JPH01299273A - キノリン―２，５―ジオンを含有する医薬組成物、新規なキノリン―２，５―ジオンおよびその製造方法 - Google Patents

キノリン―２，５―ジオンを含有する医薬組成物、新規なキノリン―２，５―ジオンおよびその製造方法

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JPH01299273A
JPH01299273A JP1059464A JP5946489A JPH01299273A JP H01299273 A JPH01299273 A JP H01299273A JP 1059464 A JP1059464 A JP 1059464A JP 5946489 A JP5946489 A JP 5946489A JP H01299273 A JPH01299273 A JP H01299273A
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Erich Muller
エーリッヒ　ミューラー
Josef Nickl
ヨゼフ　ニックル
Armin Heckel
アルミン　ヘッケル
Gunther Engelhardt
ギュンテル　エンゲルハルト
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Dr Karl Thomae GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリン−２，５−ジオン類はすでに文献に記載されて
いるがその薬理学上の性質については何ら言及されてい
ないＣＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、　３０８．５８８−５９
４　（１９７５）、　Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　２
２．１５０３−１５０９（１９８５）；　Ｊ、Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、　３３．１０８９−１０９２　（１９６８
）；εｕｒ、Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　１４．４９
９−５０６（１９７９）；　Ｃｈｅｍ。
Ｂｅｒ、１０３．２４０３−２４１０　（１９７０）；
　Ｃ，Ａ、　６７゜９９６８９；　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ
、　Ｃｈｉｍ、　　Ｂｅｌｇｅ　　８８．６７１−６７
６（１９７９）；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４６
．３７１９−３７２１　（１９８１）；Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９６５．２４４１−２４
４４；　Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　
　１９６？、　２５６３−２５６６およびＪ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、
　ｌ　１９８４．２８７−２９０を参照されたい〕。
また、特開昭第！５１−３２５６８号は、なかんずく、
エチルまたはアリル基でもっである位置で置換した５−
（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，４−
ジヒドローカルポスチライル誘導体を開示しているが、
これら誘導体を調製するのに必要な１−エチルおよび１
−アリル−５−オフソーへキサヒドローカルボスチライ
ルは明白には記載されていない、。
今回、式： のキノリン−２，５−ジオン、および該化合物が光学活
性炭素原子を含む場合の光学活性鏡像体が価値ある薬理
学上の性質、特に鎮痛、解熱および／薫たは抗炎症効果
を有することを見い出した。
上記の式Ｉにおいて、 ＡおよびＢは各々水素原子を示すかあるいは一緒になっ
て炭素−炭素結合を示し、 Ｒ，は水素原子；フェニル、フルオロフェニル、クロロ
フェニルまたはブロモフェニル基により、カルボキシル
基によりまたは総計で２〜４の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基により任意に置換されていてもよい１
〜３個の炭素原子を有するアルキル基；４〜６個の炭素
原子を有するアルキル基；３〜６個の炭素原子を有する
シクロアルキル基；３〜５個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたはアルキニル基；２−または３−位置でヒドロ
キシ、アルコキシまたはアルキルメルカプト基（このア
ルコキシまたはアルコキシメルカプト置換基は１〜３個
の炭素原子を含み得る）で置換した２〜３個の炭素原子
を有するアルキル基；ハロゲン原子によりまたはアルキ
ル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはア
ルコキシ基によって任意に置換されていてもよいフェニ
ル基；またはテトラヒドロフルフリル基を示し、Ｒ２は
水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
を示し、 Ｒ１は水素原子、トリオフルオロメチル、フェニルまた
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ある
いは Ｒ２とＲ３は一緒になって３〜５個の炭素原子を含むｎ
−アルキレン基を示し、 Ｘは１〜３個の炭素原子を有する１個または２個のアル
キル基で任意に置換されていてもよいメチレン基を示す
。
新規であるキノリン−２，５−ジオン類は、ＡおよびＢ
が一緒になって炭素−炭素結合を示す場合には、Ｒ２が
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、Ｒ１，
Ｒ３およびＸが前述したとおりであるか、またはＲ，が
水素原子、メチル基およびエチル基以外の前述のＲ３に
ついて定義した意味を有し、Ｒ２、Ｒ１およびＸは前述
したとおりであるか；あるいはＡおよびＢが各々水素原
子である場合には、Ｒ８が水素原子、メチル基およびベ
ンジル基以外の前述のＲ９について定義した意味を有し
、Ｒ，、Ｒ，およびＸが前述したとおりであるか、また
はＲ２が２〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し
、Ｒ，、Ｒ，およびＸが前述したとおりであるものであ
る。
かくして、本発明は疼痛、熱および炎症の制御およびか
ぜ症状の制御に適する式Ｉの化合物を含有する医薬組成
物、式Ｉの新規なキノリン−２゜５−ジオン類、並びに
これらの調製方法に関する。
前述の基Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒ３およびＸの定義の例とし
ては、 Ｒ５は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−フェニル、ｎ
−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロフ
ェニル、シクロヘキシル、アリル、ｎ−ブドー２−エニ
ル、ｎ−ブドー３−エニル、ｎ−ベント−２−エニル、
ｎ−ベント−３−エニル、プロパルギル、ｎ　　７’ト
ー２−イニル、ｎ−ブドー３−イニル、ｎ−ベント−２
−イニル、ｎ−ベント−３−イニル、２−メチル−ｎ−
ブドー２−エニル、ベンジル、フルオロベンジル、クロ
ロベンジル、ブロモベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−　（２
−クロロフェニル）−エチル、カルボキシメチル、１−
カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、１−カルボ
キシ−ｎ−プロピル、２−カルボキシ−ｎ−プロピル、
３−カルボキシ−プロピル、メトキシカルボニルメチル
、１−エトキシカルボニル−エチル、２−イソプロポキ
シカルボニル−エチル、３−エトキシカルボニル−ｎ−
プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ
−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２
−メトキシ−エチル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、２
−ｎ−プロポキシ−１−メチル−エチル、２−メチルメ
ルカプト−エチル、２−エチルメルカプト−ｎ−プロピ
ル、２−イソブチルメルカプ）−１−メチル−エチル、
３−メチル−メルカプト−ｎ−プロピル、フェニル、フ
ルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヒ
ドロキシフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、
イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフ
ェニル、ｎ−プロポキシフェニルまたはテトラヒドロフ
ルフリル基を示し得・ Ｒ２は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは
イソプロピル基を示し得、 Ｒ３は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、トリフルオロメチルまたはフェニル基を示し
得、または、 Ｒ２とＲ３は一緒になってｎ−プロピレン、ｎ−ブチレ
ンまたはｎ−ペンチレン基を示し得、さらに、 Ｘはメチレン、メチル−メチレン、ジメチルメチレン、
メチル−エチル−メチレン、ジエチル−メチレンまたは
ｎ−プロピル−メチレン基を示し得る。
次の各化合物は、本発明の範囲に属するものの実施例で
は明示しないものであるが、例として以下に記する： ■−プロピルー３．４，７．８−テトラヒドロ−２，５
（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−ジオン、１−ｎ−ブチル−
３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリン−ジオン、１−アリル−３，４，７，８−テ
トラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、
および１−プロパルギル−３，４，７，８−テトラヒド
ロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンしかしなが
ら、前述の一般式Ｉの好ましい化合物は、 ＡおよびＢが各々水素原子を示すかまたは一緒になって
炭素−炭素結合を示し、 Ｒ１が水素原子；１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基；２−位置でヒドロキシ、メトキシ、メチルメルカプ
トまたはフェニル基で置換したエチル基；フッ素、塩素
または臭素原子によりまたはメチルまたはメトキシ基に
より任意に置換されていてもよいフェニル基；シクロヘ
キシル、３−メトキシ−プロピル、アリル、プロパルギ
ル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ベ
ンジル、クロロベンジルまたはテトラヒドロフルフリル
基を示し； Ｒ２が水素原子またはメチル基を示し；Ｒ３が水素原子
、メチル、エチノペ　トリフルオロメチルまたはフェニ
ル基を示すか、または　１Ｒ２およびＲ３が一緒になっ
てｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレン基を示し、そして Ｘがメチレン、メチル−メチレンまたはジメチルメチレ
ン基を示す、 ところの化合物であり、一方、好ましい新規なキノリン
−２，５−ジオン類は、 ＡおよびＢが一緒になって炭素−炭素結合を示す場合に
は、Ｒ２がメチル基を示し、Ｒｔ　、Ｒ３およびＸが前
述したとおりであるか、あるいはＲ１が水素原子、メチ
ル基およびエチル基以外の前述のＲ，について定義した
意味を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＸが前述したとおりであ
るか、あるいはＡおよびＢが各々水素原子を示す場合に
は、Ｒ。
が水素原子、メチル基、エチル基、アリル基およびベン
ジル基以外の前述のＲ１について定義した意味を有し、
Ｒ２、ＲａおよびＸが前述したとおりである化合物であ
る。
特に好ましい前述の式１の化合物は、 ＡおよびＢが各々水素原子を示すかまたは一緒になって
炭素−炭素結合を示し、 Ｒ１が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基、または２−位置でヒドロキシ、メトキシまたはメチ
ルメルカプト基で置換したエチル基であり、 Ｒ２が水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３が水素原子
を示すか、またはＲ２が水素原子を示し、Ｒ５がメチル
またはエチル基を示し、 Ｘがメチレン基を示す、 化合物であり、また、特に好ましい新規なキノリン−２
，５−ジオン類は、 ＡおよびＢが一緒になってもう一つの炭素−炭素結合を
示す場合には、Ｒ２がメチル基を示し、Ｒ３が水素原子
を示し、Ｒ２およびＸが前述したとおりであるか、また
はＲ，が水素原子、メチル基およびエチル基以外の前述
のＲ４について定義した意味を有し、Ｒ２、Ｒ３および
Ｘが前述したとおりであるか、または ＡおよびＢが各々水素原子を示す場合には、Ｒ７が水素
原子、メチル基およびエチル基以外の前述のＲｔ　につ
いて定義した意味を有し、Ｒ，、Ｒ。
およびＸが前述したとおりである、 化合物である。
上述の新規なキノリン−２，５−ジオン類は次の方法に
より本発明に従って得られる：（ａ）式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，、Ｒ１およびＸは前述したとおり
である） の化合物と式： （式中、Ｒ，は前述したとおりである）のアミンとの反
応。
この反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレンまたはベンゼンのような溶媒中または溶媒と
しての過剰の弐■のアミン中で、−３０℃〜１８０℃の
温度好ましくは１５〜５０℃の温度で実施する。しかし
ながら、反応は溶媒なしで行ってもよい。
（ｂ）式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，、Ｒ３およびＸは前述したとおり
であり、Ｚｌはヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシ基またはハロゲン原子のような求核性残
基を示す）と式： （式中、Ｒ１は前述したとおりである）との反応。
この反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレンまたはベンゼンのような溶媒中または溶媒と
しての過剰の式■のアミン中で一３０℃〜２００℃の温
度で好ましくは１４０℃〜１８０℃の温度で行う。しか
しながら、反応は溶媒なしで行ってもよい。
（Ｃ）　　Ｒ１が水素原子である式Ｉの化合物の調製＝
Ｒ。
（式中、Ａ、　　Ｂ、　Ｒ２、Ｒ３およびＸｉｔ前述し
たとおりである） の脱カルボキシル化。
この脱カルボキシル化は、好ましくは、キノリン、コリ
ジン、ジメチルスルホキシド、ジフェニル、テトラリン
、デカリン、０−ジクロロベンゼン、エチレングリコー
ルまたは２−ｎ−ブトキシェタノールのような高沸点溶
媒中および必要に応じての銅粉末のような反応促進剤の
存在下で昇温下、例えば、８０℃以上の温度好ましくは
１００℃〜２００℃の温度で行う。しかしながら、反応
は溶媒なしで行ってもよい。
しかしながら、特に有利なのは反応を反応混合物中で一
数式■の化合物を調製することによって、例えば、メチ
ルまたはイソプロピルエステルのような相応するエステ
ルをジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中でアル
カリ金属ハライド好ましくは塩化リチウムまたは塩化ナ
トリウムの存在下および水の存在下で加熱することによ
って行うことである。必要な水の量は使用するエステル
基準で通常等モル量の２〜６倍、好ましくは、等モル量
の３〜４倍である。
弐Ｖの化合物は反応混合物中でも調製し得る。
（ｃｔ）　　Ｒ１が水素原子以外の前述した意味を有す
る場合の式Ｉの化合物の調製： 式： （式中、Ａ、　Ｂ、　　Ｒ２、Ｒ３およびｘ＋を前述し
たとおりである） の化合物と、式： ％式％（） （式中、Ｒ＋’は水素原子以外の前述のＲ，について定
義した意味を有し、Ｙは）１０ゲン原子、例えば、塩素
、臭素または沃素原子、またはスルホニルオキシ基、例
えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−）ルエンスル
ホニルオキシ基のような求核性残基を示すか、Ｙは基Ｒ
１’の２〜６個の炭素原子を有するアルキル基のβ−水
素原子と一緒になって酸素原子を示す）の化合物との反
応。
上記アルキル化は、メタノール、エタノール、ジエチル
エーテル、アセトン、塩化メチル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシドのような適当な溶媒中で好ましくはアセトン
、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの
ような非プロトン性溶媒中で、炭素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムのよ
うな無機塩基の存在下に、沃化メチル、硫酸ジメチル、
臭化エチル、硫酸ジエチル、ベンジルクロライド、臭化
ｎ−プロピル、臭化イソプロピル、２−ヒドロキシ−エ
チルブロマイド、エチレンオキサイドまたはｎ−プロピ
レン−２，３−オキシドのような適当なアルキル化剤に
よって０〜１００℃の温度好ましくは１０〜５０℃の温
度において行う。
（ｅ）ＡおよびＢが各々水素原子を示す場合の式Ｉの化
合物の調製： 式： （式中、Ｒ３およびＸは前述したとおりである）のエナ
ミノケトンと式： Ｒ，−ＣＨ＝Ｃ−Ｃｏ−Ｚ２　　　　（ｒＸ）（式中、
Ｒ２およびＲ３は前述したとおりであり、Ｚ２はヒドロ
キシ基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基また
はハロゲン原子のような求核性残基を示す） の化合物との反応。
この反応は、テトラリン、デカリン、ジフェニルマフ’
ｌ：　ｉ；！　ｏ−ジクロロベンゼンのような高沸点溶
媒中で好ましくは溶媒なしで、昇温下、例えば、１００
〜２５０℃の温度好ましくは１２０〜１８０℃の温度で
通常行う。しかしながら、特に有利なのは反応を加圧容
器中で行うことである。
すでに前述したように、新規な化合物はその各鏡像異性
体、鏡像異性体混合物またはラセミ体の形で、あるいは
、これら化合物が２個の不斉炭素を含む場合には、その
ジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体混合物の
形で生じ得る。
即ち、１個の光学活性センターのみを含有する一数式■
の化合物はそれ自体公知の方法（Ａｌｌｉｎｇｅｔ岨し
、およびＥｌｅｉｌ　Ｗ、Ｌ、、　”　）ピックス　イ
ンステレオケミストリー（Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｓｔｅ
ｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　Ｖｏｌ、　６．　Ｗ
ｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、１９７１を参
照されたい）、例えば、光学活性溶媒からの再結晶によ
りその光学鏡像体に分割される。
さらに、得られた２個の不斉炭素原子を有する一数式■
の化合物はそれ自体公知の方法、例えば、クロマトグラ
フィーおよび／または分別晶出を用いてその物理的−化
学的差異に基づく各ジアステレオ異性体に分離できる。
かくして得られた対の鏡像異性体は、その後、前述した
ようにして、その各光学鏡像体に分割できる。
出発物質として使用する式■〜式■の各化合物は文献公
知の方法により得られる。
即ち、式■または■の化合物は相応するシクロヘキサン
−１，３−ジオンを相応するカルボン酸誘導体と反応さ
せることによって得られる。
新規であり得る式■の化合物は相応する２−アミノ−メ
チレン−シクロヘキサン−１，３−ジオンをシアノアセ
テートと反応させ次いでケン化することによりまたは相
応するシクロヘキサン−１゜３−ジオンをアルコキシメ
チレンシアノアセテートと反応させ次いでケン化するこ
とにより得られ、式■の化合物は相応する１−アミノ−
シクロヘキサン−３−オンの相応するα、β−不飽和カ
ルボン酸誘導体による環化によって得られる。
４−位置に唯一の光学活性中心を有する式Ｖの立体選択
性出発化合物はＢｎｄｅｒｓ等により“７ｅｔｒａ−ｈ
ｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　　　：こ８．　３７
９５−３７９８（１９８７）”に記載された方法と同様
にして調製できる。そのためには、例えば、（Ｓ）−１
−アミノ−２−メトキシメチル−ピロリジンをジメドン
またはシクロヘキサン−１，３−ジオンによって相応す
る（Ｓ）−ヒドラジン誘導体に転化し二次いで、これを
、例えば、ｎ−ブチルリチウムによる一７８℃での金属
化後、相応するベンジリデン−マロネートと反応させる
。得られる（ＳＲ）−２−Ｃ（２−ビス（アルコキシカ
ルボニル）−１−フェニル）−エチル］　−３−Ｃ（２
−メトキシメチル）−ピロシゾンー１−イル〕−エンー
アミノ−シクロヘキサン−３−オンは環化して相応する
キノリンジオンを調製し、これを、例えば、亜鉛／氷酢
酸による酸性還元および同時ケン化によって所望の弐■
化合物に転化し、これは単離しない。
本発明さらに別の局面は、式： 〔式中、Ｒ１およびＸは前述したとおりであり、Ｒ１’
　は水ｓ原子；フェニノペフロオロフェニル、クロロフ
ェニルマタはブロモフェニル基により、カルボキシ基に
よりまたは全部で２〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基により任意に置換されていてもよい１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基；４〜６個の炭素原
子を有するアルキル基；３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基、２−または３−位置でヒドロキン、ア
ルコキシまたはアルキルメルカプト基（該アルコキシま
たはアルキルメルカプト置換基は各々１〜３個の炭素原
子を有し得る）により置換した３〜５個の炭素原子を有
するアルケニルまたはアルキニル基；またはテトラヒド
ロフルフリル基を示し、Ｒ１は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基を示し、あるいは　、 Ｒ１’は水素原子以外の上記Ｒ１’について定義した意
味を有し、Ｒ４は直接または相応するカルボン酸に転化
後に相応するＲ、’、Ｒ３およびＸが前述したような式
Ｉの化合物に転化できる水素原子を示す〕 の新規なキノリンジオン類である。
本発明によれは、上記の新規化合物は、式：（式中、Ｘ
は前述したとおりである） のシクロヘキサン−１，３−ジオンを式：〔式中、Ｕｌ
は水素原子を示し、Ｕ２は隣接のＣＨ基の水素原子と一
緒になって式： ％式％ Ｕｌは隣接のＣＨ基の水素原子と一緒になって式： の基を示し、Ｕ２は水素原子を示し、 Ｒ５は前述したとおりであり、各Ｒ５は、同一または異
なっていてもよく、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基を示すコ のシアノアセテートと反応させ； 得られる式： （式中、Ｒ５およびＸは前述したとおりであり、またＲ
３も前述したとおりである） のテトラヒドロフマリノンを、式： （式中、ＴＩＲＩ′は前述したとおりである）のアミン
と反応させ、次いで、必要に応じて、かくして得られた
エステルの加水分解を行うことによって得られる。
環化反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジオキサンまたはクロロホルム中で
、必要に応じてナトリウムエトキサイド、水酸化カリウ
ム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドまたは水素化ナト
リウムのような塩基の存在下に、−２０〜＋５０℃の温
度好ましくは周囲温度で行う。
式■のアミンとのその後の反応はエタノーノペジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ク
ロロホルムのような溶媒中でまたは式■のアミン自体を
溶媒として、０〜５０℃の温度好ましくは周囲温度で行
う。
弐■またはＸの生成物が得られるその後の加水分解は、
好ましくは、エタノール／水、ジオキサン／水または水
のような水性溶媒中で好ましくは塩酸または硫酸のよう
な酸の存在下または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのような塩基の存在下に、昇温下好ましくは反応混
合物の沸点下に行う。
式Ｉａの化合物は、上記のようにして得られた式Ｘの化
合物から前述の方法（Ｃ）に従って特許請求の範囲１８
項で特徴付けしたようにして特に有利に得ることができ
る。
すでに前述したように、−数式■の各化合物は価値ある
薬理特性、特に解熱、鎮痛および／または抗炎症特性を
有する。
例えば、次の各化合物： Ａ＝１−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
Ｈ）−キノリンジオン、 Ｂ＝３−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−ジオン、Ｃ＝ｔ−メチル
−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ
）−キノリンジオン、Ｄ＝４−メチル−７，８−ジヒド
ロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、 Ｅ＝３−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
Ｈ）−キノリンジオン、 Ｆ＝１．３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−２゜５　　
（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン−ジオン、Ｇ＝１−エチル−
４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリンジオン、Ｈ＝１−ｎ−ブチル−４−メチル−
７，３−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジ
オン、および １＝１−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを次のようにして試
験した。
１、　ラットにおける炎症の痛みに対する効果をＲＡＮ
ＤＡＬＬおよび５ＥＬＩＴＴＯの方法を用いて試験した
（Ａｒｃｈ、　　ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　
　１１１．　４０９（１９５７））。各試験物質を体重
１００〜１３０ｇの雄ラットに、酵母の皮下投与の９０
分または１３０分後に、１％メチルセルロース中の粉砕
物（１，Ｏｍｆ／動物１００ｇ）として、食道チューブ
により投与した。種々の投与量を投与後９０分または４
５分で測定した疼痛限界値から、ＥＤｓ。を直線回帰分
析により疼痛限界値を５０％まで上昇させる投与量とし
て測定した。
次の表は得られた結果を示す： Ａ　　　　　　　　　８．７　　　　　　　　８．１Ｂ
　　　　　　　　３７．０　　　　　　　３９、ＯＣ１
５，０２１、Ｏ Ｄ　　　　　　　　２１０　　　　　　　３４．０Ｅ　
　　　　　　　３１．０　　　　　　　３６．　ＯＦ　
　　　　　　　１２．５　　　　　　　１２．１Ｇ　　
　　　　　　　５．１　　　　　　　　５．９８　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１９、１！　　　　　
　　　ｌ　３．０　　　　　　　１６．０２、　マウス
における熱透発痛みに対する結果をＣＨＥＮおよびＢＥ
ＣＫＭＡＮの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ　１１３゜６３１　
　（１９５１））を用いて試験した。平均体重２０ｇの
雄マウスに各試験物質を１％メチルセルロース中の粉砕
物（０，１ｍｇ／動物１０ｇ）として食道チューブによ
り投与した。種々の投与量を投与後に観察した個々の反
応時間の延長から、ＥＤ、。、を直線回帰分析により反
応時間を２倍にした投与量として計算した。
次の表は得られた結果を示す： Ａ　　　　　　　　　７１ Ｂ　　　　　　　１５５ Ｃ９９ Ｄ　　　　　　　　　９８ Ｅ　　　　　　　１３５ Ｆ　　　　　　　１０９ Ｇ　　　　　　　　　５９ Ｈ１０１ １Ｔ。
３、機械的に誘発させた痛みに対する効果をＨＡＦＦＮ
ＥＲによるティルクランプ法により試験した（Ｄｔｃｈ
、　ｍｅｄ、Ｗｓｃｈｒ、５４．　７３１　　（１９２
９））。
体重１９〜２４ｇの雄マウスに各試験物質を１％メチル
セルロース中の粉砕物（０，１ｍｇ／動物１０ｇ）とし
て食道チューブにより投与した。
３０分間隔で、もはやクランプの締付けに反応しないマ
ウスの数を処理後に測定した。
ＥＤｓｏはプロビット分析により種々の投与後に疼痛反
応を示さない動物の割合から計算した。
次の表は得られた結果を示す： Ａ　　　　　　　　８０ Ｂ　　　　　　　１００ ｃ　　　　　　　１２９ Ｄ　　　　　　　１２９ Ｅ　　　　　　　１０２ Ｆ　　　　　　　　８６ Ｇ　　　　　　　　　２６ ４、体温上の効果を体重１２０〜１４０ｇの正常体温ラ
ットで試験した。各試験物質を食道チューブにより１％
メチルセルロース中粉砕物として投与した（Ｌ、Ｏｍｌ
／動物１００ｇ）、種々の投与量後に観察した直腸体温
の低下から、ＥＤ〜１．５’　Ｃを体温を１゜５℃まで
低下させた投与量として直線回帰分析により計算した。
次の表は得られた結果を示す： Ａ　　　　　　　　　２９ Ｂ　　　　　　　　　３５ Ｃ２６ Ｄ　　　　　　　　　２５ Ｅ　　　　　　　　　３４ Ｆ　　　　　　　　　３６ Ｇ　　　　　　　　　１１ Ｈ３６ ５、急性毒性を平均体重２０ｇの雄雌両方のマウスまた
はラットにおいて測定した。各試験物質を食道チューブ
により１％メチルセルロース中の粉砕物として投与した
（０．２ｒｄ／動物１０ｇ）。可能な限り、ＬＤｓ。を
ＬＩＴＣＨＦＩＥＬＤおよびＷＩＬＣＯＸＯＮ　（Ｊ、
Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、９６
．９９（１９４９））に従って種々の投与量を受は入れ
た後１４日以内に死亡した動物の割合から計算した。
次の表は得られた結果を示す： Ａ　　　　　　７６７　　　　　４８９Ｂ　　　　　１
２２０　　　　　６５９Ｃ９８５７４８ Ｄ　　　　　　　　　　　　　１３７０Ｅ　　　　　８
２５　　　　　− Ｆ　　　　　　２９６　　　　　３９６Ｇ　　　　　　
　−− Ｈ−− Ｉ　　　　　　　−− 知見した上記の薬理特性は一般式Ｉの化合物がアミノフ
ェナジンと同じタイプの鎮痛剤および／または解熱剤で
あることを示している。従って、−数式Ｉの化合物は頭
痛、歯痛、生理痛、神経痛、片頭痛、手術後および出血
後疼痛のような疼痛を鎮静するのにまた発熱および炎症
またはカゼ症伏を鎮静するのに適している。
一般式Ｉの化合物は、必要に応じて他の活性物質と組合
せて、１種またはそれ以上の不活性担体および／または
希釈剤、例えば、水、コーンスターチ、ポテトスターチ
、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、硬質油
脂、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの適当な
混合物と調合してそのままのまたはコーティングした錠
剤、カプセル、粉末、坐薬、懸濁液および溶液のような
通常のガレヌス製剤として調合できる。成人における一
回投与量は２５〜１２００ｍｇ、好都合には５０〜６０
０ｍｇ、好ましくは１００〜３００ｍｇである。
以下の実施例を本発明を例示することを目的とする： 実施例Ａ ７．８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジ
オン ａ）エチル７．８−ジヒドロ−’２．５　　（１Ｈ，６
Ｈ）４５、Ｏｇ（０，２６９モル〉の２−ジメチルアミ
ノメチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオンおよび４
３ｍ　（１，５Ｘ０．２６９モル）のエチルシアノアセ
テートを４００ｄの無水アルコール中で１．５時間還流
させた。冷却後、沈殿した淡黄色結晶を吸引濾過し、少
量の冷エタノールで洗浄し乾燥させた。
融点：　２２７〜２３３．５℃ 収量：６０．９ｇ（理論値の９６．１％）５０、０　ｇ
のエチル７．８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キ
ノリンジオン−３−カルホキ／レートを１０００ｍｊ！
の半濃縮塩酸と１６時間撹拌した。生成した結晶沈澱物
を吸引濾過し、小量の水で洗浄し、７０℃で乾燥させた
。
融点：　２５０℃ 収量：３３．９ｇ（理論値の７７．７％）ｃ）７．８−
ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン ３６．５ｇ　（０，１７６２モル）の７．８−ジヒドロ
−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボ
ン酸を３３０ｍｌのキノリン中４．Ｏｇの銅粉末と共に
窒素雰囲気下に２３０℃の油浴中で加熱した。内部温度
が６０℃を越えるとすぐに、ガスが初めはゆっくりと次
いでかなり激しく発生し始め、ガスの発生は３０分後に
再び消え始め４０分後に止った。次いで、銅粉末を静置
して残存させ、まだ１６０℃の上澄液をデカンテーショ
ンし、次いで、さらに冷却しながら、最終的には水浴中
で撹拌し、その時点で結晶が生じた。粗生成物を吸引濾
過し、活性炭を加えた４００ｍ１のエタノール／水（７
：　３）から再結晶させた。
融点＝　３０２〜３０３℃ 収量：１６．６ｇ（理論値の５７．６％）実施例Ｂ ３．３６ｇ　（０，０２０６モル）の７．８−ジヒドロ
−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを５．６９ｇ
　（２ｘ０．０２０６モル）の粉末無水炭酸カリウムお
よび１．９２ｍ１（１，５Ｘｏ、０２０６モル）の沃化
メチルと３５ｍ１のジメチルホルムアミド中で１６時間
、周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を吸引濾過し、
溶媒を真空下で蒸発除去し、残留物をクロロホルム／酢
酸エチルから再結晶させた。
融点：　２０３〜２０５℃ 収量：３．１ｇ（理論値８４．９％） 実権例Ｃ ２３１，２ｇ（２，０モル）のシクロヘキサン−１゜３
−ジオン（９７％）を窒素雰囲気下に２．５時間６７０
ｍｌの無水アルコール中で３２５．３ｇ（１，２５×２
．０モル）のエチルアセトアセテートおよび４．８８ｇ
　（０，０２ｘ２モル）の４−ジメチルアミノピリジン
とリフラックスさせた。次いで、６５．１ｇ　（０，２
５Ｘ２．０モル）のエチルアセトアセテートを再び加え
、混合物をさらに３時間沸とうさせた。その後、上記の
ピリジンを真空中で蒸発除去し、次いで油状残留物をま
だ温いうちに１００ｍｔ’のシクロヘキサン／酢酸エチ
ル（１：　ｌ）混合物と共に撹拌した。晶出する反応生
成物を吸引濾過し乾燥させた。
収量：　　１３６．９ｇ（理論値の３９．２％）母液を
ロータリーエバポレーターを用いて真空中で溶媒から分
離し、さらに油状残留物を真空中で蒸発させた。蒸留物
は白色結晶物質に固化した。
ＢｐＯ，１〜０．１５＝１９０〜２１０℃収　量：　　
１２６ｇ（理論値の３５．４％）総収量：　　２６５．
６ｇ（理論値の７４．５％）融　点：　９６〜９７℃（
酢酸エチル／塩化メチレンを用いてシリカゲル上でのカ ラムクロマトグラフィ後） 次の化合物を同様にして調製した： ４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマリン
−５−オン 融点：　５４〜５５℃ ４．４６ｇ　（０，０２５モル）の４−メチル−５゜６
．７．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを撹拌オ
ートクレーブ中で１５０ｍ１の飽和メタノール性アンモ
ニア中で１８０℃に３時間加熱した。
冷却後、メタノール性アンモニアをロータリーエバポレ
ーターを用いて蒸発除去し、残留物を活性炭を用いエタ
ノールから再結晶させた。
融点＝　２７８〜２８０℃ 収量：４．０１ｇ（理論値の６４．７％）実施例Ｄ ４．４６ｇ（０，０２５モル）の４−メチル−５゜６、
７．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを一９℃に
予冷した１００−のメタノール中４１．９ｇの液状メチ
ルアミンの混合物中で溶解し、オートクレーブ中で１８
０℃に３時間加熱した。冷却後、メタノールとメチルア
ミンをロータリーエバポレーターを用いて蒸発除去し、
残留物を塩化エチレン／エタノール（９５：　５）を用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しさらにシ
クロヘキサン／酢酸エチル（１：１）から再結晶させた
。
融点：　１２０〜１２１．５℃ 収量：３．７７ｇ（理論値の７８．９％）実施例Ｅ ンジオン 実施例Ｇと同様にして１−アミノ−５，５−ジメチルシ
クロヘキサン−３−オンとメタクリル酸とからオートク
レーブ中で１時間で調製した。
融点：　１９８〜２００℃ 収量：　理論値の２８．９％ 実施例Ｆ ４．７，７．−）ジメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−クマリン−５−オンとメタノール性アンモニアか
ら実施例Ｃの（ｂ）と同様にして調製した。
融点：　３０５〜３０７℃ 収量：　理論値の５６．０％ 実施例Ｇ ７５．００ｇ　（０，６７５モル〉の１−アミノ−シク
ロヘキサン−３−オンおよび６５．６５ｇ（１，３５Ｘ
０．６７５モル）のアクリル酸を窒素雰囲気下に１８０
℃に加熱した油浴中で３時間撹拌した。混合物を冷却し
１０１００Ｏ’のメタノールから再結晶させた。
融点＝　１９２〜１９４．５℃ 収量：　理論値の４５．１％ 実施例Ｈ ３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（ＩＨ。
６Ｈ）−キノリンジオンと沃化メチルとから炭酸カリウ
ムを用いてアセトン中で調製した。
融点＝　７２〜７４℃ 収量：　理論値の８２．９％ 実施例Ｉ 実施例Ｈと同様にして、３，４．７．８−テトラヒドロ
−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオント臭化ベンジ
ルとから調製した。
融点：６３．５℃〜６５℃ 収量：　理論値の９８．４％ 実施例に 実施例Ｇと同様にして、１−アミノーシクロヘキサン−
３−オンとメタクリル酸とからオートクレーブ中で１８
０℃で１時間で調製した。再結晶はメタノールから次い
で酢酸エチル／エタノール（３：　１）の混合物から行
った。
融点：　２１０〜２１２℃ 収量：　理論値の２８．８％ 実施例し 実施例Ｇと同様にして、１−アミノ−５，５−シメチル
ーシクロヘキサン−３−オンとアクリル酸から１４０℃
で３時間で調製した。
融点＝　１６１〜１６５．５℃ 収量二　理論値の９５％ 実施例Ｍ ３３．６ｇ（０，３モル）の９７％１．３−シクロヘキ
サンジオンを５００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶
解し、３３．７ｇ（０，３モル）のカリウムｔｅｒｔ、
　　ブトキサイドを氷で冷却しながら加えた。次いで、
１００−のジメチルホルムアミド中に溶解させた５０．
７５ｇ（０，３モル）のエトキシメチレンシアノアセテ
ートを２０分以内で加え、温度を１５〜２０℃に維持し
た。この溶液を周囲温度で一夜撹拌し、次いで７５０ｇ
の氷と３２０ｍＩ！の２Ｎ塩酸との混合物に加え２０分
間撹拌した。最後に、１００−の酢酸エチルで５回抽出
した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で５回洗浄し次
いで蒸発により濃縮した。
収量：６５．９ｇ（理論値の９３％） 次の各化合物を同様にして調製した： エチル７．８−ジヒドロ−７−メチル−５−オクソ（６
Ｈ）クマリン−３−カルボキシレート エチル７．８−ジヒドロ−７，７−シメチルー５−オク
ソ（６Ｈ）クマリン−３−カルボキシレート 融点：　９３〜９５℃ キシレート ４０．５８ｇ（０，１７モル）の二チル７，８−ジヒド
ロー５−オクソー（５Ｈ）−クマリン−３−カルボキシ
レートを２００−のエタノール中に溶解し、周囲温度で
１当量の５モルメチルアミンエタノール溶液を滴下して
加えた。沈殿物が生成し、これをさらに２時間周囲温度
で撹拌した。反応混合物を１５０ｍ１に蒸発濃縮し水浴
中で冷却した。沈澱物を吸引濾過し冷エタノールで２回
洗浄した。
融点：　１４０〜１４２℃ 収量：　　３５ｇ（理論値の８１％） ２９．１ｇ（０，５モル）の微粉末化塩化リチウムを３
．５−の水にｇ５させ、これに５０ｍ１のジメチルスル
ホキシドと１２．１ｇ（０，０５モル）のエチル１−メ
チル−７、８−ジヒドロ−２゜５　　（ｉＨ，６Ｈ）−
キノリンジオン−３−カルボキシレートをバッチで加え
た。反応混合物を１９０℃の熱油浴中で６時間撹拌した
。二酸化炭素の発生が止まった後、懸濁液を３００ｇの
氷上に注いだ。次いで、溶液を１００ｍ１のクロロホル
ムで５回抽出した。有機相を５０ｍ１の飽和塩化ナトリ
ウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。
融点＝　２０５〜２０８℃（エタノール）収量：５．９
ｇ（理論値の６７．３％）次の各化合物を実施例Ｍと同
様にして調製した： １−エチル−７，８−ジヒドロ−２，５（ＩＨ。
６Ｈ）−キノリンジオン 融点：　１４９〜１５０℃ １−メチル−７−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン１−メチル−７，７−シ
メチルー７．８−ジヒじロー２．５　　（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリンジオン 融点：　　１３０−１３１℃ 実施例１ ボキシレート ４３ｇ（０，２モル）の２−フェニルアミノメチレン−
シクロヘキサン−１，３−ジオンを８０℃で１５０ｍ１
の乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解した。２９．２　
ｇのエチルシアノアセテ−４を加え、次いで、これに、
１０分以内で、２００ｍｌの無水エタノール中２０ｇ（
１，７８ｘＯ０２モル）の水酸化カリウム溶液を滴下し
て加えた。反応混合物は沸とうし始めるまで発熱した。
次に、反応混合物を８０℃で５分間撹拌し、１５℃に冷
却し、１０００ｒｄ！の水中に注ぎ入れ、濃塩酸でｐＨ
１，０に調製した。−夜装置したのち、ピンク色の結晶
が生成し、これを吸収濾過し乾燥させた。
融点：　２５４℃（分解） 収量：３６．９ｇ（理論値の５９．３％）６１．７ｇ（
０，２モル）のエチル１−フェニル７．８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルホキ
シレー）ヲ７５０−の６Ｎ塩酸中で４８時間周囲温度で
撹拌した。
白色結晶をわずかに蛍光色の溶液から吸引濾過すること
により分離し乾燥させた。
融点：　２７０℃以上 収量：５２．２ｇ（理論値の９２．１％）３３．０ｇ（
０，１２モル）の１−フェニル−７゜８−ジヒドロ−２
，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボン酸
を実施例Ａ−ｃ）と同様にしてキノリン中で１４０℃に
て小最の銅粉末を添加することによって脱カルボキシ化
した。８００ｍ１の石油エーテルを反応混合物に加え、
沈澱した灰かっ色反応生成物を吸引濾過した。生成物を
溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムでク
ロマトグラフィー処理し融点＝　１４７〜１４９．２℃ 収量：２１．３ｇ（理論値の７６．６％）実施例２ 実施例１と同様にして、２−　（４−クロロフェニル）
−アミノメチレン−シクロヘキサン−１゜３−ジオンか
ら出発し、得られたエチル１−（４−クロロフェニル）
−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリン
ジオン−３−カルボキシレートのケン化および脱カルボ
キシ化により調製した。
融点：　１９６〜１９９．５℃ 収量：　理論値の６０，４％ 実施例３ 実施例１と同様にして、２−　（４−メチル−フェニル
）−アミノメチレン−シクロヘキサン−１゜３−ジオン
から出発し、得られたエチル１−（４−メチル−フェニ
ル）−７，８−ジヒドロ−２゜５　　（１Ｈ，６Ｈ）−
キノリンジオン−３−カルボキシレートのケン化および
脱カルボキシ化によって調製した。
融点＝　１９２〜１９４℃ 収量：　理論値の５３，３％ 実施例４ 実施例１と同様にして、２−（４−メトキシ−フェニル
）−アミノメチレン−シクロヘキサン−１、３−ジオン
から出発し、その後の得られたエチル１−（４−メトキ
シ−フェニル）−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボキシレートのケン化
および脱カルボキシ化によって調製した。
融点＝　１６４〜１６６℃ 収量：　理論値の２８．６％ 実施例５ 実施例Ｃ−ａ）と同様にしてシクロヘキサン−ｌ　　３
−ジオンとエチル２−ホルミル−プロピオネートから調
製した。
融点＝　８３〜８６℃ 収量：　理論値の７５．７％ ３．０　ｇ　（０，０１６８モル）の３−メチル−５゜
６．７．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを５０
−の飽和メタノール性アンモニアに溶解し周囲温度で２
日間放置した。次いで、沈殿した光沢のある小板状結晶
を吸引濾過し、小量の冷エタノールで洗浄し、乾燥させ
た。
融点：　２８７〜２９０℃（分解） 収量：２．１６ｇ（理論値の７２．６％）実施例６ 実施例５−ｂ）と同様にして、３−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとメタノール
性メチルアミン溶液とから周囲温度で調製した。メタノ
ール性アンモニアの蒸発後、残留物を活性炭を加えた水
から再結晶させた。
融点：　１２７〜１２９℃ 収量：　理論値の７０．２％ 実施例７ 実施例５−ｂ）と同様にして、３−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとエチルアミ
ンから調製した。
融点：　１５５〜１５６℃ 収量：　理論値の８１．９％ 実施例８ ジアミン 実施例５−ｂ）と同様にして、３−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−ヒドロ
キシ−エチルアミンから調製した。
融点：　１４６〜１５２℃ 収量：　理論値の８８．４％ 実施例９ 実施例５−ｂ）と同様にして、３−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−メチル
メルカプトエチルアミンから調製した。
融点＝　８６〜８８．５℃ 収量：　理論値の５３．１％ 実施例ＩＯ リンジオン 実施例５−ｂ）と同様にして、４−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−ヒドロ
キシエチルアミンから調製した。
融点：　１１１〜１１２℃ 収量：　理論値の９１．６％ 実施例１１ ジオン 実施例５−ｂ）と同様にして、４−メチル−５゜６Ｌ　
　７．　８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンと２−
メトキシエチルアミンから調製した。
融点＝　１０５〜１０７℃ 収量二　理論値の８３．７％ 実施例１２ 実施例５−ｂ）と同様にして、４−メチル−５゜６．７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとイソプロピ
ルアミンとから調製した。
融点：８９．５〜９０．５℃ 収量：　理論値の１６．８％ 実施例１３ 実施例５−ｂ）と同様にして４−メチル−５゜６、　７
．　８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンとｎ−ブチ
ルアミンから調製した。
融点：５８．５〜６０℃ 収量：　理論値の８６．１％ 実施例１４ ａ）　４−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テ実
施例Ｃ−ａ）と同様にして、シクロヘキサン−１，３−
ジオンとエチルω、ω、ω−トリフルオロアセトアセテ
ートから調製した。
融点＝　７８〜８０℃ 収量：　理論値の１０．１％ ジオン 実施例５−ｂ）と同様にして、４−トリフルオロ−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマリン−５−オ
ンとメチルアミンから周囲温度で調製した。
融点：　９８〜９９℃ 収量：　理論値の８％ 実施例１５ ４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマリン
−５−オン（エチル３−オクソーｎ−バレリエートとシ
クロヘキサン−１，３−ジオンから調製）とメタノール
性アンモニアからオートクレーブ中で１４０℃で１時間
にて調製した。
融点：　２１８〜２２０℃ 収量：　理論値の６２．０％ 実施例１６ ４−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマリン
−５−オンとメタノール性メチルアミン溶液から周囲温
度で３１時間で調製した。
融点：　１０８〜１０３℃ 収量：　理論値の７８％ 実施例１７ ３．４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ク
マリン−５−オン（融点：１０９〜１１１℃、メチル２
−メチルアセトアセテートとシクロヘキサン−１，３−
ジオンから調製）とメタノール性アンモニアからオート
クレーブ中で１５０℃、１時間で調製した。
融点＝　２７４〜２７６℃ 収量：　理論値の７２．０％ 実施例１８ ３．４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ク
マリン−５−オンとメタノール性メチルアミン溶液から
周囲温度で１５時間で調製した。
融点：　１９７〜１９９℃ 収量：　理論値の９８．６％ 実施例１９ ３．４−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ク
マリン−５−オンと２−ヒドロキシ−エチルアミンから
１３０℃で２５分間で調製した。
融点：　１４０〜１４１℃ 収量二　理論値の５６．０％ 実施例２０ ヱ ２．３．６．７−チトラヒドロー４．９　　（１８゜８
Ｈ）−シクロペンタ［：ｃｌ　　〔１］ベンゾピランジ
オン（シクロヘキサン−１，３−ジオンとエチルシクロ
ペンタノン−２−カルボキシレートカラ調製）とメタノ
ール性アンモニアからオートクレーブ中で１４０℃、１
時間で調製した。
融点：　３０５〜３１２℃ 収量二　理論値の９１．２％ 実施例２１ ２．３．６．７−チトラヒドロー４．９　　（ＩＨ。
８Ｈ）−シクロペンタ（Ｃ〕　（１：ｌベンゾピランジ
オンとメチルアミンから周囲温度で１．５時間で調製し
た。
融点：　２２４〜２２６℃ 収量：　理論値の９２．１％ 実施例２２ ２．３．６．７−チトラヒドロー４．９　　（ＩＨ。
８Ｈ）−シクロペンタ〔Ｃ〕　〔１〕ペンソヒランジオ
ンと２−ヒドロキシ−エチルアミンから調製した。
融点：１６２．５〜１６３．５℃ 収量：　理論値の８１．１％ 実施例２３ ３．４．７．８．９．１０−へキサヒドロ−１゜６　　
（２Ｈ）−ジベンゾ−［ｂ、　　ｄ］　ピラン（シクロ
ヘキサン−１，３−ジオンとエチルシクロヘキサン−２
−カルボキシレートから調製）とメタノール性アンモニ
アからオートクレーブ中で１４０℃、１時間で調製した
。
融点二　３０３〜３０６℃ 収量：　理論値の９１．７％ 実施例２４ ３．４，７．８．９．１０−へキサヒドロ−１゜６（２
８）−ジベンゾ−（ｂ、ｄ）ピランと２−ヒドロキシ−
エチルアミンから１２５℃、５５分間で調製した。
融点：　１５２〜１５３℃ 収量：　理論値の７７．１％ 実施例２５ ４−フェニル−５，６，７，８〜テトラヒドロ−クマリ
ン−５−オン（融点：１６７〜１６８℃、エチルベンゾ
イルアセテートとシクロヘキサン−１，３−ジオンから
調製）とメタノール性アンモニアからオートクレーブ中
で１３５℃、１時間で調製した。
融点：　２７８〜２８１℃ 収量：　理論値の８２．５％ 実施例２６ ．４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−クマ
リン−５−オンとメタノール性メチルアミン溶液から周
囲温度で調製した。
融点：　１６４〜１６５℃ 収量：　理論値の８５．７％ 実施例２７ ２１．２ｇ（０，１モル）の２−（カルボエトキシ−エ
チル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンと２００ｒＩ
ｔｌの２４％エタノール性エチルアミン溶液を撹拌オー
トクレーブ中で１８０℃に３時間加熱した。反応溶液を
ロータリーエバポレーターを用いて蒸発濃縮し、残留物
をシリカゲルカラム上でシクロへ牛サン／酢酸エチル（
１：１）によりクロマトグラフィ処理した。
融点：　８８〜９２℃ 収量：１１．６ｇ（理論値の６０．０％）実施例２８ ンジオン 実施例２７と同様にして、２−（２−カルボエトキシ−
エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンと２−ヒド
ロキシ−エチルアミンから調製した。
融点：　　１０３〜１０４．５℃ 収量：　理論値の４５％ 実施例２９ オン ３．１７ｇ　（０，０１９モル）の３．　４．　７．　
８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジ
オンを２５ｒｎｌのジメチルホルムアミドに溶解し、５
．３ｇ　（１，２ｘｏ、０１９モル）の無水炭酸カリウ
ムと次いで３．５２ｇ　（２Ｘ０．０１９モル）のメチ
ルブロモアセテートと混合し、混合物を周囲温度で１６
時間撹拌した。混合物をメタノール性塩酸で中和し、ロ
ータリーエバポレーター中で蒸発濃縮させた。残留物を
カラムクロマトグラフィ　（シリカゲル、溶出液ニジク
ロヘキサン／酢酸エチル（１：　ｌ）　）で精製した。
融点：　８７〜８９℃ 収量：３．４６ｇ（理論値の７６％） 実施例３０ ジオン 実施例２９と同様にして、３．４，７．８−テトラヒド
ロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンと４−クロ
ロベンジル−クロライドから調製した。
融点：　１００〜１０２℃ 収量：　理論値の５５．４％ 実施例３１ ジオン 実施例２７と同様にして、２−（２−カルボエトキシ−
エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジオンと２−フェ
ニルエチルアミンから煮沸キシレン中で水分離装置を用
いて調製した。
融点：９４．５〜９７℃ 収量：　理論値の３６．８％ 実施例３２ 実施例２９と同様にして、３−メチル−３，４゜７．８
−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオ
ンと沃化メチルから煮沸アセトン中で調製した。
融点＝　６３〜６４℃ 収量：　理論値の８４．５％ 実施例３３ １２．５ｇ（０，０７モル）の４−メチル−５，６゜７
．８−テトラヒドロ−クマリン−５−オンを２４％エタ
ノール性エチルアミン溶液に溶解し周囲温度で３日間放
置した。混合物を蒸発濃縮し、残留物を酢酸二チル／シ
クロヘキサンから再結晶させた。
融点：　９７〜９８℃ 収量：１３．３ｇ（理論値の９２．６％）次の各化合物
を実施例３３と同様にして調製した： １−７’口ピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点＝　１０８〜１
０９℃ ■−イソプロピルー４−メチル−７，８−ジヒドロー２
．５　　（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点：８９．
５〜９０．５℃ ４−エチル−１−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点＝　１０２〜１０３
℃ １．４−ジエチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，
６Ｈ）−キノリンジオン 融点二　６５〜７０℃ 実施例３４ ２３．６ｇ（０，１モル）のエチル７．８−ジヒドロ−
５−オフソー（５Ｈ）−クマリン−３−カルボキシレー
トを４０−のエタノールに溶解し、周囲温度で、２０ｍ
ｊ！のエタノール中に溶解シタ７．５ｇ（０，１モル）
の２−メトキシ−エチルアミンを滴下して加えた。沈澱
物が生成し、これを周囲温度でさらに２時間撹拌した。
反応混合物を蒸発濃縮し、沈澱物を吸引濾過して取り出
し、５００ｒｒｄ！の酢酸エチルに溶解し、シリカゲル
カラムで濾過した。
収量：１４．３ｇ（理論値の４８％） ２１．９ｇ（０，３７５モル）の微粉末塩化ナトリウム
を２．７−の水と６０−のジメチルスルホキシド中に懸
濁し、これに、１１．０ｇ　（０，３７５モル）のエチ
ル１−（２−メトキシ−メチル）−７，８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン−３−カルボキ
シレートをバッチ式で加えた。反応混合物を１９０℃の
油浴中で６時間撹拌した。二酸化炭素の発生が止まった
のち、懸濁液を３００ｇの氷上に注いだ。次いで、溶液
を１５０ｒｎｉ！のクロロホルムで３回抽出した。有機
相を５０−の飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で５回洗浄し
、硫酸ナトＩＪウムで乾燥させ、回転蒸発により濃縮し
た。最後に、残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラ
フィ処理したく溶出液：酢酸エチル／メタノール＝１５
／１）。
融点：　１１９〜１２１℃ 収量：３．Ｏｇ（理論値の３６％） 次の各化合物を実施例３４と同様にして調製した： １−（２−ヒドロキシ−エチル）−７，８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン 融点：　１４５〜１４８℃ ■−（３−メトキシ−プロピル）−７，８−ジヒドロ−
２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン 融点＝　９８〜１０２℃ ｌ−プロピル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｍ
）−キノリンジオン 融点：　６９〜７０℃ １−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−２゜５　　（１
Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点：　１１０〜１１２℃ ■−ブチル−７，８−ジヒドロ−２，５（ＩＨ。
６Ｈ）−キノリンジオン 融点二　６４〜７０℃ １−（２−メチルプロピル）−７，８−ジヒドロ−２，
５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン油状物、Ｒｆ値：　
Ｑ、５５　（Ｍｅｓｓｒｓ、　Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇ
ｅｌのポリグラムシリカ ケ）ｌ／ブレー　）ＳＩＬＧ／ＵＶ２Ｓ４、系：クロロ
ホルム／エタノ ール＝１９／１容量） １−テトラヒドロフルフリル−７，８−ジヒドロ−２，
５（１Ｈ，６）り一キノリンジオン油状物、Ｒｆ値：　
Ｑ、　５８（Ｍｅｓｓｒｓ、　Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇ
ｅｌのポリグラムシリカ ゲルブレー）ＳＩＬＧ／１ｌＶ２ｓ１、系：クロロホル
ム／エタノ ール＝１９／１容量） １−シクロへキジルーフ、８−ジヒドロ−２゜５　　（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点：　１６２〜１６３
℃ １−アリル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
−キノリンジオン 融点＝　１１５〜１１７℃ １−プロパルギル−７，８−ジヒドロ−２゜５　　（１
Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン融点：　２０８〜２１０℃ 実施例３５ 実施例２９と同様にして、７．８−ジヒドロ−２，５（
１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンとメチルブロモアセテー
トから調製した。
融点＝　１２９〜１３０℃ 実施例３６ １−メトキシカルボニルメチル−７，８−ジヒドロ−２
，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンからＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液中での室温でのケン化により調製した。反
応混合物を２時間後ｐＨ２に調整し酢酸エチルで抽出し
た。
融点：　２３８〜２４０℃（分解） 実施例■ 」 組成： 活性物質　　　　　　　　　　１２５．０ｍｇ微結晶セ
ルロース　　　　　　　６３．５ｍｇ錠剤調製用のラク
トース　　　１１０．０ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　１．５ｍｇ３００．０ｍｇ 調製： 各賦形剤を活性物質と十分に混合し圧縮して錠剤を形成
した。丸い２平面錠剤が得られ、２面に切面を片面に抜
目を入れた。
錠剤重量：　約３００ｍｇ 錠剤直径：１０ｍｍ 実施例■ １２５ｍｇの１−メチル−７，８−ジヒドロ−２゜５　
　（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを含有するコ組成： 活性物質　　　　　　　　　　１２５．０ａ＋ｇ微結晶
性セルロース　　　　　　６３．５　ｍｇ錠剤調製用ラ
クトース　　　　Ｌ　Ｌ　０．０　ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　１．５　ｍｇ３００、０　ｍｇ 調製： 各賦形剤を活性物質と十分に混合し、圧縮して錠剤を形
成した。次に、得られた錠剤を、コーティングパン中で
、通常の砂糖溶液を用いて砂糖コーティングし、続いて
純粋砂糖シロップでコーティングして重量３９０ｍｇの
コーティング錠剤を得た。
錠剤コアの重量：　約３００ｍｇ 錠剤コアの直径：　　　ｌＯ市 外　観　　　　：　丸型、両凸面 実施例■ ヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン組成： 活性物質　　　　　　　　　　　１２５．０ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　７５．０　ｍｇコーンス
ターチ　　　　　　　　　　３３．８　ｍｇポリビニル
ピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５＞　　５．０　ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．２　ｍｇ２４
０、０■ 調製： ラクトースおよびコーンスターチと十分に混合した活性
物質をアルコール系ポリビニルピロリドン溶液で均一に
湿潤させ、塊状物を２．５Ｍメツシュスクリーンに通し
、乾燥させ、再びｌ、　５　ｍｍメツシュに通した。潤
滑剤を得られた粒子に加え、圧縮用の混合物を調製した
。混合物を圧縮して錠剤を形成した。丸型の２平面錠剤
が両面に切面を片面に抜目を有して得られた。
錠剤の重量：　約２４０ｍｇ 錠剤の直径：　　　　　９ｍｎ＋ 実施例■ 組成： 活性物質　　　　　　　　　　　　１２５．０　ｍｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　７５．０　ｍｇコ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　３３．８　ｍｇポ
リビニルピロリドン（にｏｌｌｉｄｏｎ２５）　　　５
．０　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．
２　ｍｇ２４０、０　ｍｇ 調製： ラクトースとコーンスターチと十分に混合した活性物質
をアルコール系ポリビニルピロリドン溶液で十分に湿潤
させ、塊状物を２．５　ｍｍメツシュに通し、乾燥させ
、再び１．５　ｍａ＋メツシュに通した。
混合物を圧縮して錠剤コアを形成した。次に、得られた
錠剤を通常の砂糖コーティング溶液で次いでコーティン
グパン中で純粋砂糖シロップでコーティングして２９０
ｍｇ重量のコーティング錠剤を得た。
錠剤コアの重量：　約２４０ｍｇ 〃　　の直径＋　　　　　９　ｍｍ 外　観　　　　：　丸型、両凸面 実施例Ｖ 組成： （０１）活性物質　　　　　　　　１２．５％（０２）
ソルビトール　　　　　　８６．０％（０３）二酸化ケ
イ素　　　　　　　１．３％（０４）ステアリン酸マグ
ネシウム　０．２％１００．０％ 調製： 成分（０１）、（０２）および（０３）を−緒に混合し
エタノールで湿潤造粒した。乾燥しスクリーニング（メ
ツシュサイズ１．０ｍｍ）したのち、粒状物を（０４）
と混合し包装中に充填した。１ｇの粒状物を含む１ケの
包装は１２５ｍｇの活性物質を含有する。
実施例■ 細粒状物 組成： （Ｏｌ）活性物質　　　　　　　　　１２．５％（０２
）ポリビニルピロリドン　　　　２．８％（０３）ラク
トース　　　　　　　　８３．０％（０４）二酸化ケイ
素　　　　　　　　１．２％１００．０％ 調　製： 粒度０．２〜０．４５　ｍｍを有する成分（０３）を回
転コーティングパン中に入れた。（０２）をインプロパ
ツールに溶解し、次いで（０１）と（０４）を懸濁させ
た。懸濁液を、乾燥空気流の存在下にパン内のラクトー
ス結晶上に注意深くコーティングした。乾燥後、（０５
）と混合し、１２５ｍｇの活性物質に相応する量の粒状
物を包装に充填した。
実施例■ 組成： ■、カプセル充填物の重量： 活性物質　　　　　　　　　　１２５、Ｏｍｇラクトー
スＸＨ，０４１，０のｇ 乾燥コーンスターチ　　　　　　８２．０　ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　２．０　ｍｇ２５０、０　
ｍｇ ２、造粒液： 蒸留水　　　　　　　　　　ｇ、ｓｌ十分量）硬質ゼラ
チンカプセル、サイズ２ 調製： 造粒液： ラクトースの一部を温蒸留水に溶解して約２０％溶液を
調製した。
粒状物： 活性物質、残りのラクトースおよびコーンスタ−チを一
緒に混合し、造粒液で湿潤させた。塊状物をスクリーニ
ングし、乾燥させ、もう−度スクリーニングしてステア
リン酸マグネシウムと均質に混合した。
微細最終混合物を適当な装置内でサイズ２の硬質ゼラチ
ンカプセルに充填した。
実施例■ 組成： 活性物質　　　　　　　　　　　　１２５．０　ｍｇ注
射用水（ａｄ）　　　　　　　　　　　　　　２　ｍｉ
’調製： 活性物質を周囲温度で注射用水に溶解した。溶液を滅菌
濾過し、清浄アンプルに移し、１２１℃で２０分間オー
トクレーブ処理した。
実施例■ を含有する注射液 組成： 活性物質　　　　　　　　　　　　１２５．０■ポリエ
チレングリコール　　　　　２００．　Ｏｍｇ注射用水
（ａｄ）　　　　　　　　　　　　　　２　ｒｎ！！調
製： 活性物質を周囲温度で注射用水、平均分子量６００を有
するポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレン
／ポリオキシプロピレンポリマー中に溶解した。溶液を
滅菌濾過し、清浄アンプルに移し、１２１℃で２０分間
オートクレーブ処理した。
実施例Ｘ 対液 組成： 活性物質　　　　　　　　　　　　１２５．０　ｍｇポ
リエチレングリコール　　　　　２００．　Ｏｍｇ注射
用水（ａｄ）　　　　　　　　　　　　　　２　ｒｎｌ
！調製： 実施例■を参照されたい。
実施例ＸＩ 薬 組成： 活性物質　　　　　　　　　　　　２００．０　ｍｇ調
製： 硬質油脂を溶解させた。３８℃で、粉砕した活性物質を
溶融物中に均質に分散させた。これを３５℃に冷却し、
わずかに冷却した座薬モールド中に注ぎ込んだ。
実施例Ｘｌ＋ 有する座薬 組成： 活性物質　　　　　　　　　　　　２００．　Ｏｍｇ調
！！！： 実施例ＸＩを参照されたい。
実施例ＸＩ［Ｉ 組成： 活性物質　　　　　　　　　　　　　　２．５０ｇカル
ボキシメチルセルロース　　　　　０．１０　ｇメチル
ｐ−ヒドロキシベンゾエート　　０．０５ｇプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート０．０３ｇサクロース　　　
　　　　　　　　　　１０．００　ｇグリセリン　　　
　　　　　　　　５．００　ｇ７０％ソルビトール溶液
　　　　　　２０．００　ｇ香味料　　　　　　　　　
　　　　　　０．３０　ｇ蒸留水（ａｄ）　　　　　　
　　　　　　　１００．００　ｇ調製： 蒸留水を７０℃に加熱した。この中に、メチルおよびプ
ロピルの各ｐ−ヒドロキシベンゾエート、グリセリンお
よびカルボキシメチルセルロースを撹拌しながら溶解し
た。溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を加え、撹拌し
ながら溶解させた。サクロース、ソルビトール溶液およ
び香味料を加え溶解させたのち、シロップを撹拌しなが
ら減圧して空気を除去した。
実施例ＸＩＶ 組成： 活性物質　　　　　　　　　　　　　　２．５０　ｇカ
ルボキシメチルセルロース　　　　　０．１０　ｇメチ
ルｐ−ヒドロキシベンゾニー）　　　０．０５ｇプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエート　０．０３　ｇサクロー
ス　　　　　　　　　　　　　１０．００　ｇグリセリ
ン　　　　　　　　　　　５．００　ｇ７０％ソルビト
ール溶液　　　　　　２０．００　ｇ香味料　　　　　
　　　　　　　　　　０．３０　ｇ蒸留水（ａｄ）　　
　　　　　　　　　　　１００．００　ｇ調　製： 実施例Ｘ１ｌｌを参照されたい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＡおよびＢは各々水素原子を示すかまたは一緒
    になって炭素−炭素結合を示し、Ｒ＿１は水素原子；フ
    ェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはブロ
    モフェニル基により、カルボキシ基によりまたは全部で
    ２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基に
    より任意に置換されていてもよい１〜３個の炭素原子を
    有するアルキル基；４〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ル基；３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基；
    ３〜５個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニ
    ル基；２−または３−位置でヒドロキシ、アルコキシま
    たはアルキルメルカプト基（このアルコキシまたはアル
    キルメルカプト置換基は１〜３個の炭素原子を含み得る
    ）により置換した２〜３個の炭素原子を有するアルキル
    基；ハロゲン原子によりまたはアルキル部分に１〜３個
    の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基により
    任意に置換されていてもよいフェニル基；またはテトラ
    ヒドロフルフリル基を示し、 Ｒ＿２は水素原子または１〜３個の炭素原子を有するア
    ルキル基を示し、 Ｒ＿３は水素原子、トリフルオロメチル、フェニルまた
    は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、また
    はＲ＿２とＲ＿３は一緒になって３〜５個の炭素原子を
    有するｎ−アルキレン基を示し、 Ｘは各々１〜３個の炭素原子を有する１個または２個の
    アルキル基により任意に置換されていてもよいメチレン
    基を示す〕 の化合物；並びに１種またはそれ以上の不活性担体およ
    び／または希釈剤とを含有する医薬組成物。 ２、ＡおよびＢが各々水素原子を示すかまたは一緒にな
    って炭素−炭素結合を示し、 Ｒ＿１が水素原子；１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基；２−位置でヒドロキシ、メトキシ、メチルメルカ
    プトまたはフェニル基により置換したエチル基；フッ素
    、塩素または臭素原子によりまたはメチルまたはメトキ
    シ基により任意に置換されていてもよいフェニル基；シ
    クロヘキシル、３−メトキシプロピル、アリル、プロパ
    ルギル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル
    、ベンジル、クロロベンジルまたはテトラヒドロフルフ
    リル基を示し、 Ｒ＿２が水素原子またはメチル基を示し、 Ｒ＿３が水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチ
    ルまたはフェニル基を示し、または Ｒ＿２およびＲ＿３が一緒になってｎ−プロピレンまた
    はｎ−ブチレン基を示し、 Ｘがメチレン、メチル−メチレンまたはジメチル−メチ
    レン基を示す、 式 I の化合物を含有する請求項１記載の医薬組成物。 ３、ＡおよびＢが各々水素原子を示すかあるいは一緒に
    なって炭素−炭素結合を示し、 Ｒ＿１が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、または２−位置でヒドロキシ、メトキシまたはメ
    チルメルカプト基により置換したエチル基を示し、 Ｒ＿２が水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＿３が水素
    原子を示すか、または、Ｒ＿２が水素原子を示し、Ｒ＿
    ３がメチルまたはエチル基を示し、Ｘがメチレン基を示
    す、 式 I の化合物を含有する請求項１記載の医薬組成物。 ４、１−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
    Ｈ）−キノリンジオン、 ３−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（
    １Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、１−メチル−３，４，
    ７，８−テトラヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリ
    ンジオン、４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５− （１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、 ３−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）
    −キノリンジオン、 １，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，
    ６Ｈ）−キノリンジオン、 １−エチル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（
    １Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、１−ｎ−ブチル−４−
    メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キ
    ノリンジオン、または １−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（
    １Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、を含有する請求項１記
    載の医薬組成物。 ５、１−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６
    Ｈ）−キノリンジオンを含有する請求項１記載の医薬組
    成物。 ６、１−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，
    ５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオンを含有する請求項１
    記載の医薬組成物。 ７、疼痛、発熱および炎症の鎮静用およびかぜ症状の鎮
    静用として適する請求項１ないし６の少なくとも１項記
    載の医薬組成物。 ８、疼痛、発熱および炎症の鎮静用およびかぜ症状の鎮
    静用に適する医薬組成物の調製用としての請求項１ない
    し６の少なくとも１項記載の化合物の用途。 ９、非化学的方法によって、請求項１ないし６の少なく
    とも１項記載の化合物を１種またはそれ以上の不活性担
    体および／または希釈剤に含有させることを特徴とする
    請求項１ないし７の少なくとも１項記載の医薬組成物の
    調製方法。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＡおよびＢが一緒になって炭素−炭素結合を示
    す場合には、 Ｒ＿１は水素原子；フェニル、フルオロフェニル、クロ
    ロフェニルまたはブロモフェニル基により、カルボキシ
    基によりまたは全部で２〜４個の炭素原子を有するアル
    コキシカルボニル基により任意に置換されていてもよい
    １〜３個の炭素原子を有するアルキル基；４〜６個の炭
    素原子を有するアルキル基；３〜６個の炭素原子を有す
    るシクロアルキル基；３〜５個の炭素原子を有するアル
    ケニルまたはアルキニル基；２−または３−位置でヒド
    ロキシ、アルコキシまたはアルキルメルカプト基（該ア
    ルコキシまたはアルキルメルカプト基は１〜３個の炭素
    原子を含み得る）により置換した２または３個の炭素原
    子を有するアルキル基；ハロゲン原子によりまたはアル
    キル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは
    アルコキシ基により任意に置換されていてもよいフェニ
    ル基；またはテトラヒドロフルフリル基を示し、 Ｒ＿２は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し
    、 Ｒ＿３は水素原子、トリフルオロメチル、フェニルまた
    は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、また
    は、 Ｒ＿２とＲ＿３は一緒になって３〜５個の炭素原子を有
    するｎ−アルキレン基を示し、 Ｘは各々が１〜３個の炭素原子を有する１個または２個
    のアルキル基により任意に置換されていてもよいメチレ
    ン基を示し、または、Ｒ＿１は水素原子、メチル基およ
    びエチル基以外の前述のＲ＿１について定義した意味を
    有し、Ｒ＿３およびＸは前述したとおりであり、かつＲ
    ＿２は水素原子を示し、 あるいは、ＡおよびＢが各々水素原子を示 す場合には、Ｒ＿１は水素原子、メチル基およびベンジ
    ル基以外の前述のＲ＿１について定義した意味を有し、
    Ｒ＿３およびＸは前述したとおりであり、かつＲ＿２が
    水素原子であるか、または Ｒ＿２は２〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し
    、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＸは前述したとおりである〕 のキノリン−２，５−ジオン。 １１、ＡおよびＢが一緒になって炭素−炭素結合を示す
    場合には、 Ｒ＿１は水素原子；１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基；２−位置でヒドロキシ、メトキシ、メチルメルカ
    プトまたはフェニル基で置換したエチル基；フッ素、塩
    素または臭素原子によりまたはメチルまたはメトキシ基
    により必要に応じて置換したフェニル基；またはシクロ
    ヘキシル、３−メトキシプロピル、アリル、プロパルギ
    ル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ベ
    ンジル、クロロベンジルまたはテトラヒドロフルフリル
    基を示し、 Ｒ＿２はメチル基を示し、 Ｒ＿３は水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチ
    ルまたはフェニル基を示し、または Ｒ＿２とＲ＿３は一緒になってｎ−プロピレンまたはｎ
    −ブチレン基を示し、 Ｘはメチレン、メチル−メチレンまたはジメチル−メチ
    レン基を示し、または、 Ｒ＿１は水素原子、メチルおよびエチル基以外の前述の
    Ｒ＿１について定義した意味を有し、Ｒ＿３およびＸは
    前述したとおりであり、かつＲ＿２は水素原子を示し、 あるいは、ＡおよびＢが各々水素原子を示す場合には、 Ｒ＿１は水素原子、メチル、エチル、アリルおよびベン
    ジル基以外の前述のＲ＿１について定義した意味を有し
    、Ｒ＿３およびＸは前述したとおりであり、かつＲ＿２
    が水素原子である、 請求項１記載の式 I のキノリン−２，５−ジオン。 １２、ＡおよびＢが一緒になって炭素−炭素結合を示す
    場合には、 Ｒ＿１は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、または２−位置でヒドロキシ、メトキシまたはメ
    チルメルカプト基により置換したエチル基を示し、 Ｒ＿２はメチル基であり、 Ｒ＿３は水素原子であり、 Ｘはメチレン基であり、または Ｒ＿１は水素原子、メチル基およびエチル基以外の前述
    のＲ＿１について定義した意味を有し、Ｒ＿３およびＸ
    は前述したとおりであり、かつＲ＿２は水素原子を示し
    、 あるいは、ＡおよびＢが各々水素原子を示す場合には、
    Ｒ＿１は水素原子、メチル基およびエチル基以外の前述
    のＲ＿１について定義した意味を有し、Ｒ＿３およびＸ
    は前述したとおりであり、Ｒ＿２は水素原子である、 請求項１記載の式 I のキノリン−２，５−ジオン。 １３、３−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，
    ６Ｈ）−キノリンジオン、 １，３−ジメチル−７，８−ジヒドロ−２，５−（１Ｈ
    ，６Ｈ）−キノリンジオン、 １−エチル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（
    １Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン、１−ｎ−ブチル−４−
    メチル−７，８−ジヒドロ−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−キ
    ノリンジオン、または １−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２，５（
    １Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン である請求項１記載の式 I のキノリン−２，５−ジオ
    ン。 １４、１−エチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２
    ，５（１Ｈ，６Ｈ）−キノリンジオン。 １５、ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸは請求項１０
    ないし１４の少なくとも１項において定義したとおりで
    ある） の化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は請求項１０ないし１４の少なくとも１
    項において定義したとおりである）のアミンと反応させ
    るか、または ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸは請求項１０
    ないし１４の少なくとも１項において定義したとおりで
    あり、 Ｚ＿１はヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するア
    ルコキシ基またはハロゲン原子のような求核性残基であ
    る） の化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は請求項１０ないし１４の少なくとも１
    項において定義したとおりである） のアミンと反応させるか、または ｃ）Ｒ＿２が水素原子である式 I の化合物を調製する
    ために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＸは請求項１０
    ないし１４のいずれか１項において定義したとおりであ
    る） の化合物を脱カルボキシ化するか、または ｄ）Ｒ＿１が水素原子以外の請求項１０ないし１４の少
    なくとも１項において定義した意味を有する式 I の化
    合物を調製するために、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸは請求項１０
    ないし１４の少なくとも１項において定義したとおりで
    ある） の化合物を式： Ｙ−Ｒ＿１′（VII） （式中、Ｒ＿１′は水素原子以外の前述のＲ＿１につい
    て定義した意味を有し、Ｙはハロゲン原子、例えば、塩
    素、臭素または沃素原子、またはスルホニルオキシ基、
    例えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンス
    ルホニルオキシ基のような求核性残基を示すか、または
    Ｙは基Ｒ＿１の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
    のβ−水素原子と一緒になって酸素原子を示す） の化合物と反応させるか、または ｅ）ＡおよびＢが各々水素原子を示す式 I の化合物を
    調製するために、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１およびＸは請求項１０ないし１４の少な
    くとも１項において定義したとおりである） のエナミノケトンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項１０ないし１４の
    少なくとも１項において定義したとおりであり、 Ｚ＿２はヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有するア
    ルコキシ基またはハロゲン原子のような求核性残基を示
    す） の化合物と反応させ、 次いで、必要に応じて、かくして得られた式 I の化合
    物を、これら化合物が１個または２個の不斉炭素を含む
    場合には、その各鏡像異性体、鏡像異性体混合物または
    ラセミ体に分割するか、またはこれら化合物が２個の不
    斉炭素を含む場合には、そのジアステレオ異性体または
    ジアステレオ異性体混合物に分割することを特徴とする
    請求項１０ないし１４の少なくとも１項記載の新規な式
    I のキノリン−２，５−ジオンの調製方法。 １６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＿３およびＸは請求項１ないし６の少なくと
    も１項において定義したとおりであり、 Ｒ＿１″は水素原子；フェニル、フルオロフェニル、ク
    ロロフェニルまたはブロモフェニル基により、カルボキ
    シ基によりまたは全部で２〜４個の炭素原子を有するア
    ルコキシカルボニル基により任意に置換されていてもよ
    い１〜３個の炭素原子を有するアルキル基；４〜６個の
    炭素原子を有するアルキル基；３〜６個の炭素原子を有
    するシクロアルキル基；２−または３−位置でヒドロキ
    シ、アルコキシまたはアルキルメルカプト基（該アルコ
    キシまたはアルキルメルカプト置換基は各々１〜３個の
    炭素原子を有し得る）により置換した３〜５個の炭素原
    子を有するアルケニルまたはアルキニル基、またはテト
    ラヒドロフルフリル基を示し、Ｒ＿４は１〜５個の炭素
    原子を有するアルキル基を示し、または、 Ｒ＿１″は水素原子以外の上記でＲ＿１″について定義
    した意味を有し、Ｒ＿４は水素原子を示す）の新規なキ
    ノリンジオン。 １７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） のシクロヘキサン−１，３−ジオンを、式：▲数式、化
    学式、表等があります▼（ＸII）のシアノアセテートと
    反応させ、 （各式中、Ｘは請求項１ないし６の少なくとも１項にお
    いて定義したとおりであり、 Ｕ＿１は水素原子を示し、Ｕ＿２は隣接のＣＨ基の水素
    原子と一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示すか、または Ｕ＿１は隣接のＣＨ基の水素原子と一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し、Ｕ＿２は水素原子を示し、また、Ｒ＿３は
    請求項１ないし６の少なくとも１項で定義した意味を有
    し、各Ｒ＿５は、同一または異なるものでもよく、１〜
    ５個の炭素原子を有するアルキル基を示す）、 得られた式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒ＿３およびＸは請求項１ないし６の少なくと
    も１項で定義したとおりであり、Ｒ＿５は前述のとおり
    である） のテトラヒドロクマリノンを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、Ｒ＿１″は前述したとおりである）のアミンと
    反応させ、必要ならば、かくして得られたエステルを加
    水分解することを特徴とする請求項１６記載の式Ｘのキ
    ノリンジオンの調製方法。 １８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１″は請求項１６において定義したとおり
    であり、Ｘは請求項１ないし６において定着したとおり
    である） の化合物の調製方法において、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） のシクロヘキサン−１，３−ジオンを、式：▲数式、化
    学式、表等があります▼（ＸII）のシアノアセテートと
    反応させ、 （各式中、Ｘは請求項１ないし６の少なくとも１項にお
    いて定義したとおりであり、 Ｕ＿１は水素原子を示し、Ｕ＿２は隣接のＣＨ基の水素
    原子と一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示すか、または Ｕ＿１は隣接のＣＨ基の水素原子と一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し、Ｕ＿２は水素原子を示し、またＲ＿３は請
    求項１ないし６の少なくとも１項において定義したとお
    りであり、各Ｒ＿５は、同一または異なるものであって
    もよく、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示す
    ）、かくして得られた式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒ＿３およびＸは請求項１ないし６の少なくと
    も１項において定義したとおりであり、Ｒ＿５は前述し
    たとおりである） を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、Ｒ＿１″は請求項１６で定義したとおりである
    ） のアミンと反応させ、次いで、必要に応じて、得られた
    エステルを加水分解し、さらに、かくして得られた式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＿１″およびＲ＿４は請求項１６で定義した
    とおりであり、Ｒ＿３およびＸは請求項１〜６の少なく
    とも１項において定義したとおりである） のキノリンジオンを脱カルボキシ化することを特徴とす
    る上記の調製方法。 １９、反応を溶媒中で行うことを特徴とする請求項１５
    、１７または１８記載の方法。 ２０、反応−３０〜１８０℃の温度好ましくは１５〜５
    ０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１５ａ、１５
    ｂおよび１９記載の方法。 ２１、式ＶまたはＸ I のカルボン酸の脱カルボキシ化
    を銅粉末のような反応促進剤の存在下に昇温下に行うこ
    とを特徴とする請求項１５ｃ、１８および１９記載の方
    法。 ２２、反応を８０℃以上の温度好ましくは１００〜２０
    ０℃で行うことを特徴とする請求項１５ｃ、１９および
    ２１記載の方法。 ２３、使用する式ＶおよびＸ I のカルボン酸を反応混
    合物中で対応するエステルをアルカリ金属ハライドの存
    在下および水の存在下に加熱することによって調製する
    ことを特徴とする請求項１５ｃ、１８、１９、２１およ
    び２２項記載の方法。 ２４、使用するアルキル化剤がＺが求核性残基である式
    VIIの化合物である場合、反応を無機塩基の存在下に行
    うことを特徴とする請求項１５ｄおよび１９記載の方法
    。 ２５、反応を０〜１００℃の温度好ましくは１０〜５０
    ℃の温度で行うことを特徴とする１５ｄ、１９および２
    ４項記載の方法。 ２６、反応を１００〜２５０℃の温度好ましくは１２０
    〜１８０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１５ｅ
    および１９項記載の方法。
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