JPH05105664A - ロイコトリエン拮抗剤としてのヒドロキシアルキルキノリンエーテル酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 〔ｐｈｅはフェニレン、ｆｕｒはフリレン、ｐｙｅはピ
リジレンを示す〕 【効果】 本発明の化合物はロイコトリエン拮抗剤であ
り、且つロイコトリエン生合成の阻害剤である。本発明
の化合物はまた、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤
及びサイトプロテクト剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】ロイコトリエン類はアラキドン酸から生体
系に生ずる、局所的に作用するホルモン類の一群を構成
する。主なロイコトリエン類は、ロイコトリエンＢ₄
（ＬＴＢ₄ ）、ＬＴＣ₄ 、ＬＴＤ₄、及びＬＴＥ₄ であ
る。これらのロイコトリエン類の生合成は、酵素５−リ
ポキシゲナーゼのアラキドン酸に対する作用に始まり、
ロイコトリエンＡ₄ （ＬＴＡ₄ ）として知られるエポキ
シドを生ずる。このものは、次に続く酵素的工程によっ
て他のロイコトリエン類へと変換される。ロイコトリエ
ン類の生合成及び物質代謝についての更なる詳細は、
「ロイコトリエン類及びリポキシゲナーゼ類」、ジェイ
ロカキ（Rokach），エルセヴィア、アムステルダム編、
（１９８９）を参照されたい。生体系におけるロイコト
リエン類の作用、及び種々の病気状態に対するロイコト
リエン類の寄与はロカキによる文献で検討されている。

【０００２】従来技術では、キノリン含有するある種の
化合物が、ロイコトリエン類の作用の拮抗剤としての活
性を有するものとして記載されている。ＥＰ ３１８，
０９３（メルク）には、構造Ａの化合物が記載されてい
る。構造Ｂは、ＥＰ ３１５，３９９（ローラー）に記
載されている。構造Ｃ及びＤは、ＥＰ ３４８，１５５
（ローラー）及びＷＯ ８９／０４３０３（ローラー）
に記載されている。

【０００３】

【化１２】

【０００４】本発明は、ロイコトリエン拮抗剤としての
活性を有するヒドロキシアルキルキノリンエーテル酸、
これらの製造方法、及びこれらの化合物を哺乳動物（と
くにヒト）に使用する方法及び医薬組成物に関する。

【０００５】ロイコトリエン拮抗剤としての活性を有す
るがゆえに、本発明の化合物は抗喘息剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、サイトプロテクト剤として有用である。
また、アンギナ、脳性痙攣、糸球体性腎炎、肝炎、内毒
血症、葡萄膜炎、及び異系移植片拒否反応を治療するも
のにも有用である。

【０００６】本発明の化合物は、式Ｉによって、最も良
く書き表すことができる。

【化１３】

【０００７】この式において、Ｒ¹ は、Ｈ，ハロゲン、
−ＣＦ₃ 、−ＣＮ、−ＮＯ₂ 又はＮ₃ であり、Ｒ² は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｃ
Ｆ₃ ，−ＣＨ₂Ｆ，−ＣＨＦ₂ ，−ＣＨ₂ ＣＦ₃ ，置換
された、又は置換されていないフェニル、置換された、
又は置換されていないベンジル、置換された、又は置換
されていない２−フェネチルであり、或いは同じ炭素に
結合している２つのＲ² 基は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選ば
れた０〜２のヘテロ原子を含む８員までの原子からなる
環を形成してもよい、Ｒ³ は、Ｈ又はＲ² であり、ＣＲ
³Ｒ²²は、標準アミノ酸の基であってもよい、Ｒ⁴ は、
ハロゲン、−ＮＯ₂ ，−ＣＮ，−ＯＲ³ ，−ＳＲ³ ，Ｎ
Ｒ³ Ｒ³ ，ＮＲ³ Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ ，又はＲ³ であり、Ｒ⁵
は、Ｈ，ハロゲン、−ＮＯ₂ ，−Ｎ₃ ，−ＣＮ，−ＳＲ
²，−ＮＲ³ Ｒ³ ，−ＯＲ³ ，低級アルキル、又は−Ｃ
（Ｏ）Ｒ³ であり、Ｒ⁶ は、−（ＣＨ₂ ）ｓ−Ｃ（Ｒ⁷
Ｒ⁷ ）−（ＣＨ₂）ｓ−Ｒ⁸ 又は−ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ
¹²Ｒ¹²であり、Ｒ⁷ は、Ｈ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであ
り、Ｒ⁸ は、Ａ）３〜１２個の核炭素原子、及びＮ、Ｓ
又はＯから選ばれた１又は２個の核ヘテロ原子を含む単
環又は二環の複素環式基であって、複素環式基における
各環が５又は６個の原子から形成されているものである
か、又はＢ）Ｗ−Ｒ⁹ 基であり、Ｒ⁹ は、２０個までの
炭素原子を含み、（１）アルキル基、又は（２）０〜１
個のヘテロ原子を環中に含む有機非環式又は単環式カル
ボン酸のアルキルカルボニル基であり、Ｒ¹⁰は、−ＳＲ
¹¹，−ＯＲ¹²又は−ＮＲ¹²Ｒ¹²であり、Ｒ¹¹は、低級ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴，置換されていないフェニル、
又は置換されていないベンジルであり、Ｒ¹²は、Ｈ，又
はＲ¹¹であり、或いは同じＮに結合している２個のＲ¹²
基はＯ、Ｓ及びＮから選ばれた１〜２個のヘテロ原子を
含む５又は６員環を形成してもよい、Ｒ¹³は、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃ ，又
は置換された、又は置換されていない、フェニル、ベン
ジル、又は２−フェネチルであり、Ｒ¹⁴は、Ｈ又はＲ¹³
であり、Ｒ¹⁶は、Ｈ，Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル，又はＯＨで
あり、Ｒ¹⁷は、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、又は置換された、又は置換されていない、フ
ェニル、ベンジル、又は２−フェネチルであり、Ｒ
¹⁸は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、−ＣＦ₃ ，又は置換された、又は置換されていな
い、フェニル、ベンジル、又は２−フェネチルであり、
Ｒ¹⁹は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、−ＣＦ₃ ，又は置換された、又は置換されていな
い、フェニル、ベンジル、又は２−フェネチルであり、
Ｒ²⁰は、Ｈ，Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル，置換された、又は置
換されていない、フェニル、ベンジル、フェネチル、又
はピリジニルであり、或いは同じＮに結合している２個
のＲ²⁰基はＯ、Ｓ及びＮから選ばれた１〜２個のヘテロ
原子を含む５又は６員の飽和環を形成してもよい、Ｒ²¹
は、Ｈ又はＲ¹⁷であり、Ｒ²²は、Ｒ⁴ ，ＣＨＲ⁷ ＯＲ³
又はＣＨＲ⁷ ＳＲ² であり、ｍ及びｍ′は、独立して０
〜８であり、ｎ及びｎ′は、独立して０又は１であり、
ｐ及びｐ′は、独立して０〜８であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、
ｒが１で、Ｘ² がＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），又はＳ（Ｏ）₂ で
あるとき、１〜１０であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが１で、
Ｘ² がＣＲ³ Ｒ¹⁶であるとき、０〜１０であり、ｍ＋ｎ
＋ｐは、ｒが０であるとき、０〜１０であり、ｍ′＋
ｎ′＋ｐ′は、０〜１０であり、ｒ及びｒ′は、独立し
て０又は１であり、ｓは、０〜３であり、Ｑ¹ は、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ³ 、−１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５
−イル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂
Ｒ¹³、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−ＮＲ²¹Ｓ
（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−ＮＲ¹²Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−ＮＲ²¹
Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
¹⁹、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｒ¹⁸、−Ｓ（Ｏ）₂
ＮＲ¹²Ｒ¹²、−ＮＯ₂ 、−ＮＲ²¹Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ
（ＮＲ¹²Ｒ¹²）＝ＮＲ¹²、−Ｃ（Ｒ¹³）＝ＮＯＨであ
り、或いは、Ｑ¹ がＣ（Ｏ）ＯＨで、Ｒ²²が−ＯＨ、−
ＳＨ、−ＣＨＲ⁷ ＯＨ、又は−ＮＨＲ³ であるなら、Ｑ
¹ と、Ｒ²²と、これらが結合している炭素とは、水を失
って複素環式環を形成してもよい、Ｑ² は、ＯＨ又はＮ
Ｒ²⁰Ｒ²⁰であり、Ｗは、Ｏ，Ｓ，又はＮＲ³ であり、Ｘ
¹ は、Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）₂ ，又はＮＲ³ であ
り、Ｘ² 及びＸ³ は、独立して、Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ
（Ｏ）₂ ，又はＣＲ³ Ｒ¹⁶であり、Ｙは、−ＣＲ³ Ｒ³
−Ｘ¹ −，−Ｘ¹ −ＣＲ³ Ｒ³ −，−ＣＲ³ Ｒ³ −Ｘ¹
−ＣＲ³ Ｒ³ −、−ＮＲ³ Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ³ −であり、Ｚ¹ 及びＺ² は、独立して、−ＨＥＴ
（−Ｒ³ Ｒ⁵ ）−であり、ＨＥＴは、ベンゼン、ピリジ
ン、フラン、又はチオフェンのジラジカルである。ま
た、本発明の化合物には、製薬的に許容される塩も含ま
れる。

【０００８】定 義 次の省略記号は以下に示す意味を有する。 Ｅｔ＝エチル Ｍｅ＝メチル Ｂｚ＝ベンジル Ｐｈ＝フェニル ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル ｉ−ｐｒ＝イソプロピル ｎ−ｐｒ＝ノルマルプロピル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル １，１−ｃ−Ｂｕ＝１、１−ビス−シクロブチル １，１−ｃ−Ｐｒ＝１、１−ビス−シクロプロピル（例
えば、ＨＯＣＨ₂（１，１−ｃ−Ｐｒ）ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｍ
ｅは、メチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
アセテートである）， ｃ−＝シクロ Ａｃ＝アセチル Ｔｚ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル Ｔｈ＝２−又は３−チエニル Ｃ₃ Ｈ₅ ＝アリル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｐｈｅ＝ベンゼンジイル ｐｙｅ＝ピリジンジイル ｆｕｒ＝フランジイル ｔｈｉｏ＝チオフェンジイル ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＨＰ＝ジヒドロフラン ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート ｒ．ｔ．＝室温

【０００９】アルキル、アルケニル及びアルキニルと
は、直鎖、分枝鎖、及び環状の構造やこれらの組合せの
構造を包含する。

【００１０】「アルキル」とは、「低級アルキル」を包
含し、２０個までの炭素原子を有する炭素フラグメント
まで含むものとする。アルキル基の例には、オクチル、
ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３、
７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニ
ル、２−（シクロドデシル）エチル、アダマンチルなど
がある。

【００１１】「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原
子からなるアルキル基を意味する。低級アルキル基の例
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチ
ルシクロプロピル、シクロプロピルメチルなどがある。

【００１２】「低級アルケニル」とは、２〜７個の炭素
原子からなるアルケニル基を意味する。低級アルケニル
基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シ
クロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、
１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテ
ニルなどがある。

【００１３】「低級アルキニル」とは、２〜７個の炭素
原子からなるアルキル基を意味する。低級アルキニル基
の例にはエチル、プロパルギル、３−メチル−１−ペン
チニル、２−ペンチニルなどがある。

【００１４】「アルキルカルボニル」は、直鎖状、分枝
鎖状、及び環状に配置した１〜２０個の炭素原子からな
るアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニ
ル基の例には、２−メチルブタノイル、オクタデカノイ
ル、１１−シクロヘキシルウンデカノイルなどがある。
１１−シクロヘキシルウンデカノイル基は、ｃ−Ｈｅｘ
−（ＣＨ₂ ）₁₀−Ｃ（Ｏ）−である。

【００１５】置換フェニル、ベンジル、２−フェネチ
ル、及びピリジニルは、芳香環上に、低級アルキル、Ｒ
¹⁰、ＮＯ₂ 、ＳＣＦ₃ 、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ 、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、ＣＮ、ＣＦ₃ 、及びＣＮ₄ Ｈから選択さ
れた１又は２個の置換基を有する構造を意味する。

【００１６】ハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意
味する。

【００１７】Ｑのプロドラッグエステル類（即ち、Ｑ＝
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶ のとき）は、サアリ（Ｓａａｒｉ）
ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１巻、第８号、第７４６
〜７５３頁（１９７８）、サカモトら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３２巻、第６号、第２２４１〜２
２４８頁（１９８４）、バンドガード（Ｂｕｎｄｇａａ
ｒｄ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３０巻、第３号、
第４５１〜４５４頁（１９８７）に開示されているよう
なエステル類を意味するものとする。Ｒ⁸ の定義には、
ある代表的な単環の、或いは二環の複素環式基が含ま
れ、例えば、２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル、
（３−ピリジニルカルボニル）アミノ、１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル、２，４−イミダゾリンジオン−１−イル、２，６−
ピペリジンジオン−１−イル、２−イミダゾリル、２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、ピペリジン
−１−イル、モルホリン−１−イル、及びピペラジン−
１−イルがある。

【００１８】Ｑ¹ と、Ｒ²²と、さらにはこれらが結合し
ている炭素とが環を形成するとき、その形成される環に
はラクトン環、ラクタム環、及びチオラクトン環があ
る。

【００１９】特定の分子におけるどの置換基（例えば、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ、Ｑ、Ｘなど）の定義も、その分子の他
の場所の定義とは独立しているものとする。それゆえ、
−ＮＲ³ Ｒ³ は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃ 、−ＮＨＣ₆
Ｈ₅ などを表す。

【００２０】２つのＲ³ 、Ｒ¹²、又はＲ²⁰基がＮを介し
て結合するとき形成される複素環には、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、
及びＮ−メチルピペラジンがある。

【００２１】ラジカルがＣＲ³ Ｒ²²でありうる「標準ア
ミノ酸」は、次のアミノ酸を意味する。即ち、アラニ
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、シス
テイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチ
ジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、
フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、ト
リプトファン、チロシン、及びバリン。(F.H.C. Crick,
Symposium of the society of Experimental Biology,
１２，１４０，（１９５８）を参照）

【００２２】ここに記載した化合物のうちの幾つかは、
１個又はそれ以上の不斉中心を含み、それゆえジアステ
レオマー及び光学異性体を生じうる。本発明は、かかる
可能性のあるジアステレオマー並びにそれらのラセミ体
及び分割された、光学的に活性な形態を包含することを
意図している。光学的に活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体
は、従来の技術を用いて分割することができる。

【００２３】ここに記載した化合物のうちの幾つかはオ
レフィン二重結合を含み、特に記載しないかぎり、Ｅ及
びＺ幾何異性体の両者を包含することを意味している。

【００２４】式Ｉの化合物のうち、好適なものは次の定
義のものである。即ち、Ｒ¹ は、Ｈ，ハロゲン、−ＣＦ
₃ 、又は−ＣＮであり、Ｒ² は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、
−ＣＦ₃ ，−ＣＨＦ₂ ，−ＣＨ₂ Ｆであり、或いは同じ
炭素に結合している２つのＲ² 基は、６個までの炭素か
らなる環を形成してもよい、Ｒ³ は、Ｈ又はＲ² であ
り、ＣＲ³ Ｒ²²は、標準アミノ酸の基であってもよい、
Ｒ⁴ は、−ＯＲ³ ，−ＳＲ³ ，ＮＲ³ Ｒ³ ，ＮＨＣ
（Ｏ）ＣＨ₃ 、又はＲ³ であり、Ｒ⁵ は、Ｈ，又はハロ
ゲンであり、Ｒ⁶ は、−（ＣＨ₂ ）ｓ−Ｃ（Ｒ⁷ Ｒ⁷ ）
−（ＣＨ₂ ）ｓ−Ｒ⁸ 又は−ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²
であり、Ｒ⁷ は、Ｈ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであり、 Ｒ⁸ は、 Ａ）３〜１２個の核炭素原子、及びＮ、Ｓ又はＯから選
ばれた１又は２個の核ヘテロ原子を含む単環又は二環の
複素環式基であって、複素環式基における各環が５又は
６個の原子から形成されているものであるか、又は Ｂ）Ｗ−Ｒ⁹ 基であり、Ｒ⁹ は、２０個までの炭素原子
を含み、（１）アルキル基、又は（２）アルキルカルボ
ニル基であり、Ｒ¹⁰は、−ＳＲ¹¹，−ＯＲ¹²又は−ＮＲ
¹²Ｒ¹²であり、Ｒ¹¹は、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ¹⁴，置換されていないフェニル、又は置換されていな
いベンジルであり、Ｒ¹²は、Ｈ，又はＲ¹¹であり、ある
いは同じＮに結合している２個のＲ¹²基はＯ、Ｓ及びＮ
から選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員環
を形成してもよい、Ｒ¹³は、低級アルキル、−ＣＦ₃ ，
又は置換されていない、フェニル、ベンジル、又は２−
フェネチルであり、Ｒ¹⁴は、Ｈ又はＲ¹³であり、Ｒ
¹⁶は、Ｈ，Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル，又はＯＨであり、Ｒ²²
は、Ｒ⁴ ，−ＣＨ₂ ＯＲ³ 又はＣＨ₂ ＳＲ² であり、ｍ
及びｍ′は、独立して０〜４であり、ｎ及びｎ′は、独
立して０又は１であり、ｐ及びｐ′は、独立して０〜４
であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが１で、Ｘ² がＯ，又はＳで
あるとき、１〜９であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが１で、Ｘ
² がＣＲ³ Ｒ¹⁶であるとき、０〜９であり、ｍ＋ｎ＋ｐ
は、ｒがＯであるとき、０〜９であり、ｍ′＋ｎ′＋
ｐ′は、１〜９であり、ｒ及びｒ′は、独立して０又は
１であり、ｓは、０〜３であり、Ｑ¹ は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ³ 、１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹³であるか、或
いは、Ｑ¹ がＣ（Ｏ）ＯＨで、Ｒ²²が−ＯＨ、−ＳＨ、
−ＣＨ₂ ＯＨ、又は−ＮＨＲ³ であるなら、Ｑ¹ と、Ｒ
²²と、これらが結合している炭素とは、水を失って複素
環式環を形成してもよい、Ｑ² は、ＯＨであり、Ｗは、
Ｏ，Ｓ，又はＮＨであり、Ｘ¹ は、Ｏ，Ｓ，又はＮＲ³
であり、Ｘ² 及びＸ³ は、独立して、Ｏ，Ｓ，又はＣＲ
³ Ｒ¹⁶であり、Ｙは、−ＣＲ³ Ｒ³ −Ｘ¹ −であり、Ｚ
¹ 及びＺ² は、独立して、−ＨＥＴ（−Ｒ³ Ｒ⁵ ）−で
あり、ＨＥＴは、ベンゼン、ピリジン、フラン、又はチ
オフェンのジラジカルである。また、それら化合物の、
製薬的に許容される塩も含まれる。

【００２５】その他の好適な化合物の群は、Ｑ¹ に結合
しているＲ²²αが低級アルキル、ＣＦ₃ 、又は置換され
ているか、又は置換されていないフェニルである化合物
である。

【００２６】さらに好適な、式Ｉの化合物は、式Ｉａで
表される。

【化１４】 この式において、Ｒ¹ は、Ｈ，ハロゲン、−ＣＦ₃ 、又
は−ＣＮであり、Ｒ²²は、Ｒ³ ，−ＣＨ₂ ＯＲ³ 又はＣ
Ｈ₂ ＳＲ² であり、Ｑ¹ は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ³ 、１Ｈ
（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、又は−ＮＨ
Ｓ（Ｏ）₂ Ｒ¹³であり、ｍ′は、２又は３であり、ｐ′
は、０または１であり、ｍ＋ｐは、１〜５であり、その
他の定義は、式Ｉの場合と同様である。そして、製薬的
に許容される塩類も含まれる。

【００２７】その他の、さらに好適な化合物の群は、式
Ｉａにおいて、ｍ′が０で、残りの定義が式Ｉａと同様
の化合物である。

【００２８】その他の、さらに好適な式Ｉの化合物の群
は、式Ｉｂで表される。

【化１５】 この式において、ｍは、０、２又は３であり、ｐは、０
または１であり、ｐ′は、１〜４であり、ｍ＋ｐは、０
〜４であり、その他の定義は、式Ｉａの場合と同様であ
る。そして、製薬的に許容される塩類も含まれる。

【００２９】最も好適な式Ｉａ及びＩｂの化合物は、Ｘ
¹ が０の化合物である。最も好適な式Ｉａの化合物は、
またＱ¹ 基へ結合している炭素α上に低級アルキルを有
している。

【００３０】塩 本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物も
しくはその医薬的に許容される塩からなり、そして医薬
的に許容される媒体及び任意に他の治療上の成分を含む
ことができる。用語「医薬的に許容できる塩」は無機塩
基及び有機塩基を含む医薬的に許容できる無毒性の塩基
から調製される塩に適用される。無機塩基から誘導され
る塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、鉄(III）、鉄、（II）、リチウム、マグネシウム、
マンガン（III)[(VI)] 、マンガン（II）、カリウム、
ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好適なのはアンモニ
ウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリ
ウム塩である。医薬的に許容される有機無毒塩基から誘
導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、
コリン、Ｎ，Ｎ¹ −ジベンジルエチレンジアミン、ジエ
チルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメ
チルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジ
アミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミ
ン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミンなどといった、第一、第二、第三アミン、天
然に見いだされる置換アミンを含む置換アミン、環式ア
ミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。

【００３１】本発明の化合物が塩基性である場合、塩は
無機及び有機酸を含む医薬的に許容される無毒性の酸か
ら調製されてよい。そのような酸は、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタ
ンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、
臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモイック酸(pamoic acid) 、パントテン酸、リン
酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などを含む。特に好適なものは、クエン酸、臭化水素
酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸であ
る。

【００３２】以下に続く処理の方法の議論中で、式Ｉの
化合物に対する言及はまた医薬的に許容される塩をも含
むということを意図しているということは理解されるで
あろう。

【００３３】有用性 本発明化合物はロイコトリエン生合成の阻害剤として適
度な活性を有し、主にロイコトリエン類の作用の拮抗剤
として優れた活性を有することから有用性のある化合物
である。

【００３４】ロイコロリエン類の作用を拮抗する式Ｉの
化合物の能力は、人体内のロイコトリエン類によって誘
発された症状を防止あるいは逆作用させるに有用たらし
める。このロイコトリエン類の作用の拮抗作用は、本化
合物及びその医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおい
て、１）喘息、慢性気管支炎、及び関連気道閉鎖症など
の疾患を含む肺性疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性
皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー及びアレ
ルギー反応、３）関節炎あるいは炎症性内臓疾患などの
炎症、４）痛み、５）感染、アトピー性湿疹などの皮膚
病、６）アンギナ、心筋虚血症、高血圧、血小板凝集な
どの心血管症、７）免疫監視機構もしくは化学的（シク
ロスポリン）に誘発される虚血から引き起こされる腎不
全、８）片頭痛あるいは複合頭痛、９）ブドウ膜炎など
の眼の疾患、１０）化学的、免疫的あるいは感染的刺激
から生ずる肝炎、１１）火傷、エンドトキシンなどのよ
うな外傷またはショック症状、１２）同種移植拒絶、１
３）インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子のようなサ
イトカイン類の治療的投与に関与する副作用の予防、１
４）嚢胞性線維症、気管支炎及び他の小及び大気道疾患
のような慢性肺疾患、及び１５）胆嚢炎の治療、予防あ
るいは改善に有用であることを示している。

【００３５】したがって、本発明化合物は哺乳動物（特
にヒト）疾患の糜燗性胃炎、糜燗性食道炎、下痢、脳性
痙攣、早期分娩、特発性流産、月経困難、虚血、肝臓・
膵臓・腎臓・または心筋組織の有害な薬剤で誘発された
障害または壊死、ＣＣｌ₄ 及びＤ−ガラクトサミンのよ
うな肝臓毒性薬剤によって起こされた肝臓柔組織障害、
病気で誘発された肝臓障害、胆汁酸塩で誘発された膵臓
または胃腸障害、外傷またはストレスで誘発された細胞
障害、及びグリセロールで誘発された腎臓機能不全の治
療または予防にも使用され得る。更に本化合物はサイト
プロテクティブ作用を示す。

【００３６】化合物のサイトプロテクティブな活性は、
強力な刺激源の有害な効果、例えばアスピリンもしくは
インドメタシンの潰瘍誘発効果などに対する胃腸粘膜の
増加した抵抗を銘記することによって、動物とヒトとの
両方に観察されてよい。胃腸管上の非ステロイド性抗炎
症薬の影響を軽減することに加えて、動物実験は、サイ
トプロテクティブ化合物が強酸、強塩基、エタノール、
高張性塩溶液などの経口投与によって誘発される胃障害
を防止するであろうことを示す。

【００３７】サイトプロテクティブ能力を測定するのに
２つのアッセイを使用することができる。これらのアッ
セイは（Ａ）エタノールで誘発された病変検定及び
（Ｂ）インドメタシンで誘発された胃検定であり欧州特
許第１４０６８４号に記載されている。

【００３８】投与範囲 式Ｉの化合物の予防上もしくは治療上の投与の程度は、
もちろん、治療されるべき状態の激しさの性質に、そし
て式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変化す
るだろう。そしてまた個々の患者の年齢、体重、及び応
答に従って変動するであろう。一般に、抗喘息、抗アレ
ルギー性あるいは抗炎症使用の及び通常サイトプロテク
ション以外の使用のための日々の投与範囲は、一度のも
しくは分割しての投与において哺乳類の体重ｋｇ当たり
約０．００１mg乃至約１００mg、好ましくはｋｇ当たり
０．０１mg乃至約１０mgそして最も好ましくはｋｇ当た
り０．１乃至１mgの範囲内に存在する。一方、いくつか
の場合においてはこれらの範囲外での投与をすることが
必要かもしれない。

【００３９】静脈内投与のための組成物が用いられる使
用にとって、抗喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー使用
のための好適な投与範囲は、１日当たり体重１ｋｇ当た
り式Ｉの化合物約０．００１mg乃至約２５mg（好ましく
は０．０１mg乃至約１mg）である。そしてサイトプロテ
クティブ使用のためのは日当たり体重１ｋｇ当たり式Ｉ
の化合物約０．１mg乃至約１００mg（好ましくは約１mg
乃至約１００mgで更に好ましくは約１mg乃至約１０mg）
である。

【００４０】口腔組成物が用いられた場合において、抗
喘息、抗炎症あるいは抗アレルギー性使用のための好適
な投与範囲は、例えば１日当たり体重１ｋｇ当たり式Ｉ
の化合物約０．０１mg乃至約１００mg、好ましくはｋｇ
当たり約０．１mg乃至約１０mgであり、そしてサイトプ
ロテクティブ使用のためのは１日当たり体重１ｋｇ当た
り式Ｉの化合物約０．１mg乃至約１００mg（好ましくは
約１mg乃至約１００mg、更に好ましくは約１０mg乃至約
１００mg）である。眼の疾患の治療の為には、許容され
る眼用処方において式Ｉの化合物の０．００１−１重量
％溶液もしくは懸濁液からなる眼用の調合剤が用いられ
てよい。

【００４１】サイトプロテクティブ剤として用いられる
式Ｉの化合物の的確な量は、とりわけ、損傷を受けた細
胞を癒すためにあるいは将来の損傷を防止するために投
与されるかどうかに、損傷を受けた細胞の状態（例え
ば、胃腸内潰瘍対ネフローゼの壊死）に、及び原因とな
る薬剤の状態による。将来の損傷を防止することにおい
ての式Ｉの化合物の使用の例は、さもなければそのよう
なダメージを引き起こすかもしれないところの、非ステ
ロイド抗炎症薬（例えばインドメタシン）との式Ｉの化
合物の共投与であろう。そのような使用のために、式Ｉ
の化合物は該ＮＳＡＩＤの投与の３０min 前から３０mi
n 後までを限度に投与される。好ましくはＮＳＡＩＤの
前または同時に投与する（例えば、組み合わせ服用形態
で）。医薬組成物 哺乳動物、特にヒトに本発明化合物の有効量を与えるに
は適当な投与経路のいずれを使用してもよい。例えば、
経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等の投与を使用
してもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ剤、分
散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏
剤、噴霧剤等が含まれる。

【００４２】本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉ
の化合物またはその医薬的に許容される塩から成り、そ
して医薬的に許容される担体及び場合によりほかの治療
上の有効成分を含んでも良い。「医薬的に許容される
塩」という用語は、無機塩基または酸及び有機塩基また
は酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基または酸か
ら製造される塩である。

【００４３】組成物は経口、直腸、局所、非経口（皮
下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼病用）、肺（鼻
内または口内吸入）、または鼻投与に適する組成物を含
み、しかし投与する場合における最適な投与経路は治療
される状態の性質または厳しさ及び活性成分の性質に依
存するであろう。組成物は単一投与量形態中で好都合に
存在し、製薬業界で良く知られた方法のいずれによって
も製造することができる。

【００４４】吸入による投与のために、本発明化合物は
エアゾールスプレーの形態で圧縮容器または噴霧器から
好都合に与えられる。化合物は処方された粉末として与
えてもよく、その粉末組成物は粉末吸入器により吸入し
てもよい。吸入に対する好ましい輸送システムは液体計
量した投与量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、これは
炭化フッ素または炭化水素のような適当な推薬中の化合
物Ｉの懸濁液または溶液として処方してよい。

【００４５】化合物Ｉの適当な局所処方は皮膚貫通手
段、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤
などを含む。

【００４６】実際の使用において、式Ｉの化合物は従来
の医薬化合物技術に従って完全な混合剤中、活性成分と
して医薬担体と化合することができる。担体は投与、例
えば経口または非経口（静脈内を含む）に対して望まし
い調製形態に依存してさまざまな形態を取り得る。経口
投与量形態に対する組成物の調製においては、通常の医
薬媒体のいずれも使用することができ、例えば、懸濁
液、エリキシル及び溶液のような経口液体調製物の場合
には、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存
剤、着色剤等があり、粉末、カプセル及び錠剤のような
経口固体調製物の場合にはスターチ、糖類、微晶質セル
ロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の
担体があり、液体調製物よりも固体経口調製物が好まし
い。投与の容易さから、錠剤及びカプセル剤が最も好都
合な経口投与単一形態であり、この場合固体医薬担体が
明らかに使用される。所望ならば、錠剤は標準水性また
は非水性技術によりコーティングしてもよい。

【００４７】上記した一般的な投与形態に加え、式Ｉの
化合物はアメリカ特許第３８４５７７０号、第３９１６
８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、
第３６３０２００号及び第４００８７１９号に記載され
たような制御した放出手段及び／または輸送手段により
投与してもよい。これらの開示は参照としてここに編入
する。

【００４８】経口投与に適する本発明の医薬組成物は、
前もって決定した量の活性成分をそれぞれ含むカプセル
剤、カシェ剤または錠剤のごとく、粉末剤または顆粒剤
のごとく、あるいは水性液体、非水性液体、油含有水の
乳剤または水含有油の液体乳剤中の溶液または懸濁液の
ごとく別々のユニットとしてもよい。そのような組成物
はいずれの医薬方法によっても調製することができる
が、すべての製法は活性成分と一種以上の必須成分から
なる担体との会合をもたらす工程を含んでいなければな
らない。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細
かく分割した固体担体あるいは両者と、均一でしかも完
全に混合されて製造される。次いで、必要ならば、生成
物を所望の形態に形作る。例えば、錠剤は粉末または顆
粒のごとく流動性の形態中の活性成分を、場合により結
合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤あるいは分散
剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより製造す
ることができる。成形加工した錠剤は粉末化合物を不活
性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機器で成形加工
することにより作ることができる。望ましくは、それぞ
れの錠剤は活性成分を約２．５ｍｇから約５００ｍｇ含
み、それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は活性成分を
約２．５ｍｇから約５００ｍｇ含む。

【００４９】以下は式Ｉの化合物の代表的な医薬投与形
態の例である。注射懸濁（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ 式Ｉの化合物 １０ メチルセルロース ５．０ ツイーン８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 注射水で全容量を１ｍｌする 錠剤 ｍｇ／錠剤 式Ｉの化合物 ２５ 微晶質セルロース ４１５ プロビドン １４．０ 全ゼラチン化セルロース ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ 計 ５００ カプセル剤 ｍｇ／カプセル 式Ｉの化合物 ２５ ラクトース粉末 ５７３．５ スレアリン酸マグネシウム １．５ 計 ６００噴霧剤 缶当たり 式Ｉの化合物 ２４ｍｇ レシチン、ＮＦ液体濃縮物 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ

【００５０】他の薬剤との組み合わせ 式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物は他の活性
成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイ
ド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ゾメピラックジフルニ
サールのような末梢性鎮痛剤などを含むこともできる。
式Ｉの化合物の第２の活性成分に対する重量比は変動し
得るものであり更にそれぞれの成分の有効投与量に依存
するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用される
であろう。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡ
ＩＤと組み合わせる場合は、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの
化合物の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０
００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲
であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせ
もまた一般に上記の範囲内であり、しかしそれぞれの場
合において、それぞれの活性成分の有効量を使用すべき
である。

【００５１】ＮＳＡＩＤは以下の５つのグループで特長
づけることができる： （１）プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナム酸誘導体； （４）オキシカム類；および （５）ビフェニルカルボン酸誘導体 またはそれらの医薬的に許容される塩である。

【００５２】使用し得るプロピオン酸誘導体は、アルミ
ノプロフェン、ベンゾキサプロフェン、ブクロキシ酸、
カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、
フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェ
ン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロプロフェン、
プラノープロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸、及びチオキサプロフェンから成る。同様な鎮痛性及
び抗炎症性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導
体もこのグループに含まれるものと解釈される。したが
って、ここで定義する「プロピオン酸誘導体」は、典型
的には直接あるいはカルボニル官能基を経て、環、好ま
しくは芳香族環に結合したフリーの−ＣＨ（ＣＨ₃ ）Ｃ
ＯＯＨまたは−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯＨ基（これは任意に
医薬的に許容される塩、例えば、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＯ
Ｏ^- Ｎａ⁺ または−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ の形を
取ることができる）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロ
イド性抗炎症剤である。

【００５３】使用し得る酢酸誘導体は、好ましいＮＳＡ
ＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフ
ェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンク
ロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、
フロフェナック、イブフェナック、イソゼパック、オキ
ピナック、スリンダック、チモピナック、トルメチン、
ジドメタシン及びゾメピラックから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もこ
のグループに含まれるものと解釈される。したがって、
ここで定義する「酢酸誘導体」は、典型的には直接、
環、好ましくは芳香族環または複素芳香族環に結合した
フリーの−ＣＨ₂ ＣＯＯＨ基（これは任意に医薬的に許
容される塩、例えば、−ＣＨ₂ ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ の形を取
ることができる）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイ
ド性抗炎症剤である。

【００５４】使用し得るフェナム酸誘導体は、フルフェ
ナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸
及びトルフェナム酸から成る。同様な鎮痛性及び抗炎症
性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もこのグ
ループに含まれるものと解釈される。したがって、ここ
で定義する「フェナム酸誘導体」は、さまざまな置換基
を持つことができる基本構造：

【化１６】 を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−ＣＯＯＨ基は医薬的に許容され
る塩、例えば、−ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ の形を取ることができ
る。使用し得るビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフル
ニサール及びフルフェニサールから成る。同様な鎮痛性
及び抗炎症性を有する構造的に関連するビフェニルカル
ボン酸誘導体もこのグループに含まれるものと解釈され
る。

【００５５】したがって、ここで定義する「ビフェニル
カルボン酸誘導体」は、さまざまな置換基を持つことが
できる基本構造：

【化１７】 を含む非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症剤であ
る。ここで、フリーの−ＣＯＯＨ基は医薬的に許容され
る塩、例えば、−ＣＯＯ^- Ｎａ⁺ の形を取ることができ
る。

【００５６】本願発明で使用し得るオキシカム類は、イ
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシ
カムから成る。同様な鎮痛性及び抗炎症性を有する構造
的に関連するオキシカム類もこのグループに含まれるも
のと解釈される。したがって、ここで定義する「オキシ
カム類」は、一般式：

【化１８】 （ここで、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環であ
る。）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド性抗炎症
剤である。

【００５７】以下に示すＮＳＡＩＤを使用してもよい：
アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニト
ラザフェン、アントラフェニン、オーラノフィン、ベン
ザダックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロ
ペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロカ
ゾン、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デ
クスインドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサルア
ミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナ
ム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エ
トドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレ
ート、フェンクロラック、フェンドサール、フェンフル
ミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキ
シン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォ
ピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、
グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサン、イ
ソフェゾラック、イソニキシン、イソプロフェン、イソ
キシカン、レフェタミンＨＣｌ，レフルノミド、ロフェ
ミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、
ロキソプロフェン、リジンクロニキシネート、メクロフ
ェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニ
クトインドール、ニメスリッド、オルパノキシン、オキ
サメタシン、オキサパドール、クエン酸ペリソキサー
ル、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラ
ゾラック、ピロフェニドン、マレイン酸プログルメタシ
ン、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカ
ム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、
チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアルアミドＨＣ
ｌ，チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリ
プタミド及びウフェナメート。

【００５８】企業コード番号（例えば、ファルマプロジ
ェクト (Pharmaprojects) 参照）に記されている以下の
ＮＳＡＩＤを使用してもよい：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８
６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、Ａ
Ｉ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ
５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３
８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ
１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５
１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１
４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３
０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ
１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８
１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベ
ンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０
６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１及びＷＹ４１７７０。

【００５９】最後に、使用し得るＮＳＡＩＤはサリチレ
ート類、特にアセチルサリチル酸及びフェニルブタゾン
類、そしてその医薬的に許容される塩をも含む。

【００６０】インドメタシンに加えて、他の好ましいＮ
ＳＡＩＤはアセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フ
ェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック及びト
ルメチンである。

【００６１】式Ｉの化合物から成る医薬組成物はここで
参照として編入した欧州特許第１３８４８１（４月２４
日、１９８５）号、第１１５３９４（８月８日、１９８
４）号、第１３６８９３（４月１０日、１９８５）号及
び第１４０７０９（５月８日、１９８５）号に開示され
ているようなロイコトリエンの生合成の阻害剤を含んで
もいる。

【００６２】式Ｉの化合物は、ここで参照として編入し
た欧州特許第１０６５６５（４月２５日、１９８４）号
及び第１０４８８５（４月４日、１９８４）号に開示さ
れているようなロイコトリエンアンタゴニスト及びここ
で参照として編入した欧州特許出願第５６１７２（７月
２１日、１９８２）号及び第６１８００（６月１０日、
１９８２）号そして英国特許明細書第２０５８７８５
（４月１５日、１９８１）号で開示されているもののよ
うな当業界でよく知られたものとの組み合わせで使用す
ることもできる。

【００６３】式Ｉの化合物から成る医薬組成物は第２の
活性成分として欧州特許第１１０６７（５月２８日、１
９８０）号で開示されているようなプロスタグランジン
アンタゴニストまたは米国特許第４２３７１６０号で開
示されているようなトロンボキサンアンタゴニストを含
んでもいる。その医薬組成物は米国特許第４３２５９６
１号で開示されているα−フルオロメチルヒスチジンの
ようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでも
いる。式Ｉの化合物は、例えばアセタマゾール、欧州特
許第４０６９６（１２月２日、１９８１）号に開示され
ているアミノチアジアゾール類、ベンアドリル、シメチ
ジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネ
ルガン、ラニチジン、テルフェナジンなどの化合物のよ
うな、米国特許第４２８３４０８号、第４３６２７３６
号及び第４３９４５０８号で開示されているようなＨ₁
またはＨ₂ −レセプタ−アンタゴニストと有利に組み合
わせてもよい。医薬組成物は米国特許第４２５５４３１
号等で開示されているオメプラゾールのようなＫ⁺ ／Ｈ
⁺ ＡＴＰアーゼ阻害剤を含んでもよい。式Ｉの化合物
は、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イル
オキシ）−２−ヒドロキシプロパン及び英国特許明細書
第１１４４９０５号及び第１１４４９０６号で記載され
ている関連化合物のようなほとんどの細胞安定化剤と有
用に組み合わされてもいる。別の有用な医薬組成物はメ
チセルギデのようなセロトニンアンタゴニスト、ネイチ
ャー、第３１６巻、第１２６−１３１頁、１９８５年で
記載されているセロトニンアンタゴニスト等と組み合わ
された式Ｉの化合物から成る。このパラグラフに引用し
たそれぞれの文献は参照のためここに編入する。

【００６４】他の有利な医薬組成物は、イプラトロピウ
ムブロミドのような抗コリン作動剤、βアゴニストサル
ブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェ
ノテロール等のような気管支拡張剤、抗喘息剤、テオフ
ィリン、コリン、テオフィリネート及びエンプロフィリ
ン、カルシウムアンタゴニスト ニフェジピン、ジルチ
アゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フ
ェロジピン等、そしてコルチコイド、ヒドロコルチゾ
ン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、ベクロメタゾン等との組み合わせでの式Ｉの化合
物から成る。

【００６５】代表的な化合物 表Ｉに本発明で代表される化合物を説明している。表Ｉ
Ｉには表Ｉの化合物に対する元素分析値を示す。

【化１９】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【００６６】合成方法 本発明の化合物は以下の方法に従って製造することがで
きる。温度は摂氏である。

【００６７】方法Ａ ブロム酸ＩＩをｎ−ブチルリチウムのような塩基の２当
量とＴＨＦのような溶媒中−１００℃で処理し、次いで
−７８℃にしてＩＩＩを与え、ＩＶと反応させ（欧州特
許第３１８０９３号、１９８９年５月３１日及びアメリ
カ特許第４８５１４０９号、１９８９年７月２５日参
照）ヒドロキシ酸Ｖを得る。次にＶをメタノール／ＨＣ
ｌ、ＣＨ₂ Ｎ₂ またはＭｅＩ／Ｋ₂ ＣＯ₃ のような条件
を使用してエステル化し、そして有機金属試薬を添加し
てジオールＶＩを得る。次いでＶＩのベンジル化したア
ルコールを（１）トリエチルアミンの存在下メタンスル
ホニルクロリドと反応させることにより塩化物を製造
し、そして（２）水素化ナトリウムあるいは炭酸セシウ
ムのような塩基の存在下チオールＩＸで塩化物を置換す
ることにより、チオールＩＸと反応させＶＩＩを得る。
Ｑ¹ がエステルである場合、ＮａＯＨ，ＬｉＯＨまたは
Ｋ₂ ＣＯ₃ のごとき塩基で加水分解（続く酸性化）する
ことにより酸体ＶＩＩＩを得る。ＶＩＩ及びＶＩＩＩは
ともに構造式Ｉで代表される。

【００６８】方法Ｂ ケトンＩＶはＮａＢＨ₄ のごとき試薬を使用してベンジ
ルアルコールに還元される。このベンジルアルコールは
四臭化炭素／１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エ
タンのごとき条件でベンジルブロミドに変換され、トリ
フェニルホスフィンとの処理によりホスホニウム塩Ｘを
与える。カリウム ヘキサメチルジシラジドのごとき塩
基を使用して、Ｘのイリドを生成し、ラクトールへ結合
させる。こうして得られたベンジルアルコールは（１）
ＥｔＯＡｃ中ＭｎＯ₂ 及び（２）ＭｎＯ₂ ／ＨＣＮ／Ｍ
ｅＯＨのごとき条件を使用して酸化させてエステル体Ｘ
Ｉを与える。チオールＩＸをＡｌＣｌ₃ またはＴｉＣｌ
₄ のようなルイス酸を使用してＸＩに付加させチオエー
テルＸＩＩを得る。ＸＩＩとリチウムまたはマグネシウ
ム塩のごとき有機金属化合物との反応は、Ｑ¹ がこれら
の条件に安定である場合、三級アルコール体ＸＩＩＩを
与え、これは構造式Ｉで代表される。

【００６９】方法Ｃ ＸＩＶのエノールアセテートは酸の存在下イソプロペニ
ルアセテート中ＸＩＶを加熱することによって得られ
る。このエノールエステルのオゾン分解はアルデヒドＸ
Ｖを与える。ブロモフェノールから出発し、アルコール
の保護そしてブチルリチウム、リチウムあるいはマグネ
シウムのごとき試薬の添加は有機金属化したＸＶＩを与
え、これをＸＶと反応させヒドロキシ酸ＸＶＩＩを与え
る。ＸＶＩＩを別の有機金属と反応させ、この反応混合
物をクロロトリメチルシランを用いて反応を停止させ
る。フェノールへの脱保護は、Ｐが２−テトラヒドロピ
ラニル基の時シリルエーテルあるいはピリジニウムｐ−
トルエンスルホネートの場合、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドのごとき試薬を使用して行う。Ｋ₂ ＣＯ₃
の存在下、このフェノールと２−（ブロモメチル）キノ
リン誘導体との反応はヒドロキシケトンＸＶＩＩＩを生
ずる。次いでベンジルアルコールをトリエチルアミンの
ごとき塩基の存在下メタンスルホニルクロリドと反応さ
せる。こうして得られたメシレートをＩＸのチオレート
誘導体で置換しＸＩＸを与える。最終的に、ＸＩＸの有
機金属反応あるいはＮａＢＨ₄ のごとき試薬を使用する
還元はアルコール体ＸＸを与える。この方法を使用し
て、２つの異なるＲ基を二級あるいは非対称三級アルコ
ールを与えるために付加することができる。

【００７０】方法Ｄ ヒドロキシ酸ＸＶＩＩを２−クロロ−Ｎ−メチルピリジ
ニウムヨーダイドのごとき試薬を使用してラクトンに環
化させる。フェノールの脱保護及び方法Ｃでのようなそ
の（ブロモエチル）キノリン誘導体への結合はラクトン
ＸＸＩを与える。そして有機金属試薬のＸＸＩへの付加
はジオールＸＸＩＩを与える。最終的に、二級アルコー
ルは方法ＣでのようなチオールＩＸで置換されチオエー
テルＸＸを生ずる。

【００７１】方法Ｅ ＩＶの誘導体であるアルデヒドＸＸＩＩＩを有機金属試
薬と反応させ、こうして得られたベンジルアルコールを
活性化された二酸化マンガンのごとき酸化剤でＸＸＩＶ
へ酸化する。つぎにＸＸＩＶをリチウムジイソプロピル
アミドのごとき塩基の存在下ヨーダイドＸＸＶと反応さ
せアルキル化した生成物ＸＸＶＩを得る。水素化ホウ素
ナトリウムを用いる還元あるいは有機金属試薬の付加は
ヒドロキシエステルＸＸＶＩＩを与え、次いでこれを方
法Ｄにおけるラクトンのように処理することによりチオ
エーテルＸＸＶＩＩＩを与える。

【００７２】方法Ｆ ＫＨあるいはＮａＨのごとき塩基とＸＸＩＸとの処理に
より得られたエノレートをジメチルカーボネートと反応
させケトエステルＸＸＸを得る。ＸＸＸをＮａＨのごと
き塩基でエノール化しそしてヨーダイドＸＸＸＩで処理
しＸＸＶのメチルエステルを得る。次にこうして得られ
た付加体を酢酸中ＨＣｌを用いる加熱のごとき条件で脱
カルボニル化することによりエステルＸＸＸＩＩ及び相
当する酸の混合物を与える。ジアゾメタンのごとき試薬
を用いるこの混合物のエステル化はＸＸＸＩＩを与え、
次いで方法Ｇで記載したようにＸＸＸＩＩＩへ変換させ
る。

【００７３】方法Ｇ ヒドロキシエステルＸＶＩＩをＭｅＩ及びＫ₂ ＣＯ₃ を
用いる加熱あるいはジアゾメタンとの反応のごとき条件
でエステル化する。このヒドロキシエステルＸＶＩＩの
ピリジニウムクロロクロメートあるいは活性されたニ酸
化マンガンのごとき酸化剤で処理することによりケトエ
ステルＸＸＸＩＶを与える。次いでこのケトンをボラン
／ＴＨＦ錯体の存在下キラルなオキサアザボロリジンＸ
ＸＸＶを用いて還元する。エステルと有機金属との反
応、フェノールの脱保護そして方法Ｃでのような（ブロ
モメチル）キノリン誘導体との反応はジオールＸＸＸＶ
Ｉを与え、これはキラル体ＸＸＩＩである。二級アルコ
ールの４−（ジメチルアミノ）ピリジンのごとき塩基の
存在下ｔ−ブチルクロロジフェニルシランを用いる保
護、２−テトラヒドロピラニルエーテルとしての三級ア
ルコールの保護、そしてシリルエーテルの除去はＸＸＸ
ＶＩＩを与える。ＸＸＸＶＩＩのキラル中心はＸＸＸＶ
ＩＩＩを得るために（１）トリフェニルホスフィン、ジ
エチルアゾジカルボキシレート及びＲ−（−）α−メト
キシフェニル酢酸のごとき酸（キラル酸は分割を改善す
る）との処理、及び（２）こうして得られたエステルと
ＮａＯＨのごとき塩基との加水分解のごとき条件を用い
て変換することができる。メシレートの生成及び方法Ｃ
でのようなチオールＩＸによる置換、続くメタノール中
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートのごとき条件を
用いる２−テトラヒドロピラニルエーテルの加水分解は
チオエーテルＸＸＸＩＸａ及びＸＸＸＩＸｂを与える。

【００７４】方法Ｈ フェニル酢酸ＸＬをテトラヒドロフラン中ボランのごと
き試薬を用いてアルコールＸＬＩへ還元する。一当量の
グリニヤール試薬を用いるアルコラートの生成、続くマ
グネシウムとの処理はＸＬＩのジマグネシウム塩を与え
る。ケトンあるいはアルデヒドへの付加はアルコールＸ
ＬＩＩを生ずる。次に臭化物ＸＬＩＩＩは（１）メタン
スルホニルクロリド及びトリエチルアミンを用いるメシ
レートの生成そして（２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中臭化ナトリウムによるメシレートの置換のごとき条
件を用いて生成させる。次いで前述したようにＸＬＩＩ
Ｉのジマグネシウム塩を生成させ、ケトンＩＶへ付加さ
せる。そして付加体ＸＬＩＶを方法Ｃでのようなチオー
ルＩＸと反応させＸＬＶを得る。

【００７５】方法Ｉ ケトエステルＸＸＸをヨーダイドＸＬＶＩと処理し方法
Ｆでのように脱カルボキシル化させる。このケトンのＮ
ａＢＨ₄ のごとき試薬を用いる還元はアルコール体ＸＬ
ＶＩＩを得る。トルエン中有機金属との反応により、ニ
トリルＸＬＶＩＩはアミンＸＬＶＩＩＩに変換する。次
いで方法ＣでのようにチオールＩＸを付加してＸＬＩＸ
を与える。ヨーダイドとこのアミンＸＬＩＸとの反応は
二級あるいは三級アミンＬを与える。ＸＬＩＸ及びＬは
ともに構造式Ｉで表される。

【００７６】方法Ｊ ビニルマグネシウムブロミドまたはアリルマグネシウム
ブロミドをＩＶのアルデヒド誘導体に付加することによ
りＬＩを得る。R.C.Larockら (Tetrahedron letters,3
0,6629(1989))の方法を用いて、アリールハロゲナイド
ＬＩＩをアルコールＬＩに結合させることによりＬＩＩ
Ｉを得る。Ｑ³ がエステルまたはアルコールである場合
には、ＬＩＩＩは方法Ｇの手法を用いて、Ｉａで構造的
に表される、ＬＩＶあるいはその異性体へ変換できる。
さらに、Ｑ³ がＱ¹ である場合は、ケトンＬＩＩＩの方
法ＧでのようなＸＸＸＶとのキラル還元、続くメシレー
トの生成そしてチオールＬＶによる置換は、Ｉｂで構造
的に表されるＬＶＩを与える。以下のスキームにおいて
Ｑｕは：

【化２７】 である。

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【００７７】生物活性決定に対するアッセイ 式Ｉの化合物はその哺乳動物のロイコトリエン拮抗活性
及びロイコトリエン生合成を阻害するそれらの能力を決
定するための以下のアッセイを用いて試験できる。本発
明化合物のロイコトリエン拮抗特性は以下のアッセイ法
を用いて評価した。モルモットの肺膜、モルモットの気
管におけるＬＴＤ₄ 受容体結合研究及び麻酔下モルモッ
トにおけるIn vivo 研究。これら３種の試験の完全な記
載はT.R.Jones ら,Can.J.Physiol.Pharmacol.,67,17-28
(1989)に示されている。式Ｉの化合物はそれらの哺乳動
物のロイコトリエン生合成阻害活性を決定するために以
下のアッセイを用いて試験した。

【００７８】５−リポキシゲナーゼ阻害作用の決定 ５−リポキシゲナーゼ活性は、ラットＰＭＮ白血球から
の１００００ｘｇ上清画分により触媒化される〔¹⁴Ｃ〕
−アラキドン酸の５−ＨＥＴＥ及び５，１２−ジＨＥＴ
Ｅへの変換から測定し、Riendeau及び Leblanc(Bioche
m.Biophys.Res.Commun.,141,534-540(1986)) の方法を
用い、若干の修正を行った。インキュベーション混合物
は２５ｍＭ Ｎａ⁺ ／Ｋ⁺ リン酸緩衝液、ｐＨ７．３、
１ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭ ＣａＣｌ₂ 、０．５ｍＭ
メルカプトエタノール及び最終容量０．２ｍｌに酵素
調整したアリコートを含んでいた。酵素を３７℃で２分
間阻害剤と前もってインキュベートし、最終濃度を１０
ｍＭとしたエタノール中の〔¹⁴Ｃ〕アラキドン酸（２５
０００ＤＰＭ）２ｍｌで反応を開始した。阻害剤をＤＭ
ＳＯ中５００倍濃縮溶液として添加した。３７℃で１０
分間インキュベートした後、ジエチルエーテル／メタノ
ール／１モル クエン酸（３０：４：１）の０．８ｍｌ
を添加することにより反応を停止させた。サンプルを１
０００ｘｇで５分間遠心分離し、有機層を溶媒としてジ
エチルエーテル／石油エーテル／酢酸（５０：５０：
１）を用いるベーカーＳｉ２５０Ｆ−ＰＡあるいはワッ
トマンシリカゲル６０Ａ ＬＫＧＦプレート上のＴＬＣ
により解析した。アラキドン酸、５−ＨＥＴＥ及び５，
１２−ジＨＥＴＥの位置で拡散する放射活性量をバート
ホールドＴＬＣ解析機ＬＢ２８４２を用いて測定した。
５−リポキシゲナーゼの活性は１０分間インキュベーシ
ョン後のアラキドン酸の５−ＨＥＴＥ及び５，１２−ジ
ＨＥＴＥへの変換％から計算した。

【００７９】ヒト多核白血球（ＰＭＮ）ＬＴＢ₄ アッセ
イ Ａ．ヒトＰＭＮの調製 ヒトの血液は、先立つ７日間薬剤を摂取していない志願
者からの肘前の静脈穿刺により血液を採取して得た。血
液は直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三ナトリウム
（０．１３Ｍ）または５％ｖ／ｖヘパリンナトリウム
（１０００ ＩＵ／ｍｌ）に加えた。ＰＭＮはBoyum の
記載のように抗凝固処理した血液からデキストラン沈殿
により赤血球を除き、フィコール−ハイペーク(ficoll-
Hypaque)（比重１．００７）を通して遠心して単離し
た。混入する赤血球は０．１６Ｍ塩化アンモニウムのト
リス溶液（ｐＨ７．６５）で処理して溶血させて除き、
ＰＭＮは、ＨＥＰＥＳ（１５ｍＭ）で緩衝化したハンク
スバランス塩溶液（Ｃａ²⁺（１．４ｍＭ）とＭｇ
²⁺（０．７ｍＭ）を含み、ｐＨ７．４）に５×１０⁵ 細
胞／ｍｌになるように再懸濁した。生存率はトリパンブ
ルー排除法により評価し、通常９８％より高かった。

【００８０】Ｂ．ＬＴＢ₄ の生成とラジオイムノアッセ
イ ＰＭＮ（０．５ｍｌ、２．５×１０⁵ 細胞）をプラスチ
ックチューブに入れ、所望の濃度の試験化合物あるいは
コントロールとして賦形剤（ＤＭＳＯ、最終濃度０．２
％）と一緒に２分間３７℃でインキュベートした。ＬＴ
Ｂ₄ の合成はカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（最
小濃度１０ｍＭ）またはコントロールの賦形剤を加える
ことにより開始させ、３７℃で５分間進行させた。反応
は冷メタノール（０．２５ｍｌ）を加えて停止させ、Ｐ
ＭＮ反応混合物全部をＬＴＢ₄ のラジオイムノアッセイ
用に取りおいた。

【００８１】ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）用バッフ
ァー（リン酸ナトリウム１ｍＭ、ＥＤＴＡにナトリウム
０．１ｍＭ、チメロサール０．０２５ｍＭ、ゼラチン
０．１％、ｐＨ７．３）あるいはＰＭＮ反応用混合液を
ＲＩＡバッファーで１：１に希釈した液に溶かした既知
の濃度の真正ＬＴＢ₄ サンプル５０ｍｌを反応用チュー
ブに入れた。ついで〔 ³Ｈ〕−ＬＴＢ₄ （１０ｎＣｉ、
１００ｍｌＲＩＡバッファー）と、ＬＴＢ₄ 抗血清（Ｒ
ＩＡバッファーで１：３０００に希釈したもの１００ｍ
ｌ）を加え、チューブをボルテックスミキサーにかけ
た。４℃で１晩インキュベートして、反応物を平衡化し
た。遊離のＬＴＢ₄ から抗体結合体を分離するため、
０．２５％デキストランＴ−７０を含むＲＩＡバッファ
ー中３％活性炭の５０ｍｌを加え、チューブをボルテッ
クスミキサーにかけ、室温で１０分間放置した後、遠心
した（１５００ｘｇ、１０分、４℃）。抗体結合ＬＴＢ
₄ を含む上清は傾斜してバイアル中に入れ、アクアゾル
(Aquasol) ４ｍｌを加えた。放射活性は液体シンチレー
ション法によって測定した。予備的な研究から、ラジオ
イムノアッセイに持ち込まれたメタノールは結果に影響
を与えないことが判明している。抗血清の特異性と方法
の感度は、Rokachら²⁾により報告されている。試験区お
よびコントロール区で生成したＬＴＢ₄ の量（約２０ｎ
ｇ／１０⁶ 細胞）を計算した。阻害用量反応曲線は４パ
ラメーターアルゴリスムを用いて算出し、ＩＣ₅₀値をこ
れから求めた。

【００８２】式Ｉの化合物を、ロイコトリエン拮抗剤の
みならずまたロイコトリエン生合成阻害剤としてそのin
vivo 活性を決定するために以下のアッセイで試験し
た。 注） （１）Boyum, A. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 21巻
補遺97、77 頁(1968) （２）Rokach, J.; Hayes,E. C.; Girard, Y.; Lombard
o,D.L.; Maucock,A.L.; Rosenthal, A. S.; Young, R.
N.; Zamboni. R.; Zweerink, H.J.;「プロスタグランジ
ン、ロイコトリエンおよび医薬」13巻21頁(1984)

【００８３】喘息ラットアッセイ ラットは喘息ラットの近交系を用いた。オス（２６０−
４００ｇ）メス（１９０−２５０ｇ）のラットを用い
た。卵アルブミン（ＥＡ）（グレードＶ、結晶化して凍
結乾燥標品）は、シグマケミカル（セントルイス）から
入手した。水酸化アルミニウムはRegis Chemical Compa
ny（シカゴ）から入手した。メチセルジドビマレエート
はSandoz Ltd. （バーゼル）から入手した。免疫攻撃と
続く呼吸の記録は内部の大きさが１０×６×４インチの
透明なプラスチックボックスの中で行なった。箱の上部
は取り外せて、使用時には４個のクランプでしっかりと
固定され、気密性は柔らかいゴムのガスケットで保たれ
た。チェンバーの両横の中央にはDevilbiss ネブライザ
ー（Ｎｏ．４０）が気密性シールを介して挿入され、同
じくチェンバーの両横には排気口が設けられていた。ボ
ックスの一方の側にはFleisch No.0000 ニューモタコグ
ラフが挿入されて、Grass 容積圧力トランスデューサー
（ＰＴ５−Ａ）に接続され、このトランスデューサーは
ベックマンＲ型ダイモグラフに適当なカップラーを介し
て接続された。抗原を噴霧しているあいだは、排気口を
開き、ニューモタコグラフはチェンバーから外しておい
た。呼吸パターンの記録をとっている間は排気口を閉
じ、チェンバーとタコグラフを接続した。攻撃は生理食
塩水３％の抗原の溶液２ｍｌを各ネビュライザーに入
れ、エアロゾルは空気とともに小型のPotterダイアフラ
ムポンプから１０psi 、８リットル／分の流量で発生さ
せた。

【００８４】ラットは、食塩水中１ｍｇのＥＡと２００
ｍｇの水酸化アルミニウムを含む１ｍｌの懸濁液を皮下
に注射して感作した。ラットは感作後１２日後と２４日
後の間に使用した。反応のセロトニンコンポーネントを
排除するため、ラットはエアロゾル感作の５分前に３．
０ｍｇ／ｋｇのメチセルジドで予備処理した。それから
ラットを正確に１分間生理食塩水中３％のＥＡのエアロ
ゾルにさらし、ついでその呼吸プロフィルを３０分の間
記録した。連続的呼吸困難の持続は呼吸記録から測定し
た。

【００８５】化合物は一般的に、免疫攻撃の１−４時間
前に経口的に投与する、あるいは２分前に静脈投与し
た。化合物は生理食塩水または１％メトセルに溶解、あ
るいは１％メトセルに懸濁した。投与量は１ｍｌ／ｋｇ
（静注）または１０ｍｌ／ｋｇ（経口）であった。経口
投与のまえには一晩絶食させた。化合物の活性は、担体
で処理したコントロール群にくらべて呼吸困難症状の期
間を短くする活性を測定した。通常、化合物は一連の用
量で評価し、ＥＤ₅₀を求めた。ＥＤ₅₀は徴候の持続を５
０％阻害する用量（ｍｇ／ｋｇ）と定義される。

【００８６】訓練された覚醒リスザルにおける肺血管力
学 試験方法は訓練された覚醒リスザルをエアロゾル暴露室
中でイスに座らせることを含む。対照として、約３０分
間各サルについてその日の正常対照値を確立するために
呼吸パラメーターの肺力学測定を行なった。経口投与に
際しては化合物は１％メトセル溶液（メチルセルロー
ス、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）に溶解あるいは懸濁して
１ｍｌ／kg体重で投与される。化合物のエアロゾル投与
には、Devilbiss 超音波ネビュライザーを用いた。前処
理の期間はサルをロイコトリエンＤ₄ （ＬＴＤ₄ ）の各
用量あるいは回虫抗原で刺激する５分から４時間前の間
で変化させる。刺激後、１分ごとのデータを気道抵抗
（Ｒ_L ）および動的コンプライアンス（C dym)を含む各
呼吸パラメータの対照値からの％変化としてコンピュー
ターで計算する。刺激後続けて最少６０分の間各試験化
合物の結果をとり、そのサルについて前以て得られたベ
ースライン対照値と比較する。さらに、刺激後６０分間
全体の値（前歴ベースライン値および試験値）を各サル
についてそれぞれ平均し、全体としてのＬＴＤ₄ あるい
は回虫抗原にたいする応答にたいする試験化合物のパー
セント阻害値を算出した。統計解析には対応のあるｔ検
定を用いた(MacFarlane, C. S.ら、薬物作用(Agent Act
ions) 22、63-38(1987)を参照）。

【００８７】アレルギー性ヒツジで誘導された気管支収
縮の防止 Ａ．原理 特定の抗原 (Ascaris suum) に対して感受性であること
が知られているアレルギーヒツジのあるものは、吸入刺
激に対し急性および遅延性気管支応答を示す。急性およ
び遅延性気管支反応の時間的経過は、ぜんそくで認めら
れる時間的経過に似ており、両反応の薬理的緩和はヒト
において見出されるのと同様である。これらのヒツジに
おける抗原の効果は、大きい気道において主に観察さ
れ、肺血管抵抗あるいは比肺血管抵抗の変化でモニター
することができる。 Ｂ．方法

【００８８】動物の準備：平均体重３５kg（１８−５０
kgの範囲）の成羊を用いる。動物はすべて以下の２つの
基準をみたすものである；ａ）Ascaris suum 抽出物(G
reerDiagnostics, Lenois, NC)の１：１，０００または
１：１０，０００希釈液にたいし、生まれつき皮膚反応
をしめし、ｂ）以前にAscaris suumの吸入刺激に対し、
急性気管支収縮および遅延性気管支閉塞の両方の反応を
示している (Abraham,W. M., Delehunt, J. C,. Yerge
r, L., Marchette, B., Am. Rev, Resp. Dis.,128 巻83
9-844 頁(1983)）。

【００８９】気道力学の測定：鎮静化してないヒツジを
カートに腹臥位に拘束し、頭部を固定する。２％リドカ
イン溶液で鼻腔路を局部麻酔し、バルーンカテーテルを
一方の鼻孔から食道下部まで進める。もう一方の鼻孔か
ら自由に曲がる光ファイバーの気管鏡をガイドとして用
いて、カフのついた気管内チューブを挿管する。胸膜圧
は食道内バルーンカテーテル（１ｍｌの空気を充填）を
用いて測定した。この食道カテーテルは、吸気がはっき
り識別できる心臓の振動を伴った負の圧力偏向を生じる
ように設置する。気管内の水平方向の圧力は、鼻気管チ
ューブを通じて挿入し、先端から離れた場所に設定した
側孔カテーテル（内径２．５ｍｌ）により測定する。胸
膜圧と気管圧の差であるトランス肺血管圧 (transpulmo
nary pressure ）は示差圧トランスデューサー（ＤＰ４
５； Validyne 社、 Northridge,CA) により測定した。
圧力トランスデューサー−カテーテルシステムのテスト
では、圧力と血流の間の位相のずれは９Ｈｚまで認めら
れない。肺血管抵抗（Ｒ_L）の測定には、鼻気管チュー
ブの最大端をニューモタコグラフ (Fleisch, DynaScien
ces, Blue Bell, PA)に接続する。血流とトランス肺血
管圧のシグナルは、ＰＤＰ−１１デジタルコンピュータ
ー (Digital Equipment Corp., Maynard, MA) につない
だオシロスコープ（ＤＲ−１２型、Electronics for Me
dicine、 White Plains, NY) により記録し、トランス肺
血管圧、積分で求めた呼吸容積および血流からＲ_L をオ
ンライン計算する。１０−１５呼吸を用いた分析からＲ
_L を求める。胸部ガス容積（Ｖ_tg）は肢体容積計で測定
し、比肺血管抵抗（ＳＲ_L ＝Ｒ_L ・Ｖ_tg）を求めた。

【００９０】エアロゾルデリバリーシステム：Ascaris
suumの抽出物（１：２０）のエアロゾルは使い捨て医科
用ネビュライザー (Raindrop（登録商標），Puritan Be
nnet）を用いて発生させた。このネビュライザーは、電
気サイズアナライザー（３０３０型、Thermal Systems,
St. Paul, MN)で測定して６．２μＭ（幾何標準分散）
の空気動力学的質量中央径を有するエアロゾルを発生さ
せる。ネビュライザーからの発生物は、一方を鼻気管チ
ューブに、一方をハーバードレスピレーターの吸気部に
接続したプラスチックのＴ字管に導く。エアロゾルは、
一回換気量である５００ｍｌを、２０／分で送る。した
がって各ヒツジはプラセボおよび薬剤試験のどちらでも
同量の抗原をあたえられる。

【００９１】実験プロトコール：抗原刺激に先立ち、Ｓ
Ｒ_L のベースライン測定を行ない、試験化合物の注入は
刺激の１時間前に開始し、ＳＲ_L 測定を繰り返し、つい
でヒツジはAscaris suum抗原の吸気刺激を受ける。ＳＲ
_L の測定は、抗原刺激の直後および１、２、３、４、
５、６、６．５、７、７．５および８時間後に行なう。
プラセボと薬剤テストは最低でも１４日間の間隔をお
く。後続の研究においては、ヒツジは試験化合物のボー
ラス投与を受けてから、回虫刺激の０．５−１時間前か
らと、刺激後８時間のあいだ試験化合物を注入される。 統計解析： Kruskal-Wallis 一方向ＡＮＯＶＡ検定を用
いて、抗原に対する急性即時応答と最高遅延応答をコン
トロールと薬剤処理動物群の間で比較した。

【００９２】本発明は次の実施例に言及することにより
更に明確になる。これらの実施例は本発明を例証するも
のであって、本発明をそれらに限定するものではない。
すべての温度は摂氏度で示している。

【００９３】実施例 １ ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ
−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２−メ
チルプロピオン酸ナトリウム 方法 Ａ 工程 １ ：３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メト
キシ）−ベンズアルデヒド ６００ｍｌのアセトンに７−クロロ−２−（ブロモメチ
ル）−キノリン（５０．５ｇ，１９７mmol, ＥＰ２３
３，７６３，実施例４、工程１）、３−ヒドロキシベン
ズアルデヒド（２２．９ｇ，１８８mmol）及び炭酸カリ
ウム（５１．７ｇ，３７５mmol）を入れた懸濁液を２時
間環流加熱した。冷却後、２００ｍｌの塩化メチレンを
加え、混合液をアセトン：塩化メチレン３：１の混合液
を使用してセライトで濾過した。表記生成物は酢酸エチ
ル：トルエン ５：９５の混合液を使用して二酸化珪素
によるフラッシュ・クロマトグラフィにより精製して、
４６．６４ｇ，８３％を得た。（代替として、本生成物
をエーテル：ヘキサン ７：１でのスイッシュにより精
製しても良い）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ５．４７（２
Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．５３−７．６４
（４Ｈ、ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．０３（１
Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，
ｄ），１０．００（１Ｈ，ｓ）。工程 ２ ：３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メト
キシ）ベンゼン−メタノール 工程 １のアルデヒド（４６．６４ｇ，１５６．６mmo
l）を３００ｍｌのＴＨＦに溶解した。０℃で、８００
ｍｌのエタノールを加え、次に水素化硼素ナトリウム
（５．９３ｇ，１５７mmol）を加えた。次いで、本混合
液を室温で１時間攪拌し、冷２５％酢酸アンモニウム液
に注いだ。この有機溶媒を蒸発し、表記アルコールをト
ルエン：ＴＨＦ １：１の混合液で抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、二酸化珪素で濾過することによ
り、４７．９ｇの表記化合物を得た。工程 ３ ：２−（（３−（ブロモメチル）フェノキシ）
メチル）−７−クロロキノリン ０℃の塩化メチレン（７５０ｍｌ）中の工程 ２のベン
ジル・アルコール（４７．５ｇ、１５７mmol）及び炭化
硼素（６０．０８ｇ，１８１mmol）に、塩化メチレン
（３５０ｍｌ）に１，２−ビス（ジフェニルホスヒノ）
エタン(DIPHOS,３６．２９ｇ，９１．１mmol）を入れた
溶液を加え、生じた混合液を０℃で４５分間及び、室温
で３０分間攪拌した。次にエーテルを加えて、その混合
液を二酸化珪素のパッドで濾過し、酢酸エチル：トルエ
ン２０：８０の混合液で洗浄することにより、４０．３
５ｇ（７０％）の純粋な表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ４．６２（２
Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ）７．０４（１Ｈ，
ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｓ），
７．３０（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．
７６（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．０５
（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ）。工程 ４ ：（（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）メチル）トリフェニルホスホニウ
ム・ブロマイド 工程 ３の臭化物（２６．４５ｇ，７２．９mmol）及び
トリフェニルホスヒン（２８．７ｇ、１０９mmol）をア
セトニトリル（２５０ｍｌ）中で７時間、環流加熱し
た。室温でエーテルを加えてオイルを分離して粉砕によ
り結晶化させた。この固形物を濾過し、エーテルで２０
時間スイッシュすることにより、４４．８７ｇ（９８
％）の表記ホスホニウム塩を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ／ＣＤ₃ ＳＯＣＤ
₃ ）：δ５．１５（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，
ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｓ），
７．０２（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．
５６（１Ｈ，ｄ），７．６２−７．８０（１３Ｈ，
ｍ），７．８５−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．０４（１
Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，
ｄ）。工程 ５ ：２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）−２−プロペニル）ベン
ゼンメタノール ＴＨＦ（７０ｍｌ）の中に工程４のホスホニウム塩
（８．４７５ｇ、１３．５３mmol）を入れた懸濁液に、
−１０℃で、トルエン（２１ｍｌ，１３．６５mmol）に
０．６５モルのＫＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド・
カリウム）を入れた溶液を滴下して加えた。そして混合
液を０℃で３０分間攪拌した。−７８℃で、ＴＨＦ（１
４ｍｌ）に１Ｈ−３−ヒドロキシ−３、４−ジヒドロベ
ンゾ（Ｃ）ピラン（１．１４１ｇ，７．６０mmol）を入
れた溶液をゆっくりと加えた。混合液を室温まで温め
て、更に３時間攪拌した。２５％酢酸アンモニウム液を
加えて生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥して、酢酸エチル：トルエン １０：９０及び１
５：８５の混合液を使用した二酸化珪素によるフラッシ
ュ・クロマトグラフィにより精製した。表記化合物
（２．８４ｇ，９０％収量）がシス：トランス混合物と
して得られ、次工程用の物質として使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ３．６０（２
Ｈ，ｄ），４．５５及び４．７２（２Ｈ，ｓ），５．３
７（２Ｈ，ｓ），５．７５及び６．３５−６．５７（２
Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，
ｄ），７．１２−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４３（１
Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，
ｄ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ）。工程 ６ ：２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）−２−プロペニル）ベン
ズアルデヒド 酢酸エチル（１２０ｍｌ）に工程５のベンジル・アルコ
ール（２．８９９ｇ，６．２０mmol）を入れた溶液に活
性化した二酸化マンガン（１０．１５ｇ、１１４mmol）
を小分けして加える。そしてこの反応はＴＬＣ（酢酸エ
チル：トルエン７．５：９２．５）により引き続行われ
た。本反応が完了した時（約２時間），混合物を二酸化
珪素により濾過して、濃縮し、表記の生成物は酢酸エチ
ル：トルエン ２．５：９７．５の混合液を使用した二
酸化珪素によるフラッシュ・クロマトグラフィにより精
製した。収量は２．１８ｇ，８５％であった。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ４．００（２
Ｈ，ｄ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．７２及び６．３
０−６．６０（２Ｈ，ｍ，シス：トランス混合物），
６．９０−８．１０（１２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，
ｄ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）。工程 ７ ：２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）−２−プロペニル）安息
香酸メチル １．５リットルのメタノール：ＴＨＦ ２：１の混合液
に工程６のアルデヒド（１７．２６ｇ，４１．７mmol）
を入れた溶液に、シアン化ナトリウム（２０ｇ，４０８
mmol），酢酸（５．７ｍｌ，９８．９mmol）及び活性二
酸化マンガン（９０ｇ，１．０１mol ）を加えて、混合
液を１６時間混合した。次に本無機固形物を濾過により
除去した後、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相に
２５％酢酸アンモニウム液（ｉ．７リットル）を加え
た。２相を分離した後、水層を酢酸エチルで再抽出し
た。有機相をブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾
燥した。トルエン及び酢酸エチル：トルエン ２．５：
９７．５の混合液を使用した二酸化珪素による残存物の
フラッシュ・クロマトグラフィで１５．６３ｇ（８４
％）の表記エステルを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ３．７０及び
３．８２−３．９５（５Ｈ．ｍ，シス：トランス混合
物），５．３８（２Ｈ，２ｓ），５．７０及び６．４７
（２Ｈ，２ｍ），６．８７−８．０５（１２Ｈ，ｍ），
８．３８（１Ｈ，２ｄ）。工程 ８ ：３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キ
ノリニル）メチル）フェニル）−３−（２−（メトキシ
カルボニル）フェニル）プロピル）−チオ）−２−メチ
ルプロピオン酸 ２５ｍｌの塩化エチレンに工程７のスチレン（１．０３
ｇ，２．２８mmol）及び３−メルカプト−２−メチルプ
ロピオン酸（３５６ｍｇ，２．９６mmol，実施例７、工
程４にあるように３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ン酸エチル（実施例１、方法Ｂ、工程６）の加水分解か
ら得られるか、又は代替として３−（アセチルチオ）−
２−メチルプロピオン酸エチルの水酸化ナトリウム加水
分解から得られるもの）を入れた溶液に、−１０℃で塩
化アルミニウム（２．４３７ｇ，１８．３mmol）を加え
て、その混合液を暗所で２時間、０℃で攪拌した。次い
で、冷酢酸アンモニウム液、酢酸エチル及びＴＨＦを加
えた後、オイルが完全に溶解するまで混合液を攪拌し
た。生成物を酢酸エチル：ＴＨＦ １：１の混合液で抽
出して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。この酸
のナトリウム塩は５００μｌの１０Ｎ水酸化ナトリウム
を含むエタノール中で生成された。これをアンバーライ
ト・イオン交換樹脂ＸＡＤ−８により精製した。水によ
る溶出で３−メルカプト−２−メチル−プロピオン酸ナ
トリウムを分離し、続いてメタノールによる溶出により
表記の酸を不純物を含むナトリウム塩として産出した。
本化合物を飽和の塩化アンモニウム液に溶解し、酢酸エ
チル：ＴＨＦ １：１で抽出した。そして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、アセトン：トルエン：酢酸５：９５：１
の混合液を使用した二酸化珪素によるフラッシュ・クロ
マトグラフィにより精製して７６６ｍｇ（６０％）の表
記の酸を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．１２（３
Ｈ，２ｄ，偏左右異性体の混合物），２．１２（２Ｈ，
ｔｄ），２．３０−３．０８（５Ｈ，ｍ），３．８４
（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ），５．４５（２
Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．３６
（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１
Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，
ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），
８．４２（１Ｈ，ｄ）。工程 ９ ：３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キ
ノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）−プロピル）チ
オ）−２−メチルプロピオン酸 ０℃のＴＨＦ１０ｍｌに溶解した工程８のエステル（６
２６ｍｇ １．１１mmol）に１．５モルの臭化マグネシ
ウム・メチル（４．０ｍｌ、６．０mmol）をゆっくりと
加えた後、この混合液を０℃で２時間及び室温で２時間
攪拌した。０℃で、飽和の塩化アンモニウム液を加え、
生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。そしてアセトン：トルエン：酢酸５：９５：１及
び７．５：９２．５：１の混合液を使用した二酸化珪素
によるフラッシュ・クロマトグラフィにより精製した。
純粋な表記の化合物は最終的にアセトン：トルエン：酢
酸５：９５：１の混合液を使用したマイクロン・ポラシ
ル・カラム（直径：１２mm，流量：８．９ｍｌ ｍｉｎ
^-1）の高速液体クロマトグラフィにより得られた。収量
は２４６ｍｇ，３９％あった。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．１０（３
Ｈ，２ｄ，偏左右異性体の混合物），１．５４（６Ｈ，
ｓ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），
２．４６−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，
ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ），５．４２（２Ｈ，
ｓ），６．９５−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．４０（１
Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，
ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ），
８．４３（１Ｈ，ｄ）。工程 １０ １０ｍｌのエタノール中の工程９の本酸（２４３ｍｇ，
４３１μmol ）に１．０規定の水酸化ナトリウム（４３
０μｌ）を加えた。この溶媒を蒸発し、生成物を凍結乾
燥して、２５０ｍｇの表記化合物を黄色の固形物として
得た。 Ｃ₃₂Ｈ₃₃ＣＩＮＯ₄ ＳＮａ・Ｈ₂ Ｏの 分析計算値： 炭素６３．６１； 水素５．８４； 窒素２．３２。 実測値 ： 炭素６３．４０； 水素５．６２； 窒素２．３７。

【００９４】方法 Ｂ 工程 １ ：３、４−デヒドロ−１−酢酸ナフタレン 酢酸イソプロピレン（１．０１、９．０８mmol）にα−
テトラロン（２００ｍｌ １．５mmol）と濃硫酸（４ｍ
ｌ）との混合液を一夜環流加熱した。それを室温に冷却
した後、酢酸エチルを使用して、セライト、炭酸水素ナ
トリウム及び二酸化珪素（約１：１：０．２）の混合物
で濾過することにより、３１７．１ｇの粗製の表記生成
物；沸点：９０℃／０．５mm Ｈｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．３０（３Ｈ，
ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔｄ），２．８７（２Ｈ，
ｔ），５．７０（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｍ），
７．１３−７．２０（３Ｈ，ｍ）。工程 ２ ：２−（３−オキソプロピル）安息香酸 −５０℃で、８００ｍｌのアセトンに工程１の酢酸エノ
ール（２１４ｇ、約１．０４mol ）を入れた溶液に２０
０ｍｌのメタノールを加えた。−７８℃で、この溶液の
中にオゾンを７時間（又は過剰のオゾンが緑色を呈する
まで）泡立たせた。過剰のオゾンは窒素ガス流で吹き飛
ばし、次に１リットルのアセトン中にトリフェニルホス
ヒン（３２７ｇ，１．２５mol ）を含む溶液を−７８℃
でゆっくりと加えた。３０分以上かけて温度を−１０℃
までゆっくりと上げた。１規定の塩酸（７００ｍｌ）を
ゆっくりと加えて、混合液を３℃で１６時間攪拌した。
本有機溶媒を蒸留して、５００ｍｌの酢酸エチルを加え
た。そして混合液を過剰の炭酸水素ナトリウム液（約２
７０ｇ）でアルカリ性にした。水相部を酢酸エチル（２
×１リットル）で洗浄し、次いで有機層は１リットルの
飽和の炭酸水素ナトリウム液を使用して２時間以上攪拌
して再抽出を行った。合わせた水相抽出液を、次に濃塩
酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。本抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒は蒸発して、酢酸は
トルエンと共に蒸発することにより、１３９．６ｇの表
記の化合物（工程１及び２に対して７５％）の白色固形
物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．８８（２Ｈ，
ｔ），３．３６（２Ｈ，ｔ），７．３５（２Ｈ，ｄ
ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，
ｄ），９．８６（１Ｈ，ｓ）。工程 ３ ：２−（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−テ
トラヒドロピラニロキシ）−フェニル）プロピル）安息
香酸 ５０ｍｌのＴＨＦに工程２のアルデヒド（５．０４５
ｇ，２８．３mmol）を入れた溶液を、−１０℃で、ＴＨ
Ｆ中の０．５７モルの３−（２−テトラヒドロピラニロ
キシ）フェニル−臭化マグネシウム（１２０ｍｌ，６
８．４mmol，ＴＨＦ中の２−（３−ブロモフェノキシ）
テトラヒドロピランとマグネシウムから調製し、濾過し
て過剰のマグネシウムを除去したもの）に滴下して加え
て、混合液を室温で３０分間攪拌した。０℃で２５％酢
酸アンモニウム液を加えた。表記生成物を酢酸エチルで
抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてアセトン：
トルエン：酢酸 ５：９５：１を使用した二酸化珪素に
よるフラッシュ・クロマトグラフィにより精製した。収
量：９．７４ｇ，９７％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．５４−１．７８
（３Ｈ，ｍ），１．７８−２．２０（５Ｈ，ｍ），２．
９７−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），
３．９３（１Ｈ，ｄｄｄ），４．７４（１Ｈ，ｔ），
５．７４（１Ｈ，ｄｔ），６．９２−７．０３（２Ｈ，
ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０−７．３
３（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．９８
（１Ｈ、ｍ）。工程 ４ ：３−（３−（２−アセチルフェニル）−１−
ヒドロキシプロピル）フェノール ３０ｍｌのＴＨＦに工程３のヒドロキシ酸（９４３ｍ
ｇ，２．６５mmol）を入れた溶液に、０℃で、１．５モ
ルのリチウム・メチル（７．５ｍｌ，１１．２５mmol）
を加えて、混合液を０℃で１時間攪拌した。新しく蒸留
したＴＭＳＣＩ（クロロトリメチルシラン、２．８ｍ
ｌ，２２．１mmol）を０℃で加えて、その混合液を室温
で１時間攪拌した。次に０℃で５０ｍｌの２規定の塩酸
を加えて、この溶液を室温で１．５時間攪拌した。表記
の生成物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウム上で乾
燥した。そしてアセトン：トルエン １０：９０及び１
５：８５の混合液を使用した二酸化珪素によるフラッシ
ュ・クロマトグラフィにより精製した。収量４３６ｍ
ｇ、６１％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．９４（２
Ｈ，ｔｄ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，
ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），４．５６（１Ｈ，
ｂｒ ｔ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．８２
（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１２
（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．３２
（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），７．７５（１
Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）。工程 ５ ：３−（２−アセチルフェニル）−１−（（７
−クロロ−２−キニリニル）メトキシ）フェニル）プロ
パノール ６０ｍｌのアセトンに工程４のフェノール（３．３２２
ｇ，１２．３mmol）、炭酸カリウム（４．０８ｇ，２
９．５mmol）及び２−（ブロモメチル）−７−クロロキ
ノリン（３．７７１ｇ，１４．７mmol）を入れた混合液
を８時間環流加熱した。ＣＤ₂ Ｃｌ₂ （１００ｍｌ）を
加えて、混合液を酢酸エチルを使用して二酸化珪素で濾
過した。酢酸エチル：トルエン １５：８５及び２０：
８０の混合液を使用した二酸化珪素による、この残渣物
のフラッシュ・クロマトグラフィは５．１４５ｇ（９４
％）の表記の化合物をもたらした。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ２．０２（２Ｈ，ｔ
ｄ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｍ），
３．２７（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），４．６５（１Ｈ，ｔ
ｄ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｓ），
７．２０−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．６４−７．７８（３
Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，
ｄ）。工程 ６ ：３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸エ
チル ７００ｍｌのメタノールに、３−（アセチル−チオ）−
２−メチルプロピオン酸エチル（６６．４７ｇ，３４９
mmol），実施例１０、工程１にあるようにメタクリル酸
エチルから得られるもの）を入れた溶液に、−２０℃
で、３規定の水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ，４５０mm
ol）を加え、その混合液をそのままの温度で３０分間攪
拌した。次に２５％酢酸アンモニウム液を加えて、表記
のチオールを酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮した。そして蒸留することにより４２．
５１ｇ（８２％）の表記化合物を、オイル；沸点：９６
−９８℃／１５mm Ｈｇとして得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．２１−１．３６
（６Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｔ，ＳＨ），２．６６
（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），４．１９（２
Ｈ，ｑ）。工程 ７ ：３−（（３−（２−アセチルフェニル）−１
−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）
フェニル）プロピル）チオ）−２−メチルプロピオン酸
エチル ７４ｍｌの塩化メチレンに工程５のアルコール（３．２
９６ｇ，７．３９mmol）を入れた溶液に、−４０℃でＥ
ｔ₃ Ｈ（トリメチルアミン）（１．１６ｍｌ、，１１．
５mmol）及びメタンスルホニル・クロリド（７５０μ
ｌ、９．６９mmol）を加えて、混合液を−４０℃で１時
間、続いて−１０℃で４５分間攪拌した。次に、飽和の
炭酸水素ナトリウムを加えて、メシレイトを塩化メチレ
ンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。１
５０ｍｌの無水シアン化メチル中のこのメシレイトに３
−メルカプト−２−メチルプロピオン酸エチル（２．２
０ｍｌ，約１５mmol）及び炭酸セシウム（７．５７ｇ，
２３．２mmol）を加えて、混合液を窒素ガス流の下で２
時間攪拌した。次に２５％酢酸アンモニウム液を加え
て、表記の生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。そして酢酸エチル：トルエン ２．
５：９７．５及び５：９５の混合液を使用した二酸化珪
素によるフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し
た。収量３．８８１ｇ，９１％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．１３（３Ｈ，２
ｄ，偏左右異性体の混合物），１．２３（３Ｈ，２
ｔ），２．０９（２Ｈ，ｔｄ），２．３０（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．４０−２．７８（６Ｈ，ｍ），２．９０（１
Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，２ｔ），４．１１（２Ｈ，
２ｑ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ
ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．０７ １Ｈ，ｂｒ
ｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３０
（２Ｈ，ｒ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（１
Ｈ，ｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ
ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），
８．１８（１Ｈ，ｄ）。工程 ８ ：３（（３−（２−アセチルフェニル）−１−
（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フ
ェニル）プロピル）チオ）−２−メチルプロピオン酸 ５５ｍｌのメタノール：ＴＨＦ ３：２の混合液５５ｍ
ｌに工程７のエステル（３．８４４ｇ，６．６７mmol）
及び１．０規定の水酸化ナトリウム（１３ｍｌ）を入れ
た混合液を室温で２４時間攪拌した。次に２５％酢酸ア
ンモニウム液を加えて、その混合液を酢酸で酸性にし
た。表記の酸を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。そしてアセトン：トルエン：酢酸５：９
５：１の混合液を使用した二酸化珪素によるフラッシュ
・クロマトグラフィにより精製した。収量 ３．４９１
ｇ，９５％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．１６（３Ｈ，２
ｄ，偏左右異性体の混合物），２．０８（２Ｈ，ｔ
ｄ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．７８（６
Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，２
ｔ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），
６．９４（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．１２−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），
７．７０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．１
０（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ）。工程 ９ １００ｍｌの無水トルエンに工程８のメチルケトン
（２．９５５ｇ，５．３９mmol）を入れて十分に攪拌し
た溶液に、１．５モルの臭化マグネシウム・メチル
（９．０ｍｌ，１３．５mmol）を−１０℃で滴下して加
えて、この懸濁液を０℃で３０分間攪拌した。次に飽和
の塩化アンモニウム液を加えて、生成物を酢酸エチルで
抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。アセトン：トル
エン：酢酸 ４：９６：１の混合液を使用した二酸化珪
素によるフラッシュ・クロマトグラフィにより精製し
た。この不純物を含んでいる酸をエーテルに溶解し、ジ
アゾメタンを０℃で加えた。反応が完了した時に酢酸を
加え、次に２５％酢酸アンモニウム液を加えた。本エス
テルを酢酸エチルで抽出して、５％炭酸水素ナトリウム
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。そして二酸
化珪素によるフラッシュ・クロマトグラフィで２回精製
した：１回目は酢酸エチル：ヘキサン ２０：８０の混
合液で、次回は酢酸エチル：トルエン ７．５：９２．
５の混合液を用いた。本純粋エステルを工程８にあるよ
うに水酸化ナトリウムで加水分解して、ナトリウム塩を
方法Ａ、工程１０にあるように製造した。

【００９５】実施例 ２ ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）−フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ
−１−シクロペンチル）フェニル）プロピル）−チオ）
プロピオン酸ナトリウム
工程 １ ：２−（３−（３−（ジフェニル（２−メチル
−２−プロピル）シロキシ）−フェニル）−３−ヒドロ
キシプロピル）安息香酸 実施例１、方法Ｂ、工程３の手順を使用するが、３−
（２−テトラヒドロピラノロキシ）−フェニルマグネシ
ウム・ブロマイドを３−（ジフェニル（２−（メチル−
２−プロピル）シロキシ）フェニルマグネシウム・ブロ
マイドで置換して、表記化合物を得た。収率：９０％¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．０９（９Ｈ，
ｓ）、１．８３（２Ｈ，ｔｄ），２．９７（２Ｈ，
ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ），６．６３（１Ｈ，ｂｒ
ｄ），６．８６（１Ｈ ｂｒ ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，
ｄ），７．３２（１Ｈ ｄｄ），７．３５−７．５３
（７Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．
９４（１Ｈ，ｄ）。工程 ２ ：４，５−ジヒドロ−３−（３−（ジフェニル
（２−メチル−２−プロピル）シロキシ）フェニル−２
−ベンゾキシピン−１（３Ｈ）−ワン ０℃の２５０ｍｌの塩化メチレン：シアン化メチル
４：１の混合液に、工程１のヒドロキシ酸（２５．５８
ｇ，５０．０９mmol）及び窒化エタン（２２ｍｌ、１５
８mmol）を入れたものに、２−クロロ−メチル−ヨー化
ピリジニウム（グランド、２０．３５ｇ，７９．７mmo
l）を加えて、得られた混合液を０℃で２．５時間攪拌
した。次に２５％酢酸アンモニウム液を加えて、表記の
ラクトンを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した。酢酸エチル：ヘキサン １０：９０及び１５：
８５の混合液を使用した二酸化珪素によるフラッシュ・
クロマトグラフィにより精製した。収量：２３．００
ｇ，９３％。工程 ３ ：４，５−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−２−ベンゾキシピン−１（３Ｈ）−ワン ０℃で、２５０ｍｌ１の無水ＴＨＦに工程２のラクトン
（２３．００ｇ，４６．７mmol）及び酢酸（７．０ｍ
ｌ，１２２mmol）を入れた溶液に、１．０モルのＢＵ₄
ＮＦ（テトラブチルアンモニウム・フッ化物、６０ｍ
ｌ）を加えて、得られた混合液を０℃で２時間攪拌し
た。次に２５％酢酸アンモニウム液を加えて、表記のフ
ェノールを酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウム上で乾
燥した。そして酢酸エチル：トルエン １０：９０及び
１５：８５の混合液を使用した二酸化珪素によるフラッ
シュ・クロマトグラフィにより精製した。収量：１１．
４５ｇ，９６％。工程 ４ ：３−（３−（（７−クロロ−２−キノリニ
ル）メトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−２−ベ
ンゾキシピン−１（３Ｈ）−ワン 実施例１、方法Ｂ、工程５の手順を使用して、工程３の
本生成物を表記化合物に転換した。収率：９０％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ／ＣＤ₃ ＳＯＣＤ
₃ ）：δ２．１６−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８６−
３．１０（２Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ），５．
３８（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．１２（２Ｈ，ｍ），
７．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），
７．３９−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．７０
（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．０４（１
Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，
ｄ）。工程 ５ ：１−（２−（３−（３−（（７−クロロ−２
−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ
プロピル）フェニル）シクロペンタノール 室温の５ｍｌの無水ＴＨＦに工程４のラクトン（１．０
０４ｇ，２．３３５mmol）を入れたものに、ＴＨＦに
０．７０モルの１，４−ジ（ブロモマグネシオ）ブタン
を入れた懸濁液（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー(J.Org.Chem)４５巻、１８２８頁（１９８０
年）；５．３ｍｌ，３．７mmol）を滴下して加えて、そ
の混合液を３０分間攪拌し、冷２５％酢酸アンモニウム
液を使用して０℃に冷却した。表記のシクロペンタノー
ルを酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。そして酢酸エチル：トルエン １５：８５：及び２
０：８０の混合液を使用した二酸化珪素によるフラッシ
ュ・クロマトグラフィにより精製した。収量：１．００
６ｇ，８８％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．６５−１．８２
（２Ｈ，ｍ）、１．８２−２．３０（９Ｈ、ｍ，水酸基
を含む），２．９５−３．２０（３Ｈ，ｍ、水酸基を含
む），４．６３（１Ｈ，ｄｄ），５．３４（２Ｈ，
ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），
７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１０−７．３０（４
Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ、
ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ、ｄ），
８．０６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ）．工程 ６ 実施例１、方法Ｂ、工程７の手順を使用して、工程５の
ベンジル・アルコールを３−メルカプトプロピオン酸メ
チルで置換し、５０％の収率を得た。次にこの本エステ
ルを実施例１、方法Ｂ、工程８の手順を使用して加水分
解した後に、実施例１、方法Ａ、工程１０にあるように
ナトリウム塩を生成した。 Ｃ₃₃Ｈ₃₃ＣｌＮＯ₄ ＳＮａ・１．５Ｈ₂ Ｏの 分析計算値： 炭素６３．４０； 水素５．８０； 窒素２．２４ 実測値 ： 炭素６３．４４； 水素５．７４； 窒素２．２１

【００９６】実施例 ３ ３−（（３−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−２
−プロピル）−フェニル）−１−（３−（（７−クロロ
−２−キノリニル）メトキシ）−フェニル）プロピル）
チオ）プロピオン酸ナトリウム 実施例１、方法Ｂ、工程１の手順を使用して、２、７−
クロロテトラロン（カナダ国特許．Ｎｏ．９７４，９９
７）を５−クロロ−２−（３−オキソプロピル）安息香
酸に転換した。実施例２の手順を使用するが、１、４−
ジ（ブロモマグネシオ）ブタン及びＴＨＦ（溶剤とし
て）を工程５の塩化マグネシウム・メチル及びトルエン
に置換して、表記化合物を５−クロロ−２−（３−オキ
ソプロピル）安息香酸から得た。 Ｃ₃₁Ｈ₃₀Ｃｌ₂ ＮＯ₄ ＳＮａ・５Ｈ₂ Ｏの 分析計算値： 炭素，６０．４９； 水素，５．０８； 窒素，２．２８； 硫黄， ５．２１； ナトリュム，３．７３ 実測値 ： 炭素，６０．４６； 水素，４．８８； 窒素，２．２４ 硫黄 ５．３７； ナトリュム，３．６９。

【００９７】実施例 ５ Ｎ−アセチル−２−（Ｒ）−アミノ−３−（（１−（３
−（（７−クロロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニ
ル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−
フェニル）プロピル）チオ）プロピオン酸ナトリウム 工程 １ ：２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピ
ル）−α，α−ジメチル−ベンゼンメタノール 実施例２、工程１−５の手順を使用するが、１、４−ジ
（ブロモマグネシオ）ブタン及びＴＨＦ（溶剤として）
を工程５の塩化マグネシウム・メチル及びトルエンに置
換して、表記の化合物を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．６７（６Ｈ，
ｄ），２．０７（２Ｈ，ｔｄ），２．３９（１Ｈ，ｓ，
ＯＨ），３．００−３．２５（３Ｈ，ｍ，水酸基を含
む），４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），５．３５（２Ｈ，
ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，
ｄ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２９（４
Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），
８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ）。工程 ２ 工程１のジオールのメシレイト（７２９ｍｇ，１．５８
mmol）を、実施例１、方法Ｂ、工程７の手順を使用して
調製した。０℃の無水ＤＭＦ１５ｍｌにこの粗製メシレ
イト及びＮ−アセチル−Ｌ−システイン（５４６ｍｇ，
３．３５mmol）を入れた溶液にオイル中の６０％水素ナ
トリウム（５３０ｍｇ、１３．３mmol）を加えて、混合
液を室温で２時間攪拌した。次に２５％酢酸アンモニウ
ム液を加えて、溶液を酢酸で酸性として、酢酸エチル：
ＴＨＦ １：１の混合液で抽出した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥して、蒸発した。メタノール：塩化メチ
レン：酢酸２．５：９７．５：１、３．７：９６．３：
１及び７．７：９２．５：１の混合液を使用した二酸化
珪素による、この蒸発残渣のフラッシュ・クロマトグラ
フィでは、最初にＮ−アセチル−２−（Ｒ）−アミノ−
３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）−３−（２−（２−プロペニル）
フェニル）プロピル）チオ）プロピオン酸が得られ、次
に表記の酸を得た。後者物質のナトリウム塩は実施例
１、方法Ｂ、工程１０の手順を使用して製造した。収量
４８０ｍｇ，５０％。 Ｃ₃₃Ｈ₃₄ＣｌＮ₂ Ｏ₅ ＳＮａ・Ｈ₂ Ｏの 分析計算値： 炭素，６１．２５； 水素，５．６１； 窒素，４．３３。 実測値 ： 炭素，６１．１４； 水素，５．２４； 窒素，４．２７。

【００９８】実施例 ６ ３−（（１−（Ｒ）−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−２−（Ｓ）−メチルプロピオン酸ナトリウム
工程 １ ：２−（３−（３−（ジフェニル（２−メチル
−２−プロピル）−シロキシ）フェニル）−３−ヒドロ
キシプロピル）安息香酸メチル アセトン（１リットル）中の実施例２、工程１の生成物
（９５ｇ，０．１８７mol ））に炭酸カリウム（５５
ｇ，０．３７４mol ）及びヨー化メチル（１２８ｍｌ，
１３１mol ）を加えた。１．５時間の環流した後、反応
混合液を室温まで冷却した。次に酢酸エチル（１リット
ル）を反応混合液に加えて、炭酸カリウムを濾過により
除去した。濾過液を蒸発、乾燥し、９３ｇ（９８％）の
表記エステルを調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．０８（９
Ｈ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，
ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄ），
４．５０（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．９
１（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ）７．２５（１
Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．３５−７．５３
（６Ｈ，ｍ），７．７５（５Ｈ，ｍ），７．８３（１
Ｈ，ｄ）。工程 ２ ：２−（３−（３−（ジフェニル（２−メチル
−２−プロピル）−シロキシ）フェニル）−３−オキソ
プロピル）安息香酸メチル 塩化メチレン（３００ｍｌ）中に溶解した工程１のアル
コール（９３ｇ，０．１７９mol ）を、塩化メチレン
（１リットル）に４Ａ 分子ふるい（９４ｇ，粉砕した
もの）及びＰＣＣ（塩化クロム酸ピリジニウム、６９
ｇ，０．３２１mol）を入れた混合液に１０℃で加え
た。次に本混合液を２０℃で２時間加熱して、エーテル
（１リットル）を加えた。本混合液を二酸化珪素により
濾過して、エーテル（２リットル）及び酢酸エチル：ヘ
キサン １：１（１リットル）を使用して洗浄した。濾
過液を濃縮して、二酸化珪素による粗製混合物のフラッ
シュ・クロマトグラフィ（１０％酢酸エチル：ヘキサ
ン）により表記生成物を得た。収量：８１ｇ，８７％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．１６（９
Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，
ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），
７．２８（１Ｈ，ｔ），７．３８−７．４５（７Ｈ，
ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．８０（７Ｈ，ｍ）
７．９５（１Ｈ，ｄ）。工程 ３ ：２−（３−（３−（ジフェニル（２−メチル
−２−プロピル）−シロキシ）フェニル）−３−（Ｒ）
−ヒドロキシ−プロピル）安息香酸メチル −２０℃で、（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３、
３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ（１，２−ｃ）
（１，３，２）オキサボロール（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイアティ）(J.Am.Chem.Soc)
、１０４巻、５５５１−５５５３頁（１９８７年）、
３．８２ｇ，０．０１４mol ）を、ＴＨＦ（５５６ｍ
ｌ）に工程２のケトンを入れた溶液に加えた。この混合
液に１．０モルのＢＨ₃ ・ＴＨＦ（１１１ｍｌ）をゆっ
くりと１０分間以内に加えた。１５分後に、２モルの塩
酸（２５０ｍｌ）で反応を終了させた。酢酸エチルで抽
出した後、この有機層を２５％酢酸アンモニウム液で洗
浄して、次に飽和の塩化ナトリウム液で洗浄した。溶媒
を減圧下で除去してオイルを得た。このオイルをフラッ
シュ・クロマトグラフィ（ヘキサン中２０％酢酸エチ
ル）により精製して７０ｇ（９５％）の表記化合物を得
た。 〔α〕_D ²² ＋１０℃（ｃ １．４，ＴＨＦ）。工程 ４ ：α、α−ジメチル−２−（３−（３−（ジフ
ェニル（２−メチル−２−プロピル）シロキシ）フェニ
ル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）ベンゼンメタ
ノール ０℃で、３．０モルの塩化マグネシウム・メチル（９０
ｍｌ，２７０mmol）を、３５０ｍｌのトルエンに２−
（３−（３−（ジフェニル（２−メチル−２−プロピ
ル）シロキシ）フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシプ
ロピル）安息香酸メチル（工程３、３２．０ｇ，６１mm
ol）を入れた溶液にゆっくりと加え、その混合液を０℃
で３０分間及び室温で３０分間攪拌した。０℃で、２５
％酢酸アンモニウム液を加えて、生成物を酢酸エチルで
抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。そして酢酸エ
チル：トルエン ５：９５：及び１０：９０の混合液を
使用した二酸化珪素によるフラッシュ・クロマトグラフ
ィにより精製して、最初に、エノール化した生成物、３
−（２−アセチルフェニル）−１−（３−（ジフェニル
（２−メチル−２−プロピル）シロキシ）フェニル）−
１−（Ｒ）−プロパノールを得て、次に表記の第三級ア
ルコールを得た。収量：２０．４８ｇ，６４％。（エノ
ール化した生成物は、表記化合物を更に得るために同じ
手順を使用して、グリニャール反応で再度処理すること
が可能である。）工程 ５ ：２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）−３−（Ｒ）−ヒドロキ
シプロピル）−α，α−ジメチル−ベンゼンメタノール 実施例２、工程３の手順を使用して、工程４のシリル・
エーテルをフェノール（〔α〕_D ＋２０．６°（ｃ
１．８５，ＴＨＦ））に加水分解した。このフェノール
を、実施例１、方法Ｂ、工程５の手順を使用して表記化
合物に転換した。収率：８７％、〔α〕_D ＋１０．７°
（ｃ ２．０２，ＴＨＦ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．６５（６Ｈ，
ｄ），２．０７（２Ｈ ｔｄ），２．４４（１Ｈ，ｓ，
ＯＨ），３．００−３．２６（３Ｈ，ｍ，１ ＯＨ），
４．６４（１Ｈ，ｔ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８
８（１Ｈ，ｄｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．０６
（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．
４６（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ）７．６７（１
Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，
ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ）。工程 ６ ：２−（３−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）フェニル）−３−（Ｒ）−（ジフェ
ニル（２−メチル−２−プロピル）シロキシ）プロピ
ル）−α，α−ジメチルベンゼンメタノール ２６０ｍｌの塩化メチレンに工程５のジオール（２４．
３７ｇ，５２．７５mmol）、窒化エタン（２２．０ｍ
ｌ，１５８mmol），４−（ジメチル−アミノ）ピリジン
（１０．９６ｇ，８９．７mmol）及び第三級ブチル−ク
ロロジフェニルシラン（２８．０ｍｌ、１０８mmol）を
入れた混合液を室温で１８時間攪拌して、４時間環流し
た。０℃で、２５％酢酸アンモニウム液を加えて、相を
分離させた。この水相部は酢酸エチルで抽出して、合わ
せた有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。
この残渣を酢酸エチル：トルエン ２．５：９７．５及
び５：９５の混合液を使用した二酸化珪素によるフラッ
シュ・クロマトグラフィにより２回精製して、２８．９
２ｇ（７９％）の表記シリル・エステルを得た。 〔α〕_D ＋２６．５°（ｃ １．９１，ＴＨＦ）工程 ７ ：７−クロロ−２−（（３−（３−（２−（２
−（２−テトラヒドロキシピラニルオキシ）−２−プロ
リル）フェニル）−１−（Ｒ）−ジフェニル（２−メチ
ル−２−プロピル）シロキシ）プロピル）フェノキシ）
メチル）キノリン 工程６の第三級アルコール（２８．８８ｇ，４１．２３
mmol），ジヒドロピラン（１２．５ｍｌ，１３７mmol）
及びトリフェニルホスヒン・臭化水素（７２５ｍｇ，
２．１１mmol）を２００ｍｌの塩化メチレンの中で共に
混合して、２日間攪拌した。次に溶媒を蒸発して、表記
生成物をトルエン及び酢酸エチル：トルエン １．５：
９８．５：５及び２．５：９７．５の混合液を使用した
二酸化珪素によるフラッシュ・クロマトグラフィにより
精製した。 収量：２９．９０ｇ、９２％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．０５（９Ｈ，
ｓ），１．２５−１．４６（９Ｈ，ｍ），１．５５−
１．７７（３Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｔｄ），２．
３２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．２２（１
Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，
ｍ），４．２３（１Ｈ，ｔ），４．７８（１Ｈ，ｔ），
５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９０（２Ｈ，
ｍ），６．９０−７．５５（１５Ｈ，ｍ），７．６３−
７．７８（４Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１
５（１Ｈ，ｄ）。工程 ８ ：１−（Ｒ）−（３−（（７−クロロ−２−キ
ノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−プロピル）
フェニル）プロパノール １３０ｍｌの無水ＴＨＦに工程７のシリル・エーテル
（２９．８９ｇ，３８．１１mmol）を入れた溶液に、Ｔ
ＨＦ（１００ｍｌ）にＢＵ₄ ＮＦを入れた１．０モル溶
液を加えて、得られた溶液を８℃で１５時間保持した。
次に室温で２時間攪拌した。０℃で、２５％酢酸アンモ
ニウム液を加えて、表記アルコールを酢酸エチルで抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。そして酢酸エチル：
トルエン１０：９０、１５：８５及び２０：８０の混合
液を使用した二酸化珪素によるフラッシュ・クロマトグ
ラフィにより精製した。 収量：１７．５１ｇ，８４％。 〔α〕_D ＋７．３５°（ｃ １．９８，ＴＨＦ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．３８−１．９０
（１２Ｈ，ｍ），１．９０−２．２４（２Ｈ，ｍ），
２．２８−３．５０（４Ｈ，ｍ，１ ＯＨ）、４．００
（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｍ），４．８０（１
Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．３６（６
Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（１Ｈ，
ｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，
ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ）。工程 ９ ：１−（Ｓ）−（３−（（７−クロロ−２−キ
ノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−プロピル）
フェニル）プロパノール ０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（７．６ｍｌ，４
８．３mmol）を、３２０ｍｌ１の無水ＴＨＦに工程８の
アルコール（１７．４７ｇ，３１．９７mmol）、トリフ
ェニルホスヒン（１２．６０ｇ，４８．０４mmol）及び
Ｒ−（−）−α−メトキシ・フェニル酢酸（８．０７
ｇ，４８．６mmol）を入れた溶液に滴下して加えた。本
混合液を０℃で３０分間攪拌して、溶媒を蒸発した。酢
酸アンモニウム：トルエン ２．５：９７．５、５：９
５及び７．５：９２．５の混合液を使用した二酸化珪素
によるこの残渣のフラッシュ・クロマトグラフィによ
り、２１．８４ｇ（９８％）の転化アルコールがマンデ
ル酸塩エステルとして得られた。〔α〕_D −６．０２°
（ｃ １．９９，ＴＨＦ）。このエステルを実施例１、
方法Ｂ、工程８にあるような、表記アルコールに加水分
解した。 〔α〕_D −８．９５°（ｃ ２．２３，ＴＨＦ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）異性体と同一（工程８）。工程 １０ ：３−（（１−（Ｒ）−（３−（（７−クロ
ロ−２−キノリニル）メトキシ）フェニル）−３−（２
−（２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−プ
ロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２−（Ｓ）−メ
チルプロピオン酸 実施例５、工程２の手順を使用するが、Ｎ−アセチル−
Ｌ−システインを、３−メルカプト−２−（Ｓ）−メチ
ルプロピオン酸（実施例７、工程４にあるように、商業
的に利用できる３−（アセチルチオ）−２−（Ｓ）−メ
チルプロピオン酸から調整した）で置換して、表記の酸
を工程９のベンジル・アルコールから調製した。収率：
７０％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．２０（３Ｈ，
ｄ），１．３３−１．５０（７Ｈ，ｂｒ ｓ），１．５
５−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），
２．３５（１Ｈ，ｍ），１．９７−３．４０（５Ｈ，
ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），
５．３７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．９
７（１Ｈ，ｄ），７．０４−７．３４（６Ｈ，ｍ），
７．５０（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．７
５（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１
Ｈ，ｄ）。工程 １１ ３０ｍｌのメタノール中に工程１０の本酸（３．２５４
ｇ，５．０１９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム（５００ｍｇ，１．９９mmol）を入れた混合液
を室温で１６時間攪拌して、次に蒸発し、乾燥した。酢
酸エチル：ヘキサン：酢酸 ２５：７５：１及び３０：
７０の混合液を使用した二酸化珪素による、この残渣の
フラッシュ・クロマトグラフィにより、２．４５３ｇ
（８７％）の第三級アルコール（〔α〕_D ＋８３．８°
（ｃ １．４２，ＴＨＦ））が得られた。次に、本ナト
リウム塩を実施例１、方法Ａ、工程１０にあるように製
造した。〔α〕_D ＋９５．２°（ｃ １．０４，ＴＨ
Ｆ）。

【００９９】実施例 ７ ３−（（１−（Ｒ）−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−２−（Ｒ）−メチルプロパン酸ナトリウム塩 工程 １ ：３−（メタンスルホニルオキシ）−２−
（Ｓ）−メチル−プロパン酸メチルエステル ＣＨ₂ Ｃｌ₂ の８３０ｍｌ中の３−ヒドロキシ−２−
（Ｓ）−メチル−プロパン酸メチルエステル（３５ｇ，
２９５mmol）の溶液を、Ｎ₂ 雰囲気下において−６０℃
に冷却した。迅速に攪拌しながら、メタンスルホニルク
ロリド（２４ｍｌ，３１０mmol）を加え、次に９０秒で
Ｅｔ₃ Ｎ（５０ｍｌ．３５４mmol）を加えた。添加終了
後、白色の重い沈殿が生成し、磁気攪拌が停止した。冷
浴を取り脱し、反応物を室温とした。反応混合物を、Ｎ
Ｈ₄ ＯＡｃの２５％水溶液に注加した。分離後、有機相
をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、蒸発させて、無色の油状物とし
て表題の化合物（５９．１ｇ，１０２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．２８（３Ｈ，
ｄ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），
３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄｄｄ）． 〔α〕_D ＋１０．９°（ｃ ２．０，ＣＨＣｌ₃ ）．工程 ２ ：３−アセチルチオ−２−（Ｒ）−メチルプロ
パン酸メチルエステル 不活性雰囲気下において、チオール酢酸３１．６ｍｌ
（４４２mmol）を−１０℃に冷却した。半時間にわたっ
てＥｔ₃ Ｎ（４１．４ｍｌ，２９５mmol）を滴下して、
淡黄色の溶液を得た。この混合物を１０℃に暖ため、工
程１からのメシレートを加えた。５分後に冷却浴を取り
脱した。半時間攪拌した後に、混合物を約５５℃とし
た。混合物は濃橙色となった。これを室温に冷却し、３
６時間攪拌した。混合物を、ＮＨ₄ ＯＡｃの２５％水溶
液に注加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を集め
ＮＨ₄ ＯＡｃの５％水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾
燥し、溶剤を蒸発させた。残渣を蒸留して、表題の化合
物を黄色の油状物として得た。 沸点；６４〜６７℃／０．３mm Ｈｇ，収量４３．１７
ｇ，収率８３％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．３１（３Ｈ，
ｄ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６７（１Ｈ，ｍ），
３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ）． 〔α〕_D ＋５１°（ｃ ２．０，ＥｔＯＨ）． 〔α〕_D ＋４９．６°（ｃ ２．０，ＭｅＯＨ）．工程 ３ ：３−アセチルチオ−２−（Ｒ）−メチルプロ
パン酸 工程２から得られたエステルの３８．６ｇ（２１９mmo
l）とＬｉＩ（５８．８ｇ，４３８mmol）との溶液を、
不活性雰囲気下において１２５℃に１６時間加熱した。
この黒色溶液を冷却してＥｔＯＡｃの６００ｍｌで稀釈
した。この混合物を、Ｎａ₂ ＳＯ₃ を１％含有するＮａ
ＨＳＯ₄ の１５％水溶液（４００ｍｌ）で洗浄した。水
相を６００ｍｌのＥｔＯＡｃで４回抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ
₄ で乾燥し、溶剤を蒸発させた。残渣を蒸留して、表題
の化合物を黄色の油状物として得た。沸点、９７〜１０
４℃／０．０６mm Ｈｇ，収量２１．４２ｇ，収率６０
％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．３１（３Ｈ，
ｄ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），
３．１０（２Ｈ，ｍ），１０．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）． 〔α〕_D ＋４１．７°（ｃ １．０，ＥｔＯＨ）．工程 ４ ：３−メルカプト−２−（Ｒ）−メチルプロパ
ン酸 ＭｅＯＨの５０ｍｌ中のＫ₂ ＣＯ₃ （７．５ｇ，５５mm
ol）の懸濁物を、Ｎ₂を１５分間バブルして脱気した。
次に、−５℃に冷却し、ＮａＢＨ₄ （３８ｍｇ，１mmo
l）を加えた。５分後に、工程３からのチオールエステ
ル（４ｇ，２５mmol）を加えた。冷却浴を取り脱した。
反応物が室温に達したら、氷酢酸（７．５ｍｌ，１２５
mmol）をゆっくりと加え、反応混合物を１０％ＨＣｌ
（２５ｍｌ）と食塩水（２５ｍｌ）との混合物中に注加
した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２×５０ｍｌ）で抽出し、有機相
を１０％ＨＣｌ（１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗
浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、溶剤を蒸発させて黄色の
残渣を得た。球管をつけて１００℃／１５mm Ｈｇにて
蒸留して、表題の化合物を無色の油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．３０（３Ｈ，
ｄ），１．５８（１Ｈ，ｔ），２．８（３Ｈ，ｍ），１
０．３（１Ｈ，ｖｅｒｙ ｂｒｓ）， 〔α〕_D ＋２６．５°（ｃ ２．０，ＭｅＯＨ）． 〔対掌体化合物については、Chem.Pharm.Bull.第３０巻
第３１３９頁（１９８２）は、〔α〕_D −２７．６°
（ｃ ２．０，ＭｅＯＨ）と報告している。〕工程 ５ ：３−（（１−（Ｒ）−（３−（（７−クロロ
−２−キノリニル）−メトキシ）フェニル）−３−（２
−（２−（２−テトラヒドロプラニル−オキシ）−２−
プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２−（Ｒ）−
メチルプロパン酸 実施例５の工程２の方法によって、ただしＮ−アセチル
−Ｌ−システインの代りに３−メルカプト−２−（Ｒ）
−メチルプロパン酸を用いて、実施例６の工程９のベン
ジリック・アルコールから表題の化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．０８（３
Ｈ，ｄ），１．３６（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．７０
（８Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３３（１
Ｈ，ｄｄ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，
ｔ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），
４．０３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），５．３
８（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．３３（８Ｈ，ｍ），
７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．
００（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ），工程 ６ ：実施例６の工程１１の手順によって、工程１
のテトラヒドロプロパニルエーテルから表題の化合物を
得た。 〔α〕_D ²² ＋７５．８°（ｃ ０．８６，ＴＨＦ）．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．０３（３
Ｈ，ｄ），１．４１ ａｎｄ １．５３（６Ｈ，２
ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｍ），
２．５３（１Ｈ，ｄｔ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．
１１（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ），５．３８
（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．０８（５Ｈ，ｍ），７．
１５（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．３０
（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（１
Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，
ｄ）， 元素分析： 計算値：Ｃ₃₂Ｈ₃₃ＣｌＮＯ₄ ＳＮａ・Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６３．６１； Ｈ，５．８４； Ｎ，２．３１ 実測値：Ｃ，６３．７６； Ｈ，５．６９； Ｎ，２．２６

【０１００】実施例 ８ ３−（（１−（Ｓ）−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−２−（Ｓ）−メチルプロパン酸ナトリウム
工程 １ ：３−（（１−（Ｓ）−（３−（（７−クロロ
−２−キノリニル）−メトキシ）フェニル）−３−（２
−（２−（２−テトラヒドロプロパニルオキシ）−２−
プロピル）フェニル）プロピル）チオ−２−（Ｓ）−メ
チルプロパン酸 実施例５の工程２の手順に従って、ただしＮ−アセチル
−Ｌ−システインの代りに３−メルカプト−２−（Ｓ）
−メチルプロパノエートを用いて、実施例６の工程８の
ベンジリック・アルコールから表題の化合物を製造し
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．０８（３
Ｈ，ｄ），１．４０（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０
（８Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３６（１
Ｈ，ｄｄ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，
ｔ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），
４．０３（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），５．３
０（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．３３（８Ｈ，ｍ），
７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．
０３（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）．工程 ２ 実施例６の工程１１の手順によって、工程１のテトラヒ
ドロピラニル−エーテルから表題の化合物を得た。 〔α〕_D ²² −７７．８°（ｃ ０．７４，ＴＨＦ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．０３（３
Ｈ，ｄ），１．４０ ａｎｄ １．５３（６Ｈ，２
ｓ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｍ），
２．５３（１Ｈ，ｄｔ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．
１１（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ），５．３３
（２Ｈ，ｓ），６．８３−７．０３（５Ｈ，ｍ），７．
１１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．２８
（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１
Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ）， 元素分析 計算値：Ｃ₃₂Ｈ₃₃ＣｌＮＯ₄ ＳＮａ・Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６３．６１； Ｈ，５．８４； Ｎ，２．３２ 実測値：Ｃ，６３．６４； Ｈ，５．６７； Ｎ，２．２８

【０１０１】実施例 ９ ３−（（１−（Ｓ）−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−２−（Ｒ）−メチルプロパン酸ナトリウム
工程 １ ：３−（（１−（Ｓ）−（３−（（７−クロロ
−２−キノリニル）−メトキシ）フェニル）−３−（２
−（２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−プ
ロピル）フェニル）プロピル）チオ−２−（Ｒ）−メチ
ルプロパン酸 実施例５の工程２の手順によって、ただしＮ−アセチル
−Ｌ−システインの代りに３−メルカプト−２−（Ｒ）
−メチルプロパノエートを用いて、実施例６の工程８の
ベンジリック・アルコールから表題の化合物を製造し
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．１１（３
Ｈ，ｄ），１．３８（６Ｈ，ｍ），１．５１−１．７０
（８Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３６（１
Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．９３（１Ｈ，ｔ），３．２８（１Ｈ，ｍ），
３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．４
１（１Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．９３−
７．３３（８Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．
７６（１Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．４１
（１Ｈ，ｄ）．工程 ２ ：実施例６の工程１１の手順に従って、工程１
のテトラヒドロピラニールエーテルから表題の化合物を
得た。 〔α〕_D ²² −９９．５°（ｃ ０．９３，ＴＨＦ）．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ１．０３（３
Ｈ，ｄ），１．４３ ａｎｄ １．５０（６Ｈ，２
ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｍ），
２．５８−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｂ
ｒ ｔ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．０３
（５Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２０（１
Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），
８．００（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ）． 元素分析： 計算値：Ｃ₃₂Ｈ₃₃ＣｌＮＯ₄ ＳＮａ・Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６３．６１； Ｈ，５．８４； Ｎ，２．３２ 実測値：Ｃ，６３．７１； Ｈ，５．７０； Ｎ，２．２９

【０１０２】実施例 １０ ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ
−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２−エ
チルプロパン酸ナトリウム
工程 １ ：２−（（アセチルチオ）メチル）酪酸エチル
エステル ２−エチルプロパン酸エチルエステル（５ｇ，３９mmo
l）をチオール酢酸の５．６ｍｌ（７８mmol）で稀釈
し、６５℃において３６時間攪拌した。次に、この混合
物をエーテルで稀釈し、水洗し、有機相をＮａ₂ ＳＯ₄
で乾燥した。蒸発乾固して表題の化合物を橙色の油状物
として得た。これは、次の工程に、そのまま使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ０．９６（３Ｈ，
ｔ），１．２８（３Ｈ，ｔ），１．７０（３Ｈ，ｍ），
２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｍ），４．１
８（２Ｈ，ｑ）．工程 ２ ：２−（メルカプトメチル）酪酸エチルエステ
ル 工程１のチオエステル（５．００ｇ，２４．５mmol）の
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の溶液に、０℃において窒素雰
囲気でＫ₂ ＣＯ₃ （９．６７ｇ，７３．５mmol）を加え
た。得られた混合物を０℃において半時間攪拌し、そし
てＡｃＯＨ（８．８２ｇ，１４７mmol）とＮＨ₄ ＯＡｃ
の２５％水溶液とを加えた。ＥｔＯＡｃで表題の化合物
を抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、球状管装置を用いて
蒸留精製した（２００℃、７６０mm Ｈｇ）。収量、
１．７００ｇ，収率４５％¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ０．８６（３
Ｈ，ｔ），１．２５（３Ｈ，ｔ），１．６５（２Ｈ，ｑ
ｕｉｎｔｅｔ），１．７８（１Ｈ，ｔ），２．４５（１
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．６８（２Ｈ，ｍ），４．１
５（２Ｈ，ｑ），工程 ３ ：３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キ
ノリニル）−メトキシ）フェニル）−３−（２−（２−
ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）プロピル）チ
オ）−２−エチルプロパン酸エチルエステル 実施例５の工程１のジオールから出発して、実施例１の
方法Ｂの工程７の手順に従って、ただし２−（メルカプ
トメチル）酪酸エチルエステルの代りに工程２のチオー
ルを用いて表題の化合物を製造した。収率６４％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃ ）：δ０．７５（３
Ｈ，２ｔ），１．２１（３Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，
ｑｕｉｎｔｅｔ），１．５１（６Ｈ，ｓ）２．０８（２
Ｈ，ｍ），２．２５−２．６３（３Ｈ，ｍ），２．７８
（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．９１（１
Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，
ｓ），６．９２−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．１６（１
Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，
ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．００（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ）．工程 ４ ：工程３のエステル（５４０ｍｇ，０．８９mm
ol）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液に水（４ｍｌ）を
加えた。得られた懸濁物にＫ₂ ＣＯ₃ を加え、さらに１
０ＮのＮａＯＨ（１２０μｌ）を加えた。次に、この混
合物を４５℃に一晩加熱した。次に、ＮＨ₄ ＯＡｃの２
５％水溶液を加えて反応物を中和し、ＥｔＯＡｃで表題
の化合物を抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。減圧下で
溶媒を除去した後、ケイ酸上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより、トルエン中２０％のアセトンを用いて精
製して純粋な酸を得た（３００ｍｇ，５９％）。次に、
実施例１の方法Ａの工程１０の如くにしてナトリウム塩
を生成した。 元素分析 計算値：Ｃ₃₃Ｈ₃₅ＣｌＮＯ₄ ＳＮａ・２．５Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６１．４６； Ｈ，６．２０； Ｎ，２．１７ 実測値：Ｃ，６１．４２； Ｈ，６．０３； Ｎ，２．１２

【０１０３】実施例 １１ ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ
−２−プロピル）フェニル）プロピル）−チオ）プロパ
ン酸ナトリウム 実施例５の工程１のジオールを出発原料とし、実施例１
０の工程３および４の手順に従って、ただし工程２のチ
オールの代りに３−メルカプトプロパン酸メチルエステ
ルを用いて、表題の化合物を製造した。 元素分析 計算値：Ｃ₃₁Ｈ₃₁ＣｌＮＯ₄ ＳＮａ・１．５Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６２．１８； Ｈ，５．０７； Ｎ，２．３３； 実測値：Ｃ，６２．２９； Ｈ，５．５２； Ｎ，２．３１．

【０１０４】実施例 １２ ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ
−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−２，２
−ジメチルプロパン酸ナトリウム
工程 １ ：２，２−ジメチル−３−メルカプトプロパン
酸メチルエステル Chem.Abst.第５８巻１１４９０^C に記載の手順に従っ
て、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸メチルエ
ステル〔J.Am.Chem.Soc., 第７７巻第３０１６頁（１９
５５年）〕から表題のチオールを製造した。工程 ２ ：実施例５の工程１のジオールから出発して、
実施例１０の工程３および４の手順に従って、ただし工
程２のチオールの代りに２，２−ジメチル−３−メルカ
プトプロパン酸メチルエステルを用いて表題の化合物を
製造した。 元素分析 計算値：Ｃ₃₃Ｈ₃₅ＣｌＮＯ₄ ＳＮａ・２Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６２．３６； Ｈ，６．１３； Ｎ，２．２０ 実測値：Ｃ，６２．５８； Ｈ，５．９８； Ｎ，２．１５

【０１０５】実施例 ３０ ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−
２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）プロピ
ル）−チオ）プロパン酸 元素分析： 計算値：Ｃ₃₀Ｈ₂₇ＣｌＦ₃ ＳＮＯ₄ Ｓとして Ｃ，６１．０７； Ｈ，４．６１； Ｎ，２．３７； Ｓ，５．４３ 実測値：Ｃ，６１．２７； Ｈ，４．６９； Ｎ，２．４０； Ｓ，５．４４

【０１０６】実施例 ６２ ３−（（１−（Ｓ）−（３ー（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ−フェニル）−３−（２−（２−ヒド
ロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−
２（Ｓ）−エチルプロパン酸ナトリウム 元素分析 計算値：Ｃ₃₃Ｈ₃₅ＣｌＮＯ₄ ＳＮ_a ・２Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６２．３１； Ｈ，６．１３； Ｎ，２．２０ 実測値：Ｃ，６２．４０； Ｈ，６．２５； Ｎ，２．１０

【０１０７】実施例 ６４ ３−（（１−（Ｓ）−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−２−（（４−クロロフェニル）メチル）プロパン酸ナ
トリウム 元素分析 計算値：Ｃ₃₈Ｈ₃₆Ｃｌ₂ ＮＯ₄ ＳＮ_a ・３Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６０．８０； Ｈ，５．６４； Ｎ，１．８７ 実測値：Ｃ，６０．９１； Ｈ，５．０８； Ｎ，１．８８

【０１０８】実施例 ６５ ２−（（（１（Ｓ）−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−メチル）−４−ペンテン酸 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ１．５８（６Ｈ，
ｓ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２０−
２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．７０（３Ｈ，
ｍ），２．７０−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．００−
３．１５（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｑ），４．９
５−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），
５．５５−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．０５−７．１８
（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．３５（１
Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，
ｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ）． 元素分析 計算値：Ｃ₃₄Ｈ₃₅ＣｌＮＯ₄ ＳＮ_a ・２Ｈ₂ Ｏ（表題の化合物のナトリウム塩 ）として Ｃ，６３．００； Ｈ，６．０６； Ｎ，２．１６ 実測値：Ｃ，６３．２５； Ｈ，６．０５； Ｎ，２．２２

【０１０９】実施例 ６７ ３−（（１−（Ｓ）−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−２−（メチルチオメチル）プロパン酸ナトリウム 元素分析 計算値：Ｃ₃₃Ｈ₃₅ＣｌＮＯ₄ Ｓ₂ Ｎ_a ・１．５Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６０．０７； Ｈ，５．８１； Ｎ，２．１２ 実測値：Ｃ，６０．０２； Ｈ，６．０１； Ｎ，２．１０

【０１１０】実施例 ６８ ３−（（１（Ｓ）−（３−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒド
ロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−
２−シクロプロピルプロパン酸ナトリウム 元素分析 計算値：Ｃ₃₄Ｈ₃₅ＣｌＮＯ₄ ＳＮ_a として Ｃ，６６．７１； Ｈ，５．７６； Ｎ，２．２９ 実測値：Ｃ，６６．７４； Ｈ，５．７４； Ｎ，２．０５

【０１１１】実施例 ６９ ２−（（（１（Ｓ）−（３−（（７−クロロ−２−キノ
リニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）
−メチル）−４−ペンチン酸ナトリウム 〔α〕_D −８０°（ｃ １．００，ＥｔＯＨ） 元素分析 計算値：Ｃ₃₄Ｈ₃₃ＣｌＮＯ₄ ＳＮ_a ・２Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６３．２０； Ｈ，５．７７； Ｎ，２．１７ 実測値：Ｃ，６３．１３； Ｈ，５．２５； Ｎ，２．１４

【０１１２】実施例 ７０ ３−（（１（Ｓ）−（３−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒド
ロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−
２−（フェニルメチル）プロパン酸ナトリウム 〔α〕_D −７２°（ｃ １．０，ＥｔＯＨ）

【０１１３】実施例 ７１ ３−（（１−（３−（（７−クロロ−２−キノリニル）
メトキシ）−フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ
エチル）フェニル）プロピル）チオ）−２−メチルプロ
パン酸ナトリウム 元素分析 計算値：Ｃ₃₁Ｈ₃₁ＣｌＮＯ₄ ＳＮ_a ・Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６３．１０； Ｈ，５．６４； Ｎ，２．３７ 実測値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．７４； Ｎ，２．３４

【０１１４】実施例 ７２ ３−（（１（Ｓ）−（３−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）−フェニル）−３−（２−（２−ヒド
ロキシ−２−プロピル）フェニル）プロピル）チオ）−
２−フェニルプロパン酸ナトリウム 元素分析 計算値：Ｃ₃₇Ｈ₃₅ＣｌＮＯ₄ ＳＮ_a ・１．５Ｈ₂ Ｏとして Ｃ，６５．８２； Ｈ，５．６７； Ｎ，２．０７ 実測値：Ｃ，６５．６４； Ｈ，５．６８； Ｎ，２．０３

【０１１５】実施例 １３１ ３−（（１（Ｒ）−（３−（（７−クロロ−２−キノリ
ニル）メトキシ）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロ
キシ−２−プロピル）フェニル）−プロピル）チオ−３
−メチル−ブタン酸
工程 １ ：３−ベンジルチオ−３−メチルブタン酸 ピペリジン（７０ｍｌ）中の３，３−ジメチルアクリル
酸（７ｇ，７０mmol）とベンジルメルカプタン（８．９
ｍｌ，７．５mmol）との溶液を、２日間還流加熱した。
次に、ピリジンを蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃと１Ｎ
−ＨＣｌの水溶液とに分配した。有機相を食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、生成
物を球管付装置で高真空下（１mm Ｈｇ）において蒸留
して、表題の化合物１５．５ｇを得た（９９％収率）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），
２．６７（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），７．３
０（５Ｈ，ｍ）．工程 ２ ：３−メルカプト−３−メチルブタン酸 −７０℃に保持した３つ口フラスコ中に、アンモニアの
約３００ｍｌを凝縮させた。次に、激しく攪拌しながら
Ｎａ（８．３ｇ，０．３５mol ）の小片を加えた。ＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）中に溶解した工程１からの３−ベンジル
チオ−３−メチルブタン酸（１５．５ｇ，６９mmol）
を、−７８℃において滴下した。濃青色の溶液を−７８
℃において１時間攪拌し、ＮＨ₄ Ｃｌの固体と水溶液と
を、青色が消えるまで加えた。次に、この溶液を室温に
暖ため、窒素気流によってアンモニアを蒸発させた。次
に、この反応混合物をＨＯＡｃで酸性化し、ＥｔＯＡｃ
で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶
剤を蒸発させた。得られた油状物は、さらに精製するこ
となく使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），
２．３８（１Ｈ，ｓ）ａｎｄ ２．７２（２Ｈ，ｓ）．工程 ３ ：実施例６の工程８のアルコールの対掌体と３
−メルカプト−３−メチルブタン酸とを使用し、方法Ｊ
に従って表題の化合物を製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＭ ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＥＤ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/12 7019−4Ｃ 215/22 7019−4Ｃ 215/36 7019−4Ｃ 215/38 7019−4Ｃ 401/12 ２１３ 8829−4Ｃ 405/12 ２１５ 8829−4Ｃ 409/12 ２１５ 8829−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/47 45:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 215:00 307:00） (Ｃ０７Ｄ 409/12 215:00 333:00） (72)発明者 イヴ ルブラン カナダ国，エツチ９ジエー ３ビー２ ケ ベツク，カークランド，ラフオード ８ (72)発明者 マルク ラベル カナダ国，ジエー７ヴイ ８エル３ ケベ ツク，ヴイルデイル ペロー，リユ ヌー ヴイル 103

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は、Ｈ，ハロゲン、−ＣＦ₃ 、−ＣＮ、−
   ＮＯ₂ 又はＮ₃ であり、Ｒ² は、低級アルキル、低級ア
   ルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃ ，−ＣＨ₂Ｆ，−
   ＣＨＦ₂ ，−ＣＨ₂ ＣＦ₃ ，置換された、又は置換され
   ていないフェニル、置換された、又は置換されていない
   ベンジル、置換された、又は置換されていない２−フェ
   ネチルであり、或いは同じ炭素に結合している２つのＲ
   ² 基は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれた０〜２のヘテロ原
   子を含む８員までの原子からなる環を形成してもよい、
   Ｒ³は、Ｈ又はＲ² であり、ＣＲ³ Ｒ²²は、標準アミノ
   酸の基であることができ、Ｒ⁴ は、ハロゲン、−ＮＯ
   ₂ ，−ＣＮ，−ＯＲ³ ，−ＳＲ³ ，ＮＲ³ Ｒ³ ，ＮＲ³
   Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷ ，又はＲ³ であり、Ｒ⁵ は、Ｈ，ハロゲ
   ン、−ＮＯ₂ ，−Ｎ₃ ，−ＣＮ，−ＳＲ² ，−ＮＲ³ Ｒ
   ³ ，−ＯＲ³ ，低級アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ³ であ
   り、Ｒ⁶ は、−（ＣＨ₂ ）ｓ−Ｃ（Ｒ⁷ Ｒ⁷ ）−（ＣＨ
   ₂ ）ｓ−Ｒ⁸ 又は−ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²であり、
   Ｒ⁷ は、Ｈ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ⁸ は、
   Ａ）３〜１２個の核炭素原子及びＮ、Ｓ又はＯから選ば
   れた１又は２個の核ヘテロ原子を含む単環又は二環の複
   素環式基であって、複素環式基における各環が５又は６
   個の原子から形成されているものであるか、又はＢ）Ｗ
   −Ｒ⁹ 基であり、Ｒ⁹ は、２０個までの炭素原子を含
   み、（１）アルキル基、又は（２）０〜１個のヘテロ原
   子を環中に含む有機非環式又は単環式カルボン酸のアル
   キルカルボニル基であり、Ｒ¹⁰は、−ＳＲ¹¹，−ＯＲ¹²
   又は−ＮＲ¹²Ｒ¹²であり、Ｒ¹¹は、低級アルキル、−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ¹⁴，置換されていないフェニル、又は置換され
   ていないベンジルであり、Ｒ¹²は、Ｈ，又はＲ¹¹であ
   り、或いは同じＮに結合している２個のＲ¹²基はＯ、Ｓ
   及びＮから選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５又は
   ６員環を形成してもよい、Ｒ¹³は、低級アルキル、低級
   アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃ ，又は置換され
   た、又は置換されていない、フェニル、ベンジル、又は
   ２−フェネチルであり、Ｒ¹⁴は、Ｈ又はＲ¹³であり、Ｒ
   ¹⁶は、Ｈ，Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル，又はＯＨであり、Ｒ¹⁷
   は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
   又は置換された、又は置換されていない、フェニル、ベ
   ンジル、又は２−フェネチルであり、Ｒ¹⁸は、低級アル
   キル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃ ，又
   は置換された、又は置換されていない、フェニル、ベン
   ジル、又は２−フェネチルであり、Ｒ¹⁹は、低級アルキ
   ル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃ ，又は
   置換された、又は置換されていない、フェニル、ベンジ
   ル、又は２−フェネチルであり、Ｒ²⁰は、Ｈ，Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ アルキル，置換された、又は置換されていない、フェ
   ニル、ベンジル、フェネチル、又はピリジニルであり、
   或いは同じＮに結合している２個のＲ²⁰基はＯ、Ｓ及び
   Ｎから選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員
   の飽和環を形成してもよい、Ｒ²¹は、Ｈ又はＲ¹⁷であ
   り、Ｒ²²は、Ｒ⁴ ，ＣＨＲ⁷ ＯＲ³ 又はＣＨＲ⁷ ＳＲ²
   であり、ｍ及びｍ′は、独立して０〜８であり、ｎ及び
   ｎ′は、独立して０又は１であり、ｐ及びｐ′は、独立
   して０〜８であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが１で、Ｘ² が
   Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），又はＳ（Ｏ）₂ であるとき、１〜１
   ０であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒが１で、Ｘ² がＣＲ³Ｒ¹⁶
   であるとき、０〜１０であり、ｍ＋ｎ＋ｐは、ｒがＯで
   あるとき、０〜１０であり、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′は、０〜
   １０であり、ｒ及びｒ′は、独立して０又は１であり、
   ｓは、０〜３であり、Ｑ¹ は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ³ 、−１
   Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）
   ＯＲ⁶ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−ＣＮ、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−ＮＲ²¹Ｓ（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−ＮＲ¹²
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−ＮＲ²¹Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁸、−ＯＣ
   （Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁹、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁸、
   −Ｓ（Ｏ）₂ Ｒ¹⁸、−Ｓ（Ｏ）₂ ＮＲ¹²Ｒ¹²、−ＮＯ
   ₂ 、−ＮＲ²¹Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷、−Ｃ（ＮＲ¹²Ｒ¹²）＝Ｎ
   Ｒ¹²、−Ｃ（Ｒ¹³）＝ＮＯＨであり、或いは、Ｑ¹ がＣ
   （Ｏ）ＯＨで、Ｒ²²が−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＨＲ⁷ Ｏ
   Ｈ、又は−ＮＨＲ³ であるなら、Ｑ¹ と、Ｒ²²と、これ
   らが結合している炭素とは、水を失って複素環式環を形
   成してもよい、Ｑ² は、ＯＨ又はＮＲ²⁰Ｒ²⁰であり、Ｗ
   は、Ｏ，Ｓ，又はＮＲ³ であり、Ｘ¹ は、Ｏ，Ｓ，Ｓ
   （Ｏ），Ｓ（Ｏ）₂ ，又はＮＲ³ であり、Ｘ² 及びＸ³
   は、独立して、Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）₂ ，又はＣ
   Ｒ³ Ｒ¹⁶であり、Ｙは、−ＣＲ³ Ｒ³ −Ｘ¹ −，−Ｘ¹
   −ＣＲ³ Ｒ³ −，−ＣＲ³ Ｒ³ −Ｘ¹ −ＣＲ³ Ｒ³ −、
   −ＮＲ³ Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³ −であり、
   Ｚ¹ 及びＺ² は、独立して、−ＨＥＴ（−Ｒ³ −Ｒ⁵ ）
   −であり、ＨＥＴは、ベンゼン、ピリジン、フラン、又
   はチオフェンのジラジカルである。）で表される化合物
   並びにその製薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が、Ｈ，ハロゲン、−ＣＦ₃ 、又は
   −ＣＮであり、Ｒ² が、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、−ＣＦ
   ₃ ，−ＣＨＦ₂ ，−ＣＨ₂ Ｆであり、或いは同じ炭素に
   結合している２つのＲ² 基は、６個までの炭素からなる
   環を形成することができ、Ｒ³ がＨ又はＲ² であり、Ｃ
   Ｒ³ Ｒ²²は、標準アミノ酸の基であることができ、Ｒ⁴
   が、−ＯＲ³ ，−ＳＲ³ ，ＮＲ³ Ｒ³ ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
   Ｈ₃ 、又はＲ³ であり、Ｒ⁵ が、Ｈ，又はハロゲンであ
   り、Ｒ⁶ が、−（ＣＨ₂ ）ｓ−Ｃ（Ｒ⁷ Ｒ⁷ ）−（ＣＨ
   ₂ ）ｓ−Ｒ⁸ 又は−ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²であり、
   Ｒ⁷ が、Ｈ又はＣ₁ −Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ⁸ が、
   Ａ）３〜１２個の核炭素原子、及びＮ、Ｓ又はＯから選
   ばれた１又は２個の核ヘテロ原子を含む単環又は二環の
   複素環式基であって、複素環式基における各環が５又は
   ６個の原子から形成されているものであるか、又はＢ）
   Ｗ−Ｒ⁹ 基であり、Ｒ⁹ が、２０個までの炭素原子を含
   み、（１）アルキル基、又は（２）アルキルカルボニル
   基であり、Ｒ¹⁰が、−ＳＲ¹¹，−ＯＲ¹²又は−ＮＲ¹²Ｒ
   ¹²であり、Ｒ¹¹が、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴，置
   換されていないフェニル、又は置換されていないベンジ
   ルであり、Ｒ¹²が、Ｈ，又はＲ¹¹であり、あるいは同じ
   Ｎに結合している２個のＲ¹²基はＯ、Ｓ及びＮから選ば
   れた１〜２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成し
   てもよい、Ｒ¹³が、低級アルキル、−ＣＦ₃ ，又は置換
   されていない、フェニル、ベンジル、又は２−フェネチ
   ルであり、Ｒ¹⁴が、Ｈ又はＲ¹³であり、Ｒ¹⁶が、Ｈ，Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ アルキル，又はＯＨであり、Ｒ²²が、Ｒ⁴ ，−
   ＣＨ₂ ＯＲ³ 又はＣＨ₂ ＳＲ² であり、ｍ及びｍ′が、
   独立して０〜４であり、ｎ及びｎ′が、独立して０又は
   １であり、ｐ及びｐ′が、独立して０〜４であり、ｍ＋
   ｎ＋ｐが、ｒが１で、Ｘ² がＯ又はＳであるとき、１〜
   ９であり、ｍ＋ｎ＋ｐが、ｒが１で、Ｘ² がＣＲ³ Ｒ¹⁶
   であるとき、０〜９であり、ｍ＋ｎ＋ｐが、ｒが０であ
   るとき、０〜９であり、ｍ′＋ｎ′＋ｐ′が、１〜９で
   あり、ｒ及びｒ′が、独立して０又は１であり、ｓが、
   ０〜３であり、Ｑ¹ が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ³ 、−１Ｈ（又
   は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
   ⁶ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²
   Ｒ¹²、−ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹³であるか、或いは、Ｑ¹ が
   Ｃ（Ｏ）ＯＨで、Ｒ²²が−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＨ₂ Ｏ
   Ｈ、又は−ＮＨＲ³ であるなら、Ｑ¹ と、Ｒ²²と、これ
   らが結合している炭素とは、水を失って、複素環式環を
   形成してもよく、Ｑ² が、ＯＨであり、Ｗが、Ｏ，Ｓ，
   又はＮＨであり、Ｘ¹ は、Ｏ，Ｓ，又はＮＲ³ であり、
   Ｘ² 及びＸ³ が、独立して、Ｏ，Ｓ，又はＣＲ³ Ｒ¹⁶で
   あり、Ｙが、−ＣＲ³ Ｒ³ −Ｘ¹ −であり、Ｚ¹ 及びＺ
   ² が、独立して、−ＨＥＴ（−Ｒ³ −Ｒ⁵ ）−であり、
   ＨＥＴが、ベンゼン、ピリジン、フラン、又はチオフェ
   ンのジラジカルである請求項１の化合物並びにその製薬
   的に許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｑ¹ に結合しているＲ²²αが低級アルキ
   ル、ＣＦ₃ 、又は置換されているか、又は置換されてい
   ないフェニルである請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 式Ｉａ： 【化２】 （式中、Ｒ¹ は、Ｈ，ハロゲン、−ＣＦ₃ 、又は−ＣＮ
   であり、Ｒ²²は、Ｒ³ ，−ＣＨ₂ ＯＲ³ 又はＣＨ₂ ＳＲ
   ² であり、Ｑ¹ は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１Ｈ（又は２Ｈ）
   −テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂
   Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、又は−ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ
   ¹³であり、ｍ′は、２又は３であり、ｐ′は、０または
   １であり、ｍ＋ｐは、１〜５である。）請求項１の化合
   物並びにその製薬的に許容される塩。
5. 【請求項５】 ｍ′が０である請求項４の化合物。
6. 【請求項６】 Ｘ¹ が０である請求項４の化合物。
7. 【請求項７】 Ｑ¹ に結合している炭素αが低級アルキ
   ルで置換されている請求項６の化合物。
8. 【請求項８】 式Ｉｂ： 【化３】 （式中、Ｒ¹ は、Ｈ，ハロゲン、−ＣＦ₃ 、又は−ＣＮ
   であり、Ｒ²²は、Ｒ³ ，−ＣＨ₂ ＯＲ³ 又はＣＨ₂ ＳＲ
   ² であり、Ｑ¹ は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、１Ｈ（又は２Ｈ）
   −テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂
   Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹²Ｒ¹²、又は−ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ
   ¹³であり、ｍは、０、２又は３であり、ｐは、０または
   １であり、ｐ′は、１〜４であり、ｍ＋ｐは、０〜４で
   ある。）請求項１の化合物並びにその製薬的に許容され
   る塩。
9. 【請求項９】 Ｘ¹ がＯである請求項８の化合物。
10. 【請求項１０】 式Ｉ： 【化４】 （式中、各置換基は以下のようである。）で表される請
    求項１の化合物。 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】
11. 【請求項１１】 請求項１の化合物の治療上有効な量と
    製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物。
12. 【請求項１２】 非ステロイド系抗炎症剤、末梢性鎮痛
    剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコロリエン拮抗
    剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、Ｈ₂ レセプター拮抗
    剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗剤、トロ
    ンボキサン拮抗剤、トロンボキサン生合成阻害剤及びＡ
    ＣＥ拮抗剤からなる群より選ばれる第二の活性成分を更
    に含む請求項１１の医薬組成物。）
13. 【請求項１３】 第二の活性成分が非ステロイド系抗炎
    症剤である請求項１２の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 第二の活性成分に対する請求項１の化
    合物の重量比が約１０００：１乃至１：１０００である
    請求項１３の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 請求項１の化合物の有効量を哺乳動物
    に投与することを特徴とする、哺乳動物のＳＲＳ−Ａ又
    はロイコトリエンの合成、作用、又は放出を阻害する方
    法。
16. 【請求項１６】 哺乳動物がヒトである請求項１５の方
    法。
17. 【請求項１７】 請求項１の化合物の治療上有効な量を
    治療を必要とするヒトに投与することを特徴とするヒト
    の喘息の治療方法。
18. 【請求項１８】 請求項１の化合物の治療的に有効な量
    を治療を必要とするヒトに投与することを特徴とするヒ
    トの眼の炎症性疾患の治療方法。
19. 【請求項１９】 哺乳動物がヒトである請求項１８の方
    法。