PT89981B - Processo para a preparacao de quinolina-2,5-dionas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
Na literatura foram já descritas quinolina-2,5-dionas sem quaisquer indicações sobre as suas proprie dades farmacológicas (ver ARch. Pharm. 308, 588-594 (1975),
J.Het.Chem. 22, I5O3-I5O9 (1985), J.Org,Chem, 33, 1089-1092 (1968), Eur»JoMedo Chem. 14, 499-506 (1979), Chem.Ber» 103, 2403-2410 (197O), C.A, 67« 99689, Buli, Soc. Chim. Belge .88, 671-676 (1979), J.Org.Chem. 46, 3719-3721 (l98l), Tetrahedron Letters 1965, 2441-2444, Tetrahedron Letters 1967. 2563-2566 e J,Chen» Soc., Perkin Trans, 1 1984, 287-290),
Para alám disso, foram descritas na publicação japonesa 76/32,568 entre outros derivados do 5-(3-amino~2-hidroxi-propoxi)-3,4-dihidro-carbostirilo substituídas na posição 1 por um grupo etilo ou alilo, não sendo no entanto descritos expressis verbis os l-etilo-5-oxo-hexahidro-carbostirilo e l-alilo-5-oxo-hexahidro-carbostirilo necessários à sua preparação.
*» 1 *·
Verificou-se agora que as quinolina-2,5-dionas com a fórmula geral I
bem como os seus antipodas opticamente activos se o composto apresentar um átomo de carbono activo, possuem importantes propriedades farmacológicas, em especial um efeito analgésico, antipirético e/ou antif logí sti co «,
Na fórmula acima indicada
A e B representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou em conjunto uma ligação carbono-carbono;
representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo fenilo, flúor-fenilo, cloro-fenilo ou bromo-fenilo, por um grupo ca rbóxi ou por um grupo alcóxi-carbonilo com ao todo 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 4 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo com respectivamente 3 θ 5 átomos de carbono, um grupo alquilo com 2 ou 3 átomos de carbono substituído na posição 2 ou 3 por um grupo hidróxi, alcoxi ou alquil —mercapto, podendo o substituinte alcoxi ou alquil-mercapto conter respectivamente 1 a 3 átomos de carbono, um grupo fenilo eventualmente substituído por um átomo de halogenio, por um grupo alquilo ou alcóxi com respectivamente 1 a 3 átomos de carbono no radical alquilo, ou um grupo tetrahidro-furfurilo
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono;
R^ representa um átomo de hidrogénio um grupo trifluor-metilo, fenilo ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; ou
R^ e R^ representam em conjunto um grupo n-alquileno com 3 a 5 átomos de carbono e
X representa um grupo metileno eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo com respectivamente 1 a 3 átomos de ca rbono<,
São compostos novos as quinolina-2,5“
-dionas nas quais
Se A e B representarem em conjunto uma outra ligação carbono-ca rbono
R^ representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e R^, R^ e X têm as definições anteriores ou
R^ tem as definições anteriores à excepção do átomo de hidrogénio, do grupo metilo e do grupo etilo, e R^» R^ θ X têm as definições anteriores, ou se A e B representarem respectivamente um átomo de hidrogénio, tem as definições anteriores à excepção do átomo de hidrogénio, do grupo metilo e do grupo benzilo, e R^, R^ β X têm as definições anteriores ou
R^ representa um grupo alquilo com 2 ou 3 átomos de carbono e R^, R^ e X têm as definições anteriores»
São portanto objecto da presente invenção as novas composições farmacêuticas que contêm um composto da férmula geral I, e que são adequadas para combater os estados dolorosos, febris e inflamatérios, bem como para combater a sintomatologia das doenças gripais, as novas quinolina-2,5-dionas da fórmula geral I acima referidas e os processos para a sua preparação.
Nas definições dos radicais , Ro, Rg e X acima referidos podem considerar-se por exemplo as seguintes significações:
para R^ a significação de átomo de hidrogénio, de grupo metilo etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, n-but-2-enilo, n-but-3-enilo, n-pent-2-enilo, n-pent-3-enilo, propergilo, n-but-2-inilo, n-but-3-inilo, n-pent-2-inilo, n-pent-3-inilo, 2-metil-n-but-2-enilo, benzilo, fluor-benzilo, cloro-benz ilo, bromo-benzilo, 1-f enil-etilo, 2-fenil-etilo, 3-fenil-propilo, 2-(clorofenil)-etilo, carbóxi-metilo,
1- carbóxi-etilo, 2-carbéxi-etilo, 1-carbéxi-n-propilo, 2-carbóxi-n-propilo, 3-carbóxi-propilo, metóxi-carbonilmetilo, 1-etóxicarboniletilo, 2-isopropóxicarbonil-etilo, 3-etáxicarbonil-n-propilo , 2-hidróxi-etilo, 2-hidróxi-n-propilo, 2-hidróx.i -l-metil-etilo, 2-metóxi-etilo, 3-otóxl-n-propilo, 2-n-propóxi-l-metil-etilo, 2-metilmercapto-etilo, 2-etilmercapto-n-propilc,
2- isoprop ilmercapto-1-me til-etilo, 3-met ilmer ca pto-n-propilo, fenilo, fluor-fenilo, cloro—fenilo, bromo-fenilo, hidróxi-fenilo, metil-fenilo, etil-fenilo, isopropilfenilo, metóxi-fenilc, etóxi-fenilo, n-propóxi-fenilo ou tetrahidro-furfurilo;
para R^ a significação de átomo de hidrogénio, de grupo metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo} para R^ a significação do átomo de hidrogénio, do grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluor-metilo ou fenilo ou para R^ e R^ em conjunto a significação do grupo n-propileno, n-butileno ou n-pentileno e para X a significação do grupo metileno, metil-metileno, dimetil-metileno, metiletil-metileno, dietil-metileno ou n-propil-metileno o
A título de exemplo são aqui referidas ainda os seguintes compostos que estão abrangidos pela presente invenção, mas que não são descritas explicitamente nos exem pio :
l-isopropil-3,4,7,8-tetrahidro~2,5(lH,6H) - quinolina-diona, 1-n-but11-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6h)- quinolina-diona,
1—alil—3,4,7»8—tetrahidro-2,5 (1H,6h)—quinolina-diona e l-propargil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(lH,6H) -quinolina-diona„
Déee no entanto preferência aos compostos da fórmula geral I inicialmente referida, nos quais
A e B representam respectivamente um atomo de hidrogénio ou representam em conjunto uma outra ligação carbono-carbono,
R^ representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo etilo substituído na posição 2 por um radical hidróxi, metóxi, metilmercapto ou fenilo, um grupo fenilo eventualmente substituído por um radical de fluor, cloro ou bromo ou metilo ou metóxi, um grupo ciclohexilo, 3-metóxipropilo, alilo, propargilo, carbóxi-metilo, metóxicartaonil-metilo, benzilo, clorobenzilo ou tetrahidro-furfurilo,
R^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo,
R^ representa um atomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, trifluor-metilo ou fenilo ou
R^ e R^ representam em conjunto um grupo n-propileno ou n-butileno e
X representa um grupo metileno, metil-metileno ou dimetil-metileno, sendo novas as quinolina-2,5-dionas nas quais
Se A e B representarem em conjunto uma outra ligação carbono-carbono,
I?2 represente um grupo metilo, e R^, R^ e X tenham as definições anteriores ou
R^ tenha as definições anteriormente indicadas para R^ à excep ção do atomo de hidrogénio, e dos grupos metilo e etilo, e R-, , R^ e X tenham as significações anteriormente indicadas, ou
I
se A e B representarem respectivamente um átomo de hidrogénio,
R^ tenha as definições anteriormente indicadas para R a excepção do átomo de hidrogénio, do grupo metilo, etilo, alilo e benzilo, e R^, Rg e X tenham as definições anteriormente indi cada s.
Dá—se no entanto especial preferência aos compostos da formula I inicialmente indicada, na qual
A e B representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou representam em conjunto uma outra ligação carbono-carbono,
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a átomos de carbono ou um grupo etilo substituído na posição 2 por um radical hidréxi, metéxi ou metilmercapto,
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e Rg representa um átomo de hidrogénio ou
R2 representa um átomo de hidrogénio e Rg representa uni grupo netilo ou etilo e
X representa um grupo metileno, sendo novas as quinolina-2,5~di°nas nas quais se A e B representarem em conjunto uma outra ligação carbono-carbono,
R2 representa um grupo metilo e
Rg representa um átomo de hidrogénio e
R^ e X tenham as definições anteriormente indicadas ou
R^ tenha as definições anteriormente indicadas para R à excepção do átomo de hidrogénio, e dos grupos metilo e etilo, e R2, Rg θ X tenham as definições anteriormente indicadas, ou se A e B representarem respectivamente um átomo de hidrogénio
R^ tenha as definições anteriormente indicadas para R^ à excepção do átomo de hidrogénio, e dos grupos metilo e etilo, e R2, Rg e X tenham as definições anteriormente indicadas.
As novas quinolina-2,5-dionas acima referidas podem ser obtidas através dos seguintes processos de preparação:
a) reacção de um composto da fórmula
(II), na qual A, B, R^, R^ β X têm as definições anteriores, com uma amina da fórmula geral
N - R.
(UI), na qual R tem as definições anteriores.
A transformação faz-se de preferência num solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, cloreto de metileno ou benzeno, ou também num excesso da amina da fórmula geral III utilizado com solvente, de preferencia a temperaturas entre -30 e 180 C, mas de preferência a temperaturas entre 15° β 50°C. A transformação pode no entanto ser também efectuada sem solventeo
b) Reacção de um composto da fórmula (IV)
ο na qual .4; B, R^, R^ e X têm as definições anteriores e representa um grupo de eliminação nucleófilo tal como um grupo hidroxi, um grupo alcóxi com 1 a 3 átomos de carbono ou um átomo de halogénio, com uma amina da fórmula geral
(III) na qual R^ tem as definições anteriores.
A transformação faz-se de preferencia num solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, cloreto de metileno ou benzeno, ou tanibóm num excesso da amina da fórmula geral III utilizado como solvente, de preferencia a temperaturas entre -30 e 200°C, mas de preferência a temperaturas entre lU0° e 18O°C. A tran formação pode no entanto ser também efectuada sem solvente»
c) para a preparação de compostos da fórmula I na qual R^ representa um átomo de hidrogénios descarboxilação de um composto da fórmula V
na qua 1
A, B, R^ , R^ e X tem as definições anteriores,
A descarboxilação faz-se de preferência num solvente de alto ponto de ebulição, como quinolina, colidiria, dimetilsulfóxido, bifenilo, tetralina, decalina, o-diclo ro-benzeno, etileno-glicol ou 2-n-butóxi-etanol, e eventualmente na presença de um acelerador da reacção tal como pá de cobre, a temperaturas elevadas, por exemplo a temperaturas superiores a 80°C, mas de preferencia a temperaturas entre 100 e 200°C, A transformação pode no entanto ser efectuada sem solvente,
E no entanto especialmente vantajosa a transformação na qual o composto da fórmula geral V é preparado na mistura de reacção, por exemplo aquecendo o respectivo éster tal como o seu éster metílico, etílico ou isopropílico num solvente adequado, tal como dimetilsulféxido na presença de um halogeneto alcalino, de preferência cloreto de lítio ou cloreto de sédio, e na presença de égua. A quantidade necessária de agua utilizada é de preferência uma quantidade 2 a 6 vezes equimolar, mas de preferência 3 a 4 vezes equimolar, relativamente ao éster utilizado.
Um composto da férmula geral V utilizado pode também ser preparado na mistura de reacçao»
d) para preparação de compostos da férmula I, na qual R^ tem as definições anteriores ã excepção do átomo de hidrogénio: Transformação de um composto da férmula geral VI
(VI)
na qual
A, B, R^ , R3 θ X ΐθ® as definições anteriores, com um composto da fórmula (VII) na qual
R^ * tem as definições inicialmente indicadas para R à excepç do átomo de hidrogénio e ao
Y representa um grupo de eliminação nucleófilo tal como um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de clor·, bromo ou iodo, ou um radical sulfonilóxi, por exemplo o grupo metanosul fonilóxi ou p-toluenosulfoniléxi, ou na qual Y representa em conjunto com o átomo de hidrogénio na posição de um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono do radical R/, um átomo de oxigénio.
A alquilação faz-se num solvente apropriado, tal como metanol, etanol, éter dietílico, acetona, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, mas de preferência num solvente aprá tico como acetona, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidretó de sódio ou hidróxido de potássio, com um agente de alquilação adequado tal como iodeto de metilo|, sulfato de dimetilo, brometo de etilo, sulfato de dietilo, cloreto de benzilo, brometo de n-propilo, brometo de isopropilo, brometo de 2-hidróxi-etilo, óxido de etileno ou n—propileno-2,3-éxido, a temperaturas entre 0° e 100°C, mas de prea θ o ferencia a temperatura entre 10 e 5θ 0.
e) Para a preparação de compostos da fórmula I na qual A e B representam respectivamente um átomo de hidrogénio: Transformação de uma enamino—cetona da fórmula geral VII (VIII)
na qual
R e X têm as definições inicialmente apresentadas, com um composto da fórmula geral IX
R,
(IX) na qual
R^ e R^ têm as definições iniciais e
Z2 representa um grupo de eliminação nucleófilo tal como um grupo hidróxi, um grupo alcóxi com 1 a 3 átomos de carbono ou um átomo de halogénio»
A transformação faz-se de preferencia num solvente de alto ponto de ebulição, tal como tetralina, decalina, bifenilo ou o—dicloro-benzeno, mas de preferência sem solventes, a temperaturas aumentadas, por exemplo a temperaturas entre 100° e 25O°C, mas de preferência a temperaturas entre 120° e 180°C0 E no entanto especialmente vantajoso realizar a transformação sob pressão.
Tal como já foi dito inicialmente, os novos compostos podem apresentar-se sob a forma dos seus enan tiómeros, misturas de enantiómeros ou racematos, ou se possuírem 2 átomos de carbono assimétricos, também sob a forma dos seus diastereómeros ou misturas de diastereómeros.
Assim, os compostos da fórmula geral I que possuem apenas um centro opticamente activo podem ser separados pelos métodos em si já conhecidos (ver Allinger N.L. e Elich V.L. in Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Intes cience, 197l) nos seus antípodas ópticos, por exemplo, através de recristalização com um solvente opticamente activo»
Para além disso, os compostos da fórmula geral I assim obtidos, que possuem dois átomos de carbono assimétricos podem ser separados graças às suas diferentes propriedades físico-químicas, por métodos em si já conhecidos, por exemplo através de cromatografia e/ou cristalização fraccionada, de modo a obter os seus dia stereómeros <> Um par de enant iómeros as sim obtido pode depois ser separado nos seus antípodas ópticos conforme acima descrito.
Os compostos das fórmulas gerais II a IX utilizados como compostos de partida podem ser obtidos através dos processos já conhecidos da literatura.
Assim, um composto da fórmula geral II ou IV pode ser obtido através de reacção da respectiva ciclhexano-1,3-diona com um derivado de ácido carboxílico adequado, um composto da fórmula geral V, que são em parte novos, pode ser obtido através de transformação da respectiva 2-amino-metileno-ciclohexano-l,3-diona com um cianoacetato e posterior saponificação, ou através de transformação da respectiva ci— clohexano-1,3-diona com um alcóximetileno-cianoacetato e posterior saponificação, e um composto da fórmula geral VI pode ser obtido através de ciclização da respectiva 1-araino-ciclohexano-l,3—com ura derivado de ácido carboxíli co insa t ura do adequado.
Um composto de partida estereoselectivo da fórmula geral V, possuindo apenas um único centro opticamente activo na posição 4 pode também ser obtido em analogia
com o método de Snders et al., descrito em Tetrahedron Letters 28, 3795-3798 (1987)0 Para tal, transforma-se por exemplo ( S) —l-amino-2-metoximetil—pirrolidina com dimedona ou ciclohexano -1,3-diona no respectivo derivado de (s)-hidrazona, que apos metalização, por exemplo com n-butil-lftio a -78°C, se faz reagir com o respectivo benzilideno-malona to. A (5R)-2-/72-bis(alcóxicarbonil) -1-fenil ) -et i 3^7-3-/1(2-met éxime t il )-pirrolidina-l-ilo7-enamino-ciclohexano-3-ona assim obtida é ciclizada de modo a obter a respectiva quinolina-diona, que é transformada no composto da férmula geral V desejado através de redução acida, por exemplo com zinco/ácido acético glacial, e saponificação simultânea, não sendo depois isolado.
Um outro objecto da presente invenção com as novas quinolina-dionas com a fórmula geral X
na qual
R^ e X tem as definiçBes iniciais,
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituído com um grupo fenilo, flúor-fenilo, cloro-fenilo ou bromo-fenilo, com um grupo carbóxi ou um grupo a lcóxi -carbonilo com um total de 2 a b átomos de carbono, um grupo alquilo com 4 a 6 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquilo com 3 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo com respectivamente 3 a 5 átomos de carbono, um grupo alquilo com 2 ou 3 átomos de carbono substituído na posição 2 ou 3 com um grupo hidróxi, alcóxi <_ 2
ou alquilmercapto, podendo os substituintes alcóxi ou alquilmercapto apresentar respectivamente 1 a 3 átomos de carbono, ou um grupo tetrahidro-furfurilo e
R^ representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou
R^ tem as definições anteriormente apresentadas para R^ ã excepção do átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio, que podem ser transformadas directamente ou após transformação no respectivo ácido carboxílico, nos respectivos compostos da fórmula geral I, na qual R^w, θ X tem as definições iniciaJL mente indicadas e R^ representa um átomo de hidrogénio»
De novos compostos podem ser uma ciclohexano-l,3-diona acordo com a presente invenção, os obtidos através de transformação de da fórmula geral
na qual
X tem as definições inicialmente apresentadas, com um cianoacetato da fórmula
R50 - co
CH - CN (XII) na qual representa um átomo de hidrogénio e representa em conjun to com o átomo de hidrogénio do grupo CH vizinho um grupo da fórmula
ou
U representa em conjunto com o átomo de hidrogénio do grupo CH- vizinho um grupo com a férmula geral
N - CR„ = e U representa um átomo de hidrogénio, tando R^ as definições inicialmente apresentadas, e R^ que podem ser iguais ou diferentes, representam respectivamente um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono; através de transformação de uma tetrahidro-cumariona assim obtida com a férmula
(XIII) na qual
R^ e X têm as definições inicialmente apresentadas, e
R^ tem as definições acima indicadas, com uma amina da férmula geral Illa
na qua1 tem as definições anteriormente indicadas, e eventualmente posterior hidrólise do éster assim obtido,
A reacção de ciclização faz-se de preferencia num solvente tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano ou clorofórmio, eventualmente na presença de uma base tal como metilato de sédio, hidróxido de potássio, tert-butilato de potássio ou hidreto de sódio, a temperaturas entre -20° e 50°C, mas de preferencia ã temperatura ambiente»
A posterior transformação com a amina da fórmula geral III faz-se de preferência num solvente tal como etanol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, clorofórmio ou ainda na amina da fórmula III utilizada como solvente, a temperaturas entre 0° e 50°C, mas de preferência à temperatura ambiente»
A posterior hidrólise através da qual se obtém um composto de partida das fórmulas gerais V ou X, faz-se de preferência num solvente aquoso tal como etanol/agua, dioxano/água ou agua, e de preferência na presença de um ácido tal como acido clorídrico ou acido sulfúrico ou na presença de uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a temperaturas aumentadas, de preferência A temperatura de ebulição da mistura de reacção»
A partir de um composto da fórmula X assim obtido, obtóm-se de forma especialmente vantajosa de acordo com o processo c) acima descrito, um composto da fórmula Ia tal como ó caracterizado na reivindicação 13«
Tal como já foi referido anteriormente, os compostos da fórmula geral I apresentam importantes proprie dades farmacológicas, em especial propriedades antipiréticas, analgésicas e/ou antiflogísticas«
Por exemplo foram testados da seguint forma os seguintes compostos:
A = 1-metil-7,8-dihidro~2,5(1H,6H)-quinolina-diona,
B = 3-metil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona,
C = 1-metil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6h)-quinol ina-diona,
D = 4-metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quin olina-diona,
E = 3—metil-7,8—dihidro—2,5(lH,6H)—quinolina-diona,
F = 1,3-dimetil-7,8-dihidro-2,5(1H,6h)-quinolina-diona,
G = l-etil-4-metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)- quinolina-diona,
H = 1-n-butil-4-metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona e
I = l-etil-3,4,7,S-tetrahidro-2,5(1H,6H)-quinol ina-diona 9 lo 0 estudo do efeito contra a dor inflamatória na ratazana foi segundo o método de RANDALL e SELITTO («rch. int, Pharmacodyn. 111, 409 (1957))» Os compostos a testar foram administrados a ratazanas machos com um peso corporal entre 100 e 130 g por meio de sonda, sob a forma de triturado com metilcelulose a 1% (l,0 ml/lOO g de animal), 9θ ® 13θ minutos apos a administração subcutânea de levedura, A partir do limiar doloroso determinado 9θ e 45 minutos apos a administração das diferentes doses foi calculada por meio de análise de regressão linear uma como a dose que diminuiu o limiar doloroso para 50%o
Na Tabela que se segue são apresentados os valores encontrados:
| Composto | ED50 ras/ke | ||
| após 45 | minutos | após 90 minutos | |
| A | 8,7 | 8,1 | |
| B | 37,0 | 39,0 | |
| C | 15,0 | 21,0 | |
| D | 21,0 | 34,0 | |
| E | 31,0 | 36,0 | |
| F | 12,5 | 12,1 | |
| G | 5,1 | 5,9 | |
| H | 19,1 | ||
| I | 13,0 | 16,0 |
2. O estudo do efeito contra a dor ao calor no ratinho foi efectuado segundo o método de CHEN e BECKMAN (Science 113, 631 (l95l)) o Os compostos a testar foram administrados aos ratinhos machos com um peso corporal mé dio de 20, sob a forma de tritura com metilcelulose a 1% (0,1 ml/10 g de animal), por meio de sonda, A partir do prolongamento dos tempos individuais de reacção observado após a administração das diferentes doses calculou-se por meio de análise de regressão linear uma ED^qq como a dose que provocou a dupli cação do tempo de reacção.
Os valores observados são apresentados na Tabela seguinte
| Composto | ED1OO mg/kg |
| A | 71 |
| B | 155 |
| C | 99 |
| D | 98 |
| E | 135 |
| F | 109 |
| G | 59 |
| H | 101 |
| I | 70 |
3ο Ο estudo do efeito contra a dor provocada por estímulo mecânico foi efectuado através do método da mola na cauda segundo HAFFNER (Dtsch. medo Wschr»
54, 731 (1929)). Os compostos a testar foram administrados a ratinhos machos com um peso corpora l' entre 19 e 24 g, sob a forma de triturado com metilcelulose a 1% (0,1 ml/lO g de animal), por meio de sonda. Com intervalos de 3θ minutos apés o tratamento determineu-se o número de ratinhos que jé não reagia ã aplicação da mola.
A partir da percentagem de animais que não apresentava qualquer reacção dolorosa apés as diferentes doses determinou-se uma EDer. por meio de analise Probit.
Os valores observados s^o apresentados na seguinte Tabela:
4» O estudo do efeito sobre a tempera tura corporal foi efectuado em ratazanas nortnotármicas com um peso corporal entre 120 e 140 g0 Os compostos a testar foram administrados por meio de sonda, sob a forma de triturado com metilcelulose a 1% (l,0 ml/lOO g de animal)» -A redução da temperatura rectal observada após a administração das diferentes doses serviu para calcular por meio de análise de regressS linear uma ED 1 _oC como dose que provocou uma redução da tem -1,5 o peratura corporal de 1,5 Co
Ma Tabela seguinte são apresentados os valores encontrados!
| Composto | ED _ _o_ /. -1,5 C mg/kg |
| A | 29 |
| B | 35 |
| C | 26 |
| D | 25 |
| E | 34 |
| F | 36 |
| G | 11 |
| H | 36 |
| I | 22 |
A determinação da toxicidade aguda foi feita em ratinhos ou ratazanas de ambos os sexos, com um peso módio de 20 g. Os compostos a testar foram administrados por meio de sonda, sob a forma de triturado em metilcelulose a 1% (0,2 ml/20 g de animal). A determinação da foi feita (dosde que possível) segundo LICHTFELD e VILCOXON (Jo Pharmacolo exp» Therap. 96, 99 (19^9) θ partir da percentagem de animais que pereceram dentro de 15 dias após a administração das diferentes doses»
Na Tabela seguinte são apresentados os valores observados:
| Composto | LD50 ras/kg | |
| Ra tinho | Ra tazana | |
| A | 767 | 489 |
| B | 1220 | 659 |
| C | 985 | 748 |
| D | - | 1370 |
| E | 825 | |
| F | 296 | 396 |
| G | - | - |
| H | - | - |
| I | - | - |
Grasças âs suas propriedades farmacológicas, os compostos da férmula geral I representam um analgésico/antipirético do tipo da aminofenazona» Estes são portanto adequados para o tratamento de estados dororosos, tais como cefaleias, dores de dentes, dores menstruais, neuralgias, enxaquecas, estados dolorosos pés—operatérios e pós —trauméticos, e também para combater os estados febris e inflamatórios, e a sintomatologia da doenças gripais,
Para tal, os compostos da férmula gera]
I podem ser incorporados, eventualmente em combinação com outrcs princípios activos, em conjunto com um ou mais excipientes inei tes e/ou diluentes inertes, por exemplo com égua, amido de milho, amido de batata, lactose, sacarose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirro1idona, gorduras sélidas, carboximetil-celulose ou as suas misturas adequadas, nas formulações galénicas usuais tais como comprimidos, drageias
cápsulas, pás, supositórios, suspensões ou soluções» ?» dose individual para o adulto e de 25-1200 mg, especialmente 50-600 mg, mas de preferência 100 a 300 mg»
Os exemplos seguintes destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção o
Exemplo A
7,8-Dihidro-2,5(IH,6H)-quinolina-diona
a) 7,S-dihidro-2,5(IH,6h)-quinolina-diona-3-carboxilato de etilo
Aquecer durante 1,5 horas à fervura, sob refluxo, 45,0 g (0,269 mol) de 2-dime t ilaminome tileno-ci clp hexano—1,3—diona e 43 ml (l,5 x 0,269 mol) de cianoacetato de etilo em 400 ml de etanol absoluto» Depois de arrefecer, filtrar por aspiração os cristais amarelo claros precipitados, lavar com um pouco de etanol frio e secar»
Ponto de fusão: 227°—233,5°θ<> Rendimento: 60,8 g (96,1$ do valor teórico)»
b) ácido 7,8-dihidro-2,5(IH,6H)-guinolina-d iona-3-ca rboxíli co
Agitar durante 16 horas 5θ,θ g de 7,8-dihidro-2,5{lH,6H)-quinolina-diona-3-carboxilato de etilo com 1000 ml de ácido clorídrico semiconcentra do» Filtrar por aspiração os precipitados cristalinos que se formou, lavar com um pouco de água e secar a 7θ°θ»
Ponto de fusão: 250°C; rendimento: 33,9 g (77,7$ do valor teórico)o
c) 7.S-Dihidro-2,54IH.6H)-quinolina-diona
Aquecer em banho de óleo a 230°C, e soj atmosfera de azoto, 36,5 g (0,1762 mol) de ácido 7,8-dihidro-2,5(1H,6H) -quinolina-diona-3-carboxílico com 4,0 g de pó de cobre em 330 ml de quinolina. Assim que a temperatura interna ultrapassa os l60°C inicia-se uma formação de gás primeiro len ta e depois bastante acentuada, que diminui depois passados 30 minutos e acaba passados 40 minutos. Em seguida deixa-se depositar o pó de cobre, decantar a solução sobrenadante ainda quente a l60°C e agitar esta solução arrefecendo-a, por fim em banho de gelo, verificando—se assim a sua cristalização® composto bruto ó filtrado por aspiração e recristalizado com 400 ml de etano l/água (7!3), adicionando carvão activo®
Ponto de fusão: 3θ2-3θ3°Ο;
Rendimento: 16,6 g do valor teórico)®
Exemplo B
1-Meti1-7,8-dlhidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona
Agitar durante 16 horas à temperatura ambiente 3,36 g (0,0206 mol) de 7,8-dihidro2,5(1H,6H)-quinolina-diona com 5,69 g (2 x 0,0206 mol) de carbonato de potássio anidro, pulverizado, e 1,92 ml (l,5 x 0,0206 mol) de iodeto de metilo® Em seguida filtrar por respiração, evaporar o solvente no vácuo e cristalizar com clorofármio/acetato de etilo® Ponto de fusão: 203-205°C;
Rendimento: 3,1 g (84,9% do valor teórico)®
Exemplo C
4-Metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona
a) 4-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-cumerina-5-ona
Aquecer durante 2,5 horas à fervura, sob refluxo e atmosfera de azoto, 231,2 g (2,0 mol) de ciclo24
com hexano-1,3—diona (a 97$) θ 670 ml de piridina absoluta,
325,3 g (l,25 x 2,0 mol) de acetato de etilo e 4,88 g (0,02 x 2 mol) de 4-dimetilamino-piridina„ Depois juntar mais uma vez 65,1 g (0,25 x 2,0 mol) de acetato de etilo, e aquecer du rante mais 3 horas â fervura. Em seguida destilar a piridina no vácuo, e agitar o resíduo oleoso ainda a quente com 100 ml de uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo (l:l)„ Filtrar por aspiração o composto de reacção cristalizado e secar«,
Evaporar o solvente do filtrado no rotavapor, e destilar o resíduo oleoso no vácuo. 0 destilado solidifica formando um composto branco e cristalino, Kp0,l-0,15 = 19O-21O°C;
Rendimento: 126 g (35,4$ do vapor teórico).
Rendimento total: 265,5 g (74,5 $ do valor teórico).
Ponto de fusão: 96—97°θ (após cromatografia em coluna sobre silicagel, com acetato de etilo/cloreto de metileno (l:l))o Por processo análogo foram preparados os seguintes compostos:
4-Etil~5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona
Ponto de fusão: 54—55°θ»
b) 4-Metil — 7.8—dihidro—2,5(1H«6h)—q uinolina—diona
Num autoclave de agitação, aquecer durante 3 horas a l80°C 4,46 g (0,025 mol) de 4—metil-5,6,7,8-te trahidro-cumarina-5-ona em 15θ ml de solução metanólica de amo níaco saturada. Depois de arrefecer destilar o amoníaco metanó lico no rotavapor e recristalizar o resíduo com etanol, juntan do carvão activo.
Ponto de fusão: 278—280 C}
Rendimento: 4,01 g (64,7$ do valor teórico).
Exemplo D
1,4-Pimet il-7,8-dihidro-2,5(lH, 6h) -Cjuinolína-diona
Sob arrefecimento, dissolver 4,46 g (»0,025 mol) de 4-metil-5, 6,7, 8*-tetrahidrocumarina-5“°na numa mistura de 4l,9 g de metilamina líquida em 100 ml de metanol o arrefecido a -9 C, e aquecer num autoclave durante 3 horas a o
180 Co Depois de arrefecer destilar o metanol e a metilamina no rotavapor, cromatografar o resíduo sobre coluna de silicagel com cloreto de etileno/etanol (l:l) e recristalizar com ciclohexano/acetato de etilo (l:l)s
Ponto de fusão: 120-121,5°C;
Rendimento: 3,77 g (7θ,9% do valor teórico)»
Exemplo E
3-Met il-7,7-dime til-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6h)quino1ina-diona
Preparada em analogia com o exemplo G, a partir de l-amino-5,5-din'©tilciclohexeno-3-ona e ácido metacrílico, em autoclave a l80°C durante uma hora»
Ponto de fusão: 198-200°C;
Rendimento: 28,9/ do valor teórico»
Exemplo F
4,7,7-Trimetil-7,8-dihidro-2« 5(1H,6H)-qulnollna-diona
Preparada a partir de 4,7,7-trimetil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona e amoníaco metanólico, em analogia com o exemplo Cb).
Ponto de fusão: 3θ5-3θ7°£;
Rendimento: 56,0/ do valor teórico»
Exemplo G
3,4,7,8-Tetrahidro—2,5(lH,ÓH)- quinolina-diona
Agitar durante 3 horas a 18O°C, em banho de óleo e sob atmosfera de azoto, 75,θθ g (0,675 mol) de l-amino-ciclohexeno-3-ona e 65,65 g (l,35 x 0,675 mol) de ácido acrílico. Arrefecer e recristalizar com 1000 ml de metanol
Ponto de fusão: 192-194.5°C;
Rendimento: 45,1% do valor teórico»
Exemplo H
1-Metil—3,4,7,8-tetrahidro-2,5Í1H,6H) -quinolina-diona
Preparada a partir de 3,4,7,θ-tctrahidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona β iodeto de metilo, com carbonato de po tós sio em acetona.
Ponto de fusão: 72-74°Cj
Rendimento: 82,9% do valor teórico»
Exemplo 1
1-Benzi1-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(ΙΗ,6H)-q uinolina-d iona
Preparada em analogia com o exemplo H, a partir de 4,7,8-tetrahidro-2,5( 6H)- quinolina—diona e brometo de benzilo»
Ponto de fusão: 63,5-65°θ>
Rendimento: 9θ,4% do valor teórico»
Exemplo K
3-Met i1-3,4,7,8-tetrahidro-2, 5(1H,6h)-quinolina-d iona
Preparado em analogia com o exemplo G, a partir de 1—amino—ciclohexeno-3—ona e acido metacrílico no autoclave durante uma hora a 18O°C» A recristalização faz-se com metanol e em seguida com uma mistura de acetato de etilo/ /etanol (l:l)o
Ponto de fusão:: 210-212°C;
Rendimento: 28,8% do valor teórico»
Exemplo L
7.7-Dimetil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5( 1H, ÓH)- quinolina-diona
Preparado em analogia com o exemplo G, a partir de l-amino-5,5-dimetilciclohexeno-3-ona e acido acrílico a 14O°C durante 3 horas.
Ponto de fusão: 161-l65,5°C;
Rendimento: 95% do valor teóri CO o
Exemplo M l-Metil-7,8-dihldro-2,5(1K.6h)- quinolina-diona
a) 7,8-Dihidro-5-oxo(6H)-cumarina-3-carboxilato de etilo
Dissolver 33,6 g (0,3 mol) de 1,3-ciclohexano-diona a 97% em 500 ml de dimetilformamida, e juntar 33,7 S (0,3 mol) de tert.—butilato de potássio, arrefecendo com gelo. Em seguida juntar 50,75 g (0,3 mol) de etóxi-metileno-cianoacetato de etilo dissolvidos em 100 ml de dimetilf ormamida , durante 20 minutos, mantendo a temperatura entre 15 e 20°Go Agitar esta solução durante a noite à temperatura ambiente, depois vazar sobre uma mistura de 750 g de gelo e 320 ml de acido clorídrico 2N, e agitar durante 20 minutos»
Por fim, extrair por 5 vezes com 100 ml de acetato de etilo» Lavar as fases orgânicas 5 vezes com solução saturada de cloreto de sódio, e depois evaporáias.
Rendimento: 65,9% do valor teórico.
Em analogia podem ser preparados os seguintes compostos:
7.8- Dihidro-7-metil-5~oxo(6H)-cumarina-3-carboxilato de etilo
7.8- dihidro-7,7-dimetil-5-οχο(6h)cumarina-3-carboxilato de eti lo
Ponto de fusão: 93*95°C.
b) l-Metil-7,8-dihidro-2,5(lH,6H) -quinolina-d iona-3-carboxilato de etilo
Dissolver 40,58 g (0,17 mol) de 7,8-dihidro-5-oxo-(5H)cumarima-3—carboxilatode etilo em 200 ml de etanol e adicionar gota a gota ã temperatura ambiente um equivalente de uma solução 5 molar de metilamina etanólica, Forma-se um precipitado, que e agitado durante mais 2 horas à tem peratura ambiente. Concentrar a mistura de reacção para 150 ml e arrefecer em banho de gelo. Filtrar o precipitado por aspiração e lavar duas vezes com etanol frio,
Ponto de fusão: 140—l42°C;
Rendimento: 35 S (81% do valor teórico),
c) 1-Me ti1-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-d iona
Suspender 29, 1 S (θ,5 mol) de cloreto de lítio finamente pulverizado em 3,5 ml de água e 5θ ml de dimetilsulfóxido, e juntar pouco a pouco 12,1 g (0,05 mol) de 1-metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6h)—quinolina-diona-3-carbóxila to de etilo. Agitar a mistura de reacção durante 6 horas a 190°C em banho de óleo. Depois de parar o desenvolvimento de dióxido de carbono, vazar a suspensão sobre 300 g de gelo. Em seguida extrair a solução por 5 vezes com 100 ml de clorofórmio. Lavar as fases orgânicas por 3 vezes com 5θ ml de solução saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio e eva_ porar no rotavapor.
Ponto de fusão: 205—208°C;
Rendimento: 5,9 g (67,3% do valor teórico).
Em analogia com o exemplo M podem ser preparados os seguintes compostos:
l-Etil-7,8-dihidro-2,5(lH,6H)- quinolina-d iona
Ponto de fusão: 149-15θ° l-Me t il-7—met il —7, 8-dihidro—2,5(lH,6H) - quino lina - d iona » l-Met il-7,7-dime til-7,8-dihidro-2,5(1H,6H) - quinolina-d iona Ponto de fusão: 13O-131°G»
Exemplo 1
J -Fan-i T - 7, ft-di h ι H rn-? ,ξί/l H, 6H )-qn j η η 1 ina-ri i ona
a) l-Fenil-7,8-dihidro—2,5(1H,6H) -quinolinadiona-3-carboxila to de etilo
A 80°C, dissolver 43 g (0,2 mol) de 2 — -fenilaminometileno-ciclohexano-l,3-diona em 150 ml de dimetilformamida anidra» Juntar depois 29,2 g de cianoacetato de etilo e adicionar gota a gota durante 10 minutos uma solução de 20 g (1,78 x 0,2 mol) de hidróxido de sódio em 200 ml de etanol absoluto» A mistura de reacção aquece-alé ao início d temperatura de ebulição» Agitar ainda durante mais 5 minutos a 80°C, arrefecer a 15°C, vazar em 1000 ml de água e acertar a pH 1,0 com ácido clorídrico concentrado» Depois de deixar repousar durante a noite obtêm—se cristais cor/de vrosaÇ que s; filtrados por aspiração e secos»
Ponto de fusão: 254°C (decomposição);
Rendimento: 36,9 g (59,3% do valor teórico),
b) ácido l-Fenil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona-3-carboxílico
Agitar durante 48 horas à temperatura ambiente 61,7 g (0,2 mol) de 1-fenil-7,8dihidro-2,5(1H,6h)-quinolina-diona-3-carboxilato de etilo em 75θ nil de ácido clorídrico 6N» Filtrar por aspiração o cristalizado branco da solução ligeiramente fluorescente, e secar.
Ponto de fusão: ^270°C;
Rendimento: 52,2 g (92,1% do valor teórico).
c) 1-Fenil-718-d ihidro-2,5(1H,6h)- quinolina-diona !
Em analogia com o exemplo ac), descarboxilar a làO°C 33,θ g (0,12 mol) de ácido l-fenil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinol ina-diona-3-carboxílico em quinolina, adicionando vestígios de pó de cobre» Juntar 800 ml de óter de petró leo a mistura de reacção e filtrar por aspiração o composto cas tanho acinzentado que precipita. Cromato grafar sobre coluna de silicagel, com acetato de etilo como eluente»
Ponto de fusão: l47-l49,2°C;
Rendimento: 21,3 g (76,6% do valor teórico)»
Exemplo 2 l-(A-Clorofenil)-7,8-dihldro-2,5(1H,6h)-quinolina-diona i
Preparada em analogia com o exemplo 1, ' a partir de 2-(4-clorofenil)-aminometileno-diciclohexano-l,3-diona, saponificação e descarboxilação do l-(4-clorofenil)-7,8-dihidro-2,5(1H,6h)-quinolinadiona-3-carboxilato de etilo assim obtido»
Ponto de fusão: 196-199,5°C;
Rendimento: 60,5% do valor teárico.
Exemplo 3
1-(à-Metil-fenil)-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona
Preparada em analogia com o exemplo 1, a partir de 2-(4-metil-fenil)-aminometileno-ciclohexano-1,3-diona e posterior saponificação e descarboxilação do 1—(4 — -metil-fenil)-7,8-dihidro-2,5(lH,6H)-quinolinadiona-3-carboxilato de etilo assim obtido.
Fonto de fusão: 192-194°C;
Rendimento 53,3$ do valor teórcio.
Exemplo 4
1-(4-Met oxif enil) - 7, 8-dihidro-2,5(1H, 6h)- quino!ina-diona
Preparada em analogia com o exemplo 1, a partir de 2-(4-tne tóxif enil)—aminome t ileno-ci clohexano-1,3-diona, e posterior sanonificaÇião e descarboxilação do 1-(4me t óxi -fenil)-7, 8-d ihidro-2, 5( 1H, 6H) -quinolina d iona-3-carboxilato de etilo assim obtido.
Ponto de fusão: l64-l66°C;
Rendimento: 28,6$ do va lor teórico.
Exemplo 5
3-Me til-7, 8-d ihidro-2,5( 1H, 6h) inquino 1 ina d iona
a) 3-Me til-5,6,7,8-te trahidro-cuma rina-5-ona
Preparada em analogia com o exemplo Ca), a partir de ciclohexano-1,3—diona e 2-formil-propionato de etilo.
Ponto de fusão: 83—86°C;
Rendimento: 75>7$ do valor teórico.
ι b) 3-Me til-7,8-dihidro-2,5 (1H, 6h)-quinolina d iona
Dissolver 3»θ g (0,0168 mol) de 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona em 5θ ml de solução metanólica saturada de amoníaco, e deixar repousar durante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida, filtrar por aspiração os cristais brilhantes precipitados, lavar com um pouco de metano frio e secar.
Ponto de fusão: 287-29O°C (decomposição); Rendimento: 2,16 g (72,6$ do valor teórico)0
- 32 1
I
Exemplo 6
I< 3—Dimetil-7,8—dihidro—2,5(IH,6H)-quinolina-diona ί
Preparada em analogia com o exemplo 5b) a !
partir de 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona e solução !
metanólica de metilamina, à temperatura ambiente» Depois de | ι ;
| evaporar a solução metanólica de amoníaco, recristalizar com água, adicionando carvão.
Ponto de fusão: 127-129°C;
i
Rendimento: 7θ,2 % do valor teórico.
Exemplo 7 l-Etil-3-metil-7,3-dihidro-2t 5(lH,6H)- quinolina—diona | ί
Preparada em analogia com o exemplo 5b) a partir de 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona e etilamina <,
Ponto de fusão: 155-l6O°C; t Rendimento: 81,9$ do valor teórico.
i Exemplo 8 í ' 1-(2-Hidroxiet il)-3-me til-7,8-dihidro-2,5(IH,6h)-quinolina-diona
Preparada em analogia com o exemplo 5b),
I a partir de 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona e 2-hidróxi-etilamina o !
| Ponto de fusão: l46-152°C;
1 Rendimento: 88,4$ do valor teóricoo
I
I j Exemplo 9
I
1-(2-Metilmer capto)-etil)-3—metil-7,8-dihidro-2,5(IH,6h)-qui- ! nolina-diona
Preparada em analogia com o exemplo 5b), a partir de 3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona e 2-metilmercapto-etilamina.
Ponto de fusão: 86-88,5°C;
Rendimento: 53,1% do valor teórico.
Exemplo 10
1-(2-Hidróxi-etil)-4-meti1-7»8-dihidro-2,5(1H, 6H)-quinolina-d iona
Preparada em analogia com o exemplo 5b), a partir de 4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona e 2-hidróxi-etilamina.
Ponto de fusão: 111-112°C;
Rendimento: 91,6% co valor teórico.
Exemplo 11
1-(2-Metóxi-et il)-4-metil~7,8-dihidro-2,5(1H,6h)-quinolina-di ona
Preparada em analogia com o exemplo 5b), partir de 4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-—5-ona e 2-metóxi-etilamina «,
Ponto de fusão: 1O5-1O7°C;
Rendimento: 83,7% valor teórico0
Bxemplo 12 l-Isopropil-4-metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinollna-diona
Preparada em analogia com o exemplo 5b), partir de 4-metil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona e isoprop lamina.
Ponto de fusão: 89,5-9,θ5°θ»
Rendimento: 16,8% do valor teórico
Exemplo 13
1-n-Butil-4-met il-71S-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona
Preparada em analogia com o exemplo 5t>), a partir de 4-me t il-5 , 6,7, 8—te trahidr o-cuma r ina - 5-ona e n-but^í lamina.
Ponto de fusão: 58,5-6O°C;
Rendimento: 86,1% do valor teórico.
Exemplo 14 l-Metil-4-triflupjmetil-7, 8-dihidro-2,5(1H, 6H) -quinolina-diona a ) 4-Trifluormetil- 5,6,7, 8-tetrahidro-cuma rina-5-ona
J Preparada em analogia com o exemplo Ca), a partir de ciclohexano-1,3-diona e uj , u,, u7-trif luora ceto-a ceta to de etilo o
Ponto de fusão: 7S~8O°C;
Rendimento: 10,1% do valor teórico» ib) 1-Metil-4-trifluormetil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quino1ina! -diona_______________
Preparada em analogia com o exemplo 5b) a partir de 4-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona e metilamina, à temperatura ambiente»
Ponto de fusão: n8-99°C;
Rendimento: 8% do valor teórico»
Exemplo 15
4-Etil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-guinolina-diona
Preparada a partir de 4-etil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona (preparada a partir de 3-oxo-n-vale35 -
j rianeto de áilo e ciclohexano-1,3-diona) e solução metanólica ' de amoníaco, durante uma hora no autoclave a l4z0oCo
Ponto de fusão: 2l8-220°C;
Rendimento: 62,0% do valor teórico.
j Exemplo 16 ' ! i
1-Metil-4-etil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)- quinolina-diona í i ί Preparada a partir de 4-e ti 1-5,6,7 , 8-tetra- hidro—cumarina—5—ona e solução metanólica de metilamina, duranl te 31 horas ã temperatura ambiente.
Ponto de fusão: 1O2-1O3°C;
Rendimento: 7θ% do valor teórico.
ί
Exemplo 17
3.4- Pimetil-7,8-dihldro-2,5(1Η,6H) -quinolina-diona j Preparada a partir de 3,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona (p.f. 109-lll°C, preparada a partir de 2-metilacetoaceta to de metilo e ciclohexano-1,3-diona) e soj lução metanólica de amoníaco, durante uma hora no autoclave a 15O°Co ! Ponto de fusão: 274-276°C;
Rendimento: 72,0% do valor teórico.
í Exemplo 18
1.3.4- Trimetil-7,8-dihidro-2,5( 1H, 6H)-quinolina-diona j Preparada a partir de 3,4-dimetil-5,6,7,8- | [ -tetrahidro-cumarina-5-ona e solução metanólica de metilamina ' durante 15 horas ã temperatura ambiente.
— 36 —
Ponto de fusão 197-199°C;
Rendimento: 98,60 do valor teórico.
Exemplo 19
1-(2-Hidróxi-et il)-3,4-dimeti1-7,8-dihidro-2,5 (IR,6h)-quino1ina-diona
Preparada a partir de 3,4-dimetj1-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina-5-ona e 2-hidróxi-etilamina a 130°C duran te 25 minutos.
Ponto de fusão: l4O-l4l°C;
Rendimento: 56,00 do valor teórico.
Exemplo 20
2,3,6,7-Tetrahldro-4,9(lH,5H.8H) -ciclopenta/c7-quinoli^a-d iona
Preparada a partir de 2,3,6,7-tetrahidro-4,9(1H,8H)-ciclopenta -Zs7zX7-b enzopirano-diona(preparada a partir de ciclohexano-1,3-diona e ciclopentanona-2-carboxilato de etilo) com solução metanólica de amoníaco, durante uma hora a l40°C no autoclave.
Ponto de fusão: 305—312°C;
Rendimento: 91,20 do valor teórico»
Exemplo 21
5-Metil-2,3,6,7-tetrahidro-4,9(lH,5H,8H)-ciclopenta/c7quinolina-diona
Preparada a partir de 2,3,6,7-tetrahidro-4,9(1H,8H)-ciclopenta/c7/l7-benzopirano-diona e metilamina, ã temperatura ambiente durante 1,5 horas»
Ponto de fusão: 224-226°C;
Rendimento: 92,10 do valor teórico.
Exemplo 22 ί
5-(2-Hidróxi-etil)-2,3,6,7-tetrahidro-4,9(1H,5«,8H)-ciclopentaí /c7quinolina-diona í
Preparada a partir de 2,3,6,7-tetrahidro-4,9(1H,8H)-ciclopenta/c7/?7-benzopirano-d iona e 2-hidróxi-etilamina„
Ponto de fusão: 162,5-163,5°C» 1
Rendimento: 81,1% do valor teórico.
Exemplo 23
3,4,7,8,9,10-Hexahidro-l,6(2H,5H) -fenantridina-diona
Preparada a partir de 3,4,7,8,9,10-hexahidro-l , 6 ( 2H) -d ibenzo/b ,çj7“PÍrano (preparado a partir de ciclohexano-1,j-diona e ciclohexanona-2-carboxilato de etilo) e solução rcatanólica de amoníaco, durante uma hora no autoclave a l40°C<>
Ponto de fusão: 303—306 C;
Rendimento: 91,7% do valor teórico.
Exemplo 24
5- ( 2—Hidróxi—e t il )-3,4,7,8,9,10-hexahidro-l, 6 ( 2H, 511) -f enantrid ina-d iona
Preparada a partir de 3,4,7,8,9,10-hexahidro-l, 6(2H)-dibenzo2b,27-pirano e 2-hidróxi-etilamina a 125°C durante 55 minutos,
Ponto de fusão: 152-153°C?
Rendimento: 77,1% do valor teórico.
— 38 —
I Exemplo 25 j 4-Fenil-7,8-dihidro-2,5(lH,6ll)- quinoliandiona '[ Preparada a partir de 4-f enil-5,6,7,8-tetra ;! θ j hidro-cumarina-5-ona (ponto de fusão: 167-168 C; preparada a i partir de benzoil-acetato de etilo e ciclohexano-1,3-diona) e li solução metanólica de amoníaco, durante uma hora no autoclave ' a 135°C.
li jPonto de fusão: 278-281 C;
| Rendimento: 82,5% do valor teórico»
Exemplo 26
1-Metil-4-f enil-7♦8-dlhidro-2,5(1H,6H)-quinolina-d iona
Preparada a partir de 4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-cumarina—5-ona e solução metanólica de metilamina, ã temperatura ambiente®
Ponto de fusão: l64-l65°C»
Rendimento: 85,7% do valor teórico®
Exemplo 27 l-Etil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona
Num autoclave de agitação aquecer durante 3 horas a 18O°C 21,2 g (0,1 mol) de 2-(2-carbetóxi-etil)-ciclohexano-1,3-diona e 200 ml de uma solução etanólica de etilamina a 24%® Evaporar a solução de reacção no rotavapor e cromatografar o resíduo sobre coluna de silicagel com ciclohexano/a ceta to de etilo (1: 1) .
Ponto de fusão: 88-92°C; rendimento: 11,6 g (60,0% do valor teórico)o
Exemplo 28
1-(2-Hidróxietil)-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona
Preparada em analogia com o exemplo 27, a partir de 2-(2-carbetóxi-etil)-ciclohexano-1,3-diona e 2-hidróxi-etilamina »
Ponto de fusão: 103-104,5°Cj Rendimento: 45;° do valer teórico» ; Exemplo 29 ! 1-Ca rbometoxiraet il-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6h)-quinolina-dio na
Dissolver 3,17 S (θ,019 mol) de 3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona em 25 ml de dimetilfor^ mamida, juntar 5,3 S (l»2 x 0,019 mol) de carbonato de potássio anidro e depois 3,52 g (2 x 0,019 mol) de bromoacetato ds meti·· lo e agitar durante 16 horas à temperatura ambiente» Neutralizar com solução metanólica de ácido clorídrico e evaporar no rotavapor» Purificar o resíduo por meio de cromatografia em coluna (silicagelj eluente: ciclohexano/acetato de etilo =l:l)
Ponto de fusão: 87—89°C;
Rendimento: 3-46 g (76/ do valor teórico)»
Exemplo 3θ
1-(4-Clorobenzil)-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6H)-quino1ina-d iona
Preparada em analogia com o exemplo 29, θ partir de 3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6h)-quinolina-diona e cloreto de 4-clorobenzilo»
Ponto de fusão: 100—1O2°C; '
I
Rendimento: 55,4/ do valor teórico.
í
Exemplo 31 l(2-Feniletil)3,4,7t 8-tetrahidro-2,5(1H,6h)-q ulnolina-dlona
Preparada em analogia com o exemplo 27, a partir de 2-(2-carbetóxi-etil)-ciclohexano-1,3-diona e 2-feniletilamina em xilol fervente, num separador de água.
Ponto de fusão: 94,5-97°C;
Rendimento: 36,8$ do valor teórico.
H '1 Exemplo 32
Ί — ί 1,3-Dime t il-3,4,7,8-tetrahldro-2,5(1H,6H)- quinolina-d iona í
I i :
Preparada em analogia com o exemplo 29, a partir de 3-*ηθtil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H, 6H)-quinolina-diong e iodeto de metilo em acetona fervente, i Q
Ponto de fusão: 63-64 C; i Rendimento: 84,5$ do valor teórico» jExemplo 33 l-Etil-4-metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-qulno1ina-diona
Dissolver 12,5 g (θ,θ7 mol) de 4-metil-5,6,7,8-tetrahidro—cumarina—5-ona numasolução etanólica de eti lamina a 24$ e deixar repousar durante 3 dias à temperatura ambiente» Em seguida evaporar e recristalizar o resíduo com 'acetato de etilo/ciclohexano).
o>
iPonto de fusão: 97—98 C;
I Rendimento: 13,3 g (92,6$ do valor teórico).
Em analogia com o exemplo 33 foram preparados e>-S seguintes compostos:
l-Propil-4-metil-7,8-dihidro-2,5(lH,6H)-quinolina-diona
Ponto de fusão: 108—109°C j
1—Isopropil-4—7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona i
jPonto de fusão: 89,5—9θ,5°θ
4-Etil—1—metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona
Ponto de fusão: 1O2-1O3°C
1,4-Dietil-7,8-dihidro-2,5(IH,6h)- quinolina-d iona „ , o ponto de fusão: 65-7θ C»
Exemplo 34
1-(2-Met óxi-e til) — 7,8—dihidro—2,5(IH,6H)-quinolina — d iona a ) 1—(2-Me tóxi-e til)-7,8—dihidro-2,5 (IH,6H)-quinolinad iona-3 — -carboxila to de eti1o
Dissolver 23,6 g (0,1 mol) de 7,8-dihidro|-5-OXO (5H)- cumarina—3—rboxilato de etilo em 40 ml de etanol ;
e juntar gota a gota â temperatura ambiente 7,5 g (0,1 mol)
I de 2-metóxi-etilamina em 20 ml de etanol» Forma-se un precipitado que é agitado durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Evaporar a mistura de reacção, filtrar o pricipitado por aspiração, dissolver em 5θθ ml de acetato de etilo e filtrar através de uma coluna de silicagel»
Rendimento: 14,3 g de óleo (48$ do valor teórico)o !
ib) 1-(2-Me tóxl-me til)-7,8-dihidro-2,5(IH,6H)-q uinolina-d iona | i
Suspender 21,9 g (θ,375 mol) de cloreto de sódio finamente pulverizado em 2,7 ml de água e 60 ml de dimetilsulfóxido e juntar pouco a pouco 11,0 g (0,375 mol) de lç— (2—metáxi—met il) — 7,8—dihidro—2,5(IH,6H)- quinolinadiona-3—carjboxilato de etilo» Agitar a mistura de reacção durante 6 horas j em banho de óleo a uma temperatura de 190°C. Depois de parar o desenvolvimento de dióxido de carbono, vazar a suspensão sobre 300 g de gelo. Em seguida extrair a solução por 3 vezes com I5O ml de clorofórmio. Lavar as fases orgânicas 5 vezes com 5O ml de solução saturada de cloreto de sódio, secar sobre sulfato de sódio e evaporar no rotavapor» Em seguida cromato- ;
/ i ; grafia sobre uma coluna de silicagel (eluente: acetato de etilo/metanol = 15:l)« 1 o j i Ponte de fusão: 119-121 C;
. j Rendimento: 3,θ g (36$ do valor teórico).
Em analogia com o exemplo 34 foram preparados os seguintes compostos:
íl-(2—Hidróxi-etil)-7,8_dihidro-2,5(lH,6H)- quinolina-diona j
Ponto de fusão: l45-l48°C.
ί
1- (3-Metóxi-propil)-7,8-dihidro-2? 5(ΙΗ,6H)- quinolina-diona I
Ponto de fusão: 98-102°C. ί l-Propil-7,8-dihidro-2,5(ΙΗ,6H)-quinolina-diona Pornto díe fusão: 69“7θ°θ«
1-Isopropil-7,8-dihidro-2, 5(lH,6H)- quinolina-diona j
Ponto de fusão: 110-112°C<, ί l-Butil-7,S-dihidro-2,5(1H,6H)-quin olina-diona
JPonto de fusão: 64-7θ°Ο« t
1-(2-Me t ilpropil)-7,8-dihidro-2,5(1H,6h)- quinolina-diona i
Oleo, Rf = 0,65 (placas de silicagel Polygram SIL G/UV 254 da firma Macherey-Nagel, eluente: clorofórmio/etanol = 19/l)° l-Ciclohexil-7,8-dihidro-2,5(1H,6h)- quinolina-diona Ponto de fusão: l62-l63°C« l-Alil-7} Sedihi-lro- 2,5 ( 1H, 6H)—quinolina-diona Ponto de fusão: 115-117°θ« l-Propargil-7,8-dihidro-2,5(1K,6Η)-quinolina-diona Ponto de fusão: 208-210°C»
Exemplo 35
1-Metoxi ca rbonil-meti1-7»8—dihldro-2,5(1H16h)-quinolina-diona
I
Preparada em analogia com o exemplo 29, a partir de 7,8-dihidro-2,5(1H,fcH)-quinolina-diona e broraoacetato de etilo» ;
Ponto de fusão: 129-13θ°θ°
Exemplo 36
1-Carboximetil—7,8-dihidro-2.5(ΙΗ,6H)-quinolina-diona
Preparada através da saponificação de 1-met xicarboxil-metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona em solução de hidróxido de sódio IN, à temperatura ambiente. Passadas 2 horas acertar a pH 2 e extrair com acetato de etilo.
Ponto de fusão: 238—240°C (decomposição).
Exemplo 1 jComprimidos com 125 mg de l-metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinoI, .
lina-diona
Composição:
Princípio activo
Celulose microcristalina
Lactose, directamente comprimível Estearato de magnésio
| 125,0 | mg |
| 63,5 | mg |
| 110,0 | mg |
| 1,5 | mg |
| 300,0 | mg |
Processo de preparação:
Misturar muito bem os adjuvantes com o prinioípio act ivo e comprimir de modo a obter comprimidos, Obtem-se comprimidos redondos, biplanos com facetado dos dois lados e Sranhura divisória de um dos lados,
Peso dos comprimidos: ÍDiímetro dos comprimidos aprox. 300 mg mm
Exemplo II
Drageias com 125 mg de 1-metil-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina -diona
Compo siçáío :
(Princípio activo í
Celulose microcristalina
125,0 mg 63,5 mmg
Lactose, directamente comprimível Esteara to de magnésio
110,0 mg
1,5 mg mg adjuventes com o drageias. As dra auma nanela de dra·
300,0
Processo de preparação:
Misturar muito bem os princípio activo e comprimir de modo a obter geias assim obtidas sao depois drageif i ca das :
geificação com a suspensão usual de açúcar para drageificaçao e em seguida com xarope de açúcar puro numa quantidade de 390 mg/drageia <,
Peso do núcleo das drageias: aprox. 300 mg
Diâmetro dos núcleos das drageias: 10 mm
Aspecto: redondas, biconvexas
Exemplo III
Comprimidos com 125 mg de l-etil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6h)j-quinolina-diona_
Composição :
Princípio activo 125,0 mg
Lactose 75,0 mg
Amido de milho 33,8 mg 'Polivinilpirrolidona (Kollidon 25 ) 5,0 mg jEstearato de magnésio 1,2 mg í 240,0 mg
JProcesso de preparação:
Misturar muito bem o princípio activo com a lactose e o amido de milho, e humedecer uniformemente com a solução alcélica de polivinilpirrolidona, tamizar a massa atravás cl· t·· miz cu., u.. ..i-lha d 2,5 mni de diâmetro, secar e tamizar de novo através de tatniz com uma malha de 1,5 mm» Ao ι
ί
granulado assim obtido adicionar o agente lubrificante (=mistu— ί| ra pronta para comprimir) . Comprimir a mistura de modo a obter jl os comprimidos. Obtêm-se comprimidos redondos, biplanos, com j ij facetado de ambos os lados e ranhura divisória de um dos ladosi
I Peso dos comprimidos: aprox. 240 mg
Diâmetro dos comprimidos: 9 mm i
j Sxemplo IV íj Drageias com 125 mg de l-etil-3,4,7,8-t etrahidr o-2,5 (1H, 6ll) - ' ! -quinolina-diona__
Composição:
princípio activo
La cto se
Amido de milho
Polivinilpirrolidona (Kollidon 25^) Estearato de magnésio
125,0 mg 75,θ mg 33,8 mg
5,0 mg 1,2 mg
240,0 mg
Processo de preparação:
Misturar muito bem o princípio activo
| com a | la cto se | e 0 amido | de | milho, e humedecer uniformemente | |
| com a | solução | alcoólica | de | polivinilpirrolidona, | tamizar a |
| ma ssa | a trave s | de tamiz | com | uma malha de 2,5 mm de | d iâmetro, |
| secar | e tamizar de novo | através de tamiz mim uma | ma lha de 1,5 |
mm. Comprimir a mistura de modo a obter os núcleos das drageias. As drageias assim obtidas são depois drageificadas numa panela açúcar para drageifipuro numa quantidade
240 mg 9 mm de cjrageificação com a suspensão usual de cação e em seguida com o xarope de açúcar de 29O mg/drageia.
drageias: aprox. das drageias:
Peso do núcleo das Diâmetro do núcleo Aspecto:
redondas, biconvexas.
- 46 I
Exemplo V
Granulado com 1—me t il — 7» 8—dihidro—2,5 (1H, 6K) — quinolina-diona
I
Composição: I (Ol) princípio activo (02) Sorbitol (03) Diéxido de silício (04) Es tearato de magnésio
12,5 % 86,0 %
1,3 % - . Q,2 %
100,0 %
Processo de preparação:
Misturar os componentes (Ol), (02) e (03 e granular a húmjdo com etanol. Depois de secar e tamizar (malha de 1,0 mm) misturar o granulado com (04) e encher em saquetas. Uma saqueta com 1 g de granulado contém 125 mg de princípio activoo
Exemplo VI
Fine Granules com 1-etil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6H)-quinolina -diona
Compo siç ão:
| (01) | Princípio activo | 12,5 % |
| (02) | Polivinilpirrolidona | 2,8 % |
| (03) | La ctose | 83,0% |
| (04) | Diéxido de silício | 1,2 % |
| (05) | Estearato de magnésio |
100,0 %
Processo de preparação:
Numa panela de drageificação rotativa colocar (03) com uma dimensão das partículas de 0,2-0,45 mm. Dissolver (02) em isopropanol e em seguida suspender (Ol) e (04). Pulverizar cuidadosamente com o auxílio de ar seco esta suspensão sobre os cristais de lactose circulantes na panela de
- ^7
drageificação. Depois de secar, misturar (05) e vazar uma quantidade de granules contendo 125 mg de princípio activo em saquetas»
Exemplo VII i
' Cápsulas de gelatina dura com 125 mg de l-etil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6H)- quinolina—diona.
Compo siçã o
Ι» Enchimento das cápsulas.
| Princípio | a ct ivo | 125,0 | mg |
| La ct 0se x | H2° | 41,0 | mg |
| Amido de | milho seco | 82,0 | mg |
| Estearato | de magnésio | 2,0 | mg |
| 250,0 | mg |
Liquido de granulação! água destilada
Cápsulas de gelatina dura, tamanho 2 Processo de preparação!
Líquido de granulação!
Dissolver uma parte da lactose em água destilada morna, numa concentração de 20%
Granulado:
Misturar o princípio activo, a restant lactose e o amido de milho, θ humedecer com o líquido de graínulação, Tamizar a massa, secar e depois de tamizar novamente misturar de forma homogéneo com estearato de magnésio»
A mistura final finamente granulada é acondicionada em máquina prépria em cápsulas de gelatina dura de tamanho 2.
( Exemplo VIII { . Solução injectável com 125 mg de 1-etil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5I j L1H.6H)- quinolinadiona_ 1 {Composição: I j Princípio activo 125,θ mg ' ág ua para injecção ad 2 ml J •Processo de preparação:
Dissolver o princípio activo à tempera para injectaveis. Filtrar a solução de encher em ampolas lavadas e autoclavar o
121 O.
tura ambiente em agua modo a esterilizá—la , durante 20 minutos a
Exemplo IX
Solução injectável com 125 mg de 1-etil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(1H,6H)- quinolinadiona
Compo sição:
| {Princípio activo | 125,0 | mg |
| Polietileno-glicol | 200,0 | mg |
| Polioxietileno/polioxipropilano | 100,0 | mg |
| égua para injecção ad | 2 | ml |
| Processo de preparação: |
j Dissolver o princípio activo à temperatura em água para injecção, em polietilenoglico1 com um peso imolar médio de 600 e em polimerizado de polioxietileno/polioxijpropileno. Filtrar a solução de modo a esterilizá-la, encher em ampolas lavadas e autoclavar durante 20 minutos a 121°CO
I j
ι Exemplo X
Solução injectável com 125 mg de 1-metil- 7,8-dibidro-2,5( 1H, 6H): -quinolina-diona
Composição: j
Princípio activo 125,0 mg ’
Polietilenoglicol 200,0 mg ί água para injecção ad 2 ml
Processo de preparaçãp:
Ver exemplo IX,
Exemplo XI
Supositórios com 200 mg deiLmetil- 7,8-dihidro-2,5(IH,6H)i -quinolina-diona ! i
Composição
Princípio activo 200,0 mg j Gordura sólida (p„e„Witepsol H 19
J e Witepsol W 45) 1.500,0 mg
Processo de preparação:
Derreter a gordura sólida„ A 38°C dispergir de forma homogénea o composto activo triturado na fusão. Arrefecer a 35°C, e vazar em formas de supositórios ligeiramenI te arrefecidas.
Exemplo XII : Supositórios com 200 mg de 1—etil—3,4,7,8—tetrahidro-2,5(IH,6H) ! -quinolina-diona___
Composição:
Princípio activo 200,0 mg !
Gordura sólida (p.e. Witepsol
H 19 e Witepsol V 45) 1.500,0 mg
Processo de preparação:
Ver exemplo XI.
- 50 i
Exemplo XIII
Xarope com 125 Kg de 1-etil-3,4,7,8-tθ trahidro-2,5 (1H, 6h)-quiro1ina-diona por 5 ml ί Composição:
Princípio activo Carboxi-me til-celulose ρ-hidróxibenzoato de metilo p-hidróxibenzoato de propilo Sa ca ro se
Glicerina ( Solução de sorbitol a 7θ/ ι
jComposto aromático !água destilada ad
2,50 g
0,10 g 0,05 g 0,03 g
10,00 g '5,00 g 20,00 g
0,30 g 100,00 ml
Processo de preparação:
Aquecer a água destilada a 70°C<, Nela dissolver , agitando sempre, o p—hidróxibenzoato de metilo e o p-hidróxi-benzoato de propilo, bem como a glicerina e a carbóxi-metil-celulose. Arrefecer à temperatura ambiente e adicionar o princípio activo, dissolvendo-o por meio de agitação. Depois de adicionar e dissolver a sacarose, a solução de sorbitol e o composto aromático, evacuar o xarope agitanto sempre para eliminar todo o ar»
Exemplo XIV
Xarope com 125 mg d© 1-metil—7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona por 5 ml
Composiç ão:
Princípio activo 2,50 g Carbóxi-metil-celulose 0,10 g p-hidróxi-benzoato de metilo 0,05 g p-hidroxi-benzoato de propilo 0,03 g Sacarose 10,00 g
Glicerina
Solução de sorbitol a 70% Composto aromático água destilada a d
5,00 g 20,00 g
0,30 g
100,OOml
Processo de preparação:
Ver Exemplo XIII.
Claims (8)
- Processo para farmacêuticas contendo pelo menos um preparação de composições composto da fórmula I na qual | A e B representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou em conjunto uma ligação carbono-carbono, 1 R. representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a i , , j 3 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo j fenilo, fluor—fenilo, cloro-fenilo ou bromo—fenilo, por um grupo carbóxi ou por um grupo alcóxi-carbonilo com ao todo
- 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 4 a 6 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquilo com 3 a 6 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo com respectivamente 3 a 5 átomos de carbono, um grupo alquilo com 2 ou 3 átomos de carbono substituído na posição 2 ou 3 por um grupe hidró^ . I xi, alcoxi ou alquil-mercapto e no qual Qs substituintes a£ coxi ou alquil-mercapto podem conter respectivamente 1 a 3 átomos de carbono, um grupo fenilo eventualmente substituído por um átomo de halogénio, por um grupo alquilo ou um i grupo alcóxi com respectivamente 1 a 3 átomos de carbono no radical alquilo, ou um grupo tetrahidro-furfurilo;R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono;R, representa um átomo de hidrogénio, fenilo ou alquilo com 1 a 3 átomos um grupo trifluor-metilQ de carbono ouRq θ R^ representam em conjunto um grupo n-alquileno com 3 a 5 át omos de carbono eX representa um grupo metileno eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo com respectivamente 1 a 3 átomos de carbono, caracterizado por se incorporar o referido composto por via não química num ou mais excipientes inertes e/ou diluentes numa pro porção em peso compreendida de preferência entre cerca de 2,5 partes de ingrediente(s) activo(s) para 97,5 a 48 partes do ingrediente(s) auxiliar(es)»- 2« Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por se incorporar um composto da fórmula I, na qualA e B representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou representam em conjunto uma ligação carbono-carbono,R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com1 a 4 átomos de carbono, um grupo etilo substituído na posição 2 por um grupo hidróxi, metóxi, metilmercapto ou fenilo, um grupo fenilo eventualmente substituído por «uu átomo de flúor, cloro ou bromo, ou por um grupo metilo ou metóxi, uni grupo ciclo-hexilo, 3-f11® t óxi-propilo, alilo, propargilo, carboxi-metilo, metoxicarbonil-metilo, benzilo, cloro-benzilo ou tetrahidro-furforilo;Rg representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo;R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo. trifluor-metilo ou fenilo; ouRg e R^ representa em conjunto um grupo n-propileno ou n-butileno eX representa um grupo metileno, metil-metileno ou dimetil-metileno.- 3? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar um composto da férmula I, na qual A e B representam respectivamente um átomo de hidrogénio ou representam em conjunto uma segunda ligação carbono-ca rbono;R^ representa um átomo de hidrogénio, uni grupo alquilo com 1 a 4 átomos dc carbono ou um grupo etilo substituído na posição 2 por um grupo hidróxi, metóxi ou metil-mercapto;Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ representa um átomo de hidrogénio, ouRg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo metilo ou etilo, eX representa um grupo metileno.- 45 Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado por como substância activa se incorporar um de seguintes compostos:— 54 —1-me t il-7, 8-d ihidro-2,5 (1K, 6ll) - quino lina - d iona ;
- 3- met il-3,4,7,8-t etrahidro-2,5(1H,6K)-quinolina-d iona;1-metil-3 tú,7,8-tetrahidro-2,5( ln,6H)-quinolina-diona;
- 4- me t il-7,8—dihidro-2,
- 5{ 1H,6H)—quin olina-diona;3-met il-7,8-d ihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-d iona;1,3-d imeti1-7,8-dihidro-2,5 (1H,6H)-quinolina-diona;1-e t il-4-me til-7,8-d ihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona;1-n-but il-4—me t il-7,8-dihidro-2,5 (1H,6h)-q uinolina-diona o u l-etil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(lH,6h)-quinolina-diona.- 5* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar nomeadamente l-metil-7,8- d ihidr o-2,5 (1H, 6ll) - quinolina-diona «- 6* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar nomeadamente l-etil-3,4,7,8 -tetrahidro-2,5(lH,6H)-quinolina-diona »- 7* Processo para preparação de novas quinolina-2,5-dionas da fórmula geral IE,R,na qual se A e B representarem em conjunto uma ligação carbono-carbono, representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo fenilo, flúor-fenilo, cloro-fenilo ou bromo-fenilo, por um grupo carboxi ou por um grupo a 1coxi-carbonilo com ao todo 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 4 a ' !
- 6 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquilo com 3 a 6 ato-; mos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo com respeo- * tivamente 3 a 5 átomos de carbono, um grupo alquilo com 2 ou 3 átomos de carbono substituído na posição 2 ou 3 por ! um grupo hidróxi, alcóxi ou alquilmercapto, podendo o substituinte alcóxi ou alquilmercapto conter respectivamente 1 a 3 átomos de carbono, um grupo fenilo eventualmente substituído por um étomo de halogénio, por um grupo alquilo ou alcóxi com respectivamente 1 a 3 átomos de carbono no radical alquilo, ou um grupo tetrahidro-furfurilo;representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono;representa um átomo de hidrogénio, um grupo trifluor-metilq, fenilo ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ouR,R^ ® R^ representam em conjunto um grupo n-alquileno com 3 a 5 átomos de carbono; eX representa um grupo metileno eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo com respectivamente 1 a 3 átomos de carbono ouR, tem as significações anteriores de R, com a excepção do éI A J.tomo de hidrogénio e dos grupos metilo e etilo, R^ e X são como se definiu anteriormente, e R^ significa um átomo de hidrogénio, ou, se A e B representarem respectivamente um étomo de hidrogénio ,R^ tem as significações anteriormente indicadas para R^ com a excepção de étomo de hidrogénio e dos grupos metilo e benzilo, R„ e X sao como se definiu anteriormente, e R significa um étomo de hidrogénio, representa um grupo alquilo com 2 ou 3 átomos de carbono el R^, R^ e X são como se definiu anteriormente, caracterizado pora) se fazer reagir um composto da fórmula II (II) na qualA, B, R^, Rg e X têm as significações anteriores, com uma amina da fórmula III (III) na qual R^ tem as significações anteriores; ou b) se fazer reagir um composto da fórmula IVR,Z. - CO - C - (IV) na qualA, B, Ro, R^ e X têm as significações anteriores e Z. representa un: grupo de eliminação nucleófilo tal como um grupo hidróxi, um grupo alcóxi com 1 a 3 átomos de carbo no ou um átomo de halogenio, í com uma amina da fórmula IIIH.N - R„ (III)H‘ na qual R^ tem as significações anteriores; ou para a preparação de compostos da fórmula I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, se descarboxilar um composto da fórmula V na quali.(V) oud)A, B, R^, R^ e X tem as significações anteriores;para a preparação de compostos da fórmula I, na qual R^ tem as definições anteriores com a excepção do átomo de hidrogénio, se fazer reagir um composto da fórmula VI na qual (VI)Α, Β, Ro, R„ e X têm as significações anteriores, com um composto da fórmula VII (VII) na qual R ’ tem as significações anteriormente indicadas para R^ com a excepção do átomo de hidrogénio eY representa um grupo de eliminação nucleófilo tal como um átomo de halogénio, por exemplo, um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou uni radical sulfonilóxi, por exemplo um grupo metano-sulfonilóxi ou p-tolueno-sulfonilóxi; ouY representa, em conjunto com um átomo de hidrogénio em posição dum grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono do radical R^*, um átomo de oxigénio; ou para a preparação de compostos da fórmula I, na qual A e B representam cada um respectivamente um átomo de hidrogénio, se fazer reagir uma enamino-cetona da fórmula VIU (VIII) na qualR^ e X têm as significações anteriores, com um composto da fórmula IXR„R„ - CH = C - CO - Zo _9 (IX) na qual R^ e R^ têm as significações anteriores eZo representa ura grupo de eliminação nucleófilo tal como um59 grupo hidróxi, ou um átomo de de um grupo alcóxi ha 1ogénio;com 1 a 3 átomos céirbono i e, se desejado, se separar um composto da fórmula I assim obti[ do, desde que este contenha um ou dois átomos de carbono assimétricos, nos seus enantiómeros, misturas de enantiómeros ou racematos, ou se estes contiverem dois átomos de carbono assimétricos, ee separarem estes nos seus d iastereómeros ou misturas de diastereómeroso- - 8? Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado por se obterem quinolina-2,5-dionas da fórmula I na qual se Λ e B representarem em conjunto uma outra ligação carbono-carbono, representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo etilo substituído na posição 2 por um grupo hidróxi, metóxi, metilmercapto ou fenilo, um grupo fenilo eventualmente substituído por um átomo de flúor, cloro ou bromo, por um grupo metilo ou metóxi, um grupo ciclohexilo, 3-metóxi-propilo, alilo, propargilo, carboxinietilo, metoxicarbonil—metilo, benzilo, cloro-benzilo ou tetrahidro-furfurilo;R<R, representa uni grupo metilo;representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, trifluormetilo ou fenilo; ouR^ e R^ representam em conjunto um grupo n-propileno ou n-butileno eX representa um grupo metileno, metil-metileno ou dimetil—metileno; ouR^ tem as significações anteriormente indicadas para R^ com a excepção de átomo de hidrogénio, de grupo metilo e de grupo etilo; Ro e X têm as significações anteriores; e Ro significa um átomo de hidrogénio;ou, se A e B representarem respectivamente um átomo de hidrogé· nio,R^ tem as significações anteriormente indicadas para com a excepçâo de átomo de hidrogénio, dos grupos metilo, etilo € benzilo, R^ e X têm as significações anteriores e R^ significa um átomo de hidrogénio.- 95 _Processo de acordo com a reivindicação
- 7, caracterizado por se obterem quinolina-2,5-dionas da fórmula geral I, na qual se A e B representarem uma outra ligação carbono-carbono,R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo etilo substituído na posição 2 por um hidroxi, metóxi ou metilmercapto;R^ representa um grupo metilo;Rg representa um átomo de hidrogénio eC representa um grupo metileno; ouR. tem as significações anteriormente indicadas para R com aX excepçâo de átomo de hidrogénio, e dos grupos metilo e etilo Rg e X têm as definições anteriores, e Ro significa um átomo de hidrogénio;ou, se A e B representarem respectivamente um átomo de hidrogénio,R^ tem as significações anteriormente indicada para R^, cora a excepçâo de átomo de hidrogénio, e dos grupos metilo e etilo,Rg e X têm as significações anteriores e RQ significa um átorr.o j de hidrogénio.- 10* Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se obterem as seguintes quinolina-2,5-dionas da fórmula geral I:3-me til — 7,8—dihidro-2,5( 1H,6h)-quinolina-diona, í l,3”dimetil-7,8-dihidro-2,5( 1H, 6ll)-quino lina-d iona , | l-etil-4-met il-7,8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-d iona , ; 1-n-butil-4-metil-7y8-dihidro-2,5(1H,6H)-quinolina-diona ou ! 1 —etil—3,4,7,8-tetrahidro—2,5 (1H,6H)—quinolina-diona o- 11a iProcesso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se obter nomeadamente o composto 1-etil-3,4,7,8-tetrahidro-2,5(lH,6H)-quinolina-d iona,
- 12- Processo para lina-dionas da fórmula geral X preparação de novas quino (X) naR, qua 1 e X têm as definições indicadas em pelo menos uma das reivindicações 7 a 11}R^ representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 ε 3 átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo feniloç fluor-fenilo, cloro-fenilo ou bromo-fenilo, por um grupo carbóxi ou por um grupo alcóxi-carbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 4 a 6 atomos de carbono, um grupo ciclo—alquilo com 3 a 6 átomos deR, carbono, rnr. grupo alcenilo ou alcinilo com respectivamente 3 a 5 átomos de carbono, um grupo alquilo com 2 ou 3 átomos de carbono substituído nas posiçoes 2 ou 3 por um grupo hidróxi, alcóxi ou alquil-mercapto e no qual o substituinte alcóxi ou alquil-mercapto pode apresentar respectivamente ι 1 a 3 átomos de carbono, ou um grupo tetrahidro-furfurilo, e representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ouR^ tem as definições anteriormente indicadas para R ” à excepção do átomo de hidrogénio eR^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir uma ciclo-hexano-1,3-diona da fórmula geral XI (XI) na qual tem as significações indicadas em pelo menos uma das reivindicações 7 a 1θ com um ciano—acetato da fórmula XIIΪ2R_0 - CO - CH - CN (XII)U, na qua 1 representa um átomo de hidrogénio e U2 representa em conjunto com o átomo de hidrogénio do grupo CH vizinho um grupo da formula ouR,VXU representa em conjunto com o átomo de hidrogénio do grupo CH vizinho, um grupo com a férmulaN - CR = e U representa um átomoR.de hidrogénio, tendo R^ as significações indicadas em pelo menos uma das teivindicações 7 a 10 © R_, que podem ser iguais ou diferen 5 tes, representam respectivamente um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, e se faze;' reagir a tetrahidro-cumarinona assim obtida da (XIII)
na qua 1 uma das tem a s com uma (Illa) na qual tem as definições acima indicadas, e, se desejado, se hidrolisar em seguida o éster assim obtido.- 13« Processo para preparação de compostos da férmula Ia na qualR „ tem as definições indicadas na reivindicação 12, e R^ e X têm as significações indicadas em pelo menos Lima das reivindicações 7 a 10 caracterizado por se fazer reagir uma ciclo-hexano-1,3-diona da fórmula geral XI (XI) na qual X tem as significações indicadas em pelo menos uma das reivindicações 7 a 1θ com um ciano-aceta to da fórmula geral XIIU,R^O - CO - CH - CN (XII) na qua 1 representa um átomo de hidrogénio e U representa em conjur to com o átomo de hidrogénio do grupo CH vizinho um grupo com a fórmula geral ouU representa em conjunto com o átomo de hidrogénio do grupo CH vizinho um grupo com a fórmulaN - CR_ = e representa um átomo de hidrogénio tendo R^ as significações indicadas em pelo menos uma das reivindicações 7 a 10 e R^, que podem ser iguais ou diferen tes, representam respectivamente um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, e se fazer reagir a tetrahidro-cuiarinona assim obtida com a fórmula XIII (XIII) na qualR, c X têm as significações indicadas em pelo menos uma das reivindicações 7 a 10 e R^ tem as defisições anteriores, com uma amina da fórmula geral Illa (Illa) na qualR^” tem as definições indicadas na reivindicação 12, e, se desejado, se hidrolisar em seguida o éster assim obtido, e se descarboxilar a quinolina-diona da fórmula X assim obtida ina qualV’ e R^ tem as significações indicadas na reivindicação 12 e Rg e X têm as definições indicadas em pelo menos uma das reivindicações 7 θ 1θ«- 14? I Processo de acordo com as reivindicaçõesI i 7, 12 ou 13, caracterizado por as reacções se fazerem num solven te«- 15? Processo de acordo com as reivindicações 7, 7b θ 14, caracterizado por as reacções se efectuarem a temperaturas entre —3θ e 18O°C, mas de preferência a temperaturas entre 15 θ 5θ°υ®- 16« Processo de acordo com as reivindicações 7c, 13 e 14, caracterizado por a descarboxilaç~o de um ácido carboxílico das fórmulas V ou X se realizar na presença de um agente de aceleração da reacção tal como pó de cobre, a tempera turas elevadas.Processo de acordo com as reivindicações- 17? - 67 -I 7c, 14 e l6, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas superiores a 80°C, mas no entanto entre 100°C e 200°C<, ί |i - 18? Processo de acordo com as reivindicações [ 7c, 13, 14, l6 e 17, caracterizado por o ácido carboxílico uti— ,j lizado da formula V ou X, ser preparado na mistura reaccional I através do aquecimento de um dos respectivos esteres na presen! i ça de um halogeneto alcalino e na presença de água» | | - 19* [' Processo de acordo com as reivindicaçõesI 7d e 14, caracterizado por a reacção se efectuar na presença de uma base inorgânica, no caso de ser utilizado coino agente de , alquilação um composto da fármula VII, na qual 2 representa um ígrupo de eliminação nucleófila»- 20? „ j Processo de acordo com as reivindicações i 7d, 14 e 19, caracterizado por a transformação se efectuar a i temperaturas entre 0° e 100°C, de preferência a temperaturas entre 10° e 50°C.I ij - 21* | Processo de acordo com as reivindicações7e e 17, caracterizado por a transformação se efectuar a temperaturas entre 100° e 25O°C, de preferência a temperaturas j entre 120° e l80°Co í ;A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal iAlemã em 11 de Março de 1988, sob o n?. P 38 08 136.9
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