JPS59186962A - イミダゾリン誘導体およびそれを含有する医薬 - Google Patents
イミダゾリン誘導体およびそれを含有する医薬Info
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- JPS59186962A JPS59186962A JP59052071A JP5207184A JPS59186962A JP S59186962 A JPS59186962 A JP S59186962A JP 59052071 A JP59052071 A JP 59052071A JP 5207184 A JP5207184 A JP 5207184A JP S59186962 A JPS59186962 A JP S59186962A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２−（インデン−２−イル）イミダシリン誘
導体に関し、その遊離塩基は以下の式（Ｉ）で示される
： 飲 〔式中、１は水素、’１−０４アルキル、ベンジル、フ
ェネチルまたはメトキシであり、Ｒ２は水素またはメチ
ルを表わす〕。
導体に関し、その遊離塩基は以下の式（Ｉ）で示される
： 飲 〔式中、１は水素、’１−０４アルキル、ベンジル、フ
ェネチルまたはメトキシであり、Ｒ２は水素またはメチ
ルを表わす〕。
上記の化合物（りは、その酸付加塩、特に薬学的に許容
し得る酸付加塩の形であってもよいものとする。
し得る酸付加塩の形であってもよいものとする。
式（りで示される本発明の好ましい化合物は、ｋｌおよ
びに２が両者とも水素である化合物である。
びに２が両者とも水素である化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（■）〔式中、Ｒ１は
前記と同意義であり、ｋ′は、例えば、メチルまたはエ
チルを表わす〕 で示される２、３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−カ
ルボン酸エステルを出発物質とし、これを式：に２ＮＨ
ｃＨ２ｃＨ２ＮＨ２（ｋ２ハ前記ト同意義テする）で示
されるジアミンと、トリメチルアルミニウムの存在下で
反応させるという、既知の方法で製造することができる
。所望により、式（Ｉ）の化合物は自体既知の方法で酸
付加塩に変換することができる。
前記と同意義であり、ｋ′は、例えば、メチルまたはエ
チルを表わす〕 で示される２、３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−カ
ルボン酸エステルを出発物質とし、これを式：に２ＮＨ
ｃＨ２ｃＨ２ＮＨ２（ｋ２ハ前記ト同意義テする）で示
されるジアミンと、トリメチルアルミニウムの存在下で
反応させるという、既知の方法で製造することができる
。所望により、式（Ｉ）の化合物は自体既知の方法で酸
付加塩に変換することができる。
Ｒ１が水素である式（ＩＩ）の出発物質エステルは、例
えばＪ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、 ６５２２８ （１
８９４） ＋コ記載されたＰｅｒｋｉｎおよびＲｅｖａ
ｙの方法により製造することができる。
えばＪ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、 ６５２２８ （１
８９４） ＋コ記載されたＰｅｒｋｉｎおよびＲｅｖａ
ｙの方法により製造することができる。
ｍｌがアルキル、ベンジルまたはフェネチルテある式（
ｎ）のエステル類を得るため１こは、以下に示す反応式
に従い、あらかじめリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
ＤＡ ）の様な塩基によってアニオンを形成させた後、
Ｘが沃素または臭素の様な求核基（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇ
ｉｃ ｇｒｏｕｐ）テする式：ＲＩＸで示される化合物
と反応させてアルキル化する。
ｎ）のエステル類を得るため１こは、以下に示す反応式
に従い、あらかじめリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
ＤＡ ）の様な塩基によってアニオンを形成させた後、
Ｘが沃素または臭素の様な求核基（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇ
ｉｃ ｇｒｏｕｐ）テする式：ＲＩＸで示される化合物
と反応させてアルキル化する。
最後に、ｋｌがメトキシである式（ｎ）のエステルを得
るためには、以下の反応式に従い、出発物質として２−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−
カルボン酸を用い、既知の方法てこの酸をアルコールＲ
’ＯＨでエステル化し、次いてこのエステルを、ジメチ
ルホルムアミドの様な溶媒中、水素化ナトリウムの存在
下で沃化メタンによりメチル化することにより製造する
ことができる。
るためには、以下の反応式に従い、出発物質として２−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−
カルボン酸を用い、既知の方法てこの酸をアルコールＲ
’ＯＨでエステル化し、次いてこのエステルを、ジメチ
ルホルムアミドの様な溶媒中、水素化ナトリウムの存在
下で沃化メタンによりメチル化することにより製造する
ことができる。
■）
出発物質である上記の酸は、Ｃ，ＲｏＡｃａｄ、Ｓｃ。
Ｐａｒｉｓ、２６３３２５−９（１９６６）に記載の方
法で製造することができる。
法で製造することができる。
以下に実施例をあげて、本発明に係る化合物の製造方法
を示す。得られた化合物の構造は、ＩＲおよびＮＭＲに
より確認した。
を示す。得られた化合物の構造は、ＩＲおよびＮＭＲに
より確認した。
実施例１２−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２
−イル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール 三ロフラスコに、アルゴン雰囲気下、ヘキサン中の２５
％５％トリメチルアルミニラ２６ｒｎ（０，０６２４モ
ル）およびトルエン５０−を入れる。トルエン２０ｒｎ
ｌ中、エチレンジアミン３．８ ｇ（０，０６３７モル
）の溶液を００〜５℃で滴下する。反応混合物の温度を
室温にもどし、５０℃に加熱する。
−イル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール 三ロフラスコに、アルゴン雰囲気下、ヘキサン中の２５
％５％トリメチルアルミニラ２６ｒｎ（０，０６２４モ
ル）およびトルエン５０−を入れる。トルエン２０ｒｎ
ｌ中、エチレンジアミン３．８ ｇ（０，０６３７モル
）の溶液を００〜５℃で滴下する。反応混合物の温度を
室温にもどし、５０℃に加熱する。
この温度でメチル２，３−ジヒドロ−ＩＨ−（ンデンー
２−カルボキシレート７．０５！ｆ（０，０４モル）を
滴下する。ヘキサンを留去し、混合物をトルエンの還流
温度で４５分間加熱する。
２−カルボキシレート７．０５！ｆ（０，０４モル）を
滴下する。ヘキサンを留去し、混合物をトルエンの還流
温度で４５分間加熱する。
この混合物を冷却下、水６０−で加水分解し、酢酸エチ
ル１００ｄを加え、無機生成物を炉去し、有機相を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。固形物に
石油エーテルを加えてこすると融点１２２〜１２３℃の
化合物が得られる。
ル１００ｄを加え、無機生成物を炉去し、有機相を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。固形物に
石油エーテルを加えてこすると融点１２２〜１２３℃の
化合物が得られる。
塩基６，４１０．０３４３モル）とフマル酸３．７ｇ（
０，０３１６モル）全イソプロビルアルコール中で混合
してフマル酸塩を製造する。この混合物を蒸発乾固し、
フマル酸塩をエタノールから再結晶する。融点：２０２
−２０３°Ｃ 実施例２２−（２−プロピル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−インデ／−２−イル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イ
ミダゾール ａ） １．６ Ｍのへキサン中のブチルリチウム３０ｍ
１（０，０４８モル）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃
で、テトラヒドロフラン５０ｒｎ！、中のジイソプロピ
ルアミン６．７．ｎ！、（０，０４８モル）の溶液に加
える。この混合物を一７８℃で１時間撹拌し、テトラヒ
ドロフラン３０ｒｎ！、に溶解したメチル２，３−ジヒ
ドロ−Ｉ Ｔ−Ｉ−インデン−２−カルボキシレート７
．０５ｇ（０，０４０モル）を加える。−７８°Ｃで撹
拌を１時間続け、沃化プロパン３４ ｆｌ （１９，５
ｍ／、Ｑ、２モル）を加える。この混合物を一７８℃で
１時間撹拌し、室温にもどし、１時間撹拌を続け、混合
物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。
０，０３１６モル）全イソプロビルアルコール中で混合
してフマル酸塩を製造する。この混合物を蒸発乾固し、
フマル酸塩をエタノールから再結晶する。融点：２０２
−２０３°Ｃ 実施例２２−（２−プロピル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−インデ／−２−イル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イ
ミダゾール ａ） １．６ Ｍのへキサン中のブチルリチウム３０ｍ
１（０，０４８モル）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃
で、テトラヒドロフラン５０ｒｎ！、中のジイソプロピ
ルアミン６．７．ｎ！、（０，０４８モル）の溶液に加
える。この混合物を一７８℃で１時間撹拌し、テトラヒ
ドロフラン３０ｒｎ！、に溶解したメチル２，３−ジヒ
ドロ−Ｉ Ｔ−Ｉ−インデン−２−カルボキシレート７
．０５ｇ（０，０４０モル）を加える。−７８°Ｃで撹
拌を１時間続け、沃化プロパン３４ ｆｌ （１９，５
ｍ／、Ｑ、２モル）を加える。この混合物を一７８℃で
１時間撹拌し、室温にもどし、１時間撹拌を続け、混合
物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ
る。残留油を２．６００ ｐａ （２０ｍｍＩ（！ｉ’
）”ｉｃ、１６０〜１７０℃で蒸留し、シリカゲルカラ
ムを通して精製する（カラムを塩化メチレンと石油エー
テルの６０／４０混合物で溶出する）。
る。残留油を２．６００ ｐａ （２０ｍｍＩ（！ｉ’
）”ｉｃ、１６０〜１７０℃で蒸留し、シリカゲルカラ
ムを通して精製する（カラムを塩化メチレンと石油エー
テルの６０／４０混合物で溶出する）。
ｂ） トルエン５０−Ｉこ溶解したトリメチルアルミニ
ウム（ヘキサン中２５％）１９．７ｍ１．（３，３１’
。
ウム（ヘキサン中２５％）１９．７ｍ１．（３，３１’
。
０．０４７モル）をフラスコに入れ、これに、トルエン
２０ｍＺに溶解したエチレンジアミン３．３ｍ／（２，
８７９，０，０４８モル）を、アルゴン雰囲気下、０〜
５℃で滴下する。この混合物を５０℃に加熱し、上で得
た油６．ｓｓｇ（０，０３０モル）をトルエン２０ｒｎ
！、に溶解した溶液を滴下する。混合物を加熱してヘキ
サンを留去し、トルエンの還流温度で４５分間加熱する
。この混合物を冷却し、水４５ｒｎｌを滴加する。酢酸
エチルを加え、固形物を炉去し、有機相を分離して水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる。残留物に
石油エーテルを加えてこすり、濾過して乾燥したものの
融点は１４１〜１４２℃である。イソプロピルアルコー
ル中のフマル酸と反応させてフマル酸塩を製造し、その
塩をエタノールから再結晶する。
２０ｍＺに溶解したエチレンジアミン３．３ｍ／（２，
８７９，０，０４８モル）を、アルゴン雰囲気下、０〜
５℃で滴下する。この混合物を５０℃に加熱し、上で得
た油６．ｓｓｇ（０，０３０モル）をトルエン２０ｒｎ
！、に溶解した溶液を滴下する。混合物を加熱してヘキ
サンを留去し、トルエンの還流温度で４５分間加熱する
。この混合物を冷却し、水４５ｒｎｌを滴加する。酢酸
エチルを加え、固形物を炉去し、有機相を分離して水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる。残留物に
石油エーテルを加えてこすり、濾過して乾燥したものの
融点は１４１〜１４２℃である。イソプロピルアルコー
ル中のフマル酸と反応させてフマル酸塩を製造し、その
塩をエタノールから再結晶する。
融点＝１８６〜１８７℃
実施例３２−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２
−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミ
ダゾール トルエン５０ｒｎｌに溶解したトリメチルアルミニウム
（ヘキサン中、２５％）２．８１１１６．４ｒｎ／、０
．０３９モル）をフラスコに入し、トルエン５〇−に溶
解したＮ−メチル−エチレンジアミン２．９５ｇ（３，
５１ｍ／、０．０４０モル）をアルゴン雰囲気下、０〜
５℃で滴下する。この混合物を５０℃に加熱し、メチル
２．３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−力！レボキシ
レート４．４ＩＣ０，０２５モル）を滴加する。
−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミ
ダゾール トルエン５０ｒｎｌに溶解したトリメチルアルミニウム
（ヘキサン中、２５％）２．８１１１６．４ｒｎ／、０
．０３９モル）をフラスコに入し、トルエン５〇−に溶
解したＮ−メチル−エチレンジアミン２．９５ｇ（３，
５１ｍ／、０．０４０モル）をアルゴン雰囲気下、０〜
５℃で滴下する。この混合物を５０℃に加熱し、メチル
２．３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−力！レボキシ
レート４．４ＩＣ０，０２５モル）を滴加する。
この混合物を加熱してヘキサンを留去し、トルエンの還
流温度で４５分間加熱する。冷却し、水３７．５−を滴
下する。先の実施例と同様に処理し、フマル酸塩を得る
。融点：１７１−１７２℃失施Ｌ］ し−（２−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル）−
４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール ａ）２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデ
ン−２−カルボン酸４０．５ｇ（０，２２７モル）を、
過剰のエタノールに溶かし、チオニルクロリド３２．５
ｇ（０，２７３モル）の存在下、還流温度で８時間、エ
ステル化する。得られたエチルエステルの融点は９０〜
９１℃である。
流温度で４５分間加熱する。冷却し、水３７．５−を滴
下する。先の実施例と同様に処理し、フマル酸塩を得る
。融点：１７１−１７２℃失施Ｌ］ し−（２−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル）−
４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール ａ）２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデ
ン−２−カルボン酸４０．５ｇ（０，２２７モル）を、
過剰のエタノールに溶かし、チオニルクロリド３２．５
ｇ（０，２７３モル）の存在下、還流温度で８時間、エ
ステル化する。得られたエチルエステルの融点は９０〜
９１℃である。
ｂ）ペンタンで先ず洗浄した５０％水素化ナトリウム２
．１ｇ（０，０４４モル）を、アルゴン雰囲気下、テト
ラヒドロフラン５０ｍＺおよびジメチルホルムアミド５
−と共にコニカルフラスコに入れる。
．１ｇ（０，０４４モル）を、アルゴン雰囲気下、テト
ラヒドロフラン５０ｍＺおよびジメチルホルムアミド５
−と共にコニカルフラスコに入れる。
上で得たヒドロキシル化エステル８，２５７ （０，０
４モル）を滴下すると、水素が発生する。この混合物を
室温で１時間撹拌した後、沃化メタン１２．５ｒｄｃ２
８．４９．０．２モル）を加え、室温で更に４時間撹拌
する。
４モル）を滴下すると、水素が発生する。この混合物を
室温で１時間撹拌した後、沃化メタン１２．５ｒｄｃ２
８．４９．０．２モル）を加え、室温で更に４時間撹拌
する。
塩酸で酸性にした水にこの混合物を注ぎ込み、塩化メチ
レンで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後蒸発させる
。得られた油をシリカゲルを通して精製する（シリカゲ
ルは塩化メチレンで溶出する）。
レンで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥した後蒸発させる
。得られた油をシリカゲルを通して精製する（シリカゲ
ルは塩化メチレンで溶出する）。
リトルエン４０−およびヘキサン中の１．６Ｍのトリメ
チルアルミニウム溶液２０．７ ｒｎ！、（０，０４９
５モル）を反応器に入れる。トルエン２０ｍ！、に溶解
したエチレンジアミン３．０４１（０，０５０６モル）
を、温度を０〜５℃に保持しながら滴下する。
チルアルミニウム溶液２０．７ ｒｎ！、（０，０４９
５モル）を反応器に入れる。トルエン２０ｍ！、に溶解
したエチレンジアミン３．０４１（０，０５０６モル）
を、温度を０〜５℃に保持しながら滴下する。
この混合物を室温番こし、５０℃に加熱して、上で得た
油’ｌ（０，０３１７モル）をテトラヒドロフラン３０
ｒｎｌに溶解したものを滴下する。この混合物を加熱し
てヘキサンを留去し、トルエンの還流温度で４５分間加
熱する。混合物を冷却し、水４５−で加水分解し、酢酸
エチルを加える。有機相を分離し、洗浄し、乾燥して蒸
発させる。残留物ヲ取す、イソプロピルアルコール中で
フマル酸塩を製造する。
油’ｌ（０，０３１７モル）をテトラヒドロフラン３０
ｒｎｌに溶解したものを滴下する。この混合物を加熱し
てヘキサンを留去し、トルエンの還流温度で４５分間加
熱する。混合物を冷却し、水４５−で加水分解し、酢酸
エチルを加える。有機相を分離し、洗浄し、乾燥して蒸
発させる。残留物ヲ取す、イソプロピルアルコール中で
フマル酸塩を製造する。
融点：１２９−１３０℃
以上の実施例と同様にして製造した本発明の化合物を以
下の表に挙げる。
下の表に挙げる。
本発明に係る化合物を薬理実験にかけたところ、α２−
アンタゴニストとしての作用を有することがわかった。
アンタゴニストとしての作用を有することがわかった。
この目的のために、インビトロに於いて、α２−リセプ
ターについてのアンタゴニストとしての強さおよび選択
性について本発明化合物を試験した。
ターについてのアンタゴニストとしての強さおよび選択
性について本発明化合物を試験した。
Ｇ、Ｍ、Ｄｒｅｗの方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ４２ （１
９７７）、 １２３−１３０）により、ブラシシフ （
ｐｒａｚｏｓ ｉｎ） ３ Ｑ ｎモルおよびコカイン
１μモルの存在下、周波数Ｑ、ｌＨｚで刺激したラット
の輸精管に対する、よく知られたα２−アゴニストであ
るクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）の阻止効果につい
てｐ ＡＺ 値を測定した。本発明化合物のｐ Ａ
２ 値は６，０〜８，３であった。
ｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ４２ （１
９７７）、 １２３−１３０）により、ブラシシフ （
ｐｒａｚｏｓ ｉｎ） ３ Ｑ ｎモルおよびコカイン
１μモルの存在下、周波数Ｑ、ｌＨｚで刺激したラット
の輸精管に対する、よく知られたα２−アゴニストであ
るクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）の阻止効果につい
てｐ ＡＺ 値を測定した。本発明化合物のｐ Ａ
２ 値は６，０〜８，３であった。
一方、マウスについての急性毒性を腹腔内投与で調べた
所、致死量ＬＤ５ｏは１０〜６０■／即であった。
所、致死量ＬＤ５ｏは１０〜６０■／即であった。
本発明に係る化合物は、うつ病（この化合物だけ、ある
いはニューロン催眠機構を阻害する物質回腸の治療に使
用することができる。
いはニューロン催眠機構を阻害する物質回腸の治療に使
用することができる。
本発明の化合物は、適当な賦形剤とともに、経口投与、
直腸内投与または非経腸投与に適した剤型、例えばカプ
セル、錠剤、ペレット、液体カプセル、溶液または飲用
シロップあるいは懸濁液などにすることができる。経口
投与の場合の１日の投与量は、１〜３０ｒＩｌｆＩ／Ｋ
ｙとすることができる。
直腸内投与または非経腸投与に適した剤型、例えばカプ
セル、錠剤、ペレット、液体カプセル、溶液または飲用
シロップあるいは懸濁液などにすることができる。経口
投与の場合の１日の投与量は、１〜３０ｒＩｌｆＩ／Ｋ
ｙとすることができる。
特許出顆人 シンセラポ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １゜式： 〔式中、Ｒ１は水素、ＣＩ Ｃ４アルキル、ベンジル
、フェネチルまたはメトキシであり、ｋ′は水素または
メチルである〕 で示される化合物およびその塩。 に２ 〔式中、１は水素、Ｃ，−０４アルキル、ベンジル、フ
ェネチルまたはメトキシであり、ｋ′は水素またはメチ
ルである〕 で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式
： 〔式中、１は前記と同意義であり、ｋ′はメチルまたは
エチルを表わす〕 で示される化合物を、式： ％式％ 〔式中、Ｒ２は前記と同意義である〕 で示される化合物と反応させ、要すれば、得られた生成
物をその塩に変換することを特徴とする方法。 ３、式： 〔式中 Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジル、
フェネチルまたはメトキシであり Ｒ２は水素またはメ
チルである〕 で示される化合物またはその塩を必須成分とするうつ病
、低血圧および術後の麻痺回腸の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8304524 | 1983-03-18 | ||
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