JPH0372459A - ジアリールスチリルキノリン二酸 - Google Patents

ジアリールスチリルキノリン二酸

Info

Publication number
JPH0372459A
JPH0372459A JP2132754A JP13275490A JPH0372459A JP H0372459 A JPH0372459 A JP H0372459A JP 2132754 A JP2132754 A JP 2132754A JP 13275490 A JP13275490 A JP 13275490A JP H0372459 A JPH0372459 A JP H0372459A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
chloro
quinolinyl
thio
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2132754A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07103107B2 (ja
Inventor
Robert N Young
エヌ．ヤング ロバート
Jacques-Yves Gauthier
ジヤツク―イヴ　ゴーチエ
Robert Zamboni
ロバート　ザンボニ
Michel L Belley
ミシエル　エル．ベリイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Frosst Canada and Co
Original Assignee
Merck Frosst Canada and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada and Co filed Critical Merck Frosst Canada and Co
Publication of JPH0372459A publication Critical patent/JPH0372459A/ja
Publication of JPH07103107B2 publication Critical patent/JPH07103107B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン類及びその生物学的活性、特に種々の病
気の状態や症状に於ける役割は既に述べられている。例
えば米国特許第４．６８３，３２５号（１９８７年、７
月２８日）参照、これを本明細書に引用する。
数種の化合物は哺乳類、特にヒトに於けるロイコトリエ
ン類の作用を拮抗する能力を示す。例えば英国特許第２
，０５８，７８５号及び同第２，０９４，３０１号、欧
州特許第５６．１７２号、同第６１，８００号及び同第
６８、７３９号参照。
欧州特許第１１０，４０５号（１９８４年６月１３日）
は抗炎症及び抗アレルギー性置換ベンゼンを記載し、ロ
イコトリエン抑制剤、即ち５−リポキシゲナーゼ経路抑
制剤であることを開示している。
本発明は、ロイコトリエン及びＳＲＳ−Ａ拮抗薬又はロ
イコトリエン類の生合成阻害剤としての活性を持つ化合
物、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体並
びにこれらの化合物を哺乳類（特にヒト）に使用する方
法及び医薬処方に関する。
本発明の化合物は、ロイコトリエン拮抗薬又は生合成阻
害剤として活性があることから、抗喘息剤、抗アレルギ
ー剤及び抗炎症剤として有用であり、アレルギー性鼻炎
、慢性気管支炎の治療及び乾意、アトピー性湿疹のよう
な皮膚疾患の軽減に有用である。これらの化合物は心臓
血管及び血管系でロイコトリエンの病理作用例えばアン
ギナを引き起こすような作用を拮抗あるいは阻害するの
にも有用である。本発明の化合物はアレルギー性結膜炎
を含む眼の炎症及びアレルギー疾患の治療に有用である
。これらの化合物は細胞保護剤としても有用である。
従って本発明の化合物は哺乳類（特にヒト）の病気状態
例えばびらん性胃炎、びらん性食道炎、炎症性内蔵疾患
、エタノールで誘発された出血性びらん、肝臓虚血、有
害薬剤で誘発された肝臓、膵臓、腎臓又は心筋の組織の
損傷又は壊死、ＣＣＺ４及びＤ−ガラクトサミンのよう
な肝臓に対して毒性を有する薬剤によって生じた肝臓柔
組織の損傷、虚血性腎臓機能不全、病気で誘発された肝
臓の損傷、胆汁酸で誘発された膵臓又は胃の損傷、外傷
又はストレスによって誘発された細胞損傷及びグリセリ
ンで誘発された腎臓機能不全を治療又は予防するのに用
いることもできる。
本発明の化合物は弐Ｉによって最も良く表わされる。
３ （式中 Ｒ１はＨ，ハロゲン＋Ｃ１〜Ｃ，アルキル＋　Ｃ２〜Ｃ
Ｂアルケニル＋　Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、　−Ｃｈ　、
　−５Ｒ”。
Ｓ　　（０）Ｒ２，−５（０）Ｊ”、　　−ＮＲ”Ｒ３
，−０Ｒ３，−ＣＯＯＲ”。
−（Ｃ＝０）ｌ？″、　−Ｃ（ＯＲ）Ｒ’ｌ？’、　−
ＣＮ、　−Ｎｏｚ＋−ＮＺ、置換された若しくは置換さ
れないフェニル、置換された若しくは置換されないベン
ジル、置換された若しくは置換されない２−フェネチル
又は置換された若しくは置換されないピリジルである。
Ｒ２は０１〜Ｃ，アルキル＋Ｃ１〜Ｃ，アルケニル、Ｃ
Ｚ〜Ｃ。
アルキニル、−ＣＦ３．置換された若しくは置換されな
いフェニル、置換された若しくは置換されないベンジル
又は置換された若しくは置換されない２−フェネチルで
ある。
Ｒ３はＨ又はＲ２である。
Ｒ４はＨ，ハロゲン、　−ＮＯｘ、　−ＣＮ、　−ＯＲ
’、−３Ｒ”、　ＮＲ３Ｒ”又はＣ９〜Ｃ，アルキルで
ある。
ＣＲ’Ｒ’　は天然ア旦ノ酸のラジカルであることがで
きる。
Ｒ５はＨ，ハロゲン、−ＮＯ□、　−Ｎｌ＋　−ＣＮ、
　−ＳＲ”、　−ＮＲ３１？３．−０１？”、　Ｃ，〜
Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝０）Ｒ”又は〜５（Ｏ）Ｚｎ２
である。
Ｒ６は−（ｃｕｚ）　、−Ｃ（Ｒ’Ｒ’）−（ＣＨ２）
　、−Ｒ”又はＣｌ２Ｃｏ−ＮＲ’　２Ｒ’　２である
。
Ｒ７はＨ又はＣ８〜Ｃ４アルキルである。
Ｒ８はＡ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、Ｓ又はＯか
ら選択される１又は２個の核へテロ原子を含み、複素環
ラジカルの多環が５又は６個の原子から形成される単環
又は二環式複素環ラジカル又は Ｂ）ラジカルＷ−Ｒ’である。
Ｒ９は２１個までの炭素原子を含み、（１）炭化水素ラ
ジカル又は（２）有機非環式又は環内に１個以下のへテ
ロ原子を含む単環式カルボン酸のアシルラジカルである
。
Ｒ１０は一５Ｒ１１，−０ＲＩＺ又は−ＮＲＩ　２Ｒｌ
　２である。
Ｒ１１は０１〜Ｃ，アルキル、　−（Ｃ＝０）Ｒ”、置
換された若しくは置換されないフェニル又は置換された
若しくは置換されないベンジルである。
ＲＩ２はＨ，Ｒ”、アダマンチル、ナフチル、ハロゲン
置換Ｃ８〜Ｃ４アルキル、ＣＩ〜Ｃ６アルキレンーＯＲ
３であるか又は同じＮに結合した２つのＲＩＺ基はＯ９
Ｓ又はＮから選択される２個までのへテロ原子を含む５
又は６員環を形成することができる。
Ｒ１３はＣ１〜ＣＩ＋アルキル、０２〜Ｃ，アルケニル
、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−ＣＦ、又は置換されないフ
ェニル。
ベンジル若しくは２−フェネチルである。
ｎ′４はＨ又はｎ′１である。
ｎ′５はＲ３又はハロゲンである。
１１７１６　はＨ，Ｃ，〜Ｃ４アルキル又はＯＨである
。
ｎ′７　はＣ，〜Ｃ，アルキル、Ｃ２〜Ｃ，アルケニル
＋Ｃ２〜Ｃ，アルキニル又は置換された若しくは置換さ
れないフェニル、ベンジル若しくは２−フェネチルであ
る。
Ｒ１８はＣ１〜Ｃ８アルキル＋Ｃ２〜Ｃ８アルケニル＋
　ＣＺ〜Ｃ８アルキニル、　−ＣＦ、又は置換された若
しくは置換されないフェニル、ベンジル又は２−フェネ
チルである。
Ｒ１１ｌ　はＣ，〜Ｃ，アルキル、　Ｃｚ〜Ｃｅアルケ
ニル、Ｃ，〜Ｃ８アルキニル、　−ＣＦ、、　ｆｉ換さ
れたフェニル又は置換されないフェニル、ベンジル若し
くは２−フェネチルである。
ＲＩＯはＨ又はｎ′７である。
ｍ及びｍ′は独立してＯ〜８である。
ｎ及びｎ′は独立して０又はｌであるが両方０であるこ
とはない。
ｐ及びｐ′は独立してＯ〜８である。
ｍ　＋　ｎ　＋　ｐはＲ２がｏ、　　ｓ、　５（０）又
は５（０）２であるとき１〜１０である。
ｍ　＋　ｎ　＋　ｐはＲ２がＣ９３ＲＩｂであるときＯ
〜１０である。
ｍ′＋ｎ′＋ｐ′はＲ３がｏ、　　ｓ、　ｓ＜ｏ＞又は
５（０）２であるとき１〜１０である。
ｍ　ｌ　＋　ｎｌ　＋　ｐＪはＲ３がＣ９３ＲＩｂであ
るときＯ〜１０である。
ｒはががＮＥＴ（−１？’、　−１？’）であるときＯ
又はｌである。
ｒはｚｌが−ＣＯＮＲ３であるか又はｎ＝０のとき１で
ある。
ｒ′はＲ２がＨＥＴ（−Ｒ３，−Ｒ’）であるときＯ又
は１である。
ｒ′はＲ２がＣ０ＮＲ３であるか又はｎ′−０のとき１
である。
ＳはＯ〜３である。
Ｑｌ及びＱｌは独立して−ＣＯＯＩ？　’　、　　テト
ラゾール。
メチルテトラゾール、　−ＣＯＯＲｂ、　−ＣＯＮＲ３
（０）Ｊ”ＣＮ、　−ＣＯＮＲ”Ｒ”、　−ＣＨｏ、　
−ＣＨｚＯＨ，−ＣＯＣ！（ｚＯＨ。
ＮＲ’５（０）ｚＲＩｆｆ、　−Ｃ（０）Ｒ”、　−Ｎ
Ｒ”Ｃ（０）ＯＲ＋？。
ＮＲＩ２Ｃ（０）ＮＲ’　”Ｒ’　ｚ、−ＮＲ’Ｃ（０
）Ｒ’　ｓ、　−ＱＣ（０）ＮＲ”Ｒ’　”５（０）ｚ
Ｒ１１′、　−５（０）Ｒ”’、　−５（０）２ＮＲＩ
２Ｒ”、−ＮＯ□。
ＮＲＩＺ　　　　　ｎ′３ Ｉ５ Ｉ５ ３ ３ Ｚｌ及びＲ２は独立して−ＣＯＮＲ’−又は−ＨＥＴ（
−＋１３−Ｒ’）であり、但しそれらの少なくとも１個
はＨＥＴ（−Ｒ３，−Ｒｓ）−テアル。
か又はＱｌあるいはＱｌがＣ０ＯＨであり、Ｒ４がＯｌ
ｌ　、−５ｌ＋又は−ＮＨＲ３である場合には、Ｑｌあ
るはＱｌとＲ４とそれらが結合している炭素は脱水によ
って複素環を形成することができる。
ＷはＯ，Ｓ又はＮＲ３である。
ＸＩはＯ，Ｓ　、　−３（０）−、−５（０）ｚ−、−
ＮＲ’又は−ＣＲ’Ｒ３−である。
Ｒ２及びＲ３は独立してＯ，Ｓ、　５（０）、　５（０
）ｚ又はＣＲ’Ｒ１１１である。
Ｙは−ＣＲ’＝ＣＲ’−，−Ｃ三Ｃ−、−ＣＲ３Ｒ３−
Ｘ’、　−Ｘ’−ＣＲ’Ｒ”及びその医薬的に使用し得
る塩。
アルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖、分枝鎖及
び環状構造及びその組合わせを含むものとする。
本明細書で用いられる場合、“アルキル”なる用語は１
低級アルキル”を含み、２０個までの炭素原子を有する
炭素基を含むものとする。アルキル基の具体例としては
オクチル、ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコ
シル、３．７−エチル−２，２−メチルー４−プロピル
ノニル。
シクロドデシル、アダマンチル等がある。
本明細書で用いられる場合“低級アルキル”なる用語は
１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を含む。低級ア
ルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル。
ｓｅｃ　−及ヒｔｅｒ　ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル。
ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル。
２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル等が
ある。
アルケニル基はビニル、アリル、イソプロペニル、ペン
テニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、
シクロブテニル、シクロヘンテニル、シクロヘキセニル
、１−プロペニル、２−７’テニル、２−メチル−２−
ブテニル等を含む。
本明細書で用いられる場合゛アルコキシ”なる用語は、
１〜３個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖又は環状配置
のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の具体例としては
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シ
クロプロピルオキシ等がある。
置換フェニル、ベンジル、２−フェネチル及びピリジル
は芳香環にＣＩ”　Ｃｂアルキル、Ｒ”、　−ＮＯ２Ｓ
ＣＦ３．ハロゲン、　−ＣＯＲ’、　−ＣＯＲ”、　Ｃ
Ｎ及びＣＦ、から選択される１又は２個の置換基を含む
。
ハロゲンとしてはＦ、Ｃｆ、Ｂｒ及びＩがある。
Ｑは前駆体エステル（即ちＱ＝−ＣＯＯＲ６のとき）は
サリ（Ｓａａｒｉ）等Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＩｌ、
第２１巻、Ｎａ８゜７４６〜７５３頁（１９７８年）、
サカモト等、ＣｈｅＩＩｌ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
、第３２巻、Ｎ（１６，２２４１〜２２４８頁（１９８
４年）及びプントガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ　）等、
　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、第３０巻、Ｎ（１３゜４
５１〜４５４頁（１９８７年）に記載されるエステルを
含むものとする。
ＱとＲ４とそれらが結合している炭素が環を形成すると
き、こうして形成された環としてはラクトン、ラクタム
及びチオラクトンがある。
個々の分子に於ていかなる置換基（例えばＲ１゜Ｒ”、
　ｍ、　Ｑ、　Ｘ等）の定義もその分子内の他の所の定
義と独立しているものとする。従って−ＮＲ３Ｒ３は−
ＮＨＨ，−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣｂＨｓ等を表わす。
２つのＲＩ２基がＮを介して結合するとき形成される複
素環としてはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チ
アモルホリン、ピペラジン及びＮ−メチルビペラジンが
ある。
ＣＲ’Ｒ’であることができるラジカルである天然アミ
ノ酸としてはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸
、アルギニン、システィン、グルタミン酸、グルタ稟ン
、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リ
シン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン５　セ
リン、トレオニン。
トリプトファン、チロシン及びバリンがある。
本明細書に記載される化合物のいくつかは１個以上の不
斉中心を含み、従ってジアステレオ異性体及び光学異性
体を生じることができる。本発明は、このように可能な
ジアステレオ異性体並びにそれらのラセミ体及び分割さ
れた光学活性体を包含することを意味する。光学的に活
性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、常法により分割するこ
とができる。
本明細書に記載される化合物のいくつかはオレフィン二
重結合を含み、特にことわらない限りＥ及びＺ両幾何異
性体を含むことを意味する。
式【の好適な化合物は、 Ｒ１がＨ，ハロゲン＋ＣＩ〜Ｃ８アルキル、−ＣＦ３．
−３Ｒ”。
５（０）Ｒ”、　−３（０）ｚＲ”、−０Ｒ３又は−Ｃ
Ｎであり、ｔｉｔＺがＣ１〜Ｃ８アルキル又は−ＣＦ３
であり、Ｒ３がＨ又はＲ２であり、 Ｒ４がＨ，−ＯＲ’、−３Ｒ’、　ＮＲ”Ｒ３又はＣ９
〜Ｃ８アルキルであり、 ＣＲ３Ｒ’が天然ア旦ノ酸のラジカルであることができ
、 Ｒ５がＨ，ハロゲン、　−ＣＮ、　−５Ｒ”、　−ＯＲ
’、　Ｃ，〜Ｃ，アルキル又は−（Ｃ＝０）ｎ′３であ
り、Ｒ６が−（ＣＬ）　、−Ｃ（Ｒ’Ｒ’）−（ＣＨｚ
）　、−Ｒ’又は−ＣＨ２ＣＯＮ−ＲＩ２ＲＩＺであり
、 Ｒ？がＨ又はＣＩ””’　Ｃ４アルキルであり、Ｒ８が
Ａ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、　　Ｓ又はＯから
選択されるｌ又は２個の核へテロ原子を含み、複素環ラ
ジカルの各項が５又は６個の原子から形成される単環又
は二環式複素環ラジカル、又は Ｂ）ラジカルＷ−Ｒ９である。
Ｒ９が２Ｌ個までの炭素原子を含み、（１）炭化水素ラ
ジカル又は（２）有機非環式又は環内に１個以下のへテ
ロ原子を含む単環式カルボン酸のアシルラジカルである
。
ＲＩＧが−ＳＨＩ＋、−ＯＲ＋２又は−ＮＲ１２Ｒ１２
であり、Ｒ１１がＣｔ−Ｃｔ、アルキル、　−（Ｃ＝０
）ｌ？”、置換されないフェニル又は置換されないベン
ジルであり、Ｒ１２が）（、Ｒ１＋であるか又は同じＮ
に結合した２つの）ｌｌｔｌ基はＯ，Ｓ又はＮから選択
される２個までのへテロ原子を含む５又は６員環を形成
することかでき、 ＲＩ３がＣ１〜Ｃ８アルキル、　−ＣＦ、又は置換され
ないフェニル、ベンジル若しくは２−フェネチルであり
、 Ｒ１がＨ又はＲＩ３であり、 ＲＩＳはＲ３又はハロゲンであり、 Ｒ１６がＨ，Ｃ，〜Ｃ４アルキル又はＯＨであり、ｍ及
びｍ′が独立してＯ〜４であり、 ｎ及びｎ′が独立して０又は１であるが両方０であるこ
とはなく、 ｐ及びｐ′が独立してθ〜４であり、 ｘ２が○又はＳのときｍ＋ｎ＋ｐが１〜１０であり、Ｘ
２がＣＲ３ＲＩ６のときｍ＋ｎ＋ｐが０〜１０であり、
Ｘ３がＯ又はＳのときｍ′＋ｎ′＋ｐ′がｌ〜１０であ
り、 ｘ３が（ＲＩＲ１６のときｍ’＋ｎ’＋ｐ’がθ〜１０
であり、 ｚＩがＨＥＴ（−Ｒ３，−Ｒ’）のときｒが０又は１で
あり、Ｚｌが−ＣＯＮＲ’のときｒが１であり、Ｚ２が
ＨＥＴ（−Ｒ３，−Ｒ’）のときｒ′がＯ又は１であり
、Ｚ２がＣ０ＮＲ’のときｒ′が１であり、ＳがＯ〜３
であり、 （２１及び口２が独立して−ＧＯＯＲ３，テトラゾール
。
Ｃ０ＯＲ＆、　−ＣＯＮＨＳ（０）２Ｒ′３．−ＣＯＮ
Ｒ”ＲＩ２．−Ｎ）Ｉｓ（ＯｈＲ＋３であるか又はＱｌ
あるいは口２がＣ００Ｈであり、Ｒ４が−ＯＨ，−ＳＨ
又は−ＮＨＲ’である場合には口１あるいはｇｚとＲ４
とそれらが結合している炭素は脱水によって複素環を形
成することができ、 ＷがＯｌＳ又はＮＨであり、 ＸＩが０．　Ｓ　、−ＮＲ３又は−ＣＲ３Ｒ３−であり
、×２及び×３が独立してＯ，Ｓ又はＣＲ：１ＲＩ６で
あり、Ｙが−ＣＩ？’、ＣＩ？３−．−Ｃ−１”ｃ−、
−ＣＲ’Ｒ”−Ｘ’−又は−Ｘ’−Ｃ１？３−Ｒ３−で
あり、 Ｚｌ及びＺ２が独立して−ＣＯＮＲ’−又は−）ＩＥＴ
（−Ｒ’Ｒ’）−であり但しそれらの少なくとも１個が
−ＨＥＴ（−Ｒ”、　−Ｒ’）−であり、 ＮＥＴが 化合物及びその医薬的に使用し得る塩である。
式Ｉの更に好適な化合物は、 ＣＲ３Ｒ’が天然アミノ酸のラジカルでなく、Ｑｌ及び
口２が独立して−ＣＯＯＲ３，テトラゾール又はＣ０Ｎ
Ｒ’　２Ｒ’　”であり、 Ｙが−ＣＨ，ＣＨ−であり、 ｚＩ及びＺ”カーＨＥＴ（−１１１３−Ｒ’）−テｔ５
す、残りの定義は上記好適な実施態様の通りである化合
物である。
式Ｉの化合物の他の更に好適な種類は式１ａの化合物で
ある。
れる式Ｉの化合物である。
Ｒ３ ａ （式中 Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
ＣＲ”Ｒ’は天然ア短）酸ラジカルではない。
ｍは１〜４である。
ｍ′はＯ〜４である。
ｐ′はＯ〜４である。
ｒ′はＯ又は１である。
Ｑｌ及びＲ２は独立して−ＣＯＯＲ”、　　テトラゾー
ル。
Ｃ０ＮＨＳ（０）、ＲＩ３又は−〇〇ＮＲ目ｐ１２であ
る。
Ｘ３はＳ又はＣｐ：Ｉｐ＋６である。
Ｙは−ＣＨ；ＣＨ−又は−ＣＨ，０−である。
残りの定義は上記好適な実施態様の通りである。）本発
明の別の好適な実施態様は弐１ｂで表わさｂ （式中 Ｒ１はハロゲンである。
Ｒ５はＨ，ハｌ：ｌゲ７．−ＣＮ、　−ＳＲ”、−３（
０）Ｊ２又は−ＯＲ”である。
Ｒ７はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
Ｒ２＋　はＲ７又は−０−Ｃ１〜ｃ４アルキルである。
ｒ′はＯ又は１である。
ｍ′はＯ〜２である。
ｐ′はＯ又は１である。
ｇｚは式■の通りである。
×３はＳ又はＣＩ（、である。
Ｙは−ＣＬＣＨ２−＋−ｃＨ＝ｃｎ−又は−ｃｏｇｏ−
である。）以下の治療方法の説明に於て式■の化合物に
対する言及は医薬的に使用し得る塩並びにラクトン、ラ
クタム及びチオラクトン形も含むことを意味することは
理解されるであろう。
式【の化合物はＳＲＳ−Ａ、特にロイコトリエンＤ４の
拮抗薬として有効である。これらの化合物は、またロイ
コトリエン生合成について適度な阻害活性を持つが主と
して拮抗薬として治療上の関心を有する。式Ｉの化合物
の活性は、当業界で既知の方法によって検出、評価する
ことができる。
例えばカジン（Ｋａｄｉｎ）米国特許第４．２９６．１
２９号参照。
式【の化合物がロイコトリエン作用を拮抗し、ロイコト
リエン生合成を阻害する能力は、ヒトに於てロイコトリ
エンによって誘発される症状を抑制させるのに有用であ
る。従ってこれらの化合物はロイコトリエンが原因の要
素であるような病気状態、例えば皮膚障害、アレルギー
性鼻炎及び気道閉鎖症の予防及び治療に有効である。こ
れらの化合物は特にアレルギー性気管支喘息の予防及び
治療に有効である。これらは眼の炎症疾患の治療にも有
効である。
化合物の細胞保護活性は強力な刺激物の有毒作用、例え
ばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍誘発作用に対す
る胃腸粘膜の抵抗力の増加に注目することにより動物及
び人のどちらに於ても観察することができる。胃腸管に
於ける非ステロイド系抗炎症剤の効果を減じることに加
えて動物に於ける研究では細胞保護化合物が強酸、強塩
基、エタノール、高張性塩水等の経口投与により誘発さ
れた前部病変を防ぐであろうことを示す。
２種のアッセイが、細胞保護能力を測定するために使用
することができる。これらのアッセイは（Ａ）エタノー
ル誘発病変アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍
アンセイであり、米国特許第４，６８３．３２５号（１
９８７年７月２８日）に記載される。
本発明の化合物のロイコトリエン拮抗薬特性は次のアッ
セイを用いて評価した。
頭部強打により犠牲にし瀉血した雄のハートレイ株モル
モノト（チャーレスリバー、　米国）　　３００〜５０
０ｇから回腸部分を用いた。回腸の端を取り、加温タイ
ロード液で洗浄した後、各々約１．５〜２．　Ｏｃｖａ
のセグメントに分けた。次いで回腸セグメントを次の組
ｖ６（ｍＭ）　　ＮａＣｆ、　　１３７　；　　ＫＣＩ
。
２．７；　　ＭｇＳＯ４−７１１２０，０，８；　　Ｃ
ａＣｌ２．　１．８ｉＮａＨ２ＰＯ４１０，４２；　　
Ｎａ１ｌＣＯｘ　、　　１１．９　；デキストロース、
５．６からなるタイロード液１０ｍ１を含む２０ｄの器
官浴中１ｇの張力によって固定した。
この浴液に０２９５％及びＣＯ２５％を連続的に通気し
浴温を３７°Ｃに維持した。β−アドレノセブター遮断
薬、チモロール（０，５μｇ　／　ｍｌ　）及び抗ムス
カリン性薬剤アトロビン（１，０μＭ）をタイロード液
に存在させた。ベックマンタイプＲダイノグラフに接続
したグラスＦＴ０３力変位変換器（グラスインスツルメ
ントＧ、、クインシー、マサチューセッツ）を用いて等
尺性張力変化を記録した。ベックマンダイノブラフの全
チャンネルからの出力（アナログ）シグナルをディジタ
ルシグナルに変換した（ＤＬ−１２データロガ−、プキ
シコ　エレクトロニクス）。次にこれらのシグナルを保
存順次分析するためにＩＢＭ−ＸＴコンピューターに入
力した（ブキシコ　エレクトロニクス　カスタム　ソフ
トウェア）。組織を洗浄するために浴液を自動的に吸引
し、タイマーコントロールソレノイドバルブにより一定
容量（１０Ｉｎ１．）の新しい溶液に交換した。
拮抗薬試狡 組織を安定にした後投与量０．３　ｎｇ／　ｒｏｌｌ　
ＬＴＤ４（１００μｌ）を、一致した応答が得られるま
で（最低４応答）、４．５分毎に（１分接触、３０秒洗
浄、３分停止）浴に加えた（タイマーコントロールバー
バードポンプ）。アゴニス）　１００　ｌｉ　ｅ（最終
浴濃度０．３　ｎｇ／　ｒａｉｌ　）を４．５分毎に全
組織に同時に配給する２つの４−チャンネルハーバード
アパレイタスシリンジポンプによりＬＴＤ、の添加を行
なった。ＬＴＤ４を添加する度にベースラインの張力が
回復するまで組織をタイロード液で洗浄した。一致した
応答が得られた後、組織を用いて化合物をスクリーンし
た。
通常、試験される化合物のｌＯ■／ｄ溶液ｌＯμｌをＬ
ＴＤ４の添加３０秒前に浴に加えた。化合物とＬＴＤ　
ａは最大張力が生じるまで（１分）＆Ｉ１ｍと接触した
ままにし、その後基底線が回復するまで組織を繰り返し
洗浄した。直前に行ったコントロール応答に対応する阻
害％を試験化合物の各投与量に対してＩ　ＢＭ−ＸＴに
より計算した（ブキシコ　エレクトロニクス　カスタム
　ソフトウェア）。化合物が活性である（５０％以上阻
害）場合試験は阻害が５０％以下になるまで１０倍連続
希釈液で行なった。応答阻害が２０％以下の場合は、別
の化合物を評価するために組織を直接使用した。応答阻
害が２０％以上の場合は一致した応答が回復するまでＬ
ＴＤ４のみを加えるサイクルを行った。
有効化合物の特異性を決定するために、上述した同じプ
ロトコール（接触時間２分、洗浄３０秒、停止２分）を
用いてヒスタミンの標準投与量によって誘発される収縮
に対して試験した。
」則し桟金 ＬＴＤ４結合に対する結果はＳ、Ｓ、ポンプ（Ｐｏｎｇ
）及びＲ，Ｎ、デハーベン（ＤｅＨａＶｅｎ）、Ｐｒｏ
ｃ、　Ｎａｔ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、米国第８０巻７４１５〜７４１９
Ｑ（１９８３年）の方法によって求めた。
哺乳類ロイコトリエン生合成阻害活性を決定するために
次のアッセイを用いて弐Ｉの化合物を試験した。
ラット腹膜　形核（ＰＭＮ）白血球アッセイエーテル麻
酔を受けたラットにナトリウムカゼイネートの懸濁液（
水約５０ｄ中６ｇ）８ｄを注射（腹腔内）する。１５〜
２４時間後犠牲にしくＣＯ，）、腹腔からの細胞を緩衝
液（ＮａＯＨでｐＨ７，４に調整した３　０　ｄ　ＨＥ
ＰＥＳを含むイーグルＭＥＭ）２０成で洗浄して回収す
る。細胞を沈降させ（３５０×ｇ、５分）、激しく振盪
させながら緩衝液に再浮遊させレンズペーパーで濾過し
再遠心し最後に濃度ｉｏａ＋胞／Ｉｎ１で緩衝液に遊離
させる。ＰＭＮ懸濁液及び試験化合物の５００μｌアリ
コートを３７°Ｃで２分間前温置し、次いで１０μＭＡ
−２３１８７を加える。この浮遊液を更に４分間撹拌し
、次いでその１部を別のＰＭＮ５００μｌに加える（３
７°Ｃ）ことによりＬＴＢ　４含有量についてバイオア
ッセイする。最初の湯煮で生成したＬＴＢａは２番目の
ＰＭＮを凝集させこれは透過光に於ける変化として測定
される。アッセイ液のサイズは未処理コントロールに対
して最大よりはやや少い透過光変化（通例−７０％）を
得るように選択される。ＬＴＢ４生成の阻害％は、化合
物を含まない対照についての透過光変化に対する試料に
ついての透過変化の比から計算される。
次のアッセイはロイコトリエン拮抗薬あるいはロイコト
リエン生合成の阻害剤であるか又はこれら２つの特性の
組合わせをもつ化合物を評価するために使用することが
できる。
抗原投　“試験管内°アッセイ 体重３００〜３５０ｇの雄のモルモットに食塩水１９．
６ｄ中、卵アルブくン（オバルブミン、グレード■、シ
グマケミカル社）０．４■と水酸化アルミニウム４．０
ｇを含む浮遊液０．５−を注射（腹腔内）して感作する
。感作は２週間で現われる。
３匹の感作モルモットを気絶させ瀉血する。気管を取り
除き付着組織を除き、筋肉付着と正反対の軟骨組織を通
って切断し縦に分ける。次に各々開いた気管を軟骨２コ
毎に間を横に切断する。４本の切断部分を気管の筋肉が
全て同じ垂直面であることを確めてＮα７の絹糸で端と
端をつないで連続して結び合わせる。従って各類は３匹
の異なった動物からの組織からなる。
こうして作った鎖を９５％０２と５％ＣＯ□で処理した
変性１クレプスーヘンセレイト緩衝液１０ａｌｌを含む
２０Ｉｄ器官浴に張力１ｇで（シルクを各端に結んで）
つり下げる。この緩衝液にメビラミン（７Ｘ　１０−６
Ｍ）　、アトロピン（ＩＸＩＯ−’Ｍ）及びインドメタ
シン１変性タレブス溶液ｇ／ｌ（ｍＭ）　　：　　Ｍａ
ｃｌ−６，８７（１２０）　　；グルコース２．１　（
１１）　　：　　ＮａＨＣＯｓ　　２．１　（２５）　
　；ＫＣｆｏ、３２　　（４，７２）　　；　　ＣａＣ
１ｚ　　　Ｏ，２８（２，５）、　　Ｍｇ５Ｏ，・　７
８ｚＯ−ｏ、　１１　　（０，５）　　；　　ＫＨｇＰ
Ｏａ−０、１６（１，２）　；溶液のｐＨ＝７．３５±
０．０５（１，４ｘｌＯ−”Ｍ）を加えて放出されたヒ
スタミン、アセチルコリン及びシクロオキシゲナーゼ生
成物に対する応答を遮断する。応答を記録するために気
管類の一端をベックマンタイプＲダイノグラフに接続し
たグールドースタータムＵＣ−２カ変位変換器に取り付
ける。この調製試料を１時間平衡化しこの間組織を６分
毎に自動的に洗浄する（１０　ｍ容量置換）。
平衡した後、組織をメタコリン（１０μｓ／ｄ）で開始
し洗浄し基底線まで回復させる。この組織を再びメタコ
リンの第２投与量で処理し、洗浄し、基底線まで回復さ
せ更に１時間洗浄する。
２本の鎖は対照として使用する。これらはメタコリン応
答５０〜８０％の平均収縮を誘発させるのに十分な卵ア
ルブミン濃度（０，１ｕ　ｇ／ｄ）　中湯煮する。
試験される各化合物は、組織を卵アルブミンで刺激する
２０分前に加える（最終浴濃度１０μｇ／　ｍｌ　）。
抗原投与した組織の応答はメタコリン最大値の％として
表わす。次いで各化合物に対する阻害％を計算する。１
０μｇ／ｄ（最終濃度）に於て卵アルブミン応答を５０
％以上で阻害する化合物はより低い濃度で再試験する。
喘息ラットアッセイ 喘息ラットの近文系からラットを人手する。雌（１９０
〜２５０ｇ）及び雄（２６０〜４００ｇ）両ラットを使
用する。
結晶化し凍結乾燥した卵アルブミン（ＥＡ）グレードＶ
をシグマケミカル社セントルイスから入手する。水酸化
アルミニウムはレギスケミカル社、シカゴから入手する
。メチセルギドビマレエートはサントス社バーセルから
人手する。
抗原投与と次の呼吸記録は内径１０Ｘ６Ｘ４インチの透
明なプラスチックボックス内で行なわれる。ボックスの
上は取りはずすことができ使用の際には４つのクランプ
で決まった場所にしっかりと固定し軟質ゴムガスケソト
で気密シールを維持する。容器の各端の中央からデビル
ビス噴霧器（ＮＯ，４０）を気密シールを通して挿入す
る。ボックスの各端にも出口が存在する。フレイッシュ
Ｎαｏｏｏｏ呼吸流量計をボックスの一端に挿入し、グ
ラス容量圧変換器（ＰＴ５−Ａ）に連結し、次いで適当
な結合器によりベックマンタイプＲダイノグラフに接続
する。抗原を噴霧注入中は、出口を開は呼吸流量計を容
器から分離する。出口を閉じ呼吸流量計と容器を呼吸パ
ターンの記録中に接続する。抗原投与は食塩水中抗原３
％溶液２　ｍｌを各噴霧器に入れ、エアロゾルをボッタ
ー隔膜小ポンプからの空気を用いて１０ｐｓｉ及び１１
／分の流れで操作して発生させる。
ラットに食塩水中ＥＡＩ■と水酸化アルミニウム２００
■を含む懸濁液１ｄを注射（皮Ｆ）して感作する。これ
らを感作後１２日と２４日の間に使用する。セロトニン
成分の応答を排除するためにエアロゾル抗原投与の５分
前にメチセルギド３．０μｇ／ｋｇで静脈内に投与して
おく。次いでラットを食塩水中３％ＥＡのエアロゾルに
正確に１分間さらし、次にそれらの呼吸状態を更に３０
分間記録する。連続呼吸困難の期間を呼吸の記録から測
定する。
化合物は一般に抗原投与１〜４時間前に経口投与あるい
は抗原投与２分前に静脈投与する。これらを食塩水又は
１％メトセルに溶解するかあるいは１％メトセルに懸濁
させる。注射した容量は１ｍＲ／ｋｇ（静脈内）又は１
０　ｍ１７ｋｇ　（経口）である。
経口処理の前にラットを一晩断食する。これらの活性は
賦形剤処理対照のグループに対する呼吸困難症状の期間
の減少能によって決定する。通常化合物は一連の投与量
で評価しＥＤ、。を決定する。
これは症状期間を５０％阻害する投与量（■／　ｋｇ　
）として定義する。
式Ｉの化合物の予防又は治療投与量の程度は勿論治療さ
れる症状の種類や程度及び式１の個々の化合物とその投
与経路により異なる。また個々の患者の年令、体重及び
応答によって異なる。一般に抗喘息、抗アレルギー又は
抗炎症用などの、細胞保護以外の日用量は１回又は分割
の投与で哺乳類の体重１ｋｇ当り約０．００１〜１００
１１１ｇ、好適には１ｋｇ当り約０．０１〜ｌＯ■、最
適では１ｋｇ当り０．１〜１■の範囲にある。他方ある
場合には投与量をこれらの制限外で使用することが必要
である。
細胞保護剤として使用される式Ｉの化合物の正確な量は
特に損傷細胞を治療するために投与するかあるいは予防
のために投与するかにより損傷細胞の種類（例えば腎壊
死と胃腸潰瘍では異なる）により及び原因薬剤の種類に
より異なる。式Ｉの化合物を損傷の予防に用いる一例で
は式Ｉの化合物をそうしない場合このような損傷を引き
起こす（例えばインドメタシン）非ステロイド系抗炎症
剤（ＮＳＡＩＤ）と併用投与する。このような用途とし
て式■の化合物はＮＳＡ　Ｉ　Ｄ投与後３０分から投与
前３０分までに投与する。好適にはＮ５ＡＩＤの投与前
に又は同時に（例えば混合投薬形で）投与する。
哺乳類特にヒトに於て細胞保護を生しる式Ｉの化合物の
有効な日用量水準は一般に約０．１〜１００■／ｋｇ好
適には約１〜１００■／ｋｇの範囲である。
この投薬量は１回又は数回に分割して投与することがで
きる。
本発明の医薬組成物は有効成分として式Ｉの化合物又は
その医薬的に使用し得る塩を包含し、また医薬的に使用
し得る担体、任意により他の治療成分を含むこともでき
る。“′医薬的に使用し得る塩”なる用語は無機塩基又
は酸や有機塩基又は酸を含む医薬的に使用し得る無毒性
の塩基又は酸から製造される塩を意味する。
無機塩基からの塩としては、アルミニウム、アンモニウ
ム、カルシウム、洞、第二ｉ、　第一鉄。
リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン
、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等がある。
特にアンモニウム、カルシウム、マグネシウム。
カリウム、及びナトリウム塩が好適である。医薬的に使
用し得る無毒性の有機塩基からの塩としては、第一、第
二第三アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状
アミン及び塩基性イオン交換樹脂例えばアルギニン、ベ
タイン、カフェインコリン、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエ
チレンジアミン。
ジエチルアミン、２−ジメチルアミノエタノール。
２−ジメチルアミノエタノール、エタノ−ルア主ン、エ
チレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン。
Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、ゲルコサξン、ヒ
スチジン、ヒドラバミン、イソプロピルア≧ン、リシン
、メチルグルカミン、モルホリン。
ピペラジン、ピペリジン、ボリアくン樹脂、ブロカイン
、プリン、チオプロξン、トリエチルアξン、トリメチ
ルアミン、トリプロピルアξン、トロメタミン等の塩が
ある。
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機及び有機
酸を含む医薬的に使用し得る無毒性の酸から製造するこ
とができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、
エタンスルホン酸。
フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩
酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、粘液酸。
硝酸、バム酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸。
硫酸、酒石酸及びｐ−ｔ−ルエンスルホン酸等がある。
特に臭化水素酸、塩酸、リン酸及び硫酸が好適である。
組成物は、ロ、直腸１局所、非経口（皮下、筋肉内、静
脈内を含む）、眼（眼科）、肺（鼻又は頬吸入）又は鼻
投与に適当なＭ１或物を含むが、いかなる場合でも最適
経路は治療される症状の種類や程度及び有効成分の種類
による。！酸物は単位投薬形態として製薬上よく知られ
た方法によって調製するのが便利である。
投薬形態は錠剤、トローチ剤１分散剤、懸濁液剤、液剤
、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等を含
む。
静脈投与として組成物を用いるには、抗喘息。
抗炎症又は抗アレルギー用に適した投薬量は体重１　ｋ
ｇ当り式■の化合物１日約０．０　Ｏ１〜１０■（好ま
しくは約０．０１〜１■）であり、細胞保護用には体重
１ｋｇ当り式Ｉの化合物１日約０．１〜１００■（好ま
しくは約１〜１００■、更に好ましくは約１〜１０■）
である。
経口組成物を使用する場合には、抗喘息、抗炎症又は抗
アレルギー用に適した投薬量は、例えば体重１ｋｇ当り
、式Ｉの化合物１日約０．０１〜ｉｏ。
■好ましくは約０．１〜１０■であり、細胞保護用には
体重１ｋｇ当り、式■の化合物１日約０．１〜１００■
（好ましくは約１〜１００■、更に好ましくは約１０〜
１００■）である。
吸入によって投与するには、本発明の化合物を圧力容器
あるいは噴霧器からエアロゾル噴霧の形体で又は粉末組
成物が適当な器具で吸入されるカートリッジとして処方
される粉体として供給するのが便利である。吸入として
好適な供給系は、−定投与量吸入ＣＭＤＩ）エアロゾル
であり、過フッ化炭化水素推進薬中懸濁液又は溶液とし
て処方することができる。
式Ｉの適当な局所処方としては経皮手段、エアロゾル剤
、クリーム剤、軟膏、ローション剤、撒布剤等がある。
眼の疾患の治療には眼科処方に式Ｉの化合物のｏ、ｏｏ
ｔ〜１重量％溶液又は懸濁液を包含する眼投与のための
眼科用製剤を使用することができる。
実際の使用に際しては、式Ｉの化合物を医薬担体との完
全な混合物中の有効成分として従来の医薬配合手法によ
り混合することができる。担体は例えば経口又は非経口
（静脈内を含む）といった投与に望ましい製剤の形態に
よりかなり種々の形をとることができる。経口投薬形態
の組成物を製造するには例えば水、グリコール類、油類
、アルコール類、香味剤、防腐剤２着色剤等は経口液状
製剤例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び液剤の場合に、
又はデンプン、砂糖、微品性セルロース。
賦形剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体は経
口固形製剤例えば散剤、カプセル剤及び錠剤の場合に使
用することができ固形経口製剤の方が液状製剤より好ま
しい。
投与のし易さの点で、錠剤やカプセル剤が最も代表的な
経口投与単位形態であり、その場合には固体の医薬的担
体が用いられるのは自明である。
希望があれば錠剤を標準的な水系、非水系の方法でコー
ティングすることができる。
上で示した通常の投薬形態のほか、式］の化合物は米国
特許第３，８４５，７７０号、同第３．９１６，８９９
号に記載されるような調節放出法及び／又は伝達手段を
用いて投与することもでき、これらの引例を本明細書に
引用する。
経口投与に適した本発明の医薬組成物はカプセル剤、オ
ブラート塩、錠剤のような、各々が所定量の有効成分を
含む個々に分離している単位として、粉末又は顆粒とし
て又は水溶液、非水溶液、水中油型エマルジョン又は油
中水型エマルジョンの溶液又は懸濁液として供給するこ
とができる。
このようなＭｉ戒酸物、いかなる調剤法によって調製し
てもよいが必ず有効成分と１種以上の必要成分を構成す
る担体とを混ぜ合わせる工程を含む。
一般にこれらの組成物は、有効成分と液体担体又は微粉
固体担体又は液体、固体両担体とを均一に完全に混合し
、必要に応じて混合物を所望の形体に成形することによ
って調製される。例えば錠剤は適宜１種以上の所要成分
と共に圧縮又は成形すにことによって調製することがで
きる。圧縮錠剤は、粉体又は顆粒のような自由流動性の
有効成分を任意の結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、界面
活性若しくは分散性薬剤と混合し、適当な機械で圧縮成
形することによって調製することができる。
型による錠剤は、粉状の化合物を不活性液状賦形剤で湿
らせた混合物を適当な機械で成型することによって製造
することができる。各錠剤は有効成分約２．５〜５００
■を、各オブラート塩又はカプセルも有効成分約２．５
〜５００■を含むことが望ましい。
次に式Ｉの化合物の代表的な医薬投薬形態を例示する。
注射用懸濁液　　　　　　　　　　　　■／−式■の化
合物　　　　　　　　　　　　１０メチルセルロース　
　　　　　　　　　　５．０トウイーン８０　　　　　
　　　　　　　　０．５ベンジルアルコール　　　　　
　　　　　９．０塩化ベンザルコニウム　　　　　　　
　　１．０注射用水で全量１ｄにする 蔓週　　　　　　　　　　　　　　　■／錠式Ｉの化合
物　　　　　　　　　　　　　２５微品性セルロース　
　　　　　　　　　４１５プロピトン　　　　　　　　
　　　　　　１４．０ゲル化前デンプン　　　　　　　
　　　　４３．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　２．５００ カプセル　　　　　　　　　　　　　　　■／カプセル
式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　２５乳糖末　
　　　　　　　　　　　　　　　５７３．５ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　１．５００ 本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物のほかにシクロオキ
シゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩ
Ｄ）、末梢鎮痛剤例えばゾメピラックジフルニサル等の
ような他の有効成分も含むことができる。弐〇の化合物
の第２の有効成分に対する重量比は、異なってよく、各
成分の有効投与量による。一般に各々の有効投与量を使
用する。
従って例えば式Ｉの化合物をＮＳＡ　Ｉ　Ｄと混合する
とき、式Ｉの化合物のＮ５ＡＩＤに対する重量比は一般
に約１０００：１〜１：１０００の範囲である。式■の
化合物と他の有効成分の混合物も上記範囲内であるが、
個々の場合について各有効成分の有効投与量を用いるべ
きである。
Ｎ５ＡＩＤは次の５つの群に区別することができる。
（１）　　プロピオン酸誘導体 （２）酢酸誘導体 （３）フェナム酸誘導体 （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体（５）オキシカ
ム類 またはその医薬的に使用し得る塩。
本発明の範囲内のＮ５ＡＩＤは米国特許第４．６８３゜
３２５号（１９８７年７月２８日）に開示されるもので
ある。
式Ｉ化合物を包含している医薬組成物は米国特許第４．
６６６．９０７号（１９８７年４月１９日）、米国特許
第４，６６３，３０７号（１９８７年５月５日）、同第
４．６１１．０５６号（１９８６年９月９日）及び同第
４，６３４，７６６号（１９８７年１月６日）に開示さ
れるロイコトリエン類の生合成の阻害剤も含むことがで
き、これらの引例を本明細書に引用する。
式■の化合物は欧州特許第１０６．５６５号（１９８４
年４月２５日）及び同第１０４．８８５号（１９８４年
４月４日）に開示されるロイコトリエン拮抗薬や欧州特
許第５６．１７２号（１９８２年７月２１日）、米国特
許第４，４２４，２３１号（１９８４年１月３日）及び
英国特許第２．０５８．７８５号に開示される当業界で
既知のものと混合して使用することもでき、これらの引
用を本明細書に引用する。
式ｒ化合物を包含している医薬組成物は第２有効威分と
して米国特許第４，５３６，５０７号（１９８５年８月
２０日）、同第４．２３７．１６０号（１９８０年１２
月２日）、欧州特許第１６６、５９７号（１９８６年１
月１日）及び同第２３４　、７０８号（１９８７年９月
２日）に開示されるプロスタグランジン（トロンボキサ
ンを含む）拮抗薬を含むこともできる。
また米国特許第４，３２５．９６１号に記載されるα−
フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボ
キシラーゼ阻害剤を含むこともできる。式！の化合物は
欧州特許第４０，６９６号（１９８１年１２月２日）に
開示されるベナドリル、ドラマξン、ヒスタジル、フエ
ネルガン、ターフェナジン。
セセタマゾール、シメチジン、ラニチジン、ハモチジン
、アミノチアジアゾールのようなＨ３又はＨ２−レセプ
ター拮抗薬及び米国特許第４．２８３．４０８号、同第
４，３６２．７３６号及び同第４　、３９４　、５０８
号に開示される類似化合物と有利に混合することもでき
る。
これらの医薬組成物は米国特許第４，２５５．４３１号
に開示されるオメプラゾール等のＫ”／ＩＩ”　ＡＴＰ
ａｓＪｆｌ害剤を含むこともできる。別の有用な医薬組
成物は、式Ｉ化合物をメチセルギドのようなセロトニン
拮抗薬、ネイチュア第３１６巻、１２６−１３１頁１９
８５年に開示されるセロトニン拮抗薬等と混合して包含
する。この項で言及される各引例を本明細書に引用する
。
本発明の組成物中の第２有効威分がトロンボキサン合成
酵素阻害剤であるときこのような阻害剤は英国特許第２
，０３８，８２１号（例えばＵ　Ｋ　−３７２４８及び
ダシキシベンヒドロクロリド）、米国特許第４．２１７
，３５７号（例えばｔＪＫ−３４７８７）同第４．４４
４，７７５号（例えばＣＧ３　１３０８０）、同第４，
２２６，８７８号（例えば○Ｎｏ　　０４６）同第４．
４９５，３５７号（例えばＵ６３５５７Ａ）、同第４．
２７３，７８２号（例えばＵＫ−３８４８５）又は欧州
特許第９８，６９０号（例えばＣＶ−４１５１）に記載
されている。
これらの併用組成は適当な投薬形態例えば経口投与とし
て錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、液剤環；非経口投与と
して懸濁液剤、乳剤等；静脈投与として液剤、及び局所
投与として軟膏、経皮貼付剤等を用いて経口又は経口以
外の例えば非経口、ガス注入９局所、直腸的に投与する
ことができる。
これらの組成物は、前述の組成物と同様に処方される。
しかしながら個々の患者に対する特定の投与量水準は使
用される特定化合物の活性１年令２体重。
全身状態、性別１食餌、投与時間、投与経路、排出速度
、薬剤併用及び治療を受ける個々の病気の程度を含む様
々な要因による。
次の化合物（式！’）は発明の範囲内である。
ロ０ ０ｃ＋） ｏ：Ｉ　　■　二　＝　♀　冨　二　旨　冒　＝　キ　
言　８　罠　Ｓ　莢　乙　８糞 ス ７２０− ＠ＩＩＩ　　Ｊ！　　　　”Ｆｌ ω　　輔　　−宍 宮 あ ※ 品 臣 Ｎ−〜 本発明の化合物は、次の方法に従って製造することがで
きる。温度は℃である。
九史丘 キナルジン誘導体■をアルデヒドＩ［ａとＺｎＣｌ。
のような適当な触媒の存在下１２０”以上の温度で又は
酢酸無水物のような脱水剤と加熱することにより縮合し
て付加物■を得る。ブロモ酸■を２当量のｎ−ブチルリ
チウムのような塩基とＴＨＦのような適当な溶媒中−１
００ｅで次に−７８゜で処理してアルコールＶを生成さ
せる。アルコール■をチオール■とＢＦ、又はＡｌＣ１
，のような適当な触媒下で反応させて付加物■を得る。
九法旦 他方付加物■をＣＣｌ４／トリオクチルホスフィンのよ
うな反応条件を用いてＺがＣＩのような適当な脱離基で
ある■に変換させることができる。
■をチオール■とＫｚｃｏｓのような適当な塩基の存在
下で反応させて付加物■を得る。
九広旦 方法Ｃに関して、構造■のキノリン誘導体は、■からＮ
−プロモスクシンイ旦ドのような適当な試薬を用いて製
造する。次に■を式Ｘの化合物とＮａＯＨ，Ｎａｐ、　
Ｋ１Ｃ０ｚ又はＮａＯＭｅのような適当な塩基の存在下
ＴＨＦのような不活性溶媒中で必要に応して温めながら
反応させて付加物ＸＩを生成する。
方法Ａ又はＢで記載した反応を用いて、付加物ｘｒをｘ
ｎに変換する。
立汰旦 方法りに関してブロモ誘導体Ｘ■は、ＰＰｈ　、とトル
エン又はＣＨ３ＣＮのような適当な溶媒中必要に応じて
温めながら処理してホスホニウム塩ＸＩＶを生成するこ
とができる。このホスホニウム塩をｎブチルリチウム次
にラクトールＸＶで処理してスチレン付加物ＸＶＩを生
成させる。アルコールＸＶＩをＣｒＯｚ　／ピリジン次
にＭｎ０ｚ／ＮａＣＮ／ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨのような常
法を用いてエステルＸ■に変換する。スチレン付加物Ｘ
■をチオール■でＡｌＣｌ。
のような適当な触媒の存在下縮合するとチオールエーテ
ルＸ■を得る。
Ａ＝ＣＮのとき、Ｘ■はＳｎＣｌ　ｚ　／　ＨＣｌのよ
うな試薬で還元してアルデヒドＸＩＸを得る。キナルジ
ン誘導体■をｐｐｈｉとトルエンのような適当な溶媒中
で処理してホスホニウム塩ＸＸを得る。ホスホニウム塩
ＸＸをｎ−ブチルリチウム次にアルデヒドＸＩＸで処理
してスチリルキノリンＸＸＩを得る。
Ａ−ＯＭｅのときＸ■はＢＢｒ、のような適当な試薬を
用いて脱メチル化してフェノール誘導体ＸＸ■を得る。
フェノールＸＸ■をキナルジン誘導体■でＫｚＣＯｔの
ような適当な触媒を用いて縮合して付加物ｘｘｍを生成
させる。
九広旦 方法Ｅに関して、キナルジン誘導体■をまずＬＤＡで次
にブロモ誘導体ＸＸＩＶで処理して付加物ＸＸＶを生成
させる。シアノ誘導体ＸＸＶをＳｎＣ１ｚ／ＨＣ１のよ
うな試薬を用いてアルデヒドｘＸ■に還元する。方法Ａ
又はＢで記載した方法を用いてＸＸＶＩをＸＸ■に変換
する。
五法ヱ スチリルアルデヒド■をチオール又はヒドロキシ基で置
換したアルカン酸又はテトラゾールとベンゼンのような
不活性溶媒中ＢＦ３・ＯＥｔのような適当な触媒の存在
下で反応させてスチリルキノリン誘導体ＸＸＸを生成さ
せる。
ＯＩ及びａｔ基は、エステル基の加水分解、閉塞基の除
去又はトリブチルスズアジドと加熱することによるニト
リルのアミド又はテトラゾールへの変換によって変性し
て本発明のロイコトリエン拮抗薬の追加具体例を生成す
ることができる。化合物ＸＸＸは構造Ｉ化合物の代表例
である。
去広旦 式Ｉの別の化合物は方法Ｇに示される通り製造すること
ができる。即ち、エステル誘導体を水素化アルミニウム
リチウム又は他の適当な還元剤でアルコールｘｘｘｎに
還元することができる。次にアルコールｘｘｘｎをピリ
ジニウムクロロクロメート又は他の適当な酸化剤でアル
デヒドＸｘＸ■に酸化することができる。式ＸＸＸ　Ｉ
　ａのカルボン酸を酸塩化物ｘｘｘｒｖに変換（酸臭化
物又は混合炭酸塩無水物も使用することができる）する
ことができ、ジアゾメタンと反応させるときジアゾケト
ンｘｘｘｖを生成する。化合物ｘｘｘｖは酸水溶液好ま
しくは硫酸又はｐ−）ルエンスルホン酸のような非求核
酸と反応させるとヒドロキシメチルケトンＸＸＸＶＩに
変換する。
酸塩化物ＸＸ）ｌ／は弱塩基の存在下スルホンアミド、
Ｒ’　”５０２ＮＨ！　と反応させるとアシル−スルホ
ンアミドＸＬｎを生成する。ＸＸＸＩＶをアミン、ｐ＋
ｚＲ＋ｔＮＨと反応させるとアミドｘＸＸ■を生成する
。アミドＸＸＸ■は順次ジボラン又は水素化アルミニウ
ムリチウムでアくンＸＸＸ■に還元し、ＲＩｆｆＳｏ□
ＣＮでスルホニル化してスルホンアごドＸＸＸＩＸを生
成することができる。アミドＸｘｘ■（Ｒ１２置換基が
共に水素であるとき）は標準試薬によりニトリルＸＬに
脱水し、これをナトリウムアジド、トリーｎ−ブチルス
ズアジドとの反応又は他の適当な方法によってテトラゾ
ールＸＬＩに変換する。
１迭且 化合物を次の反応順序によってホスホニウム塩ＸＬＩＩ
に変換する１）　ＮａＢＨｓ又はＬｉＢＨ４のような適
当な還元剤によってカルボニルをアルコールに還元する
２）１．２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン／Ｃ
Ｂｒ、のような適当な試薬混合物を用いてこのアルコー
ルを臭化物に変換する３）この臭化物をトリフェニルホ
スフィンと反応させる。
カリウムへキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）のよう
な塩基を用いてＸＶとＸＬｎをウインチッヒ（Ｗｉｔｔ
ｉｇ）オレフィン化反応させると化合物ＸＬＩ［［を生
成する。アルコールＸＬＩ［ｒを次の順序によってアミ
ドＸＬＩＶに変換し、１　）　ＥｔＯＡｃ中ＭｎＯ□を
用いてアルデヒドに酸化する　２）　ＭｎＯ２／ＮａＣ
Ｎｙ’＾ｃＯＨ／　ＭｅＯＨ／　ＴＨＦを用いてこのア
ルデヒドをメチルエステルに酸化変換する３）得られた
エステルを７　ミンＨＮＲ”Ｒ”又ハ（ＣＨ３）ｚＡ　
１２　ＮＲ”Ｒ”のようなアルミニウムアミドで処理す
る。アミドＸＬＩＶを生成する０次いでＸＬＩＶと■を
方法りで記載した遺り反応させると化合物ＸＬＶを生成
する。
１広土 化合物Ｘ■を方法Ｇ及びＨで記載した方法によりアミド
ＸＬＶＩに変換する。ＸＬＶＩの二重結合の水和は、Ｈ
ｇ　（ＯＡｃ）　ｚ及びＮａＢＨｓと順次処理して行な
い化合物ＸＬ■を生成する０次いでＺｎＣＩｔ　ｚのよ
うな触媒を用いてＸＬ■をアルコールＸＬＩＸと反応さ
せると化合物りを生成する。ＸＬ■の別の合成はまずＸ
■をＸＬ■に水和次にアミド生成することを含む。化合
物りはＸＬＩＸをＸＬＶＩの二重結合に酸触媒付加する
ことによって製造することもできる。水和及び二重結合
へのアルコール付加の方法はＪ、マーチ（Ｍａｒｃｈ）
、アドバンスドオーガニソクケミストリー第３版、ジョ
ンウイリーアンドサンズ、ニューヨーク、１９８５年、
６８１〜６８７頁に記載される。
中間ＸＬ■はアルコール基とエステル基の間に７員環ラ
クトンを形成することができることは注目すべきである
。このようなラクトンはアミドＸＬ■を生成するために
用いることもできる。
化合物りは方法りで記載した方法によって化合物Ｌｌ又
はＬｍに変換される。
」ユＬＬ 中間体Ｖに存在するＱｌ又はＯ２の代表的な官能基、ｘ
ｖｉ、　ｘ■、　ＸＶＩ、　ＸＩＸ、　ＸＸＩＩ、　Ｘ
ＬＩ［Ｉ、　ＸＬＩＶ、　ＸＬＶＩ、　ＸＬＶＩ、　Ｘ
ＬＶＩ及びＬを方法Ｇで記載した方法によって別の代表
的なＱｌ又は０２に変換することができる。これらの変
換中間体も上記の方法に従って式■の化合物を製造する
ために使用することができる。
上記の方法が分子内に存在する他の官能基と−致しなけ
ればならないことは当業者に明白である。
このような一致は必要な場合、適当な保護及び脱保護手
法によって遠戚される（例えばＴ、Ｗ、グリーネ（Ｇｒ
ｅｅｎｅ）有機合成に於ける保護基、ジョン　ウィリー
　アンド　サンズ、ニューヨーク１９８１年参照）。
１迭１ ＬＩＩ［のエノールアセテートはＬｍをイソプロペニル
アセテート中で酸の存在下加熱することによって得る。
このエノールエステルをオゾン分解するとアルデヒドＬ
ｒＶを生成する。プロモフェノールから出発し、アルコ
ールを保護し、ブチルリチウム、リチウム又はマグネシ
ウムのような試薬を加えると有機金属ＬＶを生成し、こ
れをＬＩＶと反応させてヒドロキシ酸ＬＶＩを得る。こ
の時点でこの酸をエステル（Ｒ”　Ｉ　／塩基）、アミ
ド（エステルをＭｅ２ＡｌｌＲ”Ｒ”で処理する）、ニ
トリル（ＲＣＯＮ）Ｉｆを生威しトリフルオロ酢酸無水
物／ピリジンで脱水する）又はケトン（Ｒ”Ｌｉを０℃
で加え、ＴＭＳＣｆｆと急冷する）に変換することがで
きる。次いでフェノールの脱保護をｐが２−テトラヒド
ロピラニル基のときシリルエーテル又はピリジニウムｐ
−トルエンスルホネートの場合にフッ化テトラブチルア
ンモニウムのような試薬を用いて行なう。フェノールを
２−（ブロモメチル）キノリン（ｉｘ）　ＦＡ誘導体Ｋ
２ＣＯ２の存在下で反応させるとヒドロキシニトリル■
を生成する。次いでベンジルアルコールを塩化メタンス
ルホニルとトリエチルアミンのような塩基の存在下で反
応させ、こうして得たメシレートを■のナトリウム又は
セシウムチオレートに置き換えてＬ■を生成させる。他
方、ベンジルアルコールＬ■をチオール■にＢＦ、・Ｅ
ｔｚＯ又はＱＩＣＩ３のようなルイス酸の存在下で置き
換えるとＬ■を得ることができる。最後にＬ■のＱｌ及
びＱｌ基を次の通りＧ又はＪの方法で別の基に変換する
ことができる。エステルは酸に加水分解することができ
る。ニトリルはトリブチルスズアジドと反応させてテト
ラゾールを生成することができる。オキシムはケトンか
らヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して得ることができ
る。アミドは上で述べた通り酸から得るか又はエステル
からＮＲ’　”Ｒ’　２Ａ　ｌ！　Ｍｅ４と反応させて
得ることができる。ニトリルはエステルからＭｅ、Ａ　
ｉ！　ＮＯ３と約８０℃で処理して得ることができる。
カルバメートは安息香酸からジフェニルホスホリルアジ
ド及びＲＩ？Ｏｆｆと反応させて得ることができる。ア
ニリンアミド又はスルホンアミドはまず安息香酸からジ
フェニルホスホリルアジド／Ｅｔ３Ｎ又はイソブチルク
ロロホーメート／ナトリウムアジドと反応させてアニリ
ンを生威し、次にこのアニリン誘導体をＲ’　”ＣＯＣ
ｌ又はスルホン酸無水物でアシル化又はスルホニル化し
て得ることができる。
九汰渠 ヒドロキシ酸ＬＶＩをヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピ
リジニウムのような試薬を用いてラクトンＬＩＸに環化
する。フェノールを脱保護し、方法にのように■とカッ
プリングさせラクトンＬＩＸを生成する。このラクトン
をヒドロキシ酸（ＮａＯＨで加水分解する）、ヒドロキ
シアミド（ＭｅｚＡ　Ｉ！ＮＲ’　”ＲＩ２と反応させ
る）、ヒドロキシニトリル（ＭｅｚＡＩ！　ＮＨｚと約
８０℃で反応させる）又はヒドロキシエステル（Ｒ”Ｏ
Ｎａと反応させる）に変換することができる。これらの
ベンジルアルコール誘導体を方法にのようにチオール■
と反応させてＬ■を生成させる。他方ラクトンＬＩＸを
ＢＦ３・Ｅｔ！Ｏとトリフルオロ酢酸の混合物のような
ルイス酸の存在下で■と反応させてＬ■を生成すること
ができる。
Ｌ■のＱ基を方法Ｇ、　　Ｊ及びＫで記載した通り変換
することができる。
立法Ｘ アルデヒドＬＸ（化合物ｍ、ｘｒ及びＸｘ■で表わされ
る）を有機金属試薬Ｒ’ＣＨ，Ｍと反応させ、こうして
得たベンジルアルコールを活性二酸化マンガンのような
酸化剤とＬＸＩに酸化する。次にＬＸＩをリチウムジイ
ソプロピルアミドのような塩基の存在下でヨウ化物ＬＸ
ｎと反応させて付加生成物ＬＸＩ［［を生成させる。多
くのヨウ化物ＬＸ■は当業界で既知であり、ヨウ化物ｌ
及び２で記載した通り製造することができる。ナトリウ
ムボロヒドリドで還元するか又は有機金属試薬を加える
と、ベンジルアルコールを生威し、次にこれを方法にの
ように処理してチオエーテルＬＸＶを得る。
立広旦 ＬＸＶＩをＫＨ又はＮａ）Ｉのような塩基で処理して得
たケトンＬＸＶＩのエルレートをジメチルカーボネート
と反応させてケトエステルＬＸ■を生成させる。ＬＸ■
をＮａＨのような塩基でエノール化し、ヨウ化ベンジル
ＬＸｎで処理する。次にこうして得た付加物を酢酸中Ｈ
Ｃｌと加熱するといった条件を用いて脱カルボキシル化
してケトンＬＸ■を生威させる。口２がエステルである
場合には、ケト酸とケトエステルの混合物を得、この混
合物をジアゾメタン又はＲＪ／ＫｚＣ（ｈで再エステル
化するとＬＸ■を生成する。最後にＬＸ■を方法Ｍ又は
Ｏのように処理して全て構造■の代表例であるＬＸＩＸ
、その異性体又はＬＸＶａを生成させる。
友広旦 ヒドロキシ酸ＬＶＩをＭｅＩ及びＫｚＣ（ｈ　と加熱す
るか又はジアゾメタンと反応させるといった条件を用い
てエステル化する。このヒドロキシエステルをピリジニ
ウムクロロクロメート又は活性二酸化マンガンのような
酸化剤で処理するとケトエステルＬＸＸ　Ｉを生威する
。次いでケトンをボラン・ＴＨＦ複合体の存在下不均斉
オキサザポロリジンＬＸＸ　ＩＩ　（Ｊ、　Ａｔ　Ｃｈ
ｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、　　１９８７年、第１０９巻、７
９２５〜６頁）を用いて還元する。
方法りのようにフェノールを脱保護し、■と反応させて
キラルベンジルアルコールＬｘｘ■を得た。
ＬＸＸＩＩＩの口２基を方法にで記載した通すニトリル
、アミド又はケトンに変換することができる。ＬＸｘ■
のキラル中心を転化して次のような条件を用いてＬＸＸ
ＩＶを得る。１）トリフェニルホスフィン、ジエチルア
ゾジカルボキシレート及びＲ−（−）α−メトキシフェ
ニル酢酸のよ°うな酸（キラル酸は分割を改良すると思
われる）で処理する；２）こうして得たエステルをＮａ
ＯＨのような塩基で加水分解する。方法にのようにメシ
レートを生威しチオール■に置換し、Ｑ基を変換すると
共に構造Ｉの代表例であるＬＸＸＶ及びＬＸＸＶＩを生
威する。
１迭ヱ 方法Ｐはジチオアセクールの合成に対する方法Ｆの補足
である。ベンズアルデヒドＬＸに各１１量のチオ酢酸と
チオール■をＢＦ３・Ｅｔ２０又はトリフルオロ酢酸の
ようなルイス酸の存在下で加える。
次にこうして生成した混合ジチオアセタールＬＸＸ■を
メタノール中ナトリウムメトキシドと一２０℃で処理し
臭化物又はヨウ化物と反応させて構造ＸＸＸの類似体で
あるＬＸＸ■を生威する。Ｑ基の変換を方法にのように
行ない全て構造１の代表例である別の誘導体を生成する
。
友汰且 ビニルマグネシウムプロミドをベンズアルデヒドＬＸに
加えてＬＸＸＩＸを得る。次いでＬＸＸＩＸをトリフレ
ート、ヨウ化物又は臭化物のような脱離基を含む１当量
のアリール化合物と０．０３当量のＰｄ（ＯＡｃ）ｚ　
、０．０　ｇ当量のトリフェニルホスフィン及び１．２
５当量のＮａｔｌＣＯｉの存在下、ジメチルホルムアミ
ド中１００°Ｃで反応させてＬＸＸＸを生威し、次に方
法Ｍ又は○のように処理してＬＸＸＸ　Ｉをキラル化合
物又は異性体の混合物として生成させる。
友汰尺 ベンズアルデヒドＬＸを方法Ｈのように処理してスチレ
ンＬＸＸＸＩ［を生成させる。次にカルバメートＬＸＸ
ＸＩ（［をアルコールの存在下ジフェニルホスホリルア
ジド及びトリエチルアミンによる酸のカーチウス（Ｃｕ
ｒｔｉｕｓ）転位によって得る。他方、アニリン誘導体
をまずジフェニルホスホリルアジド／ＥｔＪ／ＨｚＯ又
はイソブチルクロロホーメー　ト／　ＮａＮ５／　Ｈｔ
Ｏで処理して生成させることができる。次にアニリンを
トリエチルアミンのような塩基の存在下クロロホーメー
トでアルキル化するとカルバメートを生成する。最後に
ＬＸＸＸＩＩ［を方法り又はＫのように処理してＬｘｘ
ｘ■を生成させる。
１抜Σ ０２基がスルホンである化合物ＬＶＩＩ［を次の通り得
る。まず、チオフェノールをアリルフェノールＬＸＸＸ
Ｖから水素化ナトリウムと塩化ジメチルチオカルバモイ
ルと反応させ、中間体を１，２゜４−トリクロロベンゼ
ン中で加熱還流してＳ−ジメチルカルバモチオエートに
転位し、ナトリウムメトキシドで加水分解してチオフェ
ノールを得る。
このチオフェノールをアルキル化するとＬＸＸＸ■を得
、これをｍ−クロ口過安息酸のような酸化剤でスルホン
に酸化する。アリル基をオゾン分解するとＬＸＸＸ■を
生威し、これをＬＩＶ及びＬ■の変換のための方法Ｋに
記載されるようにＬ■に変換する。
次の図式に於て ０ｕ は 麦法旦 ０Ｈ 麦汰旦 × ６　き　ｉ （ン　０　ζ） ８８ま ４す１僕 エート テトラヘドロン第２２巻、２１０７頁（１９６６年）の
方法に従い、ＨＯＡｃ中ＨＢｒを用いて２−（ブロモメ
チル）安息香酸に変換した。このメチルエステルをよく
知られた方法によって製造した。
アセトン（５００＊ｊり中Ｎａｌ　（１８０ｇ）とメチ
ル２−（ブロモメチル）ベンゾニー）　（８２，４４ｇ
、３６０ミリモル）の混合液を室温で２時間攪拌した。
アセトンを蒸発させ生成物をＥ　ｔＯＡｃに再び溶解し
た。これを２５％水性ＮＨｔＯＡｃ次に１０％水性Ｎａ
ＨＣＯ，、重亜硫酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し
た。蒸発乾固して標記ヨウ化物１００ｇ（収率１００％
〉を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｙ’）δ：　　３．９５（３Ｈ
，ｓ）、　４．９３（２Ｂ。
ｓ）、７．３２（１）１．　ｍ）、　７．４３（２１１
，ｍ）、　７．９４（ＩＨ，ｄ）。
雲程土　６−クロロ−３−ヒドロキシフタリド５１の３
つ日丸底フラスコでＴＨＦ（１＃、３大分子篩で乾燥）
中Ｎ、Ｎ、Ｎ’−）リメチルエチレンジアミン（１０１
，６ｄ、　　０．７８モル）の溶液を一２０℃に冷却し
た。窒素雰囲気下、ヘキサン（７！Ｍ、０．７５モル）
中１０．０　Ｍ　ｎ−ブチルリチウムを１５分間で温度
を−２０〜−２０℃に維持しながら加えた。この混合液
を一２０℃で１５分間熟威した。ＴＨＦ（ＩＪ）中４−
クロロベンズアルデヒド（１００ｇ、０．７１モル）の
溶液を２０分間で温度を−２５〜−２０″Ｃに維持しな
がらリチウムア貴ド混合液に加えた。温度を＝２５〜−
２０℃に維持しなからＮ、Ｎ、Ｎ’Ｎ′−テトラメチル
エチレンジアミン（１１８ｄ。
０．８２４モル）を加え、次にｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中１０．０Ｍ７８．４ｄ、　　０．７８モル）を
加えた。この混合液を一２０℃で２時間攪拌した。
温度計１機械的攪拌機、ガス導入管、及び圧力抜きの出
口を備えた別の５１の３つ目フラスコで、１．３−ジメ
チルイミダゾリジノン（１００ｄ）及びＴＨＦ（ＩＡ）
の溶液を一３０℃に冷却した。
このアニオンスラリーを４５〜６０分間で温度を一３０
〜〜２０℃に維持しながらカニユーレにより加えた。同
時に乾燥ＣＯ□を添加の時間１５〜２０当量の二酸化炭
素（ＣＯ□）を十分供給する流速でタンクから加えた。
ＣＯ□添加は、アリールリチウム混合液の添加が完了し
た後５分間続けた。この混合液を一２０℃で３０〜６０
分間撹拌し、６Ｎ水性ＨＣ１（８６０−）で急冷した。
添加中湿度を５〜１０℃に上昇させた。この温度でこの
混合液を３０分間攪拌した。水（８６０ｍ）を加え、生
成物を酢酸イソプロピル（２１で１回、１１で１回）で
抽出した。この生成物を混合酢酸イソプロピル層から５
％水性ＭａＨＣＯｚ　　（２１で１回、１１ずつで２回
）で抽出した。合わせた水層を６Ｎ水性Ｈ（１！（４０
（ｌｄ）で酸性にした。水層を酢酸イソプロピル（１１
で１回、４００−ずつで３回）で抽出した。合わせた層
を食塩水（４００ｄ）で洗浄し乾燥（ＮａｚＳＯａ）　
シた。濾過した溶液を１１に濃縮したとき結晶が形威し
始めた。シクロヘキサン（１１）を加えスラリーを８０
０ｄに濃縮し、この操作を１回再び繰り返した。生じた
スラリーにシクロヘキサン（５００１Ｒ１）を加えこの
混合液を１０℃で１時間冷却した。薄黄色固形物質を濾
過し、冷シクロヘキサン（５００ｄ）で洗浄し真空乾燥
した（１１７．４ｇ、収率８９％）。シクロヘキサン／
ＥｔＯＡｃから再結晶して化合物の分析用試料を得た。
鋼、ｐ、　　１３５．５〜ｂ’ＨＮＭＲ（Ｃ［１ｉＳＯ
ＣＤｓ）　　δ：　８．３（ｂｒ　ｓ、　１１）、　　
７．９０（ｄ、　Ｊ＝１．８５　Ｈｚ）、　７．８５（
ｄｄ、　Ｊ＝１．８５及び７．８６　Ｈｚ。
ＩＨ）、　７．７１（ｄ、　Ｊ＝７．８６　Ｈｚ、　２
Ｈ）、　６．７（ｂｒ　ｓ、　１８）。
分析　Ｃ５ＨｓＯｓＣｌに対する計算値：Ｃ，５２，０
５；Ｈ，２，７３ 実測値：　Ｃ，５２，１２；　　Ｈ，２，７５Ｏ℃に於
てＤＭＦ　（１０１１１）中ＮａＢＨ＊　（１，９ｇ　
）の溶液にＤＭＦ　（１００ｄ）中工程１の３−ヒドロ
キシフタリド（９，２ｇ）の溶液を滴下した。添加が完
了した後、この混合液を室温で１時間攪拌した。この反
応混合液に６　ＮＨＣｌ（２０＋ｄ）を１５分間で滴下
した。白色固形物質を生威し、この混合液を７０℃で１
時間加熱した。この混合液を室温に冷却し、ＪＯ（１０
０ｄ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を８．
０で洗浄（１００−ずつで３回）し、ＮａｚＳＯ４で乾
燥し蒸発乾固して標記生成物（８，２ｇ、収率９７％〉
を得た、ｍ、ｐ、　　１０８〜１０９℃。
工程３ ヨウ化物１に記載した方法及びその中の文献を用いて６
−クロロフタリドを標記化合物に変換した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）δ：　　３．９５（３Ｈ
，ｓ）、　４．８９（２Ｈ。
ｓ）、　７．３７（１８，ｓ）、　７．４（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝２　Ｈｚ）、　７．９２（ＩＨ。
ｄ、　Ｊ＝２　Ｈｚ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）　１７２５　ｃｌＩ−’このヨウ化物を
５，６−ジクロロフタリドからヨウ化物１の方法を用い
て得た。
ケトエステル このケトエステルを実施例４０２、工程２の通り製造し
た。
ノエート 油中６０％ＮａＨ（１１，２ｇ、　　０．２８モル）の
懸濁液をヘキサン５０ｉｄずつで２回洗浄した。次にＴ
ＨＦ５Ｂｍと炭酸ジメチル１９．６ｍ（０，２３モル）
に懸濁させた０次にメタノール（３，７５ｍ。
０、０９２モル）を徐々に（注意）加え、この混合液を
穏やかに加熱還流した。実施例３７９．工程１で記載し
たケトン（２８，８ｇ、０．０９２モル）をＴＨＦ８７
ｍの溶液でＮａＨ懸濁液に１５分間で加えた後、この混
合液を更に１５分間還流した。
この混合液を０°Ｃに冷却し、３　ＭＨＯＡｃ　８２　
ａ１次に食塩水１１０−で注意して急冷した。このスラ
リーをＣＨＣｆｆ　１で４回抽出し、有機相を乾燥し、
蒸発させた。この残留物をトルエン中７％、８％、９％
、１０％ＥｔＯＡｃ各ｔ１で溶離する直径１００１重×
高さ２０ＯＮシリカゲルカラムによりフラソシュクロマ
トグラフィーで精製した。プールした両分を蒸発させて
異色固形物質を得、これをトルエン：ヘキサン２：１か
ら２回結晶化してベージュ色の固形物質２４．３ｇ（７
２％〉を得た。ＮＭＲデータはケト−エノール混合物を
示す。
’ＨＮＭ！？　（ＣＤＧＯＣＤ、）δ：　　３．６８（
２，４Ｈ，ｓ）、　３．８０（０，６Ｈ，ｓ）、　４．
１２（１，６）１．　ｓ）、　４．９６（２８，ｂｒ　
ｓ）５．８６（０，２Ｈ，ｓ）、　７．２−７．７（５
１１，ｍ）、　７．７７（ＩＨ，ｄ）。
８．０５（２８，ｍ）、　８．４３（ＬＨ，ｄ）。
ロバノエート 雲且土　１−　（３−（２−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）エチル）フェニル）エタノン＝７８℃に於てトル
エン３００−中実流側３゜工程１のニトリル（４４ｇ、
０．１５モル）の冷却懸濁液に、トルエン中ｎｅ３Ａｅ
　２２５　ｍｌを注射器により徐々に加えた。Ｍｅ３Ａ
　ｌを添加中、ニトリルはこの溶液に一部溶解した。こ
の反応液を一７８°Ｃで１５分間攪拌し、次に室温に加
温した。１０分後、この反応混合液を１６時間加熱還流
した。次にこれを室温に冷却し、ｔｈｏ　６００ｒａｌ
、環１１ｃｆｆ１５０ｄ！と過剰の氷の混合液に注ぎ入
れた。この混合液を室温で１５分間攪拌し、黄色固形物
質を濾過で集め、トルエン次に１（２０で洗浄した。こ
の固形物質をＥｔＯＡｃと酒石酸ＮａＫ溶液で分配した
。
有機相を分離し、食塩水で１回洗浄した。溶媒を除去し
た後、この残留物をＢｔＯＡｃ　：ヘキサン４：１から
結晶化して標記ケトン２９ｇ（６２％）を得た。
雲程業 ケトエステル２の生成で記載した方法を用いて工程１の
ケトンからケトエステル３を得た。
まｌデＪ７ ｆＪｆ＝Ｌ　　６．７−ジクロロ−２−メチルキノリン
３．４−ジクロロアニリンから出発するほかはレイア（
Ｌｅｉｒ）の方法（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、第４２
巻。
９１１頁（１９７７年））を用いて、標記化合物を得た
。
ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、）　　δ：　２．５（
３Ｂ、　ｓ）、　７．４５（ｌｔｌ。
ｄ）、　８．１４（１８，ｓ）、　８．２４（ＩＨ，ｓ
）、　８．３５（ＬＨ，ｄ）工丘斐 工程１の生成物を用いて出発させるほかはキノリン３、
工程２に記載されるのと同じ方法を用いて標記化合物を
得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ＊Ｃ０ＣＤり　　δ：　４．８０（２
Ｈ，ｓ）、　７．７５（ＩＩＩ。
ｄ）、　８．１８（１Ｎ、　ｓ）、　８．２５（ｌ）ｌ
、　ｓ＞、　８．４（ＩＨ，ｄ）。
キノリン２２−（クロロメチル）キノリンこのキノリン
は市販で入手した。
土Ｌ１ヱ主　２−（ブロモメチル）−７−（メチルスル
ホニル）キノ１ン 工程１２−メチル−７−（メチルスルホニル）キノリン ＴＨＦ（１＃）中６０％ＮａＨ／油（３２，０ｇ。
０．８００モル）の懸濁液にＴＨＦ（２０９ｄ）中３−
メルカプトアニリン（１００ｇ）を加え、この混合液を
室温で１時間攪拌した。次にＭｅＩ　（１４０ｇ）を加
えこの反応混合液を６０℃で一晩攪拌した。この混合液
を濾過し、蒸留して粗メチルチオエステルを得た。ｂ、
ｐ、　８０〜ｌＯＯ℃／　０．５　ｍｕｇ。
ｌ００６に於て６　ＮＦＩＣｔ’　（５００Ｗｔり中相
チオエーテルにクロトンアルデヒド（３５ｇ）を３０分
間で滴下した。この反応混合液を冷却し、ＮＨ４０）１
で中和し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物をＢｔＯ
Ａｃ　　：　トルエン１５：８５を用いてフラッシュク
ロマトグラフィー処理してキナルジンを得た（′４＠４
Ｂ５％、５−異性体１５％）。
０℃に於てＣＴｏＣｊ？　ｚ　　（２００−）中このキ
ナルジン（１４ｇ）にＣＨｔＣｊ！　２　　（１００＋
ｎ）中ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）（２２ｇ）
を加えた。
２時間後、更にＭＣＰＢＡ　（５ｇ　）を加えた。この
反応混合液を室温で１時間攪拌し、０℃に冷却し、Ｃａ
（ＯＨ）ｚ　　（３０ｇ）を加えた。３０分後にこの混
合液を濾過し、蒸発させた。３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／
トルエンを用いてフラッシュクロマトグラフィー処理し
て標記スルホンを生成した。
ｓ）、　７．７（２１１，ｓ）、　７．９５（ＩＨ，ｄ
ｄ）、　８．１５（ＩＨ，ｄ）。
８．３５（ＩＨ，ｄ）、　８．５（ＩＨ，ｂｒ　ｄ）。
工且１ ｃｌ！４　（２００ｄ）中工程１（６，５ｇ）のスルホ
ンにＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）　（６，５ｇ
）とベンゾイルパーオキシド（０，２ｇ）を加えた。こ
の反応混合液を６時間加熱し、冷却し、蒸発させた。１
０〜２０％ＥｔＯＡｃ　／　ｌ−ルエンを用いてフラッ
シュカラムクロマトグラフィー処理して標記化合物を得
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ：　　３．４（
３Ｈ，ｓ）、　４．９５（２Ｈ。
ｓ）、　７．９（１８，ｄ）、　８．１（１８，ｄｄ）
、　８．３（１８，ｄ）。
８．５２（ＩＨ，ｄ）、　８．６（ＬＨ，ｄ）。
土Ｌ」ｌ工　２−　ブロモメチル）−６−メドキ２」シ
冒、Ｌ２ Ｕ土　２−（ヒドロキシメチル）−６−メドキシキノリ
ン ０℃に於てＴＨＦ中６−メトキシ−２−メチルキノリン
（８，５ｇ、　レイアの一般方法（Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｗ、第４２巻、９１１頁（１９７７、年）に従っ
て製造）にＬＤＡ　（リチウムジイソプロピルアミド）
（５０ミリモル）を加えた。この反応混合液を３０分攪
拌した。この溶液をＴＨＦ（３０ｍ）中Ｎ−（フェニル
スルホニル）−（３−フェニルオキサシリジン）の溶液
に０℃で１５分間カニユーレにより加えた。０℃で１５
分攪拌した後、ｐＨ７゛のリン酸緩衝液を加えた。この
混合液をＥ　ｔＯＡｃで抽出し乾燥し、蒸発させた。２
０〜４０％Ｅ　ｔＯＡｃ／トルエンを用いてフラッシュ
クロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｉＣＯＣＤｓ）　　δ：　　３．９（
３８，ｓ）、　４．６５（ＩＨ。
ｂｒ　ｔ）、　４．８０（２Ｈ，ｂｒ　ｄ）、　７．２
５（ＬＨ，ｄ）、　７．３（ＩＨ。
ｄ）、　７．５５（ＬＨ，ｄｄ）、　７．９（ＩＨ，ｄ
）、　８．２（ＩＨ，ｄ）。
霊程１ ０℃に於てＣＨｚＣｆ　ｚ　　（５０＋ｄ）中工程１で
得たアルコール（２，５ｇ）とＣＢｒｎにＣ）ｌｚｃｌ
ｚ　　（２０−）中ＤＩＰＨＯＳ　　（１，２−ビス（
ジフェニルホスフィノ）エタン）（３，４ｇ）の溶液を
１０分間で加えた。この反応混合液を室温で１時間攪拌
し、ヘキサン（５０＋ｄ）で急冷した。この反応混合液
を３０％ＢｔＯＡｃ　／ヘキサンで溶離する５ｉＯｚパ
ツドに通過した。溶離液を蒸発させ、２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理して標記化
合物を得た（２．５ｇ）。
’　ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ：　　３
．９（３Ｈ，ｓ）、　４．７５（２８゜ｓ）、　７．２
５（ＩＨ，ｄ）、　７．３５（１）１．　ｄ）、　７．
６（１８，ｄｄ）。
７．８５（ＩＨ，ｄ）、　８．２（ＩＨ，ｄ）。
スチレン 一クロロー２−キノ　ニル）エチル） このスチレンを実施例３６．工程１の通り製造した。
ベンゾエート 実施例２９．方法Ｂ、工程１〜６の方法を用いて３−　
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル）ベン
ズアルデヒド（欧州特許第２３３．７６３号実施例２４
．工程１参照）をスチレン３に変換した。
シェード このスチレンを実施例２９．方法Ｂ、工程６の通り製造
した。
スチレン２　メチル２−　（３−（３−（２−（７３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル〉ベン
ズアルデヒド（欧州特許第２３３．７６３号、実施例２
４．工程１参照）のアルデヒドをディーンースターク装
置を用いて１，２当量のエチレングリコールと０．５当
景のｐ−トルエンスルホンによりアセタールとして保護
した。水性処理し、ＥｔＯＡｅで抽出すると純粋なアセ
タールを得た。このシクロプロパン化はＪ．　Ａｎｄ．
　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．第８７巻，１３５３頁（１９６
５年）に記載される通り：ＤＭＳＯ　（ジメチルスルホ
キシド）中ヨウ化トリメチルスルホキソニウムとＮａＨ
から得たアニオン１、ｇ当量を用いて行なった。次にア
セタールをＴＨＦ　：ＨＯＡｃ：ＨｚＯ　６　：　２　
：　１中で５時間加熱還流することにより脱閉塞して３
−　（２−　（７−クロロ−２−キノリニル）シクロプ
ロピル）ベンズアルデヒドを得、これを実施例２９．方
法Ｂ，工程１〜６の方法を用いてスチレンに変換した。
メチル）キノリン 工且土　Ｓ−（２−　（２−プロペン−１−イル）フェ
ニル）ジメチルカルハモチオエート２−アリルフェノー
ルを塩化ジメチルチオカルボモイルとＮａｔｌで処理し
、次に実施例８の通り、１、２．４−）ジクロロベンゼ
ン中で加熱還流して標記化合物を得た。
ｌ　　２　−（２−プロペン−１−イル）チオフェノー
ル ＭｅＯＨ　（　５　０　＋＋ｒｊり中工程ｌの生成物（
２、００ｇ。
９、０４ミリモル）の溶液をＢＨＴ　（２．６−ジｔｅ
ｒ　ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、１００■）を
含むＭｅＯＨ　（　６　０　Ｗｔｌ）中ＭｅＯＮａ　（
Ｎａ　８　３　２　Ｎ。
３６ミリモル）の溶液に加えた。この得られた混合液を
次に５０℃で１８時間加熱し室温に冷却した。この混合
液をＮ２下１０％冷ＨＣ２に注ぎＥｔＺＯで抽出した。
有機相をＮａｚＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発
させた。所望の化合物をヘキサンを用いてケイ酸により
フラッシュクロマトグラフィーで精製して標記化合物１
．００ｇ（７５％）を無色の油状物質として得た。
’Ｈ　ＮＭＲ　　（ＣＤ：ｌｃＯｃＤ３）　　δ　：　
　３．４２（２Ｈ，ｄ）、４．０８（１）１。
ｓ）、　　５．０５（２Ｈ，　　ｍ）、　　５．９３（
１８，　　ｍ）、　　７．００−７．４１（４Ｈ。
ｍ） 圭種主１−（メチルチオ）−２−　（２−プロペン−ｌ
−イル）ベンゼン ０℃に於てＢＨＴ（１０■）とＭｅｔ　（２　０　９＋
ｎｇ。
８、７２ミリモル）を含むＤＭＦ（２２＋＋＋ｔり中工
程２のチオール（１．０　０　ｇ．　　６．７　１ミリ
モル）の溶液に　Ｎａｌ’ｌ　　（２０．９ｇ，　　８
．７ミリモル）を加えた。
室温で１時間後この反応混合液を２５％水性ＮＨ。
ＯＡｃを加えることにより急冷し、常法でＥｔＯＡｃに
より抽出した。標記チオエーテルをヘキサンを用いてシ
リカによるフラッシュクロマトグラフィーで分離した（
７７０■，８０％）。
’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ：　　２．
４１（３８．　ｓ）、　３．４１（２Ｈ。
ｄ）、　５．０１（２＋（、僧）、　５．９５（ＩＬ階
）、　６．９５−７．３３（４Ｈ。
ｍ） 工且土　１−（メチルスルホニル）−２−（２プロペン
−１−イル）ベンゼン ０℃に於てＭｅＯＨ（２。２−）中工程３のチオエーテ
ル（１　１　０１１１ｇ．　　０．６　７　４逅すモル
）の溶液にＨ．Ｏ中オキソン（１．２　４　ｇ．　２．
０　１ミリモル）の懸濁液を加えた。室温で０．　５時
間後均−な溶液が得られるまで水を加えた。２．３分後
所望の生成物をＥ　ｔＯＡｃで抽出し、ＮａｚＳＯ４で
乾燥し、゛濾過し、蒸発させた。標記化合物をフランシ
ュクロマトグラフィーで精製して物質５６■（４２％）
を得た。
’ＩＮ門Ｒ　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ：　　３．１
６（３１（、　ｓ）、　３．９０２１１。
ｄ）、　５．１２（２Ｈ，　ｍ）、　６．０８（ｌｔｌ
，　ｍ）、　７．５０（２Ｈ，　ｍＬ７、６６（ＬＨ，
　ｍ）、　８．０１（ＩＨ，　ｍ）。
工程５ ２−（メチルスルホニル）フェニルアセトアルデヒドを
工程４のスルホンのオゾン分解（実施例３６６、工程２
）から得た。次に実施例２９，方法Ｂ，王工程の方法を
用いて標記スチレンに変換した。
フェニル）アミノ）カルボキシレ− 実施例２９．方法Ａ、工程３の方法を用いて、スチレン
１を酸に加水分解し、次に実施例１７８゜工程１の通り
標記カルバメートに変換した。
上 このスチレンをスチレン２からスチレン６で記載した通
り得た。
主層土　２〜（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エチル）−２−プロペニル）アニリン 実施例２９．方法Ａ、工程３の方法を用いてスチレン２
を酸に加水分解した。この酸（１’、６５ｇ。
３．９ミリモル）、トリエチルアミン（１，１ｄ。
７．７ミリモル）及びジフェニルホスホリルアジド（１
，７ｇ、６．２ミリモル）をジオキサン（７５ｄ）に−
緒に混合し、この溶液を室温で２時間次に６０℃で１０
分間攪拌した。水（２ｄ）を加え、この混合液を９０℃
で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗油状物質を得、
これをフラッシュクロマトクラフィー（ＥｔＯＡｃ　：
ヘキサン；トルエン）にかけて所望の生成物（８７５■
）を得た。
主層１ 工程１の生成物（４１５■、１．０ミリモル）をトリエ
チルアミン（３０４μ／、２．２ミリモル）を含むｃＢ
ｚｃｉｔ　ｚ　　（４ｏ　ｄ）に−７８℃で溶解した。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９３μｅ。
１、１ミリモル〉を滴下し、この反応混合液を０℃にゆ
っくりと温めながら３時間次にこの温度で更に２時間攪
拌した。水（１５ｍｌ）を加え有機相を傾瀉し、水相を
ＥｔＯＡｃとＣＨ，Ｃ１、で抽出した。合わせた有機抽
出液を食塩水で洗浄し、Ｍｇ５０４で乾燥し、真空中で
蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
ギ酸０．０５％を含むヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡ
ｃ　）処理して標記生成物（３７０■）をいくらかのビ
ス（トリフルオロメチルスルホンアミド）　　（１３６
■）と共に得、これをＭｅ０４１とＴ　ＨＦの混合液中
水性ＫＯＨを用いて所望のモノトリフルオロメチルスル
ホンア壽ドに加水分解することができた。
このチオールは市販で入手し得る。
チオール２３−メルカプトプロパン このチオールは市販で入手し得る。
チオール３ＮＮ−ジメチル３−メルカプトプロパンアミ
ド このチオールを米国特許第４．８５１．４０９号、実施
例２７．工程４の通り製造した。
塩化アセチルの代わりに塩化トリメチルアセチルを用い
るほかは実施例３８１の方法を用いてスチレン８　（工
程ｌ）のアニリン前駆物質を標記スチレンに変換した。
チオール チオールｌ　メチル３−メルカプ　プロパノエート このチオールを実施例３７２．工程ｌの通り製造した。
チオール５３−メルカプト−２−メチルプロパｌ政 このチオールを実施例３７２．工程１の通り製造した。
このチオールを実施例１１３．工程２の通り製造した。
チオール７２，２−ジメチル−３−メルカプト１ｊンＬ
乙醗 Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、　　第５８巻、１１４９０ｂ
、Ｃ頁（１９６３年）に記載される方法を用いてこのチ
オールを３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｊ
、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　　３０１６頁（１
９５５年））から臭化物をＫＳＨに置き換えて得た。
チオール７に記載した方法及びこの中の文献を用いて２
−エチルブチルアルデヒドを標記チオールに変換した。
１　１、．１−シクロプロパンジメタノール０℃に於け
るＴＨＦ（５００ｄ）中ＬｉＡ　Ｉ　Ｈａ（１５，０ｇ
、３９５ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（２５Ｍ）中ジ
エチル１．１−シクロプロパンジカルボキシレート（５
０，０ｇ、２６８ミリモル）の溶液を５５℃以下の温度
に維持して滴下した。この反応が完了したとき、Ｉ”ｔ
ｏ　　（１５ｍ）、１５％ＮａＯＨ（１５ｍｌ）及びＨ
ｚＯ（４５＋＋ｄりを逐次加えた。次にこの混合液をシ
ーライトにより濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発
乾固し、得られた油状物質を１１０℃／　５　ｍ１１ｇ
で蒸留して標記ジオール１７．７ｇ（６６％）を得た。
ｌ）１問Ｈ（ＣＤＣＩ！ｔ）δ：　　０．４１（４Ｈ，
ｓ）、　２．３０（２Ｈ，ｔ）。
２．５８（４８，ｄ）。
工且１　メチル１−（ブロモメチル）シクロプロパンカ
ルボキシレート 工程ｌのジオールをＫＭｎＯｔ　（Ｃｈｅｗ、　Ｂｒ、
　２２５４頁（１９７３年）に記載される）で酸化して
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸を
得、これをジアゾメタンでエステル化した。
ＣＢｒ＊／ＤＩＰＲＯ５（実施例２９．方法Ｂ、王工程
）を用いてアルコールを標記臭化物に変換した。
±援１ ０℃に於けるＥｔＯＨ：Ｈｚｏ　３　：　１　　（５，
５ｄ）中工程２の臭化物（４６０■、２．３９ミリモル
）の溶液にＫｚＣ（ｈ　（１８２＊）及びＮａ５Ｈ（２
８２ｍｇ。
５．０３ミリモル）を窒素流れのもとで加えた。室温で
ＩＯ時間後、この反応液をｌＯ％Ｈ（Ｊの添加により急
冷し、得られた混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２Ｓ
Ｏｓで乾燥し、蒸発させた。このチオールをフラソシュ
クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で
精製して標記化合物１５０■（４３％）を得た。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、）　　δ：　０．８
８（２Ｈ，ｍ）＋　１．１６（２Ｈ。
ｍ）、　２．７０（２）１．　ｄ）、　３．５８（３Ｈ
，ｓ）。
チオール１０　エチル４−メルカプトブタノニー上 このチオールをＣｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、第５８巻。
１１４９０ｂ、ｅ頁（１９６３年）の通り製造した。
Ｃｈｅａｐ、　Ａｂｓｔｒ、第５８巻、１１４９０ｂ、
ｃ頁（１９６３年）に記載される方法を用いて、メチル
４−ブロモ−２−メチルブタノエート（Ｈｅｌν。
Ｃｈｔｍ、　Ａｃｔａ、第６３巻、２５０８頁（１９８
０年））からこのチオールを得た。
チオール１２　エチル３−メルカプト−２−プロジエチ
ル２−プロピルプロパンジオエートから出発し、＾ｒｃ
ｈ、　Ｐｈａｒｖ、第３１３巻、８４６頁（１９８０年
）及び実施例１１３．工程１及び２の方法に従い標記化
合物を製造した。
実施例１．工程８の通り、チオール６を加水分解して標
記化合物を得た。
！　　シクロプロパンアセトニトリル ＤＭＳＯ２００＋ｊ中ＮａＣＮ１６．７　ｇ　（０，３
４モル）の溶液を７０℃に加熱し、（ブロモメチル）シ
クロプロパン４０ｇ（０，２９６モル〉を加えた。この
温度で２時間後重質固形物質の攪拌を止めた。
この混合液を室温に冷却し、この固形物質を水でゆるめ
た。この混合液を水１１とＥｈ０４００ｗｔｌに分配し
、水層をＥｔｔＯで２回再抽出した。合わせた有機相を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。蒸留して標記化合物
２０．７５ｇ（８７％）を無色の液体として得た、ｂ、
ｐ、　３４．５°〜３６．５℃／　ｌ　５　ｍＨｇ’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１’＋）δ：　　０．３４（２Ｈ，ｍ）
、　０．６７（２Ｈ，ｍ）＋１．１（ＬＨ，ｍ）、　２
．３８（２８，６）。
圭五主　　エチルα−シアノシクロプロパンアセテート ＴＨＦ　１５０ｄ中ＮａＨ１３ｇ　（０，５４モル）の
懸濁液にジエチルカーボネート７６１１！（０，６２５
モル）を加えた。この混合液を穏やかに加熱還流し、エ
タノール０．５ｍｊ（９ミリモル）を注意して加えた。
これにＴＨＦ　４０−中工程１で得たニトリル１４．６
　ｇの溶液を２時間で加えた。添加後この混合液を更に
４５分還流し次に氷で冷却した。
３Ｍ　ＨＯＡｃ　２００−を注意して加え、次に食塩水
２５０−で固形物質をゆるめた。この混合液をＣＩＩｚ
Ｃｌｚで２回抽出し、有機相をＮａｇＳＯａで乾燥し、
蒸発させた。蒸留して標記化合物２１．２６　ｇ　（７
７％）を無色の油状物質として得た、ｂ、ｐ、　５７℃
１０．２ｍ）Ｉｇ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　りδ　：　　０．５７（２Ｈ
，ｍ）、　　０．７７（２Ｈ，ｍ）。
１．３５（４Ｈ，ｍ）、　　３．２４（１８，ｄ）、　
　４．２８（２Ｈ，ｑ）工程ユ　　ジエチルシクロプロ
ビルプロパンジオエート １０℃に於て、ＥｔＯＨｌｏｏ−を気体ｌｌＣｌで飽和
した。次にＥ　ｔＯＨ中工程２で得たシアノエステル２
５．０３ｇ（０，１６４モル〉の溶液を加え、この溶液
をゴム栓をしたフラスコ中で１５分間６０℃に加熱した
。次にこの混合液を氷６００−に注ぎ、室温に達するま
で攪拌した。エーテルで抽出し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し
、蒸発させて油状物質を得、これを蒸留して標記化合物
２８．７ｇ（８８％）を無色の油状物質として得た、ｂ
、ｐ、　５５℃／　０．０５　ｗｍＨｇ’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）δ：　　０．３３（２Ｈ，ｂｒ　ｑ）、　０
．６８（２Ｈ。
ｂｒ　ｑ）、　１．３０＜６Ｈ，ｔ）、　１．３５（１
）１．　ｍ）、　２．６Ｈ１）１．　ｄ）。
４．２４（４１，ｑ）。
ｍ　　エチル２−シクロプロピル−２−プロペノエート Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒ＋ｗ、第３１３巻、８４６頁（１
９８０年）に記載した方法を用いて標記化合物を工程３
のマロネートから得た。
二里ｉ　エチルα−（（アセチルチオ）メチル〉シクロ
プロパンアセテート トリエチルアミン５７Ｍ１（０，４０モル）中工程４で
得たアクリレ−）１４．１ｇ（０，１００モル）の溶液
をチオール酢酸２１．５ｍ（０，３０モル）で希釈した
。この溶液を７０℃で８時間加熱し、室温で１５時間放
置した。１容量のＥｔ、Ｏを加えて２相を生じこれらを
分離した。他相をＥｈＯで再抽出した。有機相を２５％
水性ＮＨ，，ＯＡｃで２回、１０％水性ＮＨ４０ＡＣで
１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。１２０
℃１０．２５關Ｈｇでクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏ
ｈｒ）蒸留して標記化合物１４．８９ｇ（６９％）を橙
色油状勧賞として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｚ）δ：　　０．３８（２Ｈ
，ｍ）、　０．５７（２８゜ｎ＋）、　０．９６（１Ｎ
、　ｍ）、　１．２８（３）１．　ｔ）、　１．８５（
ＩＮ、　ａ＋）。
２．３３（３Ｈ，ｓ）、　３．２１（２Ｈ，ｍ）、　４
．１８（２８，ｍ）。
こ旦１ 実施例１１３．工程２の方法を用いて工程５のチオエス
テルを加水分解して標記チオールを得た。
チオール１５　メチル３−メルカプト−２−ヒト上 ±塁上　エチル２−メチル−２−オキシランカルボキシ
レート ＢＩＴ（５００■）を含む１，２−ジクロロエタン（５
００１１１）中８５％ｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息
香酸、４２．０ｇ、２４４ミリモル）の溶液に、エチル
メタクリレート（１０ｇ、１７４ミリモル）を−度に加
えた。７０℃で２時間後、この反応混合液を濾過し、固
形物質をＣＨ２Ｃ１ｍで洗浄した。次に濾液を一部蒸発
させ、ＣＨ２Ｃｌｚで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣ
Ｏ，、水性ＫＩ、ＮａｚＳｚＯｓ及びＮａＨＣＯ３で順
次洗浄した。次に有機相をＮａｚＳＯｍで乾燥し、濾過
し、蒸発させた。所望のエポキシドを７２℃／　１６　
＋ｎＨｇで蒸留して標記物質１６．０　ｇ　（７０％）
を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＩｈ）　　δ：　　１．３５
（３Ｈ，ｔ）、　１．６１（３Ｈ。
ｓ）、　２．９Ｈ１）ｆ、　ｄ）、　３．１６（ＩＨ，
ｄ）、　４．３３（２Ｈ，ｑ）工且１　エチル３−（ベ
ンジルチオ）−２−ヒドロキシー２−メチルプロパノエ
ート ０℃に於てＥｔＯＨ（２２ｍｌ＞中工程１のエポキシド
（５，０ｇ、３８ミリモル）の？容液にＮａＯＨ（１，
５５ｇ）とベンジルメルカプタン（４，２ｇ、３８ミリ
モル）を含むＥｔＯＨ溶液を加えた。１時間後この反応
混合液を２５％水性ＮＨ４０ＡＣの添加により急冷し、
このチオエーテルをＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ５Ｏａ
で乾燥した後、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ
ー処理して標記物質８．８ｇ（７０％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ＊）　　δ：　　１．２５
（３１（、ｔ）、　１．３８（３８゜ｓＬ　２．７０（
２Ｈ，ＡＨ）、　３．４１（１８，ｓ）、　３．５８（
２ｆ（、ＡＢ）。
４．１５（２Ｈ，ｑ）、　７．１．３−７．３３（５８
，ｍ）。
主膜１ 実施例２２９．工程３〜５の方法を用いて、工程２の化
合物を標記チオールに変換した。
チオール１６　１−（メルカプトメチル）安息香酸 ヨウ化物１の前駆物質である２−（ヨードメチル）安息
香酸をチオール酢酸（１，２当量）にＤＭＦ中ＫｚＣ（
ｈの存在下６０℃で１時間置換してチオアセテートを得
、これをＮａＯＨで加水分解して標記チオールを得た。
このチオールをヨウ化物２からチオール１６で記載した
通り得た。
このチオールを実施例２２９．工程５の通り得た。
本発明を下記の実施例によってさらに明確にするが、こ
れらに説明するためのものであって、本発明を何等限定
するものではない。
温度はすべてセ氏温度である。
互塩 ｎＵＩＵ−’　　　（３−シアノフェニルメチル）トリ
フ３−ブロモメチルベンゾニトリル（１９，６ｇ）のＣ
１１３ＣＮ　　（５００耐）溶液に、トリフェニルホス
フィン（ＰｈｚＰ）　　３０　ｇを加えた。反応混合物
を６０℃で攪拌し、冷却、濾過した。このようにして得
た表題の生成物を乾燥して次の段階に使用した。
ぎ、酢酸エチルで抽出して、乾燥、蒸発させた。
トルエン中２０％の酢酸エチル溶液を用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより表題の化合物を得た。
ｐ、ｍ、ｒ、　　（ＣＤＣｌ　３）　　δ　（ｐｐｎ＋
）　　　：　　　１．８（ｍ、　　工Ｈ）、　　３．７
（ｍ、　２Ｈ）、　５．６４（ｄ、　ＬＨ）、　５．８
４（ｄ、　ＬＨ）、　５．９−６．６（ｍ、　２Ｂ）、
　７．１−７．７（ｍ、　８Ｂ）。
ホスホニウム塩（段階１）（１３，４ｇ）のテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）　　（１００ｍｌ＞溶液に７８℃で
、カリウムへキサメチルジシラザイド（ＫＨＭＤＳ）　
（１−ルエンの０．６Ｍ？容液）（５０ｍ）を添加した
。反応混合物を加温し０℃で１時間保った。−７８℃に
冷却後、ＩＨ−３〜ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベ
ンゾ（ｃ）ピラン（２ｇ）のＴＨＦ（１０ｄ）溶液を添
加した。この混合物を加温して室温で１時間保ち、ｐＨ
７の緩衝液に注ビリジニウムクロロクロマート（ＦＣＣ
）（１０ｇ）と４Ａ粉末モレキユラーシーブのＣＨ２Ｃ
６２（２００ｄ）＠濁液に、段階２で得たアルコールを
加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、エーテルを
加えて、得た混合物を溶離剤として３０％酢酸エチル−
へキサンを用いたＳｉＯ□のパッドを通して濾過した。
濾液を蒸発させて表題の化合物を得、これを次の段階に
使用した。
役豊土：　メチル−２−１−（３−シアノフェニル）−
プロペン−３−イル）ペンゾ ７−１ゴ因几袈 アルデヒド（段階３）のＭｅＯＨ（２００ｄ）、ＡｃＯ
Ｈ（１，２＋ｄ）およびＮａＣＮ　　（４ｇ　）での溶
液にＭｎ０ｚ　（２０ｇ）を加えた。この混合物を２時
間攪拌し、Ｈ，０（Ｉｆ）に注いだ。水性相を酢酸エチ
ル（５００ｍｆＸ　２）で抽出し、抽出した有機相を一
緒にして乾燥、蒸発させた。トルエン中５％の酢酸エチ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、表題
の化合物をシスとトランスの異性体混合物として得た。
ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐ＋ｗ）　　：　
　３．４　ａｎｄ　３．６（ｓ、　３８）。
３．７　ａｎｄ　３．９（ｄｄ、　２Ｈ）、　６．２−
６．８（ｍ、　２Ｈ）、　７．４７．８（ｍ、　７Ｈ）
、　８．１（ｍ、　ＩＨ）。
オレフィン（段階４）（３６７■）のｃｕｚｃ　Ｊ　！
（１０ｍ）溶液にメチル３−メルカプト−プロピオナー
ト（２００■）とＡｌＣｌ５　　（０，７ｇ）とを加え
た。この混合物を室温で３時間攪拌し、２５％ＮＨ，Ｏ
Ａｃ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機
相を乾燥し蒸発させた。トルエン中ｌＯ％の酢酸エチル
を用いた。フラッシュクロマトグラフィーにより表題の
化合物を得た。
ｐ、ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｔ　：Ｉ）δ（ｐｐｍ）　
　：　　２．０−２．３（ｍ、　２Ｈ）。
２．４−２．７（ｍ、　４８）、　２．８−３．１（句
２Ｈ）、　３．７（ｓ、　３Ｈ）。
３．９（ｓ、　３Ｈ）、　３．９（ｔ、　ＩＨ）、　７
．１−７．７（ｍ、　７Ｈ）、　７．９（ｄ、　ＩＨ）
。
エーテルの５ｎＣｆｚ　　（１，２ｇ）懸濁液にＨＣｌ
（気体）を吹込み、２層を形成させた。ついでシアノ化
合物（３５０■）（段階５）を加えた。この混合物を室
温で３時間攪拌し、０℃でＨ２Ｏを用いて注意深くクエ
ンチした。反応混合物をｐＨ７の緩衝液（３００ｄ）中
に注ぎ、酢酸エチル（２００−）で抽出し、有機相を乾
燥し、蒸発させた。ヘキサン中２５％の酢酸エチルを用
いたフラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物
を得た。
ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ１，）δ（ｐｐｍ）　　：　２
．２−２．３（ｍ、　２Ｈ）。
２．５−２．７（ｍ、　４Ｈ）、　２．８５−３．２（
ｗ、　２Ｈ）、　３．７５（ｓ、　３１１）。
３．９５（ｓ、　３Ｍ）、　４．０（ｓ＋　１８）、　
７．２−８．０（ｍ、　８Ｈ）。
１０．１　（２，ＩＨ）。
（（７−クロロキノリン−２−イル）−メチル）トリフ
ェニルホスホニウムプロミド（ヨーロッパ特許第２３３
．７６３号、実施例４２段階２）（４８９■）のＴＨＦ
　（５ａｄ）懸濁液に、−７８℃でブチルリチウム（１
，６Ｎ溶液０．５１ｄ）を添加した。
反応混合物を一７８℃で１時間攪拌し、アルデヒド（３
５０■）のＴＨＦ　（２ｍ）溶液を加えた。
この混合物を室温まで加温し、緩衝液（ｐＨ７）に注ぎ
、酢酸エチルで抽出して、乾燥、蒸発させた。
ヘキサン中２５％の酢酸エチルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより表題の化合物を得た。
ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤｓＣＯＣＤ＋）　　δ（ｐｐｍ）
　　：　　２．３−２．４（ｍ、　２Ｈ）。
２．５−２．７（＋ｓ、　４Ｈ）、　２．８５−３．１
５（ｍ、　２Ｈ）、　３．６５（ｓ、　３Ｈ）。
３．８５（ｓ、　３Ｈ）、　４．０５（ｔ、　ＩＨ）、
　７．３−８．０（ｍ、　１３８）。
８．０５　（ｄ、　ＩＨ）、　８．３（ｄ、　１８）。
段階８： ＴＨＦ　（５＋ｄ）及びＭｅＯＨ（５Ｍｌ）中ジエステ
ル（工程７）にＬｉ０）１（ＩＮの５Ｗ１１）を加えた
。この溶液を室温で３日攪拌し、ＥｔＯＡｃ　／）Ｉｚ
Ｏ（ＡｃＯＨで酸性にした）に分配し、有機相を乾燥し
蒸発させて二酸を得た。この二酸に２当量のＮａＯＨを
加え、この溶液を凍結乾燥して標記化合物を得た。
ＣｘｏＨｚａＮＯａ、５ＮａｔＣ１’　３ＨｚＯに対す
る分析計算値　Ｃ５７，１８；　　Ｈ４，７９；　　Ｎ
　２．２２；　　Ｎａ　７．２Ｂ実測値　Ｃ５７，７０
；　Ｈ４，６３；　Ｎ　２．１３　；　　Ｎａ　７．５
２大益班１ ２−　（３−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エチニル）フェニル）−３−（２−ジメチルカル
バモイル）エチルチオ）プロピル）安白　　、ナトリウ
ム　の　１ メチル３−メルカプトプロピオネートを工程５の３−メ
ルカプト−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミドに置き換
え２当量のＮａｏＨＯ代わりに工程８の１当量のＮａ０
）１を用いたほかは実施例１の操作を用い、標記化合物
が得られた。
ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ＋１ｃＯｃＤ３）　　δ−（ｐｐ
ｍ）　　：　　２．２−２．３（ｍ、　２Ｆｆ）。
２．４−２．７（ｍ、　４ｔ（）、　２．８（ｓ、　３
Ｈ）、　２．９（ｓ、　３８）、　２．８５３．２（ｎ
＋、　２Ｈ）、　４．０５（ｔ、　ＩＩ）、　７．０−
８．０（ｍ、　１３８）。
８．０（ｄ、　Ｉｆ（）、　８．３（ｄ、　ｌ１ｌ）。
夫斃仇灸 ３−　（３−（２−＜７−クロロキノリン−２−イル）
エチル）フェニル）−（１−（ジメチルカルバモイル）
エチルチオ）メチル）安息香酸、ナトリウム ±程１　３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
エチル）ベンゾニトリルの　ゝ −７８’に於いてＴＨＦ（２００ｄ）中７−クロロキナ
ルジン（１８ｇ）にリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
ＤＡ）（０，１Ｍ）を加えた。反応混合液を一７８″で
３０分間攪拌し、０″に於いてＴＨＦ　（２００−）中
の３−ブロモメチル）ベンゾニトリル（１９，６ｇ）の
溶液に滴下した。この混合液をＯｏで２時間攪拌し、２
５％ＮＨ４０Ａｃ水溶液で急冷し、酢酸エチル（５０Ｃ
１＋ｆｆ１）で抽出し、有機相を乾燥、蒸発させた。２
０％酢酸エチル／ヘキサンを用いフラッシュクロマトグ
ラフィ処理して標記化合物を生成した。
ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＩ７Ｃｌ　ｓ）δ（ｐｐａｅ）　　
：　　３．３−３．４（ｍ、　４１１）。
７．０−８．２（ｍ、　９Ｈ）。
霊毘主　ｉ　（１−（７−クロロキノリン−２イル）エ
チル）ベンズアルデヒドの ギ酸（１５０ｄ＞及びＨｚＯ（５０ｓ＋ｆ）中ニトリル
（工程１）（１０ｇ）の溶液にＮ１−Ａｊ！合金（６ｇ
）を加えた。反応混合液を１３０’で２日間加熱し、濾
過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５００ｄ）と水
性ＮａＨＣＯ，に分配し、有機相を乾燥し、蒸発させた
。２５％酢酸エチルヘキサンを用いフラッシュクロマト
グラフィ処理して標記アルデヒドを生威し、そのまま次
の工程に使用した。
工程３　３−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２
−イル）エチル）フェニル）ヒドロキシメチル）自　　
の　６ −１００’に於いてＴＨＦ（２０１Ｒ１）中３−ブロモ
安息香酸（０，８ｇ）の溶液にヘキサン中２当量のｎ−
ブチルリチウムを滴下した。混合液を一７８’に加温し
、ＴＨＦ　（５Ｍり中アルコール（Ｉｇ）（工程２）を
１５分にわたって滴下した。
７８℃で２時間攪拌した後、反応混合液を緩衝液（２５
％Ｎｌ（、ＯＡｃ水溶液）で急冷し、酢酸エチルで抽出
し、有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣を１５〜２５％
アセトン／トルエン／酢酸０．１％を用いフラッシュク
ロマトグラフィ処理して標記化合物を生成した。
ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣｌ　３）δ（ｐｐｍ）　　：　
　３．１（ｍ、　２Ｈ）、　　３．３（ｍ、　２ｆ（）
、　５．８（ｓ、　ＩＩ）、　６．０−７．０（ｂｓ、
　１Ｎ）、　７．０５７．６０（Ｉｌｌ、　８Ｈ）、　
７．７０（ｄ、　１）１）、　８．０（ａ＋、　２Ｈ）
、　８．１１’１．２（ｍ、　２）１）。
匡捉−土 ＣＨ２Ｃｌ！ｚ　　（２５ｄ）中アルコール（工程３）
（０，４ｇ）の溶液に３−メルカプト−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルプロピオンアミド（０，２肩０及びＡｚｃｘｓ（８０
０■）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、２
５％ＮＨｉＯＡｃ　　（１００ａｔｅ）　／ＡｃＯＨ（
２ｍ０．、”ｒＨＦ（５０Ｉ１１０及びＥｔＯＡｃ　　
（２００ｄ）で急冷した。有機相を分離し、乾燥し、蒸
発させた。残渣を２５〜４０％アセトン／トルエン／酢
酸（０，１％）を用いフラッシュクロマトグラフィ処理
して標記化合物の酸を生成した。
ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３ＣＯＣＤｘ）　　δ（ｐｐｍ）
　　：　　２．２−２．４（ｍ、　４Ｈ）。
２．５５（ｓ、　３８）、　２．６５（ｓ、　３１（Ｌ
　２．８−３．０（ｍ、　４Ｈ）。
５．１５（ｓ、　ＩＦＩ）、　７．０−８．０（ｍ、　
１３８）。
工昆ｉ この酸をＨｚＯ／ＥｔＯＨ中Ｎａ０Ｊ（（１当量）で処
理し、蒸発させ、凍結乾燥して標記化合物を得た。
Ｃ３ｏＨｚｓＮｚＳＯ３ＣＩ　Ｎａ−Ｈ２Ｏの分析計算
値　Ｃ６２，７５；　　Ｈ５，４５８Ｎ　４．８６　；
　　Ｎａ　４．００実測値　Ｃ６２，３５；　　Ｈ５，
３８；　　Ｎ　５．３０　；　　Ｎａ　３．５３大豊斑
土 ５−　（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル
）エチニル）フェニル）（２−ジメチルカルバモイル）
エチルチオ）メチル）チオフェン−２−カルボン ｌ　　５−　（（３−（２−７−クロロキノリン−２−
イル）エチニル）フェニル）ヒドロキシメチル）チオフ
ェン−２−カルボン　　の 一７８℃に於いてヘキサン（７，５ｄ、２．３当量）中
１．６ＭのＢｕＬｉをＴＨＦ（２０１１ｄ）中チオフェ
ンー２−カルボン酸（０，７８４ｇ、　１．２当量）の
溶液に滴下し、混合液を一７８℃で３０分間攪拌した。
次いでＴＨＦ　（２５ｄり中３−　（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エチニル）ベンズアルデヒド（欧州
特許第２３３．７６３号、実施例２４、工程１）（１，
５１５ｇ、５．１５ミリモル）を滴下した。−７８℃で
１時間攪拌を続け、反応物を２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液
で急冷した。混合液を酢酸でｐＨ５に酸性にし、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機分をＮａ、ＳＯ。
で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ　：トルエン：＾ｃ
ＯＨ３０：１０：１及び４０：６０：１を用いシリカゲ
ルによりフラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合
物を生成した。
冨ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＤｓ）　　δ（ｐｐｍ）　　
：　　６．８０（ｓ、　ＩＩＩ）。
７．３２−７．６５（ｍ、　６８）、　７．７０（ｄ、
　ＩＨ）、　７．８２−８．０４（ｍ。
５８）、　８．３３（ｄ、　１８）。
雲畏呈 一１０°Ｃに於いてＡｌＣ１ｚ　　（２，３２３ｇ、　
８当量）をＣＨｚＣｆｚ　　（４５成）中工程１のヒド
ロキシ酸（９１５■、２．１７　Ｇリモル）及び３−メ
ルカプト−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（５８７
■、２当量）の溶液に加え、混合液をＯ″Ｃで１．５時
間撹拌した。油状物を分離し、へらで集め、ｌ；ｌのＴ
ＨＦ：２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液で急冷した。
残りの反応混合液を室温で３０分間撹拌し、０°Ｃに於
いて２５％Ｎ）１４０Ａｃ水溶液で急冷した。この溶液
を合わせ酢酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機相をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、残渣を２０：８０：１
及び３０：７０：１のアセトン：トルエン：　ＡｃＯＨ
を用いフラッシュクロマトグラフィ処理して標記酸を生
成した。
’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＩｈ）　　δ（ｐｐｍ）
　　：　　２．６０（ｍ、　２Ｈ）。
２．７０（ｍ、　２Ｈ）、　２．８４（ｓ、　３Ｈ）、
　２．９６（ｓ、　３Ｈ）、　６．６０（ｓ、　ＩＨ）
、　７．３７−７．５８（ｍ、　５Ｈ）、　７．６３（
ｄ、　１８）、　７．７７（ｄ、　ＩＨ）、　７．８２
−８．０３（ｍ、　５Ｈ）、　８．３３（ｄ、　ＩＨ）
。
失施拠ｉ ３−　（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル
）エチニル）フェニル）（２−ジメチルカルバモイル）
エチルチオ）メチル）　自書酸３−ブロモ安息香酸から
得られたジリチウム塩（５，９２ミリモル）　　（ｌｄ
、　Ｅ、　Ｐａｒｈａｍ及びＹ、　Ａ。
５ａｙｅｄ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅａ＋、　３９巻
、−２０５１頁（１９７４年））に、ＴＨＦ　（２５成
）中３−　（２−（７クロロー２−キノリニル）エチニ
ル）ベンズアルデヒド（１，５０３ｇ、５．１２ミリモ
ル）の溶液を７８°Ｃに於いて滴下した。混合液を一７
８°Ｃで２時間撹拌し、２５％ＮＨ，Ｏ＾Ｃ水溶液で急
冷した。
混合液をＡｃＯＨでｐＨ５に酸性にし、Ｅ　ｔＯＡｃで
抽出した。有機分をＮａｚＳＯａで乾燥し、蒸発させた
。３０：’ｙｏ：ｔのＥｔＯＡｃ　　：　トへ−エン二
へｃｏｎを用いシリカゲルによりフラッシュクロマトグ
ラフィ処理して標記化合物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ！　・ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
（ｐｐｍ）　　：　　５．９０（ｓ。
ＩＨ）、　　６．００（ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）、　７．３
６−７．５８（１１，５８）。
７．６２（ｄ、　ＩＨ）、　７．７３（ｄ、　ＩＨ）、
　７．８２−８．０２（ｍ、　６Ｈ）。
８．１３（ｓ、　ＩＨ）、　８．３７（ｄ、　ＩＨ）。
工程１ ０℃に於いてＡＩ（Ｊｔ３　　（１，１８２ｇ、７．５
当量）をｃｎｚｃｘ　ｚ　　（１２ｄ）中工程１のヒド
ロキシ酸（４９２■、１．１８３ミリモル）及び３−メ
ルカプト−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（３２７
■、２当量）の懸濁液に加えた。混合液を０℃で１．５
時間攪拌し、ＴＨＦ１５％ＮＨ４０Ａｃ水溶液で急冷し
た。ＡｃＯＨでｐＨ５に酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し
、有機相をＮａ２５Ｏ，で乾燥し、２０　：　８０　：
　１のアセトン：トルエン：　ＡｃＯＨを用いシリカゲ
ルによりフラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合
物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ（ｐｐｍ）　　
：　　２．６３（＋ｗ、　２Ｈ）。
２．７３（＋＋＋、　２Ｈ）、　２．８３（ｓ、　３Ｈ
）、　２．９５（ｓ、　３Ｈ）、　５．６２（ｓ、　　
ＩＨ）、　　７．４０−７．５６（ｎｌ、　　５Ｈ）、
　　７．６５（ｄ、　　１８）、　　７．７９−８．０
３（ｍ、　　７１り、　　８．２２（ｓ、　　ＩＩＩ）
、　　８．３４（ｄ、　　１Ｂ）。
夫権牲弁 ４−（（３−（１−（７−クロロキノリン−２−イル）
エチニル）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイル ３−ブロモ安息香酸を工程１の４−ブロモ安息香酸に置
き換えたほかは実施例５と同様の操作を使用した標記化
合物を製造した。
Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＩｈＣＯＣＤｔ）　　δ（ｐｐｍ）　
　：　　２．６２（ｍ，２Ｈ）。
２、７２（ｍ，　２１１）、　２．８４（ｓ，　３Ｈ）
、　２．９５（ｓ，　３）１）、　５．５９（ｓ，　１
１−１）、　７．３８−７．５７（ｍ．　４Ｈ）、　７
．６０−７．７３（ｍ，　３Ｈ）。
７、８２−８．０７（ｍ，　７Ｈ）　、　８．３３（ｄ
，　ＩＨ）　。
夫施員ユ 、３−（（２−カルボキシエチルチオ）（３〜（２（７
−クロロキノリン−２−イル）エチニル）フェニル）メ
チル）′自 Ｃｌ（ｚＣ　Ｉ　Ｚ　　（　５　ｍｊ）中実流側５、工
程１のヒドロキシ酸（１９３＋ｎｇ、４６４μモル）の
懸濁液に３−メルカプトプロピオン 次ニＡＩＣＩｓ　　（２　５　４ｍｇ、４当量）及び２
，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（
２３■、０．２当量）を加えた。反応混合液を室温で６
、７時間攪拌した。次いで０℃に於いて、Ｔ　Ｈ　Ｆ次
に２５％Ｎ）ＩｔＯＡｃ水溶液を加えた。混合液をＡｃ
ＯＨでｐＨ５に酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機
相をＮａ２Ｓｏ４で乾燥し、残渣を１０：９０：１のア
セトン：トルエン：　ＡｃＯＨを用いシリカによりフラ
ッシュクロマトグラフィ処理して標記二酸を生成した。
’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３　・ＤＭＳＯ）　　
δ（ｐｐｍ）　　：　　２．５７（ｍ。
２［（）、　２．６９（ｍ，　２Ｈ）、　５．６２（ｓ
．　ｌ）Ｉ）、　７．４０−７．５８（ｍ。
５１１）、　７．６６　（ｄ．　１）１）、　７．８１
　（ｃｌ．　ＩＨ）、　７．８５−８．０４（ｍ．　６
）１）、　８．２０（ｓ．　ＩＨ）、　８．３５（ｄ，
　１０）。
夫去Ｈ理４ ６−（３−カルボキシフェニルチオ）−６−（３−　（
２−　（７−クロロキノリン−２−イル）エチニル）フ
ェニル）−３−メチルヘキサンコ且土　　メチル３−メ
チル−５−（メチルスルホニルオキシ）ペン　ノエート
の　 −７８℃に於いてＣＨ．（Ｊ２２　０　０−中メチル５
ヒドロキシー３ーメチルペンタノエート　（８。
Ｌｙｔｈｇｏｅ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．、　Ｐ
ａｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．　Ｉ。
８４３頁（１９７８年））（９．６３ｇ，６５．９ミリ
モル）にＥｔＪ　（１　４ｍＺ、１．５当量）及び塩化
メタンスルホニル（５．６ｄ、１．１当量）を加えた。
室温で１時間攪拌した後、２５％ＮＨｔＯＡｃを加えた
。ＣＨｚ（Ｊ！２で抽出し、有機相をシリカにより濾過
し、蒸発させて標記化合物を生威し、これをそのまま次
の工程で使用した。
Ｉ−斐　メチル５−ヨード−３−メチルペンタノエート
の　１ メシル化物（工程１１４．４ｇ、６４．２４リモル）及
びＮａＩ（４８ｇ、５当量）をアセトン２００ｍｅ中で
３時間加熱還流した。次いで混合液をシーライトにより
濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を水とＥｔＺＯに分配
し、エーテル抽出液を５％ＮａｚＳｚ０３及び食塩水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を２．５：９７．５
のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いシリカによりフラッシュ
クロマトグラフィ処理して標記化合物を生成した。
’Ｈ　ＮＭＲ　（９０　ＭＨｚ，　ＣＤＣｊ！　３）δ
（ｐｐｍ）　　：　　１．００（ｄ。
３Ｂ）、　１．７０−２．４３（ｍ．　５８）、　３．
２０（ｔ．　２Ｈ）、　３．６７（ｓ。
３Ｈ）。
！　　（５−メトキシ−３−メチル−５−オキソペンチ
ル）トリフェニルホスホニウムヨー　イドの　６ トリフェニルホスフィン（１４．６ｇ、２当量）及びヨ
ウ化物（工程２、７．８５ｇ、２７．６ミリモル）をト
ルエン５〇−中で８℃で２４時間、１００℃で６時間加
熱した。混合液を室温に冷却しておき、トルエン層を捨
て、残りの油状物をトルエン中でさらに１時間加熱した
。室温に冷却した後トルエン層を除去した。残りの油状
物をエーテル中で１時間加熱し、エーテルを室温で除去
し、残りの油状物を真空下で乾燥させた。
’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ７？３）δ（ｐｐ薄）　　：　
　１．０９（ｄ，　３）１）、　１．５０２、００（讃
，　３）ｆ）、　２．２６−２．４５（ｓ＋，　２Ｈ）
、　３．５９（ｓ．　３Ｈ）。
３、５０−３．８５（層，　２Ｈ）、　７．６９−７．
９０（ｍ．　１５Ｈ）。
ｍ　　メチル６−〈３−シアノフェニル）−３メチル−
５−ヘキサノエートの 一７８℃に於いて連続した流れのＮ２下でＫＨＭＤＳ　
（）ルエン中０．６８４Ｍ、　１１０ｄ、１．３当量）
をホスホニウム塩（工程３．１０：１のＴＨＦ　：　Ｈ
ＭＤＡ中０．１３３Ｍ、６２０ｄ、１．４当量）及び３
−シアノベンズアルデヒド（７，７０２ｇ。
５８．７ミリモル）の溶液に３０分間にわたって加えた
。次に混合液を室温に暖めておき、更に２時間攪拌した
。２５％ＮＨａＯＡｃ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機層を食塩水で２回洗い、Ｎａ、ＳＯ，
で乾燥し、蒸発させた。残渣を７．５　：　９２．５及
び１０：９０のＥｔＯＡｃ　：ヘキサンを用いシリカに
よるフラッシュクロマトグラフィで精製して標記生成物
を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）δ０．９８（ｄ、　３Ｈ）
、　２．０７−２．４２（＋ｎ。
５ｔｌ）、　３．６６（ｓ、　３Ｈ）、　５．７９（ｔ
ｄ、　ＬＨ）、　６．４８（ｄ、　１Ｂ）。
７．４０−７．５９（ｍ、　４Ｈ）　ｐ、ｐ、ｍ。
ｌ　　Ｏ−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ジ
メチルカルバモチオエートの製０℃に於いてＮａＨ（油
中５９．６％、２．９７５ｇ、１．１当量）をジメチル
ホルムアミド（７０ｄ）中メチル３−ヒドロキシベンゾ
エー）（１０，２２ｇ、６７．２ミリモル〉の溶液に滴
下し、混合液を室温で３０分間攪拌した。次いで塩化ジ
メチルチオカルバモイル（１１，９５ｇ、１．４当量）
を加え、３時間攪拌を続けた。反応混合液を緩衝液（７
０〇−）に注ぎ入れ、ＥｔＱＡｃで抽出した。有機層を
Ｎａ、Ｓｏ、で乾燥し、蒸発させた。残渣を２．５　：
　９７．５のＥｔＯＡｃ＝トルエンを用いシリカにより
フラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合物を生成
した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ　（ｐｐｍ）　：　　３
．３７（ｓ、　３１ｆ）、　３．４８（ｓ、　３Ｈ）、
　３．９３（ｓ、　３Ｈ）、　７．２９（ｄ、　１８）
、　７．４８（ｄｄ。
１８）、　７．７５（幅広い　ｓ、　ＩＨ）、　７．９
５（ｄ、　ＩＨ）。
Ｊ　　Ｓ−（３−メトキシカルボニル〉フェニル　ジメ
チルカルバモチオエートの 工程５の生成物（８，４５２ｇ、３５．３ミリモル）を
ジクロロベンゼン（５０ｄ）中で５日間加熱還流した。
反応混合液を５＝９５及び１０：９０のＥｔＯＡｃ　　
：　）ルエンを用いシリカによりフラッシュクロマトグ
ラフィ処理して標記生成物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　（ｐｐｍ）　：　　３．
０５（幅広いｓ、３Ｈ）＋３．１２　（幅広いｓ、　３
４１）、　３．９１（ｓ、　３８）、　７．４８（ｄｄ
、　ＩＩ＋）、　７．７０（ｄ、　ＩＨ）、　８．０８
（ｄ、　１８）、　８．１８　（幅広いＳ。
ＩＨ）。
ＩＩ　　エ　メチル３−メルカプトベンゾエートの製Ｍ
ｅＯＨ（２３＋ｄ）中工程６の生成物（６，７６７ｇ、
２８、３　ｔリモル）にＭｅＯＮａ　　ＣＭｅＯＨ中１
．７４Ｍ。
３、Ｍ、２当量）を加え、この溶液を室温で８時間撹拌
し、５℃で３日間保持した。ＮＨａＯＡｃ　Ｃ６００−
）、次にＥｌ（Ｊ（ＩＮ、６０ｄ）を加えた。Ｅ　ｔＯ
Ａｃで抽出し、有機相をＮａｚＳＯ，で乾燥し、残渣を
４：９６：ｌのＥｔＯＡｃ：ヘキサン：　ＡｃＯＨを用
いシリカによりフランシュクロマトグラフィ処理して標
記チオールを生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ　（ｐｐｍ）　：　　３．５
５（ｓ、　１Ｂ）、　３．９２（ｓ、　３Ｈ）、　７．
３１（ｄ、　ＩＨ）、　７．４６（ｄ、　１ｆ（）、　
７．８２（ｄ。
ＩＨ）、　７．９５（幅広い　Ｓ、　ＩＨ）。
ｍ　　メチル６−（３−シアノフェニル）−６（３−（
メトキシカルボニル）フェニ ルチオ）−３−メチルヘキサノエートの工程４のシアノ
スチレン（５０６■、２．０８ξリモル）及び工程７の
チオール（４４９ｗ、１．３当量）をＣＨｚＣｊ！ｚ　
　（２０Ｗ１１）中で一緒に混合した。
ＡｊｌＣｊ！ｓ　　（１，１６ｇ、４．２当量）を加え
、混合液を室温で１．５時間攪拌した。０℃に於いて２
５％ＮＨ４Ｏ＾Ｃ水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出し
、乾燥した有機相から得た残渣を１５：８５及び２０：
８０のＥｔＯＡｃ　　：ヘキサンを用いシリカによりフ
ラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合物を生成し
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）δ　（ｐｐｍ）　：　　
０．９３（２ｄ、　３Ｈ）。
１．０２−１．５５（ｍ、　２Ｈ）、　１．７８−２．
３６（ｍ、　５Ｈ）、　３．６６（２ｓ。
３Ｎ）、　３．９４（ｓ、　３Ｈ）、　４．１３（ｄｄ
、　１Ｂ）、　７．２２−７．５３（ｍ。
６Ｈ）　７．８８　（幅広い　ｓ、　２Ｈ）。
ｍ　　メチル６−（３−ホルミルフェニル）−６−（３
−（メトキシカルボニル）フ工ニルチオ）−３−メチル
ヘキサノエートの エーテル（１６ｄ）中５ｎＣ１ｚ　　（２，７６９ｇ１
ｇ当量）の懸濁液にＨＣＩ気体を２つの液相になるまで
泡立てた。次にトルエン（３−）中工程８のニトリルを
加えた。この混合液にＨＣｅを３０分間泡立て更に５時
間は時々泡立てた。０℃に於いてフラスコに水（２０ｄ
）を加え、混合液を室温で澄明な反応混合液になるまで
（５〜１０分）攪拌した。次に反応混合液を１：１のＥ
ｔＯＡｅ　　：　２５％ＮＨａＯＡｃ水溶液（５００ｄ
）に注ぎ入れ、得られた懸濁液を一晩攪拌し、シーライ
トにより濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ
２５Ｏｎで乾燥し、蒸発させた。残渣を１５：８５及び
２０　：　８０のＥｔＯＡｅ　　：ヘキサンを用いシリ
カによりフラッシュクロマトグラフィ処理して標記アル
デヒドを生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　りδ　（ｐｐｍ）　：　　０
．９２（２ｄ、　３Ｈ）。
１．０４−１．５５（ｍ、　２Ｈ）、　１．８４−２．
３４（ｓ、　！ＩＪ）、　３．６２（２ｓ。
３Ｈ）、　３．９０（ｓ、　３Ｈ）、　４．２１（ｔ、
　ＩＨ）、　７．２０−７．５４（ｍ。
４Ｈ）、　７．７２　　（幅広いｓ、　２Ｈ）、　７．
８４（ｄ、　ＩＨ）。
７．８９（ｓ、　　ＩＨ）。
工毘上主　メチル６−　（３−（２−（７−クロロキノ
リン−２−イル）エチニル）フェ ニル）−６−（３−（メトキシカルボ ニル）フェニルチオ）−３−メチルヘ キサノエートの ７８℃に於いてＢｕＬｉ　（ヘキサン中１．６Ｍ、１．
０−１１．２当ｉｔ）をＴＨＦ　（９ｄ）中（（７−ク
ロロキノリン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホ
ニウムプロミド（欧州特許第２３３，７６３号、実施例
４、工程２）（９２６■、１．３当量）の懸濁液に滴下
し、懸濁液をこの温度で１時間攪拌した。次いでＴＨＦ
　（５ｍｌ）中工程９のベンズアルデヒド（５６６■、
１．３６４ミリモル）を滴下した。混合液を一７８℃で
１５分間、室温で２時間攪拌した。これを２５％ＮＨ４
０Ａｃ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、シリカにより濾過し、蒸発さ
せた。残渣を１５：８５及び２０：８０のＥｔＯＡｃ　
　：　ヘキサンを用いフラッシュクロマトグラフィ処理
して標記ジエステルを生成した。
’ＩＮ月Ｒ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　０．８５（２ｄ、　３Ｂ）。
１．０７−１．５６（ｍ、　２８）、　１．８３−２．
３０（ｍ、　５８）、　３．５３（２ｓ。
３８）、　３．８０（ｓ、　３Ｈ）、　４．４５（ｔ、
　ＩＨ）、　７．３０−７．５８（ｍ。
７８）、　７．６７−７．９８（＋＋、　７８）、　８
．３２（ｄ、　ＩＨ）。
霊援土土 １：１のＴＨＦ　：ＭｅＯＨ（１２ｍ）中工程１０のジ
エステル（７２２■、１．２６ミリモル）に１．　ＯＮ
　Ｌｉ０１１　　（３，８ｄ、３当量〉を加え、混合液
を２８時間攪拌した。次いで２５％ＮＨ＃ＯＡＣ水溶液
を加え、混合液をＨＣＩ！でｐＨ５に酸性にした。Ｅｔ
ＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、残渣
を３０：７０：１のＥｔＯＡｃ　　：　）ルエン：　Ａ
ｃＯＨを用いシリカによりフラッシュクロマトグラフィ
処理して標記の二酸を生成した。
ＨＮＭＲ（ＣＩｈＣＯＣＤｓ）　　δ　（ｐｐｍ）　：
　　０．９２（２ｄ、　３Ｈ）。
１．１４〜１．６５（ｍ、　２１１）、　１．８８−２
．ｉ６（ｍ、　４Ｈ）、　２．２１−２．３８（ｍ、　
１８）、　４．５０（ｔ、　ＬＨ）、　７．３０−７．
６２（＊、　７Ｈ）。
７．７０−８．０３（ｓ＋、　７８）、　８．３２（ｄ
、　１８）。
去１０１１ ３−　（（３−（（７−クロロキノリン−２−イルメチ
ル）オキシ）フェニル）（１−（ジメチルカルバモイル
）エチルチオ）メチル）安息香酸、ナト嘗つム　の 雲程土　　メチル３−　（（３−（（７−クロロキノリ
ン−２−イルメチル）オキシ）フェニル）ヒドロキシメ
チル〕ベンゾエートの〜龜 一７８℃に於いてＴＨＦ（２５ｃｃ）中３−ブロモ安息
香酸（９０５＊）の懸濁液に１．６　Ｍ　ＢｕＬｉ（６
，２５ｃｃ＞を加え、混合液を一７８℃で３時間攪拌し
た。ＴＨＦ（２５ｃｃ＞中３−（（７−クロロキノリン
−２−イルメチル）オキシ〉ベンズアルデヒド（欧州特
許第２３３．７６３号、実施例１６、工程１）（１，４
９ｇ）の溶液を滴下し、−７８℃で１時間反応させてお
いた。−７８″に於いて２５％ＮＨ，ＯＡｃ水溶液（２
５ｃｃ）及び酢酸（３ｃｃ）を加え、混合液を２５℃に
加温しておき、この温度に於いて酢酸エチルで抽出した
（２５ｃｃずつで３回）。有機層を食塩水で洗い溶媒を
真空中で除去した。残渣を室温で１６時間ＭｅＯＨ中乾
燥ｌＯ％Ｈ（Ｊに溶解した。ＭｅＯＨのほとんどを真空
中で除去し、残渣を２５％ＮＨ，ＯＡｃ水溶液（１０ｃ
ｃ）と酢酸エチル（１０ｃｃずつで３回）に分配した。
有機層を食塩水で洗い溶媒を真空中で除去した。残渣を
クロマトグラフィで精製して標記化合物を生成した。
ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３ＣＯＣＤり　　δ　（ｐｐｍ）
　：　　８．３−８．４（ｄ、　ＩＨ）。
６．９−８．Ｈｍ、　１２８）、　５．８５−５．９（
ｄ、　ＩＨ）、　５．３５（ｓ、２Ｈ）。
５、Ｈｄ、　ＬＨ）、　３．８５（ｓ、　３８）。
！　　メチル３−　（（３−（（７−クロロキノリン−
２−イルメチル）オキシ〉フェニル）（２−（ジメチル
カルバモイル）エチルチオ）メチル）ベンゾニー　の ２５℃に於けるアルコール（工程１）（７０■）及びジ
クロロエタン（２ｃｃ）中３−メルカプトーＮ、Ｎ−ジ
メチルプロピオンアミド（６６■）の溶液にＡｌＣｌ３
　（２１２■）を加え、ゴム状懸濁液を４時間攪拌した
後２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液（５ｃｃ）を加えた。有機
物質を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、
溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィで精
製して標記化合物を生威し、そのまま次の工程で使用し
た。
工且１ ＭｅＯＨ（１ｃｃ）及びＴＨＦ（３ｃｃ）中エステル（
工程２）（２４４ｗ）の溶液に２　Ｎ　ＮａＯＨ（７５
０μＩｔ）を加え、混合液を２５℃で３時間攪拌した後
、溶媒を真空中で除去した。残渣をＡｃＯＨ（２ｃｃ）
を含む２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液と酢酸エチル（２５ｃ
ｃ）に分配した。有機層を食塩水で洗い、溶媒を除去し
て残渣を得、これをクロマトグラフィで精製した。得ら
れた酸に１当量のＮａＯＨを加え、混合液を凍結乾燥し
て標記化合物を生成した。
ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐｎ
＋）　：　　６．９−８．４（ｍ、１３Ｈ）。
５．５（ｓ、　ＩＨ）、　５．３５（ｓ、　２８）、　
２．９（ｓ、　３８）、　２．８（ｓ。
３Ｈ）、　２．５−２．７（ｍ、　４８）。
失施目上立 ３−（（３−カルボキシフェニルチオ）（３−（２−（
７−クロロキノリン−２−イル〉エチニル）フェニル）
メチル）　自 工程上　３−　（（３−（２−（７−クロロキノリン−
２−イル）エチニル）フェニル〉 （３−メトキシカルボニルフェニルチオ）メチル）１！
　　　の ＣＩｌ□Ｃ１ｚ　　（２５ｍ）中実流側５、工程１のヒ
ドロキシ酸（１，０３２ｇ、　２．４８ミリモル）の懸
濁液にメチル３−メルカプトベンゾエート（実施例８、
工程７．５４５■、１．３当量）及び２，６−シーｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１０６■、０．
２当量）を加えた。０℃に於いてＡｌＣ１２（１，２９
０ｇ、３０ｇ当りを加え、反応混合液を０℃で１．３時
間攪拌した。次いでＴＨＦ及び２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶
液を加え、混合液を室温で３時間攪拌した。混合液を酢
酸でｐＨ５に酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、蒸発させた。残渣を１０：９
０：１のＥｔＯＡｃ　　：　）ルエン：ＡｃＯＨを用い
シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィ処理して
標記化合物を生成（二付加生酸物を含んでいる）し、こ
れをそのまま次の工程で使用した。
工里１ １：１のＴＨＦ　：ＭｅＯＲ（６ｄ）中工程１　　（４
６０μモルの一付加生酸物及び１５３μモルの二付加生
成物を含む４００■〉の混合液に１．０　Ｎ　Ｌｉ０Ｈ
（２−）を加え、反応混合液を２日間攪拌した。
次いで２５％ＮＨｔＯＡｃ水溶液を加え、混合液をＡｃ
ＯＨで酸性にし、Ｅ　ｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮ
ａ、ＳＯ，で乾燥し、残渣を２０：８０：１及び３０：
７０：１のＥｔＯＡｃ　　：　）ルエン：　ＡｃＯＨを
用いシリカによりフラッシュクロマトグラフィ処理して
標記化合物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＩｈ）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　６．１７（ｓ、　１８）。
７．３２−７．６８（ｓ、　８０）、　７．７８−８．
０８（ｓ＋、　９Ｈ）、　８．２７（ｓ。
１Ｂ）、　８．３１（ｄ、　ＩＨ）。
大益班上１ ３−　（（３−（（７−クロロキノリン−２−イルメチ
ル）オキシ）フェニル）（２−（ｔ−ブチルカルバモイ
ル）エチルチオ）メチル）安息香酸、ナトｉウム　の 工且土　　メチル３−　（（３−（（７−クロロキノリ
ン−２−イルメチル）オキシ）フェニル）（２−カルボ
キシエチルチオ）メチル）ベンゾエートの ジクロロエタン（１５ｃｃ）中アルコール（実施例９、
工程１）（４７５■）及び３−メルカプトプロピオン酸
〈１６０■〉の０℃溶液にＡｌＣ１゜（５３２■）を分
けて加え懸濁液を０℃で４時間攪拌した後、２５％ＮＨ
４０Ａｃ水溶液（１０ｃｃ）を加えた。有機物質を酢酸
エチル（１０ｅｃずつで３回）で抽出し、有機層を食塩
水で洗い、溶媒を真空中で除去して残渣を生威し、これ
をクロマトグラフィで精製して標記化合物を生成した。
ｐ、ｎ＋、ｒ、　（ＣＤ＋Ｃ０ＣＤ５）　　δ　（ｐｐ
ｍ）　：　　６．９−８．４（ｍ、１３８）。
５．５（ｓ、　ＬＨ）、　５．３５（ｓ、　２Ｈ）、　
３．８５（ｓ、　３Ｈ）、　２．５−２．７（ｍ、　４
Ｈ）。
工援童　　メチルｉ（（３−（（７−クロロキノリン−
２−イルメチル〉オキシ〉フェニル）（２−（ｔ−ブチ
ルカルバモイル）エチルチオ）メチル）ベンゾエートの
製ジクロロメタン（２５ｃｃ）アセトニトリル（７ＣＣ
）及びトリエチルアミン（２０２■）中成（工程１）（
５２２■）の００溶液に２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウムヨーダイト（５１１■）を加え、混合液を０℃で
１５時間反応させておいた。
次いでｔ−ブチルアミン（３６６■）を加え、混合液を
２５℃で１６時間攪拌した。２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液
（２５ｃｃ）を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した（
２５ｃｃずつで３回）、合わせた有機層を食塩水で洗い
、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマトグラフィで
精製して標記化合物を生成した。
ｐ、ｙａ、ｒ、　（ＣＤｓＣＯＣＤｓ）　　δ　（ｐｐ
ｍ）　：　　６．９−８．４（＋＋＋、１３Ｈ）。
６．７５（ｂｓ、　ＩＨ）、　５．４５（ｓ、　ＩＩ（
）、　５．３５（ｓ、　２１（）、　３．８５（ｓ＋　
３Ｈ）、　２．３−２．６５（ｍ、　４８）、　１．３
（ｓ、　９Ｈ）。
、工程」− ＭｅＯＨ（１ｃｃ）及びＴＨＦ（３ｃｃ）中エステル（
工程２）（３２７＋＋ｇ）の溶液に２　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（
８５０μｌ〉を加え、反応物を２５℃で１６時間攪拌し
た。２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液（１０ｃｃ）及び酢酸（
１ｃｃ）を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した（１
０ｃｃずつで３回）。有機層を食塩水で洗い、溶媒を真
空中で除去して酸を得、これを１当量のＮａＯＨで処理
し、凍結乾燥して標記化合物を生成した。
ｐ、ｍ、ｒ、　（ＣＩｈＣＯＣＤｚ）　　δ　（ｐｐｍ
）　：　　６．８−８．３（ｓ、１４Ｈ）。
５．２５（ｓ、　２８）、　５．２（ｓ、　ＬＨ）、　
２．２−２．６（ｉ＋、　４Ｈ）。
１．２５（ｓ、　９Ｈ）。
犬遣涜土１ ５−　（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メト
キシ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソ
プロピル）チオ）メチル）−３−ピリジンカルボン　、
ナ　リウム　の 雲程土　メチル５−（（３〜（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）−ヒドロキシメチル）−
３−ピリジンカルボキシレートの　″ ＴＨＦ（２５ｃｃ）中３−ブロモニコチン酸（１，２１
ｇ）の−１００℃懸濁液にＢｕＬｉ　　（ヘキサン中１
．６　Ｍ、１２ミリモル）を添加し、４５分後、ＴＨＦ
（２５ｃｃ）中欧州特許第２３３．７６３号、実施例１
６、工程１のアルデヒド（１，４８ｇ）の溶液を加え、
混合液を一７８℃で１．５時間攪拌した。次いで２５％
ＮＨ，ＯＡｃ水溶液に注ぎ、濃Ａｃ０Ｈ１ｃｃを加え、
生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ
ｉで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマト
グラフィで精製してカルボン酸を生威し、これを室温に
於いてＭｅＯＨ中１０％）ＩＣｊ！でエステル化した。
　ＭｅＯ）ｔのほとんどを除去した後、２５％ＮＬＯＡ
ｃ水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水
で洗い溶媒を真空中で除去して標記化合物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ）　　　δ　（ｐｐｍ）
：　　３．９０（ｓ、　　３Ｈ）。
５．３０（ｓ、　２Ｈ）、　５．４５（ｄ、　１８）、
　６．００（ｂｓ、　１Ｂ）、　６．９０−９．００（
ｗ、　１２Ｈ）。
工程１　メチル５−　（（３−（（７−クロロ−２−キ
ノリニル）メトキシ〉フェニル） クロロメチル）−３−ピリジンカルボキシレートの ジクロロメタン（１０ｃｃ）及び四塩化炭素（５ｃｃ）
中アルコール（工程１）（２１７■）の室温？容液にト
リーｎ−オクチルホスフィン（６５０＊ｇ）を加え、反
応物を１．５時間攪拌した。反応生成物を５ｉ（ｈに予
め吸収させクロマトグラフィで標記化合物を精製した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ＋Ｃ０ＣＤｚ）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　３．９０（ｓ、　３Ｈ）。
５．４０（ｓ、　２ｆ（）、　６．５５（ｓ、　Ｉｆｆ
）、　７．０５−９．１０（ｍ、　１２Ｈ）。
工腹主　メチル５−（（３〜（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル） （（３−ジメチルアミノ−３−オキソプロピル）チオ）
メチル）−３−ピリジンカルボキシレートの　″ アセトニトリル（１０ｃｃ）生塩化物（工程２）（１２
２■）及びＮ、Ｎ−ジメチル３−メルカブトプロビオン
アξド（４５■）の溶液に炭酸セシウム（４４０■）を
加え、混合液を８０℃で３時間加熱した。反応生成物を
ＳｉＯ□に予め吸収させ、標記化合物をクロマトグラフ
ィで精製した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｉ）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　２．５０−２．７０（ｗ＋、４８）。
２．８０（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．９０（ｓ、　　３
Ｈ）、　　３．９０（ｓ、　　３Ｈ）、　　５．４０（
ｓ＋　　２Ｈ）、　　５．６０（ｓ、　　２Ｈ）、　　
６．９５−９．００（ｍ、　　１２Ｂ）。
雲塁土 ＴＨＦ（３ｃｃ）及びＭｅＯＨ（１ｃｃ）中エステル（
工程３）（８５■）のＯ″ＣＣ溶液ＮＮａＯＨ（０，２
５ｃｃ）を加え混合液を室温で３時間撹拌した。２５％
ＮＨａＯＡｃ水溶液、次に濃Ａｃ０Ｈ（３滴）を加え、
混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗いＭ
ｇ５Ｏａで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。エタノー
ル（ｌｃｃ）中のこの残渣に２ＮＮａＯＨ（７７μＮ）
を加え、この溶液を凍結乾燥して標記化合物を生成した
。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＩｈ　・ＤＭＳＯ）　　δ　
（ｐｐｍ）　：　　２．４０−２．７０（ｎ＋、　４Ｈ
）、　２．８０（ｓ、　３Ｈ）、　２．９０（ｓ、　３
Ｈ）、　５．４０（ｓ。
２）１）、　６．９０−９．００（ｍ、　１２Ｈ）。
失益史上土 ３．３’　−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニ
ル）メトキシ）フェニル）メチレン）ビスチオ　　ビス
　　自　　　、ジナトリウム王塁土　ジメチル３．３’
　−（（（３−（（７クロロー２−キノリニル）メトキ
シ）フェニル）メチレン）ビス（チオ））ビス（ベンゾ
エート　の 室温（ｒ、ｔ、）に於いてＣＨｚＣｌ　ｚ　　（３，５
ｉｄ）中メチル３−メルカプトベンゾエート（実施例８
、工程７．２６９■、２．２当量）及び３−（（７−ク
ロロ−２−キノリニル）メトキシ）ベンズアルデヒド（
欧州特許第２３３，７６３号、実施例１６、工程１．２
０４■）の混合液に徐々に加えた。反応混合液を２．５
時間攪拌し０℃に於いて２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液で急
冷した。ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａｚｓＯ４で乾燥し、
残渣を５＝９５のＥｔＯＡｃ　　：　トルエンを用いフ
ラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合物を生成し
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＩｈ）　　　δ　　（ｐｐｍ
）　　：　　　３．８７（ｓ、　　６１）。
５．３３（ｓ、　２Ｈ）、　６．０５（ｓ、　ＬＨ）、
　６．９９（ｄ、　ＩＨ）、　７．１０−７．３０（＊
、　３Ｈ）、　７．４０（ｔ、　２）１）、　７．５５
−７．７０（＋ｗ、　４Ｈ）。
７．８５（ｄ、　２Ｈ）、　７．９５−８．０５（ｍ、
　４Ｈ）、　９．３７（ｄ、　ＬＨ）。
霊程１ 実施例８、工程１１の操作を用い工程１のジエステルを
二数に加水分解した。二数をエタノールに溶かし、２当
量の１．０００　Ｎ　ＮａＯＨを加えた。溶媒を真空中
で除去し、残渣を水に溶かし凍結乾燥した。
Ｃｓ＋ＨｚｅＣｊ２　Ｎ０５ＳＪａｚ　・ＨｚＯに対す
る分析計算値　Ｃ，５７，２８；　　Ｆｌ、３．４１；
　　Ｎ、２．１５；　　Ｓ、９．８６；Ｃ１，５，４５
；　　Ｎａ、７．０７ 実測値　Ｃ，５７，１８；　　Ｈ，３，３１；　　Ｎ、
２．ＯＯ；　　Ｓ、１１．０１；Ｃｊ！、５．３４；　
　Ｎａ、６．３５遺ｍ ３−（（（４−カルボキシフェニル）チオ）（３−（２
−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル）フェニル
）メチル）安息香酸、ジナトリウム工並エ　　メチル４
−メルカプトベンゾエートの製４−メルカプト安息香酸
（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋ｗ、　１９６２年、２７巻、
２８３５頁、１．７２ｇ）及び９８％■ｔｓＯａ　　（
０，７ｉｄ）をＭｅＯＨ（５５＋ｄ）中で一緒に４日間
混合した。次いで０℃に於いて２５％Ｎ８４０ＡＣ水溶
液（５００Ｍｌ）を加え、エステルをＥｔＯＡｃで抽出
し、ＮａｚＳＯａで乾燥し、残渣を１０１０のＥｔＯＡ
ｅ　　：　トルエンを用いシリカによる濾過で精製した
。
’Ｎ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ　（ｐｐｍ）　：　　３
．６２（ｓ、　ＩＨ）、　３．９０（ｓ、　３Ｈ）、　
７．２８（ｄ、　２８）、　７．８９（ｄ、　２Ｈ）。
三よｇ２ メチル３−メルカプトベンゾエートを工程１のメチル４
−メルカプトベンゾエートに置き換えたほかは実施例１
０の操作を用い、標記化合物（遊離二数）を得た。次い
で実施例１４、工程２の操作を用いジナトリウム塩に転
化した。
Ｃ３２Ｈ２０Ｃ７！Ｎ０４ＳＮａ　−２，８１１２０の
分析計算値　Ｃ，５９，４６；　　Ｈ，３，９９；　　
Ｎ、２．１７．　　Ｓ、４．９６；Ｃｊ！、５．４８；
　　Ｎａ、７．１１実測（ｔｉ！　　Ｃ，５９，４０；
　　Ｈ，４，２１；　　Ｎ、２．１０　；　　Ｓ、５．
０３　；Ｃ１，５，５９；　　Ｎａ、６．３７ 夫遣朋１工 ３−（（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エ
チニル）フェニル）（（ｆ−（ジメチルアミノカルボニ
ル）フェニル）チオ）メチル）安息香　、ナトリウム 工程ＩＮ、Ｎ−ジメチル４−メルカプトベンズアミドの
製造 ＤＭＦ　（４ｄ）中Ｐｚ０５　　（４１１ｍｇ、０．５
当量）に４−メルカプト安息香酸（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｗ、　１９６２年、２７巻、２８３５真、８８３ｍ
ｇ）を加え、混合液を１０時間加熱還流した（Ｍｏｎａ
ｔｓｈ　Ｃｈｅｍ。
１９６８年、９９巻、１７９９年参照）。水及びＥ　ｔ
ＯＡｃを加え、得られた混合液をポリリン酸が完全に分
解されるまで撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ、ＳＯ，
で乾燥し、濃縮した。ベンズアミドを１５：８５：１及
び２５：７５：１のＥｔＯＡｃ　　：　ｔ−ルエン：　
ＡｃＯＨを用いフラノシュクロマトグラフィで精製した
。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｅ　　ｓ）　　δ　　（ｐｐｍ）　
　：　　　３．００（ｂｒ　　　　ｓ、　　　３）１）
。
３．１０（ｂｒ　　ｓ、　３）１）、　３．５４（ｂｒ
　　ｓ、　ＩＨ）、　７．２２−７．３８（＊、　４８
）。
工程２ Ｎ、Ｎ−ジメチル３−メルカプトプロパンアミドを工程
１のチオールに置き換えたほかは実施例５の操作を用い
、標記化合物（遊離酸）を得た（千オールによるアルコ
ール置換の反応条件は０℃、４時間、次いで室温３０分
である）。次いでこれを実施例１４、工程２のようにナ
トリウム塩に転化した（１当量のみのＮａＯＨを使用し
た）。
Ｃ３＜ＨｚｂＣＡ’　Ｎｚ０３ＳＮａ　　・１．５！（
ｇｏの分析計算４Ｍ　　Ｃ，６５，０２；　　Ｈ，４，
６５；　Ｎ、４．４６　；　　Ｓ、５．１０　；Ｃｌ　
、５．６４　；　　Ｎａ、３．６６実測値　Ｃ，６５，
０３；　Ｈ，４，６１；　Ｎ、４．２８；　Ｓ、５．５
６；ＣＬ５．９３；　　Ｎａ、３．３７ 夫遣華１１ ３〜（２−（（２−カルボキシエチル）チオ）２−　（
３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ　フェ
ニル）エチル）　自 ｆＪＬＬ　１−メトキシ−３−ビニルベンゼンの製−７
８℃に於いて、１．６　Ｎ　ＢｕＬｉ　　（２９，８ｙ
ｄ、１．３当量）をＴＨＦ　（１３０＋ｄ）中メチルト
リフェニルホスホニウムフ′ロミド（１８，４ｇ、１．
４当量）の懸濁液に滴下し、混合液を室温で３０分撹拌
した。次いで一７８℃に於いて、３−メトキシベンズア
ルデヒド（４，５ｄ）を添加し、混合液を室温で２時間
撹拌した。２５％ＮＨａＯＡｃ水溶液で急冷した後、標
記化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し
、１０８９０のＥｔＯＡｃ　　：　ヘキサンを用いシリ
カによる濾過で精製した。
工程２　（３−メトキシフェニル）オキシランの造 ０°Ｃに於いてｍ−クロロ過安息香酸（８２％、１０．
６ｇ、１．４当量）をＣＨｚＣｆｚ　　（１８５！ｄ）
中で工程１の生成物に添加した。混合液をＯ″Ｃで３０
分間、室温で２時間撹拌した。次いでＮａ２Ｃｏ。
を加え、相を分離し、水層をエーテルで抽出した。
合わせた有機相をＮａ、ＳＯ，で乾燥し濃縮した。標記
化合物を蒸留により精製した。沸点１３０−１３６°Ｃ
／　１６　ｍｍＨｇや 雲楳主１　７’ロモー３−（（ジフェニル（２−メチル
−２−プロピル）シリルオキシ）メチル）ベンゼンの製
゛１ ３−ブロモベンジルアルコール（１５，ＯＯｇ。
８０．２ミリモル）　、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェ
ニルシラン（２５−１１，２当量）、４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン（１，０６ｇ、０．１当り及びトリエチ
ルアミン（２２ｄ、２当量）をＣＩｌ□ＣＩ！、ｚ（２
００ｄ）中で一緒に混合した。２０時間撹拌した後、２
５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液を加え、相を分離した。水層を
ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせＮａ、ＳＯ，で乾
燥し、濃縮した。５：９５のエーテル：へキサンを用い
シリカによる濾過で標記化合物を精製した。
’　ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｚ）δ　（ｐｐｍ）　
：　　１．１０（ｓ、　９Ｈ）、　４．７３（ｓ、　２
１１）、　７．１４−７．３０　（ｍ、　２）１）、　
７．３２−７．５３　（ｍ、　８１１）、　７．６７（
ｄｄ、　４Ｈ）。
工程４　１−（３−メトキシフェニル）−２（３−（（
ジフェニル（２−メチル−２−プロピル）シリルオキシ
）メチル）フェニル）エタノールの 一７８°Ｃに於いて１．６　Ｍ　ＢｕＬｉ　　（４７ｍ
）をＴＨＦ（１００ａ＋ｆｆ１）中工程３の臭化物（３
１，７７ｇ、７５ミリモル）に滴下した。混合液を一２
０℃で１０分間攪拌し、ＴＨＦ（２５ｍ）中ＣｕＣＮ（
３，６８ｇ）の冷却（−２０℃）懸濁液にカニユーレに
より加え溶液を得た。工程２の（３−メトキシフェニル
）オキシラン（１，８ｇ、１２ミリモル）をＴＨＦ　（
２０ｄ）に溶かし、−７８℃に冷却した。次にこれを銅
塩の冷却（−２０℃）溶液にカニユーレにより加えた。
混合液を一２０℃で１時間、室温で３時間攪拌した。ｌ
Ｏ％ＮＨ，ＯＨを含む飽和ＮＨ＃ＣＩ！を加え、攪拌を
３０分間続けた。
次いで水を加え、所望の化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、
ＮａｚＳＯｎで乾燥し、１０：９０．１５：８５及び２
５：７５のＥｔＯＡｃ　　：ヘキサンを用いシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィで精製した。
（更に銅塩のエポキシドへの付加に対してＪ、　Ａｎ＋
。
Ｃｈｅ＋ｍ、　Ｓｏｃ、　１９８２年、１０４巻、２３
０５頁参照〉。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（／！　３）δ　（ｐｐｍ）　：　　
１−１０（ｓ＋　９Ｈ）、　１．９４（ｄ、　ＩＨ，Ｏ
Ｒ）、　２．９４（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．０４（ｄｄ
、　１１（）。
３．８０（ｓ、　３８）、　４．７６（ｓ、　２８）、
　４．８７（ｗ、　１８）、　６．８２（ｂｒ　　ｄ、
　　ＩＨ）、　　６．９０−６．９８（＃、　　２１）
、　　７．１２（ｍ、　　ＩＨ）。
７．１７（ｓ、　　１ｆｌ）、　　７．２５−７．３０
（ｍ、　　３Ｈ）、　　７．３３−７．４７（ａ＋。
６１（）、　　７．７０（ｄｄ、　　４１（）。
雲里１１−クロロ−１−（３−メトキシフェニル）〜２
−　（３−（（ジフェニル（２−メチル−２−プロピル
）シリルオキシ）メチル）フェニル）エタンの ０°Ｃに冷却した１：２のＣＨｔＣｌ−ｚ　　：　　Ｃ
Ｃ１ａ（１０ｄ）中工程４のベンジルアルコール（１，
１１６ｇ、２．２５ミリモル）にトリオクチルホスフィ
ン（２，５０８ｇ、３当量）を加え、混合液を室温で４
時間撹拌した。シリカゲルを加え、混合液を５分間撹拌
した。次いでフラッシュクロマトグラフィカラムに注ぎ
５：９５のＥｔＯＡｃ　　：ヘキサンで溶離した。こう
して得られた標記化合物をそのまま次の工程に使用した
。
工程６　メチル３−　（（１−（３−メトキシフェニル
）−２−（３−（（ジフェニル（２−メチル−２−プロ
ピル）シリルオキシ）メチル）フェニル）エチル）チオ
）プロパノエートの 工程５の塩化物壱〇）１．ｃＮ　　（１５ｒｒｒｌ）に
溶かした。
Ｃ５ＣＯｚ　（２，２２１ｇ）及びメチル３−メルカプ
トプロパノエート（３４０μｌ）を加え、得られた混合
液を６５℃で２時間、還流温度で２時間撹拌した。Ｅｔ
ＯＡｃを加え、懸濁液をシーライトにより濾過した。残
渣（蒸発後）を７．５：９２．５及び１０：９０のＥｔ
ＯＡｃ　　：ヘキサンを用いシリカによりフラッシュク
ロマトグラフィ処理して１−（３−メトキシフェニル）
−２−（３−（（ジフェニル（２−メチル−２−プロピ
ル）シリルオキシ）メチル）フェニル）エテノ（脱離生
成物）次いで標記化合物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ）δ　（ｐｐｍ）　：　　１
．１０（ｓ、　９Ｈ）、　２．４１（ｔ、　２Ｈ）、　
２．５６（ｔ、　２８）、　３．ｌＨｄ、　２Ｈ）、　
３．６３（ｓ＋３１）、　３．７７（ｓ、　３Ｎ）、　
４．ＯＨｔ、　ＩＨ）、　４．７０（ｓ、　２８）。
６．７４（ｄｄ、　ＬＨ）、　６．８３（ｍ、　２Ｈ）
、　６．９４　（ｎ＋　１８）、　７．０４（ｂｒ　　
ｓ、　ＩＨ）、　７．１３−７．２Ｈｍ、　３Ｈ）、　
７．３４−７．４７（ｍ。
６Ｈ）、　７．６８（ｄ、　４Ｈ）。
ヨ畏エ　　メチル３−　（（１−（３−メトキシフェニ
ル）　−２−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）エチ
ル）チオ）プロパノエートの　１ 工程６のシリルエーテル（４６９■、７８３μモル）、
Ｂｕ、ＮＦ　（Ｔ　ＨＦ中１．０Ｍ、１．６ｄ）及び酢
酸（１６０ｕｊ２）をＴＨＦ（４ｄ）中で８時間−緒に
混合した。２５％Ｎ８４０ＡＣ水溶液を加え、標記化合
物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、２０
：８０のＥｔＯＡｃ　　：　）ルエンを用いシリカによ
りフラノシュクロマトグラフィで精製した。
’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　：ｌ）δ　（ｐｐｍ）　：
　　１．８３（ｂｒ　　ｓ、　１８゜ＯＨ）、２．４３
（ｔ、　２Ｈ）、　２．５３（ｔ、　２１１）、　３．
１２（ｄ、　２１＋）。
３．６５　（ｓ、　３１１）、　３．８０（ｓ、　３１
１）、　４．０２（ｔ、　ＬＩＤ、　４．６２（ｓ、　
２）１）、　６．７８（ｄ、　ｌ１ｌ）、　６．８０−
６．９０（ｍ、　２＋１）、　７．００（ｄ、　ＩＨ）
、　７．０８（ｓ、　ＩＨ）、　７．１２−７．２５（
ｍ、　３１１）。
ＩＨ８メチル３−　（１−（（２−メトキシカルボニル
）エチル）チオ）−２−（３−メトキシフェニル）エチ
ル）ベンゾエートの製造 実施例１、工程３及び４の操作を用い、工程７のベンジ
ルアルコールを標記エステルに酸化した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｔ）δ　（ｐｐｍ）　：　　２．
４３（ｔ、　２８）、　２．５６（ｔ、　２Ｎ）、　３
．１４（＋＊、　２Ｈ）、　３．６３（ｓ、　３８）、
　３．７９（ｓ。
３８）、　３．９０（ｓ、　３Ｈ）、　４．０３（ｔ、
　ＩＨ）、　６．７８（ｄ、　ＬＨ）。
６．８０−６．８８（ａ＋、　２Ｈ）、　７．１７−７
．３０（ｍ、　３Ｈ）、　７．８０（ｓ。
１８）、　７．８５（ｄ、　ＬＨ）。
±毘エ　　メチル３−　（２（３−ヒドロキシフェニル
）−２−（（２−メトキシカルボニル）エチル〉チオ）
エチル）ベンゾエートの ＝７８℃に於いてＢＢｒ３　　（ＣＨ，ＣＩ！２中２中
０Ｍ、２１１！１．４当量）をＣＨｔ（１！、　　（２
ｄ）中工程８のメチルエステル（１９３■、４９７μモ
ル）及びＥｔＪ　（１４ｐ　ｅ、０．２当量）の溶液に
滴下した。
反応混合液を一２０℃で１．５時間攪拌し、２５％ＮＨ
４０ＡＣ水溶液で急冷した。ＥｔＯＡｅで抽出し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、残渣を７．５：９２．５及び１２．
５：８７．５のＥｔＯＡｃ　　：　）ルエンを用いシリ
カによりフラッシュクロマトグラフィ処理して標記フェ
ノールを生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｚ）δ　（ｐｐｍ）　：　　２
．４３（ｔ、　　２Ｂ）、　　２．５６ｏ、　　２１１
）、　　３．１４（ｏ＋、　　２Ｈ）、　　３．６５（
ｓ、　　３）１）、　　３．９Ｈｓ。
３１１）、　　４．００（ｔ、　　ＬＨ）、　　５．５
０（ｂｒ　　ｓ、　　１８．　　ＯＨ，）、　　６．７
２（ｄ、　　１ｌｌ）、　　６．７５−６．８３（ｍ、
　　２Ｈ）、　　７．１０−７．３０（ｍ、　　３）１
）。
７．８０（ｓ、　　１Ｂ）、　　７．８５（ｄ、　　Ｉ
Ｈ）。
毛程１」−メチル３−　（２−（３−（（７−クロロ−
２−キノリニル）メトキシ）フェ ニル）−２−（（２−メトキシカルボ ニル）エチル）チオ）エチル）ベンゾ エートの製造 工程９のフェノール（１４２■、３７９μモル）、２−
（ブロモメチル）−７−クロロキノリン（１４３ＩＩ１
ｇ、１．５当量）及びに２ＣＯ３（製造した、１０５■
、２当量）をアセトン（４ｄ）中で一緒に混合し、８時
間加熱還流した。次いでＥｔＯＡｃを加え、混合液を小
型のシリカゲル層により濾過した。残渣を５＝９５及び
７．５：９２．５のＥｔＯＡｃ　　：　トルエンを用い
フラッシュクロマトグラフィ処理して標記化合物を生成
した。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤｆｆＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐ
ｎ＋）、：　　２．４２（ｍ、　２Ｈ）。
２．５３（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．２０（ｍ、　　２
Ｈ）、　　３．５８（ｓ、　　３８）、　　３．８５（
ｓ＋　　３Ｈ）、　　４．２７（ｔ、　　ＩＨ）、　　
５．３７（ｓ、　　２Ｈ）、　　６．９０−７．００（
ｍ、　　２Ｈ）、　　７．１３（ｂｒ　ｓ、　　ＩＨ）
、　　７．２Ｈｔ、　　１８）、　　７．２７−７．３
７（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．６０（ｄｄ、　　ＬＨ）
、　　７．７０（ｄ、　　ＩＨ）、　　７．７４７．８
０（ｍ、　　２Ｈ）、　　８．０２（ｄ、　　ＩＩＩ）
、　　８．０５（ｂｒ　ｓ、　　ＩＨ）。
８．４０（ｄ、　　１）ｆ）。
」１辷りよ 実施例８、工程１１の操作を用い、工程１０のジエステ
ルを標記二数に加水分解した。
”ＦＩ　ＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤ：＋）　　δ　（ｐｐ
ｎ＋）　：　　２．４２（ｍ、　２Ｈ）。
２．５５（ｍ、　２Ｈ）、　３．２２（ｍ、　２１）、
　４．３０（ｔ、　ＩＮ）、　５．３７Ｃｓ、　２Ｂ）
、　６．９２（ｄｄ、　ＩＨ）、　６．９８（ｄ、　１
）１）、　７．１５−７．３５（ｎ＋、　４Ｈ）、　７
．６０（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．７０（ｄ、　ｌ１ｌ）
、　７．８０（ｍ＋　２８）、　８．ＯＨｄ、　１８）
、　８．０５（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　８．４０（ｄ、
　ＩＨ）。
災薇班童立 ３−　（１−（３−（１−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エステル）フェニル）−１−（（２−カルボキシ−
４−ピリジニル）チオ）メチル）安息雲丘土　メチル３
−　（（３−（２−（７〜クロロ−２−キノリニル）エ
チニル）フェニル）ヒドロキシメチル）ベンゾエートの ０℃に於いてＡｃＣｊ！　（１０ＮりをＭｅＯＨ（８０
１ａ１）に加え、この溶液を室温で約３０分間攪拌した
。
次いで実施例５、工程１のヒドロキシ酸（１，９６ｇ、
４．７ミリモル〉を加え、混合液を室温で４日撹拌した
。次いで２５％ＮＦ１．ＯＡｃ　　（４００ｍ）、ＴＨ
Ｆ　（１００ｄ）及びＥｔＯＡｃ　　（１５０ｍｆ）に
注ぎ入れた。相を分離し、水層を２＝ｌのＥｔＯＡｃ　
　：ＴＨＦで２回抽出した。合わせた抽出液をＮａ、Ｓ
０４で乾燥した。残渣を１０：９０及び２０　：　８０
のＥｔＯＡｃ　　：　）ルエンを用いフラッシュクロマ
トグラフィ処理して標記エステルを生成した。
３：２のＣＨｚＣｌｚ　　：　　ＣＣ（１ｍ　　（５ｍ
）中工程１のヒドロキシエステル（３０７■、７１４μ
モル）にトリオクチルホスフィン（８１５■、３当量）
を滴下し、得られた溶液を室温で５時間攪拌した。
次いで２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液を加え、標記化合物を
ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、２．５　
：　９７．５のＥｔＯＡｃ　　：　）ルエンを用いシリ
カによるフラッシュクロマトグラフィで精製した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤｓ）　　δ　（ｐｐａ＋）
　：　　３．８８（ｓ、　３Ｈ）。
６．５８（ｓ、　１８）、　７．４３−７．６０（＊、
　５Ｈ）、　７．７３（ｄ、　ＩＩＩ）。
７．８０−８．ＯＨｍ、　７Ｈ）、　８．２０（ｓ、　
ＩＮ）、　８．３３（ｄ、　ＩＮ）。
工程３　メチル３−　（１−（３−（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エチニル）フェニル）−１−（（２
−カルボキシ−４−ビリジニル）チオ）メチル）ベンゾ
エートの ＣＨ３ＣＮ　　（４ｄ）中工程２の塩化物（１６６■、
３７０μモル〉、Ｃ３，ＣＯ３（６１ｍｇ、５当量）、
２−カルボキシ−４−メルカプトピリジン（８４■、２
当量）及び２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル
フェノール（５３■、０．５当量）を含む混合液を暗所
で２０時間撹拌した。２５％ＮＨ＃ＯＡＣ水溶液を加え
、生成物をｐＨ２に酸性にした後ＥｔＯＡｃで抽出し、
フラッシュクロマトグラフィで精製した。
ユ１［支 実施例８、工程１１の操作を用い、工程３のエステルを
標記酸に加水分解する。
尖施拠１工 ３−　（１−（（２−カルボキシフェニル）チオ）１−
　（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニ
ル）フェニル）メチル）安息香酸、ジナトリウム 雲丘土　　メチル２−メルカプトベンゾエートの製Ｏ℃
に於いてＡｃ（Ｊ　　（３５ｄ）をＭｅＯＨ（２００ｄ
）と反応させることによりＩＣ１／　ＭｅＯＨの溶液を
生成した。この溶液にチオサリチル酸（９，９１ｇ、６
４．３ミリモル）を加え、混合液を室温で７日攪拌した
０次いでこれを２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液（２，５Ｅ）
に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ、ＳＯ，で乾
燥し残渣を２．５＝９７．５及び５：９５のＥｔＯＡｃ
　　：ヘキサンを用いシリカによりフラッシュクロマト
グラフィ処理して標記エステルを生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ、）δ　（ｐｐ＠）　：　　３．
９３（ｓ、　３Ｂ）、　４．７０（ｓ＋　１８）、　７
．１７（ｎ＋、　ＬＨ）、　７．３２（ｍ、　２Ｈ）、
　８．０２（ｄ。
ＩＨ）。
工程２ メチル３−メルカプトベンゾエートを工程ｌのメチル２
−メルカプトベンゾエートに置き換え、Ｌｉｏｎを用い
て室温で２日間の代わりにＮａＯＨを用いて５０℃、８
時間加水分解、工程２を行うほかは実施例１０の操作を
用い、標記酸を得た。次いでジナトリウム塩を実施例１
４、工程２の操作を用い調製した。
Ｃ３ＪｚｏＣＲＮ０ａＳＮａｚ　　・３Ｈ！０の分析計
算値　Ｃ，５９，１３；　Ｈ，４，０３；　Ｎ、２．１
５；　　Ｓ＋４．９３；Ｃ４！、５．４５；　　Ｎａ、
７．０７実測値　Ｃ，５９，１１：　Ｈ，３，９７；　
Ｎ、２．２１；　ｓ、ｓ、ｉｓ；Ｃｌ３．５．５４　；
　　Ｎａ、６．１５太鬼史全１ ２−　（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）−３−（（２−カルボキシエチル
）チオ）プロピル）　自 工且ユ　メチル２−　（３−（３−メトキシフェニル）
−２−プロペニル）ベンゾエートの以下の変更をもって
実施例１、工程１−４の操作を用い、標記化合物（シス
：トランス混合物）を製造した。工程１において、３−
（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに塩化３−メ
トキシベンジルを使用し、ＣＩ（、ＣＮを１９時間還流
してホスホニウム塩を生成した。
ＨＮＭＲ（ＣＤＩ！　ｆｆ）δ　（ｐｐｍ）　：　　３
．８０−４．１０（ｍ、　８１（）。
５．８０．６．４０及び６．５５（副２１１．シス；ト
ランス混合物）　、　６．７０−６．９７（ｍ、　３８
）、　７．１５−７．５０（ｍ、　４Ｈ）。
７．９０（ｄ、　ＩＨ）。
工程２　メチル２−　（３−（（２−メトキシカルボニ
ル）エチル）チオ”）−３−（３−メトキシフェニル）
プロピル）ベンゾエートの　′６ 反応を一１０℃で２０分間行なったほかは実施例１、工
程５の操作を用い、工程１の化合物を標記生成物に転化
した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）δ　（ｐｐｍ）　：　　２
．１２（ｍ、　２Ｈ）。
２．４６（１１，２Ｈ）、　２．５９（ｍ、　２８）、
　２．８８（ｍ、　１８）、　３．０４（ｍ、　１）１
）、　３．６７（ｓ、　３Ｈ）、　３．８４（ｍ、　Ｉ
Ｎ）、　６．８０（ｄ。
ＩＨ）、　６．９０（ｎ＋、　２１１）、　７．１７−
７．２８（ｍ、　３Ｈ）、　７．４０（ｔ。
ＩＨ）、　７．８７（ｄ、　ＩＨ）。
工程３ 実施例２５、工程！Ｉｌｌ　１の操作を用い、前の化合
物を標記二数に転化した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）　　δ　（ｐｐｍ）　：　
　２．１２（ｍ、　２８）。
２．４２（ｍ、　２１ｔ）、　２．５Ｈ＋＋＋、　２Ｈ
）、　２．８７（＋Ｉｌ、　ＩＨ）、　３．０３（ｍ、
　ＬＨ）、　３．９３（ｔ、　ｌ１ｌ）、　５．４０（
ｓ、　２１１）、　６．９７（ｄ。
ＩＨ）、　７．０３（ｄ、　ＩＨ）、　７．１５−７．
３３（ｍ、　４Ｈ）、　７．４３（ｔ。
ＩＨ）、　７．６０（ｄ、　１）１）、　７．７６（ｄ
、　Ｉｌ＋＞、　７．９０（ｄ、　１）１）。
８．００（ｄ、　ＬＨ）、　８．０６（ｓ、　ＩＨ）、
　８．４Ｈｄ、　ＩＨ）。
尖挽旦衾主 ２−　（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）−１−（（３−ジメチルアミノ−
３−オキソプロピル）チオ）プロピル）安息香酸 違ユＬな 工程上　　メチル２−　（３−（（３−ジメチルアミノ
−３−オキソプロピル）チオ）−３−（３−メトキシフ
ェニル〉プロピル）ベンゾエートの 〜１０℃に於イテ、Ａ（ｌｃｌｚ　　（８７９ｍｇ、５
．５当量）をＣＩｌ□ｃＩｌｔ　　（１２−）中Ｎ、Ｎ
−ジメチル３−メルカプトプロパンアミド（１９１■、
１．２当量）、実施例２８、工程１のスチレン（３３３
■、１．１８ミリモル）及び２，６−ジーｔｅｒ　ｔ−
ブチル−４−メチルフェノール（５３■、０、２当Ｎ）
を含む溶液に加えた。得られた混合液を０℃で３時間暗
所で攪拌し、２５％ＮＨ−ＯＡｃ水溶液で急冷した。Ｅ
　ｔＯＡｃで抽出し、ＮａｚＳＯｌで乾燥し、残渣を１
０：９０及び１５：８５のアセトン：トルエンでフラッ
シュクロマトグラフィ処理して標記生成物を生成し、そ
のまま次の工程に使用した。
Ｌ複重　メチル２−　（３−（３−（（７−クロロ２−
キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（（３−ジメ
チルアミノ−３−オキソ−プロピル）チオ）プロピル）
ベンゾエートの 工程９においてＢｔ、Ｎを使用しないほかは実施例２５
、工程９及び１０の操作を用い、工程１の生成物を標記
化合物に転化した。
’ＨＮ？ＩＲ（ＣＩｈＣＯＣＩｌｒ）　δ　（ｐｐｓ＋
）　：　２．０８（ｍ、　２Ｈ）。
２．４０（ｓ、　２）　、　２．５２（ｍ、　２Ｈ）　
、　２．７５（町ＩＨ）、　２．８０（ｓ、　３８）、
　２．９０（ｓ、　３）１）、　２．９４（ｍ、　１）
１）、　３．８０（ｓ。
３Ｈ）、　３．９３（ｔ、　１８）、　５．４８（ｓ、
　２Ｈ）、　６．９８（ｄ、　１ｌｌ）。
７．０２（ｄ、　ＩＨ）、　７．１５−７．３３（ｍ、
　４Ｈ）、　７．４３（ｔ、　ＩＨ）。
７．６０（ｄｄ、　１Ｂ）、　７．８０（ａ＋、　２）
１）、　８．０３（ｄ、　１Ｎ）、　８．１４（ｂｒ　
ｓ、　ＩＨ）、　８．５０（６，１８）。
主層と 工程２のエステル（６２０■、１．０７ミリモル）を１
：ＩのＴＨＦ　：ＭｅＯＦＩ　（１１＋ｄ）中３．３　
Ｎ　Ｎａ０１１（３，３ｍｌ、１０当りで室温に於いて
２４時間加水分解した。２５％Ｎ８４０ＡＣ水溶液を加
えこの溶液をＡｃＯＨで酸性にした。ＢｔＯＡｃで抽出
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、残渣を１０：９０：１及び
１５：８５：ｌのアセトン：トルエン：　ＡｃＯＨを用
いシリカによりフラッシュクロマトグラフィ処理して標
記酸を生成した。次いでＮａＯＨを１当量だけ使用した
ほかは実施例１４、工程２のようにこれをナトリウム塩
に転化した。
Ｃ：＋Ｈ：＋ｏＣＩ　Ｎｚ０ａＳＮａ　　’　０．５８
ｚＯの分析計算値　Ｃ，６２，６７；　　）１，５．２
６；　Ｎ、４．７２；　Ｓ、５．４０；Ｃｊ！、５．９
７；　　Ｎａ、３．８７実測例　Ｃ，６２，８６；　Ｈ
，５，２１；　Ｎ、４．５３；　Ｓ、５．１２：Ｃ１，
５，８７；　　Ｎａ、３．６２ 友広旦 辺長上３　　　（（７−クロロ−２−キノリニル）メト
キシ）ベンゼンメタノールの　１ ３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）ベン
ズアルデヒド（欧州特許第２３３，７６３号、実施例１
６、工程Ｌ　９．６０ｇ、３２．２４ミリモル）を３：
ｌのＥｔＯＨ：　ＴＨＦ　（２１５Ｎｌ）に溶かした。
０℃に於いてＮａＢＨ４（１，２１ｇ、１当量）を加え
混合液を室温で２０分攪拌した。次いで２５％ＮＨ４Ｏ
＾Ｃ水溶液（５００ｄ）及びＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。
ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、シリカに
より濾過してベンジルアルコールを生威し、そのまま次
の工程で使用した。
雲五１２　　（（３−（ブロモメチル）フェノキシ）メ
チル）−７−クロロキノリンの製０℃に於いてＣＨｚＣ
ｆＨ２　　（１６ｏ−）中工程１及びＣＢｒ４（１３，
９０ｇ、１．３当量）の生成物にＣＬＣＬ　　（７５−
）中１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（Ｄ
ＩＰＨＯＳ、　８．３７　ｇ　、　０．６５当量）の溶
液を加え、得られた混合液を０℃で４５分間、室温で３
０分間攪拌した。次いでエーテルを加え、混合液をシリ
カ層により濾過し、シリカを２０：８０のＥｔＯＡｃ　
　：　トルエンで洗い純粋な臭化ベンジルを生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　４．６２（ｓ、　２Ｈ）。
５．４０（ｓ、　２Ｈ）、　７．０４（ｄ、　１８）、
　７．０８　（ｄ、　ｌ１ｌ）、　７．２１（ｓ、　Ｉ
Ｈ）、　７．３０（ｔ、　１８）、　７．６０（ｄｄ、
　１８）、　７．７６（ｄ。
１）１）、　８．０２（ｄ、　ＬＨ）、　８．０５（ｓ
、　ＬＨ）、　８．４２（ｄ、　ＬＨ）。
王五主　（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）メチル）トリフェニル−ホスホニウ
ムプロミドの　゛１工程２の臭化物（７，２０ｇ、２２
．３５リモル）及びトリフェニルホスフィン（８，８２
ｇ、１．５当量）をＣＨｚＣＮ　　（７５ｄ）中で８時
間加熱還流した。
室温に於いてエーテルを加え、油状物を分離し、粉砕時
に結晶化した。固形物を濾過し、エーテルで２０時間振
盪してホスホニウム塩を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ：＋Ｃ０ＣＤ＊／　（ＣＤ３ＳＯＣＤ
り　　δ　（ｐｐｍ）　：５．１５（ｓ　　２８）、　
５．２３（ｄ、　２Ｈ）、　６．６９（ｄ、　ＬＨ）、
　６．７７（ｓ、　ＬＨ）、　７．０２　（ｄ、　１８
）、　７．１９（ｔ、　ＩＩＩ）、　７．５６（ｄ。
ｌ１ｌ）、　７．６２−７．８０（ｍ、　１３Ｈ）、　
７．８５−７．９５（ｍ、　３Ｈ）。
８．０４（ｓ、　ＩＨ）、　８．０８（ｄ、　１）１）
　、　８．４５（ｄ、　ＬＨ）。
辺長４　２−　（３−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル〉−２−プロペニル）ベン
ゼンメタノールの製１０℃に於いてトルエン（２１ｄ、
１．８当量）中０．６５Ｍカリウムヘキサメチルジシラ
ジドをＴＩＦ（７０ｍ）中工程３のホスホニウム塩（８
，４５７ｇ、１３．５３ミリモル、１．８当量）の懸濁
液に滴下し、混合液を０℃で３０分間攪拌した。−７８
℃に於いて、ＴＨＦ（１４ｍｆ）中ＩＨ−３−ヒドロキ
シー３．４−ジヒドロベンゾ（Ｃ）ピラン（１，１４１
ｇ、７．６０ミリモル）を徐々に加えた。
混合液を室温に加温しておき、さらに３時間攪拌した。
２５％ＮＨ４０Ａｃ水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃ
で抽出し、ＮａｚＳＯｔで乾燥し、１０：９０及び１５
：８５のＥｔＯＡｃ　：　）ルエンを用いシリカによる
フラッシュクロマトグラフィで精製した。標記化合物を
シス：トランス混合物として得、これをそのまま次の工
程に使用した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＯｆｆ）　　　δ　　（ｐｐ
ｍ）：　　３．６０（ｄ、　　２８）。
４．５５及び４．７２（ｓ、　２ｆ（）、　５．３７（
ｓ、　２Ｈ）、　５．７５及び６．３５−６．５７（＋
＊、　２Ｈ）、　６．９１　（ｄ、　１Ｂ）、　６．９
９（ｄ、　１８）。
７．１２−７．３０（ｍ、　５Ｈ）、　７．４３（ｍ、
　ＬＨ）、　７．６０（ｄ、　ＩＨ）。
７．７３（ｄ、　１８）、　８．００（ｍ、　２８）、
　８．４０（ｄ、　１８）。
工里工　２−　（３−（３−１７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）フェニル）−２−７’ロペニル）ベン
ズアル−１ヒ　のＥｔＯＡｃ　　（１２０ｄ）中工程４
のベンジルアルコール（２，８９９ｇ、６．２０ミリモ
ル）の溶液に活性化Ｍｎ０ｚ　　（１０，１５ｇ、約１
８当量）を滴下し、反応物をＴＬＣ（７，５：　９２．
５のＥｔＯＡｃ　　：　）ルエン）で処理した。反応を
完了した時（約２時間）、混合液をシリカにより濾過し
、濃縮し、標記生成物を２．５：９１．５のＥｔＯＡｃ
　　：　）ルエンを用いシリカによるフラッシュクロマ
トグラフィで精製した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｉＣＯＣＩｌｌ＋）　　δ　（ｐｐｍ
）　：　　４．００（ｄ、　２ｔｌ）。
５．３５（！ｌ、　２１１）、　５．７２及び６．３０
−６．６０（ｍ、　２Ｈ，シス：トランス混合物）　、
　６．９０−８．１０（ａ＋、　１２Ｈ）、　８．３９
（ｄ、　ＩＨ）、　１０．３３（ｓ、　１Ｂ）。
雲腸亙　メチル１（３−（３−（（７−クロロ−２−キ
ノリニル）メトキシ）フェニル）−１−７”ロペニル　
ベンゾエート（７）　　’＝ｈ反応を行なう前に工程５
のアルデヒドを熱ＴＨＦに溶かしたほかは実施例１、工
程４の操作を用い、標記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＤｆｆ）　　δ　（ｐｐｍ）
　：　　３．７０及び３．８２−３．９５（ｍ、　５Ｈ
，シス：トランス混合物）、　５．３８（２Ｓ。
２ＦＩ）、　５．７０及び６．４７（２ｍ、　２Ｈ）、
　６．８７−８．０５（ｍ。
１２Ｈ）、　　８．３８（２ｄ、　　ＩＦＩ）。
ユ、ＭＵ− 実施例２９、方法Ａ、工程１及び３の操作を用い、工程
６の生成物を標記化合物に転化した。
大旌班主立 ２．２’−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル
）メトキシ）フェニル）メチレン）ビス（チオ）　ビス
（自　　〉、ジ　トリウム雲霞上　ジメチル２．２’−
１（３−１７クロロー２−キノリニル）メトキシ）フェ
ニル）メチレン）ビス（チオ）ビス （ベンゾエート）の　４ メチル３−メルカプトベンゾエートの代わりにメチル２
−メルカプトベンゾエート（実施例２７、工程１）を用
いたほかは実施例１４、工程１の操作を用い、標記ジエ
ステルを得た。これをそのまま次の工程で使用した。
主層１ 工程１（６０３■、９８０μモル）のジエステルをＮａ
ＯＨ（１０Ｎのｌｄ）と７：５：３のＭｅＯＨ：ＴＨＦ
：Ｉ（ｚＯ（１５ｄ）中５０°Ｃで５時間、室温で２０
時間撹拌した。反応物の処理及び標記化合物の生成は、
実施例１４、工程２と同様にした。
Ｃｓ＋ＨｚｏＣｅ　Ｎ０ｓＳＪａｚ　ＨＯ，’１ｌｌｚ
Ｏに対する分析計算値　Ｃ，５７，７５；　　Ｉｔ、３
．３５；　　Ｎ、２．１７；　　Ｓ、９．９５；Ｃｊ２
，５．５０；　　Ｎａ、７．１３実測値　Ｃ，５７，５
５；　　Ｈ，３，３９ｉ　Ｎ、２．０４；　　Ｓ、９．
７８；Ｃｊ２．５．６７　；　　Ｎａ、６．６７実施例
３１ ２−クロロ−５−（（３−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）フェニル）−（（３−ジメチルアミノ
−３−オキソプロピル）チオ）メチル）′　　香酸、ナ
トリウム 工程１２−クロロ−５−（（３−（（７−クロロ−２−
キノリニル）メトキシ）フェニル）ヒドロキシメチル）
　息香酸の　造−１００°Ｃに於いて、ＴＨＦ（２０ｄ
）中５−プロモー２−クロロ安息香酸（１，００４ｇ、
４．２６ミリモルの懸濁液にｎ−ＢｕＬｉ　　（１，６
Ｍを５．３雄、２当量）を滴下し、混合液を一７８℃で
１．２時間撹拌した。−１００℃に於いて、ＴＨＦ（１
５ｍｊり中３−１７−クロロー２−キノリニル）メトキ
シ〉ベンズアルデヒド（欧州特許第２３３．７６３号、
実施例Ｉ６、工程Ｉ、１．２５３　ｇ、４．２１ミリモ
ル）の溶液を滴下し、混合液を一７８℃で２時間攪拌し
た。次いでＡｃＯＨ（２ｄ　）次に２５％ＮＦＩｎＯＡ
ｃ水溶液を加えた。生成物を１＝１のＥｔＯＡｃ：ＴＨ
Ｆで抽出し、ＮａｚＳＯａで乾燥し、３０：７０：１の
ＥｔＯＡｃ　：　）ルエン：　ＡｃＯＨを用いシリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィで精製した。
ｌＩ（ＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤ＋）　　δ　（ｐｐｍ）
　：　　５．３４（ｓ、　２Ｂ）。
５．８７（ｓ、　ＩＨ）、　６．９５（ｄｄ、　１Ｂ）
、　７．０５（ｄ、　１ｌｌ）、　７．１８（ｓ、　１
）１）、　７，２６（ｔ、　１８）、　７．３８（ｄ、
　ＩＨ）、　７．５２（ｄｄ。
１）１）、　７．６２（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．７２（
ｄ、　ｉｌ＋）、　？、９４（ｄ、　ＩＨ）。
８．０１（ｄ、　ＩＨ）、　８．０３（ｓ、　１）１）
、　８．３８（ｄ、　！）１）。
雲程１ ０℃に於いてＣＦｌｚＣｆ　ｚ　　（６−）中工程ｌの
アルコール（２７９■、６１４μモル）の懸濁液にＮ。
Ｎ−ジメチル３−メルカプトプロパンアミド（９７■、
１．１５当量）次にＡｊＩＣｊｌ！ｚ　　（５８０■、
７当量〉を加えた。混合液を０℃で２時間攪拌し、２５
％ＮＨ４０ＡＣ、Ｔ　ＨＦ及びＡｃＯＨで急冷した。生
成物をｌ：１のＥｔＯＡｃ　　：　Ｔ　ＨＦで抽出し、
Ｎａ２ＳＯ２で乾燥し、１０：９０：１．２ｏ：ｓｏ：
ｘ及び３０：７０：１のアセトン：トルエン：　ＡｃＯ
Ｈを順次用いシリカによるフラッシュクロマトグラフィ
で精製した。ＮａＯＨを１当量だけ使用したほかは実施
例１４、工程２のようにしてナトリウム塩を生成した。
ＣｚｑＨｚ、Ｃｊ！　ｚ　・Ｎｚ０ａＳＮａ　・０．５
Ｈ２Ｏ計算値　Ｃ，５８，０１；　　ＨＩ４．３６；　
　Ｎ、４．６７；　　Ｓ、５．３４；Ｃ／、１１．８１
；　　Ｎａ、３．８３実測イ直　　Ｃ，５７，９０；　
　Ｈ，４，６２；　　Ｎ、４．４０；　　Ｓ、５．５６
；（１，１１，９１；　　Ｎａ、３．６８大路班１１ ２．２’−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル
）メトキシフェニル〉メチレン）ビス（チオメチル）ビ
ス　自 些且土　エチル２−（メルカプトメチル〉ベンゾエート
の ｎｚｓを０℃に於いてＭｅＯＨ（４ｍｆｆ１）中Ｋ　Ｏ
Ｈ（２９０■、１．２当りに飽和されるまで泡立てた。
次いでＭｅＯＨ（３ｍｆ）中エチル２−（クロロメチル
）ベンゾエート及ヒエチル２−（ブロモメチル〉ベンゾ
エート（テトラヘドロン、１９６６年、２２巻、２１０
７頁、ｌ：２の混合物１，００６ｇ、４．２８ミリモル
）の溶液を一２０℃に於いて滴下した。
混合液を０℃で工時間、室温で２時間加温した。
この全工程中ＨｚＳを反応混合液に時々泡立てた。
２５％ＮＨ４Ｏ八Ｃ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し
、ＮａｚＳＯｓで乾燥し残渣を蒸留（８０〜８６℃１０
．１５ｗ）して標記化合物を生威し、そのまま次の工程
に使用した。
工程主 メチル２−メルカプトベンゾエートを工程１のチオール
に置き換えたほかは実施例１４、工程１の操作を用い、
標記化合物のジエステルを得た。
次いで実施例３０、工程２の操作を用い、加水分解して
標記化合物を生威した。
Ｃｘ３ＨｚａＣＩ　Ｎ０５Ｓ２Ｎａｚ　＋　０．５Ｈｇ
Ｏの分析計算値　Ｃ，５９，２４；　　Ｈ＋３−７７：
　　Ｎ、２．０９；　　Ｓ、９．５８；Ｃｌ　、５．３
０　；　　Ｎａ、６．８７実測値　Ｃ，５９，３４；　
　Ｈ，３，７０；　　Ｎ、２．０９；　Ｓ、１０．１３
：Ｃ１，５，０４；　　Ｎａ、６．６４ 夫鮭律１１走 ２−１　（（３−（〈７−クロロ−２−キノリニル〉メ
トキシ）フェニル〉　（（３−ジメチルアミノ−３−オ
キソプロピル）チオ）メチル）チオ）メチル）８自 ｌ　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（（（アセチルチオ）（
３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェ
ニル〉メチル）チオ）プロパンアミドの ２．２当量のメチル３−メルカプトベンゾエートの代わ
りに１．１当量のチオ酢酸及び１．１当量のＮ。
Ｎ−ジメチル３−メルカプトプロパンアミドを用い、室
温の代わりに０℃に於いてＢＦｌＥｔｚＯを添加するほ
かは、実施例１４、工程ｌの操作を用い、標記化合物を
得た。これをそのまま次の工程に使用した。
雲霞１　エチル（（（（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル） （（３−ジメチルアミノ−３−オキソプロピル）チオ）
メチル）チオ）メチル）ベンゾエートの 一７８℃に於いて１．２６Ｍ　ＭｅＯＮａ　（４１０μ
ｌｌ。
１．１当量〉をＴＨＦ　（５ｄ）中工程ｌの混合ジチオ
ケクール（２３０■、４７０μモル）の溶液に滴下し、
混合液を一７８℃で１５分間攪拌した。
次いでＴＨＦ　（１ｍ）中エチル２−（クロロメチル〉
ベンゾエート及びエチル２−（ブロモメチル）ベンゾエ
ート）テトラヘドロン、１９６６年、２２巻、２１０７
頁、１；２の混合物２２２■、２１３当量）を加えた。
混合液を一７８℃で２．２時間、次いで一２０℃で０．
８時間、０℃で０．５時間攪拌した。２５％ＮＨ＊ＯＡ
ｃを加え、Ｅ　ｔＯＡｃで抽出し、ＮａｔＳＯａで乾燥
し、残渣を４０　：　６０のＥｔＯＡｃ：トルエンを用
いシリカによりフラッシュクロマトグラフィ処理して標
記ジチオケクールを生威した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｘＣＯＣＤｉ）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　１．３３（ｔ、　３１１）。
２．４５（ｔ、　２Ｈ）、　２．６０−２．８０（ｍ、
　２Ｈ）、　２．８２（ｓ、　３１１Ｌ２．８９（ｓ、
　３Ｈ）、　４．０７（ｄ、　１）１）、　４．１５（
ｄ、　ｌ１ｌ）、　４．３０（ｑ、　２８）、　４．９
０（ｓ、　１Ｂ）、　５．３７（ｓ、　２Ｈ）、　６．
９８（ｄｄ。
ＩＩ（）、　７．０３（ｄ、　１８）、　７．１６（ｍ
、　ＩＩ（）、　７．２０−７．５０（＃ｌ。
４１（）、　７．５９（ｄ、　ＩＨ）、　７．７３（ｄ
、　ＩＩ）、　７．８６（ｄ、　１１（）。
８．００（ｄ、　１ｔｌ）、　８．０３（ｓ、　１８）
、　８．４０（ｄ、　１８）。
工程１ 実施例８、工程１１の操作を用い、標記酸を製造した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤｉ）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　２．５８（ｔ、　２Ｈ）。
２．７０（ｎｉ、　１ｔ（）、　２．８０−２．９５（
ｍ、　ＩＨ）、　２．８８（ｓ、　３１１）２．９４（
ｓ、　３１１）、　４．１１（ＡＢ　　系、２Ｈ）　、
　４．９８（ｓ、　１）１）５．４０　（ｓ、　２Ｈ）
、　６．９９（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．０６（ｄ、　Ｉ
ＩＩ）。
７．１５−７．４７（ｍ、　５）１）、　７．５８（ｄ
、　１Ｂ）、　７．７５（ｄ、　ＬＨ）。
７．９０（ｄ、　ＩＮ）、　８．００（ｄ、　１ｌｌ）
、　８．０６（ｓ、　ＩＨ）、　８．４２（ｄ、　ＩＩ
）。
夫施員１１ ３〜（（１（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチ
ニル）フェニル）（（４−ジメチルアミノ）−４−オキ
ソプロピル）チオ）メチル）安息雲畏エ　　メチル３−
（（アセチルチオ）　（３−（２−（７−クロロ−２−
キノリニル）エチニル）フェニル）メチル）ベンゾエー
トの ４−メルカプトピリジンをチオール酢酸（１，２当Ｍ）
に置き換え、１当量の２，６−ジーｔｅｒｔ　−フ′チ
ルー４−メチルフェノール及び１．３当量のＣ５ＣＯ３
を用いたほかは実施例２６、工程３の操作を用い、標記
チオールエステルを製造した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤｉ）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　２．３８（ｓ、　３Ｈ）。
３．８７（ｓ、　３）１）、　６．０８（ｓ、　ＩＨ）
、　７．４５−７．５５（ｍ、　５Ｈ）。
７．６４（ｄ、　ＩＨ）、　７．７０（ｄ、　１８）、
　７．７５−８．００（ｍ、　６Ｈ）。
８．０９　（ｓ、　１Ｂ）、　８．３０（ｄ、　ＬＨ）
。
±層重　メチル３−　（（３−（２−（７−クロロ−２
−キノリニル）エチニル）フェニル）（（４−（ジメチ
ルアミノ）−４−オキソプロピル）チオ）メチル）ベン
ゾエートの　′も 一７８℃に於いて、１．２６　Ｍ　ＭｅＯＮａ　（９７
０μｌ、４当量）をＴＨＦ　（３＋ｄ）中工程１のチオ
ールエステル（１４７■、３０１μモル）及びＮ。
Ｎ−ジメチル４−クロロブタンアミド（２０ｇ当量）の
混合液に加えた。混合液を０℃で４５分、室温で１５分
、次いで５０℃で３時間攪拌した。２５％ＮＨａＯＡｃ
水溶液を添加し、１：１のＥｔＯＡｃ：ＴＨＦで抽出し
、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、残渣をシリカによりフラッシ
ュクロマトグラフイ処理して標記化合物を生成した。
呈異１ 工程２のエステルを２８４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ
２Ｏ（１ｍ）中で３当量の１０　Ｎ　ＮａＯＨを用い室
温で２３時間加水分解した。２５％Ｎ）１４０Ａｃ水溶
液を加え、生成物をＢｔＯＡｃで抽出し、ＮａｚＳＯ，
で乾燥し、シリカによるフラッシュクロマトグラフィで
精製した。
失旌班主工 ２−　（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）−３−（（３−（（２−メチル−
２−プロピル）アミノ）−３−オキソプロピル）チオ）
プロピル）安息香酸、ナトリウム塩 工程１　３−（（１−（３−（（７−クロロ−２キノリ
ニル）メトキシ）フェニル）− ３−（２−（メチルカルボニル）フェニル　プロピル　
チオ）プロパン酸の製゛１メチル２−　（３−（３−（
（７−クロロ−２キノリニル）メトキシ）フェニル）−
２−７”ロベニル）ベンゾエート（実施例２９、方法Ｂ
、工程６）に、３−メルカプトプロピオン酸を実施例２
９、方法Ａ、工程ｌの操作を用いて加え、標記化合物を
生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　２．１０（ｍ、　２１（Ｃ２，４３（ｍ、　２Ｈ
）、　２．５２（１１，２８）、　２．７０−３．００
（ｍ、　２１１）。
３．８０（ｓ、　３Ｈ）、　３．９５（ｔ、　１）１）
、　５．４２（ｓ、　２Ｈ）、　７．００（ｍ、　２Ｈ
）、　７．１５−７．３３（ｎｉ、　４１（）、　７．
４３（ｔ、　ＩＨ）、　７．５８（ｔｌ、　ＬＨ）、　
７．７７（ｄ、　ＩＨ）、　７．８０（ｄ、　ＩＨ）、
　７．９７（ｄ、　ＩＨ）、　８．０４（ｓ、　ＩＨ）
、　８．３９（ｄ、　１８）。
主層１　メチル２−　（３−（３−（（７−クロロ−２
−キノリニル）メトキシ）フェニル〉−３−（（３−（
（２−メチル−２−プロピル）アミノ）−３−オキソプ
ロピル）チオ）プロピル）ベンゾエートの ０℃に於いてＣＨ２Ｃｌ２：　　ＣＨ３ＣＮ　（２０ｄ
）中工程１の酸（３８５■、７００ｄモル）の溶液にＥ
ｔ、Ｎ　（２９０μｌ、２当量）、次に２−クロロ１−
メチルピリジニウムヨーダイト（５３５■、２当量）を
加え、反応混合液を０℃で１．８時間攪拌した。次いで
ｔｅｒ　ｔ−ブチルアミンを加え、室温で３時間攪拌を
続けた。２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ
で抽出し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、残渣を２０：８０及
び２５　：　７５のＥｔＯＡｃ　　：　）ルエンを順次
用いシリカによりフラッシュクロマトグラフィ処理して
標記化合物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　Ｃｐｐｖａ）
　：　　１．３０（ｓ、　９Ｈ）。
２．０７（ｍ、　２８）、　２．２５（ｔ、　２８）、
　２．５０（ｔ、　２Ｂ）、　２．７０−３．００（ｍ
、　２１）、　３．８０（ｓ、　３Ｈ）、　３．９０（
ｔ、　ＩＨ）、　５．３２（ｓ、　２Ｈ）、　６．７０
（ｂｒ、　ｓ、　ＬＨ，ＮＨ）、　７．００　（ｍ、　
２）１）。
７．１０−７．３５（ｍ、　４０）、　７．４４（ｔ、
　１８）、　７．５８（ｄ、　１１）。
７．７６（ｄ、　ＬＨ）、　７．８０（ｄ、　ＩＨ）、
　７．９８（ｄ、　ＩＨ）、　８．０４（ｓ、　　ＩＨ
）、　　８．４０（ｄ、　　１Ｎ）。
こ１Ｌ走 実施例２９、方法Ａ、工程３の操作を用い、工程２のエ
ステルを標記ナトリウム塩に転化した。
Ｃ２５ＨｓａＣＩ　Ｎｚ０４ＳＮａ　Ｈ０，５Ｈ２Ｏに
対する分析計算値　Ｃ，６３，７０；　　Ｈ，５，６７
；　　Ｎ、４．５０’；　Ｓ、５．１５；Ｃｌ　、５．
７０　；　　Ｎａ、３．７０実測値　Ｃ，６３，５１；
　　Ｈ，５，７８；　　Ｎ、４．０７；　　Ｓ、５．６
１；Ｃｊｉ！　、５．４８　；　　Ｎａ、３．６０天１
超１１足 ２−　（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エチル）フェニル）　−３−（（３（（２−メチル
−２−プロピル）アミノ））−３オキソプロピル　チオ
）プロピル）″′自工塁土　メチル２−　（３−（３−
（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチル）フェニ
ル）−２−プロペニル）ベンゾエートの自＆ 実施例２９、方法Ｂ、工程１−６の操作を用い実施例３
、工程２のアルデヒドを標記生成物に転化した。
’　ｔｌ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐ
ｍ）　：　　３．１０−３．３５（ａ＋、　４Ｈ）。
３．７２及び３．８８（ｍ、　５Ｈ；シス：トランス混
合物）。
５．７０　ａｎｄ　６．４２（ｍ、　２Ｈ）、　７．０
５−７．６０（ｍ、　１０８）、　７．８０８．０２（
ｍ、　２Ｈ）、　８．２０（ｍ、　１８）。
雲程呈 実施例３５の操作を用い工程１のスチレンを標記酸に転
化した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　δ　（ｐｐｍ）　：
　　１．２８（ｓ、　９８）。
２．１０（ｔｄ、　２Ｈ）、　２．２５（ｔ、　２Ｈ）
、　２．５０（ｍ、　２Ｈ）、　２．９０（ｍ、　２Ｈ
）、　３．１５（ｔ、　２８）、　３．３２（ｔ、　２
８）、　３．８６（ｔ、　ＩＨ）、　６．８０（ｂｒ　
　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、　７．００（ｎ、　ＩＨ）、　
７．１０７．３５（ｍ、　５Ｈ）、　７．４０−７．５
３（ｍ、　３Ｂ）、　７．９０（ｄ、　２Ｈ）。
８．０２　（ｓ、　ＩＨ）、　８．２５（ｄ、　１８）
。
失旌撚主工 ３−　（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
ル）エチル）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミノ
）−３−オキソプロピル）チオ）プロピル　　自 雲複±　３−　（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベ
ンズアルデヒドの エチルグリコール（４，５＋ｄ、１．０５当量）、イソ
フタルアルデヒド（１０，２０１ｇ、フロミリモル）及
びｐ−トルエンスルホン酸（５６０■〉をベンゼン（１
００ｄ）中で８．５時間加熱還流した。
反応混合液からディーンースターク装置を用いて水を連
続的に除去した。次いで溶媒を蒸発させ、標記化合物を
２．５：９２．５及び５：９５のＥｔＯＡｃ：トルエン
を用いシリカによるフラッシュクロマトグラフィで精製
した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、）δ　（ｐｐｍ）　：　　４
．１３（＋＋＋、　４Ｈ）、　５．９０（ｓ、　ＩＨ）
、　７．５７（ｔ、　ＩＨ）、　７．７７（ｄ、　ＩＨ
）、　７．９１　（ｄ。
ＩＨ）、　８．０３（ｓ、　１Ｂ）、　１０．０５（ｓ
、　ＩＩ）　ｐＧｌｍ。
工ｌ　　メチル３−　（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル　ベンゾエートの 実施例１、工程４の操作を用い、工程ｌのアルデヒドを
標記エステルに酸化し、これをそのまま次の工程に使用
した。
−ＴＨ３メチル３−ホルミルベンゾエートの　３：２の
ＴＨＦ　：　ＭｅＯＩＩ　（１００ｄ）中工程２のケタ
ール（１０，０４６ｇ、４５．７ミリモル）に１ＯＮＨ
Ｉ水溶液（８０ｄ）を加え混合液を１時間撹拌した。２
５％ＮＨ４０Ａｃ水溶液を加え、Ｅ　ｔＯＡｃで抽出し
、Ｉ’１ｇ５Ｏ，で乾燥し、残渣を２，５：９７．５の
ＥｔＯＡｃ　　：　トルエンを用いシリカによりフラッ
シュクロマトグラフィ処理して標記アルデヒドを生成し
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ　：ｌ）δ　（ｐｐｍ）　：　　
４．００（ｓ、　３Ｈ）、　７．６７（ｔ、　ＩＨ）、
　８．１０（ｄ、　ＩＨ）、　８．３２（ｄ、　ＩＨ）
、　８．５４　（ｓＩＨ）、　１０．０８（ｓ、　ＩＨ
）。
工程４　メチル３−　（２−（１−リメチルシリル）オ
キシラニル）ベンゾエートの製造 Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　　１９７７年、
９９巻、４５３６真に記載される操作を用い、工程３の
生成物を標記のエポキシシランに転化した。収率を改良
するために、クロロメチルトリメチルシランのアニオン
を一７８°Ｃで１．２時間生成し、このアニオンにＴＨ
Ｆに溶かし一７８°Ｃに冷却したアルデヒドを一１００
℃に於いて加えた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣｊ！　ｚ）δ　（ｐｐｍ）　：　
　−０，１７及び０．１５（２ｓ、　９Ｈ，シス：トラ
ンスエポキシドの混合物）。
２．３２及び２．５５（２ｄ、　１８）、　３．７５及
び４．２８（２ｄ。
１８）、　３．９０（ｓ、　３Ｈ）、　７．３７−７．
６０（ｍ、　２８）、　７．９０８．０５（ｍ、　２Ｈ
）。
霊毘エ　　メチル３−（ホルミルメチル）ベンゾエート
の　１ ０℃に於いてギ酸（６−）を１０：ｌのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ
（６，６ｄ）中工程４のエポキシシラン（６０５■、２
．４２ミリモル）の溶液に加え、混合液を室温で４時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ生成物を１５：８５及び２０
　：　８０のＥｔＯＡｃ　　：ヘキサンを順次用いシリ
カによるシランシュクロマトグラフィで精製した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　（ｐｐｍ）　：　　３．
８０（ｓ、　２＋１）、　３．９３（ｓ、　３Ｂ）、　
７．４５（ｍ、　２Ｈ）、　７．９０（ｓ、　ＩＨ）、
　８．００（ｄ、　ＩＨ）、　９．８０（ｓ、　ＩＨ）
。
工程亙　メチル３−　（３−（３−（１−（７−クロロ
−２−キノリニル）エチル）フェニル）−２−プロペニ
ル）ベンゾエートの実施例２９、方法Ｂ、工程４〜６の
操作を用い工程４に次の変更をして標記化合物を得た。
１．２当量のホスホニウム塩及び１．０当量のＫ　ＨＭ
Ｄ　Ｓを使用し、アルデヒドは実施例３７、工程５のも
のを使用した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　、）δ　（ｐｐｍ）　：　　３
．１５（ａｔ、　２Ｈ）、　３．２７（ｍ、　２Ｈ）、
　３．６０（ｄ、　２Ｈ）、　３．９１（ｓ、　３８）
、　５．７８及び６．２２−６．６３（２ｎ＋、　２Ｈ
，シス：トランス混合物）。
７．０５−７．３０（ｍ、　５８）、　７．３０−７．
５０（ｒａ、　３）１）、　７．７０（２ｄ。
ＩＮ）、　７．８３−８．１０（＊、　４Ｈ）。
圭我ユ 実施例２９、方法Ａ、工程１及び工程３の操作を用い、
工程６の生成物を標記化合物に転化した。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤｆｆ）　　δ　（ｐｐ
ｍ）　：　　２．１０（ｎｉ、　２Ｈ）。
２．３７（旬２Ｈ）、　２．４８（ｔ、　２８）、　２
．６０（ｔ、　２＋１）、　２．８０（ｓ、　３Ｈ）、
　２．８６（ｓ、　３）１）、　３．１８（ｍ、　２Ｈ
）、　３．３２（ｍ。
２Ｈ）、　３．８０（ｔ、　ＬＨ）、　７．１５−７．
３０（ｍ、　４８）、　７．４０（ｎｉ。
３Ｈ）、　７．５０（ｄ、　１Ｍ）、　７．８０−７．
９２（糟、　３Ｈ）、　８．０４（ｓ。
ＩＨ）、　　８．２２（ｄ、　　ＩＨ）。
実讃載ＬＬＬ ２−　（、（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ３−オキソ
プロピル）チオ）メチル）″″自工五土　３−　（３−
＜　（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニ
ル）−１−（３Ｈ）イソベンゾフラノンの　１ １００℃に於いて、１．６ＭＢｕＬｉ　　（２，７ｍｆ
、４．３２ミリモル）をＴＨＦ（８，！Ｍ）中２−ブロ
モ安息香酸（４２１■、２．０９ミリモル）の懸濁液に
滴下し、混合液を一７８℃で２．５時間攪拌した。−１
ｎｉ℃に於いてＴＨＦ　（６ｄ）中３−（（７−クロロ
−２−キノリニル）メトキシ）ベンズアルデヒド（欧州
特許第２３３．７６３号、実施例１６、工程１．４９８
■、１．６７ミリモル）の）容液を加え、混合液を一７
８℃で４５分間、次いで０℃で１５分間攪拌した。Ａｃ
０）ｌを０℃で加え、反応混合液をＩＮＨ（Ｊに注ぎ入
れ一晩攪拌した。次いで２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液を加
え、８ＮＫＯＨを加えてｐＨ５に調製した。１：１のＥ
ｔＯＡｃ　　：ＴＨＦで抽出し、ＮａｚＳＯａで乾燥し
、残渣を５＝９５のＥｔＯＡｃ：トルエンを用いフラッ
シュクロマトグラフィ処理して標記ラクトンを生成した
。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　５．３８（ＡＢＢ２Ｈ）。
６．５８（ｓ、　ＩＨ）、　７．００（ｄ、　ＩＨ）、
　７．１０（ｍ、　２Ｈ）、　７．３０−７．４５（ｍ
、　２８）、　７．５５−７．７５（ｍ、　４Ｈ）、　
７．８８（ｄ、　１０）。
８．０２（ｍ、　２Ｈ）、　８．３８（ｄ、　ＬＨ）。
霊提２　２−（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル
）メトキシ）フェニル〉ヒドロキシメチル）Ｓ′自　　
の １１のＴＨＦ　：ＭｅＯｔ（＜６ｍ１）中工程Ｉのラク
トン（１８８ｍｇ、４６８μモル）に３．３　Ｎ　Ｎａ
０Ｈ（２−）を加えた。混合液を室温で３日間攪拌した
。ＮＨ，Ｃｌの飽和溶液を加え生成物をＥｔＯＡｃで抽
出し、ＮａｚｓＯ４−で乾燥し濃縮した。これをそのま
ま次の工程に使用した。
霊長１ 実施例３１、工程２の操作を用い、工程２のヒドロキシ
酸を標記化合物に転化した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　２．５２（ｍ、　　２Ｈ）。
２．６２（ｍ、　　２１１）、　　２．８０（ｓ、　　
３８）、　　２．９０（ｓ、　　３Ｈ）、　　５．３７
（ｓ、　　２８）、　　６．６２（ｓ、　　ＬＨ）、　
　６．９４（ｄ、　　ＬＨ）、　　７．１０（ｄ。
ＩＨ）、７．２０−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．４３（
ｔ、１ｔｌ）、７．６０（ｄｄ。
ＩＨ）、　　７．６８（ｍ、　　２８）、　　７．８９
（ｄ、　　ＬＨ）、　　８．００（ｄ、　　ＬＨ）。
８．０５（ｓ、　　ＩＩＩＬ　　８．３８（ｄ、　　Ｉ
Ｈ）。
天１逮１Ｌ生 ２−　（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）−３−（（３−オキソ−３−（１
−（）リシクロ（３，３，１，１’°７〕デシル）アミ
ノ）プロピル）チオ）プロピル）安自　　、ナトリウム 以下の変更をして実施例３５の操作を用い標記化合物を
台底した。変更は工程２に於いてのみで１　）　ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミンの代わりに１−アダマンタンアミド塩
酸塩（３当量）を使用し、２）３当量のＥｔ３Ｎをアダ
マンタンアミドと加え、３）活性化エステルの生成に各
３当量のＥｔ３Ｎ及び２−クロロ−１−メチルピリジニ
ウムヨーダイトを使用した。
ＣｘｑｌｌａｏＣＩ　Ｎ、０４ＳＮａ　・１．５Ｈ，０
の分析計算値　Ｃ，６５，２１；　　Ｈ，６，０３；　
　Ｎ、３．９０；　Ｃｊ４．９４；Ｎａ、３．２０ 実測値　Ｃ，６５，２４ｉ　　Ｈ，６，１６；　Ｎ、３
．７０；　Ｃ１４，４９；Ｎａ、２．９４ 天社０（（ｌ Ｎ、Ｎ−ジメチル３−（（１−（３−（（７−クロロ−
２−キノリニル）メトキシ）フェニル）３−　（２−（
ＩＨ−テトラゾール−５−イル〉フェニル）プロピル）
チオ）プロパンアミド、ナトリウム 工程１　２−　（３−（３−（（７−クロロ−２キノリ
ニル）メトキシ）フェニル）−２−プロペニル）ベンゾ
ニド１ルの アルデヒド（実施例２９、方法Ｂ、工程５）（７００■
）にギ酸（５＋ｄ）、ギ酸ナトリウム（３６０■、１．
８当量）及びヒドロキシアミン塩酸塩（２３０■、１．
１５当量）を加えた。得られた混合液を９５℃で１時間
加温し次いで室温に冷却しておいた。反応物を重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液を加えることにより急冷し、エーテ
ルで抽出し、Ｎａ２５ｏ、で乾燥した。残渣をトルエン
中１５％酢酸エチルを用いフラッシュクロマトグラフィ
で精製して標記生成物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＩｈＣＯＣＤｚ）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　３．７５（ｍ、　２Ｈ）。
５．３８及び５．４３（２ｓ、　２Ｈ）、　５．７６及
び６．４１−６．７０（ｍ、　２ｎ、　　シス：トラン
ス混合物）、　６．９０−７．４６（ｍ。
１３Ｈ）　。
工援主　Ｎ、Ｎ−ジメチル３−　（（１−（３（（７−
クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−
（２−シアノフェニル）プロピル）チオ）プロパンアミ
ドの 実施例２９、方法Ａ、工程１の操作を用い工程１のシア
ノスチレンを標記化合物に転化した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ：＋）　　δ　（ｐｐｍ）
　：　　２．０４（ｑ、　２Ｈ）。
２．４Ｈｍ、　２Ｈ）、　２．５５（ｍ、　２Ｈ）、　
２．７５（ｍ、　２８）、　２．８０及び２．８６（２
ｓ、　６８）、　３．９６（ｔ、　ＬＨ）、　５．４０
（ｓ、　２Ｈ）。
６．９５−８．０６（ｍ、　１２Ｈ）、　８．４０（ｄ
、　１Ｂ）。
呈毘主 ＣＨｚＣｌ　ｚ　　（０，１ｍりに？容力）したニトリ
ル（工程２）（３００■）にアジ化トリブチルスズ（１
２２■）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ　２を窒素の流れにより
除去し、混合液を１２０℃に加温した。８時間後、更に
アジ化トリブチルスズを加えた（１００■）。
４時間加温した後、反応混合液をフラノシュクロマトグ
ラフィ　（１％酢酸を有するトルエン中２０％アセトン
）で精製して対応するテトラゾールを得た。
エタノール（１０ｍｆ）を溶かしたテトラゾール（２７
８ｍｇ）に１Ｍ水酸化ナトリウム（４７３μｘ、１当量
）を加え、この溶液を凍結乾燥して標記化合物を得た。
’ＩＩ　ＮＭＩ？　（ＣＤ、Ｃ０ＣＤｆｆ）　　δ　（
ｐｐｍ）　：　　２．１５（ｍ、　２Ｈ）。
２．４Ｂｍ、　２Ｈ）、　２．５３（ｍ、　２＋１）、
　２．８３及び２．９１（２ｓ。
６１１）、　３．１５＜ｍ、　２Ｈ）、　３．８６（ｔ
、　ＬＨ）、　５．３８（ｓ、　２８）６．８８−８．
０５（ｉ、　１２１１）　、　８．３６（ｄ、　１Ｎ）
　。
Ｃｉ＋Ｈ：＋ｏＣｌＮ６０ｚＳＮａ　’　２．５ＨｚＯ
に対する分析計算値　Ｃ，５６，９２；　　１１．５．
３９；　　Ｃ１，５，４２ＦＮ、　１２．８４；　　Ｓ
、　４．９０；　　Ｎａ、　　３．５１実測値　Ｃ，５
６，８０；　　Ｈ，５，’４３；　　Ｃ１，５，３３；
Ｎ、　　１２．７０；　　Ｓ、　　５．４２；　　Ｎａ
、　　３．５５失讃超（（上 Ｎ、Ｎ−ジメチル３−　（（ｉ（３−（（７−クロロ−
２−キノリニル）メトキシ）フェニル）３−　（２−（
（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）
プロピル）チオ）プロパンアミド・ナトリウム 工程上　２−　（（３−（３−（１（ブロモメチル）フ
ェニル）−１−７”ロベニル〉フェノキシ）メチル）−
７−クロロキノリンの劃 実施例２９、方法Ｂ、工程２の操作を用い、実施例２９
、方法Ｂ１工程４のヘンシルアルコールを標記化合物に
転化した。
’ＨＮＭＲ（ＣｒｈＣＯＣＤｓ）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　３．７５（ｍ、　２Ｈ）。
４．６６（ｓ、　２Ｈ）、　５．３６（ｓ、　２８）、
　５．８０及び６．４６６．６３（ｍ、　２Ｂ、　　シ
ス：トランス混合物）６．９１−８．０５（ｍ、　１２
Ｈ）、　８．３６（ｄ、　ＬＨ）。
工援主　７−クロロ−２−（（３−（３−（２−（シア
ノメチル）フェニル）−１−プロペニル（フェノキシ）
メチル）キノリンの　　１ エタノール（１３，５ｍｊり及び水（２，７ｄ）に溶か
した臭化ヘンシル（工程１）（９３０■）にＮａＣＮ　
　（６１１ｍｇ、６．５当量）を添加した。得られた懸
濁液を６０℃で１時間攪拌しアセトン（４ｍＯを加えた
。混合液を８０℃で２時間加温し、次いで４０℃で１８
時間冷却した。次いで得られた溶液を酢酸エチル／２５
％酢酸アンモニウム水溶液の混合液に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで抽出し乾燥した。残渣をトルエン中３％酢酸エチ
ルを用いフラノシュクロマトグラフィで精製して標記化
合物を得た。
’ｔｌ　ＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＩｈ）　　δ　（ｐｐｍ
）　：　　３．６３（ｍ、　２）１）。
３．９６（ｍ、　２８）、　５．３５（ｍ、　２８）、
　５．７０及び６．４１６．６１（ｍ、　２１？、　　
シス：トランス混合物＞、　６．８６−８．０５（唱１
２Ｈ）、　８．５０（２ｄ、　１）１）。
↓、Ｍｉ　Ｎ、Ｎ−ジメチル３〜（（１（３−（（７−
クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル−３−（
２−（シアノメチル）フェニル）プロピル）チオ）プロ
パンアミドの製゛１ 実施例２９、方法Ａ、工程１の操作を用い、工程２のベ
ンジルニトリルを標記化合物に転化した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ：＋Ｃ０ＣＤ５）　　δ　（ｐｐｍ）
　：　　２．ＩＨｍ、　２）１）。
２．４Ｈｎ＋、　２Ｈ）、　２．５５（ｍ、　２Ｈ）、
　２．７５（ｎｕ、　２ｆｔ）、　２．８３及び２．９
０（２ｓ、　６）１）、　３．８３（ｓ、　２Ｈ）、　
３．９６（ｔ、　ＩＨ）５．４Ｈｓ、　２Ｈ）、　６．
９６−８．０６（ｎｏ、　１２Ｈ）、　８．４１（ｄ、
　１８）。
工程４ 実施例４０、工程３の操作を用い、工程３のヘンシルニ
トリルを標記化合物に転化した（テトラゾールの生成が
４時間以内で完結したことを除く）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＩ）り　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　２．１０（ｍ、　２１υ２．４５（ｉ、　２）１
）、　２．６０（ｍ、　２Ｈ）、　２．７６（ｍ、　２
Ｈ）、　２．８５及び２．９３（２ｓ、　６Ｂ）、　３
．９５（ｔ、　ＩＨ）、　４．０８（ｓ、　２Ｈ）。
６．９１−８．０８（ｎｏ、　１２Ｈ）、　８．４１（
ｄ、　１Ｂ）。
ＣｚｚＨｚｚＣ４２Ｎｂ０ｚＳＮａ　　・３８２０に対
する分析計算値　Ｃ，５６，７６；　　Ｈ，５，６６；
　Ｃｊ２，５．２４；Ｎ、　１２．４１　；　　Ｓ、　
４．７３　；　　Ｎａ、　３．３９実測値　Ｃ，５６，
５４；　　ｕ、　５．６３；　　ｉ、５．７４゜Ｎ、　
　１２．１４；　　Ｓ、　　５．４５；　　Ｎａ、　　
３．３８実施例４２ ２−　（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミノ−
３−オキソプロピル）チオ）プロピル）ベンゼン　酸、
ナトリウム塩 工程１　メチル２−　（３−（３−（（７−クロロ−２
−キノリニル）メトキシ）フェニル）３−（（３−ジメ
チルアミノル３−オ キソプロピル）チオ）プロピル）ベンゼンアセテートの
製造 ＨＣＩ！、ガスで飽和したメタノール（６ｍｌ　）に溶
かしたベンジルニトリル（実施例４１、工程３）（４０
０■）の溶液を６０″Ｃで５時間撹拌した。
減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュクロ
マトグラフィ（トルエン中４０％酢酸エチル）処理して
標記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＩｈＣＯＣＤｆｆ）　　δ　（ｐｐｍ）
　：　２．１０（ｍ、　２Ｂ）。
２．４Ｂｍ、　２１１）、　２．５５（ｍ、　２Ｈ）、
　２．６６（ｍ、　２Ｂ）、　２．８３及び２．９１（
２ｓ、　６８）、　３．５８（２ｓ、　５Ｈ）、　３．
９６（ｔ、　ＩＨ）。
５．３６（ｓ、　　２Ｈ）、　　６．９５−８．０８（
ｍ、　　１２１１）、　　８．４Ｈｄ、　　１Ｂ）。
」１［ｉ メタノール（２０Ｗｔ１）及び水（５−）に溶解したエ
ステル（工程１）（３６０ｍｇ）にに２ＣＯ３（２００
■）を加えた。室温で２時間後１０　Ｎ　ＮａＯＨ（５
００μＩｌ）を加えた。１８時間後、減圧下でメタノー
ルを除去し、得られた残渣を酢酸エチルと水（酢酸でｐ
）１５）に分配した。有機相を集め乾燥し蒸発させて酸
を得た。
酸（２８０■）をエタノールに溶かし、ＩＭＮａＯＨ（
４８０μｌ、１当量）で処理した。次いでこの溶液を凍
結乾燥して標記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　２．２１（ｍ、　２１１Ｌ２．３６（ｍ、　２Ｈ
）、　２．５０（ｍ、　２Ｈ）、　２．６１（ｍ、　２
１１）、　２．８３及び２．９０（２ｓ、　６Ｈ）、　
３．４５（ｓ、　２Ｈ）、　２．９３（ｔ、　ＬＨ）。
５．４３（ｓ、　２Ｈ）、　６．９１−８．１６（ｍ、
　１２ｔｌ）、　８．３８（ｄ、　’ＬＨ）。
Ｃ３２ＨｓｚＣＩ　Ｎｚ０ａＳＮａ　　・２．３ＨｚＯ
に対する分析計算値　Ｃ，６０，００；　　Ｈ，５，７
６；　　Ｃ１，５，５３；Ｎ、　４．３７；　　ｓ、　
　ｓ、ｏ。
実測値　Ｃ，６０，０２；　　Ｈ，５，８３；　Ｃ１，
５，９２；Ｎ、　　４．１７；　　ｓ、　　５．０５去
１犯１Ｌ主 ３−　（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル
）メトキシ）フェニル）−３−（２−（ジメチルア旦ノ
カルポニル）フェニル）プロピル）チオ）プロパン　、
ナトリウム 霊長１　Ｎ、Ｎ−ジメチル２−　（３−（３−（（７−
クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−２−
プロペニル）ベンズアミドの　１ ＣＨｚＣＩ！　ｚ　　（５ｉ）に溶かしたエステル（実
施例２９、方法Ｂ、工程６）（５００■）にトルエン中
ジメチルアルミニウムジメチルアミド（０，８Ｍ、７　
ｍｌ、５当量）の溶液を加えた。この溶液を封管中６０
℃で攪拌した。３６時間後反応混合液を酢酸エチル（５
０−）に注ぎ、次いでＨ（Ｊ（ＩＱ％、２０−）を０℃
で加えた。酢酸エチルで抽出した後、乾燥（ＮａｚＳＯ
４）蒸発させ、得られた混合液をトルエン中２５％酢酸
エチルを用いフラッシュクロマトグラフィで精製して標
記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＧＯＣＤ：ｌ）　　δ　（ｐｐｍ）
　：　　２．７５及び２．８６（４ｓ、　６８）、　３
．３８−３．６６（ｎ＋、　２Ｈ）、　５．３８（２ｄ
、　２）１）。
５．７８及び６．３０−６．５５（ｍ、　２Ｈ，シス：
トランス混合物）、　６．８６−８．０８（ｍ、　１２
Ｈ）、　８．４０（ｄ、　ＩＨ）。
霊丘１ Ｎ、Ｎ−ジメチル３−メルカプトプロパンアミドの代わ
りにメチル３−メルカプトプロパノエートを用いるほか
は実施例２９、方法Ａ１工程１の操作を用い、工程１の
スチレンアミドをチオエーテルに転化した。
実施例４２、工程２の操作を用いエステルを加水分解し
て標記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　２．１０（ｍ、　２１１）。
２．２０（ｍ、　２Ｈ）、　２．３６（ｍ、　２Ｈ）、
　２．４５（ｍ、　２Ｈ）、　２．５０及び２．８６（
２ｓ、　６Ｈ）、　３．７６（ｔ、　ＩＮ）、　５．３
３（ｓ、　２Ｈ）。
６．８３−７．８３（ｉ、　１２Ｈ）、　８．２５（６
，１８）。
Ｃ３１Ｈ３０ＣＩ　Ｎｚ０ａＳＮａ　　＋　２．５）１
２０に対する分析計算値　Ｃ，５９，０９；　　Ｈ，５
，６０；　Ｃ１，５，６２；Ｎ、　　４．４４；　　Ｓ
、　５．０８；　　Ｎａ、　３．６５実測イａ　　　Ｃ
，５９，５４；　　　Ｈ，５，３２；　　　（１，５，
８４；Ｎ、　　４．５８；　　Ｓ、　　５．９３；　　
Ｎａ、　　３．８９夫１劃１（土 Ｎ、　Ｎ−ジメチル３−（（１（３−（（７−クロロ−
２−キノリニル）メトキシ）フェニル）ｉ（３−（ＩＨ
−テトラゾルー５−イル）メチル）フェニル）メチル）
チオ）プロパンアミド、ナトリウム 工程１　１（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニルｌ−１（３ −（（（２−メチル−２−プロピル）ジフェニルシリル
オキシ）メチル）フェニル）メタノールの　１ ＴＨＦ（９，７ｍ１）に溶かした実施例２５、工程３の
臭化物（２ｇ）にマグネシウム（１２８■、１．１当量
）次に数滴の１，２−ジブロモエタンを加えた。混合液
を６０℃にほとんどのマグネシウムが消費されるまで加
温した。次いでこの溶液（５，７ｄ）を０℃に於いてＴ
ＨＦ（９，７ａｆ）中３（（７−クロロ−２−キノリニ
ル）メトキシ）ベンズアルデヒド（欧州特許第２３３．
７６３号、実施例１６、工程１）（５００■）の溶液に
加えた。
１時間後２５％酢酸アンモニウム水溶液を加え、混合液
を酢酸エチルで抽出し、乾燥し蒸発させた。
残渣をトルエン中３％酢酸エチルを用いフラ・７シユク
ロマトグラフイで精製して標記化合物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　１．０４（ｓ、　９Ｈ）。
４．７５（ｓ、　２Ｈ）、　４．８６（ｄ、　ＩＨ）、
　５．８０（ｓ、　ＩＨ）、　６．７８８．０８（ｍ、
　２２Ｈ）、　８．３６（ｄ、　ＩＨ）。
霊長ｌ　７−クロロ−２−（（３−（（３−（（（２−
メチル−２−プロピル）シフ五ニルシリルオキシ）メチ
ル）フェニル）クロロメチル）フェノキシ）メチル）キ
ノリンの　　４ 実施例２６、工程２の操作を用い、工程１のベンジルア
ルコールを標記化合物に転化しこれをそのまま次の工程
に使用した。
工程主　Ｎ、Ｎ−ジメチル３−　　（（ｆ−（３（（７
−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−１
−（３−（（（２メチル−２−プロピル）ジフェニルシ リルオキシ）メチル）フェニル）メチル）チオ）プロパ
ンアミドの　′１ ＣＨ３ＣＮ　　（１０ｍｌ＞　に溶かした工程２の塩化
ベンジル（１，６ｇ）にＮ、Ｎ−ジメチル３−メルカプ
トプロパンアミド（５００ｄ、１，５当撥）及びＣ３２
ＣＯ３（１，６ｇ　）を加えた。反応混合液を６５℃で
４時間攪拌した後酢酸エチル及び水で希釈し、有機相を
乾燥し、蒸発させた。粗混合物をトルエン中２５％酢酸
エチルを用いフラッシュクロマトグラフィで精製して標
記化合物を生成した。
’　１１　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐ
ｍ）：　０．９５（ｓ、　９１１）。
２．４６（ｍ、　２Ｈ）、　２．５６（ｍ、　２８）、
　２．７８及び２．８６（２ｓ。
６１１）、　３．９Ｈｓ、　２Ｈ）、　５．３３（ｓ、
　ＩＨ）、　５．３８（ｓ、　２Ｈ）。
６．９０−８．０８（ｍ、　２２Ｈ）、　８．３６（ｄ
、　ＬＨ）。
霊長土　Ｎ、　　Ｎ−ジメチル３−　（＜１−　（３−
（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル
）−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）メチル
）チオ）プロパンアミドの ０℃に於いてＴＨＦ（９＋＋ｄり中シリルエーテル（工
程３）　　（１，４，ｇ）にＴＨＦ中ＩＭフソ化ｎ−テ
トラブチルアンモニウム（３゜６−１２当量）の溶液を
加えた。得られた溶液を室温に２．３時間暖めておいた
。次いで２５％酢酸アンモニウム水溶液を加え、生成物
を酢酸エチルで抽出し、乾燥し蒸発させた。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィ（トルエン中５０％酢酸エチル
、次に純粋なアセトン）で精製して標記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　２．５０（ｍ、　２Ｂ）２．６０（ｍ、　２）１
）、　２．８３及び２．９１（２ｓ、　６Ｂ）、　４．
１６（ｔ。
ＩＨ）、　４．５６（ｄ、　２）１）、　５．３５（ｓ
、　１ｌｌ）、　５．４３（ｓ、　２Ｈ）。
６、９１−８．０８　（慣、　１２Ｈ）、　８．４０（
ｄ、　ｉｌ＋）。
工艮支　Ｎ、Ｎ−ジメチル３−　　（（１（３（（７−
クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−１−
（３−（シアノメチル）フェニル）メチル）チオ〉プロ
パンアミドの　出 一７８℃に於いてＣＨｚＣｌ　ｚ　　（６ｍ）中アルコ
ール（工程４）（５４９■）にトリエチルアごン（２９
３μｌ、２当量）及び塩化メタンスルホニル（１２２μ
ｍ、１．５当量）を加えた。次いでこの混合液を一１０
℃に加温しておき、２５％酢酸アンモニウムを加え、混
合液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し蒸発させた。粗混合
物をフランシュクロマトグラフィ　（酢酸エチル中２０
％アセトン）で精製してメシル化物を得た。
室温に於いてＤＭＳＯ（２，４Ｔｎ１）に溶かしたメシ
ル化物（６００ｍｇ）にＮａＣＮ　　（２４０＊）を加
えた。次いで４時間後ＤＭＳＯを蒸発させ粗混合物をフ
ラッシュクロマトグラフィ　（トルエン中５０％酢酸エ
チル）で精製して標記化合物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ：１ｃＯｃＤ３）　　δ　（ｐｐｍ）
　：　　２．５５（ｎ＋、　２ｔｌＬ２．６１（ｍ、　
２Ｈ）、　２．８３及び２．９Ｈ２ｓ、　６Ｈ）、　３
．９３（ｓ。
２Ｈ）、　５．４１（ｓ、　２Ｈ）、　５．４３（ｓ、
　１８）、　６．９１−８．０５（ｍ。
１２）１）、８．３８（ｄ、　１１１）。
ユ、１ 実施例４０、工程３の操作を用い工程５のベンジルニト
リルを標記化合物に転化した（テトラゾールの生成が４
時間以内で完結したことを除く）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｉＣＯＣＤ＋）　　δ　（ｐｐｍ）　
：　　２．４６（ｗ、　２Ｈ）。
２．５５（ｍ、　２Ｈ）、　２．７６及び２．８０（２
ｓ、　６Ｈ）、　４．０５（ｓ。
２８）、　５．２５（ｓ、　１８）、　５．２８（ｓ、
　２８）、　６．８３−８．００（ｍ。
１２８）、　８．３８（ｄ、　ＩＨ）。
Ｃ，６Ｈ，、ＣＩ　Ｎ６０ＳＮａ　・６８２０に対する
分析計算値　Ｃ，５２，４４；　　Ｈ，５，８’７；　
（１／！　５．１６；Ｎ、　１２．２３；　　Ｓ、　４
．６７；　　Ｎａ、　３．３５実測値　Ｃ，５２，５２
；　Ｈ，５，５３；　　Ｃ１５，３３；Ｎ、　１２．１
４；　　Ｓ、　５．２０；　　Ｎａ、　３．７１裏見奥
土工 ３−１（３−カルボキシフェニル）チオ）（３（（７−
クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）メチル
　８自　　、ジ　　１ラムｍ−メチル３−（（（３−（
メトキシカルボキシ）フェニル）チオ）（３−（（７−
クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）メチル
　ベンゾエートの　６ ＣＣ１ａ　　（１０ｃ、ｃ、）及びＣＨｚＣｌｚ　　（
３０ｃ、ｃ、）中実路側９、工程ｌのアルコール（４４
５■）の室’ｔＡ　Ｒン夜にトリーｎ−オクチルホスフ
ィン（１，３ｇ）を加え、混合液を１．５時間反応させ
た。反応混合液をＳｉＯ□層により濾過し、溶媒を除去
した後中間体塩化物を分離した。この塩化物（１５５■
）をＣ１１３ＣＮ　　（５Ｃｃ）に溶かし、メチル３−
メルカプトベンゾエート（８４■）、次に乾燥炭酸セシ
ウム（１６３ｏｗ）を加え、混合液を７５℃で０．５時
間加熱した。冷却した後酢酸エチル（１０ｃｃ）を加え
、有機層を２５％Ｎｔｌ、ＯＡｃ　　（５ｃｃ）食塩水
で洗いＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去してク
ロマトグラフィで精製した後標記化合物を生成した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ’　３）δ　（ｐｐｍ）　：　
　３．７０−３．９０（２ｓ、　６Ｈ）。
５．２０（ｓ、　２８）、　５．４５（ｓ、　ＩＨ）、
　６．７０−８．０５（ｍ、　１７Ｈ）。
ユｌ テトラヒドロフラン（４ｃｃ）及びメタノール（１ｃｃ
）中工程１のエステル（１４４ｎｗ）の０℃溶液に２Ｎ
　ＮａＯＨ（３７０μ（１）を加え、混合液を０℃で２
日間維持した。２５％ＮＨ４０ＡＣ（５ｃｃ）及び酢酸
（３滴）を加え、生成物を酢酸エチル（５ｃｃずつで３
回）で抽出した。有機層を食塩水で洗い溶液を真空中で
除去した。残渣（１２６■）を２ＮＮａＯＨ（２２８ｃ
ｒｊりを含むＨｚＯ（２ｃｃ）に溶かし、この溶液を凍
結乾燥して標記化合物を生成した。
’ＨＮＭＲ（１０％ＣＤ５ＣＯＣＤ＋を含むＤＭＳＯ−
ｄ６）　　δ（ｐｐｍ）　　：　　５．３０（ｓ、　２
Ｈ）、　５．８０（ｓ、　ＩＨ）、　６．８５−８．５
０（ｍ、　１７８）。
実施例４４、段階１の生成物である第二級アルコールを
、実施例２９、方法Ｂ、段階５と同様の方法でケトンに
酸化した。ついでベンジル型アルコールを脱保護（実施
例４４、段階４）して、ニトリルを形成さセた（実施例
４４、段階５）。このニトリルをシールドチューブ内で
ＨＣＩ！のＭｅＯＨ＞８液を用いて、６５℃で６時間処
理して表題のメチルエステルを得た。
悲措１−： 前記のエステルとＭｅ２ＮＡ　Ｉ　Ｍｅｚ　　（実施例
３６６゜段階１０）とを反応させてジメチルアミドを得
た。
ケトンのＮａＢＩｌ、による還元（実施例２９、方法１
３、段階１）によりベンジル型アルコールを得、これと
ジクロロメタン中でメタンスルホニルクロリドおよびト
リエチルアミンと一４０℃で反応させ、ついで室温で３
時間反応させて塩化物を得た。つぎにこの塩化物をＣ，
２ＣＯ，の存在下でメチル３〜メルカプトプロパノエー
トにより置換した（実施例４４、段階３）。最後に実施
例４２、段階２の手順を用いてエステルを加水分解させ
て表題の化合物を得た。
Ｃｘｏ）ｔｚｓｃ　Ｉ　Ｎｚ５Ｏ４Ｎａ　　ＨＨｚＯと
して計算値：Ｃ，６１，１２；　　Ｉ＋、　５．０９；
　　Ｎ、　４．７５実測＜１！！：　Ｃ，６０，９９；
　　Ｈ，４，９６；　　Ｎ、　４．７３段順上’　１−
アセトキシ−７−クロロ−３，４ジヒドロナフタレン ７−クロロテトラロン（カナダ特許第９７４，９７７号
）（ＩＱＱｇ）の酢酸イソプロパニル（，１００１１ｄ
、）溶液に、？Ｑ　Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）を加え、この
混合物を１６時間還流させ、ついで室温に冷却して、減
圧下で画先乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｅを用いて
セライト（１００ｇ）とＮａＮＣ０３（１００ｇ　）で
作ったプラグを通過させた。濾液は真空で濃縮し、ヘキ
サンの３０％ＥｔＯＡｃ液を用いてＳｉＯ□のプラグ（
１２ｇｍＸ　１２ｃｍ）を通過させて、生成物を含む部
分を一緒にして蒸発乾燥させて、’ＩＩ　ＮＭＲにより
同定された油状の表題の化合物（ｌｌ１ｇ、９３％）を
得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤり　　δ　：　　２．３０
（３Ｎ、　　ｓ）、　　２．３５２．４５（２１１，ｍ
）、　　２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ）、　　５．８
０（１８，ｔ）。
７、Ｈｌｈ、　　ｂｒ　ｓ”　）、　　７．２（２８，
ｂｒ　ｓ）。
”　ｂｒ　ｓ　＝（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）広い
一重項氏遇ｉ：２−（３−オキソプロピル）−５−クロ
ロ安息香酸 段階１で得た粗製エノールアセテ−）（５７ｇ）のＣ）
１２Ｃｆｆｉ２　　（２５０＋ｄ）冷溶液（−７８°Ｃ
）にＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を加え、得られた溶液を、ウ
ェルズバッハ下−２３オゾン化装置で発生するオゾン／
酸素混合物を用いて処理し、淡青色が持続する（または
薄膜クロマトグラフィーで出発原料の存在を示さなくな
る）までこの処理を続けた。ついで過剰のオゾンを窒素
を吹込んで除去し、ＰＰｈ　３（８０ｇ）のＣＨｚＣｌ
ｔ（２００ｍｌ＞溶液を一７８゛Ｃで加え、−７８’Ｃ
で２時間保持した。つぎにこの混合物を室温まで加温し
、溶剤をロータリーエバポレーターで除去した。残留物
を２分し、それぞれをＴＨＦ（５００ｍｌ）　　Ｍｅｏ
ｌ（（１５０ｄ）に溶解して、０°ＣでＩ　ＮＨＣｌ　
（１５０ｄ）により４時間処理した。１０％ＮａＨＣＯ
，とＥｔＺＯを　いる性化しく６　Ｎ１ｆＣｊ？）　、
ＥｔＯＡｃで抽出した後、表題の化合物が半固体残留物
として得られた（３９．３ｇ、−緒にした収率６７％）
。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＩｈ）　　δ：　　２．８０
−２．９０（２Ｈ，ｔ）。
３．２５−３．３５（２Ｈ，Ｌ）、　７．４５−７．６
５（２Ｈ，ｍ）＋　７．９５（１８ｄ）、　９．８０（
ＬＨ，ＣＨＯ，ｓ）。
段且１：３　　　（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）フ
ロモベンゼン ３−ブロモフェノール（３７７ｇ＞　０）ＣＨ２Ｃｅ２
（２，６Ｊ）：客演に、ＥｔＪ　（４２４ｍｌ）とｔ−
フ′チルジフェニルシリルクロリド（６１１ｇ）を加え
た。反応混合物を室温で３日間ＦＡ拌し、２５％ＮＨ４
０ＡＣ水溶液４１中に注入し、ＥｔＺＯを用いて抽出し
て乾燥、蒸発した。残留物を５％ＥｔＯＡｃ　／ヘキサ
ンを用いたシラソシュクロマトグラフィーにより表題の
化合物（８０％）を７１６ｇ得た。
’［Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤ（１！、）δ：　　１，０９（９
ｔｌ、　ｓ）、　６．５９（ｉｔ（、ｄ）６．９０（Ｉ
Ｈ，ｔ）、　７．００（２８，ｍ）、　７．３３−７４
８（６Ｈ，Ｉｎ）。
７．７１　Ｃ４８，ｍ）　。
旦隆土：５−クロロー２−（３−ヒドロキシ−３−＜３
−ｔ−ブチルジフェニル−シロキシ）フェニル）プロピ
ル）安息香酸 Ｍｇ　（１９，９ｇ、　０．７７モル）のＴＨＦ（８０
０ｍｌ）懸濁液に、段階３で得た臭化物（２６ｇ、６４
ミリモル）と１，２−ジブロモエタン（ＩＭｏとを加え
た。この混合物を加温して反応を開始させた。残りの臭
化物（２３９ｇ、０．５８モル）のＴＨＦ（２５０ｍ）
溶液を１時間かけて滴下した。
反応混合物を室温で一夜攪拌した。残留Ｍｇからグリニ
ヤール溶液をチューブを用いてデカントし、これをその
ま−使用した。
このグリニヤール溶液に、０〜５℃で、段階２で得たア
ルデヒド（４５ｇ、０．２６モル）のＴＨＦ（２５０ｍ
り溶液を滴下した。１時間後、反応混合物をＮｌ１ａＣ
ｊ！　　（Ｈｚｏ　２１中に２５０　ｇ）に注入し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出して、乾燥（ＮａｚＳＯ４）　して蒸発
させた。ヘキサンの２０％ＥｔＯ＾Ｃ溶液ないしはヘキ
サンの４０％ＥｔＯＡｃ　−５％ＨＯＡｃ溶液を用いた
残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の
化合物を１２０ｇ（９２％）得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ３）　　δ：　　１．０５
（９１１，ｓ）、　１．８０（２Ｈ。
ｑ）、　２．９５（２■、　ｎ＋）、　４．９５（ＬＨ
，ｔ）、　６．６０（１８，ｄｄ）。
６．９０（２８，ｍ）、　７．０５（ＬＨ，ｔ）、　７
．２０−７．４０（ＩＩＩ、　ｍ）。
７．３５−７．５０（７１１，ｍ）、　７．７０−７．
８０（４Ｈ，ｎ＋）、　７．９０（ＬＨ。
ｄ）。
役旧工：８−クロロー４，５−ジヒドロ−３（３−（ｔ
−ブチルジフェニルシロキシ））フェニル−２−ベンズ
オキセピン−１ （３Ｈ）−オン 段階４のヒドロキシ酸（２８ｇ、５１．４ミリモル）と
トリエチルア稟ン（１４−１１００ミリモル）との、Ｃ
ＨｔＣｊ！　ｚ　　：　ＣＨ２ＣＮが４：１の２５〇−
熔ン夜に０℃で、２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ヨウ化物を加え、得られた混合物を０℃で２．５時間攪
拌した。ついで２５％ＮＩ１．ＯＡｃ水溶液を添加し、
表題のラクトンをＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ、ＳＯ，上
で乾燥して、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１５：８５を用いて
、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、２４．ＯＯｇ（８９％）を得た。
段猥ｉ：８−クロロー４．５−ジヒドロ−３−（３−１
：：トロキシフェニル）−２−ベンズオキセピン−１（
３Ｈ）−オン １、０　Ｍ　ＢｕＪＦ　（テトラブチルアンモニウムフ
ソ化物、５５−）を０℃で、段階５で得たラクトン（２
４，ＯＯｇ、４５．５３リモル）とＨＯＡｃ　　（７，
０ｍｆｆ１，１２２ミリモル）の２５０　ｍｌの無水Ｔ
ＨＦ溶液に添加し、得られた混合物を０℃で２時間攪拌
した。ついで２５％ＮＨ，ＯＡｃ水溶液を加え、表題の
フェノールをＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ、Ｓ０４上で乾
燥し、ＥｔＯＡｃ　：ヘキサン３：ＩＯを用いてシリカ
によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１
０．５ｇ（８０％）を得た。
没院工：８−クロロー３−　（３−（（７−クロロ−キ
ノリニル）メトキシ）フェニル） ４．５−ジヒドロ−２−ベンズオキセピン−１（３Ｈ）
−オン 実施例１Ｏ１段階１０の手順を用いて、段階６の生成物
を表題の化合物に転換した。収率：９０％。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤり　　δ：　　２．３５（
２Ｈ，ｍ）、　３．００（２Ｈ。
＋ｍ）、　５．１５（ＩＨ，ｄｄ）、　５．４７（２Ｈ
，ｓ）、　７．００（２ｆｌ、　ｍ）。
７．２３（１）１．　ｄ）、　７．２９（１Ｂ、　ｔ）
、　７．４０（１８，ｄ）、　７．６０（３Ｈ，ｓ）＋
　７．７５（１８，ｄ）、　８．００（２１１，ｍ）、
　８．４０（ＩＨ。
ｄ）。
段旧８：Ｎ、Ｎ−ジメチルー５−クロロ−２−（３−ヒ
ドロキシ−３−（３−（（７ クロロー２−キノリニル）メトキシ）フェニル）プロピ
ル）ベンズア果ド 段階７で得たラクトン（４６，４ｇ、１００ミリモル）
のトルエン（２５０ｄ）溶液に、０℃で０、９５　Ｍ　
ＭｅｚＡ　Ｉ　ＮＭｅｚ　トルエン溶液（２１０ｄ、２
００ミリモル）を添加し、得られた混合物を６０℃まで
加温し、１時間保った。ついで冷却して、ＨＣ７！（８
００ｄ）中にゆっくり注入した。
ＥｔＯＡｃ　　（３００Ｈｌ）を加え、得られた混合物
がきれいに相分離するまで攪拌を続けた。水性相のｐｎ
をＮａＯＨにより６に調節し、この水性相をＥｔＯＡｃ
により２回抽出を行った。有機相を食塩水で洗浄し、溶
剤を除去して純粋の表題の化合物を得、これをそのま＼
次の段階に使用した。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ）ＣＯＣＤｆｆ）　　δ：　　１
．８−２．０（２８，慣）、　２．５２．７５（２Ｈ，
ｍ）、　２．８（３８，ｓ）、　３．０（３Ｈ，ｓ）、
　４．５５（ＬＨ。
ｂｔ）、　５．３５−５．４５（２１１，ｂｓ）　　６
．９−８．９（１２Ｈ，ｍ）。
段１巨：Ｎ、Ｎ−ジメチルー５−クロロ−２（３−メタ
ンスルホニルオキシ−３ （（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル
）プロピル）ベンズアミド 段階８で得たアミド１１．２ｇ（２２ミリモル）とトリ
エチルアミン５．１ｄ（３７Ｓリモル）のＣＩｌ□Ｃ１
□　２００ｙｎｈ容液に、メタンスルホニルクロノド た。反応混合物をこの温度で１５分間攪拌し、３０分以
内で一１０℃まで加温し、−ＩＯ℃で１時間攪拌した。
反応混合物をＮａ）ＩｃＯ，氷水溶液に注いでクエンチ
させ、ＣＨｚＣ　ｌ−　ｔにより２回抽出した。溶剤を
除去して後、粗製の表題の化合物を次の段階にそのま＼
使用した。
炭漿上立：メチル３　（（１−　（３　（（７−クロロ
−２−キノリニル）−メトキシ）フェ ニル）−３−　（４−クロロ−２−（ジメチルアミノカ
ルボニル）フェニル） プロピル）チオ）プロパノアート 段階９で得た粗製メジラード（約２２ミリモル）をアセ
トニトリル３００−に溶解させた。得られた溶液にアル
ゴンを２〜３分間吹込んで脱気し、これにメチル−３−
メルカプトプロパノア−１・６、１ｍ（５５ミリモル）
を添加し、つづいてＣｓｚＣＯｘ２４、３ｇ（７５ミリ
モル）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し
た。固形分を濾別し、反応物をＣＩ＋２（ｌｔで希釈し
、飽和Ｎ）１．Ｃ　ｆｆ溶液で２回洗浄した。トルエン
：ＥｔＯＡｃ　４　：　１を用いたクロマトグラフィー
により精製し、表題の化合物９、７ｇ（７２％）を得た
。
’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＪＣＯＣＤｚ）　　δ：　　２．０
−２．２（２１（、　ｍ）、　２．３−３、０（１２Ｈ
，　ｍ）、　３．５５（３Ｈ，　ｓ）、　３．８−３．
９５（ＩＨ，　ｔ）。
５、５（２Ｈ，　ｓ）、　６．９−８．４（１２Ｈ，　
ｍ）。
殺赳１　１　Ｆ 段階１０で得たエステル９．０ｇのＭｅＯＨ２００ｄ溶
液に、ＫＺＣＯ３水溶液（ＬＭ）５（１１１ＪＮを添加
した。
この混合物を窒素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。Ｍ
ｅＯＨを一部蒸発させて、反応物にＨＯＡｃ　５ｍｌを
加えて中和した。ついで生成物をＮＩ＋４１７水溶液と
２％ＨＯＡｃを含むＥｔＯＡｃとに分配した。粗生成物
をシリカゲル上で精製し、表題の酸を７．６ｇ（８７％
）得た。
’ＩＩ　ＮＭＲ　（ＣＩｌｈＣＯＣＪ）　　δ：　　２
．０−３．０（８Ｈ，　ｍ）、　２．７５（３Ｈ，　ｓ
）、　２．９５（３ｆ（、　ｓ）、　３．９５（ＩＮ，
　ｔ）、　　５．４５（２Ｈ。
ｓ）、　６．９５−８．０５（１１１１，　ｍ）、　８
．４（ＬＨ，　ｄ）。
Ｃｚ＋ＨｚｑＣ　（ｌ　ｚＮｚｏａｓＮａ−Ｈ２Ｏとし
て計算値：Ｃ，　５８．４０；　　Ｈ，　４．９０；　
　Ｎ，　４．３９実測値：Ｃ，　５８．４０；　Ｉ＋，
　４。９５；Ｎ．　４．４１殺晃」ｉ： 遊離酸のＥｔＯｔｌン容液に当客演ＮａＯｆｌを重力ｌ
した。
混合物を蒸発させて、残留物を水に溶解させ、凍結乾燥
して表題の化合物のナトリウム塩を得た。
Ｘ施班土上■ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−　（３−　（：３−　（　（７
−り文去塩 実施例２９、方法Ａ、段階１の方法を用いて、３−メル
カプトプロパン酸をスチレン（Ｓｔｙｒｅｎｅ，　１）
に加えた。ｔ−ブチルアミンをアンモニアに代えた以外
は実施例３５、段階２の手順を用いて、上記の酸をアミ
ドに転換した。このアミドをトリフルオロ酢酸無水物（
１．１当量）とピリジン（６当量）とのＴＨＦ溶液（濃
度０．１Ｍ）を用いて、−１０”Ｃで３０分間脱水して
ニトリルにした。最後に実施例４０、段階３と同様にし
てＢｕ３ＳｎＮ３で処理して表題の化合物を得た。
Ｃ３ｒＨｘｏＣＩＮｂＯｚＳＮａ　　・２．２　ＨｚＯ
として計算値：Ｃ，　５７．３９；　Ｈ，　５．３０；
　Ｎ，　１２．９３実測値：Ｃ．　５７．４５；　Ｈ，
　４．９２；　Ｎ，　１２．６０実施例１１Ｉ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３〜（３−（２〜（７クロロ ２−キノリニル）エチル）フェニル） ３−メルカプトプロパン酸をチオール５　（Ｔｈｉｏ１
５）に代え、スチレン２　　（Ｓｔｙｒｅｎｅ　２　）
から出発した以外は、実施例１１０の手順を用いて表題
の化合物を得た。
Ｃ３ｚＨｚａＣＩＮｂＯ，ＳＮａ　　・２．５１（，０
として計算値：Ｃ，５９，４９；　　Ｉ（、５，９０；
　Ｎ、　１２．６１実測値：Ｃ，５９，２２ｉ　　Ｈ，
５，５５；　　Ｎ、　１２．５６Ｊｉｌ！ＬＬ：エチル
３−（アセチルチオ）−２−エチルプロパノアート エチル２−エチル−２−プロペノアート（紅仕。
Ｐｈａｒｍ、、３１３，８４６　　（１９８０））（５
ｇ１３９短リモル）を、チオール酢酸５．６ｄ（７８ミ
リモル）で希釈し、６５℃で３６時間攪拌した。
ついでこの混合物をＥｔ２０で希釈し、水で洗浄して後
、有機相をＨａ、ＳＯａで乾燥した。蒸発乾燥させて橙
色油状の表題の化合物を得、これをそのま＼次の段階に
使用した。
１）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＩＩ、）δ：　　０．９６（３８
，ｔ）、　１．２８（３１１，ｔ）。
１．７０（３Ｈ，ｍ）、　２．３５（３Ｈ，ｓ）、　３
．１０（２１１，ｍ）、　４．１８（２Ｈ，ｑ）。
［２：エチル２−エチル−３−メルカプトプロパノアー
ト 段階１で得たチオエステル（５，００ｇ、２４．５ミリ
モル）のＭｅＯＨ（１５ｍ０溶液に、窒素雰囲気下でに
２ＣＯ３（９，６７ｇ、７３．５ミリモル）を添加した
。得られた混合物を３０分間０℃で攪拌し、ついでＩ（
ＯＡｃ　（８，８２ｇ、１４７ミリモル）と２５％ＮＨ
４０ＡＣ水溶液を加えた。表題のチオールをＥｔＯＡｃ
で抽出し、１Ｊａ２ｓＯ，上で乾燥して後、キュウゲル
ロール（Ｋｕｇｅ　１ｒｏｈｒ）装置により蒸留（２０
０’ｃ／　７６０ｍＨｇ）　Ｌ、て精製した。収率：１
．７００ｇ　（４５％） ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＧＯＣＤ３）　　δ：　　０．８６（
３Ｈ，ｔ）、　　１．２５（３Ｂ。
ｔ）、　１．．６５（２Ｈ，五重項）　、　１．７８（
ＩＨ，ｔ）、　２．４５（ＩＨ。
五重項）　　２．６８（２８，ｍ）、　４．１５（２Ｈ
，ｑ）。
段階３ 実施例４３の段階２におけるメチル３−メルカプトプロ
パノアートを、上記段階２のチオールに代えた以外は、
実施例４３の手順を用いて、表題の化合物を調製した。
ＣｘＪｘａＣＩ　Ｎｚ０ａＳＮａとして計′Ｘ値：Ｃ，
６４，６３；　Ｈ，５，５８；　Ｎ、　４．５６実測値
：Ｃ，６４，４８；　　Ｈ，５，４５；　　Ｎ、　４．
３９皇 実施例４０、段階３の手順により、実施例３４３の酸か
ら表題の化合物を得た。
Ｃｚｔｌ（３ｚＣＩ　Ｎ５Ｏ２ＳＮａｚとして、計算値
：Ｃ＋　５７．８０；　　Ｈ，５，０４；　　Ｎ、　１
０．３７実測値：Ｃ，５７，８６；　　Ｈ，４，８６；
　　Ｎ、　１０．５４ｊｌｌｌ　：　２−　（３−＜３
〜（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチル）フェ
ニル）−３−Ｔ（（３−エトキシ−２−エチル−３オキ
ソプロピル）チオ）−プロピル） 安息香酸 実施例３６、段階１のエステルを、実施例２９、方法Ａ
、段階３の手順を用いて加水分解させて酸にした。つい
でこのスチレンにエチル２−エチル−３−メルカプトプ
ロパノアート（実施例１１３、段階２）を添加し、実施
例２９、方法Ａ、段階１の手順を用いて表題の化合物を
得た。
＋１イＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＤｓ）　　δ：　　０．７
８（３Ｌ　２ｑ、　　ジアステレオ異性体の混合物）　
、　１．２０（３Ｈ，ｑ）、　１．５２（２Ｈ。
ｍ）、　　２．１４（２１１，ｍ）、２．２−２．６（
３Ｈ，ｍ）、　　２．９２（２８，ｍ）。
３．２（２１１，ｍ）＋　　３．３５（２Ｈ，ｍ）、　
　３．８７（ＩＨ，ｑ）、　　４．１０（２ｔ（、２ｑ
）、　　７．０−７．５５（９Ｈ，ｍ）、　　７．９１
（２Ｈ，ｄ）、　　８．０３（ＩＨ，ｓ）、　　８．２
８　　（ＬＨ，ｄ）。
段階２：エチル３−（（１−（３−（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エチル）−フェニル）−３−（２−
（（４−メチルフェニルスルホニル）アミノカルボニル
）フェニル）プロピル）チオ）−２−エ チルプロパノアート 段階１の酸（６４５ｍｇ、　１．４　”ｉリモル）を窒
素雰囲気下でＣＨ２Ｃｆ　ｚ　　（５ｏ　＊）に溶解し
、■（３−（ジメチルアミン）プロピル）−３−エチル
カルボシイミド塩酸塩（３４０ＩＩ１ｇ、１．８ミリモ
ル）、ｐ−）ルエンスルホンアくド（２６０ｍｇ、１．
５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２２
０■、１．８ミリモル）を添加した。この反応混合物を
室温で４時間撹拌して後、これを１ＮＨＣ１に注入した
。ＥｔＯＡｃ及びＣＨｚＣ１２ｚを用いて抽出し、無水
Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し真空蒸発させて粗製の表題の化合
物（９００■）を得た。これをそのま！次の段階（加水
分解）に使用した。
上記の反応をより小さい規模で実施したが、この場合は
、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：　ＭｅＯＨ：　ＨＯＡｃ　（
２０：’ｙｏ　：２０　：　１０）の混合物により溶離
する分取薄層クロマトグラフィーにより表題の化合物を
精製した。
’　ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤｚ）　　δ：　　０．７
８（３！１．２ｔ、　　ジアステレオ異性体の混合物）
　１．２０（３Ｈ，２ｔ）、　１．４８（２１１，ｎｕ
）。
１．８６（２Ｌ　ｍ）、　　２．２−２．６（５Ｈ，ｍ
）、　２．４６（３Ｈ，ｓ）。
２．９０（ＩＨ，ＮＨ，ｂｒｓ）、　３．１５−３．３
５（４１１，ｍ）、　３．６（ＩＨ。
ｑ）、　４．１（２ｆ（、ｄｑ）、７．０−７．５５（
１３８，ｍＬ　７．８８（ＩＨ，ｄ）７．９６（１８，
ｄ）、　７．９８（ＩＨ，ｓ）、　８．２０（１８，ｄ
）。
段階３ １０当量のＮａｏＨＯ代りに２当量のＫＯＨをイ吏用し
た以外は、実施例２９、方法Ａ、段階３の手順を用いて
、段階２のエステルを加水分解しで酸を生成させ、この
酸をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン：アセト
ン：メタノール）と、引続いて逆相クロマトグラフィー
〔デルタ分取カラム（Ｄｅｌｔａ　ｐｒｅｐ　ｃｏｌｕ
ｍｎ　）　、ｐＨ１，０のリン酸塩水性緩衝液に６５％
メタノール使用）により精製した。つぎにＮａＯＨをｌ
当量のみを使用した以外は、実施例１４、段階２の手順
を用いて前記の酸を表題の化合物に転換した。
ＨＮＭＲｏｆ　ｔｈｅ　ａｃｉｄ　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３
）　　δ：　　０．８２（３Ｈ。
ｄｔ）、　１．５３（２１１，ｍＬ　１．８７（２Ｈ，
ｍ）、　２．２５−２．６０（５Ｈ。
ｍ）、　２．４３（３ｔ１．　ｓ）、　２．９０（ＩＨ
，ＮＨ，ｂｒ　ｓ）、　３．１５−３．３５（４Ｈ，ｍ
）　　３．６１（ＩＨ，ｍＬ　７．０５−７．５５（１
３Ｈ，ｍ）。
７．９０（ｉｌｌ、　ｄ）、　７．９６（１８，ｄ）、
　７．９８（ＬＨ，ｓ）、　８．２１（ＬＨ，ｄ）。
企生と 実施例１５１の酸−テトラゾールをジアゾメタンのメタ
ノール溶液で処理してエステル−Ｎ−メチルテトラゾー
ルを得た。つぎにエステルを実施例１５２、段階３と同
様の手順で加水分解して表題のナトリウム塩を得た。
酸の’）Ｉ　ＮＭＲ（ｏｆ　ｔｈｅ　ａｃｉｄ）（ＣＤ
ｉＣＯＣＤ：＋）δ：　　０．７−０．９（３Ｈ，ｍ）
、　１．４−１．６（２８，Ｒ１）、　１．９−２．１
（２８，ｍ）。
２．２−２．７（３Ｆｌ、　ｍＬ　２．８（１Ｂ、　ｍ
）、　２．９５（１８，ｍ）。
３．２−３．４５（４８，ｎｕ）、　３．９（ＩＨ，ｔ
）、　４．４（３Ｈ，ｓ）７．２−７．５（９Ｈ，ｎｕ
）、　７．８（ＬＨ，ｄ）、　７．９（ＩＨ，ｄＬ　８
．０（ＩＨ，ｄ）、　８．１５（ＩＨ，ｄ）。
路側１６０および３５４ ３−メルカプトプロパン酸をチオール１３（Ｔｈｉｏ１
１３）に代え、ｔ−ブチルアミンをジメチルアミンとア
ンモニアに代えた以外は実施例３５の手順を用いて下記
の化合物を得た。
叉旌奥上ｌ立：　２−　（１−（３−（（７−クロロ２
−キノリニル）メトキシ）フ ェニル）−３−（（２−エチル− ３−（ジメチルアミン）−３−オ キソプロビル）チオ）−プロピル） 安息香酸、ナトリウム塩 Ｃｚ：＋ｔｌ：＋ａＣｊ！Ｎｚ０ａＳＮａ　　Ｈ３，７
ＪＯとして計算値：Ｃ，５Ｂ、３０ｉ　　Ｈ，６，１４
；　Ｎ、　４．１２実測値：Ｃ，５Ｂ、３０；　　Ｈ，
６，１０；　　Ｎ、　４．０７失隨舛主ｉ土：　２−　
（３−３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ
）フェ ニル）−３−Ｎ３−アミノ−２ −エチルー３−オキソプロピル） チオ）プロピル）−安息香酸、ナ トリウム塩 Ｃ，＋＋Ｉｌ＋ｏＣＩＮｚ０４ＳＮａ　　−０，５８２
０として計算値：（：、　６２．６７；　　Ｈ，５，２
６；　　Ｎ、　４．７２実測値：Ｃ，６２゜９７；　　
Ｈ，５，４１；　　Ｎ、　４．６６チオ）−２−エチル
プロパン　、ナトリウムＢＪＬＬ：エチル３−　（（１
−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチル
）−フェニル）−３−（２−（（エトキシカルボニル）
アミノ）フェニル）−プロピル）チオ）−２−エチルプ
ロパノアート 実施例１５２、段階ｌの酸（６５０■、１．１ミリモル
）をトルエン（３０ｍ）に溶解した溶液に、トリエチル
アミン（１７３μｌ、１．２４ミリモル）とアジ化ジフ
ェニルホスホリル（３７２■、１．３５ミリモル）とを
添加した。この反応混合物を９５°Ｃで３０分間加熱し
、ついでＥｔＯＨ（３００μＩ！、）を加えた。１４時
間加熱後、溶液を真空で濃縮した。ＥｔｚＯとＥｔＯＡ
ｃとを加えて、有機層をＮＨ４Ｃｆ飽和水溶液、ＮａＨ
ＣＯ：＋飽和水溶液および食塩水で連続的に洗浄した。
Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥して後、溶剤を真空で除去して粗生
成物が得られるが、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー（トルエン中８〜１５％のアセトン）により精製して
表題の化合物３９１■を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＩｈＣＯＣＩｈ）　　δ：　　０．７８
（３Ｈ，２ｔ、　ジアステレオ異性体の混合物）　１．
２２（３Ｈ，ｔ）、　１．２４（３Ｈ，ｔ）。
１．５０（２Ｈ，ｎ＋）、　　２．０−２．７５（８Ｈ
，ｍ）＋　　３．２０（２Ｈ，ｎ＋）。
３．３０（２）１．　　ｍ）、　　３．８１（ＩＨ，ｍ
）、　　４．１０（４）１．　２ｑ）、　　７．０５−
７．３０（６１１，ｍ）＋７．４１（ＩＨ９ｄ）、　　
７．５２（２Ｈ，ｍＬ　　７．７２（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）
、　　　７．８８（ＩＨ，ｄ）、　　７．９６（ＩＨ，
ｓ）、　　８．２０（１）１　　ｄ）。
段階２ 実施例１５２、段階３の手順を用いて、表題化合物のナ
トリウム塩を得た。
Ｃ：ｚＨ３ｈＣＩ　Ｎｚ０４ＳＮａ　　ｌ　）Ｉｚｏと
して計算値：Ｃ，６３，３０；　　Ｈ，５，９４；　Ｎ
、　４．３４実測値：Ｃ，６３，３０，Ｈ，５，８４；
　　Ｎ、　４．２４実施例２２８ ３−（（（３−Ｎ７−クロロ−２−キノリニル）メトキ
シ）フェニル）（（（２−ジメチルアミノ−カルボニル
）フェニル）メチル）チオ）メチル）チオ）プロパン酸
、ナトリウム塩 メチル３−メルカプトベンゾアートを、メチル３−メル
カプトプロパノアートと２−（メルカプトメチル）安息
香酸との１：１混合物に代える以外は、実施例１４、段
階１の手順を用いて混合ジチオアセタールを得た。つい
でこの酸をｌ、１′−カルボニルジイミダゾールの１．
１当量と室温でＣＨ２Ｃｆｆｉ　ＺまたはＴＨＦ中で１
時間反応させ、さらにジメチルアミノと室温で１時間反
応させてジメチルアミドを得た。最後的に実施例１４、
段階２と同様の手順でエステルを加水分解して表題の化
合物を得た。
Ｃ＋ｏＨｚｓＣＩ　ＮＪ４ＳＪａ−Ｎ２０として計算値
：　Ｃ，５８，０１、Ｈ，４，８７；　　Ｎ、　４．５
１実測値：Ｃ，５７，７３；　Ｈ，４，８２；　Ｎ、　
４．７３実施例２２９ ３−　（（３−（２−（アミノカルボニル）フェニル）
　−１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メト
キシ）フェニル）プロピル）チオ）−２ト メチルピルベートのジメチルアセクールを、メチルピル
ベート、トリメチルオルトホルメート、メタノール及び
ｐ−トルエンスルホン酸を使用して、ウェルムス（Ｗｅ
ｒｍｕｔｈ）　（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ。
ＪＰ、、２９８７　（１９７０））の方法に従って調製
した。メチルピルベートジメチルアセクール（５０ｇ）
、ｐ−トルエンスルホン酸（１，３４ｇＬ及びヒドロキ
ノン（１，９０ｇ）を油浴中で加熱し、メタノールを徐
々に留去した（約１０ｄ）、次に残留物を蒸留して表題
のエステル（ｂ、ｐ、　：約５０°Ｃ／２０ｍｍＨｇ）
　３２　ｇ　（８１％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２　りδ：　３．６７（３Ｈ，ｓ
）、　３．８２（３）１゜ｓ）、　４．６５（ＩＩＩ、
　ｄ、　Ｊ＝２　Ｈｚ）、　５．４８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝２　Ｈｚ）。
工程２　メチル３−（ベンジルチオ）−２−メトキシ−
プロパノエート ＴＨＦ（２０成）中０°Ｃの工程１のプロパノエート（
２６，９３ｇ、　０．２３モル）の溶液に、ベンジルメ
ルカプタン（２３，Ｏｉｆ、　０．２３モル）を加え、
次にＢｕ４ＮＦ　（２０ｍＱ）のＩＭ　ＴＨＦ溶液を加
えた。この混合物を室温（ｒ、　ｔ、）で１時間撹拌し
た。反応物をＨｚＯにそそぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブ
ラインで洗浄し、乾燥しモしてａ縮して表題の化合物（
ｂ、ｐ、　：　１１５°〜１３０°Ｃ／１印Ｈｇ）２４
．８９　ｇ　（４８％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）δ：　　２．７６（２８
，ｍＬ　　３．４３（３Ｈ。
ｓ）、　　３．７８（３Ｈ，ｓ）、　　３．８２（２Ｈ
，ｓＬ　　３．９６（ＬＨ，ｄｄ）。
７．３４（５）１．　　ｍ）。
工程３３−（ベンジルチオ）−２−メトキシプロパン酸 ＭｅＯＨ：　ＨｚＯ＝　５　：　１　（６ｄ）中の工程
２のエステル（２１０■、０．８７５ミリモル）の溶液
にに、ＣＤユ（２１０■）を加えた。１８時間後、反応
を、２５％ＮＨ４０Ａｃ水溶液の添加によって停止させ
た。１０％ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にして、生成物をＥ
ｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ、ＳＯ，上で乾燥し
、蒸発させて表題の化合物１８０ｍｇ、（９１％）を得
た。
ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＴｏＣＯＣＤｚ）　　δＦ　　２．７
３（２Ｈ，耐、　３．３６（３Ｈ。
ｓ）、　３．８０（２Ｈ，ｓ）、　３．９５（ＩＨ，ｑ
）、　７．１６−７．３６（５８゜ｍ）。
工程４３−メルカプト−２−メトキシプロパン酸 工程３の酸（１゜３ｇ、５．７ミリモル）を、３０°Ｃ
で液体アンモニアに溶解し、Ｎａの小片（４６９■、２
０．４ミリモル）を青色が消えなくなるまで加えた。２
０分後、アンモニアをＮ２流によって除去し、Ｈ２Ｏ（
２０ｄ）及び１０％ＨＣｆをｐｌ＋が約３．５になるま
で加えた。次に、チオールをＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥しそして蒸発させて表題の化合物７０
０■（８９％）を得た。
）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＤｓ）　δ：　　１．８８
（１８，ｔ）、　２．８０（２１（。
ｍ）、　３．３６（３１（、ｓ）、　３．８６（ＬＨ，
ｔ）。
玉旦互　　メチル３−メルカプト−２−メトキシプロパ
ノエート 工程４の酸のエーテル性溶液に、Ｃ）ＩｚＮｚを０°Ｃ
で加えた。有機溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物
を得た。
’　ＨＮＭＲ（ＣＩｈＣＯＣＤｚ）　　δ：　　１．９
３（ＩＨ，ｔ）、　２．８３（２Ｈ。
ｍ）、　３．４０（３Ｈ，ｓ）、　３．７３（３Ｈ，ｓ
）、　３．９１（ＩＨ，ｔ）。
雲基６−４．５−ジヒドロー３−（３−ジフェニル（２
−メチル−２−プロピル）シロキシ）フェニル−２−ペ
ンフキセビン−１（３Ｈ）−オン ０°ＣのＣＨ２（Ｊ、　　：ＣＨ３ＣＮ　＝４　：　１
　　（２５０戚）中の２−（３−ヒドロキシ−３−（３
−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）フェニル）プロピ
ル）安息香酸（実施例３６６、工程１−４と同様なαテ
トラロン（ｔｅ　ｔｒａ　１ｏｎｅ）から調製された。
）（２５，５８ｇ、　　５０．０９ミリモル）及びトリ
エチルアミン（２２ｍ党、１５８ミリモル）に、２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムヨウシト（２０，３５ｇ
、７９．７ミリモル）を加えそして得られた混合物をＯ
″Ｃで２．５時間撹拌した。次に、２５％ＮＨ４０Ａｃ
水溶液を加え、表題のラクトンをＥｔＯＡｃで抽出し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそしてシリカのフラッシュクロ
マトグラフィーによってＥｔＯＡｃ　　：ヘキサン＝１
０：９０及び１５：８５で精製した。収率：２３．００
ｇ、９３％。
工程７４．５−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−２−ペンゾキセピンー１（３Ｈ）−オン ０°Ｃで、１．０　Ｍ　ＢｕＪＦ　（テトラブチルアン
モニウムフルオリド、６０ｄ）を、無水ＴＨＦ２５０ｄ
中の工程６のラクトン（２３，ＯＯｇ、４６．７ミリモ
ル）及び１（ＯＡｃ　（７，０ｍｌ、　　１２２ミリモ
ル）の溶液に加えそして得られた混合物をＯｏＣで２時
間撹拌した。次に、２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液を加え、
表題のフェノールをＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ、ＳＯ，
上で乾燥しそしてシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーによってＥｔＯＡｃ　：　トルエン＝１０：９０及び
１５：８５で精製した。収率：　１１．４５　ｇ、　（
９６％）。
工程８　３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）−フェニル）−４，５ジヒドロ−２−ペンゾ
キセビンー１ （３Ｈ）−オン 実施例２５、工程１０の生成物を使用して、工程７の生
成物を表題の化合物に換えた。
収率：９０％。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＤ、〜ＣＤｚＳＯＣＩｈ）　
　δ：　２．１６〜２．４５（２Ｈ，ａ＋）、　２．８
６−３．１０（２８，ｍ）、　５．１ＨＩＬ　ｄｄ）、
　５．３８（２Ｂ、　ｓ）、　７．０１−７．１２（２
８，ｗ＋）、　７．２４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。
７．３０（ＩＨ，ｄｄ）、　７．３９−７．５０（２１
（、ｎ＋）、　７．５７−７．７０（３Ｈ。
ｍ）、　７．７４（ＩＨ，ｄ）、　８．０４（１８，ｓ
）、　８．０７（ＩＨ，ｄ）。
８．４７（１８，ｄ）。
雲旦９　２−　（３−（３（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）−メトキシ）フェニル）−３（（２，３−ジメト
キシ−３−オキソ プロピル）チオ）プロピル）安息香酸 １．２−ジクロロエタン（１２ｒｄ）中の工程８のラク
トン（５００■、１．２０ミリモル）及び工程５のチオ
ール（２７０■、ｔ、ＳＯミリモル）に、ＢＦ、・Ｅｔ
２ｏ　（９２０ｄ、　７．２０ミリモル）を加えた。温
度を室温まで上げて懸濁液を得た。次に、混合物を０°
Ｃまで冷却した後、トリフルオロ酢酸（ｌＩｌｄｌ）を
加えた。１５分後、水浴を取り除き、ＴＬＣによって完
結が示されるまで混合物を撹拌した（ＥｔＯＡｃ　　：
　ヘキサン＝１　：　１）、そのときに、反応をＯｏＣ
で２５％ＮＨ，ＯＡｃ水溶液を加えることによって停止
させた。所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ、Ｓ
Ｏ，上で乾燥しそしてシリカのフラッシュクロマトグラ
フィーによってアセトン：トルエン＝２０：８０を使用
して精製して表題の化合物６３０■（８４％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＩｈ）　　δ：　　２．１１
（２１１，フィンチット）。
２．５６（２Ｈ，ｎ＋）、　２．７５−３．０６（２Ｈ
，ｍ）、　３．２３　ａｎｄ　３．２８（３Ｈ，２ｓ、
ジアステレオマーの混合物）、　３．６４（３Ｈ。
２ｓ）、　３．７３（ＩＨ，ｍＬ　３．９４（ｌ）ｌ、
　ａ＋）、　５．３８（２Ｂ、　ｓ）。
６９４（ｉｌｌ、　ｍ）、　７．１１−７．２８（６８
，ｍ）、　７．３９（ＩＨ，ｎ＋）。
７．５６（１）１．　ｄｄ）、　７．７３（ＩＨ，ｄ）
、　７．８３〜８．０４（２Ｈ，ｍ）。
８．３０（１８，ｄ）。
千援上立 ｔ−ブチルアミンをアンモニアによって置き換えた以外
は実施３５、工程２の手順を用いて、工程９の酸をアミ
ドに変えた。次に、実施例４２、工程の手順を用いて、
エステルの官能基を加水分解して表題のナトリウム塩を
得た。
Ｃ１ｏＨｚｓＣＩ　Ｎｚ０ｓＳＮａ　　＋　　１．５　
ＨｚＯとしての計算値：（：、　５Ｂ、６８；　　Ｈ，
５，０９；　　Ｎ、　４．５６実測値：Ｃ，５Ｂ、３４
；　　Ｈ，４，９４；　　Ｎ、　４．４７実施例３４３ ３−　（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリ
ニル）エチル）フェニル−３−（２−シアノフェニル）
プロピル）チオ）−２−エチルプロパン　、ナトリウム Ｎ、　Ｎ−ジメチル３−メルカプトプロパンアミドをチ
オール１３によって置き変えかつ２−（３−（３−（２
−（７−クロロ−２−キノリニル）エチル）フェニル）
−２−プロペニル）ベンズアルデヒド（スチレン２の前
駆体）から出発した以外は、実施例４０、工程１−２の
手順を用いて、表題の化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ：ＩＣ０ＣＤ３）　　δ：　　０．８
７（３Ｈ，２ｔ、　ジアステレオマーの混合物）、　１
．６１（２Ｈ，ｍ）、　２．１９（２）１．　ｍ）。
２．３０−２．５２（２８，ｍ）、　２．５２−２．９
３（３Ｈ，ｍ）、　３．２０（２１（。
ｔ）、　３．３３（２８，ｔ）、　３９５（ＩＨ，２ｔ
）、　７．１２−７．４５（７Ｈ。
ｍ）、　７．４９（ＩＨ，ｄ）、　７．５８（ＩＨ，ｄ
ｄ）、　７．６９（ＩＨ，ｄ）。
７．８７（ＬＨ，ｄ）、　８．０６（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）
、　８．２ＨＩＨ，ｄ）。
実施例３５６ ３−　（（３−（４−クロロ−２−（メチルアごノカル
ボニル）フェニル−１−（３〜（（７−クロロ−２−キ
ノリニル）メトキシ）フェニルプロピル）チオ）−プロ
パン酸 工程５のチオールをメチル３−メルカプトプロパノエー
トによって置き換えた以外は、実施例２２９、工程９の
手順を用いて、実施例３７７、工程３のラクトンからチ
オエーテルを得た。次に、メチルアミドを実施例３５、
工程２と同様にして得、そしてエステルを実施例４２、
工程２と同様にして加水分解して表題の化合物を得た。
’ＦＩ　ＮＭＲ（ＣＤ：＋ＧＯＣＤ＋−ＣＤ：＋５ＯＣ
Ｄ：＋）　　δ：　　２．００−２．８０（ＩＩＨ，ｍ
）＋　３．８０（１８，ｔ）、　５．４０（２Ｈ，ｓ）
、　６．９０（２ｔＬｄ）、　７．０５−７．３０（４
Ｂ、　ｍ）、　７．５５（ＬＨ，ｄｄ）、　　７．７０
（ＩＩ（。
ｄ）、　８．００（２Ｈ，ｍ）、　８．１０（ＩＨ，ｍ
）、　８．４０（ＬＨ，ｄ）。
実施例３６２ ５−クロロ−２−（３−（（２−カルボキシエチル）チ
オ）−３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）プロピル）安息香酸 よ炙１　メチル５−クロロ−２−（３−（３（（７−ク
ロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−ヒ
ドロキシプロピル”）ベンゾエート ナトリウムメトキシド（２４３■、４．５ミリモル）を
ＭｅＯＨ（７ｍｉ　）及びＴＨＦ（７ｍ）中の実施例３
７７、工程３のラクトン（１，４ｇ、３ミリモル）の冷
（−５°Ｃ）懸濁液に加えた。１５分後、反応混合物を
室温まで加温して溶液を得た。１時間後、その混合物を
飽和ＮＨ，Ｃ１水溶液にそそいで、生成物をＥｔＯＡｃ
で抽出し、ＮａｚＳＯａ上で乾燥し、そして溶媒を真空
中で除去して表題の化合物１．４８ｇ（１００％）を得
た。
’ＨＮＭＩ？　（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ３）　　δ：　　１．
９５（２）！、　ｍ）、　２．９０（２）１゜ｍ）、　
３．８０（３Ｈ，ｓ）、　４．４（１８，ＯＲ）、　５
．７０（１Ｎ、　ｔ）。
５．４０（２Ｈ，ｓ）、　６．９５−８．０５（ＩＩＨ
，ｍ）、　８．３０（ＩＨ，ｄ）。
工程２ 実施例３６６、工程１１−１２及び実施例１４、工程２
の手順を用いて、工程１のエステルを表題の二塩基酸に
換えた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ＋Ｃ０ＣＤ１）　　δ：　　２．０−
２．２（２Ｈ，ｍ）　、　２．４−２．６（４Ｈ，ｍ）
、　２．７０−３．１（２Ｈ，耐、　３．９−４．０（
ＩＨ，ｔ）。
５．４（２８，ｓ）、　６．９−８．０５（１１Ｂ、　
ｍ）＋　８．４（ＬＨ，ｄ）。
実施例３６４ ３−　（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル
）メトキシ）フェニル）−３−（２−（１（ヒドロキシ
アミノ）エチル）フェニル）プロピル）チオ）−２−メ
チル−プロピオン酸、ナトリウム塩 ＩＩＩ　　３−（２−アセチルフェニル）−１−（３−
（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル
）プロパノール Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４８巻１５５０頁（１
９８３）記載の方法を用いて、ＭｅＬ　ｉをＴＨＦ中Ｏ
″Ｃの２＝（３−ヒドロキシ−３（３−（ｔ−ブチルジ
フェニルシロキシ）フェニル）プロピル）安息香酸（実
施例２２９、工程６）に加え、混合液を０°Ｃで２時間
撹拌し、メチルケトンを生成させるためクロロトリメチ
ルシランを加え反応をクエンチした。次いでシリルエー
テルを水解して実施例２２９工程７〜８のように２−キ
ノリニルメチルエーテルを生成させ標題化合物を得た。
工程２ 実施例２２９、工程９の方法を用いて工程ｌのベンジル
アルコールをチオール４と反応させた。
次いでエステルを加水分解しく実施例４２、工程２）、
ヒドロキシルアミン塩酸の３当量とピリジン中６０　’
Ｃ２時間処理することによりオキシムが生成され、ナト
リウム塩にすることにより標題化合物が得られた。
分析Ｃ３１Ｈ３０ＣＩ　Ｎｚ０４ＳＮａ　　ＨＯ，２Ｈ
２Ｏに対する計算（ｉ　　Ｃ，６３，２５；　　Ｈ，５
，２１；　　Ｎ、　４．７６実測値　Ｃ，６３，２５ｉ
　　Ｈ，５，２０；　　Ｎ、　４．６９゜実施例３６５ （＋）−３−（（１（１−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）フェニル）　−３−（４−クロロ−２
−ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プロピル）−
チオ）プロピオン酸、ナトリウム 実施例３６６、工程７のエステルを、実施例３６６エ程
１０の方法論により、対応するアミノに変換した。次い
でアミド中の２級アルコールをミツノブ反応（Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、　１　２８頁（１９Ｂ１）参照）と加水分
解により転化した。実施例３６６、工程８，９，１１．
１２．１３の方法を転化アルコールに用いると標題化合
物は遊離の酸として得られた。　［αコ。＝＋７４．９
”　　（Ｅｔｏｏ、　　Ｃ＝３．３０）標題化合物は実
施例３６６、工程１４の方法に従って調製された。
実施例３６６ （−）３−　（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）　−３−（４クロロ−２
−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プロピル）
−チオ）−プロピオン酸、ナトリウム 工程１１−アセトキシ−７−クロロ−３，４ジヒドロナ
フタレン ７−クロロテトラロン（カナダ特許９７４９９７．１９
７５年９月２３日）１００ｇをイソプロペニルアセテー
ト４００Ｊｌ！ｌ！に溶かしたものに濃硫酸ｌ−を加え
、混合物は１６時間還流した後室温にまで冷却し、減圧
下蒸発乾固した。残渣は酢酸エチルを用いて、セライト
１００　ｇ　ＮａＨＣＯｓ　１００　ｇで作成した詰め
物を通過させ、濾液を減圧濃縮し、５ｉＯｚ　（１２ｃ
ｍＸ　１２　ｃｍ）の詰め物を、ヘキサン中３０％Ｅ　
ｔＯＨを含む溶媒を用いて通過させた。生成物を含む画
分を合して、蒸発乾固し、標題化合物を油として得た（
１１４ｇ、９３％）。これは’ＨＭＮＩ？で均一であっ
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＤｓ）　　δ（ｐｐｍ）　　
：　　２．３０（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ）。
２．３５−２．４５（ｍ、　２Ｈ，ＣＬ）、　２．７５
−２．８５（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ）。
５．８０（ｔ、　１）１．　Ｃ）Ｉ）、　７．Ｈｂｒｓ
”　、　ＩＨ，Ａｒ）、　７．２（ｂｒｓ。
２Ｈ，Ａｒ） ”ｂｒｓ：　　幅広なシングレット 工程２　２　　（３−オキソプロピル）−５−クロロ安
息香酸 工程１で得られた粗エノールアセテート５７ｇをメチレ
ンクロライド２５０ｄに溶解して一７８°Ｃに冷却した
ものにメタノール５０成を加えた。
混液は−ｅｌｓｂａｃｈ　Ｔ　−２３オゾン発生機から
出るオゾン／酸素混合物で処理しく一７８°）、明るい
青色が消えなくなるまでこの処理を行った。過剰のオゾ
ンを窒素を吹きつけて除去し、ＰＰｈｓ８０ｇを２００
−のメチレンクロライドに溶かしたものを一７８°Ｃで
加え、−７８°Ｃに２時間保った。
混液は室温にまで戻した後、ロータリーエバポレーター
で溶媒を留去した。残渣は２分し各々をＴＨＦ　（５０
０ｍ１）　−ＭｅＯＨ（１５０ｍ）に溶解し、次いでＯ
″ＣでＩ　ＮＨＣｌ　１５０１ｅで４時間処理した。
１０％Ｎａ１ＩＣＯｚとジエチルエーテルを用いて酸／
塩基処理を行い、０°Ｃにおいて６ＮＨＣｆで酸性にし
た後酢酸エチルで抽出すると標題化合物が半固体の残渣
として得られた。（３９，３ｇ、合せた収量６７％）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＤ：＋）　　δ（ｐｐｍ）　
　：　　２．８０−２．９０（ｔ、　２８゜Ｃｌ１ｆ）
、　３．２５−３．３５（ｔ、　２Ｈ，ＣＨｚ）、　７
．４５−７．６５（ｍ、　２１゜Ａｒ）、　７．９５（
ｄ、　１８．　Ａｒ）、　９．８０（ｓ、　１８．　Ｃ
ＨＯ）。
工程３　３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）ブロモ
ベンゼン ＣＨｚＣＬ　２．６１に３−ブロモフェノール３７７ｇ
を溶かした液にトリエチルアミン４２４ｄとｔ−ジプチ
ルジフェニルシリルクロリド６１１ｇ加えた。反応液は
室温で３日間撹拌した後、２５％酢酸アンモニウム水溶
液４１の中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出し、乾
燥した後溶媒を留去した。残渣を５％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いたフラッシュクロマトグラフィにかけ、７１
６ｇ（８０％）の標題化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ３）δ（ｐｐｍ）　　：　　
１．０９（ｓ、　９Ｈ）、　６．５９（ｄ、　ＩＨ）、
　６．９０（ｔ、　ＩＨ）、　７．００（ｍ、　２Ｈ）
、　７．３３−７．４８（ｍ、　６１）、　７．７１（
ｍ＋　４Ｈ）。
工程４５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−（３−
（ｔ−７’チルジフエニルシロキシ）フェニル）プロピ
ル）安息香酸 Ｍｇ　１９．９　ｇ　（０，７７モル）をＴＨＦ８００
成に懸濁した液に工程３からの臭化物２６ｇ　（６４ｅ
リモル）と１，２−ジブロモメタン１−を加えた。混合
物は反応を開始させるために加温した。
残りの臭化物２３９ｇ（０，５８モル）を２５０ｄのＴ
ＨＦに懸濁した液を１時間にわたり滴下して加えた。反
応液は室温でｌ晩撹拌を行った。グリニヤール液はカニ
ユーレを用いデカンテーションで残ったマグネシウムと
分は以下の様に用いた。
工程２で得られたアルデヒド４５ｇ（０，２６モル）を
２５０雌のＴＨＦに）容解したものを、０゜〜５　’Ｃ
において、上記のグリニヤール液に滴下して加えた。１
時間後反応液を塩化アンモニウム（２５０ｇ／水２ｎ）
溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ、ＳＯ，
で乾燥し、溶媒を留去した。
残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチ
ル−５％酢酸／ヘキサンの勾配を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにかけて標題化合物１２０ｇ　（９２％
）を得た。
１）Ｉ　ＮＭＩＩｌ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ（ｐｐ
ｍ）　　：　　１．０５（ｓ、　９Ｈ）１．８０（ｑ、
　２）１）、　２．９５（ｍ、　２１１）　　４．９５
（ｔ、　ＩＨ）、　６．６０（ｄｄ、　ＩＨ）、　６．
９０（ｍ、　２１１Ｌ　７．０５（ｔ、、ＬＨ）、　７
．２０７．４０（ｍ、　ＬＨ）、　７．３５−７．５０
（ｍ、　７１１）、　７．７０−７．８０（ｍ。
４Ｈ）、　７．９０（ｄ、　Ｉｌｌ） Ｉ＋Ｍ５　　メチル５−クロロ−２−（３−巳ドロキシ
ー３−　（３−（ｔ−ブチル−ジフェニルシロキシ）フ
ェニル）プロピル）ベンゾエート 工程４のヒドロキシ酸９５ｇをＫｔＣＯｚ　　５５　ｇ
（２当量）を含むアセトン１１に懸濁したものにＣＨ３
１１２５ｄ　（２当量）を加え、混合物を加熱し１６時
間還流した。反応液を冷却した後酢酸エチルｌｌを加え
て濾過した。溶媒を留去すると標題化合物９３ｇが得ら
れた。
’　ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＤｓ）　　δ（ｐｐｍ）　
　：　　１．１０（ｓ、　９Ｈ）。
１．８０（ｍ、　２Ｈ）、　２．８０−３．００（ｍ、
　２１（）、　３．８０（ｓ、　３Ｈ）。
４．２０（ｄ、　ＩＨ）、　４．５０（町ＩＨ）、　６
．６５（ｄ、　ＩＨ）、　６．８０（ｍ、　２）１）、
　７．０５（ｔ、　ＬＨ）、　７．２３（ｍ、　ＬＨ）
、　７．３０−７．５０（ｍ、　７Ｈ）、　７．７０−
７．９０（ｍ、　５Ｈ）。
工程６　メチル５−クロロ−２−（３−オキソ−３−（
１−ｔ−ブチル−ジフェニルシロキシ）フェニル）プロ
ピル）ベンゾエート 工程５で得られたアルコール９３ｇ（０，１８モル）を
ＣＨ□ｃｊ２２０．３Ｎに溶かしたものに、ピリジニウ
ムクロルクロメート（ＰＣＣ）６９ｇ　（０，３モル）
と４人粉末モレキュラーシーブ９４ｇを１ｉのＣＨｚＣ
ｆｚに懸濁した液を、約１０°Ｃで滴下して加えた。反
応液は２時間撹拌した。次いでエーテルをｌｌ加え、混
合液を５ｉＯｚ５００　ｇの層を通過させた。この層は
ジエチルエーテル２１と酢酸エチル：ヘキサンｔ：ｔの
２芝で洗浄した。濾液は合して溶媒を留去した。残渣を
１０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いたフラノシュク
ロマトグラフィーにかけて、標題化合物８１ｇ（８７％
）を得た。
’　Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ（ｐｐｍ
）　　：　　１．１５（ｓ、　９）１）。
３．１０−３．３０（ｍ、　４Ｈ）、　３．９０（ｓ、
　３Ｈ）、　６．９０（ｓ、　ＬＨ）。
７．３０（ｔ、　１１（）、　７．４０−７．５０（ｍ
、　９８）、　７．５５（ｓ、　Ｉｆｔ）７．７０−７
．８５（ｍ、　４Ｈ）、　７．９５（ｓ、　ＩＨ）。
工種Ｌ　（＋）メチル５−クロロ−２−（３−ヒドロキ
シ−３−（３−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）フェ
ニル）プロピル）ベンゾエート 工程６で得られたケトン４４ｇ（８２ミリモル）をＴＨ
Ｆ１８０−に？容かしたものに、（Ｓ）〜テトラヒドロ
ー１−メチルー３．３−ジフェニルＩＨ，３Ｈ−ピ００
　（１，２ｃ）−（１，３，２）オキザザボロール（Ｊ
、　Ａｍ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、　　１０９巻。
７９２５−７９２６　（１９８７））Ｉｇを室温で加え
た。溶液は一２０°Ｃに冷却し、ボランＴＨＦ（ＩＭ）
溶液６０ｄを滴下して加えた。約２０分間で添加しおわ
った後、溶液を一２０°Ｃで１０分間撹拌した。Ｉ　Ｎ
１（Ｏｆｆ　１２０　ａｌｌを徐々に加えて反応を終了
させ、酢酸エチルとＮａＣｉ水溶液で分配した。乾燥後
溶媒を留去し、残渣をＳｉＯ□−（ヘキサン：酢酸エチ
ル４：１）のクロマトグラフィにかけ、３９ｇの標題化
合物を得た（８９％）。
［α］Ｄ＝＋９．４°　（ＴＨＦ、Ｃ＝４．４）’ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣ７！　３）δ（ｐｐｍ）　　：　　１．１
０（ｓ、　９１Ｌ）、　１．８７（Ｉｌｌ、２Ｈ，ＣＨ
ｚ）、２．６０（ｄ、　ＩＨ，ＯＨ）、２．９１（ｔ、
　２Ｈ２ＣＨ２）、　３．８６（５，３）１．　ＣＢり
、４．５３（ｔ、　ＩＩＩ、　ＣＨ）。
６．６３（ｄ、　１Ｂ、　ａｒｏｍ）、　６．７８（ｓ
、　ｌｔｌ、　ａｒｏｍ）、　６．８８（ｄ、　ＩＨ，
ａｒｏｍ）、　７．００−７．１２（ｍ、　２８．　ａ
ｒｏｍ）、　７．３８（ｌＩ＋、　７Ｂ、　　ａｒｏｍ
）、　７．７２（ｄ、　４Ｈ，ａｒｏｍ）、　７．９０
（ｄ。
ｉｌｌ、　ａｒｏｍ）。
工程８　分割メチル５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ
−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル）ペンゾエ
ート 工程７で得られたエステル３９ｇ（７Ｉミリモル）と酢
酸８ｄを６００蔵のアセトニトリルに溶解し、１００ｄ
の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液を
室温で徐々に加えた。反応液は２時間撹拌し、次いで酢
酸エチルと食塩水で分配を行った。Ｃ１，（Ｊ！、　　
：酢酸エチル２：ｌとＳｉ２０を用いたクロマトグラフ
ィによる精製を行って、２２ｇの標題化合物の結晶が得
られた（９３％）。ヘキサン：酢酸エチル２：１からの
再結晶により、無色の針状結晶１５．７　ｇが得られた
。母液を濃縮することによりさらに５．５ｇの標品が回
収された。
Ｊ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：ｌ）δ（ｐｐｍ）　　：　　
２．０２（ｎ＋、２８　ＧＨｚ）。
３．００（ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）、３．０２（ｔ、　２Ｈ
，ＣＨｔ）、３．８８（ｓ。
３Ｈ，ＣＨｚ）、　４．６５（ｔ、　ＩＨ，ＣＨ）、　
５．５０ｓ、　ＩＩＩ、　ＯＲ）。
６．７４（ｄｄ、　ｌｔｌ、　ａｒｏｍ）、　６．７８
（ｍ、　２Ｈ，ａｒｏｍ）、　７．２０（ｍ、　２Ｈ，
ａｒｏｍ）、　７．４０（ｄｄ、　ＩＨ，ａｒｏｍ）、
　７．３８（ｄ。
ｌＨ，ａｒｏＩｌｌ）。
工程９ （＋）−メチル５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３
−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）
フェニル）プロピル）−ベンゾエートアセトニトリル６
００ｄ中工程８からのフェノール１４．５　ｇ　（４５
ｍｍｏｌ）と２−（ブロモメチル）−７−クロロキノリ
ン１４　ｇ　（５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３３
０ｇを室温で加えた。それからその混合物を７０°で３
時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、アセトニトリル
を部分的に蒸発させそして反応側をＥｔＯＡｃとＮｌ＋
、（／！水溶液間に分配した。乾燥、蒸発及びトルエン
からの結晶化により標題化合物１４．２　ｇを得た。母
液はＳｉＯ□上でトルエン：　ＥｔＯＡｃ　４　：　１
により精製し標題化合物７．５ｇを別に得た。収率：２
１．７ｇ（９７％）。
［αコ　ｏ＝＋３．４７°　（ＴＨＦ、　　ｃ＝１．７
６）　　。
’　ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ（ｐｐｍ）　　：
　　２．００（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ）　。
２．７４（ｄ、　Ｉｌ、　ＯＲ）、　２．９８（ｔ、　
２Ｈ，ＣＩ（２）、　３．８９（Ｓ。
３Ｈ，ＣＨｚ）、　４．６８（ｍ、　ＬＨ，（Ｊｌ）、
　５．３８（ｓ、　２１１．　ＣＨｚ）。
６．９０（ｄｄ、　１Ｂ）、　６．９６（ｄ、　ＩＨ）
、　７．０５（ｓ、　ＩＨ）、　７．１５（ｄ、　ＩＨ
）、　７．２６（ｔ、　ＩＨ）、　７．３８（ｄｄ、　
１８）、　７．４８（ｄｄ。
ＩＨ）、、　７．６８（ｄ、　ＩＨ）、　７．７５（ｄ
、　ＩＨ）、　７．８７（ｄ、　ＩＨ）。
８．０６（ｓ、　　ＬＨ）、　　８．１５（ｄ、　　Ｉ
Ｈ）。
工程１０ （＋）Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−クロロ−２−（３ヒドロ
キシ−３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）プロピル）−ベンズアミド トルエン１００−及び１，２−ジクロロエタン３０ｒｎ
１中に工程９のエステル１４　ｇ　（２８，２ｍｍｏｆ
）を、加熱することによって溶解した。この溶液にトル
エン中ＭｅｚＮＡ　ｊ！Ｍｅｔ　１１０！ｎ１（約０．
４Ｍ）を３０°で加えた。この反応させるものを７０゜
で２時間撹拌しＮｌ（、ＣＩｌ氷冷水溶液に注いだ。生
成物をＥｔＯＡｃで抽出した。トルエン：ＥｔＯＡｃ　
１　：１によるシリカゲル上でのクロマトグラフ精製の
後、標題化合物１３．９ｇ（９６％）が分離された。
［α］Ｄ＝＋１５．４°　（ＴＨＦ、ｃ＝０．９１）。
’ＨＮＭＲ（ｃｏｃｆｉ）δ（ｐｐｍ）　　：　２．１
０（ａ＋、２Ｈ９ＣＨｚ）。
２．７Ｈｔ、２８．　ＣＨｚ）、　２．８９（ｓ、　３
Ｈ，Ｃｆ１ｓ）、３．１５（ｓ。
３＋１．　ＣＨ３）、　４．５３（ｂｔ、　ＩＨ，ＣＩ
）、　５．３８（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｚ）。
６．９０（ｄｄ、　ＩＨ）、　６．９５（ｄ、　ＩＨ）
、　７．０５（ｓ、　ＩＨ）、　７．１８−７．３８（
ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｄｄ、ＩＨ）、７．７１（ｄ、
ＬＨ）。
７．７８（ｄ、　　ｌｈ）、　　８．０９（ｓ、　　Ｉ
Ｈ）、　　８．１８（ｄ、　　１８）。
工程１１ 分割Ｎ、Ｎ−ジメチルー５−クロロ−２−（３−メタン
−スルホニルオキシ−３−（３−（（７−クロロ−２−
キノリニル）メトキシ）フェニル）プロピル）−ベンズ
アミド ｃｎｚｃｌｚ　２６０ｒｒｄｌ中工程ｌＯからのアミド
１０ｇ　（２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン８ｍ（５
６ｏ＋ｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロライド２
．２ｉｄ　（２８ｍｍｏｌ）を−４０°で滴下した。こ
の反応させるものをこの温度で１５ｍ１ｎ撹拌し、３０
ｍ１ｎ以内に一１０″まで暖め−ＩＯ°で１時間撹拌し
た。この反応させるものをＮａＨＣＯ３氷水溶液に注ぐ
ことによって急冷し、Ｃ１，Ｃｆ　２で２回抽出した。
溶媒の除去後、粗標題生底物が次の工程にそのままに用
いられた。
工程１２ （＋）−メチル−３−（（１−（３−（（７−クロロ−
２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（４−ク
ロロ−２−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プ
ロピル）チオ）プロパノエート 工程１１からの粗メシレート（約２０ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル２００成に？容解した。その？容？夜を数分
間アルゴンをバブリングさせて脱気させ、メチル３−メ
ルカプトプロパノエート７．２ｄ（６０ｍｍｏｌ）を加
え、更にＣ３ＺＣＯ３１３，７ｇ　（４２ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。固体を′ｄ＃
、過し、反応側をＣ１，Ｃｆｆ１．で希釈し、飽和ＮＨ
。
ＣＺ溶液で２回洗浄した。トルエン：　ＥｔＯＡｃ　４
　：１によるクロマトグラフ精製で標題化合物１１ｇ（
９０％）を得た。［α］Ｉ、−−７３°　（ＴＨＦ。
ｃ　＝　３．５　）。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　　：　　２．０
６（ｂ、　２Ｈ，ＣＨｚ）。
２．３６−２．５７（ｍ、６Ｈ，３ＣＩｌｚ）、２．７
４（ｓ、　３Ｈ，Ｃ）１３）。
３．００（ｓ、　３１１．　Ｃ１ｈ）、　３．６６（ｓ
、　３Ｈ，ＣＨｚ）、３．７５（ｔ。
ｌｔｌ、　ＣＩ）、　５．３８（ｓ、　２１１．　ＣＨ
ｚ）、６．９２（ｄ、　ＬＨ）、　７．０１（ｓ、　ｌ
１ｌ）、　７．０３−７．３０（ｍ、　５Ｈ）、　７．
５Ｈｄｄ、　ＬＨ）。
７．７１（ｄ、　ＬＨ）、　７．７７（ｄ、　１８）、
　８．０７（ｓ、　ＩＨ）、　８．１８（ｄ、　　ｌ１
１）。
工程１３ メタノール３００ｄ中工程１２からのエステル１５、９
　ｇの溶液に、Ｋ、ＣＯ，水溶液（ＩＭ）８０成を加え
た。混合物を室温で１５時間窒素下で撹拌した。メタノ
ールを部分的に蒸発させ、そしてＨＯＡｃ　５−を加え
ることによって反応側を中和した。
生成物をＮ８４Ｃ４２水溶液と２％ＨＯＡｃを含有する
ＥｔＯＡｃとの間に分配した。粗生成物をトルエン：イ
ソプロパノール１０：１そしてそれからトルエン：イソ
プロバノール：酢酸ｔｏ：ｉ：ｏ、ｔを用いてシリカゲ
ル上に精製し、標題化合物１４．８　ｇ（９４％）を得
た。［α］。＝−７５，１°　（ＴＨＦ、ｃ＝４．４１
）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１：ｌ）δ：　（ｐｐｍ）　　：　
　２．０７（ｂ、　２１（、Ｃ）ｈ）。
２．４２−２．６０（ｍ、　６Ｈ，３ＣＨｚ）、　２．
７５（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）。
３．０３（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｚ’）、　３．７７（ｔ、
　１）１．　ＣＨ）、　５．３９（ｓ。
２Ｈ，ＣＨｚ）、　６．９０（ｄ、　ＩＨ，）、　７．
０３（ｓ、　ＩＨ）、　７．０６７．２７（ｍ、　５Ｈ
）、　７．５０（ｄｄ、　ＬＨ）、　７．７０（ｄ、　
ＩＨ）、　７．７７（ｄ、　ＬＨ）、　８．０９（ｓ、
　１８）、　８．１８（ｄ、　ＩＨ）。
ユ＋’ｉ　１士 エタノール中遊離酸の）客演に、ＮａＯＨ１当量を加え
た。混合物を蒸発させ残渣をＨｚＯに溶解し凍結乾燥し
て標題化合物を得た。
実施例３６７ １（（３−（４−クロロ−２−（（エトキシカルボニル
）アミノ）フェニル）−１−（１−（（７クロロー２−
キノリニルメトキシ）フェニル）プロピル）チオ）プロ
パン酸ナトリウム塩（実施例２２９、工程９にあるよう
に）実施例３７７、工程３のラクトンにメチル３−メル
カプトプロパノエートを加え、ベンジリックチオエーテ
ルを得た。酸官能基はスチレン８、工程１の調製に記載
したようなアミンに転化された。それから、カルバメー
トが、４−（ジメチルアミノ）ピリジンの触媒量の存在
下室温に於いて、Ｃ）ＩｚＣｊ２ｚ中エチルク中口チル
クロロホルメートルモルフォリンによる反応によって得
られた。最終的に、エステルは実施例４２、工程２に於
けるようにして加水分解され、標題ナトリウム塩が得ら
れた。
Ｃｉ＋Ｈｚ＊Ｃｆ　Ｊｚ０５ＳＮａ−０，５ＨｚＯとし
て計算した分析イ直　：Ｃ，５７，７７；　　Ｈ，４，
６９；　　Ｎ、　　４．３５実測値：Ｃ，５７，９３；
　　Ｈ，４，５８；　　Ｎ、　４．１５゜失遊艷１しく
生 ３−　（（３−（２−クロロ−６−（ジメチルアミノカ
ルボニル）フェニル）−１−（３−（（７クロロー２−
キノリニル）メトキシ）フェニル）プロピル）チオ）プ
ロパン酸 ５−クロロ−１−テトラロン（カナダ特許第０４８．５
７９号）から出発しそして実施例３６６、工程１−５及
び８−１３の方法を用いて、標題化合物が得られた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤ＋）　　δ：　　１．９０
−３．１０（１５Ｈ，ｍ）。
４、ｏｏｃｘｌｌ、　ｔ）、５．３５−５．５５（２Ｈ
，ＡＢ）、　６．９５−８．０５（ＩＩＨ，ｍ）、　８
．４０（ＩＨ，ｄ）。
大籐斑工１１ ３−　（（：３−　（４−クロロ−２−（ジメチルアミ
ノカルボニル）フェニル）−１−（１−（（７−クロロ
−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）プロピル）ス
ルフィニル）プロパン酸ナトリウムＣＩｌ□Ｃｆ、（２
，５成）中実流側１０９の標題化合物（３００ｍｇ、　
０．５０２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＣＩＩｚＣｊ２
２　　（１ｍＡ）中８５％ｍ−ＣＰＢＡ　（ｓｅｔａ　
−クロロ過安息香酸）　　（９６ｍｇ、　０．５５５ｍ
ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応が（トルエン中４０％ア
セトンによるＴＬＣによって示されたとして）完結した
とき、２５％ＮＨ４０Ａｃ水溶液を加えた。生成物をＥ
　ｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、濾過しそ
して減圧下で蒸発させた。得られた混合物をフラッシュ
クロマトグラフィで精製し標題化合物２２０■（７３％
）を得、これをそのナトリウム塩に転化した（実施例３
６６、工程１３）。
’ＨＮＭＲＣＣｒ：ｈｓＯｃＤｘ）δ：１．９〜２．６
（８８，ｍ）、　２．６３゜２．６５．２．８５　ａｎ
ｄ　２．９０（６Ｈ，４ｓ）、　３．８０（１８，ｎ＋
）。
５．４０（２）１．　ｓ）、　６．９０（１８，ｍ）、
　７．１５（２１１，ｍ）、　７，２０７．４０（４Ｈ
，ｍ）、　７．６５（１８，ｄｄ）、　７．７５（ＩＨ
，ｄ）、　８．０５（２Ｈ，ｏ＋Ｌ　８．５０（１８，
ｄ）。
実施例３７０ ３−　（（３−（３−クロロ−２−（ジメチルアミノカ
ルボニル）フェニル）−１−（３−（（７−クロロ−２
−キノリニル）メトキシ）フェニル）プロピル）チオ）
プロパン酸ナトリウム塩工程ＩＮ、Ｎ−ジメチル２−ク
ロロ−６−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニ
ル）メトキシ）フェニル）−３−オキソ−１−プロペニ
ル）ベンズアミド 実施例３６６、工程１０の操作を用いて、ＭｅｚＡ　Ｉ
　ＮＭｅ、を７−クロロ−３−ヒドロキシ−１−（３Ｈ
）−イソベンゾフラノン（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
＋旦、１０７Ｂ　（１９８４））に加えて、Ｎ、　Ｎ−
ジメチル２−クロロ−６−ホルミル−ベンズアミドを得
た。このアルデヒドを次に実施例３７９、工程５のよう
に実施例３７９、工程３のイリドと反応させて、表題の
化合物を得た。
±塁１　Ｎ、Ｎ−ジメチル２−クロロ−６−（３（３−
（（７−クロロ−２−キノリニ ル）メトキシ）フェニル）−３−オキソプロピル）−ベ
ンズアミド ＭｅＯＨ（１０ｍ）中、工程１のオレフィンの室温を客
演（１，３７ｇ、　２．７１ｍｍｏｌ）にトリス（トリ
フェニルフォスフイン）ロジウム（Ｉ）クロリド（２０
０ｍｇ）を加え、反応を水素雰囲気下１６時間放置した
。反応液をセライトにより濾過し、溶媒を減圧中除去し
、残留物をＢＬＯＡｃ　　：ヘキサン１：１を用いＳｉ
０ｇプラグを通過させた。前操作を繰り返し、表題の化
合物７００■の収量を得た。
’ＨＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）　　δ：　　２．２５（３Ｈ，
ｓ）、　２．７０（３Ｈ，ｓ）。
２．８０−３．２０（３Ｂ、　ｍ）、　３．３５−３．
７５（ＩＨ，ｍ）、　５．１０（２８゜ｓ）、　６．７
０−７．５０（１０１１，ｍ）、　７．８５（ＩＨ，ｂ
ｒ　ｄＬ　８．３０（ＩＩＬ　ｂｒ　ｄ）。
工程３ 実施例２９、方法Ｂ、工程１および実施例３３６、工程
１１〜１３の操作を用いて、表題の化合物を得た。
Ｃ３Ｃ５１Ｌ　ｌ　ｚＮ２ｏａｓＮａ　・１．５Ｈ，０
に関する分析計算値：Ｃ＋　５７．５９；　　Ｈ，４，
９９；　　Ｎ、　４．３３測定値　　：Ｃ，５７，４７
；　ｎ、　５．０３；Ｎ、　４．４０Σ迦艷１３７２ ３−　（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル
）メトキシ）フェニル）−３−（２−ＮＨ−テトラゾル
ー５−イル）フェニル）プロピル）チオ　−２−メチル
−プロパン酸二ナトリウム塩工程１３−メルカプト−２
−メチルプロパン酸実施例１１３、工程１〜２の操作を
用いて、エチル３−メルカプト−２−メチルプロパノア
ートをエチルメタクリレートから得た。このエステルは
次に実施例１、工程８のように加水分解されて、表題の
チオールを得て、これを蒸留により精製した。沸点夕１
００″（：　／　０．５　ｍｍＨｇ。
工程２ 実施例４０の操作を用い、工程２においてＮ。
Ｎ−ジメチル３−メルカプト−プロパンアミドを３−メ
ルカプト−２−メチルプロパン酸により置換し、工程３
においてナトリウム塩生成に対して２当量のＮａＯＨを
使用して、表題の化合物を合成した。
ＣｘｏＨｚｂＣＩ　Ｎ５０ｚＳＮａｚ　・６８ｚＯに関
する分析計算値：Ｃ，４９，６２；　Ｈ，５，２７ｉ　
　Ｎ、　９．６４測定値　　：Ｃ，４９，４８；　　１
１．５．２９；　　Ｎ、　９．５１゜実施例３７３ ３−　（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル
）メトキシ）フェニル）−３−（１−（アミノカルボニ
ル）フェニル）プロピル）チオ）−２メチルプロパン酸
ナトリウム塩 実施例２９、方法Ａ、工程３の操作を用いて、メチル２
−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）−メ
トキシ）フェニル）−２−プロペニル）ベンゾアート（
実施例２９、方法Ｂ、工程６）を酸に加水分解する。実
施例３５、工程２の操作を用い、ｔｅｒ　ｔ−ブチルア
ミンをアンモニアに代えてアミドを得た。次に実施例２
９、方法Ａ、工程１のように３−メルカプト−２−メチ
ルプロパン酸（実施例３７２、工程１）を加えた。最終
的に実施例１４、工程２のように１当量のＮａＯＨを使
用して、表題の化合物が得られた。
Ｃ３Ｇ＋１ＺＩＩＣＩ　Ｎｚ０ａＳＮａ−Ｈ２Ｏに関す
る分析計算値：（：、　６１．１７；　　Ｈ，５，１３
；　　Ｎ、　４．７６゜（／２，６．０２ 測定値　　：Ｃ，６１，２７，Ｈ，４，９４；　　Ｎ、
　４．９３；Ｃｆ、６．２８ 実施例３７４ （＋）３−　（（１−（３−（（７−クロロ−２キノリ
ニル）メトキシ）−フェニル）　　−３−（２−（ジメ
チルアミノカルボニル）フェニル）プロピル）−チオ）
プロパン酸ナトリウム塩工程１　　（＋）Ｎ、Ｎ−ジメ
チル２−（３−ヒドロキシ−３（３−ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシルオキシ）フェニル）フロビル）ベンズア
ミド α−テトラロンから出発し、かつ実施例３６６、工Ｉｆ
〜６の操作を用いて、メチル２−（３−オキソ−３（３
（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシルオキシ）フェニル）
プロピル）ベンゾアートを合成した。このケトンを実施
例３６６、工程７のように還元し、キラルアルコールを
得た。最終的に実施例３６６、工程１０のようにエステ
ルをｎｅｔＡ　Ｉ　ＮＭｅ、と反応させ、表題の化合物
を得た。
［α］　Ｄ　＋　１６．９　（ｃ　＝　０．７５　、　
Ｔ　ＨＦ　）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）δ：　　１．
１（９Ｈ，ｓ）、　１．９（２Ｈ，ｍ）。
２．６５（２１１，ｔ）、　　２．８（３Ｈ，ｓ）、　
　３．１（３）１．　　ｓ）、　　４．３５（ＩＨ，ｍ
）、　　６．５５（ｉｌｌ、　　ｄ）、　　６．７５（
ＩＨ，ｓ）、　　６．８（ＩＨ。
ｄ）、　　７．０（ＬＨ，ｔ）、　　７．２（４８，ｍ
）、　　７．４（６Ｈ，ｍ）＋　　７．７（４１１，ｍ
）　　。
雲畏呈 実施例１、工程８のようにミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂ
ｕ）反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　１　（１９８１）参
照）および加水分解を用いて、工程■の第二アルコール
を転化させ、ｌ）Ｎ、Ｎ−ジメチル２−　（３−（３ヒ
ドロキシフエニル）−３−ヒドロキシプロピル）ベンズ
アミド［αＩＤ　　　３４．１　（Ｃ＝１．１０．　Ｔ
ＨＦ）を得た。最終的に実施例３６６、工程９．１１〜
１３の操作を用いて、このフェノールを表題の酸に転化
した。［α］　ｎ　＋　７２．９　（ｃ＝１．５Ｅ　ｔ
ＯＨ）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＩ　ｆｆ）δ：　　２．１（２Ｈ，ａ
＋）＋　　２．４５−２．６（６Ｈ，ｍ）、　２．７５
（３）１．　ｓ）、　３．１（３Ｂ、　ｓ）、　３．８
（ＩＨ。
ｔ）、　５．３８（２Ｈ，ｓ）、　６．９１（２Ｈ，ｍ
）、　７．０５（ＬＨ，ｓ）。
７．１−７．３（５８，ｍＬ　７．５（１８，ｄｄ）、
　７．７（ＩＨ，ｄ）、　７．８（ＩＨ、ｄ）、　８．
１（ＩＨ，ｓ）、　８．２（ＩＨ，ｄ）。
表題のナトリウム塩に関して： Ｃ＋＋）ｌｉｏｃ　ｌ　Ｎｚ０４ＳＮａ　　・０．３８
ｚＯに対する分析計算値：Ｃ，６３，０６；　Ｈ，５，
２２；　　Ｎ、　４．７４測定値　　：（：、　６３．
０３；　Ｈ，５，１５；　　Ｎ、　４．６６太七艷１３
７５ （−）３−　（（１−（３−（（７−クロロ−２キノリ
ニル）メトキシ）−フェニル）　−３−（２−（ジメチ
ルアミノカルボニル）フェニル）プロピル）−チオ）プ
ロパン酸ナトリウム塩実施例３７４の操作を用い、キラ
ルベンジルアルコールの反転を省略して、表題の化合物
を得た。
この酸の［αＩＤ　　　６８°　（ｃ＝１．１０．　Ｅ
ｔＯＩＩ）。
Ｃｘ＋ＨｓｏＣＩＮｚ０４ＳＮａ−ＨｔＯに関する分析
計算値：Ｃ，６２，７８；　Ｈ，５，２７；　Ｎ、　４
．７２測定値　　：（：、　６２．５５；　　Ｈ，５，
２５；　　Ｎ、　４．６２゜大益史ｌ工亙 ５−ブロモ−２（３−（（２−カルボキシエチル）チオ
）−３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メト
キシ）フェニルプロピル）安息香酸二ナトリウム塩 実施例３６６、工程１〜５．８．９．１１．１２および
実施例１４、工程２の操作を用いて、７−プロモー１−
テトラロンを表題の化合物に変換した。
ＣｚＪｚＪＯｓＳＣＩ　ＢｒＮａｚ　　ＨＩＨｚＯに関
する分析計算値：（：、　５１．４６；　　Ｈ，３，７
２ｉ　　Ｎ、　２．０７゜Ｂｒ、　１１．８ 測定値　　：Ｃ，５１，０２；　　Ｈ，３，４７；　　
Ｎ、　１．９８；Ｂｒ、　１１．３５゜ 実施例３７７ ３　（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−（ジメ
チルアミノカルボニル）フェニル）ブト チオール酢酸（１５，２ ルクロトナート（１０，０ 物を７０″Ｃで加熱した。
温までに冷却した。２５ ｇ、　　１９９ｍｍｏｌ）とメチ ｇ、　　１００ｍ５ｏｌ）の混合 ２日後、反応混合物を室 ％水性ＮＨａＯＡｃを加え、 生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａｚＳＯａで乾燥し、
そして、減圧下で蒸発させた。表題の化合物を黄色油（
１４，８ｇ、９０．０％）として蒸留した（７５°Ｃ／
　０．５　ｍｍ）Ｉｇ）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤり　δ：　　１．３５（３
Ｈ，ｄ）、　２．２６（３）１゜ｓ）、　２．６３（２
Ｈ，ｍ）　、　３．６５（３８，ｓ）、　３．８５（Ｉ
Ｈ，ｍ）工程２　メチル３−メルカプトブタノアートＭ
ｅＯ）１　（１４０ｒＩｄｌ）中、工程１のエステル溶
液（５，０ｇ、　２８．４）に０°ＣでＫｚＣＯｉ　（
３２，０ｇ　。
２３１　ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２５％水性Ｎ
Ｈ４０ＡＣを添加して反応を停止させ、そして、表題の
化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、
蒸発させた。表題のチオールは無色油（３，００ｇ。
７９％）として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＯＣＩｈ）　　δ：　　１．３０
（３１１，ｄ）、　２．１３（１）１゜ｄ）、　２．５
５（２Ｂ、　ｍ）　、　ｇ、３０（ＩＨ，ｍ）、　３．
６２（３Ｈ，ｓ）。
工程３８−クロロ−３−（３−（（７−クロロ−２−キ
ノリニル）メトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−
２−ペンゾキエピンー１−（３Ｈ）−オン 実施例２２９、工程６〜８の操作を用いて、実施例３６
６、工程４のヒドロキシ酸を表題のラクトンに変換した
。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ：１ｃＯｃＤ３）　　δ：　　２．３
５（２８，ｍ）、　３．００（２８゜ｍ）、　５．１５
（ＩＨ，ｄｄ）、　５．４７（２）１．　ｓ）、　７．
００（２８，ａ＋）。
７．２３（ＩＩＩ、　ｄ）、　７．２９（ＩＨ，ｔ）、
　７．４０（ＩＨ，ｄ）、　７．６０（３８，ｍ）、　
　７．７５（ＬＨ，ｄＬ　　８．００（２Ｈ，ｍ）、　
　８．４０（ＩＨ。
ｄ）。
工程４ 実施例２２９、工程９の操作を用いて、工程２のチオー
ルを工程３のラクトンに加えた。次に、実施例２２９、
工程１０の操作を用い、しかし、アンモニアをジメチル
アミンに代えて、表題の化合物を得た。
ＣｘｚＨｌＣｌ　ｚＮｚ０４ｓＮａ−ｔｌｚｏに関する
分析計算値：　　Ｃ，５９，０３；　　Ｈ，５，０６；
　　Ｎ、４．３０測定値　　：　Ｃ，５９，３８；　　
Ｈ，５，０５；　　Ｎ、４．３３゜ニル）メトキシ）フ
ェニル　−３−５−　ジメチルアミノカルボニル　−２
−フラニル）プロピ雲畏土　１−（３−（（７−クロロ
−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）エタノン ３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）ベン
ズアルデヒドにＭｅＭｇＢｒを加え（ＴＨＦ中、Ｏ′Ｃ
）エタノール誘導体を得た。このものを実施例２９、方
法Ｂ、工程５と同様に酸化して表記化合物とした。
’ｔｌ　ＮＭＲ（ＣＩｈＣＯＣＤｚ）　　δ：　　２．
５６（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３Ｃ０）。
５．４４（ｓ、　２Ｈ，０ＣＨｚ）　　７．３４（ｍ、
　ＬＨ）、　７．４４（ｍ、　ＩＨ）。
７．５−７．７（ａ＋、　３Ｈ）、　７．７２（ｄ、　
ＬＨ，Ｊ＝８．６　Ｆｌｚ）、　７．９５８．１０（ａ
＋、　２Ｈ）、　８．４Ｈｄ、　１８．　Ｊ＝８．６　
Ｈｚ）工程２２−ブロモ−１−（３−（（７−クロロ−
２−キノリニル）メトキシ）フェニル）エタノン 工程１のケトン（１０，９ｇ、　３５ｍｍｏｌ）をＨＯ
Ａｃ（２１０ｄ）に解かし、水（３５ｄ）中のＮａＢｒ
０゜（１，７５ｇ、　　１１．７ｍｍ＋ｏｌ）で処理し
、その後４８％ＨＢｒ（３５ｍ）を滴下した。黄色の懸
濁液を５分間撹拌し、フラスコを１０５°Ｃに余熱した
油浴に移した。１１分間で固体は溶解した。更に１０５
°Ｃで５分間撹拌したのち、生成物の臭化水素塩を採取
する前に、反応液を水浴中で冷却した。
Ｎａ１ｌＣＯｔによる塩基化及びＥｔＯＡｅによる抽出
で遊離塩基を分離した。固体をジイソプロピルエーテル
中に懸濁し、濾過し、乾燥して、９．０８　ｇ（６６％
）の表記化合物（ｍｐ、　　１１０−１１２°Ｃ）を得
た。
些毘主　１−　（３−（（７−クロロ−２−キノリニル
）メトキシ）フェニル）−２−（トリフェニルフォスフ
ォラニリジン）エタノン Ｃｌ１ｚＣｊ２　ｚ　　（４５ｍＡり中、工程２のブロ
モケトン（８，７８ｇ、２２．５　ｍｍｏｌ　）とトリ
フェニルフォスフイン（５，９０ｇ、２２．５　ｍｍｏ
ｌ　）の溶液を室温で２時間放置した。ＩＮ　ＮａＯＨ
（６６ＩＲ１）を加え、混液を２時間激しく撹拌した。
トルエンを加え、ＣＨｚＣ１２を蒸発して、１１．４４
ｇ（８９％）の表記化合物を固体（ｍｐ、　　１８７　
１８８°Ｃ）として得た。
分析値（ＣｓＪｚｙＣ１，Ｎ０ｚＰとして）理論値　Ｃ
７５，５９，１１４，７６、Ｎ　２．４５、Ｐ　５．４
１実測値　Ｃ７５，４２、Ｈ４，７５、Ｎ　２．６１．
　　Ｐ　５．０３工程４Ｎ、Ｎ−ジメチル−５〜ホルミ
ル−２−フラン−カルボキサミド 乾燥ＴＨＦ（１２５戚）中のＮ、Ｎ−ジメチル２−（２
−フラニル）イミダシリン（Ａ、Ｊ、力−ベンタース及
びクリストウィック、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ。
４１．３８０３．　　（１９８５））（８，２５ｇ、５
０＋ｎｎ＋ｏｌ）を１．６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（
３３ｄ）でリチウム化した。−７８℃で２時間の夜、こ
の溶液をＴＨＦ（１０ｙｊり中の塩化ジメチルカルバモ
イル（５，０ｄ、５４．５　ｍｍｏｌ　）　’１９液に
撹拌下に細管（カニユーレ）を使用して一１００″Ｃで
移した。
−ｉ　ｏ　ｏ　’ｃで１５分間撹拌を続け、その後この
混合物を室温になるまで放置した。更に２時間後、Ｉ　
Ｍ　ＨｇＳＯ４（１５０ｍ）を加え、■時間撹拌した。
ＥｔＯＡｃ　　（５ｘ　１００ｍ）で抽出し、粗製品を
得た。
この物はカラムクロマトグラフィー（２００ｇのシリカ
ゲル、１０％のｔｅｒ　ｔ−ブタノールを含む１：　２
ＥｔＯＡｃ　　：　ヘキサンで溶離）で精製して５，４
５ｇ（６５％）の表記化合物（ｍｐ、７５７６°Ｃ）を
得た。
分析値（ＣａＨＪＯ３として） 理論値　Ｃ５７，４８、Ｈ５，４３、Ｎ　８．３８実測
値　Ｃ５７，７５、）ｌ　５．１８、Ｎ　８．０７雲提
５Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−（３−（３−（（７−クロロ
−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−オキソ
−１−プロペニル−２−フランカルボキサミド 工程４のフランカルボキシアルデヒド（１，２５ｇ、７
．５　ｍｍｏｌ　）　、工程３のフォスフォラニリデン
（４，２９ｇ　、　７．５ｍ＋ａｏｌ）及びトルエン（
４３ｍｆｆｉ）を４時間８０゛Ｃに加熱した。冷却して
、少量の不溶解骨を濾過して除き、溶液をシリカゲル（
３０ｇ）上で濃縮した。固体はシリカゲル（３００ｇ）
のカラムの上部に置かれ、蟻酸：　ｔｅｒｔ−ブタノー
ル；酢酸エチル：トルエン（１：１０：１００：１００
）で溶離して４．７８　ｇの混合物を得た。アセトニト
リル（２５ｍ）から再結晶して２．５２　ｇ（７３％）
の表記化合物（ｍｐ、　　１４１−１４２°Ｃ）を得た
。
分析値（ＣｚｈＨｚｌＣＰ、Ｎｚ０ａとして）理論値　
Ｃ６７，７５、Ｈ４，９５、Ｃｆ　７．６９、Ｎ　６．
０８実測値　Ｃ６７，４９、Ｈ４，４９、Ｃｆ　７．８
８、Ｎ　６．１３工程６Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−（：３
−　（３（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）
フ五ニル）−３−オキソプロピル−２−フランカルボキ
サミド テルル（６５０ｍｇ、５　ｍｍｏｌ　）をＮａＢＨｉ　
（４５０■、１１．８　ｍｍｏｌ）を含むエタノール（
２０ｄ）に溶解した。反応は自然に始まり、３０分間還
流加熱して完了した。工程５の不飽和ケトン（９２０■
、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した
。メタノール（２０ＩＲ１）を加え、溶液をセライトを
通して濾過した。濃縮後、製品をＥｔｚＯｌＥ　ｔＯＡ
ｃおよびＨ，０の混液間で分配し、続いてカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、１０％のｔｅｒｔ−ブタノ
ールを含む１　：　２ＥｔＯＡｃ　　：　ヘキサンで溶
離）に掛け２４６ｇ（２７％）　　（ｍｐ、　　１２９
−１３１°Ｃ）を得た。
工程７ 実施例２９、方法Ｂ、工程１及び２の手順を使用して、
工程６のケトンをベンジリックブロマイド（ｂｅｎｚｙ
ｌｉｃ　ｂｒｏｍｉｄｅ）に転換した。この物はアセト
ニトリル中のＣｓ、ＣＯ，の存在下３−メルカプトプロ
パノン酸メチルと反応した。最後に、実施例２９、方法
Ａ、工程３と同様に２当量のＮａＯＨでエステルを加水
分解して表記化合物を得た。
分析値（ＣｚＪｌｚｓＣｆ　Ｎｚ０ｓＮａ　Ｈ２１１ｚ
Ｏとして）理論値　Ｃ５７，００，Ｈ５，２８、Ｎ　４
．５４実測値　Ｃ５７，３７、Ｈ４，９３、Ｎ　４．２
８ｍ＋ｍｏ１）に、トリエチルアミン（６６０μＪ２，
４．８ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１７０ｕ　ｌ、　２
．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノビリデン（１０
■、０．０８ｍｎ＋ｏｌ）を加えた。この溶液を５時間
撹拌してから、ＮＨ，ＣＩｌの飽和水溶液を加えた。Ｃ
Ｈ２Ｃｆ、で抽出し、続いてＭｇ５Ｏａ上で乾燥し、真
空で溶剤を蒸発して粗製品を固体として得た。純粋なア
ミド（２６７■）は不純部（２１７■）をＥｔｚＯ：　
ＥｔＯＡｃ　　（９５：５）中でスイッシング（ｓｗｉ
ｓｈｉｎｇ）　Ｌｔ、ついで濾過乾燥することで得られ
た。エステルを実施例４２、工程２と同様にして加水分
解し、表記酸を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ：ｌ）　　δ：　　２．０
２（３１，ｓ）、　２．１０（２１１゜ｓ）、　２．３
５−２．８０（６Ｈ，ｍ）、　３．８８（１）１．　ｄ
ｄ）、　５．４０（２１＋。
ｓ）、　６．９５−７．３５（６８，ｍ）、　７．６０
（１８，ｄｄ）、　７．７５（２８゜ｂｒ　ｄ）、　８
．０（ｉｌｌ、　ｄ）、　８．０５（ＩＨ，ｄ）、　８
．４０（ＬＨ，ｄ）。
８．５５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　ＮＨ）。
実施例３６７で中間体として製造され、室温でＣＨ２Ｃ
ｌ　ｚに溶解されたアニリン（４４０■、０．８−２−
（（（メチルスルフォニル）アミノ　カル３−メルカプ
トプロパノン酸メチルを実施例３７７、工程３（実施例
２２９、工程９に於けるのと同様にして）のラクトンに
加えてベンジリックチオエーテルを得た。実施例１５２
、工程２〜３の手順を使用し、ただし工程２のｐ−トル
エンスルフォンアミドの代わりにメチルスルフォンアミ
ドを使用して、表記化合物を得た。
分析値ＣＣ５ｏＨｔｈＣｌ　ｚＮｚＯｂｓｚＮａｚとし
て）理論値　Ｃ５２，１０、Ｈ３，７９、Ｎ　４．０５
実測値　Ｃ５２，２０、Ｈ３，６９、Ｎ　４．７７３８
３．３８４　び３８８ 実施例２２９、工程９及び実施例４２、工程２の手順を
使用し、実施例３７７、工程３のラクトンを下記化合物
に転換した。実施例３８３及び３８４に対しては、チオ
ール５及び１３を３−メルカプト−２−メトキシプロパ
ノン酸メチルの代わりに使用した。
尖隻班主主ユニ５−クロロー２−　（３−（（２−カル
ボキシブチル）チオ）−３−（３−（（７クロロー２−
キノリニル）メトキシ）フェニル）プロピル）安息香酸
、ニナトリウム塩 元素分析　計算値（ＣＩＩＨ２？ＣＩ　ＪＯｓＳＮａｚ
ｏ、５１１ｚＯとして）： Ｃ，５７，１５；　　）１，４．３３　　ｉ　　Ｎ、２
．１５実測値：　Ｃ，５７，００；　Ｈ，４，３２、Ｎ
、２．１１大隻班主要工：５−クロロー２−　（３−（
（２−カルボキシプロピル）チオ）−３−（３−（（７
−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）プロ
ピル）安息香酸、ニナトリウム塩 元素分析　計算値（Ｃ３ｏＨｔｓＣｆ！　ＪＯｓＳＮａ
ｚｏ、５８ｚＯとして）： Ｃ，５６，５２；　　Ｈ，４，１１ｉ　　Ｎ、２．２０
実測値：　Ｃ，５６，７３；　１１．４．１３　、　　
Ｎ、２．１８尖隻纒主１１：５−クロロー２−（３−（
３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェ
ニル）　−３−（２−カルボキシ−２−メトキシエチル
）チオ）プロピル）安息香酸、ニナトリウム塩 元素分析　計算値（Ｃ３０１１２５Ｃｅ　ｚＮＯｂｓＮ
ａｚｏ、５８ｚ。
として）： Ｃ，５５，１４；　　Ｈ，４，０１；　　Ｎ、２．１４
実測値：　　Ｃ，５４，７１；　　１１，３．７２　；
　　Ｎ、２．０５大英例３９５ ２−　（１（（２−カルボキシエチル）チオ）＝３−（
１（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニ
ル）プロピル）−５−フェニル安息香酸 実施例３７６の二数（３８０ｍｇ、　　０．６ξリモル
）及びフェニルボロン酸（２９５■Ｉ　　Ｚ　４　Ｑ９
モル）を二頚付フラスコに入れ、窒素で５分間−掃した
。
トルエン（６戚）及び２　Ｍ　ＮａｚＣＯ３（１，２ｄ
　）を添加し、フラスコを減圧と窒素流入を三回繰り返
すことにより再度−掃した。テトラキス（トリフ玉ニル
ホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ。
０、０６　＝１．リモル）を加え、得られた混合物を空
気を慎重に排除しながら４時間還流した。次いで混合物
を室温に冷却し、１Ｍ塩酸を添加して水性層を酢酸エチ
ルで抽出した。−緒にした有機層をＭｇ５Ｏａ上で乾燥
し、減圧濃縮した。残渣を５ｉ０２上フラツシユクロマ
トグラフイー（１７：８０８３酢酸エチル：トルエン：
アセトン）によって精製し、標記化合物（３４０■）を
得た。
前記二数の’ＨＮＭＲ（ＣＤｘＣＯＣＤｓ）　　δ：　
　２．１８（２）１゜ｍ）、　２．４３（２Ｈ，ｍ）、
　２．５５（２Ｈ，ｍ）、　２．８８（ＬＨ，ｎ＋）。
３．０５（ＩＦＩ、耐、　３．９８（ＩＦＩ、　ｄｄ）
、　５．４２（２Ｈ，ｓ）、　７．０（２８，ｍ）、　
７．１５−７．８（ＩＬＬ　ｍ）、　７．９８　（ＩＩ
Ｉ、　ｄ）８．０５（ＩＨ，ｄ）、　８．１８（ＬＨ，
ｄ）、　８．４０（ＩＨ，ｄ）。
実施例４００ ３−　（（１−（１−（（７−クロロ−２−キノリニル
）メトキシ）フェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ
カルボニル）−３−ピリジニル）プロピル）−チオ）プ
ロパン酸、ナトリウム塩Ｍｅｌ／ＫｇＣＯ３による処理
を行わなかったことを除いて、実施例４０２、工程３と
同様にして、ケトエステル２を２−プロピル−３−（７
’ロモメチル）２−ピリジンカルボキシレート（Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｒｎ、　。
１９Ｂ９，３２，８２７）と反応させてケトエステルを
得た。ケトンをＮａＢＨ４（実施例４０２、工程４）で
還元し、エステルをＮａＯＨで加水分解し、そしてヒド
ロキシ酸をラクトン化した（実施例２２９、工程６）。
ラクトンから実施例３６６、工程１０−１３と同様にし
て標記化合物を得た。
元素分析　計算値（ＣｉｏＨｚ＊ＣＩ　Ｎ３０ａＳＮａ
として）二Ｃ，６１，４８；　　Ｈ，４，９９；　　Ｎ
、７．１７実測値：　　Ｃ，６１，６２；　　Ｈ，５，
１８；　　Ｎ、７．０６実施例４０２ ３−（（３−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノカル
ボニル）フェニル）−１−（１−（２−（７−クロロ−
２−キノリニル）エチニル）フェニル）プロピル）−チ
オ）プロパン酸、工程１　１−（：３−（２−（７−ク
ロロ−２−キノリニル）エチニル）フェニル）エタノ（
３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エチニル）
ベンズアルデヒドにＭｅＭｇＢｒを添加（０°Ｃ，ＴＨ
Ｆ中）してエタノール誘導体を得、これを実施例２９、
方法Ｂ、工程５と同様にして標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤｆｆ）　　δ：　　２．６
８（３Ｂ、　ｓ）　、　７．５５−７．６８（３Ｈ，ｍ
）、　７．８９−８．０５（６８，ｍ）、　８．３６　
（２８，ｍ）。
工程２　メチル３−　（３−（１−（７−クロロ−２−
キノリニル）エチニル）フェニル）−３−オキソプロパ
ノエート コンデンサー付きの５００＃ｌｌ！フラスコ中で、ＴＨ
Ｆ（２３０ｄ）中に工程１のケトン（５７，０５ｇ、１
８５ミリモル）とジメチルカルボネート（１３，７Ｌｄ
、２．５当量）とを懸濁させた。８０％Ｎａ）！　（１
６，７０ｇ、　　３当量）を数分間に亘って徐々に加え
、ＭｅＯＨ（３７０／　Ｉ　）を添加することにより反
応を開始させた。混合物を室温において撹拌した。混合
物を徐々に溶解させ、水素の発生が止んだ時に混合物を
７０℃において１時間加熱した。室温に冷却後、２５％
酢酸アンモニウム冷水溶液に注ぎ込んだ。固体を集め、
空気乾燥し、酢酸エチル（５０ｄ）含有エタノール（６
００ｄ）中で１８時間振った。標記化合物を淡ベージュ
色固体として得た。６０．３ｇ、８９％ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＩｈ）δ：　３．７０（ｓ、
　３８）　：　３．７３　（小さなピーク、エノール形
のＯＣＬ　）　　；　　７．４５−７．７０（ｍ、　　
６Ｈ）　　；　７．８０−８．１０（ｍ、　　３Ｈ）、
　　８．３６（ｄ、　　２Ｈ）。
工程３　メチル２−　（３−（３−（２−（７−クロロ
−２−キノリニル）エチニル）フェニル）−３−オキソ
プロピル）ベンゾエート ＤＭＦ中、工程２のβ−ケトエステル（５０，０ｇ、０
．１３６モル）及びヨウ化物１（４１，５ｇ。
１、１当Ｎ）のン客演に、Ｏ′Ｃにおいて８０％ＮａＨ
（４，５１ｇ、　　１．１当量）を添加した。水浴を取
り除いて混合物を室温で撹拌した。２時間後、原料物質
が存在しなくなった時点で反応混合物を２５％酢酸アン
モニウム冷水溶液に注ぎ込んだ。集めた固体をエタノー
ル（６０ｄ）中で一晩中振って純粋な付加物６０．０ｇ
（９７％）を得た。
上記物質を酢酸エチル／濃塩酸混合物（１，２Ｎ／２４
０ＩＩ１１）中に懸濁させ、９０°Ｃにおいて４時間加
熱した。室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｆ冷水溶液に注ぎ
込んだ。固体を集めて空気乾燥した。
上記混合物（表記エステル及びその塩を含む）をＭｅｌ
　（４，２５１ｄ）及び粉末１ｈｃ（ｈ　（１８ｇ）を
含むアセトン（５００ｍ）に懸濁した。この混合物をメ
チル化が完了するまで５０°Ｃで３時間加熱した。反応
混合物をＥｔＯＡｃとＨ，０との間で分配した。水相を
ＥｔＯＡｃ　（ｘ　２　）で抽出し、有機相を併せて塩
水で洗浄し、乾燥して濃縮した。得られた残渣をＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン１：１から結晶し、３７．７ｇ（５３％
）の表記化合物を得た。
霊長土　メチル−２−（３−（３−（２−（７クロロー
２−キノリニル）エチニル）フェニル）−３−ヒドロキ
シプロピル）ベンゾエート 工程３のケトン（４，２４ｇ、　９．３１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（６０成）とＭｅＯＨ（２０Ｆｎｌ）の）客演に
０°ＣでＮａＢＨａの一部（４６０ｍｇ、　　１．３当
量）を加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し、反応をアセトン（約１
ｚＮ）を加えて終了した。溶剤を除去し、残渣をＥｔＯ
ＡｃとＨｔＯとの間で分配した。有機相を通常の方法で
処理し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン１：３及びｌ：２）で精製し、３．８４
ｇ（９０％）の泡状表記化合物を得た。
工程５ 実施例３６６の工程１０乃至１３の手順を使用して、表
記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤり　　δ：　　２．２０（
２Ｈ，ｍ）　、　２．４５２．７５（６Ｈ，ｍ）、　２
．７８（３Ｈ，ｓ）、　２．９７（３Ｈ，ｓ）、　４．
０３（ＬＨ，ｔ）＋　７．１９（ＬＨ，ｓ）、　７．３
３（２８，ｓ）、　７．３９−７．５５（４１１，ｍ）
、　７．６５（ＩＨ，ｍ）、　７．７７（１８，ｓ）、
　７．８５−８．０２（４１１，ｎ＋）＋　８．３３（
１８，ｄ）。
実施例４０３ 実施例４１の工程４及び実施例３６６の工程１３の手順
を使用して、表記テトラゾール化合物を得た。
’ＨＮＭＲにナトリウム塩）　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３：　
ＣＤ＋５ＯＣＤｚ）δ：　　１．９５−２．３０（４Ｈ
，ｍ）、　２．４０−２．６０（２Ｈ，ｔ）２．７５−
２．９０（ＩＨ，ｍ）　、　３．１０−３．３０（ＩＨ
，ｍ）　、　３．８５−３．９５（ＩＨ，ｔ）、　　５
．４０（２８，ｓ）、　６．９０−７．３０　（７Ｈ，
ｍ）７．６０−８．１０（４Ｈ，ｍ）、　８．５（ＩＩ
Ｉ、　ｄ）。
元素分析　計算値ＣＣｚｑＨｚｘＣＩ　Ｊｓ０３ＳＮａ
ｚ　　・３＋１２０として） Ｃ，５０，３０；　　Ｈ，４，２２；　　Ｎ、１０．１
１実測値　Ｃ，５０，５４；　　Ｈ，４，２４ｉ　　Ｎ
、１０．１２実施例３６６の工程１０の手順を使用し、
ただし、ＭｅｔＡ　Ｉ　ＮＨ，を使用し７５°Ｃで、実
施例３７７エ程３のラクトンをヒドロキシニトリルに開
環した。それから、実施例３６６の工程１１乃至１２、
表記の酸を実施例３７２の台底に於ける（Ｂｕ３ＳｎＮ
３に依る処理の前の）最後の中間体として得た。実施例
３７２に於けるのと同様にして、ただし、−当量のＮａ
ＯＨを使用して、ナトリウム塩を得た。
元素分析　計算値（Ｃ：１０１１２６Ｃｎ　Ｎｚ０３Ｓ
Ｎａ　　Ｈ０，７Ｈ２Ｏとして） Ｃ，６３，７０ｉ　　Ｈ，４，８８；　　Ｎ、　４．９
５実測値：　　Ｃ，６３，７１；　　Ｈ，４，８３；　
　Ｎ、　４．７４表２の実施例 実施例４３，１１３，３７３及び２９．方法Ｂの操作に
より、表２の化合物を、スチレン１−９及びメチル２−
　（３−（３−（（６−メトキシ−２−キノリニル）メ
トキシ）フェニル）−２−プロペニル）ヘンシェード（
実施例３６６、工程９及び実施例２９．方法Ｂ、工程１
−６の操作を用いて、キノリン４及び３−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドより得られたもの）、チオールミー１２
及び下記のアミン頚：アンモニア、メチルア亙ン、ジメ
チルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、ｔｅｒｔ
−ブチルアミン、イソ−ブチルア５ン、ピペリジン、ピ
ロリジン及びモルホリンから得た。
＝斗※８力忘謔邑寥壱患とと何語 一：　　：　　：　　％　　−寸　で　啼　冑　啼　寸
　ザ　の　寸’ｊ；Ａ　Ｅｊ’：　Ｈま邑８眠邑司繋英
ヨ雪２ｚ％　　ｍ　　ｖ；　　ｉ　　啼　４　の　の　
い　い　の　の　Φ　ω　の時３巳判些冒雫卒娶卒諺用
奎宇雫 ４４　啼　で　Ｎ　４　曾　寸　啼　η　寸　璽　寸　
啼　寸冒号零８８※嬰弓碍二牢邑壬弓諺 （ｔ）　　号Ｌｌ”３　　ｈＡ　　Ｖ＞　　ｉ　　Ｖ＞
　　の　の　［Ｆ］　の　の　■　Ｑ　い去１津６５（
） ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ　：　　２．１
０（２Ｈ，ｎ＋）、　　２．３０−２．６０（６）（、
ｍ）、　　２．７０（３Ｈ，ｓ）、　　２．９０（３Ｈ
，ｓ）＋　　３．９０（ＩＩＩ、　　ｔ）、　　３．９
０（３Ｈ，ｓ）、　　５．３０（２Ｈ，ｓ）＋　　６．
９０（ＩＨ。
ｄｄ）、　　７．００−７．４０（９Ｈ，ｍ）、　　７
．６５（１８，ｄ）、　　７．８５（１８゜ｄ）、　　
８．２０（ＩＨ，ｄ）。
９７　（ナト言つム ’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＤｚ　：　ＣＤ５ＳＯＣＤｚ
）　　δ：　　２．１−２．３（４８゜ｍ）、　２．４
−２．７（４８，ｍ）、　２．７５（３Ｈ，ｓ）、　２
．９（３１１，ｓ）。
３．９５（ＬＨ，ｔ）、　７．０−８．０（１４８，ｓ
＋）、　８．３８（１）１．　ｄ）。
実逓艷１０Ｉｌｌ ’ＨＮＭＲ（ＣＤｆｆＣＯＣＤり　　δ：　　２．２−
２．４（２Ｈ，ｍ）＋　２．５−２．７（４Ｈ，ｍ）、
　２．７−３．０（２８，＋ｍ）、　２．９（３Ｎ、　
ｄ）、　４．０（ＩＩＩ、　　ｔ）、　７．２０−７．
９５（１４１１，ｍ）、　８．０５（ＩＨ，ｂｒ　ｄ）
。
８．３５（ＩＨ，ｄ）。
１８０　（） ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ：　　０．８（
３８，２ｔ、　　ジアステレオ異性体の混合物）　、　
１．２０（３８，ｔ）、　１．５０（２Ｈ。
ｓ）、　２．０５−３．０（７Ｈ，＠）、　３．８８（
ＩＨ，Ｑ）、　４．１０（２Ｈ，２ｑ）、　５．４０（
２Ｈ，ｓ）、　６．９５−７．３５（６８，ｍ）、　７
．５２（ＩＨ。
ｂｒ　ｄ）、７．５９（ＩＨ，ｄｄ）、７．７５（２Ｈ
，ｄ）、８．００（ＩＨ，ｄ）。
８．０３（ＩＨ，ｄ）、　　８．４０（ＩＨ，ｄ）。
実施例２５５（ナトリウム塩） ’　Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤｓＣＯＣＩｈ）　　δ：　　０
．７１　（３Ｈ，ｒｅ、　　ジアステレオマーの混合物
）　、　１．４６（２１（、ｍ）、　２．０５−３．１
６（１０１１，ｍ）、　３．９１（ＩＨ，２ｔ）、　５
．３３（２Ｈ，ｓ）、　６．８３−７．０５（２Ｈ，ａ
＋）、　７．１６（２Ｈ，ｍ）、　７．３３（２Ｈ，ｍ
）、　７．５３（２Ｈ，ｍ）、　７．７０（ＩＩＩ、　
ｄ）、　７．９１（２Ｈ，ｔ）、　８．００（ＩＨ。
ｂｒ　ｓ）、　８．３３（１８，ｄ）。
実施例３７８（酸） ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）　　δ：　　０．８
２（３１１，ｍ、　　ジアステレオマーの混合物）　、
　１．５（２１１，ｍ）、　２．０６（１Ｂ、　ｍ）＋
２．３−２．７（６Ｈ，ｍ）、　２．８５（３Ｈ，２ｓ
）、　２．９７（３Ｈ，２ｓ）。
３．１４（２Ｈ，ｍ）、　３．７８（２Ｈ，ｓ＋）、　
３．８４（ＩＨ，ｍ）、　７．１７．３（８Ｈ，ｍ）、
　７．４１（ＩＨ，ｄ）、　７．４８（ＬＨ，ｄｄ）、
　７．８７（ｉｌｌ、　ｄ）、　８．０（ＬＨ，ｓ）、
　８．２０（ＩＨ，ｄ）。
表主坐失隻班 実施例２８、工程１のスチレン−エステルを、Ｍｅ、Ａ
　Ｉ　ＮＭｅ２又はＭｅｚＡ　Ｉ　Ｎ）Ｉ　ｔＢｕを用
いて、実施例３６６、工程１０のようにしてアミドに変
換した。その後、実施例２８、工程２及び３のように最
終生成物に変換した。場合によって、キノリン１−３を
２−〈ブロモメチル）−７−クロロキノリンの代わりに
用いた。
ＬＬ悲夫施拠 実施例３７７、工程３及び実施例２２９、工程８のラク
トンから開始して、また、実施例３６６、工程１０−１
３の操作を用いて表４の化合物を得た。チオール１，４
，６．１４及び１５並びにＭｅｚＡ　Ｉ　ＮＭｅｚ及び
ＭｅｚＡＮＮＨｚ　　（６５℃における）を合成に用い
た。
表１１里０４み 混成ジチオアセタール形成のための一般的操作＝ＮＮ−
ジメチル３−（（アセチルチオ（３（２−（７〜クロロ
−２−キノリニル）エチニル）フェニル）メチル）チオ
）ブロバンア藁ドＴＦＡ　（）リフルオロ酢酸）３５１
１１Ｚ中３−（２〜（７−クロロ−２−キノリニル）−
エチニル）ヘンズアルデヒド（１０，７４ｇ、　　３６
．６ｎｕａｏｌ）溶液に、室温でチオール酢酸（３，３
４ｇ、　　３．１４ｍ１４３．９問Ｏ１）、続いてＴＦ
Ａ５ｄ中Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−メルカプトプロパンア
ミド（５，８４ｇ。
４３、９　ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間かく拌
した後、氷冷ＮＨａＯＡｃ緩衝液（５００Ｗｔｌ）に注
ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ　　（４Ｘ　２５０ｍｌ
＞で抽出した。合わせた有機層を、Ｎｔｌ、ＯＡｃ緩衝
液（２５０ｍ０、ブライン（２５０ｍｊ）で洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏ，で乾燥した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯ［
１１０：　１０：Ｉを用いたプラグ濾過（ｐｌｕｇ　ｆ
ｉｌｔｒａｔｉｏｎ）により、標記生成物１０．６ｇ（
６０％収率〉を得た。
前記一般的操作、実施例１４．３３及び２２８の操作を
用いて、チオール１，３．１６及び１７、ヨウ化物ｌ及
び２及び２−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル並びに
表５の化合物を合成した。実施例４０、工程３の操作を
用いて、ニトリル誘導体からテトラゾール（実施例４０
５及び４０６）を得た。
＝　　Ｕつ　　Ｏ Ｕ）　　　　・　　　Ｎ ３９１（）： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　：　　２．６０−３．１
５（４８，ｍ）、　　２．９１（３Ｈ，ｓ）、　　３．
０３（３８，ｓ）、　　４．１０−４．３５（２Ｈ，ｍ
）、　　５．０９（ＩＨ，ｓ）、　　７．３０−８．０
５（１３Ｈ，ｍ）、　　８．３５（ＩＨ，ｄ）。
４０７（二　）： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：＋）δ　：　　４．１０（４
Ｈ，ｌｌ）、　　４．６８　　（ＩＨ。
ｓ）、　　６．９５−８．１０（１８１（、ｍ）、　　
８．４３（ＩＩ、　　ｄ）、　　１２．９５（２Ｈ。
ｂｒｓ）。
４０８（二　）： ’ＨＮＭＲＣＣＤｚＣＯＣＤｓ）　　δ：　　４．２０
（４Ｈ，ｍ）、　　４．７４　　（ＩＨ。
ｓ）、７．１０−８．１５（１６Ｈ，＋ｗ）、８．３８
（ＩＨ，ｄ）。
４１０（）： ’ＨＮＭＲＣＤＣｊ！　３）δ　：　　２，５６−２．
９５（４Ｈ，ｍ）、　　２．８５（３Ｈ，ｓ）、　　３
．１０（３Ｂ、　　ｓ）、　　３．７０−３．９６（２
１１，＋ｍ）＋　　４．８９（ＩＮ、ｓ）、　　７．１
０−７．７５（１２Ｈ，＊）、　　８．０５−８．１８
（２１１，ｍ）。
表１シしも褐閣 実施例４０２の一般的方法を使用して、表６の化合物を
合成した。ケトエステル１〜３、チオール１．３及び１
８、ヨウ化物１〜３．２−（ブロモメチル）ニトロベン
ゼン、及び２−プロピル−３−ブロモメチル−２−ピリ
ジンカルボキシレート〈ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー、３２巻、８２７頁、１９８９年〉を
使用した。ある場合には、ＭｅｚＡ　ｊ！　ＮＲ２によ
るアミドの形成を避けた。そのほかの場合には、Ｍｅｚ
Ａ　Ｉ　Ｎ１（ｔＢｕ。
ＭｅｚＡｊ２ＮＲｚ　　（６５℃で）を使用した。実施
例４２６については、ニトリルが８０℃でＭｅＪ　ｊ！
　Ｎ）１．により得られ、テトラゾールに変換する（実
施例４０、工程３のように）。
大旌男主８９（Ｊ□Ｌ： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　：　　２．１２（２Ｈ，
ｑ）、　　２．４２−２．５８（４１１，ｍ）、　　２
．７０−２．８２（Ｉｌｌ、　　ｍ）、　　２．９０−
　３．２３（３１１，ｍ）３．３２−３．５０（２１＋
、　　ｌ１１）、　　３．８０（ＩＨ，ｔ）、　　６．
５５（ＬＨ，ｄ）。
６．９４−７．１７（２１１，ｍ）、　　７．１８（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　　７．３２−７．４８（４Ｈ。
曙）、　　７．７２（ＩＨ，ｄ）、　　７．９０（ＩＨ
，ｄ）、　　８．０６（ＩＩＩ、　　ｄ）。
８．１８（Ｉｌｌ、　　ｄ）。
実摘組し９３　（敢し： ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤｔ）　　δ　：　　２．２８
（２１１，ｍ）　、　　２．５０（２！Ｉ。
ｍ）、　　２．６３（２１１，ｍ）、　　２．７５−３
．００（２８，ｍ）、　　４．０２（ｌｔｌ。
ｄｄＬ　　６．８６（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、７．２０−７
．６５（ＩＯＨ，ｍＬ　　７．７５−８．０５（５Ｈ，
ｍ）、　　８．３２（Ｉｎ、　　ｄ）。
大施舅」」２舅力□と： ’ＨＮＭＲ（ＣＤ：１ｃＯｃＤ３）　　δ　：　　１．
４１（９８，ｓ）、　　２．２５（２１１゜ｍ）、　　
２．４８（２１１，ｍ）、　　２．６０（２Ｈ，ｍ）、
　　２．６８−２．９３（２１１ｍ）、　　４．０２（
ＩＨ，ｍ）、　　６．９３（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　　７
．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ）、　　７．４８−７．７
０（５Ｈ，ｍ）、　　７．７６−８．０５（５）１．　
　ｍ）。
８．３３（１８，ｄ）。
３９９（１ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤり　　δ　：　　２．２２
（２Ｈ，ｔ）、　　２．４５−２．５（ＩＨ，ｍ）、　
　２．５（ＩＨ，ｄ）、　　２．５５−２．６２（ｌｔ
ｌ、　　ｍ）、　　２．６（１，Ｈ，ｄ）、　　２．９
−３．０（１Ｂ、　　ｍ）＋　　３．０−３．１（ＩＨ
，ｍ）、　　４．０４、Ｈｌｌｌ、　　ｎ＋）、　　７
．３８（２Ｈ，ｔ）、　　７．４５−７．６（４ｔｌ、
　　ｍ）。
７．６２（ＩＨ，ｄ）、　　７．７５（ＩＨ，ｓ）、　
　７．８−８．０（４Ｈ，ｍ）。
８．０５（ＩＩＩ、　　ｓ）、　　８．３５（ＩＨ，ｄ
）。
実施例４０１（酸）： ’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤ：＋Ｃ０ＣＤｚ）　δ：　　１．
４２（９Ｈ，ｓ）＋　２．２５（２）１ｍ）、　２．５
０（２Ｈ，ｍ）、　２．６０（２Ｈ，ｍ）、　２．７９
（２１１，ｍ）４．０２（ＩＩＩ、　ｔ）、　７．１２
（ｉｌｌ、　ｓ、Ｎ）ｌ）、　７．２８（３Ｈ，ｍ）７
．４１−７．５５（４１１，ｍ）、　７．６５（ＩＩＩ
、　ｍ）、　７．７９−８．０３（５Ｈ。
ｍ）、　８．３５（ＬＨ，ｄ）。
実施例４１１　（酸）： ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤｆｆＣＯＣＤｆｆ）δ：　１．０５
−１．１０（３１１，２ｄ、ジアステレオマーの混合物
）　、　２．０７−３．００（７８，ｍ）３．９６（Ｉ
ＩＩ、　２ｔ）、　５．４３（２Ｈ，ｓ）、　６．９６
（２１１，ｍ）、　７．１５７．３０（２Ｈ，ｍ）、　
７．４５（２８，ｍ）、　７．６０（２１１，ｍ）、　
７．７５（ＬＨ，ｄ）、　７．９０（ＩＩＩ、　ｄ）、
　８．００（２Ｈ，ｍ）、　８．４０（ＬＨ。
ｄ）。
一路側４１２（二数）： ’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ：ｌ）　　δ：　　２．２
５（２８，ｍ）、　２．７２（２Ｈ＋１）、　　２．９
５（ＬＨ。
２ｓ＋　　シアステ ４．１７（ＩＨ，ｍ）。
ｍ）、　８．３５（１８゜ ｍ）、　　３．０２（ｌｔｌ、　　ｍ）、　　３．３４
−３．３７（３１１゜レオマーの混合物）　、　３．８
８（ＩＩＩ、　ｍ）。
７．０５−７．７０（９Ｈ，ｍ）、　　７．７０−８．
０５（５Ｈ。
ｄ）。
完全ミ□ミ整葺二＝＝Ｏ：ｌ：　Ｏ＝＝：ｌ：　＝：翼
　協　８　臨　※　冑　♀　己　窒　零　；　零　零　
リ　零　零　８　ズ　軽−一一一一一一一一一一一一一
一一一一一※　Ｓ　　ｇ　　；　　４　４　　ご　旨　
と　じ　ざ　ま　８　甜　認　※　品　臣１１眠邑主監
邑与邑２＝英邑邑芝実葺忌真葺憂葺廃真貫貫真ヨ茄流云
与真□’？Ｈ弱’３￥ｆａ諾ｎ嵩品嵩嵩高品品品詰品；
￥爽真葺葺ＣＣＣに己巴舵巳舵置葺真真貫貫蔑宗６宗夏
影Ｓ真院蔑貫言寺誓 １罰蓬既長杉宴影葺真客貫只呑只只玉旨葺貌渭影葺真葺
葺民仁鋭巳く院く院 訃伐邑閣嬰醐静旧目０貫翻糾貢發むト目ｌ毎ｌ弓０発 ０発 害族倒　　　　Ｙ ４１１　　　−ＣＨ２Ｏ− ４１２−ＣＨ−ＣＨ− ４１３−ＣＨ２Ｏ− ４１４−ＣＨ＝ＣＨ− ４１５−ＣＨｚＣＨｚ− ４１６−ＣＨ２０〜 ４１７　　　−ＣＨ＝ＣＨ− ４１８−ＣＨｔＯ− ４１９−Ｃ）１＝ＣＨ− ４２０−ＣＨ＝Ｃ）ｌ− ４２１−Ｃ）１．０− ４２２　　　−ＣＩ（，０− ４２３−Ｃ）Ｉ−Ｃ）ｌ− ＊Ｆｕｒ＝フランジイル 表　７（続き） 一 ５ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨａＯ ５ＣＨ２ＣＩ（ＯＣＨ：１）ＣＯＺ）ＩＳ（ＣＨｚ）　
ｚｃＯＪ ＳＣ）ＩＺｃ）ｌ（ＣＨ３）ＣＯＺＨ −５（ＣＨ，）、ＣＯ□Ｈ ５（Ｃ）Ｉｔ）ｚｃＯｔＨ ５Ｃ）１２Ｃ）ｌ（ＣＩ（３）ＣＯＪ ＳＣＨｔＣＨ（ＣＨｔＣＨｓ）ＣＯｚＨ５（ＣＨＪ　Ｚ
ＣＯＺＨ ５（ＣＨＪｔＣＣｈＨ −５（Ｃ）ｌｚ）　ｔｃＯｔＨ −５（ＣＮＪ　ＺＣＸｈＨ ５（Ｃ）Ｉｚ）　ＺＣＯＺＨ （ＣＨｚ）ｚ（１，２−Ｐｈｅ）Ｎｏｗ（ＣＨｚ）ｚ（
１，２−Ｐｈｅ）αｈＨ（ＣＨｚ）　ｚ　（１，４−（
２−（ＣＨａＯ）　−Ｐｈｅ）　）ＣＯＪ−（ＣＨりｔ
　（１，４−（２−（ＣＨ３０）　−Ｐｈｅ）　）ＣＯ
Ｊ（ＣＨｚ）　ｚ　（１，２−Ｐｈｅ）ＣＨ（ＣＨ３）
Ｃ０Ｊ（ＣＨｚ）ｚ（１，２−Ｐｈｅ）ＣＩ（ＣＨｓ）
ＮＨＣＯｚＣＨｚＣＨｚ−（ＣＨｚ）　ｚ　ＣＬ　３−
Ｐｈｅ）Ｃ（Ｃ）Ｉｓ）　ｚｃＯｚＨ（Ｃ）ＩＪｚ（１
，２−Ｐｈｅ）Ｃ（ＣＨ３）ｚｃＯＮＨ３（０）ｚｃＴ
。
（Ｃ）ｌｘ）ｚ（１−３，Ｐｈｅ）ＣＨ（ＣＨ，）ＣＮ
、Ｈ（Ｃ）ｌｘ）　ｚ　（１，３−Ｐｈｅ）　ＣＨ（Ｃ
）Ｉ：１）ＣＯＮ　（Ｃ）＋３）　ｚ−（Ｃ）１ｔ）ｚ
（１８２−Ｐｈｅ）Ｃ）ｌｚｓ（０）ｚｃＦ＋−（ＣＴ
ｏ）　ｔ　（１，２−Ｐｈｅ）　Ｃ（ＣＨ３）　ｚＮＨ
ｃＩ）Ｃ（ＣＦ＋３）　３−（Ｃ）１ｘ）ｚ（１，２−
Ｐｈｅ）Ｃ）Ｉｇｓ（０）ＣＨｚＣＨ３０バート ザンボニ ミシエル　エル。
ベリ イ カナダ国、エッチ９アール９ゼット７　ケベック、ボン
テークレール、シャン　ダヴイヨン　１１４力ナダ国、
エッチ４エヌ１ビー１．ケベック、デグワイアナンバー
９１１　　サン−ローラン、ブール　１７５手続補正歯 （方式） （１）別紙の通り、 明細書１通を提出致します。
平成２年９月１２８

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿
    ２〜Ｃ＿８アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキニル、−
    ＣＦ＿３、−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾２、−Ｓ（Ｏ）
    ＿２Ｒ＾２、−ＮＲ＾３Ｒ＾３、−ＯＲ＾３、−ＣＯＯ
    Ｒ＾３、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＾３Ｒ＾
    ３、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、−Ｎ＿３、置換された若しく
    は置換されないフェニル、置換された若しくは置換され
    ないベンジル、置換された若しくは置換されない２−フ
    ェネチル又は置換された若しくは置換されないピリジル
    である。 Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アル
    ケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３、置換
    された若しくは置換されないフェニル、置換された若し
    くは置換されないベンジル又は置換された若しくは置換
    されない２−フェネチルである。 Ｒ＾３はＨ又はＲ＾２である。 Ｒ＾４はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＣＮ、−ＯＲ＾
    ３、−ＳＲ＾３、ＮＲ＾３Ｒ＾３又はＣ＿１〜Ｃ＿８ア
    ルキルである。 ＣＲ＾３Ｒ＾４は天然アミノ酸のラジカルであることが
    できる。 Ｒ＾５はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−Ｎ＿３、−ＣＮ
    、−ＳＲ＾２、−ＮＲ＾３Ｒ＾３、−ＯＲ＾３、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３又は−Ｓ（Ｏ）
    ＿２Ｒ＾２である。 Ｒ＾６は−（ＣＨ＿２）＿５−Ｃ（Ｒ＾７Ｒ＾７）−（
    ＣＨ＿２）＿５−Ｒ＾８又は−ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾１＾
    ２Ｒ＾１＾２である。 Ｒ＾７はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである。 Ｒ＾８はＡ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、Ｓ又はＯ
    から選択される１又は２個の核ヘテロ原子を含み、複素
    環ラジカルの各環が５又は６個の原子から形成される単
    環又は二環式複素環ラジカル又はＢ）ラジカルＷ−Ｒ＾
    ９である。 Ｒ＾９は２１個までの炭素原子を含み、（１）炭化水素
    ラジカル又は（２）有機非環式又は環内に１個以下のヘ
    テロ原子を含む単環式カルボン酸のアシルラジカルであ
    る。 Ｒ＾１＾０は−ＳＲ＾１＾１、−ＯＲ＾１＾２又は−Ｎ
    Ｒ＾１＾２Ｒ＾１＾２である。 Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
    ＾１＾４、置換された若しくは置換されないフェニル、
    又は置換された若しくは置換されないベンジルである。 Ｒ＾１＾２はＨ、Ｒ＾１＾１、アダマンチル、ナフチル
    、ハロゲン置換Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ６アルキレン−ＯＲ＾３であるか又は同じＮに結合した
    ２つのＲ＾１＾２基はＯ、Ｓ又はＮから選択される２個
    までのヘテロ原子を含む５又は６員環を形成することが
    できる。 Ｒ＾１＾３はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
    アルケニル。 Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３又は置換されな
    いフェニル、ベンジル若しくは２−フェネチルである。 Ｒ＾１＾４はＨ又はＲ＾１＾３である。 Ｒ＾１＾５はＲ＾３又はハロゲンである。 Ｒ＾１＾６はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル又はＯＨであ
    る。 Ｒ＾１＾７はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
    アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキニル又は置換された
    若しくは置換されないフェニル、ベンジル若しくは２−
    フェネチルである。 Ｒ＾１＾８はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
    アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３又
    は置換された若しくは置換されないフェニル、ベンジル
    若しくは２−フェネチルである。 Ｒ＾１＾９はＣ＿４〜Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
    アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３、
    置換されたフェニル又は置換されないフェニル、ベンジ
    ル若しくは２−フェネチルである。 Ｒ＾２＾０はＨ又はＲ＾１＾７である。 ｍ及びｍ′は独立して０〜８である。 ｎ及びｎ′は独立して０又は１であるが両方０であるこ
    とはない。 ｐ及びｐ′は独立して０〜８である。 ｍ＋ｎ＋ｐはＸ＾２がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）＿
    ２であるとき１〜１０である。 ｍ＋ｎ＋ｐはＸ＾２がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６であるとき０
    〜１０である。 ｍ′＋ｎ′＋ｐ′はＸ＾３がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（
    Ｏ）＿２であるとき１〜１０である。 ｍ′＋ｎ′＋ｐ′はＸ＾３がＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である
    とき０〜１０である。 ｒはＺ＾１がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）であるとき
    ０又は１である。 ｒはＺ＾１が−ＣＯＮＲ＾３であるか又はｎ＝０のとき
    １である。 ｒ′はＺ＾２がＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）であると
    き０又は１である。 ｒ′はＺ＾２が−ＣＯＮＲ＾３であるか又はｎ′＝０の
    とき１である。 ｓは０〜３である。 Ｑ＾１及びＱ＾２は独立して−ＣＯＯＲ＾３、テトラゾ
    ール、メチルテトラゾール、−ＣＯＯＲ＾４、−ＣＯＮ
    ＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ＾１＾
    ２Ｒ＾１＾２、−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２−ＯＨ、−ＣＯＣ
    Ｈ＿２ＯＨ、−ＮＲ＾７Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３、−Ｃ
    （Ｏ）Ｒ＾１＾９、−ＮＲ＾２＾０Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾１＾
    ７、−ＮＲ＾１＾２Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２、
    −ＮＲ＾７、Ｃ（Ｏ）Ｒ＾１＾８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＾
    １＾２Ｒ＾１＾２、−Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾８、−Ｓ（
    Ｏ）Ｒ＾１＾８、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾
    ２、−ＮＯ＿２、Ｓ−置換フェニル、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    であるか又はＱ＾１ あるいはＱ＾２がＣＯＯＨ、であり、Ｒ＾４が−ＯＨ、
    −ＳＨ又は−ＮＨＲ＾３である場合には、Ｑ＾１あるい
    はＱ＾２とＲ＾４とそれらが結合している炭素は脱水に
    よって複素環を形成することができる。 ＷはＯ、Ｓ又はＮＲ＾３である。 Ｘ＾１はＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）＿２−、−
    ＮＲ＾３又は−ＣＲ＾３Ｒ＾３−である。 Ｘ＾２及びＸ＾３は独立してＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ
    ）＿２又はＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である。 Ｙは−ＣＲ＾３＝ＣＲ＾３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ＾３
    Ｒ＾３−Ｘ＾１−、−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−、−Ｃ
    Ｒ＾３Ｒ＾３−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−、▲数式、化
    学式、表等があります▼Ｃ＝Ｏ、▲数式、化学式、表等
    があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｏ
    、Ｓ、又はＮＲ＾３；である。 Ｚ＾１及びＺ＾２は独立して−ＣＯＮＲ＾３−又は−Ｈ
    ＥＴ（−Ｒ＾３−Ｒ＾５）−であり、但しそれらの少な
    くとも１個は−ＨＥＴ（−Ｒ＾３、−Ｒ＾５）−である
    。 ＨＥＴは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学
    式、表等があります▼である。）で表わされる化合物及
    びその医薬的に使用し得る塩。 ２、置換基が次の通りである請求項１記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 表１（続き） ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ３、２−（３−（３−（２−（７−クロロキノリン−２
    −イル）エテニル）フェニル−３−（２−カルボキシエ
    チルチオ）プロピル）安息香酸、二ナトリウム塩、 ２−（３−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
    ル）エテニル）フェニル）−３−（２−（ジメチルカル
    バモイル）エチルチオ）プロピル）安息香酸、ナトリウ
    ム塩、３−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
    ル）エチル）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイル
    ）エチルチオ）メチル）安息香酸、ナトリウム塩、 ５−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
    エテニル）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイル）
    エチルチオ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸、 ３−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
    エテニル）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイル）
    エチルチオ）メチル）安息香酸、 ４−（（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）
    エテニル）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイル）
    エチルチオ）メチル）安息香酸、 ３−（（２−カルボキシエチルチオ）（３−（２−（７
    −クロロキノリン−２−イル）エテニル）フェニル）メ
    チル）安息香酸、 ６−（３−カルボキシフェニルチオ）−６−（３−（２
    −（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フェニ
    ル）−３−メチルヘキサン酸、 ３−（（３−（（７−クロロキノリン−２−イルメチル
    ）オキシ）フェニル）（２−（ジメチルカルバモイル）
    エチルチオ）メチル）安息香酸、ナトリウム塩、 ３−（（３−カルボキシフェニルチオ）（３−（２−（
    ７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フェニル）
    メチル）安息香酸、 ３−（（３−（（７−クロロキノリン−２−イルメチル
    ）オキシ）フェニル）（２−（ｔ−ブチルカルバモイル
    ）エチルチオ）メチル）安息香酸、ナトリウム塩、 ５−（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキ
    シ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソプ
    ロピル）チオ）メチル）−３−ピリジンカルボン酸、ナ
    トリウム塩、 ３，３′−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル
    ）メトキシ）フェニル）メチレン）ビス（チオ））ビス
    （安息香酸）、二ナトリウム塩、 ３−（（（４−カルボキシフェニル）チオ）（３−（２
    −（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル
    ）メチル）安息香酸、二ナトリウム塩、 ３−（（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エ
    テニル）フェニル）（（４−（ジメチルアミノカルボニ
    ル）フェニル）チオ）メチル）安息香酸、ナトリウム塩
    、 ３−（２−（（２−カルボキシエチル）チオ）−２−（
    ３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェ
    ニル）エチル）安息香酸、 ３−（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル
    ）エテニル）フェニル）−１−（（２−カルボキシ−４
    −ピリジニル）チオ）メチル）安息香酸、 ３−（１−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−１−
    （３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル
    ）フェニル）メチル）安息香酸、二ナトリウム塩、 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）−３−（（２−カルボキシエチル）
    チオ）プロピル）安息香酸、 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミノ−３
    −オキソプロピル）チオ）プロピル）安息香酸、ナトリ
    ウム塩、２，２′−（（（３−（（７−クロロ−２−キ
    ノリニル）メトキシ）フェニル）メチレン）ビス（チオ
    ））ビス（安息香酸）、二ナトリウム塩、 ２−クロロ−５−（（３−（（７−クロロ−２−キノリ
    ニル）メトキシ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−
    ３−オキソプロピル）チオ）メチル）安息香酸、ナトリ
    ウム塩、 ２，２′−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル
    ）メトキシ）フェニル）メチレン）ビス（チオメチル）
    ビス（安息香酸）、二ナトリウム塩、 ２−（（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキ
    ソプロピル）チオ）メチル）チオ）メチル）安息香酸、 ３−（（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エ
    テニル）フェニル）（（４−（ジメチルアミノ）−４−
    オキソプロピル）チオ）メチル）安息香酸、 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）−３−（（３−（（２−メチル−２
    −プロピル）アミノ）−３−オキソプロピル）チオ）プ
    ロピル）安息香酸、ナトリウム塩、 ２−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル
    ）エチル）フェニル）−３−（（３−（（２−メチル−
    ２−プロピル）アミノ）−３−オキソプロピル）チオ）
    プロピル）安息香酸、 ３−（３−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル
    ）エチル）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミノ）
    −３−オキソプロピル）チオ）プロピル）安息香酸、 ２−（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキ
    シ）フェニル）（（３−ジメチルアミノ−３−オキソプ
    ロピル）チオ）メチル）安息香酸、 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）−３−（（３−オキソ−３−（１−
    トリシクロ［３，３，１，１＾３＾，＾７］デシル）ア
    ミノ）プロピル）チオ）プロピル）安息香酸、ナトリウ
    ム塩、Ｎ，Ｎ−ジメチル３−（（１−（３−（（７−ク
    ロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（
    ２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）プロ
    ピル）チオ）プロパンアミド、ナトリウム塩、 Ｎ，Ｎ−ジメチル３−（（１−（３−（（７−クロロ−
    ２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）
    プロピル）チオ）プロパンアミド、ナトリウム塩、 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）−３−（（３−ジメチルアミノ−３
    −オキソプロピル）チオ）プロピル）ベンゼン酢酸、ナ
    トリウム塩、３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−
    キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（ジメ
    チルアミノカルボニル）フェニル）プロピル）チオ）プ
    ロパン酸、ナトリウム塩、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（１−（３−（（７−クロロ
    −２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−１−（３−
    （（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル
    ）メチル）チオ）プロパンアミド、ナトリウム塩、３−
    （（（３−カルボキシフェニル）チオ）（３−（（７−
    クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）メチル
    ）安息香酸、 二ナトリウム塩、 ３−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メト
    キシ）フェニル）（３−（２−ジメチルアミノ−２−オ
    キソエチル）フェニル）メチル）チオ）プロパン酸、ナ
    トリウム塩、 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−（ジメ
    チルアミノカルボニル）フェニル）プロピル）チオ）プ
    ロパン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（３−（３−（（７−
    クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−
    （（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）チ
    オ）プロピル）ベンズアミド、ナトリウム塩、 Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（３−（３−（２−（７−クロロ
    −２−キノリニル）エチル）フェニル）−３−（（２−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）チオ）プ
    ロピル）ベンズアミド、ナトリウム塩、 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（２−ジメチルアミノカル
    ボニル）フェニル）プロピル）チオ）−２−エチルプロ
    パン酸、ナトリウム塩、 ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
    ル）エチル）フェニル）−３−（２−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）フェニル）プロピル）チオ）−２−エ
    チルプロパン酸、二ナトリウム塩、 ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
    ル）エチル）フェニル）−３−（２−（（４−メチルフ
    ェニルスルホニルアミノカルボニル）フェニル）プロピ
    ル）チオ）−２−エチルプロパン酸、一ナトリウム塩、 ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
    ル）エチル）フェニル）−３−（２−（Ｎ−メチル−１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）プロピル）チ
    オ）−２−エチルプロパン酸、二ナトリウム塩、２−（
    ３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ
    ）フェニル）−３−（（２−エチル−３−（ジメチルア
    ミノ）−３−オキソ−プロピル）チオ）プロピル）安息
    香酸、ナトリウム塩、 ２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニル）−３−（（３−アミノ−２−エチル
    −３−オキソプロピル）安息香酸、ナトリウム塩、 ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
    ル）エチル）フェニル）−３−（２−（（エトキシカル
    ボニル）アミノ）フェニル）プロピル）チオ）−２−エ
    チルプロパン酸、ナトリウム塩、 ３−（（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メト
    キシ）フェニル）（（（２−（ジメチルアミノカルボニ
    ル）フェニル）メチル）チオ）メチル）チオ）プロパン
    酸、ナトリウム塩、 ３−（（３−（２−（アミノカルボニル）フェニル）−
    １−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ
    ）フェニル）プロピル）チオ）−２−メトキシプロパン
    酸、 ナトリウム塩、 ３−（（１−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニ
    ル）エチル）フェニル）−３−（２−シアノフェニル）
    プロピル）チオ）−２−エチルプロパン酸、ナトリウム
    塩、 ３−（（３−（４−クロロ−２−（メチルアミノカルボ
    ニル）フェニル）−１−（３−（（７−クロロ−　２−
    キノリニル）メトキシ）フェニル）プロピル）チオ）プ
    ロパン酸、５−クロロ−２−（３−（（２−カルボキシ
    エチル）チオ）−３−（３−（（７−クロロ−２−キノ
    リニル）メトキシ）フェニル）プロピル）安息香酸、 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシイ
    ミノ）エチル）フェニル）プロピル）チオ）−２−メチ
    ルプロパン酸、ナトリウム塩、 （＋）−３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノ
    リニル）メトキシ）フェニル）−３−（４−クロロ−２
    −ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プロピル）チ
    オ）プロパン酸、ナトリウム塩、 （−）３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリ
    ニル）メトキシ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−
    ジメチルアミノカルボニル）フェニル）プロピル）チオ
    ）プロパン酸、ナトリウム塩、 ３−（（３−（４−クロロ−２−（（エトキシカルボニ
    ル）アミノ）フェニル）−１−（３−（（７−クロロ−
    ２−キノリニルメトキシ）フェニル）プロピル）チオ）
    プロパン酸、ナトリウム塩、 ３−（（３−（２−クロロ−６−（ジメチルアミノカル
    ボニル）フェニル）−１−（３−（（７−クロロ−２−
    キノリニル）メトキシ）フェニル）プロピル）チオ）プ
    ロパン酸、３−（（３−（４−クロロ−２−（ジメチル
    アミノカルボニル）フェニル）−１−（３−（（７−ク
    ロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）プロピル
    ）スルフィニル）プロパン酸、ナトリウム塩、 ３−（（３−（３−クロロ−２−（ジメチルアミノカル
    ボニル）フェニル）−１−（３−（（７−クロロ−２−
    キノリニル）メトキシ）フェニル）プロピル）チオ）プ
    ロパン酸、ナトリウム塩、 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（２−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）フェニル）プロピル）チオ）−２−メチ
    ルプロパン酸、二ナトリウム塩、 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（２−（アミノカルボニル
    ）フェニル）プロピル）チオ）−２−メチルプロパン酸
    、 ナトリウム塩、 （＋）３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリ
    ニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（ジメチルア
    ミノカルボニル）フェニル）プロピル）チオ）プロパン
    酸、 ナトリウム塩、 （−）３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリ
    ニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−ジメチルアミ
    ノカルボニル）フェニル）プロピル）チオ）プロパン酸
    、ナトリウム塩、 ５−ブロモ−２−（３−（（２−カルボキシエチル）チ
    オ）−３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メ
    トキシ）フェニルプロピル）安息香酸、二ナトリウム塩
    、 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−（ジメ
    チルアミノカルボニル）フェニル）プロピル）チオ）ブ
    タン酸、ナトリウム塩、 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（５−（ジメチルアミノカ
    ルボニル）−２−フラニル）プロピル）チオ）プロパン
    酸、ナトリウム塩、 ３−（（３−（２−アセチルアミノ）−４−クロロフェ
    ニル）−１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）プロピル）チオ）プロパン酸、 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−（（（
    メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）フェニル）プ
    ロピル）チオ）プロパン酸、二ナトリウム塩、５−クロ
    ロ−２−（３−（（２−カルボキシブチル）チオ）−３
    −（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）
    フェニル）プロピル）安息香酸、二ナトリウム塩、 ５−クロロ−２−（３−（（２−カルボキシプロピル）
    チオ）−３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）プロピル）安息香酸、二ナトリウ
    ム塩、５−クロロ−２−（３−（３−（（７−クロロ−
    ２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−カ
    ルボキシ−２−メトキシエチル）チオ）プロピル）安息
    香酸、二ナトリウム塩、 ２−（３−（（２−カルボキシエチル）チオ）−３−（
    ３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェ
    ニル）プロピル）−５−フェニル安息香酸、 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（２−ジメチルアミノカル
    ボニル）−３−ピリジニル）プロピル）チオ）プロパン
    酸、ナトリウム塩、 ３−（（３−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノカル
    ボニル）フェニル）−１−（３−（２−（７−クロロ−
    ２−キノリニル）エテニル）フェニル）プロピル）チオ
    ）プロパン酸、 ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（４−クロロ−２−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）フェニル）プロピル）チオ
    ）プロパン酸、二ナトリウム塩又は ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
    メトキシ）フェニル）−３−（２−シアノフェニル）プ
    ロピル）チオ）−２−メチルプロパン酸、ナトリウム塩
    、 である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がＨ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、
    −ＣＦ＿３、−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾２、−Ｓ（Ｏ
    ）＿２Ｒ＾２、−ＯＲ＾３又は−ＣＮであり、 Ｒ＾２がＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル又は−ＣＦ＿３であり
    、Ｒ＾４がＨ、−ＯＲ＾３、−ＳＲ＾３、ＮＲ＾３Ｒ＾
    ３又はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルであり、 ＣＲ＾３Ｒ＾４が天然アミノ酸のラジカルであることが
    でき、 Ｒ＾５がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ＾２、−ＯＲ＾
    ３、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３で
    あり、Ｒ＾１＾３がＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、−ＣＦ＿
    ３又は置換されないフェニル、ベンジル若しくは２−フ
    ェネチルであり、 ｍ及びｍ′が独立して０〜４であり、 ｐ及びｐ′が独立して０〜４であり、 Ｘ＾２がＯ又はＳであるときｍ＋ｎ＋ｐが１〜１０であ
    り、 Ｘ＾３がＯ又はＳであるときｍ′＋ｎ′＋ｐ′が１〜１
    ０であり、 Ｑ＾１及びＱ＾２が独立して−ＣＯＯＲ＾３、テトラゾ
    ール、−ＣＯＯＲ＾６、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ＾１
    ＾３、−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２、−ＮＨＳ（Ｏ）
    ＿２Ｒ＾１＾３であるか又はＱ＾１あるいはＱ＾２がＣ
    ＯＯＨであり、Ｒ＾４が−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ＾
    ３である場合には、Ｑ＾１あるいはＱ＾２とＲ＾４とそ
    れらが結合している炭素は脱水によって複素環を形成す
    ることができ、 ＷがＯ、Ｓ又はＮＨであり、 Ｘ＾１がＯ、Ｓ、−ＮＲ＾３又は−ＣＲ＾３Ｒ＾３−で
    あり、Ｘ＾２及びＸ＾３が独立してＯ、Ｓ又は−ＣＲ＾
    ３Ｒ＾１＾６であり、 Ｙが−ＣＲ＾３＝ＣＲ＾３−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ＾３
    Ｒ＾３−Ｘ＾１−又は−Ｘ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−であ
    る 請求項１記載の化合物及びその医薬的に使用し得る塩。 ５，Ｒ＾１がＨ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル、
    −ＣＦ＿３、−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾２、−Ｓ（Ｏ
    ）＿２Ｒ＾２、−ＯＲ＾３又は−ＣＮであり、 Ｒ＾２がＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル又は−ＣＦ＿３であり
    、Ｒ＾４がＨ、−ＯＲ＾３、−ＳＲ＾３、ＮＲ＾３Ｒ＾
    ３又はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルであり、 ＣＲ＾３Ｒ＾４が天然アミノ酸のラジカルではなく、Ｒ
    ＾５がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ＾２、−ＯＲ＾３
    、Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾３であ
    り、Ｒ＾１＾３がＣ＿１〜Ｃ＿８アルキル、−ＣＦ＿３
    又は置換されないフェニル、ベンジル若しくは２−フェ
    ネチルであり、 ｍ及びｍ′が独立して０〜４であり、 ｐ及びｐ′が独立して０〜４であり、 Ｘ＾２がＯ又はＳであるときｍ＋ｎ＋ｐが１〜１０であ
    り、 Ｘ＾３がＯ又はＳであるときｍ′＋ｎ′＋ｐ′が１〜１
    ０であり、 Ｑ＾１及びＱ＾２が独立して−ＣＯＯＲ＾３、テトラゾ
    ール又は−ＣＯＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾２であり、ＷがＯ
    、Ｓ又はＮＨであり、 Ｘ＾１がＯ、Ｓ、−ＮＲ＾３又は−ＣＲ＾３Ｒ＾３−で
    あり、Ｘ＾２及びＸ＾３が独立してＯ、Ｓ又はＣＲ＾３
    Ｒ＾１＾６であり、 Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 Ｚ＾１及びＺ＾２がＨＥＴ（−Ｒ＾３−Ｒ＾５）である
    請求項１記載の化合物及びその医薬的に使用し得る塩。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒ＾４はＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルである。 ＣＲ＾３Ｒ＾４は天然アミノ酸のラジカルではない。 ｍは１〜４である。 ｍ′は０〜４である。 ｐ′は０〜４である。 ｒ′は０又は１である。 Ｑ＾１及びＱ＾２は独立して−ＣＯＯＲ＾３、テトラゾ
    ール、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３又は−ＣＯＮ
    Ｒ＾１＾２Ｒ＾１＾２である。 Ｘ＾３はＳ又はＣＲ＾３Ｒ＾１＾６である。 Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＿２Ｏ−である。 残りの定義は請求項４記載の通りである。）で表わされ
    る化合物。 ７、Ｒ＾１がハロゲンであり、 Ｒ＾５がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ＾２、−Ｓ（Ｏ
    ）＿２Ｒ＾２又は−ＯＲ＾２であり、 Ｒ＾７がＨ又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾２
    ＾１がＲ＾７又は−Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり
    、ｒ′が０又は１であり、 ｍ′が０〜２であり、 ｐ′が０又は１であり、 Ｑ＾２が式 I で定義した通りであり、 Ｘ＾３がＳ又はＣＨ＿２であり、 Ｙが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ
    ＿２Ｏ−である 式 I ｂで表わされる請求項１記載の化合物。 ８、請求項１記載の化合物の治療上有効な量及び医薬的
    に使用し得る担体を包含している医薬組成物。 ９、非ステロイド系抗炎症剤、末梢鎮痛剤、シクロオキ
    シゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン桔抗剤、ロイコトリ
    エン生合成阻害剤、Ｈ＿２レセプター拮抗剤、抗ヒスタ
    ミン剤、プロスタグランジン拮抗剤、トロンボキサン拮
    抗剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤及びＡＣＥ拮抗剤
    からなる群から選択される第２の有効成分の有効量を更
    に包含している請求項８記載の医薬組成物。 １０、第２の有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である
    請求項７記載の医薬組成物。 １１、請求項１記載の該化合物の第２の該有効成分に対
    する重量比が約１０００：１〜１： １０００の範囲である請求項１０記載の医薬組成物。 １２、請求項１記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
    ることを特徴とする哺乳類に於けるＳＲＳ−Ａ又はロイ
    コトリエン類の合成、作用又は放出の予防方法。 １３、哺乳類が人である請求項１０記載の方法。 １４、請求項１記載の化合物の細胞保護量を治療を必要
    としている哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類の
    細胞保護の誘発方法。 １５、請求項１記載の化合物の治療上有効な量を治療を
    必要としている哺乳類に投与することを特徴とする哺乳
    類の眼の炎症疾患の治療方法。 １６、哺乳類が人である請求項１５記載の方法。 １７、置換基が次の通りである請求項１記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼
JP2132754A 1989-05-24 1990-05-24 ジアリールスチリルキノリン二酸 Expired - Lifetime JPH07103107B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35647889A 1989-05-24 1989-05-24
US356478 1989-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0372459A true JPH0372459A (ja) 1991-03-27
JPH07103107B2 JPH07103107B2 (ja) 1995-11-08

Family

ID=23401598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2132754A Expired - Lifetime JPH07103107B2 (ja) 1989-05-24 1990-05-24 ジアリールスチリルキノリン二酸

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0399818B1 (ja)
JP (1) JPH07103107B2 (ja)
KR (1) KR900018035A (ja)
AT (1) ATE126509T1 (ja)
AU (1) AU5581190A (ja)
CA (1) CA2017376C (ja)
DE (1) DE69021639T2 (ja)
FI (1) FI902555A0 (ja)
IL (1) IL94484A0 (ja)
NO (1) NO902301L (ja)
NZ (1) NZ233752A (ja)
PT (1) PT94129A (ja)
ZA (1) ZA903983B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05105665A (ja) * 1990-10-12 1993-04-27 Merck Frosst Canada Inc ロイコトリエン拮抗剤としての不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸
JPH05105664A (ja) * 1990-10-12 1993-04-27 Merck Frosst Canada Inc ロイコトリエン拮抗剤としてのヒドロキシアルキルキノリンエーテル酸
JPH06206868A (ja) * 1990-10-12 1994-07-26 Merck Frosst Canada Inc ロイコトリエン拮抗剤としての飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸類
JP2004515458A (ja) * 2000-05-16 2004-05-27 セフアロン・インコーポレーテツド 置換チオアセトアミド
JP2014521637A (ja) * 2011-07-26 2014-08-28 スン プハルマ アドバンセド リサーチ カンパニー リミテド キノリン−、キノキサリン、又はベンゾチアゾールベースのシステイニルロイコトリエンアンタゴニスト（ｌｔｃ４）
JP2017505288A (ja) * 2013-12-09 2017-02-16 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3927930A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate
US5856322A (en) * 1990-10-12 1999-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5266568A (en) * 1990-10-12 1993-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists
IE920499A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Merck Frosst Canada Inc Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
EP0575494A1 (en) * 1991-03-13 1993-12-29 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
US5438141A (en) * 1993-05-21 1995-08-01 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroaryl and haloaryl quinoline derivatives of cyclopropaneacetic acid as leukotriene antagonists
ES2080656B1 (es) * 1993-07-19 1996-10-16 Merck Frosst Canada Inc Acidos de hidroxialquilquinolina fluorados como antagonistas del leucotrieno.
US5750539A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Merck Frosst Canada Heteroaryl diol acids as leukotriene antagonists
US5668150A (en) * 1996-07-26 1997-09-16 Abbott Laboratories Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
AU4172197A (en) 1996-09-10 1998-04-02 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
US5783586A (en) * 1996-10-01 1998-07-21 Abbott Laboratories Heteroarylmethoxyphenylthioalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
SG91339A1 (en) 2000-03-08 2002-09-17 Givaudan Sa Organoleptic compositions
US20050009812A1 (en) * 2001-10-05 2005-01-13 Takuya Seko Remedies for stress diseases comprising mitochondrial benzodiazepine receptor antagonists
EP1917245A1 (de) 2005-08-21 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
AU2014225550C1 (en) 2013-03-08 2017-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
WO2019094856A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62258363A (ja) * 1986-02-14 1987-11-10 メルク　フロスト　カナダ，インコーポレーテッド ２−置換キノリン二酸
JPS63208576A (ja) * 1986-12-11 1988-08-30 メルク　フロスト　カナダ　インコーポレーテツド キノリンジオイツクアシド類及びアミド類
JPH02138259A (ja) * 1987-11-25 1990-05-28 Merck Frosst Canada Inc ジアリールスチリルキノリンジアシド類

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
US4732978A (en) * 1985-10-03 1988-03-22 American Home Products Corporation Novel substituted naphthyloxymethyl quinoline derivatives as anti-inflammatory and antiallergy agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62258363A (ja) * 1986-02-14 1987-11-10 メルク　フロスト　カナダ，インコーポレーテッド ２−置換キノリン二酸
JPS63208576A (ja) * 1986-12-11 1988-08-30 メルク　フロスト　カナダ　インコーポレーテツド キノリンジオイツクアシド類及びアミド類
JPH02138259A (ja) * 1987-11-25 1990-05-28 Merck Frosst Canada Inc ジアリールスチリルキノリンジアシド類

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05105665A (ja) * 1990-10-12 1993-04-27 Merck Frosst Canada Inc ロイコトリエン拮抗剤としての不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸
JPH05105664A (ja) * 1990-10-12 1993-04-27 Merck Frosst Canada Inc ロイコトリエン拮抗剤としてのヒドロキシアルキルキノリンエーテル酸
JPH06206868A (ja) * 1990-10-12 1994-07-26 Merck Frosst Canada Inc ロイコトリエン拮抗剤としての飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸類
JP2004515458A (ja) * 2000-05-16 2004-05-27 セフアロン・インコーポレーテツド 置換チオアセトアミド
JP2014521637A (ja) * 2011-07-26 2014-08-28 スン プハルマ アドバンセド リサーチ カンパニー リミテド キノリン−、キノキサリン、又はベンゾチアゾールベースのシステイニルロイコトリエンアンタゴニスト（ｌｔｃ４）
JP2017505288A (ja) * 2013-12-09 2017-02-16 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO902301L (no) 1990-11-26
NZ233752A (en) 1993-05-26
FI902555A0 (fi) 1990-05-23
KR900018035A (ko) 1990-12-20
IL94484A0 (en) 1991-03-10
NO902301D0 (no) 1990-05-23
ATE126509T1 (de) 1995-09-15
ZA903983B (en) 1991-03-27
EP0399818A1 (en) 1990-11-28
CA2017376C (en) 2000-07-18
CA2017376A1 (en) 1990-11-24
AU5581190A (en) 1990-12-13
DE69021639T2 (de) 1996-02-15
JPH07103107B2 (ja) 1995-11-08
DE69021639D1 (de) 1995-09-21
PT94129A (pt) 1991-02-08
EP0399818B1 (en) 1995-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0372459A (ja) ジアリールスチリルキノリン二酸
DK168534B1 (da) Quinolinderivat og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat
JPH0613473B2 (ja) キノリンジオイツクアシド類及びアミド類
JP2501385B2 (ja) ロイコトリエン拮抗剤としての不飽和ヒドロキシアルキルキノリン酸
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
CA1339802C (en) Diarylstrylquinoline diacids
US4851409A (en) 2-substituted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions
EP0206751A2 (en) 2-Substituted quinolines, their preparation and use
WO2001081312A2 (en) Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
JP4118675B2 (ja) 気腫治療用新規レチノイド
WO1999047497A2 (en) Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP0219308B1 (en) 2-substituted quinolines
JP2005511516A (ja) 選択的ｒｘｒリガンド
JPH01168668A (ja) ピリジルスチレンジアルカン酸類
US5104882A (en) Diarylstrylquinoline diacids and pharmaceutical compositions thereof
US5204358A (en) Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
JPH03223277A (ja) ベンゾチオフェン誘導体
US6720423B2 (en) Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US5356919A (en) Leukotriene B4 synthesis inhibitors
AU756333B2 (en) Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
JPS6259239A (ja) ロイコトリエン拮抗物質
JPH03118360A (ja) ロイコトリエン拮抗薬としてのアリールアルケン酸誘導体
JPH0250906B2 (ja)
CA1337196C (en) 2-substituted quinoline dioic acids
US5428171A (en) 2-substituted quinoline dioic acids