PT85998B - Processo para a preparacao de derivados de quinoxalinona - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se a novos derivados de quinoxalinona de interesse para os especialistas em química médica e em quimioterapia. Mais particularmente, relaciona-se com uma série nova de compostos do ácido 3,4-dihidro-2-(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico 4-substituído e respectivos esteres para o controlo de alguns estados patológicos crónicos originados pelos diabetes dos açucares (por exemplo, as cataratas de origem diabética, retinopatia e neuropatia).
As tentativas anteriores para se ob terem novos e melhores agentes antidiabêticos orais, implicaram, de um modo geral, um esforço para sintetizar novos compostos que fizessem baixar os níveis de açúcar no sangue. Mais recentemente efectuaram-se diversos estudos relacionados com o efeito de diversos compostos orgânicos no sentido de evitar ou impedir alguns dos estados patológicos crónicos originados pelos diabetes, tais como as cataratas de origem diabética, neuropatia e retinopatia, etc. Por exemplo, K. Sestanj e outros descreve na Patente norte-americana numero 3 821 383 que alguns inibidores da aldose redu tase tais como o acido 1,3-dioxo-lH-benz/d,e7isoquinolina-2 (3H) -acético e alguns dos seus derivados intimamente relacionados são úteis para esses objectivos visados mesmo quando não são conhecidos como hipoglicémicos. Estes compostos actuam por inibição da actividade do enzima aldose-redutase, o qual ê fundamentalmente responsável pela catalização da redução das aldoses (tais como a glicose e a galactose) nos poliois correspondentes (tais como o sorbitol e o galactitol) no corpo humano. Deste modo, evitam-se ou reduzem-se as acumulações indesejadas de galactitol no cristalino de pacientes galactosémicos e/ou de sorbitol no cristalino, retina, sistema nervoso periférico e rins de pacientes diabéticos. Como consequência, estes compostos controlam diversos estados patológicos diabéticos crónicos, incluindo os de natureza ocular, visto que os técnicos da especialidade sabem jã que a presença de poliois no cristalino do olho provoca a for mação de cataratas e a concomitante perda de transparência do cristalino.
A presente invenção descreve novos compostos do ácido 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico 4-substituido úteis como inibidores da aldose-redutase para o controlo de diversos estados patológicos crónicos que aparecem num paciente diabético. Também se refere aos seus esteres corres pondentes que são úteis para o controlo dos mesmos estados patológicos diabéticos, para além de serem úteis como intermediários para a preparação dos referidos ácidos inibidores de aldose-redu tase. Mais especificamente, os novos compostos da presente inven ção escolhem-se entre o grupo constituído pelos ácidos 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoicos com a fórmula:
I e respectivos derivados do ester alquílico (C^-Cg), e os sais de base dos referidos ácidos com catiões farmacologicamente aceitáveis, em que R ê fenilo, hidroxi-fenilo, fluoro-fenilo, cloro-fe nilo, dicloro-fenilo, bromo-fenilo, alquil(C^-C^)-fenilo ou alco xi (C-^)-fenilo, e n é um ou dois. Estes novos compostos possu em a capacidade para reduzir ou inibir a formação de sorbitol no cristalino e nos nervos periféricos de pacientes diabéticos.
Um grupo de compostos da presente invenção com interesse particular é aquele em que n é um e R tem a significação anterior, incluindo os seus esteres alquílicos (C^-Cg). Os compostos preferidos deste grupo englobam aqueles em que R é fenilo, g-fluoro-fenilo, g-cloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, o-tolilo, g-tolilo e o-anisilo, incluindo os seus esteres etílicos.
Outro grupo de compostos da presente invenção com interesse ê aquele que possui a fórmula estrutural anterior e em que n ê dois e R tem a significação anterior, incluindo os seus esteres alquílicos (C^-Cg). Os compostos prefe renciais deste grupo englobam o composto acido em que R ê fenilo e o correspondente derivado do ester etílico.
São de especial interesse os compos tos típicos e preferidos da invenção tais como 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, 4-(g-fluoro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-ace tato de etilo, 4-(g-cloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, 4-(2,5-dicloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, 4-(o-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, 4-(g-tolueno-sulfonil)3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-1-acetato de etilo, 4-(g-metoxi-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, incluindo os seus ácidos carboxilicos originais correspondentes tais como o ácido 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acético, por exemplo. Estes compostos fundamentais são particularmente eficazes para reduzir os níveis de sorbitol no nervo ciático e no cris talino dos pacientes diabéticos. Além disso, os esteres são valiosos como intermediários para a preparação dos ãcidos conforme
anteriormente descrito.
De entre estes compostos são mais preferidos o 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo e o acido benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acético. Estes dois compostos apresentam ambos actividade in vivo muito útil (isto é, supressão de formação de sorbitol nos nervos ciáticos das ratazanas diabéticas), sendo a actividade do ester etílico comparável ã do inibidor alrestatina da aldose-redutase, a qual estã descrita por K. Sestanj e outros na Patente dos Estados Unidos atras referida com o número 3 821 383.
De acordo com o processo utilizado para a preparação dos novos compostos da presente invenção, faz-se reagir um composto adequadamente substituído do 4-aril-sulfo nil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona da fórmula:
H
so2R em que R tem a significação anterior, com o adequado ester do acido alcanoico inferior que possua a fórmula X(CH^)nCOOR', em que n tem a significação anterior indicada para a fórmula estrutural dos produtos finais, X ê cloro ou bromo ou iodo e R' ê metilo ou etilo. Esta reacção efectua-se normalmente na presença de um agente de condensação alcalino tal como uma amida, alcanolato ou hidreto de metal alcalino, ou de um composto de (metal alcalino)-alquilo ou arilo, consoante o caso, e efectua-se normal mente num solvente orgânico polar inerte â reacção, utilizando preferencialmente um eter cíclico tal como o dioxano e o tetra-hidrofurano ou uma das N,N-di-(alquil inferior)-alcano-amidas inferiores. Neste contexto os solventes preferenciais englobam o dioxano, Ν,Ν-dimetil-formamida, N,N-di-(n-propil)-formamida, N,N-dimetil-acetamida, Ν,Ν-dietilacetamida, N,N-dimetil-propionamida e semelhantes. Em geral utilizam-se quantidades equimolares
A
de reagente e de agente de reacção (isto é, entre 0,80 e aproximadamente 1,25 mol de reagente halogeneto relativamente ao material de partida 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-quinoxalinona) e a reacção efectua-se a uma temperatura compreendida entre 59C e 359C aproximadamente durante um período compreendido entre 7 e horas. Normalmente efectua-se a reacção à temperatura ambiente (209C) durante um período de tempo que seja normalmente de pe lo menos sete horas e inferior a 16 horas. Os agentes de condensação alcalinos necessários para a reacção escolhem-se entre a classe de bases de metal alcalino anteriormente enumeradas que sejam suficientemente fortes para formar sais com a 4-aril-sulfo nil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona ligeiramente ácida e ainda suficientemente suaves para não degradar a molécula orgânica as condições de reacção. Tais agentes de condensação alcalinos englobam, por exemplo, o hidreto de sodio, hidreto de lítio e hidreto de potássio, etc., assim como os alcanolatos inferiores de sódio e de potássio tais como o metilato de sódio e o terc-butõxido de potássio, e bem assim as amidas de metal alcalino tais como a sodamida, a amida de lítio, amida de potássio e etc. Depois de se completar a reacção, os desejados esteres alquílicos do ácido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alca noico obtêm-se facilmente a partir da mistura de reacção utilizando técnicas normalizadas bem conhecidas pelos especialistas na matéria, por exemplo, podendo diluir-se primeiro a mistura de reacção com água e extraindo depois com um solvente adequado tal como o acetato de etilo para finalmente proporcionar os esteres intermediários desejados após remoção prévia do solvente do extracto orgânico.
A conversão dos esteres metílico ou etílico do ácido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico, preparados conforme anteriormente descrito, nos correspondentes produtos finais de ácido livre da presente inven ção processa-se facilmente de um modo mais conveniente, por exemplo, efectuando a hidrólise segundo o método clássico catalizado por ácido, utilizando preferencialmente ácido sulfurico aquoso • em ácido alcanoico inferior tal como o ácido acético, a tempera. turas ligeiramente elevadas. Em geral, a reacção de hidrólise ca _ K — talizada por ãcido efectua-se a qualquer temperatura compreendida entre 209C e 809C aproximadamente, durante um período compreendido entre 15 minutos e 16 horas. Depois de se completar a reacção, os produtos finais do ãcido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico isolam-se facilmente a partir da mistura de reacção de acordo com procedimentos normalizados, tais como, a concentração in vacuo, seguindo-se a extracção com uma base e acidificando depois com um ãcido mineral para proporcionar o composto pretendido na forma de um precipitado facilmen te recuperãvel. Se desejado, pode efectuar-se depois a purificação adicional do material final por meio de cristalização a partir de um sistema solvente adequado, utilizando preferencialmente uma mistura de alcanol inferior/hexano.
Os compostos da invenção em que R na fórmula de I estrutural ê hidroxi-fenilo podem preparar-se fa cilmente a partir dos compostos correspondentes em que R é metoxi efectuando simplesmente a desalquilação dos mesmos de acordo com técnicas normalizadas bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Por exemplo, a utilização de tribrometo de boro converte facilmente o ãcido 4- (jo-metoxi-benzeno-sulfonil) -3,4-di-hidro -2(1H)-quinoxalinona-l-acético no compostos p-hidroxi correspondente. Além disso, alguns compostos da invenção de fórmula I estrutural onde R ê alcoxi-fenilo em que o referido substituinte ê alcóxi inferior de mais do que um atomo de carbono podem preparar-se em alternativa a partir dos correspondentes compostos de metoxi fazendo primeiro a conversão dos mesmos nos correspondentes derivados hidroxi e fazendo depois a alquilação dos últimos com, por exemplo, iodeto de etilo ou brometo de isopropilo de acordo com um processo bem conhecido pelos especialistas na mate ria. Conforme indicado anteriormente, os produtos finais de ãcido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanóico (de fórmula I estrutural) podem utilizar-se nesta forma para uso terapêutico da presente invenção ou podem simplesmente converter -se nos correspondentes derivados de ester alquílico (C^-Cg) inferior de acordo com técnicas convencionais.
Os esteres alquílicos inferiores dos ácidos 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alca-
J*' nõicos da presente invenção preparam-se geralmente por condensação do ácido com o álcool apropriado na presença de um catalizador ácido de acordo com o procedimento convencional da química orgânica. Este método proporciona uma via fácil para os esteres particulares gue não sejam obtidos no primeiro passo do processo da invenção.
Os materiais de partida do 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (de fórmula II estrutural) necessário para a preparação do ester 4-aril-sulfonil-3,4 -di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoato de etilo ou de metilo no primeiro passo do processo da presente invenção são todos com postos novos que se preparam fazendo reagir 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (3,4-di-hidro-2-hidroxi-quinoxalina), que ê um composto conhecido, com o cloreto de aril-sulfonilo apropriado segundo um processo catalizado por uma base para formar o deseja do derivado de aril-sulfonilo de acordo com os métodos convencio nais da síntese orgânica. Esta reacção particular descreve-se a seguir com pormenor na secção experimental da Memória descritiva (ver as preparações A-G).
Na presente invenção as bases quími cas que se utilizam como reagentes para a preparação dos sais de base farmaceuticamente aceitáveis anteriormente referidos são as que formam sais de base não tóxicos com os compostos de acido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-1-alcanoico aqui descrito, tais como o acido 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H) -quinoxalinona-1-acético, por exemplo. Estes sais de base não tõ xicos particulares englobam os que derivam de catiões farmacolõgicamente aceitáveis tais como o sódio, potássio, cálcio e magné sio, etc. Estes sais podem preparar-se facilmente tratando os com postos de ácido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona -1-alcanoico anteriormente referido com uma solução aquosa do ca tião farmacologicamente aceitável desejado, e evaporando depois a solução resultante até ã secura, de preferência sob pressão re duzida. Em alternativa podem preparar-se misturando soluções alcanõlicas inferiores dos compostos ácidos com o pretendido alcóxido de metal alcalino, e evaporando depois a solução resultante até à secura de modo idêntico ao anterior. Em qualquer dos casos
utilizam-se preferencialmente quantidades estequiomêtricas de reagentes no sentido de garantir uma reacção completa e rendimen tos máximos para obtenção do produto final desejado.
Conforme indicado anteriormente, os compostos de acido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico da presente invenção, incluindo os seus esteres., adaptam-se facilmente a utilização terapêutica como agentes para o controlo de estados patológicos diabéticos crónicos, dada a sua capacidade para reduzir os níveis de sorbitol nos pacientes diabéticos para um grau estatisticamente significativo. Por exem pio, descobriu-se que o 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, um agente típico e preferenci al da presente invenção, inibe a formação de níveis de sorbitol em ratazanas diabéticas para um grau altamente significativo quar do aplicado por administração intraperitoneal em um nível de dosagem de 100 mg/kg. Além disso, os compostos da presente invenção agora descritos podem administrar-se quer por via oral, tópj. ca ou parenteral. De um modo geral, estes compostos administram-se normalmente em doses compreendidas entre 1,0 mg e 200 mg aproximadamente por kg de peso do corpo por dia, embora ocorram necessariamente variações consoante o peso e estado do paciente que se pretende tratar e de acordo com a via particular de administração escolhida.
Estes compostos podem administrar-se isolados ou em combinação com veículos farmacologicamente aceitãveis através de qualquer das vias anteriormente indicadas, e tal administração pode efectuar-se quer em dosagem simples quer em dosagens múltiplas. Mais particularmente, os compostos da pre sente invenção podem administrar-se segundo uma ampla diversidade de formas de dosagem diferentes, isto ê, podem combinar-se com diversos veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de pastilhas, cápsulas, pilulas, comprimidos, bombons rígidos, pós, aspersões, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes e semelhantes. Tais veículos englobam os diluentes sólidos ou agentes de enchimento, meios aquosos esterilizados e diversos solventes orgânicos não tóxicos. Em geral, os compostos • da presente invenção estarão presentes em formas de dosagem em — níveis de concentração variando entre aproximadamente 0,5% e 90% em peso da composição total para proporcionar a dosagem unitária pretendida.
Para administração oral podem utili zar-se pastilhas contendo diversos excipientes tais como o citra to de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio em conjunto com diversos agentes de disintegração tais como o amido e preferencialmente o amido de batata ou de mandioca, ãcido algínico e diversos silicatos completos, em conjunto com agentes de ligação tais como polivinil-pirrolidona, gelatina e acacia. Em adição, para a preparação de pastilhas são frequentemente muito úteis agentes de lubrificação tais como o estearato de magnésio, laurij. -sulfato de sódio e o talco. Também se podem utilizar composições sólidas de um tipo semelhante como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina macia e dura; os materiais preferenciais pa ra este fim englobarão também os polietileno-glicÓis de elevado I peso molecular. Quando se pretender uma suspensão aquosa e/ou elixires para administração oral, pode combinar-se o ingrediente activo essencial com diversos agentes edulcorantes ou aromatizan tes, substâncias de coloração ou corantes, e ainda agentes de suspensão/ou emulsionantes se desejado, em conjunto com diluentes tais como a água, etanol, propileno, glicol, glicerina e diversas combinações suas.
Para administração parenteral podem utilizar-se soluções destes ácidos 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico ou dos seus esteres em óleo de gergelim ou de amendoim ou em propileno-glicol aquoso ou N,N-dimetil-formamida, assim como soluções aquosas esterilizadas dos correspondentes sais de metal alcalino ou de metal alcalino-ferroso solúveis em água, anteriormente referidos. Se necessário tais soluções aquosas podem ser adequadamente tamponadas e poder -se-ã tornar primeiro o diluente líquido isotónico com glicose ou com uma solução salina em quantidade suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Para os fins pretendidos, os meios aquosos esterilizados utilizados • cbtêm-se facilmente de acordo com técnicas normalizadas bem co-
nhecidas pelos especialistas na matéria. Em adição, também é pos sível administrar os referidos compostos do acido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico e os seus esteres topicamente através de uma solução oftálmica apropriada (0,5> -2,0% (aplicada gota a gota sobre o olho)).
A actividade dos compostos da presente invenção, como agentes para o controlo de estados patológi cos diabéticos crónicos, determina-se pela sua capacidade para satisfazer com sucesso um ou dois dos seguintes ensaios farmacológicos ou biológicos normalizados, por exemplo, (1) medição da sua capacidade para inibir a actividade do enzima de aldose- redutase isolado, e (2) medição da sua capacidade para reduzir ou inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciático de ratazanas com glicosuria intensa (isto ê, diabéticas).
PREPARAÇÃO A
Agitou-se a 409C sob uma atmosfera de azoto uma suspensão de lOg (0,068 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (3,4-di-hidro-2-hidroxi-quinoxalina) /preparada com um rendimento de 50% de acordo com o procedimento descrito por W.H. Perkin e outros no Journal of the Chemical Society, Vol 123, p. 2399 (1923)./ e de 9,6 g (0,069 mol) de carbonato de potás. sio em 250 ml de acetona, enquanto se adicionava 11,5 g (0,07 mol) de cloreto de benzeno-sulfonilo durante um período de 30 minutos. Seguidamente aqueceu-se a mistura de reacção ã temperatura de re fluxo durante 14 horas e depois verteu-se sobre 500 ml de gelo. 0 sólido castanho resultante recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar 10,2 g (52%) de 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H0-quinoxalinona pura, p.f. 183-1869C. 0 produto puro caracterizou-se ainda pelos dados de ressonância magnêti. ca nuclear e por análise elementar.
Análise Calculada para C, 58.32; H, 4.19, N, 9.72.
Encontrado: C, 58.36; H, 4.37; N, 9.58.
ι n ~ PREPARAÇÃO B
Agitou-se ã temperatura ambiente (209C) sob uma atmosfera de azoto uma suspensão de 4,0 g (0,027 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona e de 4,0 g (0,029 mol) de carbonato de potássio em 100 ml de acetona, enquanto se lhe adicionava lentamente, gota a gota, 6,77 g (0,035 mol) de cloreto de o-tolueno-sulfonilo. Depois agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente durante um período de aproximadamente 71 horas antes do processamento. Este efectuou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em acetato de etilo, lavando com ãcido clorídrico IN, secando sobre sulfato de magnésio anidro e tratando o filtrado orgânico seco com carvão activado. O filtrado límpido assim obtido (isto é, após a filtração) concentrou-se depois in vacuo para proporcionar o produto sólido pre tendido. A recristalização deste último material a partir de ace tato de etilo/hexano (duas vezes) proporcionou depois 1,06 g (20 %) de 4-(o-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona, p.f. 149-1519C.
Análise calculada para C, 59.58; H, 4.67; N, 9.27
Encontrado: C, 59.63; H, 4.71; N, 9.15
PREPARAÇÃO C
Agitou-se uma solução constituída por 4,0 g (0,027 mol) de 3,4-di-hidro-2 (1H) -quinoxalinona disso.1 vida em 100 ml de clorofórmio contendo 2,73 g (0,027 mol) de tri etil-amina (3,74 ml) num balão de 250 ml, sob uma atmosfera de azoto seco ã temperatura ambiente (209C), enquanto se lhe adicio nava lentamente, gota a gota, 5,84 g (0,03 mol) de cloreto de £-fluoro-benzeno-sulfonilo dissolvido em 100 ml de clorofórmio. Se guidamente agitou-se a mistura de reacção durante um período aproximado de 64 horas e finalmente verteu-se em 300 ml de água. A extracção da mistura aquosa com clorofórmio seguida pela evapo ração do solvente sob pressão reduzida proporcionou então um resíduo sólido o qual se dissolveu posteriormente em acetato de eti • lo e se lavou com ãcido clorídrico 1N. Depois concentrou-se a so lução lavada de acetato de etilo in vacuo e recristalizou-se o material sólido residual a partir de acetato de etil/hexano (duas vezes) para proporcionar 2,81 g (37%) de 4-(jo-fluoro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona, p.f. 176-1789C.
Análise calculada para ci4HnFN2°3S: C, Encontrado: C,
54.89; H, 3.62; N, 9.15
54.93; H, 3.59; N, 8.79.
PREPARAÇÃO D
Agitou-se uma solução constituída por 6,7 g (0,045 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona dissol vida em 150 ml de clorofórmio contendo 10,1 g (0,10 mol) de trietil-amina (14 ml) num balão sob uma atmosfera de azoto ã tempe ratura ambiente (209C), enquanto se lhe adicionava lentamente, gota a gota, 10,6 g (0,05 mol) de cloreto de £-cloro-benzeno-sul fonilo dissolvido em 150 ml de clorofórmio. Depois agitou-se a mistura de reacção durante um período de sete horas, adicionou-se à mistura outro equivalente de cloreto de g-cloro-benzeno-sulfonilo e manteve-se a agitação durante mais aproximadamente 16 horas (isto ê, durante a noite). Depois de se completar este passo evaporou-se a mistura de reacção atê ã secura, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo resultante em água, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Após a remoção do agente de secagem por meio de filtração, concentrou-se o filtrado resultante in vacuo e seguidamente dissolveu-se o material residual em acetato de etil, lavou-se com ácido clorídrico 1N e secou-se sobre sulfato de magnésio ani dro. 0 filtrado orgânico seco tratou-se depois com carvão activa do, filtrou-se novamente, e o filtrado límpido assim obtido concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto cristalino preten dido. A recristalização deste ultimo material a partir de acetato de etilo/hexano (duas vezes) proporcionou 3,97 g (27%) de 4-(p-cloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona pura, p.f. 213-2159C. Uma recristalização posterior fez o ponto de fusão subir para 215-2179C.
Análise calculada para C
14H11
C1N2O3S;
Encontrado:
C, c,
52.09; H, 3.44, N,
52.23; H, 3.37; N,
8.67
8.63.
*1 o
PREPARAÇAO Ε
Aqueceu-se em banho de vapor uma so lução constituída por 4,0 g (0,027 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona dissolvida em 35 ml de ácido acético glacial e tratou-se com 6,48 g (0,034 mol) de cloreto de g-tolueno-sulfoni lo, seguindo-se a adição de 2,8 g (0,034 mol) de acetato de sódio. O acetato de sódio adicionou-se sucessivamente em porções equivalentes a um-meio, um-quarto, um-oitavo e um-oitavo (isto é, em porções molares de 0,0135; 0,007; 0,0035 e 0,0035), seguin do-se uma porção final equivalente a um-quarto (0,007 mol). Permitiu-se que a mistura de reacção aquecesse durante um período de 10 minutos apõs cada adição e durante um período de 15 minutos após a adição final. Depois de se completar este passo agitou-se a mistura vigorosamente enquanto se lhe adicionava rapida mente água (cerca de 300 ml) no sentido de efectuar a precipitação. Os cristais formados recolheram-se depois por meio de filtração por sucção e lavaram-se sucessivamente com porções separa das de ácido acético a 60%, ácido clorídrico 6N e água, seguindo -se a secagem num dessecador durante a noite durante um período de aproximadamente 16 horas. 0 produto assim obtido recristalizou-se a partir de etanol e de alguma água para proporcionar 4,85 g (60%) de 4- (jo-tolueno-sulfonil) -3,4-di-hidro-2 (1H) -quinoxalino na pura, p.f. 189-1919C.
Análise calculada para C
Encontrado:
C,
C,
59.58;
59.67;
H,
H,
4.67; N, 9.27
4.58; N, 9.23.
PREPARAÇÃO F
Aqueceu-se em banho de vapor uma so lução constituída por 4,0 g (0,027 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona dissolvida em 50 ml de ácido acético glacial e tratou-se com 7,03 g (0,0034 mol) de cloreto de g-metoxi-benzeno -sulfonilo, seguindo-se a adição de 2,8 g (0,034 mol) de acetato de sódio. O acetato de sódio adicionou-se sucessivamente em porções molares de 0,0135; 0,007; 0,0035 e 0,0035, tendo-se permiti do um período de aquecimento de 15 minutos entre cada adição. De «·»
pois adicionou-se uma porção molar final de 0,007 de acetato de sodio e permitiu-se um período de aquecimento adicional de 15 mi nutos. Depois de se completar este passo, verteu-se a mistura de reacção resultante em 450 ml de água e agitou-se ate se atingir a temperatura ambiente. Nesta altura, recuperou-se o produto por meio de filtração, lavou-se com ácido acético aquoso a 60% e com água, e secou-se ao ar até proporcionar um peso constante (produ ção de 7,5 g). A recristalização deste último material a partir de etanol aquoso proporcionou depois 7,0 g (81%) de 4-(j3-metoxi-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona, p.f. 164-1669C. Uma recristalização posterior a partir de acetato de eti_ lo/hexano fez subir o ponto de fusão para 180-1829C.
Análise calculada para C
Encontrado:
C,
C,
56.59; H,
56.82; H,
4.43; N,
4.36; N,
8.80
8.58.
PREPARAÇÃO G
Aqueceu-se a 1009C uma solução cons tituída por 7,0 g (0,047 mol) de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona dissolvida em 50 ml de ácido acético glacial e tratou-se com
14,5 g (0,059 mol) de cloreto de 2,5-di-cloro-benzeno-sulfonilo. Depois levou-se a solução resultante ate ao ponto de ebulição, seguindo-se a adição de 4,7 g (0,059 mol) de acetato de sódio. 0 acetato de sódio adicionou-se sucessivamente em porções molares de 0,024; 0,011; 0,006; 0,006 e 0,0011, tendo-se permitido um pe ríodo de aquecimento de 15 minutos entre cada adição. Depois adi cionou-se uma porção final de 0,011 mol de acetato de sódio e per mitiu-se um período de aquecimento adicional de 30 minutos. Depois de se completar este passo verteu-se a mistura de reacção resultante em 500 ml de água e arrefeceu-se até ã temperatura am biente (209C) com agitação. Nesta altura, recuperou-se o produto por meio de filtração e depois dissolveu-se em acetato de etilo seguindo-se a lavagem da solução orgânica com ácido clorídrico 5N e a secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Após a remoção do agente de secagem por meio de filtração e de parte do solvente por evaporação sob pressão reduzida, o concentrado proporcionou um material residual cristalino que se recristalizou posteri.
i .........,.............- ...
. r' : '..A ormente a partir de etanol aquoso para proporcionar 2,9 g (17%) do 4-(2,5-di-cloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona pura, p.f. 228-2309C.
Análise calculada para: ci4Hiqc12N2°3S: C, 47.07; H, 2.82; N, 7.84
Encontrado: C, 46.83; H, 2.85; N,
7.68.
EXEMPLO 1
Tratou-se uma suspensão de 192 ml (0,004 mol) de hidreto de sodio a 50% em 15 ml de dioxano num ba Ião seco sob uma atmosfera de azoto, com um grama (0,0035 mol) de 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da preparação A) em 20 ml de dioxano e depois com 688 mg (0,004 mol) de bromo-acetato de etilo durante um período de 15 minutos. Agitou-se a mistura de reacção resultante à temperatura ambiente (209C) durante um período de 7 horas, verteu-se sobre 400 ml de gelo, e o produto sólido precipitado recristalizou-se a partir de tetra-cloreto de carbono para proporcionar 844 mg (65%) de 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-1-acetato de etilo puro, p.f. 113-1159C. O produto puro caracteri^ zou-se ainda por meio dos dados de ressonância magnética nuclear e por análise elementar.
Análise calculada para ^θΗ^^Ο^ε: C, 57.74; H, 4.85; N, 7.48 Encontrado: C, 57.39; H, 4.88; N, 4.72.
EXEMPLO 2
Tratou-se uma suspensão de 336 ml (0,007 mol) de hidreto de sódio a 50% em 20 ml de dioxano num ba Ião seco sob uma atmosfera de azoto, com 1,8 g (0,006 mol) de 4-(o-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da preparação B) dissolvida em 40 ml de dioxano) • (adicionado lentamente com agitação PARA EVITAR A FORMAÇÃO DE ES . PUMA) e depois com 1,17 g (0,007 mol) de bromo-acetato de etilo
E (0,81 ml) dissolvido em 10 ml de dioxano, o qual se adicionou lentamente gota a gota com agitação. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente (209C) durante um perí odo de aproximadamente 16 horas (isto ê, durante a noite) antes de se efectuar o processamento. Este último efectuou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em agua, extraindo com acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnésio ani dro e tratando o filtrado orgânico seco com um carvão activado.
filtrado límpido assim obtido (isto e apõs a filtração) concen trou-se depois in vacuo para proporcionar o produto cristalino pretendido. A recristalizaçao deste último material a partir de éter dietílico/hexano proporcionou depois 262 mg (11%) de 4-(o-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo puro, p.f. 113-1159C.
Análise calculada para C]_9H20N2°5S:
Encontrado:
C,
C,
58.74; H, 5.19; N, 7.21
58.93; H, 5.17; N, 6.96.
EXEMPLO 3
Tratou-se uma suspensão agitada de 960 mg (0,020 mol) de hidreto de sõdio a 50% em 20 ml de dioxano num balão seco sob uma atmosfera de azoto, com 5,3 g (0,017 mol) de 4-(p-fluoro-benzeno-sulfonil)3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da preparação C) em suspensão em 100 ml de dioxano (adicionado lentamente para evitar a formação de espuma) e depois com 3,34 g (0,020 mol) de bromo-acetato de etilo (2,3 ml) diluido com 20 ml de dioxano, o qual se adicionou gota a gota. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambien te (209C) durante um período de aproximadamente 16 (isto é, durante a noite) antes de se efectuar o processamento. Este efectu ou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em água, extraindo com acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnésio anidro e concentrando o filtrado orgânico seco, seguindo-se o tratamento com tetra-cloreto de carbono para induzir a cristalização. A recristalizaçao do material sólido assim obtido a partir de tetra-cloreto de carbono e depois a partir de éter
Ί c dietílico/hexano proporcionou um produto bruto que se lavou posteriormente diversas vezes com ácido clorídrico 5N depois de se ter dissolvido primeiro com éter dietílico. Depois fez-se a cromotografia do produto lavado numa coluna de gel de sílica, utili zando como eluente benzeno contendo ácido acético glacial a 1%. Combinaram-se as primeiras dez fracções e posteriormente concentrou-se in vacuo, seguindo-se uma lavagem com hexano para remover o excesso de ácido acético. 0 concentrado lavado foi seguida mente nucleado em hexano para induzir a cristalização, e depois recristalizou-se o produto bruto cristalino obtido desta maneira, a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 420 mg (6%) de 4-(p-fluoro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxa linona-l-acetato de etilo puro, p.f. 94-969C.
Análise calculada para C^H^F^OgS: C, 55.09; H, 4.37; N, 7.14 Encontrado: C, 55.25; H, 4.46; N, 7.13.
EXEMPLO 4
Tratou-se uma suspensão de 700 mg (0,0145 mol) de hidreto de sodio a 50% em 25 ml de dioxano num balão seco sob uma atmosfera de azoto com 4,0 g (0,012 mol) de 4-(p-cloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da preparação D) em suspensão em 150 ml de dioxano (adicionado lentamente com agitação para evitar a formação de es puma) e depois com 2,42 g (0,0145 mol) de bromo-acetato de etilo (1,67 ml) diluído com 20 ml de dioxano, o qual se adicionou lentamente, gota a gota, com agitação. Seguidamente agitou-se a mis tura de reacção ã temperatura ambiente (209C) durante um período de aproximadamente 16 horas (isto ê durante a noite) antes de se efectuar o processamento. Este efectuou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em água, extraindo com acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnésio anidro e concentrando o filtrado orgânico seco. Depois fez-se a cromatografia da substância com aspecto de goma oleosa, numa coluna de gel de sílica utilizando como eluente benzeno contendo ácido acético glacial a 1%. Combinaram-se as fracções números 8-20 contendo o produto e seguidamente concentrou-se in vacuo, seguindo-se uma lavagem com éter dietílico/hexano para remover o excesso de ácido acético. 0 concentrado lavado foi seguidamente nucleado em he xano para induzir a cristalização, e o produto cristalino obtido por este processo recristalizou-se posteriormente a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 560 mg (11%) de 4-g-cloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo, (p.f. 97-999C).
Análise calculada para Ο^Η^γΟΙ^Ο^δ: C, 52.87; H, 4.19; N, 6.85 Encontrado: C, 53.18; H, 4.11; N, 7.09
EXEMPLO 5
Tratou-se uma suspensão agitada de 576 mg (0,012 mol) de hidreto de sõdio a 50% em 25 ml do dioxano num balão seco sob uma atmosfera de azoto, com 3,0 g (0,01 mol) de 4-(p-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da Preparação E) dissolvido em 25 ml de dioxano (adicionado lentamente para evitar a formação de espuma) e depois com 2,00 g (0,012 mol) de bromo-acetato de etilo (1,38 ml) diluído com 15 ml de dioxano, o qual se adicionou lentamente, gota a gota. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção ã temperatura am biente (209C) durante um período de aproximadamente 16 horas (i£ to é, durante a noite) antes de se efectuar o processamento. Este efectuou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o re síduo em água, extraindo com acetato de etilo, secando sobre fos fato de magnésio anidro e tratando o filtrado seco com carvão ac tivado. O filtrado límpido assim obtido (isto é, após a filtração) concentrou-se depois in vacuo para proporcionar cristais do produto final pretendido.
A recristalização deste ultimo mate rial a partir de eter dietílico/hexano proporcionou então 291 mg (8%) de 4-(p-tolueno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-1-acetato de etilo puro, p.f. 105-1089C.
Análise calculada para : C, 58.74; H, 5.19; N, 7.21
Encontrado: C, 58.59; H, 5.16; N, 7.31.
_ i« EXEMPLO 6
Tratou-se uma suspensão agitada de 720 mg (0,015 mol) de hidreto de sódio a 50% em 30 ml de dioxano num balão seco sob uma atmosfera de azoto, com 4,0 g (0,013 mol) de 4-(g-metoxi-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona (o produto da Preparação F) dissolvida em 55 ml de dioxano (adicionado lentamente para evitar a formação de espuma) e depois com 2,5 (0,015 mol) de bromo-acetato de etilo (1,7 ml) diluído com 15 ml de dioxano, o qual se adicionou lentamente, gota a gota. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção ã temperatura ambiente (209C) durante um período de aproximadamente 64 horas antes do processamento. Este efectuou-se concentrando a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em água, extraindo com acetato de etilo, secando sobre sulfato de magnésio anidro e concen trando o filtrado orgânico seco. A substância gomosa que resultou após a evaporação do solvente cristalizou em éter dietílico para proporcionar 2,16 g do produto bruto com o ponto de fusão a 107-1099C. A recristalização deste último material a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou 1,46 g (29%) de 4-(jo-metoxi -benzeno-sulfonil)-3,4-di~hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo puro, p.f. 118-1209C.
Análise calculada para | c, | 56.42; | H, | 4.98; | N, | 6.93 |
Encontrado: | c, | 56.52; | H, | 4.99; | N, | 6.80. |
EXEMPLO 7
Tratou-se uma suspensão agitada de 600 mg (0,0125 mol) de hidreto de sódio a 50% em 25 ml de dioxano num balão seco sob uma atmosfera de azoto, com 3,8 g (0,01 mol) de 4-(2,5-dicloro-benzeno-sulfonil)-2(1H)-quinoxalinona (o produto da preparação G) dissolvida em 75 ml de dioxano (adicionado lentamente para evitar a formação de espuma) e depois com 2,1 g (0,0125 mol) de bromo-acetato de etilo (1,4 ml) diluído com 20 ml de dioxano, o qual se adicionou lentamente, gota a gota. Seguidamente agitou-se a mistura de reacção à temperatura am biente (209C) durante um período de aproximadamente 64 horas antes de se efectuar o processamento. Este efectuou-se concentran-
do a mistura in vacuo, dissolvendo o resíduo em água, extraindo com acetato de etilo e concentrando o extracto orgânico, seguindo-se a cristalização do resíduo em tetra-cloreto de carbono para proporcionar 1,75 g de produto bruto com um ponto de fusão de 132,5-1359C. A recristalização deste último material a partir de tetra-cloreto de carbono (duas vezes) proporcionou 910 mg (19%) de 4-(2,5-dicloro-benzeno-sulfonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxali nona-l-acetato de etilo puro, p.f. 134-1369C.
Analise calculada para C18H16C12N2°5S:
Encontrado:
C,
C,
48.76; H,
48.66; H,
3.64; N, 6.32
3.59; N, 6.22
EXEMPLO 8
Durante um período de 15 minutos aqueceu-se a 809C uma suspensão de 3 g (0,008 mol) de 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acetato de etilo em 30 ml de ácido sulfúrico aquoso a 30% e em 20 ml de acido acético a 98%, e depois aqueceu-se a 609C durante um período de 5 horas e finalmente manteve-se ã temperatura ambiente (209C) durante um período de 16 horas. Depois concentrou-se a solução resultante sob pressão reduzida para proporcionar um óleo, o qual se dissolveu posteriormente, numa solução de bicarbonato de sõdio aquosa saturada e depois tratou-se com ácido clorídrico 3N para proporcionar um precipitado. O produto sólido recuperou-se por meio de filtração e depois recristalizou-se a partir de etanol/ /éter de petroleo após tratamento com carvão activado para proporcionar 750 mg (27%) de ácido 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-acético puro, p.f. 1229C (com decomposição) . O produto puro caracterizou-se ainda por meio dos dados de ressonância magnética nuclear e por análise elementar.
54.77; H, 4.17;
7.98
54.83; H, 4.44;
7.97.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de um ãcido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico da fórmula: alquílico (C^-Cg), ou de um sal de ou de um seu derivado ester base do referido ãcido com um catião farmacologicamente aceitável, em que R representa fenilo, hidroxi-fenilo, fluoro-fenilo, cloro-fenilo, dicloro-fenilo, bromo-fenilo, alquil(C^-C^)-fenilo ou alcóxi (C^-C^)-fenilo, e n ê um ou dois, caracterizado por se fazer reagir um composto de 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona adequadamente substituído com a fórmula:II em que R tem a significação anterior com um ester do ãcido halo-alcanóico inferior apropriado com a fórmula X(CH2) COOR, em que n tem a significação anteriormente referida para a fórmula I estrutural, X é cloro, bromo ou iodo e R* representa metilo ou etilo, na presença de um agente de condensação alcalino, para proporcionar um ester alquílico (C^-C2) do ãcido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanõico e, se necessário, por se hidrolizar o referido ester no ãcido livre correspondente, e depois, se necessário, se converter o referido ãcido no seu deI rivado de ester alquílico (C^-Cg) num sal de base do ãcido com um catião farmacolõgicamente aceitável.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se utilizarem quantidades fundamentalmente equimolares do referido ester do acido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanõico e do referido ester do ãcido halo-alcanóico inferior.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o agente de condensação alcalino utilizado ser um hidreto de metal alcalino.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por a reacção de condensação se efectuar num solvente orgânico inerte à reacção a uma temperatura compreendida entre 59C e 359C aproximadamente.- 5^ Processo de acordo com a reivindica ção 4, caracterizado por o solvente utilizado ser um éter cíclico.r-xProcesso de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado por o solvente utilizado ser o dioxano.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o ester alquílico (C^-C2) do acido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona-l-alcanoico obtido no passo de condensação se submeter posteriormente a hidrólise catalizada por acido até se completar totalmente a reacção anteriormente referida para proporcionar o correspondente ácido 4-aril-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinoxalinona-l-alcanoico de fórmula I estrutural.Processo de acordo com a reivindica ção 7, caracterizado por se efectuar a reacção de hidrólise cata lizada por ácido em meio solvente do ácido alcanóico inferior na presença de ácido sulfúrico aquoso a uma temperatura compreendida entre 209C e 809C aproximadamente.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o composto preparado no passo de conden sação principal ser 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2-(1H)-quino • xalinona-l-acetato de etilo.Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por o composto preparado no passo de hidrólise final ser o ãcido 4-benzeno-sulfonil-3,4-di-hidro-2(1H)-qui noxalinona-l-acêtico.
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