires para administração oral, pode combinar-se o ingrediente activo essencial com diversos agentes edulcorantes ou aromatizan tes, substâncias de coloração ou corantes, e ainda agentes de suspensão/ou emulsionantes se desejado, em conjunto com diluentes tais como a água, etanol, propileno, glicol, glicerina e diversas combinações suas.
Para administração parenteral podem utilizar-se soluções destes ácidos 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico ou dos seus esteres em óleo de gergelim ou de amendoim ou em propileno-glicol aquoso ou N,N-dimetil-formamida, assim como soluções aquosas esterilizadas dos correspondentes sais de metal alcalino ou de metal alcalino-ferroso solúveis em água, anteriormente referidos. Se necessário tais soluções aquosas podem ser adequadamente tamponadas e poder -se-ã tornar primeiro o diluente líquido isotónico com glicose ou com uma solução salina em quantidade suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Para os fins pretendidos, os meios aquosos esterilizados utilizados • cbtêm-se facilmente de acordo com técnicas normalizadas bem co-
nhecidas pelos especialistas na matéria. Em adição, também é pos sível administrar os referidos compostos do acido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico e os seus esteres topicamente através de uma solução oftálmica apropriada (0,5> -2,0% (aplicada gota a gota sobre o olho)).
A actividade dos compostos da presente invenção, como agentes para o controlo de estados patológi cos diabéticos crónicos, determina-se pela sua capacidade para satisfazer com sucesso um ou dois dos seguintes ensaios farmacológicos ou biológicos normalizados, por exemplo, (1) medição da sua capacidade para inibir a actividade do enzima de aldose- redutase isolado, e (2) medição da sua capacidade para reduzir ou inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciático de ratazanas com glicosuria intensa (isto ê, diabéticas).
PREPARAÇÃO A
Agitou-se a 409C sob uma atmosfera de azoto uma suspensão de lOg (0,068 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (3,4-di-hidro-2-hidroxi-quinoxalina) /preparada com um rendimento de 50% de acordo com o procedimento descrito por W.H. Perkin e outros no Journal of the Chemical Society, Vol 123, p. 2399 (1923)./ e de 9,6 g (0,069 mol) de carbonato de potás. sio em 250 ml de acetona, enquanto se adicionava 11,5 g (0,07 mol) de cloreto de benzeno-sulfonilo durante um período de 30 minutos. Seguidamente aqueceu-se a mistura de reacção ã temperatura de re fluxo durante 14 horas e depois verteu-se sobre 500 ml de gelo. 0 sólido castanho resultante recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar 10,2 g (52%) de 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H0-quinoxalinona pura, p.f. 183-1869C. 0 produto puro caracterizou-se ainda pelos dados de ressonância magnêti. ca nuclear e por análise elementar.
Análise Calculada para C, 58.32; H, 4.19, N, 9.72.
Encontrado: C, 58.36; H, 4.37; N, 9.58.
ι n ~ PREPARAÇÃO B
Agitou-se ã temperatura ambiente (209C) sob uma atmosfera de azoto uma suspensão de 4,0 g (0,027 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona e de 4,0 g (0,029 mol) de carbonato de potássio em 100 ml de acetona, enquanto se lhe adicionava lentamente, gota a gota, 6,77 g (0,035 mol) de cloreto de o-tolueno-sulfonilo. Depois agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente durante um período de aproximadamente 71 horas antes do processamento. Este efectuou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em acetato de etilo, lavando com ãcido clorídrico IN, secando sobre sulfato de magnésio anidro e tratando o filtrado orgânico seco com carvão activado. O filtrado límpido assim obtido (isto é, após a filtração) concentrou-se depois in vacuo para proporcionar o produto sólido pre tendido. A recristalização deste último material a partir de ace tato de etilo/hexano (duas vezes) proporcionou depois 1,06 g (20 %) de 4-(o-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona, p.f. 149-1519C.
Análise calculada para C, 59.58; H, 4.67; N, 9.27
Encontrado: C, 59.63; H, 4.71; N, 9.15
PREPARAÇÃO C
Agitou-se uma solução constituída por 4,0 g (0,027 mol) de 3,4-di-hidro-2 (1H) -quinoxalinona disso.1 vida em 100 ml de clorofórmio contendo 2,73 g (0,027 mol) de tri etil-amina (3,74 ml) num balão de 250 ml, sob uma atmosfera de azoto seco ã temperatura ambiente (209C), enquanto se lhe adicio nava lentamente, gota a gota, 5,84 g (0,03 mol) de cloreto de £-fluoro-benzeno-sulfonilo dissolvido em 100 ml de clorofórmio. Se guidamente agitou-se a mistura de reacção durante um período aproximado de 64 horas e finalmente verteu-se em 300 ml de água. A extracção da mistura aquosa com clorofórmio seguida pela evapo ração do solvente sob pressão reduzida proporcionou então um resíduo sólido o qual se dissolveu posteriormente em acetato de eti • lo e se lavou com ãcido clorídrico 1N. Depois concentrou-se a so lução lavada de acetato de etilo in vacuo e recristalizou-se o material sólido residual a partir de acetato de etil/hexano (duas vezes) para proporcionar 2,81 g (37%) de 4-(jo-fluoro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona, p.f. 176-1789C.
Análise calculada para ci4HnFN2°3S: C, Encontrado: C,
54.89; H, 3.62; N, 9.15
54.93; H, 3.59; N, 8.79.
PREPARAÇÃO D
Agitou-se uma solução constituída por 6,7 g (0,045 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona dissol vida em 150 ml de clorofórmio contendo 10,1 g (0,10 mol) de trietil-amina (14 ml) num balão sob uma atmosfera de azoto ã tempe ratura ambiente (209C), enquanto se lhe adicionava lentamente, gota a gota, 10,6 g (0,05 mol) de cloreto de £-cloro-benzeno-sul fonilo dissolvido em 150 ml de clorofórmio. Depois agitou-se a mistura de reacção durante um período de sete horas, adicionou-se à mistura outro equivalente de cloreto de g-cloro-benzeno-sulfonilo e manteve-se a agitação durante mais aproximadamente 16 horas (isto ê, durante a noite). Depois de se completar este passo evaporou-se a mistura de reacção atê ã secura, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo resultante em água, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após a remoção do agente de secagem por meio de filtração, concentrou-se o filtrado resultante in vacuo e seguidamente dissolveu-se o material residual em acetato de etil, lavou-se com ácido clorídrico 1N e secou-se sobre sulfato de magnésio ani dro. 0 filtrado orgânico seco tratou-se depois com carvão activa do, filtrou-se novamente, e o filtrado límpido assim obtido concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto cristalino preten dido. A recristalização deste ultimo material a partir de acetato de etilo/hexano (duas vezes) proporcionou 3,97 g (27%) de 4-(p-cloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona pura, p.f. 213-2159C. Uma recristalização posterior fez o ponto de fusão subir para 215-2179C.
Análise calculada para C
14H11
C1N2O3S;
Encontrado:
C, c,
52.09; H, 3.44, N,
52.23; H, 3.37; N,
8.67
8.63.
*1 o
PREPARAÇAO Ε
Aqueceu-se em banho de vapor uma so lução constituída por 4,0 g (0,027 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona dissolvida em 35 ml de ácido acético glacial e tratou-se com 6,48 g (0,034 mol) de cloreto de g-tolueno-sulfoni lo, seguindo-se a adição de 2,8 g (0,034 mol) de acetato de sódio. O acetato de sódio adicionou-se sucessivamente em porções equivalentes a um-meio, um-quarto, um-oitavo e um-oitavo (isto é, em porções molares de 0,0135; 0,007; 0,0035 e 0,0035), seguin do-se uma porção final equivalente a um-quarto (0,007 mol). Permitiu-se que a mistura de reacção aquecesse durante um período de 10 minutos apõs cada adição e durante um período de 15 minutos após a adição final. Depois de se completar este passo agitou-se a mistura vigorosamente enquanto se lhe adicionava rapida mente água (cerca de 300 ml) no sentido de efectuar a precipitação. Os cristais formados recolheram-se depois por meio de filtração por sucção e lavaram-se sucessivamente com porções separa das de ácido acético a 60%, ácido clorídrico 6N e água, seguindo -se a secagem num dessecador durante a noite durante um período de aproximadamente 16 horas. 0 produto assim obtido recristalizou-se a partir de etanol e de alguma água para proporcionar 4,85 g (60%) de 4- (jo-tolueno-sulfonil) -3,4-di-hidro-2 (1H) -quinoxalino na pura, p.f. 189-1919C.
Análise calculada para C
Encontrado:
C,
C,
59.58;
59.67;
H,
H,
4.67; N, 9.27
4.58; N, 9.23.
PREPARAÇÃO F
Aqueceu-se em banho de vapor uma so lução constituída por 4,0 g (0,027 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona dissolvida em 50 ml de ácido acético glacial e tratou-se com 7,03 g (0,0034 mol) de cloreto de g-metoxi-benzeno -sulfonilo, seguindo-se a adição de 2,8 g (0,034 mol) de acetato de sódio. O acetato de sódio adicionou-se sucessivamente em porções molares de 0,0135; 0,007; 0,0035 e 0,0035, tendo-se permiti do um período de aquecimento de 15 minutos entre cada adição. De «·»
pois adicionou-se uma porção molar final de 0,007 de acetato de sodio e permitiu-se um período de aquecimento adicional de 15 mi nutos. Depois de se completar este passo, verteu-se a mistura de reacção resultante em 450 ml de água e agitou-se ate se atingir a temperatura ambiente. Nesta altura, recuperou-se o produto por meio de filtração, lavou-se com ácido acético aquoso a 60% e com água, e secou-se ao ar até proporcionar um peso constante (produ ção de 7,5 g). A recristalização deste último material a partir de etanol aquoso proporcionou depois 7,0 g (81%) de 4-(j3-metoxi-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona, p.f. 164-1669C. Uma recristalização posterior a partir de acetato de eti_ lo/hexano fez subir o ponto de fusão para 180-1829C.
Análise calculada para C
Encontrado:
C,
C,
56.59; H,
56.82; H,
4.43; N,
4.36; N,
8.80
8.58.
PREPARAÇÃO G
Aqueceu-se a 1009C uma solução cons tituída por 7,0 g (0,047 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona dissolvida em 50 ml de ácido acético glacial e tratou-se com
14,5 g (0,059 mol) de cloreto de 2,5-di-cloro-benzeno-sulfonilo. Depois levou-se a solução resultante ate ao ponto de ebulição, seguindo-se a adição de 4,7 g (0,059 mol) de acetato de sódio. 0 acetato de sódio adicionou-se sucessivamente em porções molares de 0,024; 0,011; 0,006; 0,006 e 0,0011, tendo-se permitido um pe ríodo de aquecimento de 15 minutos entre cada adição. Depois adi cionou-se uma porção final de 0,011 mol de acetato de sódio e per mitiu-se um período de aquecimento adicional de 30 minutos. Depois de se completar este passo verteu-se a mistura de reacção resultante em 500 ml de água e arrefeceu-se até ã temperatura am biente (209C) com agitação. Nesta altura, recuperou-se o produto por meio de filtração e depois dissolveu-se em acetato de etilo seguindo-se a lavagem da solução orgânica com ácido clorídrico 5N e a secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Após a remoção do agente de secagem por meio de filtração e de parte do solvente por evaporação sob pressão reduzida, o concentrado proporcionou um material residual cristalino que se recristalizou posteri.
i .........,.............- ...
. r' : '..A ormente a partir de etanol aquoso para proporcionar 2,9 g (17%) do 4-(2,5-di-cloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona pura, p.f. 228-2309C.
Análise calculada para: ci4Hiqc12N2°3S: C, 47.07; H, 2.82; N, 7.84
Encontrado: C, 46.83; H, 2.85; N,
7.68.
EXEMPLO 1
Tratou-se uma suspensão de 192 ml (0,004 mol) de hidreto de sodio a 50% em 15 ml de dioxano num ba Ião seco sob uma atmosfera de azoto, com um grama (0,0035 mol) de 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da preparação A) em 20 ml de dioxano e depois com 688 mg (0,004 mol) de bromo-acetato de etilo durante um período de 15 minutos. Agitou-se a mistura de reacção resultante à temperatura ambiente (209C) durante um período de 7 horas, verteu-se sobre 400 ml de gelo, e o produto sólido precipitado recristalizou-se a partir de tetra-cloreto de carbono para proporcionar 844 mg (65%) de 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-1-acetato de etilo puro, p.f. 113-1159C. O produto puro caracteri^ zou-se ainda por meio dos dados de ressonância magnética nuclear e por análise elementar.
Análise calculada para ^θΗ^^Ο^ε: C, 57.74; H, 4.85; N, 7.48 Encontrado: C, 57.39; H, 4.88; N, 4.72.
EXEMPLO 2
Tratou-se uma suspensão de 336 ml (0,007 mol) de hidreto de sódio a 50% em 20 ml de dioxano num ba Ião seco sob uma atmosfera de azoto, com 1,8 g (0,006 mol) de 4-(o-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da preparação B) dissolvida em 40 ml de dioxano) • (adicionado lentamente com agitação PARA EVITAR A FORMAÇÃO DE ES . PUMA) e depois com 1,17 g (0,007 mol) de bromo-acetato de etilo
E (0,81 ml) dissolvido em 10 ml de dioxano, o qual se adicionou lentamente gota a gota com agitação. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente (209C) durante um perí odo de aproximadamente 16 horas (isto ê, durante a noite) antes de se efectuar o processamento. Este último efectuou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em agua, extraindo com acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnésio ani dro e tratando o filtrado orgânico seco com um carvão activado.
filtrado límpido assim obtido (isto e apõs a filtração) concen trou-se depois in vacuo para proporcionar o produto cristalino pretendido. A recristalizaçao deste último material a partir de éter dietílico/hexano proporcionou depois 262 mg (11%) de 4-(o-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo puro, p.f. 113-1159C.
Análise calculada para C]_9H20N2°5S:
Encontrado:
C,
C,
58.74; H, 5.19; N, 7.21
58.93; H, 5.17; N, 6.96.
EXEMPLO 3
Tratou-se uma suspensão agitada de 960 mg (0,020 mol) de hidreto de sõdio a 50% em 20 ml de dioxano num balão seco sob uma atmosfera de azoto, com 5,3 g (0,017 mol) de 4-(p-fluoro-benzeno-sulfonil)3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da preparação C) em suspensão em 100 ml de dioxano (adicionado lentamente para evitar a formação de espuma) e depois com 3,34 g (0,020 mol) de bromo-acetato de etilo (2,3 ml) diluido com 20 ml de dioxano, o qual se adicionou gota a gota. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambien te (209C) durante um período de aproximadamente 16 (isto é, durante a noite) antes de se efectuar o processamento. Este efectu ou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em água, extraindo com acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnésio anidro e concentrando o filtrado orgânico seco, seguindo-se o tratamento com tetra-cloreto de carbono para induzir a cristalização. A recristalizaçao do material sólido assim obtido a partir de tetra-cloreto de carbono e depois a partir de éter
Ί c dietílico/hexano proporcionou um produto bruto que se lavou posteriormente diversas vezes com ácido clorídrico 5N depois de se ter dissolvido primeiro com éter dietílico. Depois fez-se a cromotografia do produto lavado numa coluna de gel de sílica, utili zando como eluente benzeno contendo ácido acético glacial a 1%. Combinaram-se as primeiras dez fracções e posteriormente concentrou-se in vacuo, seguindo-se uma lavagem com hexano para remover o excesso de ácido acético. 0 concentrado lavado foi seguida mente nucleado em hexano para induzir a cristalização, e depois recristalizou-se o produto bruto cristalino obtido desta maneira, a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 420 mg (6%) de 4-(p-fluoro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxa linona-l-acetato de etilo puro, p.f. 94-969C.
Análise calculada para C^H^F^OgS: C, 55.09; H, 4.37; N, 7.14 Encontrado: C, 55.25; H, 4.46; N, 7.13.
EXEMPLO 4
Tratou-se uma suspensão de 700 mg (0,0145 mol) de hidreto de sodio a 50% em 25 ml de dioxano num balão seco sob uma atmosfera de azoto com 4,0 g (0,012 mol) de 4-(p-cloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da preparação D) em suspensão em 150 ml de dioxano (adicionado lentamente com agitação para evitar a formação de es puma) e depois com 2,42 g (0,0145 mol) de bromo-acetato de etilo (1,67 ml) diluído com 20 ml de dioxano, o qual se adicionou lentamente, gota a gota, com agitação. Seguidamente agitou-se a mis tura de reacção ã temperatura ambiente (209C) durante um período de aproximadamente 16 horas (isto ê durante a noite) antes de se efectuar o processamento. Este efectuou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em água, extraindo com acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnésio anidro e concentrando o filtrado orgânico seco. Depois fez-se a cromatografia da substância com aspecto de goma oleosa, numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente benzeno contendo ácido acético glacial a 1%. Combinaram-se as fracções números 8-20 contendo o produto e seguidamente concentrou-se in vacuo, seguindo-se uma lavagem com éter dietílico/hexano para remover o excesso de ácido acético. 0 concentrado lavado foi seguidamente nucleado em he xano para induzir a cristalização, e o produto cristalino obtido por este processo recristalizou-se posteriormente a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 560 mg (11%) de 4-g-cloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, (p.f. 97-999C).
Análise calculada para Ο^Η^γΟΙ^Ο^δ: C, 52.87; H, 4.19; N, 6.85 Encontrado: C, 53.18; H, 4.11; N, 7.09
EXEMPLO 5
Tratou-se uma suspensão agitada de 576 mg (0,012 mol) de hidreto de sõdio a 50% em 25 ml do dioxano num balão seco sob uma atmosfera de azoto, com 3,0 g (0,01 mol) de 4-(p-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da Preparação E) dissolvido em 25 ml de dioxano (adicionado lentamente para evitar a formação de espuma) e depois com 2,00 g (0,012 mol) de bromo-acetato de etilo (1,38 ml) diluído com 15 ml de dioxano, o qual se adicionou lentamente, gota a gota. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção ã temperatura am biente (209C) durante um período de aproximadamente 16 horas (i£ to é, durante a noite) antes de se efectuar o processamento. Este efectuou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o re síduo em água, extraindo com acetato de etilo, secando sobre fos fato de magnésio anidro e tratando o filtrado seco com carvão ac tivado. O filtrado límpido assim obtido (isto é, após a filtração) concentrou-se depois in vacuo para proporcionar cristais do produto final pretendido.
A recristalização deste ultimo mate rial a partir de eter dietílico/hexano proporcionou então 291 mg (8%) de 4-(p-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-1-acetato de etilo puro, p.f. 105-1089C.
Análise calculada para : C, 58.74; H, 5.19; N, 7.21
Encontrado: C, 58.59; H, 5.16; N, 7.31.
_ i« EXEMPLO 6
Tratou-se uma suspensão agitada de 720 mg (0,015 mol) de hidreto de sódio a 50% em 30 ml de dioxano num balão seco sob uma atmosfera de azoto, com 4,0 g (0,013 mol) de 4-(g-metoxi-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da Preparação F) dissolvida em 55 ml de dioxano (adicionado lentamente para evitar a formação de espuma) e depois com 2,5 (0,015 mol) de bromo-acetato de etilo (1,7 ml) diluído com 15 ml de dioxano, o qual se adicionou lentamente, gota a gota. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente (209C) durante um período de aproximadamente 64 horas antes do processamento. Este efectuou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em água, extraindo com acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnésio anidro e concen trando o filtrado orgânico seco. A substância gomosa que resultou após a evaporação do solvente cristalizou em éter dietílico para proporcionar 2,16 g do produto bruto com o ponto de fusão a 107-1099C. A recristalização deste último material a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou 1,46 g (29%) de 4-(jo-metoxi -benzeno-sulfonil)-3,4-di~hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo puro, p.f. 118-1209C.
Análise calculada para | c, | 56.42; | H, | 4.98; | N, | 6.93 |
Encontrado: | c, | 56.52; | H, | 4.99; | N, | 6.80. |
EXEMPLO 7
Tratou-se uma suspensão agitada de 600 mg (0,0125 mol) de hidreto de sódio a 50% em 25 ml de dioxano num balão seco sob uma atmosfera de azoto, com 3,8 g (0,01 mol) de 4-(2,5-dicloro-benzeno-sulfonil)-2(1H)-quinoxalinona (o produto da preparação G) dissolvida em 75 ml de dioxano (adicionado lentamente para evitar a formação de espuma) e depois com 2,1 g (0,0125 mol) de bromo-acetato de etilo (1,4 ml) diluído com 20 ml de dioxano, o qual se adicionou lentamente, gota a gota. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção à temperatura am biente (209C) durante um período de aproximadamente 64 horas antes de se efectuar o processamento. Este efectuou-se concentran-
do a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em água, extraindo com acetato de etilo e concentrando o extracto orgânico, seguindo-se a cristalização do resíduo em tetra-cloreto de carbono para proporcionar 1,75 g de produto bruto com um ponto de fusão de 132,5-1359C. A recristalização deste último material a partir de tetra-cloreto de carbono (duas vezes) proporcionou 910 mg (19%) de 4-(2,5-dicloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxali nona-l-acetato de etilo puro, p.f. 134-1369C.
Analise calculada para C18H16C12N2°5S:
Encontrado:
C,
C,
48.76; H,
48.66; H,
3.64; N, 6.32
3.59; N, 6.22
EXEMPLO 8
Durante um período de 15 minutos aqueceu-se a 809C uma suspensão de 3 g (0,008 mol) de 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo em 30 ml de ácido sulfúrico aquoso a 30% e em 20 ml de acido acético a 98%, e depois aqueceu-se a 609C durante um período de 5 horas e finalmente manteve-se ã temperatura ambiente (209C) durante um período de 16 horas. Depois concentrou-se a solução resultante sob pressão reduzida para proporcionar um óleo, o qual se dissolveu posteriormente, numa solução de bicarbonato de sõdio aquosa saturada e depois tratou-se com ácido clorídrico 3N para proporcionar um precipitado. O produto sólido recuperou-se por meio de filtração e depois recristalizou-se a partir de etanol/ /éter de petroleo após tratamento com carvão activado para proporcionar 750 mg (27%) de ácido 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acético puro, p.f. 1229C (com decomposição) . O produto puro caracterizou-se ainda por meio dos dados de ressonância magnética nuclear e por análise elementar.
54.77; H, 4.17;
7.98
54.83; H, 4.44;
7.97.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de um ãcido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico da fórmula: alquílico (C^-Cg), ou de um sal de ou de um seu derivado ester base do referido ãcido com um catião farmacologicamente aceitável, em que R representa fenilo, hidroxi-fenilo, fluoro-fenilo, cloro-fenilo, dicloro-fenilo, bromo-fenilo, alquil(C^-C^)-fenilo ou alcóxi (C^-C^)-fenilo, e n ê um ou dois, caracterizado por se fazer reagir um composto de 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona adequadamente substituído com a fórmula:II em que R tem a significação anterior com um ester do ãcido halo-alcanóico inferior apropriado com a fórmula X(CH2) COOR, em que n tem a significação anteriormente referida para a fórmula I estrutural, X é cloro, bromo ou iodo e R* representa metilo ou etilo, na presença de um agente de condensação alcalino, para proporcionar um ester alquílico (C^-C2) do ãcido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanõico e, se necessário, por se hidrolizar o referido ester no ãcido livre correspondente, e depois, se necessário, se converter o referido ãcido no seu deI rivado de ester alquílico (C^-Cg) num sal de base do ãcido com um catião farmacolõgicamente aceitável.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se utilizarem quantidades fundamentalmente equimolares do referido ester do acido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanõico e do referido ester do ãcido halo-alcanóico inferior.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o agente de condensação alcalino utilizado ser um hidreto de metal alcalino.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por a reacção de condensação se efectuar num solvente orgânico inerte à reacção a uma temperatura compreendida entre 59C e 359C aproximadamente.- 5^ Processo de acordo com a reivindica ção 4, caracterizado por o solvente utilizado ser um éter cíclico.r-xProcesso de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado por o solvente utilizado ser o dioxano.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o ester alquílico (C^-C2) do acido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona-l-alcanoico obtido no passo de condensação se submeter posteriormente a hidrólise catalizada por acido até se completar totalmente a reacção anteriormente referida para proporcionar o correspondente ácido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico de fórmula I estrutural.Processo de acordo com a reivindica ção 7, caracterizado por se efectuar a reacção de hidrólise cata lizada por ácido em meio solvente do ácido alcanóico inferior na presença de ácido sulfúrico aquoso a uma temperatura compreendida entre 209C e 809C aproximadamente.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o composto preparado no passo de conden sação principal ser 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2-(1H)-quino • xalinona-l-acetato de etilo.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o composto preparado no passo de hidrólise final ser o ãcido 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-qui noxalinona-l-acêtico.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1986/002335 WO1992005160A1 (en) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1h)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT85998A PT85998A (en) | 1987-11-01 |
PT85998B true PT85998B (pt) | 1990-08-31 |
Family
ID=22195697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT85998A PT85998B (pt) | 1986-10-30 | 1987-10-27 | Processo para a preparacao de derivados de quinoxalinona |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4940708A (pt) |
EP (1) | EP0266102B1 (pt) |
JP (1) | JPS63295566A (pt) |
AT (1) | ATE86985T1 (pt) |
DE (1) | DE3784835T2 (pt) |
DK (1) | DK561487A (pt) |
ES (1) | ES2046206T3 (pt) |
GR (1) | GR3007402T3 (pt) |
IE (1) | IE68851B1 (pt) |
PT (1) | PT85998B (pt) |
WO (1) | WO1992005160A1 (pt) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992005160A1 (en) * | 1986-10-30 | 1992-04-02 | Reinhard Sarges | 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1h)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts |
US6369057B1 (en) | 1991-04-15 | 2002-04-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Quinoxalines, processes for their preparation and their use |
EP0509398B1 (de) * | 1991-04-15 | 2001-09-19 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US7351709B2 (en) | 2004-06-09 | 2008-04-01 | Wyeth | Estrogen receptor ligands |
AU2006284403A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Methylgene Inc. | Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase |
EP3480217A1 (en) | 2008-04-30 | 2019-05-08 | Xyleco, Inc. | Processing biomass |
US8212087B2 (en) | 2008-04-30 | 2012-07-03 | Xyleco, Inc. | Processing biomass |
US8236535B2 (en) | 2008-04-30 | 2012-08-07 | Xyleco, Inc. | Processing biomass |
US7867358B2 (en) | 2008-04-30 | 2011-01-11 | Xyleco, Inc. | Paper products and methods and systems for manufacturing such products |
KR20180126092A (ko) | 2008-10-28 | 2018-11-26 | 질레코 인코포레이티드 | 탄화수소-함유 재료의 처리방법 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
JPS5559314A (en) * | 1978-10-27 | 1980-05-02 | Sony Corp | Magnetic scale signal detector |
US4209527A (en) * | 1979-05-16 | 1980-06-24 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone derivatives |
WO1992005160A1 (en) * | 1986-10-30 | 1992-04-02 | Reinhard Sarges | 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1h)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts |
-
1986
- 1986-10-30 WO PCT/US1986/002335 patent/WO1992005160A1/en unknown
- 1986-10-30 US US07/424,298 patent/US4940708A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-27 IE IE287787A patent/IE68851B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-16 ES ES198787309160T patent/ES2046206T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-16 EP EP87309160A patent/EP0266102B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-16 AT AT87309160T patent/ATE86985T1/de active
- 1987-10-16 DE DE8787309160T patent/DE3784835T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-22 JP JP62267597A patent/JPS63295566A/ja active Granted
- 1987-10-27 PT PT85998A patent/PT85998B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-27 DK DK561487A patent/DK561487A/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-03-18 GR GR930400553T patent/GR3007402T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK561487D0 (da) | 1987-10-27 |
PT85998A (en) | 1987-11-01 |
DE3784835D1 (de) | 1993-04-22 |
JPS63295566A (ja) | 1988-12-01 |
GR3007402T3 (pt) | 1993-07-30 |
WO1992005160A1 (en) | 1992-04-02 |
EP0266102A2 (en) | 1988-05-04 |
ES2046206T3 (es) | 1994-02-01 |
IE68851B1 (en) | 1996-07-24 |
IE872877L (en) | 1988-04-28 |
EP0266102B1 (en) | 1993-03-17 |
ATE86985T1 (de) | 1993-04-15 |
JPH0536436B2 (pt) | 1993-05-31 |
DK561487A (da) | 1988-08-08 |
US4940708A (en) | 1990-07-10 |
EP0266102A3 (en) | 1989-11-23 |
DE3784835T2 (de) | 1993-06-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4668686A (en) | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents | |
PT85294B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de indolina | |
PT89913B (pt) | Processo para a preparacao de agentes hipoglicemicos de tiazolidinodiona | |
EP0286278B1 (en) | Indanamine derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
US5114952A (en) | Isoquinolinylsulfonamides as anti-arrhythmic agents | |
PT85998B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de quinoxalinona | |
PT89392B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de adenosina | |
US4731470A (en) | [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides | |
LU84770A1 (fr) | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines,leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP0401981A1 (en) | Pyridazinone deriratives | |
JPH0662500B2 (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
US5155259A (en) | Aldose reductase inhibitor | |
Jackson et al. | The synthesis of indolyl-butyric acid and some of its derivatives | |
EP0284384A1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
CA1139763A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols | |
JP2509286B2 (ja) | 置換ビフェニル誘導体 | |
EP0019440A1 (en) | Benzimidazolone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US5136090A (en) | Biphenyl-5,5'-bis-alkanoic acid derivatives, their production and aldose reductase inhibitors containing the same | |
JP2521739B2 (ja) | 肝臓疾患治療剤 | |
NO833157L (no) | Sulfamoylbenzofenon-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置2で置換された4―ohキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
JPH0377179B2 (pt) | ||
PT87944B (pt) | Processo para a preparacao de compostos 2-amino-5-hidroxi-4-pirimidonas | |
JPH10316650A (ja) | 新規な抗アテローム性動脈硬化薬 | |
EP0096008B1 (en) | (+)-cyanidan-3-ol derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19970831 |