PT99211B - Processo para a preparacao de acidos de eter de hidroxialquilquinolina, os quais sao uteis como anatagonistas de leucotrieno - Google Patents

Description

Os leucotrienos constituem um grupo de hormonas de acção localizada, que são produzidos nos sistemas vivos a partir do acido araguidónico. Os leucotrienos mais importantes são o leucotrieno (LTB^), LTC^, LTD^ e LT^. A biosíntese destes leucotrienos inicia-se com a acção do enzima 5-lipoxigenase sobre o ácido araquidónico para produzir o epóxido conhecido como Leucotrieno A^ (LTA^), o qual é convertido noutros leucotrienos por meio de etapas enzimáticas subsequentes. Pormenores complementares relativamente à sua biosíntese, bem como ao seu metabolismo, podem ser encontrados em Leukotrienes and Lipoxyqenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amesterdão (198). As acções dos leucotrienos nos sistemas vivos e a sua contribuição para diversos estados doentios são também analisadas no livro de Rokach.

A arte descreve determinados compostos que contêm quinolina como possuindo actividade como antagonistas das acções dos leucotrienos. Deste modo, a PE 318.093 (Merck) descreve compostos com a estrutura A. A estrutura B é divulgada na PE 315.399 (Rorer). As estruturas C e D são descritas na PE 348.155 (Rorer) e WO 89/04303 (Rorer).

EP 318, 093 (hferck) p^r-CCR^^Z^CC^R^p-Q¹ ₇ ^xçx’)_r’ -(cr₂)^ -z„' -ccr’r⁴)j _q*

CR>„CR)_n

í¹

Ç).-MÇ)_b' Ri R,

V’

CR' )n

R, Rj r i

Ç)_c-B-CC)_tí (R)

Ç),-D-(C)_f-E-Z

R,

R, (

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E? 315,399 (Rorer)

C* )n(R)„

CO

IKÇ?_b-a-Cç)_6<x R, (R )n fff·', n ?¹ * * fVG. i

R, R, R, R, (C)f-E-Z

I

R,

EP 348,155 ÇRorerj

WO B9/04303 (Rorer)

-5SUMÁRIO DO INVENTO

O presente invento refere-se a ácidos do éter de hidroxialquilquinolina que possuem actividade como antagonistas do leucotrieno, a métodos para a sua preparação e a métodos e a formulações farmacêuticas para a utilização destes compostos em mamíferos (especialmente seres humanos).

Devido à sua actividade como antagonistas do leucotrieno, os compostos do presente invento são úteis como agentes anti-asmáticos, anti-alérgicos, anti-inflamatórios e citoprotectores. Eles são também úteis para o tratamento da angina, do espasmo cerebral, da nefrite glomerular, da hepatite, da endotoxemia, da uveite e da rejeição ao aloenxerto.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO

Os compostos deste invento são melhor definidos pela fórmula:

em que:

R¹ é R² é

H, halogénio, -CF₃, -CN, -N0₂ ou N₃;

alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, “CF^, -CH₂F, -CHF^, CH₂CF₃, fenilo substituído ou não substituído, benzilo substituído ou não

R³ é CR³R²² R⁴ é

R⁵ é

R⁶ é R⁷ é R⁸ é „10 . R e „11 R e substituído, 2-fenetilo substituído ou não substituído, ou dois grupos R juntos ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel até 8 membros que contém 0-2 heteroátomos escolhidos entre O, S e N;

H ou R²;

pode ser o radical de um amino ácido corrente;

halogénio, NO , -CN, -OR³, -SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ ou 3 *

R ;

H, halogénio, -NO , -N , -CN, -SR², -NR³R³, -OR³, alquilo inferior ou -C(O)R ;

- (CH₂) _g-C (R⁷R⁷) - (CH2) g-R^{8 ou} -CH2C(O)NR¹²R¹²;

H ou alquilo ^-C^;

A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico que contém desde 3 a 12 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos nucleares seleccionados entre N, S ou O e em que cada anel do radical heterocíclico é formado por 5 ou 6 átomos, ou

Β) o radical W-R^;

contém até 20 átomos de carbono e é (1) um grupo alquilo, ou (2) um grupo alquilcarbonilo de um ácido carboxílico acíclico ou monocíclico orgânico que contém

0-1 heteroátomos no anel;

-SR

-OR¹² ou -NR¹²R¹²;

fenilo não substituído ou alquilo inferior, -C(0)R benzilo não substituído;

. 12 .

H ou R , ou dois grupos R juntos ao mesmo N podem formar um anel de 5 ou 6 memebros que contêm 1-2 heteroátomos escolhidos entre O, S e N;

alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF₃ ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo ou 2-fenetilo;

H ou R ;

Τ6

R é Η, alquilo C-C. ou OH;

. 14

R é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo ou 2-fenetilo;

R é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -cf₃ ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo ou 2-fenetilo;

. . ...

R e alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ~CFg ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo ou 2-fenetilo;

R é H, alquilo C-C., fenilo substituído ou não substituí⁴ .... . 20 do, benzilo, fenetilo ou pindmilo, ou dois grupos R juntos ao mesmo N podem formar um anel saturado de 5 ou 6 membros que contêm 1-2 heteroátomos escolhidos entre

0, S e N:

17

R é H ou R ;

4 7 9 7 9

R é R , CHR OR , ou CHR SR ;

são independentemente 0-8;

são independentemente 0 ou 1;

são independentemente 0-8;

m + n + p é 1-10, quando r é 1 e X e O, S, S(O), ou S(O)₂; é 1-10, quando r é 1 e X² é CR³R¹⁶;

m	e	m'
n	e	n'
P	e	P'
m	+	n +
m	+	n +
m	+	n +
m	' +	n' +
r	e	r' ;
s		e

Q são independentemente 0 ou 1; 0-3;

-C(O)OR~

-1H .13

-C(O)NHS(O)₂R , -NR¹²C(O)NR*²R¹² (ou 2H)-tetrazole-5-ilo, -CN,

12 -C(O)NR R ,

-nr²¹c(o)r¹⁸,

-C(O)OR

13

-NR S(O) _OR ,

-oc(o)nr¹²r¹²,

-C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸, -S(O) R¹⁸, -S(O) NR¹²R¹²,

17 12 12 ^Z 12 1j

-NR C(O)OR , -C(NR R )=NR , -C(R )=NOH; OU se

7 3 1 é -C(O)OH e R é -OH, -SH, -CHR OH ou -NHR , então Q

-NO

-822 e R e os átomos de carbono aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico por perda de água;

Q² é OH ou NR²⁰R²⁰;

W é 0, S ou NR³;

X¹ é O, S, S(0), S(0)_, ou NR³;

X e X são independentemente 0, S, S(0) , S(0) ou CR^rJ ;

Y é -cr³r³-x¹-, -x¹-cr³r³-, -CR³R³-X¹-CR³R -NR³C(O)- ou

-C(O)NR³-;

Z¹ e Z² são independentemente -HET(-R³-R⁵)-;

HET é o diradical de um benzeno, de uma piridina, de um furano ou de um tiofeno;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

DEFINIÇÕES

As seguintes abreviaturas têm os significados indicados a seguir:

Et = etilo

Me = metilo

Bz = benzilo

Ph = fenilo t-Bu = butilo terciário i-Pr = propilo normal c-Hex = ciclohexilo c-Pr = ciclopropilo

1.1- c-Bu = 1,1-bis-ciclobutilo —

1.1- c-Pr = 1,1-bisciclopropilo (por exemplo, HOCH₂ (1,1-c-Pr)CH₂CO₂Me é l-(hidroximetil)ciclopropanoacetato de metilo) c- = ciclo

Ac = acetilo

Tz = lH(ou 2H)-tetrazole-5-ilo

Th = 2- ou 3-tienilo

C_H = alilo J o c-Pen = ciclopentilo c-Bu =ciclobutilo phe = benzenodiilo pye = piridinodiilo fur = furandiilo thio = tiofenodiilo

DEAD = azodicarboxilato de dietilo

DHP = dihidropirano

DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo

t.a. = temperatura ambiente

Alquilo, alquenilo e alquinilo pretendem ser estruturas lineares, ramificadas e cíclicas e suas combinações.

Alquilo” compreende alquilo inferior e estende-se de modo a cobrir fragmentos de carbono com atê 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo podem ser octilo, nonilo, norbornilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, eicosilo, 3,7-dietil-2,2-dimetil—4-propilnonilo, 2-(ciclododecil)etilo, adamantilo, etc.

Alquilo inferior significa grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo inferior podem ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- e terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, etc.

Grupos alquenilo inferior significam grupos alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenilo inferior incluem vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, —10— heptenilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, etc.

Alquinilo inferior significa grupos alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinilo inferior podem ser etinilo, propargilo, 3-metil-l-pentinilo, 2-heptinilo, etc.

Alquilcarbonilo significa grupos alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono de configuração linear, ramificada ou cíclica. Exemplos de grupos alquilcarbonilo são 2-metilbutanoílo, octadecanoílo, 11-ciclohexilundecanoílo, etc. Deste modo, o grupo 11-ciclohexilundecanoílo é c-Hex-(CH₂)₁₀”^c(0)-.

Fenilo, benzilo, 2-fenetilo e piridinilo substituído significam estruturas com l ou 2 substituintes no anel aromático seleccionados entre alquilo inferior, R¹⁰, NC>2, SCF3, halogénio, -C(OR⁷, —C(O)R¹⁰, CN, CF3 e CN₄H.

Halogénio significa F, Cl, Br e I.

Os promedicamentos ésteres de Q (i.e., quando Q = g

-C(O)OR ) pretendem significar os ésteres tais como os descritos por Saari et al._f J.

Sakamoto et al., Chem.

Bundgaard et al., J.

Q

Dentro da definição de R , alguns dos radicais heterocíclicos monocíclicos ou bicíclicos representaivos são:

Med. Chem., 21,	No. 8,	746-753	(1978),
Pharm. Buli., 32	No. 6, 2241-2248	(1984) e
Med. Chem., 30.	No. 3,	451-454	(1987) .

2,5-dioxo-l-pirrolidinilo, (3-piridinilcarbonil)amino,

1.3- dihidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo,

1.3- dihidro-2H-isoindol-2-ilo,

2.4- imidazolinodion-l-ilo,

-112,6-piperidinodion-l-ilo,

2-imidazolilo,

2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo, e piperazin-l-ilo.

22

Quando Q e R e os carbonos aos quais estão ligados formam um anel, os anéis assim formados incluem lactonas, lactamas e tiolactonas.

Entende-se que as definições de qualquer substituinte 1 2 (por exemplo, R , R , m, Q, X, etc.) numa determinada molécula são independentes das suas definições em qualquer outra parte da _ 3 molécula. Deste modo, -NR r representa -NHH, -NHCH_O, -NHC^H^, J o o etc.

. . 3 12

Os heterociclos formados quando dois grupos de R , R ou R juntos através de N incluem pirrolidina, piperidina, morfolina, tiamorfolina, piperazina e N-metilpiperazina.

Amino ácidos correntes, cujo radical pode ser CR R , significa os seguintes amino ácidos: alanina, asparagina, ácido aspártico, arginina, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofan, tirosina e valina. (Ver F. H. C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 12, 140 (1958)).

Alguns dos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem deste modo dar origem a diastereoisómeros e a isómeros ópticos. O presente invento pretende abranger estes diastereoisómeros possíveis, bem como as suas

-12formas opticamente activas, racémicas e resolvidas. Os isómeros (R) e (S) opticamente activos podem ser resolvidos por utilização de técnicas convencionais.

Alguns dos compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas e, a menos que indicado de maneira contrária, pretendem incluir ambos os isómeros geométricos E e Z.

Os compostos preferidos de Fórmula I são aqueles em que:

R¹

R é CR³R²²

R~

R^É

R^

R^£ e

é é

é e

R'

H, halogénio, CF_ ou -CN;

alquilo C₁~C₄, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, ou dois grupos R juntos ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel até 6 átomos de carbono;

H ou R²;

pode ser o radical de um amino ácido corrente;

-0R³, -SR³, nr³r³, NHC(O)CH₃, OU r³ ;

H ou halogénio;

-(^ch2)_s-^c(R⁷R⁷)-(^ch2)_s-R⁸ ou -CH₂C(O)NR¹²R¹²;

H ou alquilo ^-C^·

A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico que contém desde 3 a 12 átomos de carbono nucleares e 1 a 2 heteroátomos nucleares seleccionados entre N, S ou 0 e em que cada anel do radical heterocíclico é formado por 5 ou 6 átomos, ou

B) o radical W-R⁹;

contém até 20 átomos de carbono e é (1) um grupo alquilo, ou (2) um grupo alquilcarbonilo;

t¹⁰ ,11 ,12 .12^12

-SR , -0R OU -NR R alquilo inferior, -C(O)R benzilo não substituído;

/ fenilo não substituído ou

κ m

n

P m

m m

11 12 R e H ou R , ou dois grupos R juntos ao mesmo N podem formar um anel de 5 ou 6 membros que contêm 1-2 heteroátomos escolhidos entre 0, S e N;

R é alquilo inferior, -CF₃ ou fenilo não substituído, benzilo ou 2-fenetilo;

R¹⁴ é H ou R¹³;

R é H, alquilo C -C ou OH;

°2 4 3 2 é R , -CH₂OR , ou -CH₂SR ; e m' são independentemente 0-4;

e n^z são independentemente 0 ou 1;

e p' são independentemente 0-4;

4- n + p são 1-9, quando réleX êOouS;

3 16 + n + p são 0-9, quando réleX é CR R ;

+ n + p são 0-9 quando r é 0;

m'+ n' + p' são 1-9;

r e r' são independentemente 0 ou 1;

s é 0-3;

Q¹ é -C(O)OR³, -1H (ou 2H)-tetrazole-5-ilo, -C(O)OR⁶,

-C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹², -NHS(O)₂R¹³; ou se Q¹ for -C(O)OH e R²² for -OH, -SH, -CH OH ou -NHR³, então 1 22

Q e R e os átomos de carbono aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico por perda de água;

Q² é OH;

W é 0, S ou NH;

X¹ é O, s ou NR³;

3 3 *16

X^z e X^J são independentemente O, S ou CR k¹ ;

_ 3 3 1

Y é -CR R -X -;

Z¹ e Z² são independentemente -HET(-R³-R⁵)-;

HET é o diradical de um benzeno, de uma piridina, de um furano ou de um tiofeno;

bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um outro grupo de compostos preferidos são aqueles em 22 1 que R α a Q é alquilo inferior, CF₃, ou fenilo substituído ou não substituído.

Os compostos mais preferidos de Fórmula I são representados pela Fórmula Ia:

>

em que:

R¹ é H, halogénio, CF-, ou CN;

3 3 ^J 2

R é R , -CH₂OR , ou -CH₂SR ;

Q¹ é -C(O)OH, 1H (ou 2H)-tetrazol-5-ilo, -C(O)NHS(O)₂R¹³,

Φ -C(O)NR¹²R¹², ou -NHS(O)₂R¹³;

m^z é 2 ou 3;

p' é 0 ou 1;

m + p é 1-5;

sendo as definições remanescentes as mesmas que as definidas para a Fórmula I; bem como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um outro grupo de compostos mais preferidos são tais como na Fórmula Ia, em que: m' é 0;

e as definições remanescentes são como definidas para a Fórmula Ia.

Um outro grupo de compostos mais preferidos de Fórmula I são representados pela Fórmula Ib:

em que:

m é 0, 2 ou 3;

p é 0 ou 1;

p' é 1-4;

m + p é 0-4;

e em que as definições remanescentes são como definidas para a Fórmula Ia; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

O composto mais preferido de Fórmulas Ia e Ib são aqueles em que X¹ é O. Os compostos mais preferidos de Fórmulas

Ia possuem também alquilo inferior sobre o átomo de carbono α até 1 ao grupo Q .

Sais

As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um composto de Fórmula I como ingrediente activo ou

-16um seu sal farmaceuticamente aceitável e podem também conter um veículo farmaceuticamente aceitável e outros ingredientes terapêuticos facultativos. 0 termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis que compreendem bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados a partir de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, de amónio, de cálcio, de cobre, férricos, ferrosos, de litio, de magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, de sódio, de zinco, etc. Particularmente preferidos são os sais de amónio, de cálcio, de magnésio, de potássio e de sódio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que compreendem aminas substituídas naturais, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iónica, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, etc.

Quando o composto do presente invento é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Estes ácidos incluem os ácidos acético, benzenossulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanossulfõnico, fumárico, glucónico, glutâmico, hidrobrómico, clorídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfónico, etc. Particularmente preferidos

-17são os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartãrico.

Compreender-se-á que, na análise dos métodos de tratamento que se seguem, as referências aos compostos de Fórmula I pretendem também abranger os respectivos sais farmaceuticamente

V aceitáveis.

Utilidades

Os compostos do presente invento apresentam uma actividade modesta como inibidores da biosíntese dos leucotrienos e são úteis sobretudo devido à sua excelente actividade como antagonistas das acçóes dos leucotrienos.

A capacidade dos compostos de Fórmula I em antagonizar as acçóes dos leucotrienos torna-os úteis para a prevenção ou inverter os sintomas induzidos pelos leucotrienos num indivíduo humano. Este antagonismo das acçóes dos leucotrienos indica que que os compostos a as suas composições farmacêuticas são úteis para tratar, prevenir ou melhorar em mamíferos e especialmente em seres humanos: 1) afecções pulmonares, incluindo doenças tais como a asma, bronquite crónica e doenças obstrutivas das vias aéreas afins; 2) alergias e reacções alérgicas, tais como rinite alérgica, dermatite de contacto, conjuntivite alérgica, etc; 3) inflamação tal como artrite ou doença inflamatória do intestino; 4) dor; 5) perturbações da pele tais como a psoriase, eczema atópico, etc.; 6) doenças cardiovasculares tais como angina, isquemia do miocãrdio, hipertensão, agregação plaquetária, etc.; 7) insuficiência renal originada pela isquémia induzida por etiologia imunológica ou química (ciclosporina); 8) enxaqueca ou cefalalgia histamínica; 9) doenças oculares tais como uveite; 10) hepatite resultante de estímulos químicos, imunológicos ou

-18infecciosos; 11) traumatismos ou estados de choque tais como rejeição de aloenxerto; 13) associados à administração Interleucina II e factor da queimaduras, endotoxemia, etc.; 12) prevenção de efeitos secundários terapêutica de citoxinas, tais como necrose tumoral; 14) perturbações crónicasdo pulmão tais como fibrose quística, bronquite e outras doenças das vias aéreas pequenas e grandes, e 15) colecistite.

Deste modo, os compostos do presente invento podem também ser utilizados para tratar ou evitar estados doentios em mamíferos (especialmente, humanos) tais como gastrite erosiva; esofagite erosiva; diarreia; espasmo cerebral; trabalho de parto permaturo; aborto espontâneo; dismenorreia; isquémia; lesão ou necrose induzida por um agente nocivo do tecido hepático, pancreãtico, renal ou do miocárdio; lesão do parenquima hepático causada por agentes hepatóxicos tais como CC1₄ e D-galactosamina; insuficiência renal isquémica; lesão hepática induzida por uma doença; lesão pancreática ou gástrica induzidas por sais biliares; lesão celular induzida por traumatismo or stress; e insuficiência renal induzida pelo glicerol. Os compostos também exibem uma acção citoprotectora.

A actividade citoprotectora de um composto pode ser observada quer nos animais, quer nos seres humanos por registo do aumento de resistência da mucosa gastrointestinal aos efeitos nocivos de irritantes fortes, por exemplo, os efeitos ulcerogénicos da aspirina ou da indometacina. Para além da diminuição do efeito dos medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais sobre o tracto gastrointestinal, estudos em animais mostram que os compostos citoprotectores evitam as lesões gástricas induzidas pela administração oral de ácidos fortes, bases fortes, etanol, soluções salinas hipertónicas, etc.

-19Podem-se empregar dois ensaios para medir a capacidade citoprotectora. Estes ensaios são: (A) ensaio de lesão induzida pelo etanol e (B) ensaio da úlcera induzida pela indometacina, os quais são descritos na PE 140.684.

Variações das Doses

A magnitude da dose profilática e terapêutica de um composto de Fórmula I variará, evidentemente, com a natureza da gravidade da doença a tratar e com o composto particular de Fórmula I e com a sua via de administração. Variará também com a idade, com o peso e com reacção do doente em questão. Geralmente, a gama de dosagem diária para utilização anti-asmática, anti-alérgica ou anti-inflamatória, e de uma maneira geral, para todas as utilizações excepto a citoprotecção, encontra-se dentro de uma gama que varia entre cerca de 0,001 mg e cerca de 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, de preferência de 0,01 mg a cerca de 10 mg por kg, e com maior preferência de 0,1 a 1 mg por kg, numa dose individual ou em doses divididas. Por outro lado, pode ser necessário em alguns casos empregarem-se dosagens fora destes limites.

Para utilização no caso em que se emprega uma composição para administração intravenosa, uma gama de dosagem adequada para utilização anti-asmática, anti-inflamatória ou anti-alérgica varia entre cerca de 0,001 mg e cerca de 25 mg (de preferência entre 0,01 mg e l mg) de um composto de Fórmula I por kg de peso corporal por dia e para utilização citoprotectora entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg (de preferência entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg e com maior preferência entre cerca de 1 mg e cerca de 10 mg) de um composto de Fórmula I por kg de peso corporal por dia.

No caso em que se emprega uma composição oral, uma gama de dosagem adequada para utilização anti-asmática, anti-inflamatória ou anti-alérgica varia, por exemplo, entre cerca de 0,01 mg e cerca de 100 mg de um composto de Fórmula I por kg e para utilização citoprotectora desde 0,1 mg até 100 mg (de preferência desde cerca de 1 mg até cerca de 100 mg e com maior preferência ι

desde cerca de 10 mg até cerca de 100 mg) de um composto de Fórmula I por kg de peso corporal por dia.

»

Para o tratamento de doenças dos olhos, podem-se empregar preparações oftálmicas para administração ocular que compreendem soluções ou suspensões a 0,001-1% em peso dos compostos de Fórmula I numa formulação oftálmica aceitável.

A quantidade exacta do composto de Fórmula I a empregar como agente citoprotector dependerá, inter alia, quer se esteja a administrá-lo para curar células danificadas, quer para evitar danos futuros, da natureza das células danificadas (por exemplo, ulcerações gastrointestinais vs. necrose nefrótica), e da natureza do agente causador. Um exemplo da utilização de um composto de Fórmula I para evitar danos futuros pode ser a co-administraJ) ção de um composto de Fórmula I com um medicamento anti-inflamatório não-esteroidal que, de outra forma, poderia provocar aqueles danos (por exemplo, indometacina). Para esta utilização, o composto de Fórmula I é administrado desde 30 minutos antes até 30 minutos após a administração do NSAID. De preferência, é administrado antes ou em simultâneo com o NSAID (por exemplo, numa forma de dosagem em combinação).

composições Farmacêuticas

Pode-se empregar qualquer via adequada de administração para se fornecer uma dose eficaz de um composto do presente

invento a um mamífero, especialmente um ser humano. Por exemplo, pode-se empregar a via oral, rectal, tópica, parentérica, ocular, pulmonar, nasal, etc. As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerosóis, etc.

As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um composto de Fórmula I com ingrediente activo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e podem também conter um veículo farmaceuticamente aceitável e facultativamente outros ingredientes terapêuticos. 0 termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis e de bases ou ácidos orgânicos.

As composições compreendem composições adequadas para administração oral, rectal, tópica, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bocal), ou nasal, embora a via mais adequada para um determinado caso dependa da natureza e gravidade das doenças a tratar e da natureza do ingrediente activo. Eles podem-se apresentar na forma de doses unitárias e podem ser preparados por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte farmacêutica.

Para administração por inalação, os compostos do presente invento são convenientemente fornecidos na forma de um aerosol de pulverização a partir de embalagens pressurizadas ou nebulizadores. Os compostos podem também ser administrados como pós que podem ser formulados e a composição em pó pode ser inalada com o auxílio de um dispositivo de inalação de um pó de insuflação. 0 sistema de administração preferido para inalação é um aerosol de inalação de dose medida (MDI), o qual pode ser

formulado como uma suspensão ou solução de um composto de Fórmula I em propulsores adequados, tais como fluorocarbonetos ou hidrocarbonetos.

Formulações tópicas adequadas do Composto I podem ser dispositivos transdérmicos, aerosois, cremes, pomadas, loções, pós para poeiras, etc.

Na utilização pratica, os compostos de Fórmula I podem ser combinados como ingrediente activo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. 0 veículo pode tomar uma ampla variedade de formas que dependerão da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para dosagem oral, podem-se empregar quaisquer meios farmacêuticos correntes, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes corantes, etc., no caso de preparações líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes, etc., no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, sendo preferidas as preparações orais sólidas relativamente às preparações líquidas. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, em cujo caso se empregam obviamente veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas correntes aquosas ou não-aquosas.

Para além das formas de dosagem comuns referidas atrás, os compostos de Fórmula I podem também ser administrados por meio

de libertação controlada e/ou de dispositivos de administração tais como os descritos nas Patentes Norte Americanas Nos. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200 e 4.008.719, cuja divulgação é deste modo incorporada aqui por referência.

As composições farmacêuticas do presente invento adequadas para administração oral podem-se apresentar como unidades discretas tais como cápsulas, pípulas ou comprimidos, em que cada um contém uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo, sob a forma de um pó ou de grânulos ou como uma solução ou suspensão num líquido aquoso, um líquido não-aquoso, uma emulsão de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. Estas composições podem ser preparadas por qualquer · um dos métodos farmacêuticos, mas todos os métodos incluem a etapa de colocação em associação do ingrediente activo com o veículo, o qual compreende um ou mais dos ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas por mistura uniforme e íntima do ingrediente activo com veículos líquidos ou com veículos sólidos finamente dividos, ou com ambos, e depois se necessário, enformação do produto no modo de apresentação desejado. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, facultativamente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados por compressão numa máquina adequada do ingrediente activo numa forma de fluxo livre, tal como na forma de um pó ou de grânulos, facultativamente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente tensio activo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldação numa máquina adequada de uma mistura do composto em pó humidificado com um diluente líquido inerte. Desejavelmente, cada comprimido contém desde cerca de 2,5 mg a cerca de 500 mg do ingrediente activo e cada pílula ou

cápsula contém desde cerca de 2,5 a cerca de 500 mg do ingrediente activo.

Apresentam-se a seguir exemplos de formas de dosagem farmacêuticas representativas para os compostos de Fórmula I:

Suspensão Iniectável (I.M.)

Composto de Fórmula I Metilcelulose Tween 80

Álcool benzílico Cloreto de benzalcónio

Água para injecção para um volume total de 1 ml

Comprimido

Composto de Fórmula I Celulose microcristalina Providona

Amido pregelatinizado Estearato de magnésio

Cápsula

Composto de Fórmula I Pó de lactose Estearato de magnésio mg/ml

5,0

0,5

9,0

1,0 mg/comprimido

415

14,0

43,5

2,5

500,0 mg/cápsula

573,5

1,5

600,0

-25Aerosol

Por embalagem

Composto de Fórmula I

Lecitina, concentrado líquido NF Triclorofluorometano, NF Diclorodifluorometano, NF mg 1,2 mg 4,025 gm

12,15 gm

Combinações com outros medicamentos

Para além dos compostos de Fórmula I, as composições farmacêuticas do presente invento podem também conter outros ingredientes activos, tais como inibidores da ciclooxigenase, medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), agentes analgésicos periféricos tais como zomericac diflusinal, etc. A relação de peso do composto de Fórmula I para o segundo ingrediente activo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Normalmente, empregar-se-á uma dose eficaz de cada. Deste modo, por exemplo, quando um composto de Fórmula I é combinado com um NSAID, a relação de peso do composto de Fórmula I para o NSAID variará normalmente entre cerca de 1000:1 e cerca de 1:1000, de preferência entre cerca de 200:1 e cerca de 1:200. φ As combinações de um composto de Fórmula I com outros ingredientes activos estarão normalmente dentro da gama atrás mencionada, mas em cada caso, deve-se empregar uma dose eficaz de cada ingrediente activo.

Os NSAIDs podem ser caracterizados em cinco grupos:

(1)	derivados	do	ácido
(2)	derivados	do	ácido
(3)	derivados	do	ácido
(4)	oxicames;	e
(5)	derivados	do	ácido

propiónico;

acético;

fenâmico;

bifenilcarboxílico;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os derivados do ácido propiónico que podem ser utilizados são: almiprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, prano-profen, suprofen, ácido tiaprofénico, e tioxaprofen. Os derivados do ácido propiónico relacionados estruturalmente que possuem propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes estão também incluídos neste grupo.

Deste modo, ”os derivados do ácido propiónico”, tais como os definidos aqui, são medicamentos anti-inflamatórios não-narcóticos analgésicos/não-esteroidais que possuem um grupo livre -CH(CH₃)COOH ou -CH₂CH₂COOH (o qual estará facultativamente na forma de grupo de um sal farmaceuticamente aceitável, por - + - + . .

exemplo, -CH(CH₃)COO Na ou -CH₂CH₂COO Na ), tipicamente ligado ou directamente ou via uma função de carbonilo a um sistema de anel, de preferência a um sistema de anel aromático.

Os derivados do ácido acético que podem ser utilizados compreendem: indometacina, que é um NSAID preferido, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin e zomepirac. Os derivados de ácido acético relacionados estruturalmente e gue possuem propriedades anti-inflamatórias analgésicas estão também incluídos neste grupo.

Deste modo, os derivados de ácido acético, como aqui definidos, são medicamentos não-narcóticos analgésicos/não-esteroidais que possuem um grupo livre -CH₂COOH (o qual pode estar facultativamente na forma de um grupo de um sal farmaceuticamente —27—

aceitável, por exemplo -CH₂COO Na⁺), ligados típica e directamente a um sistema de anel, de preferência a um sistema de anel aromático ou heteroaromático.

Os derivados do ácido fenâmico que podem ser utilizados são: ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico. Derivados do ácido fenâmico relacionados estruturalmente que possuem propriedades analgésicas anti-inflamatórias estão também incluídos neste grupo.

Deste modo, ”os derivados do ácido fenâmico”, como aqui definidos, são medicamentos anti-inflamatórios não-narcóticos analgésicos/não-esteroidais que contêm a estrutura básica:

COOH >

que pode suportar uma variedade de substituintes e na qual o grupo livre -COOH pode estar na forma de um grupo de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, -COO Na . Os derivados do ácido bifenilcarboxílico que podem ser empregues são: diflusinal e flufenisal. Os derivados do ácido bifenilcarboxílico relacionados estruturalmente que possuem propriedades analgésicas e anti-inflamatórias similares estão também incluídos neste grupo.

Assim, os derivados do ácido bifenilcârboxilico, como aqui definidos, são medicamentos anti-inflamatórios não-narcóticos analgésico/não-esteroidais que contêm a estrutura básica:

que pode suportar uma variedade de substituintes e na qual o grupo livre -COOH pode estar na forma de um grupo de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, -COO~Na⁺.

Os oxicamos que podem ser empregues no presente invento compreendem: isocam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican. Os oxicamos relacionados estruturalmente que possuem propriedades analgésicas e anti-inflamatórias similares estão também incluídos neste grupo.

Assim, os oxicamos, como aqui definidos, são medicamentos anti-inflamatórios não-narcóticos analgêsicos/não-esteroidais com a seguinte fórmula estrutural:

em que R é um sistema de anel de arilo ou de heteroarilo.

Os seguintes NSAIDs podem também ser utilizados: amfenac sódio, aminoprofen, anitrazafen, antrafenina, auranofin, lisinato de bendazac, benzidanina, beprozin, broperamole, bufezolac, cinmetacina, ciproquazona, cloximato, dazidamina, deboxamet, delmetacina, detomidina, dexindoprofen, diacereína, di-fisalamina, difenpiramida, emorfazona, ácido enfenâmico, enolicam, epirizole, etersalato, etodolac, etofenamato, mesilato de fanetizole, fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazona, floctafenina, flunixina, flunoxaprofen, fluproquazona, fopirtolina, fosfosal, furcloprofen, glucametacina, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixima, isoprofen, isoxicam, HCl de lefetamina, leflunomida, lofemizole, lonazolac de cálcio, lotifazole, loxoprofen, clonixinato de lisina, meclofenamato de sódio, meseclazona, nabumetona, nictindole, nimesulida, orpanoxina, oxametacina, oxapadol, citrato de perisoxal, pimeprofen, pimetacina, piproxen, pirazolac, pirfenidona, maleato de proglumetacina, proquazona, piridoxiprofen, sudoxicam, talmetacina, talniflumato, tenoxicam, tiazolinobutazona, tielavina B, HCl de tiaramida, tiflamizole, timegadina, tolpadol, triptamida e ufenamato.

-30Os seguintes NSAIDs, designados pelo número de código da companhia (ver por exemplo, Pharmaprojects), podem também ser utilizados: 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (ácido 4-benzoil-l-indancarboxílico), TVX2706, U60257, UR2301, e WY41770.

Finalmente, os NSAIDs que podem também ser utilizados incluem os salicilatos, especificamente o acido acetilsalicílico e as fenilbutazonas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Para além da indometacina, outros NSAIDs são o ácido acetilsalicílico, diclofenac, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, cetoprofen, naproxen, fenilbutazona, piroxicam, sulindac e tolmetina.

As composições farmacêuticas que compreendem os compostos de Fórmula I podem também conter inibidores da biosíntese dos leucotrienos, tais como são divulgados na PE 138.481 (24 de Abril de 1985), PE 115.394 (8 de Agosto de 1984), PE 136.893 (10 de Abril de 1985), e PE 140.709 (8 de Maio de 1985), os quais são aqui incorporados por referência.

Os compostos de Fórmula I podem também ser utilizados em combinação com antagonistas do leucotrieno, tais como os divulgados na PE 106.565 (25 de Abril de 1984) e na PE 104.885 (4 de Abril de 1984), os quais são por isso aqui incorporados por referência e outros conhecidos na arte, tais como os divulgados nos Pedidos de PE Nos. 56.172 (21 de Julho de 1982) e 61.800 (10 de Junho de 1982); e na Memória Descritiva da Patente Britânica

Νο. 2.058.785 (15 de Abril de 1981), as quais são aqui incorporadas por referência.

As composições farmacêuticas que compreendem os compostos de Fórmula I podem também conter como segundo ingrediente activo, antagonistas da prostaglandina tais como os divulgados na PE 11.067 (28 de Maio de 1980), ou antagonistas de tromboxano tais como os divulgados na Patente Norte Americana 4.237.160. Elas podem também conter inibidores da descarboxilase de histidina, tais como a-fluorometil-histidina, descritos na Patente Norte Americana 4.325.961. Os compostos de Fórmula I podem também ser vantajosamente combinados com antagonistas do receptor ou H₂, tais como por exemplo acetamazole, aminotiadiazoles divulgados na PE 40.696 (2 de Dezembro de 1981), benadril, cimetidina, famotidina, framamina, histadil, fenergan, ranitidina, terfenadina e compostos semelhantes, tais como aqueles descritos nas Patentes Norte Americanas Nos. 4.283.408, 4.362.736 e 4.394.508. As composições farmacêuticas podem também conter um inibidor K⁺/H⁺ ATPase, tal como omeprazole, divulgado na Patente Norte Americana 4.255.431, etc. Os compostos de Fórmula I podem também ser combinados de forma útil com a maioria dos agentes estabilizadores celulares, tais como 1,3-bis(2-carboxicromon-5-iloxi)-2-hidroxipropano e compostos afins descritos nas Memórias Descritivas das Patentes Britânicas 1.144.905 e 1.144.906. Outra composição farmaceuticamente útil compreende os compostos de Fórmula I em combinação com antagonistas da serotina tais como metilsergido, que são os antagonistas de serotonina descritos na Nature. Vol. 316, páginas 126-131, 1985, etc. Cada uma das referência referidas neste parágrafo é deste modo aqui incorporada por referência.

Outras composições farmacêuticas vantajosas compreendem os compostos de Fórmula I em combinação com anti-colinérgicos

-32tais como brometo de ipratrópio, broncodilatadores tais como os beta agonistas de salbutamol, metaproterenol, terbutalina, fenoterol etc., e os medicamentos anti-asmáticos de teofilina, teofilinato de colina e enprofilina, os antagonistas de cálcio nifedipina, diltiazem, nitrendipina, verapamil, nimodipina, felodipina, etc., e os corticosteroides, hidrocortisona, metilprednisole, betametasona, dexametasona, beclometasona, etc.

Compostos Representativos

Os compostos do Quadro I ilustram os compostos representativos do presente invento. 0 Quadro II proporciona uma análise elemental para os compostos de Fórmula I.

-33QUADRO I

EX.	*	R1	Y	A	B
1	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
2	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2)2(l,2-phe)C((CH2)4)0H
3	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CMe20H
4	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	(l,3-phe)CMe20H
5	RS	7-Cl	ch2o	SCH2(R)CH(NHAc)C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
6	R	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
7	R	7-C1	ch2o	SCH2(R)CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
8	S	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H

QtJADRO I (CONT.)

EX.	*	R1	Y	A	B
9	S	7-C1	CH20	SCH2(R)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
10	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
11	RS	7-C1	ch2o	S(CH2)2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
12	RS	7-C1	ch2o	SCH2CMe2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
13	RS	7-C1	ch2s	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
14	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
15	RS	7-Br	ch2o	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
16	S	7-Br	ch2o	SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
17	R	7-Br	ch2o	SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
18	S	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	S(CH2)2CMe2OH
19	S	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,3-phe)C(CF3)20H
20	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)C(CF3)20H
21	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(1,3-phe)CMe20H
22	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	SCH2CMe2CWe20H
23	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeCMe20H	(CH2)2(l,2-phe)C02H
24	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeCMe20H	(CH2)2(l,2-phe)C0NH2
25	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	SCH2(l,2-phe)CMe20H
26	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,4-phe)CMe20H
27	RS	7-C1	ch2s	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,3-phe)CMe20H
28	RS	7-C1	ch2o	SCH2CH(0Me)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
29	S	7-C1	ch2o	SCH2(R)CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
30	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2)2(l,2-phe)CH(CF3)OH
31	RS	7-C1	ch2och2	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
32	RS	7-F	ch2o	SCH2CH(n-Pr)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
33	RS	7-C1	ch2o	SCH2CMe2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
34	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,3-phe)CMe20H
35	RS	7-CF3	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)C(CF3)2OH
36	RS	H	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
37	RS	H	ch2o	SCH2CHEtC02H	(l,3-phe)CMe2OH
38	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(4-Br-1,2-phe)CMe20H

-35QUADRO I (CONT.)

EX.	Λ	R1	Y	A	B
39	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMeEtOH
40	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CEt20H
41	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)C((CH2)3)0H
42	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2NH2
43	RS	7-CL	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2 ) 2 (1,2-phe) CHMeNHMe
44	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2) 2 (1,2-phe) CHMeNMe2
45	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(2,5-fur)CMe20H
46	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(2,6-pye)CMe20H
47	RS	7-C1	ch2o	S0H2CHEtC02H	(CH2)2(4,2-pye)CMe20H
48	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(2,5-thio)CMe20H
49	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(3,2-pye)CMe20H
50	RS	7-CN	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,4-phe)CMe20H
51	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,4-phe)CMe20H
52	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC0NHS(0)2Me	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
53	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC0NH2	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
54	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMsC0NHMe	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
55	RS	7-Cl	ch2o	SCH2CHMeTz	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
56	RS	7-Cl	ch2o	SCH2CHEtTz	(CH2)2(1,2-phe)CEt 2OH
57	RS	7-Cl	ch2o	SCH2CHEtC0NHS(0)2CF3	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
58	RS	7-Cl	ch2o	SCH2CHMeN02	( CH 2 ) 2 (1,2-phe) CMe 2OH
59	RS	7-Cl	ch2o	S(CH2)2C0NHS(0)2Ph	(CH2)2(1,2-phe)CMe 2OH
60	R	7-Cl	ch2o	SCH2(S)CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)C(n-Pr)20H
61	RS	7-Cl	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2) 2 (1,2-phe )CH2CMe20H
62	S	7-Cl	ch2o	SCH2(S)CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
63	RS	7-Cl	ch2o	SCH2CH(n-Er)C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2NH2
64	S	7-Cl	ch2o	SCH2CH(CH2(4-ClPh))C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
65	S	7-Cl	ch2o	sch2ch(ch2ch=ch2)co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
66	S	7-Cl	ch2s(o)2	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CHMe0H

QUADRO I (CONT.)

*	R1	Y	A	B
s	7-C1	ch2o	SCH2CH(CH2SMe)CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
s	7-C1	ch2o	SCH2CH(c-Pr)C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
s	7-C1	ch2o	SCH2CH(CH2C=CH)C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
s	7-C1	ch2o	SCH2CH(CH2Ph)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
RS	7-Cl	ch2o	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CHMeOH
s	7-Cl	ch2o	SCH2CHPhC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
s	7-Cl	ch2s	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CH2CMe20H
s	7-Cl	ch2o	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CH2CMe2OH
s	7-Cl	ch2o	SCH2CH(n-Pr)CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
RS	7-Cl	ch2o	SCH2CHEtC02H	(1,2-phe)CMe20H
s	7-Cl	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)C(CH20CH2)0H
RS	7-Cl	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)C02H
RS	7-Cl	ch2o	S(CH2)2CMe2OH	(l,3-phe)CO2H
RS	7-Cl	ch2o	s(ch2)2co2h	CH2CH0H(l,4-phe)CN
RS	7-Cl	ch2o	s(ch2)2co2h	CH2CH0H(l,3-phe)CN4H
RS	7-Cl	ch2o	s(ch2)2co2h	CH2CH0H(l,4-phe)CN4H
S	7-Cl	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
S	7-Cl	ch2o	sch2chcf3co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
S	7-Cl	ch2o	s(ch2)3co2h	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
S	7-Cl	ch2o	S(CH2)2CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
S	7-Cl	ch2o	S(0)2CH2(S)CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
S	7-Cl	ch2o	SCH2CH(CH20Me)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
S	7-Cl	ch2o	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)C02H
R	7-Cl	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(l,2-phe)C02H
S	7-Cl	ch2o	SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(l,3-phe)CMe2OH
S	7-Cl	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,3-phe)(l,l-c-Bu)0H
S	7-Cl	ch2o	S (CH2 ) 2CMS	(CH2)3(1,2-phe)COOH

QUADRO I (CONT.)

EX. *	R1	Y A	B
96 R	7-C1	ch2o s(ch2)2C02H	S(CH2)2(l-l-c-Pen)0H
95 S	7-C1	ch2o sch2ch(ch2cf3)co2h	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
96 S	7-C1	CH20 S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(6-C1-1,2-phe)C02H
97 R	7-C1	CH20 SCH2(S)CHEtC0NHS(0)2Me	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
98 S	7-C1	CH2O S(CH2)2CMeOH	(CH2)2(l,3-phe)CMe2C02H
99 S*	7-C1	CH2O S(CH2)2CMeOH	(CH2)2(1,3-phe)CHMeC02H
100 S	7-C1	CH2O S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(l,2-phe)C02H
101 S	7-C1	CH2O SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(l,4-phe)CMe20H
102 RS	7-C1	CH20 S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(1,3-phe)CNaH
103 S	7-C1	CH20 S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)CHMeC02H
106 S	7-C1	CH20 S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CHMeCONHS(O)2CH
105 S	7-C1	CH20 S(CH2)2CMe20H	(CH2)3(1,2-phe)C02H
106 R	7-C1	CH2O S(O)2CH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
107 S	7-C1	CH2O S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(6-C1-1,2-phe)CHMeC02H
108 S	7-C1	CH2O SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CH2CMe20H
109 S	7-C1	CH20 S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(6-C1-1,2-phe)C02H
110 R	7-Cl	CH2O S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(4-Cl-l,2-phe)C02H
111 S	7-Cl	CH20 S(CH2)3CMe2OH	(CH 2)2(1,2-phe) CMe 2C0 2H
112 S	7-Cl	CH20 S(CH2)2CMe20H	(CH2)3(R)CHMe2C02H
113 S	7-Cl	CF2O S(CH2)3CEt2OH	(CH2)2(1,2-phe)CO2H
116 S	7-Cl	CH20 S(CH2)3CEt20H	(CH2)2(1,2-phe)CHMeC02H
115 R	7-Cl	ÇH2° SCHMeCH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
116 S	7-Cl	CH20 S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
117 S	7-Cl	CH20 S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(l,2-phe)CH(n-Pr)C02H
118 S	7-Cl	CH20 S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe>CH(i-Pr)C02H
119 R	7-Cl	CH2O SCH2MeCHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
120 R	7-Cl	CH20 S(CH2)2CMe2OH	(CH2)3(R)CHMeCO2H
121 R	7-Cl	Cfí20 SCH2(S)CHMeCN4H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
122 S	7-Cl	CH20 SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(3-0H-l,4-phe)CRMeOH
123 S	7-Cl	CH20 S(CH2)3CHMeOH	(CH 2)2(1,2-phe)CHMe C02H
126 R	7-Cl	CH2O S(S)CHMeCH2C02E	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H

—38—

QUADRO I (CQNT.)

EX. *	R1	Y	Δ	B
125 R	7-C1	ch2o	S(R)CHMeCH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
126 R	7-C1	ch2o	S(S)CHMe(S)CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
127 R	7-C1	ch2o	S(R)CHMe(R)CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMs20H
128 R	7-C1	ch2o	SCHEtCH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
129 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CHMeOH	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
130 S	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CH(OH)CH2(OH)Ph
131 R	7-C1	ch2o	SCMe2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
132 R	7-C1	ch2o	SCH2CHMeCH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
133 R	7-C1	ch2s	SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
134 S	7-C1	ch2so2	SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)C02H
135 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)(R)CHEtCO2H
136 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)(S)CHEtC02H
137 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CHEtCO2H
138 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)CEt2C02H
139 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMs20H	(CH2)2(1,2-phe)CH2C02H
140 S	7-C1	ch2o	5(CH2)3CMe20H	(CH2)2(l,2-phe)CH(0H)C02H
141 S	7-C1	ch2s	SCH2Me2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H
142 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2CKMeCK2C02H
143 R	7-C1	ch2o	SCH2CMe2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
144 S	7-C1	CEZO	S(CH2)àCMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
145 S	7-F	ch2o	SCH2Me2CH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)C02H
146 S	7-Br	ch2o	SCH2Me2CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)C02H
147 S	7-1	ch2o	SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
148 S	7-CF3	ch2o	SCH2(1,1-c-Bu)CH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
149 S	7-CN	ch2o	SCH2Me2CH2CO2B	(CH2)2(l,2-phe)CEt2OH
150 S	7-NO2	ch2o	SCH2(1,1-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
151 R	7-N3	ch2o	SCH2(1,1-c-P r)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
152 RS	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2CMe2CH2C02H

-39QUADRO I (CONT.)

EX. *	R1	Y	A	B
153 R	7-C1	ch2o	S(1,2-phe)CH2C02H	(CK2)2(1,2-phe)CMe20H
154 R	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
155 S	7-C1	ch2o	E(CH2)2CMe20H	(CH2)2(1í2-phe)CHEtC02H
156 S	7-Cl	ch2o	S(CH2)3CMe(4-Cl-Ph)0H	(CH2)2(l,2-phe)CHEtC02H
157 R	7-C1	ch2o	SCH2(l,2-phe)CMe20H	(CH2 ) 2<3Μβ 2CH2CO2H
158 R	7-C1	ch2o	SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
159 R	7-C1	ch2ch2	SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
160 R	7-C1	ch2o	SCH2CMe2CHMeCO2H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 2OH
161 S	7-C1	ch2o	SCH2(l,2-phe)CMe20H	(CH2)2CMe2CH2C02H
162 R	7-C1	ch2o	SCHMeCMe2CH2C02R	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
163 R	7-C1	ch2o	S(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
164 R	7-C1	gh2o	S(l,l-c-Pr)CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
165 R	7-C1	ch2o	S(l,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(l,3-phe)CMe2OH
166 R	7-C1	ch2o	S(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)(1,l-c-Bu)0H
167 R	7-C1	ch2o	S(l,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,3-phe)(1,l-c-Bu)0H
168 R	7-C1	ch2o	SCH2(1,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(l,3-phe)CMe20H
169 R	7-C1	1	SCH2(1,1-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
170 R	7-C1	och2	S(1,l-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
171 R	7-F	2	S(l,1-c-Pr)CH2C02H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 20H
172 R	6,7-F2	ch2o	S(l,1-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH

= (l,l-c-Pr)0 = 0(1,1-c-Pr) —40—

QUADRO II

ANÁLISES ELEMENTARES

CALCULADO ENCONTRADO

EX.	FÓRMULA	C	H	N	C	H	N
96	C3AoC12N04SNa-°-5H2°	60,49	5,08	2,28	60,75	5,07	2,33
124	C32H33C1NO4SNa,1-2H2°	63,24	5,87	2,30	63,13	5,68	2,29
131	C33H35C1N°4SHa,0-3H2°	65,45	5,93	2,31	65,45	6,23	2,10
158	C34H35ClNO4SNa·2.0H2O	63,06	6,02	2,16	63,26	6,15	2,12

Método de Síntese

Os compostos do presente de acordo com os seguintes métodos Celsius.

invento podem ser preparados As temperaturas são em graus

Método A >

O bromoácido II é tratado com 2 equivalentes de uma base, tal como n-butillítio num solvente adequado, tal como THF a -l00°c, depois a -78°c, para produzir III, o qual é feito reagir com IV (ver a PE 318.093, 3 de Maio de 1989 e P.N.A. 4.851.409, 25 de Julho de 1989) para produzir o hidroácido V. V é então esterifiçado por utilização de condições tais como metanol/HCl, CH₂N₂ ou MeI/K₂CO₃ e adiciona-se então um reagente organometálico para proporcionar o diol VI. O álcool benzilico de VI é então feito reagir com o tiol IX por: (1) preparação do cloreto por reacção com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina, e (2) substituição do cloreto pelo tiol IX na presença de

uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de césio, para produzir VII. Nos casos em que Q é um éster, a hidrólise com uma base tal como NaOH, LiOH ou K₂ ^CO3 (^se9^uido por acidíficação) produz o ácido VIII. VII e VIII são ambos representativos da estrutura I.

Método B

A cetona IV é reduzida no álcool benzílico por utilização de um reagente tal como NaBH^. Este álcool benzílico é convertido no brometo benzílico, por utilização de condições tais como tetrabrometo/1,2-bis-(difenilfosfino)etano e o tratamento com trifenilfosfina produz o sal de fosfónio X. Por utilização de uma base tal como hexametildissilazido, forma-se o ilido de X e este é adicionado a um lactol. A oxidação do álcool benzílico assim obtido por utilização de condições tais como (1) MnC>₂ em EtOAc e (2) MnO₂/HCN/MeOH produz o éster XI. O tiol IX é então adicionado a XI por utilização de um ácido de Lewis tal como A1C1₃ ou TiCl^, para produzir o tioéter XII. A reacção de XII com um composto organometálico tal como um sal de lítio ou de magnésio, produz, nos casos em que Q é estável nestas condições, o álcool terciário XIII, que é um representativo da estrutura I.

Método C acetato de enol de XIV é obtido por aquecimento de XIV em acetato de isopropenilo na presença de um ácido. A onólise deste éster de enol produz o aldeído XV. Partindo-se do bromofenol, a protecção do álcool e a adição de um reagente tal como butillítio, lítio ou magnésio produz o organometálico XVI, que é feito reagir com XV para produzir o hidroácido XVII. XVII é feito reagir com outro organometálico e a mistura de reacção é temperada com clorotrimetilsilano. A desprotecção do fenol é

feita por utilização de um reagente, tal como fluoreto de tetrabutilamónio no caso de éter de sililo ou p-toluenossulfonato de piridínio quando Pé um grupo 2-tetraidropiranilo. A reacção desse fenol com um derivado de 2-(bromometil)quinolina na presença de produz a hidroxicetona XVIII. 0 álcool benzílico é então feito reagir com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base tal como trietilamina. 0 mesilato assim obtido é substituído pelo derivado tiolato de IX para produzir XIX. Finalmente, uma reacção organometãlica ou uma redução por utilização de um reagente tal como NaBH sobre XIX produziu o álcool XX. Por utilização deste método, podem-se adicionar dois grupos R diferentes para se produzir um álcool terciário assimétrico ou secundário.

Método D hidroxiácido XVII é ciclizado na lactona por utilização de um reagente tal como iodeto de 2-cloro-N-metilpiridínio. A desprotecção do fenol e a ligação ao derivado de (bromometil)quinolina como no Método C produz a lactona XXI. Um reagente organometálico é então adicionado a XXI para produzir o diol XXII. Finalmente, o álcool secundário é substituído pelo tiol IX como no Método C para produzir o tioéter XX.

Método E aldeído XXIII, um derivado de IV, é feito reagir com um reagente organometálico e o álcool benzílico assim obtido é oxidado em XXIV com um oxidante do tipo dióxido de manganésio activado. XXIV é então feito reagir com o iodeto XXV na presença de uma base tal como diisopropilamida de lítio para produzir o produto de alquilação XXVI. A redução com boroidreto de sódio ou a adição de um reagente organometálico produz o hidroxiéster

-43XXVII, que é então tratado como a lactona XXI no Método D, para produzir o tioéter XXVIII.

Método F

O enolato da cetona XXIX, obtido por tratamento de XXIX com uma base tal como KH ou NaH, é feita reagir com dimetilcarbonato para produzir o cetoéster XXX. XXX é enolizado com uma base tal como NaH e é tratado com o iodeto XXXI, que é o éster metílico de XXV. 0 aduto assim obtido é então descarboxilado por utilização de condições tais como o aquecimento com HC1 em ácido acético, para produzir uma mistura do éster XXXII e o ácido correspondente. A esterificação da mistura, por utilização de um reagente tal como diazometano, produz XXXII, que é então convertido em XXXIII, da maneira descrita no Método G.

Método G

hidroxiéster XVII é esterificado por utilização de condições tais como o aquecimento com Mel e ^K2^CO3' ou reacção com diazometano. . 0 tratamento deste hidroxiéster com um oxidante tal como clorocromato de piridínio ou dióxido de manganésio activado produz o cetoéster XXXIV. A cetona é então reduzida por utilização do oxazaborolidina quiral XXXV, na presença do complexo borano/THF. A reacção do éster com um organometãlico, a desprotecção do fenol e a reacção com um derivado de (bromometil)quinolina, como no Método C, produziu o diol XXXVI, que é XXII quiral. A protecção do álcool secundário com tert-butilclorodifenilsilano, na presença de uma base tal como 4-(dimetilamino)piridina, a protecção do álcool terciário como o éter 2-tetraidropiranilo e a remoção do éter silílico produz XXXVII. 0 centro quiral de XXXVII pode ser invertido para proporcionar XXXVIII, por utilização de condições tais como: (1) tratamento

com trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo e com um ácido tal como ácido R-(-)-α-metoxifenilacético (o ácido quiral melhora a resolução), e (2) hidrólise do éster assim obtido com uma base tal como NaOH. A formação do mesilato e a substituição com o tiol IX como no Método C, seguida por hidrólise do éter de 2-tetraidropiranilo por emprego de condições tais como p-toluenossulfonato de piridínio em metanol, produziu os tioêteres XXXIXa e XXXIXb.

Método H

O ácido fenilacético XL é reduzido no álcool XLI por utilização de um reagente tal como borano em tetraidrofurano. A formação do alcoolato com um equivalente de um reagente Grignard, seguida por tratamento com magnésio produziu o sal de dimagnésio de XLI. Este é adicionado a uma cetona ou a um aldeído para produzir o álcool XLII. 0 brometo XLIII é então formado por utilização de condições tais como a formação (1) do mesilato com cloreto de metanossulfonilo e trietilamina e (2) substituição do mesilato por brometo de sódio em Ν,Ν-dimetilformamida. 0 sal de dimagnésio de XLIII é então formado como descrito previamente e é adicionado à cetona IV. 0 aduto XLIV é então feito reagir com o tiol IX como no Método C para produzir XLV.

Método I

O cetoéster XXX é tratado com o iodeto XLVI e é descarboxilado como no Método F. A redução da cetona com um reagente tal como NaBH^ produz o álcool XLII. Por reacção com um organometálico em tolueno, o nitrilo XLVII é convertido na amina XLVIII. 0 tiol IX é então adicionado como no Método C para produzir XLIX. A reacção de um iodeto com a amina XLIX produz

-45uma amina secundária ou terciária L. Ambos XLIX e L são representativos da estrutura I.

Método J . O brometo de vinilmagnésio ou o brometo de alilmagnésio é adicionado ao derivado de aldeído de IV para produzir LI. Por utilização do processo de R. C. Larock et al. (Tetrahedron Letters, 30 6629 (1989), o halogeneto de arilo LII é ligado ao álcool LI para produzir LIII. Quando Q é um éster ou um álcool,

LIII pode ser convertido em LIV ou no seu isomero, uma estrutura representaiva de Ia, por utilização do processo do Método G. 3 1

Igualmente, quando Q é Q , a redução quiral da cetona LIII com XXXV como no método G seguida de formação do mesilato e substituição pelo tiol LV produz LVI, uma estrutura representativa de Ib.

Nos seguintes esquemas

-46MÉTODO A

) MsCI/EtjN ) HStCR^Z^CRV^pQ^{1 2} /Cs₂CO₃óu NaH

R\ SíCR^-ZVCRV-¹)//

NaOH ,/^S . ,ZX\ , OH 5

R³ R^s R³ R⁵ quandoQ* = COjMe

R\_y,S(CR⁵j)B.Z¹-B(CR’R^::)_pCO_iH R³ ____-4-r¹

R³' ' R^s RJ^RÍ °^H

vil (I)

VIU (I)

MÉTODO Β

IV ) Na8H₄ ) CBr₄/DIPHOS ) PPh₃

R^{7 PPh}<^Br·

X

4) MnO₂'NaCN.'MeOH'AcOH

XI

R⁷

XIII (I)

-48MÉTODO C

OAc )

2) O₃

3) PPh₃

COjH

CHO

XV

P s THP, SitBuPhj

) r²m ) TM SCI

3)desprotecção Qu^Dr/KjCOs/d

} MsCI/EtjN ) IX /NaH or Cs₂CO₃

StCR^JCR^Q¹ R³

Qu^.0.

S(CR^Jí)₌Z¹B(CR³R~)_pQ^J R³ r⁵'^/,'\⁵ r^{: rS}

RH jor

NaBH₄ yj xM¹

R³ R^{s r3} OH R^f

XIX

XX (I).

-49MÉTODO D

Método C

XX (I)

XXII —50—

MÉTODO Ε ft

XXIII (IV)

-Q“'^YY^l__C(0)CH,_rt

- v * ) FVCHjM R³ R⁵ ) MnO₂ yyiv

NaBH₄ouR^?M

Qu'

XXVIII (I) —51—

METODO F

) NaHOUKH

2) Me₂CO₃

XXX

XXIX (IV) ) NaH

XXXI (XXV) ) HCPAcOH 4) CH₂N₂ ou

Mel / K₂CO₃

sícrY_bz^jb(Cr³r-->_pq’

/A, OH R³ R⁵

XXXIII (I) como no Método G

MÉTOPO ^G

*

H xxxv

2) R^{1 2}M ®1 desprotecção 4 ) Qu^Br /Κ₂00₃'δ ^v

) tSLPh₂SiCI.^;DMAP —<2 ) DHP/PhjP-HBr ) Bu<NF

) Ph₃P/DEAD/RCO₂H ) NaOH

XXXVIII

MÉTODO G (CONTINUAÇÃO)

j MsCI’E1₃N ) IX /NaH 3) PPTS

XXXIXa (1)

XXXIXb (I)

-54MÉTODO Η

HO.

-Br

R³ R⁵

XLI ) 1.1 MeMgBr ) Mg

3) R^ZCOR³

Br

R³ R⁵

R³ <R=

OH ) MsCI.'Et₃N ) NaBr

XLIII

XLIV

HO, „ R^! OH ³ R^s

XLII

XLV 0)

-551 ) NaH

MÉTODO I

QZ

CO₂Me

XXX

) HCl/AcOH 4) NaBH₄

R²°I/Et₃N

XIVI

R M.'tolueno ’^r como no Método C

R^:

NH.

XLVlil

StCR^Z^íCR^pQ^{1 Rl} ^<1 II η-(-R³

J W, N-R«

-56METODO J

XXIII (IV) <^(ί:Η,),ΜίΒΓ r s 0, 1

OH

LI +

Pd I DMF

O^^(CRVQ’ /A'

R³ R^s

R³ R⁵

Llll

-(CR^Q³

R³ R⁵

X = Br,l q’= q\ cr³r³q^! I = p óf p’

Lll

Q³ = CO₂Me, CRVOH como no Método G

1) redução quiral

2) MsCI / EI₃N

Qu

SíCR^^.íCR^^Q¹ p,

R ^R ς (CR³1),.CR^JR³OH rZ X*

LIV (la)

3) HS(CR^í2)_m-Z^S„-(CR^íRVCR⁵R’OH (LV) /NaHp7Cs₂C0₃

S(CR^,j)B.Z^í^CR’R^<)p.CR^,R⁵OH

-Ύ^·^ΗΛ r^3/% z<\

R³ R^J

LVI (Ib)

-57Ensaios para Determinação da Actividade Biológica

Os compostos de Fórmula I podem ser ensaiados por utilização dos seguintes ensaios, para determinar a sua actividade antagonista para com os leucotrienos dos mamíferos e a sua capacidade em inibir a biossíntese dos leucotrienos.

As propriedades antagonistas para com os leucotrienos dos compostos do presente invento foram avaliadas por utilização dos seguintes ensaios.

Estudos de Ligação ao Receptor LTD₄ em Membranas Pulmonares de Porquinhos da índia, Traqueias de Proquinhos da índia e Estudos In vivo em Porquinhos da índia Anestesiados

Uma descrição completa destes três ensaios é dada por T. R. Jones et al.. Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 17-28 (1989) .

Os compostos de Fórmula I foram ensaiados por utilização das seguintes experiências, a fim de se determinar a sua actividade de inibição da biosíntese dos leucotrienos em mamíferos.

Determinação da Inibição da 5-Lipoxxgenase

A actividade da 5-lipoxigenase foi medida a partir da conversão do ácido [^^C]-araquidónico em 5-HETE e 5,12-diHETEs catalisada pela fracção flutuante de 10.000 x g a partir de leucócitos PMN, empregando-se o processo de Riendeau e Leblanc (Biochem. Biophvs. Res. Commun., 141. 534-540, (1986)) com modificações de menor importância. A mistura de incubação continha o tampão fosfato 25 mM Na⁺/K⁺, pH 7,3, ATP 1 mM, CaCl₂

-580,5 mM, mercaptoetanol 0,5 mM e um aliquota da preparação de enzimas num volume final de 0,2 ml. 0 enzima foi pré-incubado com o inibidor durante 2 minutos a 37 °C, antes do início da . 14 reacção com a adição de 2 ml do acido [ C]-araquidónico (25.000 DPM) em etanol para se obter uma concentração final de 10 mM. Os inibidores foram adicionados como soluções concentradas 500 vezes em DMSO. Após incubação durante 10 minutos a 37°C, a reacção foi interrompida por adição de 0,8 ml de éter dietílico/metanol/ãcido cítrico 1 M (30:4:1). As amostras foram centrifugadas a 1000 x g durante 5 minutos e as fases orgânicas foram analisadas por CCF sobre placas de Baker SÍ250F-PA ou de sílica gel Whatman 60A LKGF, por utilização de éter dietílico/éter de petróleo/ãcido acético (50:50:1) como solvente. A quantidade de radioactividade que migrou nas posições do ácido araquidónico, 5-HETE e 5,12-diHETEs foi determinada por utilização de um analisador LB 2842, A actividade da 5-lipoxigenase foi calculada a partir da percentagem de conversão de ácido araquidónico para 5-HETE e 5,12-diHESTEs, após incubação durante 10 minutos.

Ensaio do Leucócito LTB. Polimorfonuclear Humano (PMN)

A. Preparação de PMN Humano

Sangue humano foi obtido por venepunctura antecubital em voluntários consecutivos que não tinham tomado medicamentos nos 7 dias anteriores. 0 sangue foi adicionado imediatamente a citrato de trisódio a 10% (v/v) (0,13 M) ou a heparina de sódio a

5% (v/v, 1000 IU/ml). Os PMN foram isolados do sangue anticoagulado por sedimentação de eritrocitos, seguida por centrifugação através de Ficoll-Hypaque (gravidade específica 1,077), como descrito por Boyum¹. Os eritrocitos contaminados foram removidos por lise seguida por exposição a cloreto de amónio (0,16 M) em 5 tampao Tris (pH 7,65) e os PMN foram ressuspensos a 5 x 10

-59células/ml em HEPES (15 mM)-solução de sal equilibrada Hanks 2+ 2+ tamponada com Ca (1,4 mM) e Mg (0,7 mM) , pH 7,4. A viabilidade foi atribuída por exclusão com azul Tripan e foi normalmente maior do que 98%.

B. Geração e Radioimunoenssaio de LTB

Os PMNs (0,5 ml, 2,5 x 10 células) foram colocados em tubos de plástico e incubados (37°C, 2 min) com os compostos de ensaio à concentração desejada ou com o veículo (DMSO, concentração final de 0,2%) como controlo. A síntese do LTB^ foi iniciada pela adição de ionoforo de cálcio A23187 (concentração final de 10 mM) ou do veículo em amostras de controlo e foi deixada continuar durante 5 minutos a 37°C. As reacções concluídas pela adição de metanol frio (0,25 ml) e amostras de toda a mistura de reacção de PMN para fins de radioimunoenssaio de LTB..

foram então removeram-se

Adicionaram-se aos tubos de reacção amostras (50 ml) de LTB^ autêntico de concentração conhecida num tampão de radioimunoensaio (RIA) (fosfato de potássio 1 mM; EDTA de dissódio 0,1 mM; Thimerosal 0,025 mM; gelatina 0,1%, pH 7,3) ou de uma mistura de reacção de PMN diluída 1:1 com tampão RIA. A seguir, adicio3 naram-se [ H]-LTB₄ (10 nCi em 100 ml de tampão RIA) e LTB₄-antisoro (100 ml de uma diluição de 1:3000 em tampão RIA) e os tubos foram sumetidos a um vórtex. Os reagentes foram deixados equilibrar por incubação durante a noite a 4°c. À ligação de anti-corpo separada proveniente de LTB₄ livre, adicionaram-se aliquotas (50 ml) de carvão vegetal activado (carvão vegetal activado em tampão RIA contendo Dextrano T-70 a 0,25%), Os tubos foram submetidos a vórtex e foram deixados em repouso à temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de serem centrifugados (1500 x g; 10 min; 4°C). Os sobrenadantes que continham a ligação

anti-corpo LTB₄ foram decantados em frascos e adicionou-se Aquasol 2 (4 ml). A radioactividade foi quantificada por espectrometria de cintilação líquida. Estudos preliminares estabeleceram que a quantidade de metanol introduzida no radioimuno-ensaio não influenciou os resultados. A espeficidade do antisoro e a sensibilidade do processo foi descrita por Rokach et al^{Boy 2}. Procedeu-se então ao cálculo da quantidade de LTB^ produzido no ensaio e das amostras de controlo (aprox. 20 ng/10° células). As curvas dose inibidora-reacção foram construídas por utilização de um algoritmo de quatro parâmetros e a partir deste determinaram-se os valores CI__n.

Os compostos de Fórmula I foram ensaiados nos seguintes ensaios para se determinar a sua actividade in vivo como antagonistas de leucotrieno e como inibidor da biosíntese do leucotrieno.

(1) (2)

Boyum, A. Scand. J. Clin. Lab. Invest., (21 (Supp 97). 77 (1968).

Rokach, J.;Hayes, E.C.; Girard, Y.; Lombard, D.L.; Maycock, A.L.; Rosenthal, A.S.; Young, R.N.; Zamboni, R.; Zweerink, H.J. Prostaglandins Leukotrienes and Medicine, 13, 21 (1984) .

Ensaio da Ratazana Asmática

As ratazanas são obtidas de uma linha consanguínea de ratazanas asmáticas. Utilizaram-se ratazanas machos (260-400 g) e fémeas (190-250 g).

Albumina de ovo (AO), grau V, cristalizada e liofilisada, é obtida na Sigma Chemical Co., St. Louis. Obtém-se

hidróxido de alumínio na Regis Chemical Company, Chicago. 0 bimaleato de metisergido foi fornecido pela Sandoz Lda., Basel.

estímulo e as gravações respiratórias subsequentes são levadas a cabo numa caixa de plástico transparente com as dimensões interiores de 25,4 x 15,2 x 10,2 cm (10 x 6 x 4 polegadas) . A parte superior da caixa é amovível; em utilização, é fixada firmemente na sua posição por quatro grampos e a vedação estanque ao ar é conseguida por meio de uma junta de borracha macia. Através do centro de cada extremidade da câmara, um nebulizador de Devilbiss (No. 40) é inserido através de um vedante estanque ao ar e cada extremidade da caixa apresenta também uma saída. Um pneumotacógrafo de Fleisch No. 0000 é inserido numa das extremidades da caixa e é ligado a um transdutor de pressão volumétrico Grass (PT5-A) que é depois ligado a um Dinógrafo Beckman Tipo R através de elementos de ligação adequados. Quando se procede ao fornecimento do antigeno por meio de aerosol, as saídas são abertas e o pneumotacógrafo é isolado da câmara. As saldas são fechadas e o pneumotacógrafo e a câmara é ligada durante a gravação dos padrões respiratórios. Para estímulo, 2 ml de uma solução a 3% de antigeno em salmoura são colocados em cada nebulizador e o aerosol é produzido com o ar a . . 2 partir de uma pequena bomba de diafragma Potter a 0,703 kg/cm (10 psi) e de um caudal de 8 litros/minuto.

As ratazanas são sensibilizadas por injecção (subcutaneamente) de 1 ml de uma suspensão que contém 1 mg de AO e de 200 mg de hidróxido de alumínio em salmoura. Elas são utilizadas entre 12 e 24 dias após a sensibilização. A fim de eliminar o componente serotina da reacção, as ratazanas são pré-tratadas intravenosamente 5 minutos antes do estímulo com aerosol com 3,0 mgm/kg de metisergido. As ratazanas são então expostas a um aerosol de AO a 3% em salmoura durante exactamente 1 minuto, e

-62depois os seus perfis respiratórios são gravados durante mais 30 minutos. A duração da dispneia é medida a partir das gravações respiratórias.

Os compostos são geralmente administrados quer oralmente 1-4 horas antes do estímulo, quer intravenosamente 2 minutos antes do estímulo. Eles são ou dissolvidos em salmoura ou metocel a 1%, ou suspensos em metocel a 1%. O volume injectado é 1 ml/kg (intravenosamente) ou 10 ml/kg (oralmente). Antes do tratamento oral, as ratazanas são deixadas em jejum durante a noite. A sua actividade ê determinada em termos da sua capacidade em diminuir a duração dos sintomas da dispneia, em comparação com um grupo de controlos tratados com o veículo. Normalmente, um composto é avaliado com uma série de doses e determina-se um DE_5Q. Isto é definido como a dose (mg/kg) que inibirá a duração dos sintomas em 50%.

Mecanismos Pulmonares em Macacos de Gaiola Conscientes Treinados

procedimento de ensaio envolve a colocação de macacos de gaiola treinados em cadeiras em câmaras de exposição. Para fins de controlo, as medições mecânicas pulmonares dos parâmetros respiratórios são registados durante um período de cerca de 30 minutos para estabilizar os valores de controlo normais para cada macaco, para esse dia. Para administração oral, os compostos são dissolvidos ou suspensos numa solução de metocel a 1% (metilcelulose, 65HG, 400 cps) e administrados num volume de 1 ml/kg de peso corporal. Para administração por aerosol dos compostos, emprega-se um nebulizador ultrassónico DeVilbiss. Os períodos de pré-tratamento variam entre 5 minutos e 4 horas, antes dos macacos serem estimulados com doses de aerosol de leucotrieno D₄ (LTD₄) ou de antigeno Ascaris.

-63A seguir ao estímulo, cada minuto de dados é calculado por computador como uma variação em percentagem dos valores de controlo para cada parâmetro respiratório, incluindo a resistência das vias aéreas (R_L) e a condescendência dinâmica (C_d£_n)· Os resultados para cada composto de ensaio são subsequentemente obtidos para um período mínimo de 60 minutos após o estímulo, os quais são então comparados com os valores de controlo de base históricos obtidos anteriormente para um determinado macaco. Além disso, os valores globais para 60 minutos, após o estímulo, para cada macaco (valores de base históricos e valores de ensaio) são tratados separadamente no sentido do cálculo da sua média e são utilizados para determinar a inibição total em percentagem do LTD₄ ou da resposta do antigeno Ascaris efectuada pelo composto de ensaio. Para análise estatística, emprega-se o ensaio-t aos pares. (Referências: McFarlane, C.S. et al.. Prostaglandinas, 28. 173-182 (1984) e McFarlane, C.S. et al., Agents Actions 22, 63-68 (1987)).

Prevenção da Broncoconstricção Induzida em Carneiros Alérgicos

A. Fundamentação Racional:

Determinados carneiros alérgicos com uma determinada sensibilidade conhecida a um antigeno específico (Ascaris suum) respondem com reacções brônquicas agudas e retardadas a um estímulo por inalação. O tempo das reacções de ambas as respostas aguda e retardada aproxima-se do tempo observado em asmáticos e a modificação farmacológica de ambas as respostas é similar ao encontrado no homem. Os efeitos do antigeno nestes carneiros são largamente observados nas vias aéreas grandes e são convenientemente monitorizados como variações na resistência do pulmão ou da resistência do pulmão específica.

B. Métodos:

Preparação Animal: Empregam-se carneiros adultos com um peso médio de 35 kg (variação, 18 a 50 kg). Todos os animais utilizados obedecem ao dois critérios seguintes: a) apresentam uma reacção cutânea natural a 1:1.000 ou a 1:10.000 diluições do extracto de Ascaris suum (Greer Diagnostics, Lenois, NC) e b) responderam a um estímulo por inalação de Ascaris suum com broncoconstricção aguda e com uma obstrução brônquica retardada (Abraham, W.M., Delehunt, J.C., Yerger, L. e Marchette, B., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)).

Medição das Mecânicas das vias Aéreas: Os carneiros intranquilos são presos num carro na posição pronal com as cabeças imobilizadas. Após anestesia tópica das passagens nasais com uma solução de lidocaína a 2%, um catéter de balão é feito avançar através de uma das narinas para dentro do esófago inferior. Os animais são então entubados com um tubo endotraqueano embainhado através da outra narina por utilização de um broncoscópio como guia. A pressão da pleura é estimada com o catéter de balão esofágico (cheio com 1 ml de ar), o qual é posicionado de tal modo que a inspiração produz uma deflexão de pressão negativa com oscilações cardiogénicas discerníveis claramente. A pressão lateral da traqueia é medida com um catéter de furo lateral (dimensões interiores, 2,5 mm) que é colocado numa posição distai em relação à ponta do tubo nasotraqueano. A pressão transpulmonar, que é a diferença entre a pressão traqueana e a pressão da pleura, é medida com um transdutor de pressão diferencial (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA). 0 ensaio do sistema de catéter de transdutor de pressão revela a não existência de mudança de fase entre a pressão e o fluxo a uma frequência de 9 Hz. Para medição da resistência pulmonar (R_T), a extremidade máxima do tubo nasotraqueano é ligada a um pneumotacógrafo (Fleisch, Dyna

Sciences, Blue Bell, PA). Os sinais de fluxo e de pressão transpulmonar são registados num osciloscópio (Model DR-12;

Electronics for Medicine, White Plains, NI) que é ligado a um computador Digital PDP-11 (Digital Equipment Corp., Maynard, MA) para cálculo on-line de R^ a partir da pressão transpulmonar, do volume respiratório obtido por integração e fluxo. A análise de 10-15 respirações é utilizada para determinação de R^. O volume do gás toráxico (V_fc ) é medido num pletismógrafo corporal, para obter a resistência pulmonar específica. (SR_T = R_ «V. ).

L Li LÇ

Sistemas de Administração do Aerosol: Os aerosóis de extracto Ascaris suum (1:20) são produzidos por utilização de um nebulizador medicinal descartável (Raindrop , Puritan Bennett), que produz um aerosol com um diâmetro aerodinâmico médio de massa de 6,2 μΜ (desvio padrão geométrico, 2,1), como determinado por meio de um analisador de dimensão eléctrico (Modelo 3030; Sistemas Eléctricos, St.Paul, MN). A saída do nebulizador é dirigida para uma peça em T de plástico, em que uma das suas extremidades está ligada a um tubo nasotraqueano e a outra está ligada à parte inspiratória de um respirador de Havard. 0 aerosol é administrado a um volume de respiração de 500 ml de um caudal de 20 por minuto. Deste modo, cada carneiro recebe uma dose equivalente de antigeno em ambas as experiências com o placebo e com o medicamento .

Protocolo Experimental: antes de se obterem as medições de SR_T de base relativas ao estímulo com o antigeno, a infusão do composto de ensaio é iniciada 1 hora antes à estimulação, a medição do SR_T é repetida e depois os carneiros são estimulados por inalação com o antigeno Ascaris suum. As medições de SR^ são obtidas imediatamente após o estímulo com o antigeno e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 e 8 horas após o estímulo com o antigeno. Os ensaios com o placebo e com o medicamento são separados em pelo menos 14 dias. Num outro estudo, os carneiros são administrados com uma dose do composto de ensaio numa pílula grande seguida por infusão do composto de ensaio durante 0,5-1 hora, antes do estímulo com o ascaris e durante 8 horas após o estímulo com ascaris, da maneira descrita anteriormente.

Análise estatística: O ensaio de ANOVA de uma via de Kruskal-Wallis foi empregue para comparar as respostas agudas imediatas ao antigeno e a resposta retardada de pico nos controlos e nos animais tratados com o medicamento.

invento é ainda definido por referência aos seguintes exemplos, os quais se destinam a ser ilustrativos e não limitativos. Todas as temperaturas são em graus Celsius.

EXEMPLO 1

3-((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)-fenil)-3-(2-(2-hidróxx-2-propil)fenil)propil)tio)-2-metilpropanoato de sódio

Método A

Etapa 1: 3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)benzaldeído

Uma suspensão de 7-cloro-2-(bromoetil)quinolina (50,5 g, 197 mmoles, PE 233.763, Exemplo 4, Etapa 1), 3-hidroxibenzaldeído (22,9 g, 188 mmoles) e K₂CC>₃ (51,7 g, 375 mmoles) em 600 ml de acetona foi aquecida até ao refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, adicionaram-se 200 ml de CH₂C1₂ e a mistura foi filtrada através de celite com acetona:CH₂C1₂ 3:1. 0 produto do título foi purificado por cromatografia de flash sobre sílica com EtOAc:tolueno 5:95, para produzir 46,64 g, 83%. (Alternativamente, o produto pode ser purificado por meio de éter:hexano 7:1).

LrMN (CD₃COCD₃) : δ 5,47 (2H, s) , 7,40 (1H, m) , 7,53-7,64 (4H, m) , 7,78 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,43 (1H, d), 10,00 (1H, S).

Etapa 2: 3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)benzenometanol

O aldeído da Etapa 1 (46,64 g, 156,6 mmoles) foi dissolvido em 300 ml de THF. A 0°C, adicionaram-se 800 ml de EtOH, seguidos por NaBH^ (5,93 g, 157 mmoles). A mistura foi então agitada à t.a. (temperatura ambiente) durante 1 hora e foi deitada em NH₄OAc aq (aquoso) a 25% frio. Os solventes orgânicos foram evaporados e o álcool do título foi extraído com tolueno: THF 1:1, foi seco sobre NaSO. e foi filtrado através de sílica para produzir 47,9 g do composto do título.

-68Etapa 3: 2-((3-bromometil) fenóxilmetil)-7-clorocniinolina

Ao álcool benzílico da Etapa 2 (47,0 g, 157 mmoles) e a

CBr₄ (60,08 g, 181 mmoles) em CH₂C1₂ (750 ml) a 0°C, adicionou-se uma solução de 1,2-bis(difenilfosfino)etano (DIPHOS, 36,29 g,

91,1 mmoles) em CH Cl_ (350 ml) e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 45 minutos e à t.a. durante 30 minutos. VAdicionou-se então éter e a mistura foi filtrada através de uma > almofada de sílica e a sílica foi lavada com EtOAc:tolueno 20:80, para produzir 40,35 g (70%) do composto do título puro.

'H RMN (CD₃COCD₃): 5 4,62 (2H, s) , 5,40 (2H, s) , 7,04 (1H, d),

7,08 (1H, d), 7,21 (1H, s), 7,30 (1H, t) , 7,60 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,42 (1H, d).

Etapa 4; brometo de ((3-((7-cloro-2-quinolinil)metôxi)feniDmetxl)trifenilfosfônio brometo da Etapa 3 (26,45 g, 72,9 mmoles) e a trifenilfosf ina (28,7 g, 109 mmoles) foram aquecidos até ao refluxo em CH₃CN (250 ml) durante 7 horas. Adicionou-se à t.a. éter e separou-se um óleo, que cristalizou por trituração. 0 sólido foi filtrado e foi swished (ver) com éter durante 20 horas para produzir 44,87 g (98%) do sal de fosfónio do titio.

’ή RMN (CDCOCD₃/CD₃SOCD₃) : δ 5,15 (2H, S) , 5,23 (2H, d), 6,69 (1H, d), 6,77 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,62 - 7,80 (13H, m), 7,85 - 7,95 (3H, m) , 8,04 (1H, S), 8,08 (1H, d), 8,48 (1H, d).

-69Etapa 5; 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metôxi)fenil)-2-propenxl)benzenometanol

A -10°c, uma solução de KHMDS 0,65 M (hexametildisilazida de potássio) em tolueno (21 ml, 13,65 mmoles) foi adicionada gota a gota a uma suspensão do sal de fosfónio da Etapa 4 (8,457 g, 13,53 mmoles) em THF (70 ml) e a mistura foi agitada a 0° durante 30 minutos. A -78°C, adicionou-se lentamente uma solução de lH-3-hidróxi-3,4-dihidrobenzo(c)pirano (1,141 g, 7,60 mmoles) em THF (14 ml). A mistura foi deixada aquecer até à t.a e foi agitada durante 3 horas. Adicionou-se NH₄OAc aquoso a 25% e os produtos foram extraídos com EtOAc, foram secos sobre NaSO₄ e purificados por cromatografia flash sobre sílica por utilização de EtOAc:tolueno 10:90 e 15:85. 0 composto do título (2,84 g, 90% de rendimento) foi obtido como uma mistura cis:trans e foi utilizado como tal na etapa seguinte.

’ή RMN (CD₃COCD₃) : 5 3,60 (2H, d), 4,55 e 4,72 (2H, s) , 5,37 (2H, s), 5,75 e 6,35 - 6,57 (2H, m), 6,91 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,12 - 7,30 (5H, m), 7,43 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,00 (2H, m), 8,40 (1H, d).

Etapa 6: 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolxnxl)metóxx)fenil)-2-propenil)benzaldeído

A uma solução do álcool benzílico da Etapa 5 (2,899 g, 6,20 mmoles) em EtOAc (120 ml) adicionou-se em porções MnO₂ activado (10,15 g, 114 mmoles) e a reacção foi seguida por CCF (EtOAc:tolueno 7,5:92,5). Quando a reacção terminou (aproximadamente 2 h), a mistura foi filtrada através de sílica, foi concentrada e o produto do título foi purificado por cromatografia de flash sobre sílica, utilizando-se EtOAc:tolueno 2,5:97,5. Produção de 2,18 g, 85%.

¹H RMN (CD₃COCD₃): 5 4,00 (2H, d), 5,35 (2H, s) , 5,72 e 6,30 6,60 (2H, m, mistura cis:trans), 6,90 - 8,10 (12H, m), 8,39 (1H,

d), 10,33 (1H, s) .

Etapa 7: 2-(3-(3-((7-cloro-2-cruinolinil) -metoxi) fenil) -2-propenilbenzoato de metilo

A uma solução do aldeído da Etapa 6 (17,26 g, 41,7 . mmoles) em 1,5 L de MeOH:THF 2:1, adicionaram-se NaCN (20 g, 408 mmoles), AcOH (5,7 ml, 98,9 mmoles) e MnC>₂ activado (90 g, 1,01 moles) e a mistura foi agitada durante 16 horas. O sólido inorgânico foi então removido por filtração e lavado com EtOAc. Às fases orgânicas combinadas, adicionou-se NH₄OAc aq a 25% (1,7

1). As duas fases foram separadas e a camada aquosa foi reextraída com EtAOc. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e foram secas sobre Na₂SO₄· A cromatografia de flash do resíduo sobre sílica com tolueno e EtOAc:tolueno 2,5:97,5 produziu 15,63 g (84%) do éster do título.

’ή RMN (CD₃COCD₃): δ 3,70 e 3,82 - 3,95 (5H, m, mistura cis:trans), 5,38 (2H, 2s), 5,70 e 6,47 (2H, 2m), 6,87 - 8,05 (12H, m), 8,38 (IH, 2d).

Etapa 8i ácido 3-((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)-fenil)-3- (2-(metoxicarbonil)fenil)propil)tio)-2-metilpropanóico

A -10°C, adicionou-se A1C1₃ (2,437 g, 18,3 mmoles) a uma solução do estireno da Etapa 7 (1,013 g, 2,28 mmoles) e ácido 3-mercapto-2-metilpropanóico (356 mg, 2,96 mmoles), obtido por hidrólise de 3-mercapto-2-metilpropanoato de etilo (Exemplo 1, Método B, Etapa 6) como no Exemplo 7, Etapa 4, ou alternativamente a partir da hidrólise de NaOH de 3-(acetiltio)-2-metilpropanoato de etilo) em 25 ml de CH₂C1₂ e a mistura foi agitada a 0° no escuro durante 2 horas. Adicionaram-se então NH₄0Ac aq frio, EtOAc e THF e a mistura foi agitada até à dissolução completa do óleo. O produto foi extraído com EtOAc:THF 1:1, foi seco sobre

NaSO. e foi concentrado. O sal de sódio do ácido formou-se em 4

EtOH com 500 μΐ de NaOH 10N. Foi purificado sobre uma resina XAD-8 de permuta iónica de Amberlite: a eluição com água separou o 3-mercapto-2-metil-propanoato de sódio e a eluição com metanol produziu o ácido do título sob a forma de um sal de sódio impuro. O composto foi dissolvido em NH₄C1 aq saturado, foi extraído com EtOAc:THF 1:1, foi seco sobre Na₂SO₄ e foi purificado por cromatografia de flash sobre sílica por utilização de acetona:tolueno:ácido acético 5:95:1, para produzir 766 mg (60%) do ácido do título.

¹H RMN (CD₃COCD₃): δ 1,12

2,12	(2H, td), 2,30	- 3,08
5,45	(2H, s), 7,01	(2H, m),
7,60	(IH, d), 7,78	(IH, d),
s) , 8	,42 (IH, d) .

(3H, 2d, mistura de diastereómeros), (5H, m), 3,84 (3H, s), 3,95 (IH, dd), 7,16 - 7,36 (4H, m) , 7,45 (IH, dd) , 7,83 (IH, d), 8,00 (IH, d), 8,05 (IH,

-72Etapa 9:

ácido 3-( (1-(3-( (7-cloro-2-cruinolinil) metoxi) fenil) -3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2-metílpropa nóico

Âo éster da Etapa 8 (626 mg, 1,11 mmoles) dissolvido em 10 ml de THF a 0°C, adicionou-se lentamente MeMgBr 1,5 M (4,0 ml, 6,0 mmoles) e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas à t.a. durante 2 horas. A 0°, adicionou-se NH₄C1 saturado aq e o produto foi extraído com EtOAc, foi seco sobre Na₂SC>₄ e foi purificado por cromatografia flash sobre sílica por utilização de acetonaxtolueno:AcOH 5:91:1 e 7,5:92,5:1. O composto do título puro foi finalmente obtido por CLAR sobre uma coluna MPorasil . -1 . .

(diâmetro: 12 mm; caudal: 8,9 ml.mm ), por utilização de acetona:tolueno:AcOH 5:95:1. Produção de 246 mg, 39%.

^H RMN (CD^COCD^) : δ 1,10 (3H, 2d, mistura de diastereómeros) ,

1,54	(6H,	s), 2,16 (2H,	m) ,	2,36	(1H, m),	2,46 -	2,87	(3H,	m) ,
3,12	(1H,	m, 4,00 (1H,	dd),	5,42	(2H, s),	6,95 -	7,34	(7H,	m) ,
7,40	(1H,	m), 7,60 (1H,	dd)	, 7,	77 (1H, d)	, 8,01	(1H,	d),	8,06

(1H, s), 8,43 (1H, d) .

Etapa 10

Ao ácido da Etapa 9 (243 mg, 431 Mmoles) em 10 ml de EtOH adicionou-se NaOH l,0N (430 μΐ). Os solventes foram evaporados e o produto foi seco por congelação para produzir 250 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelado.

Anal. Calculada para ^C32^H33^C1N04^SNa’^H2^{0: C}' ⁶³'⁶¹' ^H' ⁵'⁸⁴'* ^N' 2,32.

Encontrado: C, 63,40; H, 5,62; N, 2,37.

Método Β

Etapa 1: acetato de 3,4-dihidro-l-naftalenílo

Una mistura de a-tetralona (200 ml, 1,5 mole) e H₉SO. conc. (4 ml) em acetato de isopropenilo (1,0 1, 9,08 mole) foi í aquecida até ao refluxo durante a noite. Foi arrefecida até à t.

a. e foi filtrada através de uma mistura de celite, NaHCO^ e sílica (aprox. 1:1:0,2) com EtOAc e foi concentrada para produzir

317,1 g do produto do título em bruto; pe: 90°C/0,5 mm Hg.

¹H RMN (CDC1₃): S 2,30 (3H, s), 2,44 (2H, td), 2,87 (2H, t), 5,70

C (1H, t), 7,10 (1H, rn), 7,13 - 7,20 (3H, m).

Etapa 2; ácido 2-(3-oxopropil)benzoico

A -50°C, adicionaram-se 200 ml de MeOH a uma solução do acetato de enol da Etapa 1 (214 g, aprox. 1,04 moles) em 800 ml de acetona. A -78°C, borbulhou-se ozono através desta solução durante 7 h (ou até o excesso de O₃ ter produzido uma cor esverdeada) . O excesso de ozono foi retirado por meio de uma corrente de N₂ e foi então adicionado lentamente a -78°C à solução de trifenilfosfina (327 g, 1,25 moles) num litro de acetona. A temperatura foi elevada lentamente até -10°C durante 30 minutos. Adicionou-se lentamente HC11N (700 ml) e a mistura foi agitada a 3°C durante 16 horas. 0 solvente orgânico foi evaporado, adicionaram-se 500 ml de EtOAc e a mistura foi alcalinizada com um excesso de NaHCO₃ (aprox. 270 g) . A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2x11) e as camadas orgânicas foram reextraídas com 1 1 de NaHCO₃ saturado por agitação durante 2 h. Os extractos aquosos combinados foram então acidificados com HCl conc. e foram extraídos com EtOAc. O extracto foi seco sobre NaSO., o solvente foi evaporado e o ácido acético foi co-evaporado com tolueno para produzir 139,6 g do composto do título (75% para as Etapas 1 e 2) sob a forma de um sólido branco.

’ή RMN (CDC1₃) : S 2,88 (2H, t) , 3,36 (2H, t) , 7,35 (2H, dd) , 7,53 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 9,86 (1H, s).

Etapa 3; ácido 2-(3-hidróxí-3-(3-(2-tetrahidropíranilóxi)fenil)propil)benzóico

A -10°C, adicionou-se gota a gota uma solução do aldeído da Etapa 2 (5,045 g, 28,3 mmoles) em 50 ml de THF a brometo de 3-(2-tetrahidropiranilóxi)fenilmagnésio 0,57 M em THF (120 ml, 68,4 mmoles, preparados a partir de 2-(3-bromofenóxi)tetraidropirano e Mg em THF e filtrados para remover o excesso de Mg) e a mistura foi agitada â t.a. durante 30 minutos. A 0°C, adicionou-se NH₄OAc aq a 25%. 0 produto do título foi extraído com EtOAc, foi seco sobre NaSO₄ e foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel por utilização de acetona:tolueno:AcOH 5:95:1 e 15:85:1. Rendimento: 9,74 g, 97%.

^ΣΗ RMN (CDC1₃): <$ 1,54 - 1,78 (3H, m) , 1,78 - 2,20 (5H, m) , 2,97 - 3,14 (2H, m), 3,62 (1H, m) , 3,93 (1H, ddd), 4,74 (1H, t) , 5,47 (1H, dt), 6,92 - 7,03 (2H, m), 7,08 (1H, br S), 7,20 - 7,33 (3H,

m), 7,46 (1H, dd), 7,98 (1H, m).

Etapa 4; 3-(3-(2-acetilfenil)-1-hidroxípropil)fenol

A 0°C, MeLi 1,5 M (7,5 ml, 11,25 mmoles) foi adicionado gota a gota a uma solução do hidroxiácido da Etapa 3 (943 mg, 2,65 mmoles) em 30 ml de THF e a mistura foi agitada a 0°C durante uma hora. A 0°C, adicionou-se TMSC1 acabado de distilar (clorotrimetilsilano, 2,8 ml, 22,1 mmoles) e a mistura foi agitada à t.a. durante uma hora. A 0°C, adicionaram-se então 50

-75ml de HCl 2N e a solução foi agitada à t.a. durante 1,5 horas. 0 produto do título foi extraído com EtOAc, foi seco sobre NaSO e 4 foi purificado por cromatografia flash sobre sílica com acetona:tolueno 10:90 e 15:85. Rendimento 436 mg, 61%.

¹H RMN (CD₃COCD₃): S 1,94 (2H, td), 2,56 (3H, s), 2,97 (2H, m), 4,26 (1H, d, OH), 4,56 (1H, br t), 6,68 (1H, br d), 6,82 (1H, d), 6,88 (1H, br s), 7,12 (1H, dd), 7,30 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 8,21 (1H, S, OH).

Etapa 5: 3-(2-acetilfenil)-1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil)propano1

Uma mistura do fenol da Etapa 4 (3,322 g, 12,3 mmoles), K₂CO₃ (4,08 g, 29,5 mmoles) e 2-(bromometil)-7-cloroquinolina (3,771 g, 14,7 mmoles) em 60 ml de acetona foi aquecida até ao refluxo durante 8 horas. Adicionou-se CDC1₂ (100 ml) e a mistura foi filtrada através de sílica com EtOAc. A cromatografia flash do resíduo sobre sílica por utilização de EtOAc:tolueno 15:85 e 20:80 produziu 5,145 g (94%) do composto do título.

H RMN	(CDC13)	i : 5 2,02 (2H,	td) , 2,	61 (3H,	s) , 2,	94 (2H, m),	3,27
(1H,	d,	OH) ,	4,65 (1H, td),		5,36	(2H, S),	6,88	(1H, dd),	6,96
(1H,	d)	, 7,08	(1H, s), 7,20	-	7,32	(3H, m)	, 7,42	(1H, dd),	7,48
(1H,	d)	, 7,64	- 7,78 (3H, m)	f	8,07	(1H, s),	8,15	(1H, d).

Etapa 6: 3-mercapto-2-metilpropanoato de etilo

A -20°C, adicionou-se gota a gota NaOH 3 N (150 ml, 450 mmoles) a uma solução de 3-(lcetiltio)-2-metilpropanoato de etilo (66,47 g, 349 mmoles, obtidos a partir de metacrilato de etilo como no Exemplo 10, Etapa 1) em 700 ml de MeOH e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se

então NH^OAc aq a 25% e o tiol do título foi extraído com EtOAc, foi seco sobre MgSO₄, foi concentrado e destilado para produzir 42,52 g (82%) do composto do título sob a forma de um óleo; pe: 96-98°C/15 mm Hg.

’ή RMN (CDC1₃): S 1,21 -1,36 (6H, m) , 1,50 (1H, t, SH) , 2,66 (2H, m), 2,81 (1H, m), 4,19 (2H, q).

Etapa 7: 3-((3-(2-acetilfenil)-1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil)propil)tio)-2-metilpropanoato de etilo

A -40°C, adicionou-se Et₃N (trietilamina) (1,60 ml,

11,5 mmoles) e cloreto de metanossulfunilo (750 μΐ, 9,69 mmoles) a uma solução do álcool da Etapa 5 (3,26 g, 7,39 mmoles) em 74 ml de CH₂Cl₂ e a mistura foi agitada a -40°C durante uma hora e a

-10°C durante 45 minutos. Adicionou-se então NaHC0_ . , aq saturado e o mesilato foi extraído com CH₂C1₂, foi seco sobre Na₂SO₄ e foi concentrado. A este mesilato em 150 ml de CH₃CN anidro, adicionaram-se 3-mercapto-2-metilpropanoato de etilo (2,20 ml, 15 mmoles aprox.) e adicionou-se Cs₂CO₃ (7,57 g, 23,2 mmoles) e a mistura foi agitada sob uma corrente de N₂ durante 2 horas. Adicionou-se então NH₄OAc aq a 25% e o produto do título foi extraído com EtOAc, foi seco sobre NaSO₄ e foi purificado por cromatografia flash sobre sílica com EtOAc:tolueno 2,5:97,5 e 5:95. Rendimento 3,881 g, 91%.

.

H RMN (CDCl₃): δ 1,13 (3H, 2d, mistura de diastereomeros), 123 (3H, 2t), 2,09 (2H, td), 2,30 (1H, dd), 2,40 - 2,78 (6H, m), ,90 (1H, m), 3,81 (1H, 2t), 4,11 (2H, 2q), 5,38 (2H, s), 6,90 (1H br d), 6,95 (1H, d), 7,07 (1H, br d), 7,14 (1H, d, 7,20 - 7,30 (H, m), 7,37 (1H, dd), 7,50 (1H, dd) , 7,66 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,09 (1H, s), 8,18 (1H, d).

-ίίEtapa 8i ácido 3-((3-(2-acetilfenil)-1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metôxi) f enil) propiltio-2-iaetilpropanôico

Uma mistura do éster da Etapa 7 (3,844 g, 6,67 mmoles) e NaOH 1,ON (13 ml) em 55 ml de MeOH:THF 3:2 foi agitada à t.a. durante 24 horas. Adicionou-se então NH₄OAc aq a 25% e a mistura foi acidificada com AcOH. 0 ácido do titulo foi extraído com EtOAc, foi seco sobre NaSO₄ e foi purificado por cromatografia flash sobre sílica com acetona:tolueno:AcOH 5:95:1. Rendimento 3,41 g, 95%.

¹H RMN (CDClg) : d 1,16 (3H, 2d, mistura de diastereómeros) , 2,08 (2H, td), 2,38, (1H, m), 2,57 - 2,78 (6H, m) , 2,91 (1H, m), 3,83 (1H, 2t), 5,38 (2H, s), 6,88 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,07 (1H, br s), 7,12 - 7,30 (3H, m), 7,35 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,18 (1H, d).

Etapa 9

A uma solução bem agitada da cetona de metilo da Etapa 8 (2,955 g, 5,39 mmoles) em 100 ml de tolueno anidro, adicionou-se gota a gota MeMgBr 1,5 M (9,0 ml, 13,5 mmoles) a -10°C e a suspensão foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se então NH₄CL aq saturado e o produto foi extraído com EtOAc, foi seco sobre Na₂SO₄ e foi purificado por cromatografia flash sobre sílica por utilização de acetona:tolueno:AcOH 4:96:1. 0 ácido impuro foi dissolvido em éter e adicionou-se diazometano a 0°C. Quando a reacção terminou, adicionou-se AcOH, seguido por NH₄0Ac aq a 25%. O éster foi extraído com EtOAc, foi lavado com NaHCO₃ aq a 5%, foi seco sobre NaSO₄ e purificado por cromatografia flash sobre sílica duas vezes: primeiro com EtOAc:hexano 20:80, depois com EtOAc:tolueno 7,5:92,5. O éster puro foi hidrolizado

-78com NaOH como na etapa 8 e o sal de sódio foi formado da mesma maneira que no Método A, Etapa 10.

EXEMPLO 2

3-( (1-(3-( (7-cloro-2-cruinolínil)metóxi)fenil)-3-í2-(l-hidróxi-l-ciclopentil)fenil)propil)tío)propanoato de sódio

Etapa 1: ácido 2-(3-(3-(dífenil(2-metxl-2-propil)silóxi)fenil)-3-hidroxipropil)benzoico

V Utilizando-se o processo do Exemplo 1, Método B, Etapa

3, mas substituindo o brometo de 3-(2-tetrahidropiranilóxi)fenilmagnésio por brometo de 3-(difenil(2-metil-2-propil)silóxi)fenilmagnésio, obteve-se o composto do título. Rendimento: 90%.

•hl RMN (CD₃COCD₃): d 1,09 (9H, s), 1,83 (2H, td), 2,97 (2H, m), 4,49 (1H, dd), 6,63 (1H, br d), 6,86 (1H, br s), 6,90 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 7,35 - 7,53 (7H, m) , 7,73 - 7,78 (4H, m), 7,94 (1H, d).

Etapa 2: 4/5-dihidro-3-(3-(difenil(2-metil-2-propil)silóxi)fenxl)-2-benzoxepxn-l(3H)-ona

Ao hidroxiãcido da Etapa 1 (25,58 g, 50,09 mmoles) e Et₃N (22 ml, 158 mmoles) em 250 ml de CH₂C1₂:CH₃CN 4:1 a 0°C, adicionou-se iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio (moído, 20,35 g, 79,7 mmoles) e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2,5 horas. Adicionou-se então NH^OAc aq a 25% e a lactona do título foi extraída com EtOAc, foi seca sobre Na₂SO₄ e foi purificada por cromatografia flash sobre sílica com EtOAc:hexano 10:90 e 15:85. Rendimento: 23,00 g, 93%.

-79Etapa 3: 4,5-dihidro-3-(3-hidrôxifenilnil)-2-benzoxepin-l(3H)-ona

A 0°C, adicionou-se Bu NF 1,0 M (fluoreto de tetrabutilamónio, 60 ml) a uma solução da lactona da Etapa 2 (23,00 g, 46,7 mmoles) e AcOH (7,0 ml, 122 mmoles) em 250 ml de THF anidro e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2 horas. Adicionou-se então NH^OAc aq 25% e o fenol do título foi extraído com EtOAc, foi seco sobre Na₂SO₄ e foi purificado por cromatografia flash sobre sílica com EtOAc:tolueno 10:90 e 15:85. Rendimento: 11,45 g, 96%.

Etapa 4; 3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-4,5-dihidro-2-benzoxepina-1(3H)-ona

Utilizando-se o processo do Exemplo 1, Método B, Etapa 5, o produto da Etapa 3 foi convertido no composto do título. Rendimento: 90%.

^XH RMN (CD₃COCD₃/CD₃SOCD₃): S 2,16 - 2,45 (2H, m), 2,86 - 3,10 (2H, m), 5,11 (1H, dd), 5,38 (2H, S, 7,01 - 7,12 (2H, m), 7,24 (1H, br s) , 7,30 (1H, dd), 7,39 - 7,50 (2H, m), 7,57 - 7,70 (3H,

m), 7,74 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,47 (1H, d).

Etapa 5: 1-(2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)ciclopentanol

À lactona da Etapa 4 (1,004 g, 2,335 mmoles) em 5 ml de THF anidro à t.a., adicionou-se gota a gota uma suspensão de 1,4-di(bromomagnésio)butano 0,70 M em THF (J. Org. Chem., 45.

1828 (1980); 5,3 ml, 3,7 mmoles) e a mistura foi agitada durante 30 minutos e foi temperada a 0°C com NH^OAc aq a 25% frio. O ciclopentanol do título foi extraído com EtOAc, foi seco sobre NajSO^ e foi purificado por cromatografia flash sobre sílica por

-80utilização de EtOAc:tolueno 15:85 e 20:80. Rendimento: 1,006 g, 88%.

^XH RMN (CDC1₃): S 1,65 -1,82 (2H, m) , 1,82 - 2,30 (9H, m, Incluindo OH), 2,95 - 3,20 (3H, m, incluindo OH), 4,63 (1H, dd),

5,34 (2H, s), 6,88 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,06 (1H, br s), 7,10 7,30 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,06 (1H, br S), 8,14 (1H, d).

Etapa 6 k* Por utilização do processo do Exemplo 1, Método B,

Etapa 7, o álcool benzílico da Etapa 5 foi substituído pelo 3-mercaptopropanoato de metilo com um rendimento de 50%. O éster foi então hidrolizado por utilização do processo do Exemplo 1, Método B, Etapa 8, e o sal de sódio foi formado como no Exemplo 1, Método A, Etapa 10.

Anal. Calculada para

C₃₃H₃₃ClNO₄SNa-l,5H₂O: C, 63,40; H, 5,80; N, 2,24.

Encontrado: C, 63,44; H, 5,74; N, 2,21.

EXEMPLO 3

3-((3-(4-Cloro-2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)-1-(3-((7-cloro-2-quinoliníDmetóxi)fenxDpropil)tio)propanoato de sódio

Por utilização do processo do Exemplo 1, Método B, Etapas 1, a 2,7-clorotetralona (Can. Pat. No. 974.997) foi convertida no ácido 5-cloro-2-(3-oxopropil)benzoico. Por utilização do processo do Exemplo 2, mas substituindo-se MeMgCl e tolueno da Etapa 5 por l,4-di(bromomagnésio)butano e THF (como solvente), obteve-se o composto do título a partir do ácido 5-cloro-2-(3-oxopropil)benzoico.

-81Anal. Calculada para C₃₁H_3QCl₂NO₄SNa·0,5H₂O:

C, 60,49; H, 5,08; N, 2,28; S, 5,21; Na, 3,73.

Encontrado: C, 60,46; H, 4,88; N, 2,24; S, 5,37; Na, 3,69.

EXEMPLO 5

N-Acetil-2-(R)-amino-3-((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil) -3-(2-(2-hidrôxi-2-propil)fenil)propil)tio)propanoato_de sódio

Etapa 1: 2-(3-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil)-3-hidroxipropil)-a,g-dimetilbenzenometanol

Por utilização do processo do Exemplo 2, Etapas 1-5, mas substituindo MeMgCl e tolueno da Etapa 5 por l,4-di(bromomagnésio)butano e THF (como solvente), preparou-se o composto do título.

H RMN (CDC13): δ 1,67 (6H,	d), 2	,07	(2H, td), 2,39 (1H,	s,	OH),
3,00	- 3,25 (3H, m, contendo	OH),	4,	65 (1H, br t), 5,35	(2H,	S) ,
6,89	(1H, dd), 6,96 (1H, d),	7,06	(	1H, s), 7,12 - 7,29	(4H,	m) ,
(1H,	d) , 7,47 (1H, d), 7,50	(1H,	dd)	, 7,68 (1H, d), 7,75	(1H,	d),
8,06	(1H, s), 8,15 (1H, d).

Etapa 2 mesilato do diol da Etapa 1 (729 mg, 1,58 mmoles) foi preparado por utilização do processo do Exemplo 1, Método B, Etapa 7. A uma solução deste mesilato em bruto e a N-acetil-L-cisteína (546 mg, 3,35 mmoles) em 15 ml de DMF anidro a 0°C, adicionou-se NaOH a 60% em óleo (530 mg, 13,3 mmoles) e a mistura foi agitada à t.a. durante 2 horas. Adicionou-se NH^OAc aq 25% e a solução foi acidificada com AcOH e foi extraída com EtOAc:THF

1:1. As camadas orgânicas foram secas sobre NaSO₄ e evaporadas. A cromatografia de flash do resíduo sobre sílica por utilização de MeOH:CH₂C1₂:AcOH 2,5:97,5:1, 3,7:96,3:1 e 7,5:92,5:1 produziu em primeiro lugar o ácido N-acetil-2-(R)-amino-3-((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-(2-(2-propenil)fenil)propil)tio)propanóico, e depois o ácido do título. 0 sal de sódio do último foi formado por utilização do processo do Exemplo 1, Método B, Etapa 10. Produção 480 mg, 50%.

Anal. Calculada para

C₃₃H₃₄ClN₂O₅SNa-H₂O: C, 61,25; H, 5,61; N, 4,33.

Encontrado: C, 61,14; H, 5,24; N, 4,27.

c

EXEMPLO 6

3-((i-(R)-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2-(S)-metilpropanoato de sódio

Etapa 1: 2-(3-(3-(Difenil(2-metil-2-propil)silóxi)fenil-3-hidroxipropil)benzoato de metilo

Ao produto do Exemplo 2, Etapa 1 (95 g, 0,187 mole) em acetona (1 1) adicionou-se ^K2^C03 ^^{55 g}' θ'³⁷⁴ mole) e Mel (128 ml, 1,31 mole). Após refluxo durante 1,5 horas, a mistura de reacção foi arrefecida à t.a.. Adicionou-se então EtOAc (1 1) à mistura de reacção e removeu-se o K₂ ^CO3 P^or fH^traÇ^ão· ⁰ filtrado foi evaporado até secura para proporcionar 93 g (98%) do éster do título.

^XH RMN (CDC1₃): δ 1,08 (9H, s), 1,76 (2H, m), 2,86 (2H, m), 3,80 (3H, S), 4,20 (1H, d), 4,50 (1H, m), 6,66 (1H, d), 6,91 (2H, m), 7,05 (1H, t), 7,25 (1H, t), 7,30 (1H, t), 7,35 - 7,53 (6H, m) ,

7,75 (5H, m), 7,83 (1H, d).

-83Etapa 2: 2-(3-(3-(difenil(2-metil-2-propil)siloxi)fenil)-3-oxopropil)benzoato de metilo álcool da Etapa 1 (93 mg, 0,179 mole), dissolvido em CH₂C1₂ (300 ml) foi adicionado a uma mistura de crivos moleculares (94 g, moídos) e de CCP (clorocromato de piridínio, 69 g, 0,321 mole) em CH₂C1₂ (1 1) a 10°C. A mistura foi então deixada aquecer até 20°C durante 2 h e introduziu-se éter (1 1) . A mistura foi filtrada através de sílica e foi lavada com éter (2 1) e EtOAcihexano 1:1 (1 1). A evaporação do filtrado e a cromatografia de flash (10% de EtOAc:hexano) da mistura em bruto sobre sílica produziu o produto do título. Rendimento: 81 g, 87%.

¹H RMN (CD₃COCD₃) : 3,86 (3H, S), 7,08 7,55 (1H, t), 7,80 δ 1,16 (9H, s), 3,12 (2H, m), 3,23 (2H, (1H, m), 7,28 (1H, t), 7,38 - 7,45 (7H, (7H, m), 7,95 (1H, d).

m) , m),

Etapa 3: 2-(3-(3-(difenil(2-metil-2-propil)silôxi)fenil)-3-(R)-hidrôxi-propil)benzoato de metilo

A -20°C, adicionou-se (S)-tetraidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo(l,2-c)(1,3,2)oxazaborole (J. Am. Chem. Soc., 104, 5551-5553 (1987), 3,82 g, 0,014 mole) a uma solução da cetona da Etapa 2 em THF (556 ml) . A esta mistura, adicionou-se lentamente durante 10 minutos BH₃*THF 1,0 M (11 ml). Após 15 minutos, a reacção foi temperada com HCl 2M (250 ml). Após extracção com EtOAc, a fase orgânica foi lavada com NH^OAc aq a 25% e depois com NaCl saturado. O solvente foi remOvido a presão reduzida para produzir um óleo que foi purificado por cromatografia flash (EtOAc a 20% em hexano) para produzir 70 g (95%) do composto do título.

[a]_D ^{+ 10}° (^c K⁴, ^THF) ·

Etapa 4; g,o!-dinietil-2-(3-(3-(difenil(2-metil-2-propil) silóxi)fenil) -3- (R) -hidrôxipropiDbenzenometanol

A 0°, adicionou-se lentamente MeMgCl 3,0 M (90 ml, 270 mmoles) a uma solução de 2-(3-(3-(difenil(2-metil-2-propil)silóxi)fenil)-3-(R)-hidroxipropil)benzoato de metilo (Etapa 3, 32,0 g, 61 mmoles) em 350 ml de tolueno e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos à t.a. durante 30 minutos. A 0°, adicionou-se NH^OAc aq a 25% e os produtos foram extraídos com EtOAc, foram secos sobre NaSO₄ e foram purificados por cromatografia flash sobre sílica com EtOAc:tolueno 5:95 e 10:90 para produzir, em primeiro lugar, o produto de enolização 3-(2-acetilfenil)-1-(3-(difenil(2-metil-2-propil)silóxi)fenil)-1-(R)-propanol, e depois, o álcool terciário do título. Rendimento: 20,48 g, 64%.

(O produto de enolização pode ser novamente sujeito à reacção de Grignard, por utilização do mesmo produto, para produzir uma maior quantidade do composto do título).

Etapa 5: 2-(3-(3-( (7-cloro-2-quinolíniDmetôxD fenil-3-(R) -hidroxipropil-Q!, g-dimetilbenzenometanol

Por utilização do processo do Exemplo 2, Etapa 3, o éter de sililo da Etapa 4 foi hidrolizado no fenol ([a]_D + 20,6° (c 1,85, THF)). Este fenol foi convertido no composto do título por utilização do processo do Exemplo 1, Método B, Etapa 5. Rendimento: 87%, [a]_D + 10/7° (c 2,02, THF).

1H RMN	(CDC13): 5 1,65	(6H, d),	2,07	(2H, td),	, 2,44	(1H, s,	OH),
3,00 -	3,26 (3H, m, 1 '	OH), 4,64	(1H,	t) , 5,34	(2H,	s) f Çi f 88	(1H,
dd, 6,	95 (1H, d), 7,06	(1H, S),	r 7,10	- 7,30	(4H,	m) , 7,46	(1H,
d), 7,	50 (1H, d), 7,67	(1H, d),	7,76	(1H, d),	8,06	(1H, s),	8,15

(1H, d).

Etapa 6:

2-(3-(3-( (7-cloro-2-quinolinil)iaetôxi) fenil-3-(R) -(difenil(2-metil-2-propil)sÍlóxi)propil-a,g-dimetilben zenometano1

Uma mistura do diol da Etapa 5 (24,37 g, 52,75 mmoles), Et^N (22,0 ml, 158 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (10,96 g, 98,7 mmoles) e tert-butilclorodifenilsilano (28,0 ml, 108 mmoles) em 260 ml de CH₂C1₂ foi agitada à t.a. durante 18 horas e ao refluxo durante 4 h. A 0°C, adicionou-se NH₄OAc aq a 25% e as fases separaram-se. A fase aquosa foi extaída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO₄ e foram concentradas. 0 resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia flash sobre sílica com EtOAc:tolueno 2,5:97,5 e 5:95, para produzir 28,92 g (79%) do éter de sililo do título.

[a] + 26,5° (c 1,91, THF).

Etapa 7: 7-cloro-2-((3-(3-(2-(2-(2-tetraidropiraniloxi)-2-propil)fenil)-1-(r)-difenil(2-metil-2-propil)silóxi)propil)fenòxi)metil)quinolina álcool terciário da Etapa 6 (28,88 g, 41,23 mmoles), dihidropirano (12,5 ml, 137 mmoles) e o bromidrato de trifenilfosf ina (725 mg, 2,11 mmoles) foram misturados em conjunto em 200 ml de CH₂C1₂ e foram agitados durante 2 dias. 0 solvente foi então evaporado e o produto do título foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica, por utilização de tolueno e EtOAc:tolueno 1,5:98,5 e 2,5:97,5. Rendimento: 29,90 g, 92%.

^H RMN (CDC1₃): δ 1,05 (9H, S), 1,25 - 1,46 (9H, m), 1,55 - 1,77 (3H, m), 1,95 (2H, td), 2,32 - 2,62 (1H, m), 2,94 - 3,22 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,23 (1H, t), 4,78 (1H, t), 5,34 (2H, s), 6,80 - 6,90 (2H, m), 6,90 - 7,55 (15 H, m), 7,63 - 7,78 (4H,

m) , 8,09 (1H, s), 8,15 (1H, d).

-86Etapa 8: 1-(R)-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil)-3-(2-(2-(2-tetraidropiranilóxi)-2-propil)fenil)propanol

A uma solução do éster de sililo da Etapa 7 (29,89 g, 38,11 mmoles) em 130 ml de THF anidro, adicionou-se uma solução 1,0 M de Bu₄NF em THF (100 ml) e a solução resultante foi mantida a 8°C durante 15 horas e depois foi agitada à t.a. durante 2 h. A 0°C, adicionou-se NH₄0Ac aq a 25% e o álcool do título foi extraído com EtOAc, foi seco sobre Na₂SO₄ e foi purificado por cromatografia flash sobre sílica com EtOAc:tolueno 10:90, 15:85 e 20:80. Rendimento: 17,51 g, 84%.

[a] + 7,35° (c 1,98, THF).

’ή RMN (CDC1₃): S 1,38 - 1,90 (12H, m) , 1,90 - 2,24 (2H, m) , 2,88 - 3,50 (4H, m, 1 OH), 4,00 (IH, m) , 4,53 (IH, m), 4,80 (IH, m), 5,37 (2H, S), 6,90 (IH, m), 7,01 (IH, m) , 7,07 - 7,36 (6H, m), 7,50 (IH, dd), 7,69 (IH, dd), 7,75 (IH, d), 8,08 (IH, s), 8,16 (IH, d).

Etapa 9: 1-(s)-(3-((7-cloro-2-cruinolinil)metôxi) fenil)-3-(2-(2-(2-tetraidropiranilôxi)-2-propil)fenil)propanol

A 0°c, adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de dietilo (7,0 ml, 48,3 mmoles) a uma solução do álcool da Etapa 8 (17,47 g, 31,97 mmoles), trifenilfosfina (12,60 g, 48,04 mmoles) e ácido R-(-)-metoxifenilacético (8,07 g, 48,6 mmoles) em 320 ml de THF anidro. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e os solventes foram evaporados. A cromatografia flash do resíduo sobre sílica por utilização de EtOAc:tolueno 2,5:97,5, 5:95 e 7,5:92,5 produziu 21,84 g (98%) do álcool invertido na forma de éster mandelato. [a]_D “ 6,02° (c 1,99, THF). Este éster foi hidrolisado no álcool do título como no Exemplo 1, Método B, Etapa 8.

-87[α] - 8,95° (c 2,23, THF) .

^U

H RMN (CDC1₃) idêntico ao isómero (Etapa 8).

Etapa 10: ácido 3-((1-(R)-(3-((7-cloro-2-cruinolinil) metoxi)fenil)-3-(2-(2-(2-tetraidropiranilóxi)-2-propil)fenil)propil)tio)-2-(S)-metilpropanôico

Por utilização do método do Exemplo 5, Etapa 2, mas substituindo N-acetil-L-cisteína pelo ácido 3-mercapto-2-(S)-metilpropanóico (preparado a partir do ácido 3-(acetiltio)-2-(S)-metilpropanóico que se encontra disponível comercialmente, como no Exemplo 7, Etapa ), preparou-se o ácido do título a partir do álcool benzílico da Etapa 9. Rendimento: 70%.

ΧΗ RMN (C	dci3)	i : d 1,20	(3H, d), 1,33	- 1,50		(7H, br s), 1,	55 -
1,80 (5H,	m) ,	2,12 (2H,	m) , 2,35 (1H	/ m) ,	1,	97 - 3,40 (5H,	m) ,
3,87 (2H,	m),	4,33 (1H,	m) , 5,37 (2H,	s) , 6,	88	(1H, d), 6,97	(1H,
m), 5,37	(2H,	S)g 6,88	(1H, d), 6,97	(1H,	d)	, 7,04 - 7,34	(6H,
m), 7,50	(1H,	d), 7,69	(1H, d), 7,75	/1H, d)	f	8,10 (1H, S),	8,17
(1H, d).
Etapap 11
	Uma	mistura	do ácido da	Etapa	10	(3,254 g,	5,019

mmoles) e p-toluenossulfonato de piridínio (500 mg, 1,99 mmoles) em 30 ml de MeOH foi agitada à t.a. durante 16 horas e depois foi evaporada até à secura. A cromatografia flash do resíduo sobre sílica com EtOH:hexano:AcOH 25:75:1 e 30:70:1 produziu 2,453 g (87%) do álcool terciário ([α]θ + 83,8° (c 1,42, THF)).

sal de sódio formou-se então como no Exemplo 1, Método A, Etapa 10. [α]_β + 95,2° (c 1,04, THF).

-88EXEMPLO 7

3-({1—(R) — f3—((7-Cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxί-2-propil)fenil)propíl)tio)-2-(R)-metilpropanoato de sódio

Etapa 1: 3-(metanossulfonilòxi)-2-(S)-metilpropanoato de metilo

Uma solução de 3-hidróxi-2-(S)-metilpropanoato de metilo (35 g, 295 mmoles) em 830 ml de CH Cl , sob uma atmosfera dt dt de N₂, foi arrefecida até -60°C. Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (24 ml, 310 mmoles), com agitação rápida, seguido por EtgN (50 ml, 354 mmoles) durante 90 s. À medida que a adição foi terminando, formou-se um precipitado branco denso, formação que foi interrompida por agitação magnética. O banho frio foi removido e a reacção foi deixada reagir à t.a.. A mistura de reacção foi deitada em NHOAc aq a 25%. Após separação, a fase orgânica foi seca sobre MgSO₄ e evaporada para produzir o composto do título sob a forma de um óleo incolor (59,1 g, 102%).

¹H RMN (CDC1₃): δ 1,28 (3H, d), 2,93 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,33 (2H, ddd).

[a]_D + 10,9° (c 2,0, CHC1₃).

Etapa 2: 3-acetiltio-2-(R)-metilpropanoato de metilo

Sob uma atmosfera inerte, arrefeceram-se 31,6 ml (442 mmoles) do ácido tiolacético até -10°C. Adicionou-se Et₃N (41,4 ml, 295 mmoles) gota a gota durante 1/2 h, até se produzir uma solução amarela clara. A mistura foi deixada aquecer até 10°C e adicionou-se o mesilato da Etapa 1. Ao fim de 5 minutos, procedeu-se à remoção do banho frio. Após agitação durante 1/2 hora, a mistura já tinha atingido os 55°C e apresentava uma cor laranja escura. Arrefeceu-se até à t.a. e agitou-se durante 36 horas. A

-89mistura foi deitada em NH^OAc aq a 25% e foi extraída duas vezes com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com NH₄OAc aq a 25%, foram secos sobre Na₂SO₄ e evaporou-se o solvente. O resíduo foi destilado para produzir o composto do título como um óleo amarelo: p.e. 64-67°C/0,3 mmHg; rendimento: 3,17 g, 83%.

’ή RMN (CDC1₃) : S 1,31 (3H, d), 2,30 (3H, s) , 2,67 (1H, m) , 3,05 (2H, m), 3,72 (3H, S).

[a]_D + 51° (c 2,0, EtOH).

[a] + 49,6° (c 2,0, MeOH).

Etapa 3: ácido 3-acetiltio-2-(R)-metxlpropanóico

Uma solução de Lil (58,8 g, 438 mmoles) e 38,6 g (219 mmoles) do éster da Etapa. 3, sob uma atmosfera inerte, foi aquecida a 125°C durante 16 horas. A solução preta foi arrefecida e diluída com 600 ml ded EtOAc. Esta mistura foi lavada com NaHSO₄ aq a 15% (400 ml) que continha Na₂SO₃ a 1%. A fase aquosa foi reextraída 4 vezes com 600 ml de EtOAc, as fases orgânicas foram secas sobre Na₂SO₄, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi destilado para produzir o composto do título sob a forma de um óleo amarelo: p.e. 97-104°C/0,06 mmHg: rendimento: 21,42 g, 60%.

••H RMN (CDC1₃): δ 1,31 (3H, d), 2,38 (3H, s) , 2,75 (1H, m) , 3,10 (2H, m) , 10,5 (1H, br s) .

[a] + 41,7° (c 1,0, EtOH).

Etapa 4: ácido 3-mercapto-2-(R)-metilpropanóico

Uma suspensão de K₂ ^CO3 (⁷'⁵ *?' ⁵⁵ mmoles) em 50 ml de

MeOH foi desgaseifiçada por borbulhamento de N₂ na mesma durante 15 minutos. Arrefeceu-se depois até -5°c e adicionou-se NaBH₄ (38 mg, 1 mmole). Após 5 minutos, adicionou-se o tioléster da Etapa 3 (4 g, 25 mmoles) . O banho frio foi então removido.

Quando a reacção atingiu a t.a., adicionou-se lentamente AcOH glacial (7,5 ml, 125 mmoles) e a mistura de reacção foi deitada numa mistura de HCl aq a 10% (25 ml) e salmoura (25 ml). A extracção com 2 x 50 ml de CH₂C1₂, seguida por lavagem da fase orgânica com HCl a 10% (10 ml) e salmoura (10 ml), secagem sobre NaSO^ e evaporação produziu um resíduo amarelado. A destilação de Kugelrohr a 100°C/15 mm Hg produziu o composto do título sob a forma de um óleo incolor.

¹H RMN (CDC1₃): δ 1,30 (3H, d), 1,58 (1H, t), 2,8 (3H, m), 10,3 (1H, muito br s).

[a] +26,5 (c 2,0, MeOH).

(Para o composto enantiomérico, Chem. Pharm. Buli. 10, 3139 (1982) indicou [a] - 27,6° (c 2,0, MeOH).

Etapa 5:

ácido 3-((1-(R) -(3-( (7-cloro-2-cruinoliníl)metóxí) fenil) -3-(2-(2-(2-tetraxdropiranilóxi)-2-propil)fenil) propil)tio)-2-(R)-metilpropanóico

Por utilização do processo do Exemplo 5, Etapa 2, mas substituindo N-acetil-L-cisteína pelo ácido 3-mercapto-2-(R)-metilpropanóico, preparou-se o composto do título a partir do álcool benzílico do Exemplo 6, Etapa 9.

•’ή RMN (CD₃C0CD₃): 5 1,08 (3H, d), 1,36 (6H, m) , 1,53 - 1,70 (8H, m), 2,08 (1H, m), 2,33 (1H, dd), 2,58 (2H, m), 2,91 (1H, t), 3,25 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,38 (2H, s), 6,93 - 7,33 (8H, m), 7,58 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 8,00 (2H, m), 8,41 (1H, d).

—91—

Etapa 6

Por utilização do processo do Exemplo 6, Etapa 11, o composto do título foi obtido a partir do éter de tetraidropiranilo da Etapa 1.

[a]^ + 75,8° (c 0,86, THF).

v

-92^XH RMN (CD₃COCD₃): S 1,03 (3H, d), 1,41 e 1,53 (6H, 2s), 1,95

(1H,	m), 2,30	(3H, m), 2,	,53	(1H, dt), 2,83 (1H, m) ,	, 3,11 (1H,	m) ,
3,91	(1H, dd),	5,38 (2H,	s),	6,86 - 7,08 (5H, m),	7,15 (1H,	s) ,
7,23	(1H, t),	7,30 (1H,	m),	7,55 (1H, dd), 7,72	(1H, d),	8,00
(2H,	m), 8,38	(1H, d).
Anal,	. Calculad	,a para

^C32^H33^ClNO4^SNa’^H2^{O: C}' Encontrado: C,

63,61; H, 63,76; H,

5,84; N, 2,31. 5,69; N, 2,26.

EXEMPLO 8

3-((1-(S)-(3-( (7-Cloro-2-quxnolinxl)metóxx)fenil)-3-(2-(2-hxdróxi-2-propil)fenil)propil)fenilpropil)tio)-2-(S)-metilpropanoato de sódio

Etapa 1:

Ãcido 3-((1-(S)-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metôxi)fenxl)-3-(2-(2-hidróxx-2-propxl)fenil)propil)tio)-2-(S)-metilpropanoato de sódio

Por utilização do processo do Exemplo 5, Etapa 2, mas substituindo N-acetil-L-cisteina pelo 3-mercapto-2-(S)-metilpropanoato, preparou-se o composto do título a partir do álcool benzílico do Exemplo 6, Etapa 8.

‘‘H RMN (CD₃COCD₃): S 1,08 (3H, d), 1,0 (6H, m) , 1,50 - 1,70 (8H,

m) , 2,11 (1H, m) , 2,36 (1H, dd), 2,58 (2H, m) , 2,85 (1H, t), 3,26 (1H, m) , 3,71 (1H, m) , 4,03 (1H, m) , 4,38 (1H, m) , 5,30 (2H, s) , 6,93 - 7,33 (8H, m), 7,51 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 8,03 (2H, m), 8,35 (1H, d).

Etapa 2

Por utilização do processo do Exemplo 6, Etapa 11, o composto do título foi obtido a partir do éster de tetraidropiranilo da Etapa 1.

[a]_D - 77,8° (c 0,74, THF).

1H RMN (CD3COCD3) : í 1,	03	(3H, d), 1,	40 e 1,53	(6H,	2s) ,	1,91
(1H,	m), 2,36 (3H, m), 2	,53	(1H, dt) , 2	,85 (1H, m)	, 3,1	1 (1H,	, m),
3,91	(1H, 4d), 5,33 (2H,	s)	, 6,83 - 7,	03 (5H, m),	7,11	(1H,	s) ,
7,20	(1H, t), 7,28 (1H,	m)	, 7,53 (1H,	dd), 7,70	(1H,	d),	7,91
(1H,	d), 8,00 (1H, br s)	, S	,30 (1H, d).
Anal	. Calculada para

^C32^H33^C1NO4^SNa‘^H2°^{: C/ 63}'⁶¹' ^H' ⁵'⁸⁴' ^N, 2,32. Encontrado: C, 63,64; H, 5,67; N, 2,28.

EXEMPLO 9

3-((1-(S)-(3-((7-Cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)fenilpropil)tio)-2-(R)-metilpropanoato de sódio

Etapa l: Ácido 3-((1— <S) — (3—((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil) -3-(2-(2-(2-tetraidropiranilôxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2-(R)-metilpropanoato de sódio

Por utilização do processo do Exemplo 5, Etapa 2, mas substituindo N-acetil-L-cisteína pelo 3-mercapto-2-(R)-metilpropanoato, preparou-se o composto do título a partir do álcool benzilico do Exemplo 6, Etapa 8.

—94— •’ή RMN (CD₃COCD₃): S 1,11 (3H, d), 1,38 (6H, m) , 1,51 - 1,70 (8H, m), 2,11 (1H, m), 2,36 (1H, m) , 2,53 (1H, m) , 2,66 (1H, dd), 2,93 (1H, t), 3,28 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,41 (1H, m) , 5,41 (2H, S), 6,93 - 7,33 (8H, m) , 7,58 (1H, dd), 7,76 (1H, d),

8,00 (2H, m), 8,41 (1H, d).

T

Etapa 2

Por utilização do processo do Exemplo 6, Etapa 11, o composto do título foi obtido a partir do éter tetraidropiranilo da Etapa 1.

[a]_D - 99,5° (c 0,93, THF).

’ή RMN (CD₃COCD₃): δ 1,03 (3H, d), 1,43 e 1,50 (6H, 2s) , 1,95 (1H, m), 2,27 (3H, m), 2,58 - 3,10 (3H, m), 3,88 (1H, br t), 5,33 (2H, s), 6,86 - 7,03 (5H, m), 7,15 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,33 (1H, m), 7,53 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,33 (1H, d).

Anal. Calculada para ^C32^H33^C1NO4^SNa’^H2^O: C, 63,61; H, 5,84; N, 2,32.

Encontrado: C, 63,71; H, 5,70; N, 2,29.

EXEMPLO 9

3-((1-(3-((7-Cloro-2-quinolinil)metóxi)feníl)-3-(2-(2-hidrôxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2-etilpropanoato de sódio

Etapa 1: 2-((Acetiltio)metil)butanoato de etilo

V

2-etilpropenoato de etilo (5 g, 39 mmoles) foi diluído com 5,6 ml (78 mmoles) de ácido tiolacético e foi agitado a 65°C durante 36 horas. A mistura foi então diluída com éter, foi lavada com ãgua e a fase orgânica foi seca com Na₂SO₄· A —95— evaporação até à secura produziu o material do título sob a forma de um óleo alaranjado que foi utilizado como tal na etapa seguinte.

’ή RMN (CDC1₃): í 0,96 (3H, t) , 1,28 (3H, t) , 1,70 (3H, m) , 2,35 (3H, S), 3,10 (2H, m), 4,18 (2H, q).

Etapa 2: 2-(Mercaptometil)butanoato de etilo

A uma solução do tioéster da Etapa 1 (5,00 g, 24,5 mmoles) em MeOH (15 ml) a 0°C, sob azoto, adicionou-se K.CO ít o (9,67 g, 73,5 mmoles). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante meia hora e depois adicionaram-se AcOH (8,82 g, 147 mmoles) e NH₄OAc aq a 25%. 0 composto do título foi extraído com

EtOAc, foi seco sobre Na₂SO₄ e foi purificado por destilação num aparelho de Kugelrohr (200°C, 760 mm Hg) . Rendimento: 1.700 g, 45%.

RMN (CD₃COCD₃): 5 0,86 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,65 (2H, quinteto), 1,78 (1H, t), 2,45 (1H, quinteto), 2,68 (2H, m) , 4,15 (2H, q).

»

Etapa 3: 3-((1-(3-((7-Cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2-etilpropanoato de etilo

Partindo-se do diol do Exemplo 5, Etapa 1, e utilizando-se o processo do Exemplo 1, Método B, Etapa 7, mas substituindo-se o tiol da Etapa 2 por 2-(mercaptometil)butanoato de etilo, obteve-se o composto do título. Rendimento: 64%.

-96RMN (CD₃C0CD₃): δ 0,75 (3H, 2t), 1,21 (3H, m) , 1,6 (2H, quinteto), 1,51 (6H, s), 2,08 (2H, m) , 2,25 - 2,63 (3H, m) , 2,78 (1H, m) , 3,08 (1H, m) , 3,91 (1H, m) , 4,08 (2H, m) , 5,40 (2H, s) 6,92 - 7,10 (5H, m) , 7,16 (1H, iti) , 7,25 (1H, t) , 7,38 (1H, m) ,

7,58 (1H, dd) , 7,75 (1H, dd) , 8,00 (2H, Kl) , 8,41 (1H, d).

Etapa 4

A uma solução do éster da Etapa 3 (540 mg, 0,89 mmoles) em MeOH (20 ml), adicionou-se H₂0 (4 ml). À suspensão resultante adicionou-se então K₂CO₃, seguido por NaOH 10 N (120 μΐ). A mistura foi então aquecida a 45°C durante a noite. A reacção foi então neutralizada pela adição de NH₄OAc aq a 25% e o composto do título foi extraído com EtOAc e foi seco sobre Na₂SO₄· Após evaporação a pressão reduzida e cromatografia flash sobre ácido silícico (acetona a 20% em tolueno), obteve-se o ácido puro (300 mg, 59%). O sal de sódio foi então formado como no Exemplo 1, Método A, Etapa 10.

Anal. Calculada para

C3?H3(-ClN04SNa·2,5H?O: C,	61,46;	H,	6,20;	N,	2/	17.
Encontrado: C,	61,42;	H,	6,03;	N,	2,	12.
	EXEMPLO	11

3-((1-(3-((7-Cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propíl)fenil)propíl)tio)propanoato de sódio

Partindo-se do diol do Exemplo 5, Etapa 1, e empregando-se os processos do Exemplo 10, Etapas 3 e 4, mas substituindo o tiol da Etapa 2 por 3-mercaptopropanoato de metilo, obteve-se o composto do título.

Anal. Calculada para ^C31^H31^C1NO4^SNa’^1/5H2°^{: C}' ⁶²'¹⁸' ^H' ⁵'⁰⁷'* ^N' 2,33.

-97Encontrado:

C, 62,29; H, 5,52; N, 2,31.

EXEMPLO 12

3-((1-(3-((7-Cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2,2-dimetilpropanoato de sódio

Etapa 1: 2,2-Dimetil-3-mercaptopropanoato de metilo

J

Por utilização do processo descrito na Chem. Abstr. 58. 1190c, o tiol do título foi preparado a partir de 3-bromo-2,2-dimetilpropanoato de metilo (J. Am. Chem. Soc., 77., 3016 (1955)).

Etapa 2

Partindo-se do diol do Exemplo 5, Etapa 1, e utilizando-se o processo do Exemplo 10, Etapa 3 e 4, mas substituindo-se o tiol da Etapa 2 por 2,2-dimetil-3-mercaptopropanoato de metilo, preparou-se o composto do título.

Anal. Calculada para

C₃₃H₃₅ClNO₄SNa-2H₂O: C, 62,36; H, 6,13; N, 2,20.

Encontrado: C, 62,58; H, 5,98; N, 2,15.

EXEMPLO 30

Ácido 3-((1-(3-((7-Cloro-2-quinolinil)metôxi)fenil)-3-(2-(1-hidróxi-2,2,2-trifluoroetil)fenil)propil)tio)propanóico

Anal. Calculada para ^C3q^H27^C1F3^SNO4^S:

C, 61,07; H, 4,61; N, 2,37; S, 5,43.

Encontrado: C, 61,27; H, 4,69; N, 2,40; S, 5,44.

-98EXEMPLO 62

3-((1-(S)-(3-((7-Cloro-2-quxnolxnxl)metoxi)fenxl)-3-(2-(2-hxdrôxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2(S)-etxlpropanoato de sódio

Anal. Calculada para C₃₃H₃₅ClNO₄SNa«2H₂O:

C, 62,31; H, 6,13; N, 2,20.

Encontrado: C, 62,40; H, 6,25; N, 2,10.

>

EXEMPLO 64

3-((1(S)-(3-((7-Cloro-2-quinolxnil)metóxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2-((4-clorofenil)metil)propanoato de sódio

Anal. Calculada para C^-H^^Cl^NO.SNa«3H„0:

36 2 4 2

C, 60,80; H, 5,64; N, 1,87.

Encontrado: C, 60,91; H, 5,08; N, 1,88.

-99EXEMPLO 65

Ácido 2—( ((1(S)-(3-( (7-Cloro-2-cruinolinil)metóxi)fenxl)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)tio)metil)-4-pentenóico “H RMN (CDC1₃): S 1,58 (6H, s) , 2,05-2,20 (2H, m) , 2,20-2,40 (2H, Hl), 2,40-2,70 (3H, Hl), 2,70-2,85 (1H, Hl), 3,00-3,15 (1H, nt) , 3,90 (1H, q), 4,95-5,10 (2H, m), 5,40 (2H, s), 5,55-5,75 (1H, m), 6,88 (1H, dd), 6,95 (1H, dd), 7,05-7,18 (4H, m), 7,20 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,75 (1H, dd), 8,10 (1H, br s), 8,15 (1H, d).

Anal. Calculada para ^c34H₃₅ClNO₄SNa·21^0 (sal de sódio do composto do título):

C, 63,00; H, 6,06; N, 2,16.

Encontrado: C, 63,25; H, 6,05; N, 2,22.

EXEMPLO 65

3- ((1 (S) - (3- ((7-Cloro-2-cfuinolinil)metóxi) fenil) -3- (2-(2-hidróχχ-2-propiI)fenil)propil)tio)-2-metiltxometil)propanoato de sódio

Anal. Calculada para C₃₃H₃₅ClNO₄S₂Na·1,5H₂O:

C, 60,07; H, 5,81; N, 2,12.

Encontrado: C, 60,02; H, 6,01; N, 2,10.

EXEMPLO 68

3-((1(S)-(3-( (7-Cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2-ciclopropilpropanoato de sódio

Anal. Calculada para C₃₄H₃₅ClNO₄SNa:

C, 66,71; H, 5,76; N, 2,29.

Encontrado: C, 66,74; H, 5,74; N, 2,05.

EXEMPLO 69

2- (((1 (S) - (3- ((7-Cloro-2-cruinolinil)metóxi) fenil) -3-(2-(2-hidró xi-2-propil)fenil)propil)tio)-metil)-4-pentinoato de sódio [a]_D -80° (c 1,00, EtOH).

Anal. Calculada para C₃₄H₃₃ClNO₄SNa*2H₂O:

C, 63,20; H, 5,77; N, 2,17.

Encontrado: C, 63,13; H, 5,25; N, 2,14.

EXEMPLO 70

3- ((l(S)-(3-((7-Cloro-2-quinolinil)metoxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2-(fenilmetil)propanoato de sódio [a]_D -72° (c 1,0, EtOH).

-101EXEMPLO 71

3-((1-(3-((7-cloro-2-quinolinil)metóxi)£enil)-3-(2-(l-hidróxietil)fenil)propil)tio)-2-metilpropanoato de sódio

Anal. Calculada para C₃₁H₃₁ClNO₄SNa*H₂O:

C, 63,10; H, 5,64; N, 2,37.

Encontrado: C, 63,15; H, 5,74; N, 2,34.

>

EXEMPLO 72

3-((1(S)-(3-((7-Cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)tio)-2-fenilpropanoato de sódio

Anal. Calculada para C₃₇H₃₅ClNO₄SNa·1,5H₂O:

C, 65,82; H, 5,67; N, 2,07.

Encontrado: C, 65,64; H, 5,68; N, 2,03.

EXEMPLO 131

Ácido 3-((1(R)-(3-((7-Cloro-2-quinolinil)metóxi)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)propil)tio)-3-metilbutanóico

Etapa 1 Ácido 3-benziltio-3-metxlbutanóico

Uma solução do ácido 3,3-dimetilacrílico (7 g, 70 mmoles) e mercaptan de benzilo (8,9 ml, 7,5 mmoles) em piperidina (70 ml) foi aquecida ao refluxo durante 2 dias. A piperidina foi então evaporada e o produto foi dividido entre EtOAc e uma solução aquosa de HCl IN. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO₄· Após evaporação do solvente, o produto foi destilado num aparelho de Kugelrohr sob alto vácuo (1 mm Hg) para proporcionar 15,5 g do composto do título (99% de rendimento) .

’ή RMN (CDC1₃) S 1,50 (6H, S) , 2,67 (2H, S) , 3,82 (2H, s) , 7,30 (5H, m).

Etapa 2: Ácido 3-mercapto-3-metilbutanóico

Condensaram-se aproximadamente 300 ml de amónia num frasco de três tubuladuras mantido a -70°C. Então, adicionaram-se 8,3 g de Na (0,35 mole) em pequenas peças com agitação muito vigotosa. 0 ácido 3-benziltio-3-metilbutanóico da Etapa 1 (15,5 g, 69 mmoles) dissolvido em THF (50 ml) foi adicionado gota a gota a -78°C. A solução azul escura foi agitada durante 1 hora a -78 °C e adicionou-se o NH^Cl sólido e uma solução aquosa de NH^Cl até a cor azul desaparecer. A solução foi então aquecida até à temperatura ambiente e a amónia foi evaporada com uma corrente de azoto. A mistura de reacção foi então acidificada com HOAc, foi lavada com salmoura e foi seca sobre MgSO^. O solvente foi evaporado e o óleo residual foi utilizado sem purificação adicional.

’ή RMN (CDC1₃) δ 1,50 (6H, s) , 2,38 (1H, s) e 2,72 (2H, s) .

Etapa 3;

O composto do título foi preparado por utilização do enantiómero do álcool do Exemplo 6, Etapa 8, e do ácido 3-mercapto-3-metilbutanóico, seguindo-se o Método J.

ia. - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   R¹

   R¹' em que:

   R¹ é H, halogénio, -CF₃, -CN, -N0₂ ou N₃;

   R² é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, CH₂CF₃, fenilo substituído ou não substituído, benzilo substituído ou não substituído, 2-fenetilo substituído ou não substituído, ou dois grupos R juntos ao mesmo atomo de carbono podem formar um anel até 8 membros que contém 0-2 heteroátomos escolhidos entre 0, S e N;

   R³ é H ou R²;

   3 22

   CR R pode ser o radical de um amino ácido corrente;

   -104NR³R³, NR³C(O)R⁷ ou

   R⁴ é

   R⁵ é

   R⁶ é R⁷ é R⁸ é „10 R e „11 R e .12 .13 <¹⁴ i^ls .17

   -OR³, halogénio, NO-, -CN, -OR³, -SR³,

   3 ²

   R ;

   H, halogénio, -NO₂, -Ng, -CN, -SR², -NR³R³, alquilo inferior ou -C(O)R³;

   -(^CH2)_S-C(R⁷R⁷)-(C^H2)_S-R⁸ ou -CH₂C(O)NR¹²R¹²;

   H ou alquilo C^-C^;

   A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico que contém desde 3 a 12 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos nucleares seleccionados entre N, S ou O e em que cada anel do radical heterocíclico é formado por 5 ou 6 átomos, ou

   B) o radical W-R⁹;

   contém até 20 átomos de carbono e é (1) um grupo alquilo, ou (2) um grupo alquilcarbonilo de um ácido oarboxílico acíclico ou monocíclico orgânico que contém

   0-1 heteroátomos no anel;

   -SR¹¹, -OR¹² ou -NR¹²R¹²;

   . . . 14 alquilo inferior, -C(O)R , fenilo não substituído ou benzilo não substituído;

   11 12

   H ou R , ou dois grupos R juntos ao mesmo N podem formar um anel de 5 ou 6 membros que contêm 1-2 heteroátomos escolhidos entre 0, S e N;

   alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF^ ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo ou 2-fenetilo;

   H ou R ;

   H, alquilo C--C ou OH;

   alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo ou 2-fenetilo;

   -105-

   R é alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF₃ ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo ou 2-fenetilo;

   19 ... ...

   R e alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -CF₃ ou fenilo substituído ou não substituído, benzilo ou 2-fenetilo;

   R e H, alquilo C-C., fenilo substituído ou não substituí. ⁴ . . 20 do, benzilo, fenetilo ou piridmilo, ou dois grupos R juntos ao mesmo N podem formar um anel saturado de 5 ou 6 membros que contêm 1-2 heteroátomos escolhidos entre

   O, S e N:

   21 _ e 17 H ou R 22 4 7 1 7 2 e R , CHR OR , ou CHR SR ; . e m' são independentemente 0-8; e n' são independentemente 0 ou 1

   p e p' sao independentemente 0-8;

   m + n + p e 1-10, quando réleX eO, S, S(O), ou S(O) ;
2. 2 3 16 ~ m + n + p é 1-10, quando réleX é CR R ; m + n + p é 0-10 quando r é 0;

   m'+ n'+ p' é 0-10;

   r e r' são independentemente 0 ou 1;

   s é 0-3;

   Q¹ é -C(O)OR³, -1H (ou 2H)-tetrazole-5-ilo, -C(O)OR⁶,

   -C(O)NHS(O) R¹³, -CN, -C(O)NR¹²R¹², -NR²¹S(O) R¹³,

   -NR¹²C(O)NR*²R¹², -NR²¹C(O)R¹⁸, -OC(O)NR¹²R¹²,

   -C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸, -S(O) R¹⁸, -S(O) NR¹²R¹², -NO_,

   21 17 12 12 12 1V ^1

   -NR C(O)OR , -C(NR R )=NR , -C(R^X )=N0H; ou se Q é -C(O)OH e R²² é -OH, -SH, -CHR⁷OH ou -NHR³, então Q¹

   22 . .

   e R e os átomos de carbono aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico por perda de água;

   Q² é OH ou NR²⁰R²⁰;

   W é 0, S ou NR³;

   X¹ é O, S, S(O), S(O)₂, ou NR³;

   X² e X³ são independentemente 0; S, S(0), S(0)₉ ou CR³R¹⁶;

   „ 331 133 33131 3

   Y é -CR^JR -X-, -X-CR R -, -CR^R-X -CR K -, -NR^JC(O)- ou

   -C(O)NR³-;

   12. 35

   Z e Z são independentemente -HET (-R -R ) -;

   HET é o diradical de um benzeno, de uma piridina, de nw furano ou de um tiofeno;

   e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis;

   caracterizado por:

   A) reacção de um composto de fórmula VI com cloreto de metanossulf onilo na presença de trietilamina, seguida de reacção com um tiol de fórmula IX 313 22 1

   HS(CR ₂)_m ^z _n(CR R )pQ t ^na presença de uma base adequada; ou

   B) hidrólise de um composto de fórmula VII

   -107- em que Q¹ é um grupo éster, com uma base seguida por acidifica ção; ou

   C) reacção de um composto de fórmula XII

   XII

   Ox/Z i π» iZ R^! OMe ^R

   Q^l com um composto organometálico adequado; ou

   D) reacção de um composto de fórmula XIX

   -108-

   J com um reagente organometálico adequado ou com um agente redutor; ou

   E) reacção de um composto de fórmula XXII com um reagente organometálico adequado ou com um agente redutor; ou

   F) reacção de um composto de fórmula XXVII

   -109- >

   com um reagente organometálico adequado ou com um agente redutor; ou

   G) reacção de um composto de fórmula XXXII com um reagente organometálico adequado ou com um agente redutor seguido de reacção com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina seguido de reacção com o tiol de fórmula IX na presença de uma base adequada;

   ou

   H) reacção de um composto com a fórmula XXXVII

   -110- >

   com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina seguido de substituição com o tiol IX, na presença de uma base adequada e de hidrólise do grupo éter 2-tetra-hidropiranílico sob condições adequadas; ou

   I) reacção de um composto de fórmula XLIV com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina, seguida de reacção com um tiol de fórmula IX na presença de uma base adequada; ou

   J) reacção de um composto de fórmula XLVIII

   -111- com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina, seguida de reacção com um tiol de fórmula IX na presença de uma base adequada seguido de reacção com um reagente organometálico adequado ou com um agente redutor; ou

   K) reacção de um composto de fórmula XLIX . 20 com um iodeto adequado R I, ria ou terciária; ou de modo a se obter uma mina secundá

   L) reacçao de um composto de fórmula LIII

   -112ο

   Llll com um reagente organometálico adequado ou com um agente redutor; ou

   M) redução quiral da cetona LIII, seguida de reacção com cloreto de metanossulfonilo na presença de trietilamina e de substitução pelo tiol de fórmula LV

   HS(CR³2)_mZ²n,(CR³R⁴)_pZCR²R³OH;

   2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:

   ser H, halogénio, CF₃ ou -CN;

   -113ser
3. 3 22 CR R

   R

   R' alquilo ^-CF₃, -CHF₂, ^_Cíi2^F' ^{ou ã}ois grupos R juntos ao mesmo átomo de carbono podem formar um anel até 6 átomos de carbono;

   ser H ou R ser ser ser ser ser pode ser o radical de um amino ácido corrente;

   -0R , -SR3„3

   NR R

   NHC(O)CH₃, ou R ;

   H ou halogénio;

   -(^CH2)_s-^c(R⁷R⁷)-(CH2)s-R⁸ ou -CH2C(O)NR¹²R¹²;

   H ou alquilo ^c1“^c4i

   A) um radical heterocíclico monocíclico ou bicíclico que contém desde 3 a 12 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos nucleares seleccionados entre N, S ou 0 e em que cada anel do radical heterocíclico é formado por
4. 5 ou 6 átomos, ou . g

   B) o radical Ví-R ;

   conter até 20 átomos de carbono e ser (1) um grupo alquilo, ou (2) um grupo alquilcarbonilo;

   R¹⁰ ser -SR¹¹, -0R¹² ou -NR¹²R¹²; R¹¹ ser . . . 14 alquilo inferior, -C(O)R , fenilo j R¹² ser benzilo não substituído; 11 . 12 H ou R , ou dois grupos R juntos R¹³ ser formar um anel de 5 ou 6 membros que átomos escolhidos entre 0, S e N; alquilo inferior, -CF₃ ou fenilo R¹⁴ ser benzilo ou 2-fenetilo; H ou R¹³; R¹⁶ ser H, alquilo C^C^ ou OH; R²² ser R⁴, -CH2OR³, ou -CH2SR²; m e m' serem independentemente 0-4; n e n' serem independentemente 0 ou i; p e P' serem independentemente 0-4; m + n + p 2 ser 1-9, quando r e 1 e X e 0 ou S; m + n + p ser 1-9, quando r é 1 e X² é CR³R¹⁶;

   nao substituído, ou —C(O)OR ,

   Q¹ m + η + p ser 0-9 quando r é 0; m' + n'+ p' ser 0-9;

   r e r' serem independentemente 0 ou 1;

   ser ser

   0-3;

   -C(O)OR

   Q W X³ X² Y z³ HET ser ser ser ser e Z² ser

   -1H (ou 2H)-tetrazole-5-ilo,

   -C(O)NHS(O)_R¹³, -C(O)NR¹²R¹², -NHS(O)₀R¹³;

   ² 22 ² T for -C(O)OH e R for -OH, -SH, -CH OH OU -NHR,

   122 ² Q e R e os átomos de carbono aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico por perda de água; OH;

   O, S ou NH;

   0, S ou NR³;

   3 16 serem independentemente O, S ou CR R ;

   3 3 1

   -CR^JR -X -;

   . 3 5 serem independentemente -HET(-R -R )-;

   de uma piridina, de um ou se então o diradical de um benzeno, furano ou de um tiofeno; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac• 22 1 tenzado por R α relativamente a Q ser alquilo inferior, CF₃ ou fenilo substituído ou não substituído.

   ₄â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar un composto de fórmula Ia:

   em „1 que:

   é H, halogénio, CF_, ou CN;

   22 3 2 ^J 2

   R“ é R , -CH₂OR, ou -CH₂SR ;

   Q¹ é -C(O)OH, 1H (ou 2H)-tetrazol-5-ilo, -C(O)NHS(O)₂R¹³

   -C(O)NR¹²R¹², ou -NHS(O)₂R¹³;

   m' é 2 ou 3;

   p' é 0 ou 1;

   m + p é 1-5;

   e os seus sais farmaeeuticamente aceitáveis.

   5â. - Processo por m' ser 0. 63. - Processo por X¹ ser 0 73. Processo

   terizado por o a carbono relativamente a Q^x ser alquilo inferior -substituído.
5. 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte rizado por se preparar um composto de fórmula Ib:

   em que:

   R¹ é H, halogénio, CF , ou CN;

   22 9 9 ^J 9

   R é R , -CH₂OR , ou -CH₂SR ;

   Q¹ é -C(O)OH, 1H (ou 2H)-tetrazol-5-ilo, -C(O)NHS(O) R¹³

   -c(o)nr¹²r¹², ou -nhs(o)₂r¹³;

   m é 0, 2 ou 3;

   p é 0 ou 1;

   p' é 1-4;

   m + p é 0-4;

   e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, carac , η terizado por X ser O.
7. 10a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se preparar um composto de fórmula I':