JPH066586B2 - 置換スピロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の製造方法 - Google Patents

置換スピロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の製造方法

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JPH066586B2
JPH066586B2 JP59261664A JP26166484A JPH066586B2 JP H066586 B2 JPH066586 B2 JP H066586B2 JP 59261664 A JP59261664 A JP 59261664A JP 26166484 A JP26166484 A JP 26166484A JP H066586 B2 JPH066586 B2 JP H066586B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Iで表わされる化合物およびその塩なら
びにその溶媒和物に関する。
〔式中、環原子ａ，ｂ，ｃおよびｄのうち２つはＣＨま
たはＮであってもよく、残りの２原子はＣＨである； ＹおよびＺは独立してＯまたはＳである； ＶはＯ，Ｓ(O)n、Ｎ−Ｒ８または である； Ｒは各々独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、CH2OH,COR
７（ここでＲ７は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
る。）またはヒドロキシである、ただしただ１個のヒド
ロキシ基が１個の炭素原子に結合し得る； Ｒ′は各々独立して上記Ｒにおいて定義した通りの基で
ある、ただしＶがＯ，Ｓ(O)nまたはＮ−Ｒ８である場合
Ｒ′はヒドロキシでない； Ｒ５およびＲ６は同一または相違して水素、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、トリ
フルオルメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオまたはシアノで
ある； Ｒ８は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アシル、Ｃ1
〜Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ2〜Ｃ7カルボアルコキ
シ、CONH2、フェニルまたはピリジルである、ただしフ
ェニルおよびピリジルは３個以下の置換基Ｑで置換され
ていてもよく、ここでＱは各々独立してヒドロキシ、Ｃ
1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シ、トリフルオルメチル、シアノ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアル
キル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル
オキシ、Ｓ(O)n−Ｒa〔ｎは下記定義通りであり、Ｒaは
Ｃ1〜Ｃ6アルキルである〕、NHSO2Ra〔Ｒaは上記定義通
りである〕、NHSO2CF3、SO2NH2、CORb〔ＲbはOH、NH2また
はＯＲa（Ｒaは上記定義通りである）である〕、O-B-CO
Rb〔ＢはＣ1〜Ｃ4アルキレンであり、Ｒbは上記定義通
りである〕、またはNHCORc〔Ｒcは水素、Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、CORd（Ｒdはヒドロキシま
たはＣ1〜Ｃ6アルコキシである）またはNHRe〔Ｒeは水
素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）である〕である； ｎは０，１または２である； ｒは０，１または２である； ｑは１〜５の整数である； Ａはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ピ
リジル、ピリミジル、ピラジニル、フリル、チェニル、
イミダゾリル、チアゾリル、またはオキサゾリルであ
り、これらの基のうちどれも３個以下の上記定義通りの
置換基Ｑで置換されていてもよい。〕 ＹおよびＺは両方とも酸素である化合物が好適である。
好ましくはａ，ｂおよびｃがＣＨであり、ｄがＣＨまた
はＮのいずれかである。さらに好ましくはｒがゼロであ
って基Ａは環窒素原子に直接接合される。ｑは２，３ま
たは４であるのが好ましく、Ｖは最適にはCH2またはＯ
であり、そしてＲ５およびＲ６は両方とも水素であるの
が好ましい。
構造式IIIで表わされる化合物は特に好ましい。
（式中、ｄはＣＨまたはＮであり、ｑは２，３または４
であり、Ａ、ＲおよびＲ′は上記定義通りである） 最も好ましい化合物は下記の構造式Ｘ ［式中、ａ及びｂは独立にＣＨ又はＮ； ＹはＯ又はＳ； ＶはＯ，−ＣＨ２−，Ｓ＝Ｏ又はＳ； ｑは１−３の整数；及び Ｑは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６
アルキル、ハロゲン、ＮＨ２及びＮＨＣＯＲｃ（ここ
で、Ｒｃは水素又はＣＯＲｄ（ＲｄはＣ１−６アルコキ
シ））である］ で表される化合物又はそれらの塩または溶媒和物、であ
る。
類似のスピロ〔シクロペンタン〕−キノリンジオン類は
Chem.Pharm.Bull.,１７，１２９０（１９６９）およびB
ull.Soc.Chem.Fr.,３６４（１９６８）に記載されてい
る。これらの文献は上記化合物の医薬用途について記載
していない。
本明細書において用いられる下記用語は、特に指示がな
い限り、次のように定義される。
ハロゲン−フッ素、塩素、臭素およびヨウ素； アルキルおよびアルコキシ−炭素原子数１〜６の直線状
および分枝状炭素鎖から成る； アルケニルオキシ−炭素−炭素二重結合を含む炭素原子
数３〜６の直線状および分枝状炭素鎖から成る； アルキニルオキシ−炭素−炭素三重結合を含む炭素原子
数３〜６の直線状および分枝状炭素鎖から成る。
本発明化合物は置換基 （各Ｒ基は独立して変化しうる）を包含する。こうし
て、例えばｒが２である場合次のような置換パターン
（ここで置換基Ｒは水素およびＣＨ３で表わされる）：
-C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-,-CH2CH(CH3)-,-CH(CH3)CH2
-,-(C(CH3)H)2-が予想される。さらにｒが２である場合
-C(CH3)2CH(C2H5)-,-CH(CH3)CH(C2H5)-、-CH(i-C3H7)CH
(C2H5)-などの置換基も考えられる。
当技術分野で通常の知識を有する者には、安定性の問題
から、ＲおよびＲ′基に伴う限定が存在することが明ら
かだろう。１つの限定はどちらのＲも環窒素に対してα
位の炭素に結合したヒロドキシ基であり得ないというこ
とである。もう１つの限定はＲおよびＲ′基が両方とも
同一炭素原子に結合したヒドロキシ基ではあり得ないと
ういことである。
本発明のある種の化合物は異性体の形で存在する。本発
明はこのような異性体の純粋な形および混合された形
（ラセミ混合物）の全てを包含する。構造式ＩおよびII
Iにおいて、Ｖがスピロ環のヘテロ原子を表わす場合Ｖ
はスピロ炭素原子（構造式Ｉにおいて数字３で示される
炭素原子）に直接結合される。
式Ｉの本発明化合物は非溶媒和物および溶媒和物（水和
物を含む）の形で存在し得る。一般に、水はエタノール
などの薬学的に受容される溶媒との溶媒和物は本発明の
目的にとって非溶媒和物と同等である。
式Ｉの化合物は一般式IV： 〔式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，Ｒ，Ｒ５，Ｒ６，Ａおよびｒ
は上記定義通りであり、Ｄは基VIまたはVII： （ここでＬは離脱基であり、Ｖ２は０，Ｓ(O)nまたはＮ
−Ｒ８であり、 Ｖ２は であり、Ｒ，Ｒ′およびｑは上記定義通りである） のいずれかである〕 で表わされる化合物を分子内縮合させて、ＹおよびＺが
両方とも酸素である式Ｉの化合物を製造し、続いて所望
によりＹおよびＺで表わされる酸素原子の一方または両
方を硫黄で置換することからなる方法によって製造する
ことができる。
クロロホルムのような非反応性溶媒中化合物IVをトリエ
チルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウ
ンデセン−７，ＤＢＵ〔Angew.Chem.,Internat.Ed.,
６，７６（１９６７）〕などの有機塩基で処理すると、
ＹおよびＺが両方とも酸素である式Ｉの本発明化合物が
製造されるだろう。
本発明にとって“離脱基”は置換されて陰電荷を帯びる
置換基として定義される。この種の置換基の例にはブロ
マイド、ヨーダイド、トリフルオルアセトキシ、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなど
がある。好ましい離脱基は臭素である。
式IVの出発化合物は当技術分野における既知方法で製造
される。こうして、例えばＤが基VIIでありＬがＢｒで
ある式IVの化合物は、対応するヒドロキシ化合物が濃HB
r（例えば４８％HBr）で処理することにより既知方法で
製造しうる。この他の希望する離脱基Ｌは類似の方法で
製造される。
式IVの化合物を製造するための出発物質の例は、例えば
米国再交付特許第２６６５５号に記載のようにして製造
される２−アニリノニコチン酸；および２−アミノ−３
−ピラジンカルボン酸エステルから出発して実質的に本
明細書に例示されるごとく製造される２−フェニルアミ
ノ−３−ピラジンカルボン酸エステルである。２−アニ
リノ−３−ピラジンカルボン酸は既知化合物（Ｃ．
Ａ．，７５，20154ｅ（１９７１））であり、これは標
準方法によりエステル化される。式IVの化合物は欧州特
許出願第００９２７８６号に記載の方法に従うことによ
りこれらの化合物から得られる。
Ｄが基VIであり、Ｌが臭素であり、Ｖ１が酸素である式
IVの化合物は対応する非臭素化合物を臭素のクロロホル
ム溶液で処理することにより製造することができる。離
脱基Ｌが臭素またはヨウ素であり、Ｖ１がヘテロ原子ま
たはヘテロ基である式IVの他の化合物は当技術分野にお
いて知られた方法により製造しうる。
離脱基Ｌを含まない式IVの化合物は既知出発物質から既
知方法で製造される。これらの方法は例えば参考例に記
載する。
Ｙおよび／またはＺが酸素である式Ｉの化合物は既知方
法によってＹおよび／またはＺが硫黄である対応する化
合物に転化しうる。この転化反応は例えば高温度のトル
エン中Lawesson試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−
２，４−ジスルフイド〕で処理することにより実施例さ
れるだろう。
本発明化合物はアレルギーが原因でおこる病気を治療す
るのに用いられ、そしてアレルギー性の慢性肺閉塞症の
治療に有利に使用される。ここで用いる慢性肺閉塞症と
は、喘息や気管支炎のように肺への空気の通路が塞がれ
るかまたは縮小される症状のことを言う。
本発明の抗アレルギー作用は、抗原で誘発された気管支
狭窄部を有するテンジクネズミにおけるアナフィラキシ
−気管支痙攣の化合物による阻止を測定する試験によっ
て判定される。例えば、本発明化合物の１−フェニル−
３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−スピロ〔１，
８〕−ナフチリジン−３，２′−（２Ｈ）ピラン−２，
４−ジオンは５mg／kgの経口用量で投与した場合に、こ
のような試験方法でアナフィラキンー気管支痙攣を抑制
することが見出された。前記化合物はまたテンジクネズ
ミおよびヒトの感作組織からのアレルゲンで誘発された
ヒスタミン放出を抑制することが見出された。本発明化
合物は非アドレナリン作用剤、非アンチコリン作用剤ま
たは攻アラフィラキシー剤として有用である。それらを
経口的に投与する場合約0.1〜５０mg／kg体重の用量で
活性であり、非経口的（例えば0.01〜５mg／kg体重の用
量で活性である。吸入（エアゾルまたはネビュライザ
ー）により投与する場合、それらの化合物は１回の吸入
あたり約0.1〜５mgの用量で４時間ごとに１〜４回吸入
することにより活性である。
本発明化合物はまた炎症の治療に対しても有効であり、
こうして関節炎、滑液包炎、腱炎、痛風およびその他の
炎症の治療に用いられる。本発明化合物の抗炎症作用は
以下で説明するような逆受動アルチュス反応（体重が１
８０〜２００ｇの近親交配の雄ルイスシロネズミ(Charl
es Riverから入手）を使用）により立証される。これら
の化合物の効力は標準としてインドメタシンを使用して
測定される。試験結果によれば、約４時間おきの分割し
た用量で約５〜５０mg／kgの用量が適当である。
投与量および投与方法は使用される個々の化合物、患者
の年令および一般的健康状態、ならびに炎症の程度に応
じて決定される。それ故、最終的に決定される用量は熟
練した開業医師の判断にゆだねられるべきである。
逆受動アルチュス反応（ＡＰＡＲ）動物、用具および方
法 この実験にはCharles River Breeding研究所から入手さ
れる体重が１８０〜２００ｇの近親交配の雄ルイスシロ
ネズミを使用する。これらのネズミは１つのケージに３
匹ずつ収容し、餌と水は随意に与える。各ケージ中のネ
ズミには１から３の番号をつけ、確認のために色をつけ
る。
薬剤および試薬の調製 全ての薬剤および試薬は実験直前に調製れる。Sigma Ch
emical社から市販されている結晶化ならびに凍結乾燥さ
れた牛血清アルブミン(BSA)を発熱性物質不含の冷生理
食塩液（１０mg／ml）に振らないで溶解する。Cappel研
究所から入手可能な凍結乾燥された抗牛血清アルブミン
（IGGフラクション）を滅菌蒸留水に懸濁し、使用直前
に発熱性物質不含の冷生理食塩液（ＰＦＳ）で希釈す
る。抗牛血清アルブミンの最終濃度はＰＦＳ１mlあたり
0.5mgである。ＢＳＡ溶液および抗ＢＳＡ溶液は両方と
も使用中氷で冷却する。薬剤は投与直前にホモジナイザ
ーを用いてメチルセルロース（ＭＣ）水溶液中に懸濁さ
れるかまたは溶解される。
薬剤投与および炎症誘発 動物群（１群は６匹）にＭＣ中の薬剤を１日に１回ずつ
３日間強制的(gavage)に投与する。最後の投与はＢＳＡ
での感作の１時間前に行われる。対照にはＭＣのみが与
えられ、標準薬剤は常に検証目的のために各検定におい
て使用される。薬剤はこの実験のためのmg／kg用量に等
しい用量を２００ｇの動物に与えるように調製される。
こうして、各ネズミは約2.0CCを経口投与される。最後
の投与の１時間後、動物はエーテルで軽く麻酔をかけら
れ、ＢＳＡ1.0mgを含有するＰＦＳ0.2mlを陰茎静脈に注
射することにより“感作”される。１時間後、動物は抗
ＢＳＡ0.1mgを含有するＰＦＳ0.2mlを後右足の足底皮下
に注射することによって“チャレンジ（免疫応答を起こ
させる目的で動物へ抗原を注射すること）”される。足
底皮下への注射後すぐに右足を肢体容積計の水銀の中に
浸漬する。溢れ出た水銀の容量を重量に変換して記録す
る。この値は動物のための対照読み取り値であると考え
られる。足の容積はチャレンジの２時間後と４時間後の
炎症発現中にも肢体容積計を用いて記録される。
結果 結果は各動物の対照読み取り値とチャレンジの２時間後
および４時間後に記録された値との足容積の変化（Δ足
容積）により表わされる。全ての薬剤処理群は分散分析
を用いて有意な差があるかどうかＭＣ対照群と比較され
る。薬剤処理群における対照との差は対照からの変化百
分率として表わされる。
本発明化合物はまた消化性潰瘍の治療に有効である。そ
れらは消化性潰瘍の症状を緩和させて潰瘍形成を抑え、
かつ胃潰瘍および／または十二指腸潰瘍の治療を促進さ
せうる化学療法活性を示す。本発明化合物の抗潰瘍活性
はネズミにおける細胞保護作用を測定する試験により確
認される。また、本発明化合物はアスピリン、インドメ
タシン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、ナプロキ
センおよびトルメチンなどの抗炎症／鎮痛剤と同時投与
される共同治療剤として有用である。本発明化合物はこ
れらの薬剤が原因でおこる胃腸系への刺激および損傷な
どの副作用を防止する。
本発明化合物は標準的な生物学的試験法によりそれらの
抗潰瘍活性について評価される。
ネズミでの細胞保護試験（胃腸傷害を誘発させるのにエ
タノールが使用される）において、本発明化合物は１日
あたり約0.5〜５０mg／kg体重の用量で有効であると見
出された。好ましくは、全用量が１日あたり数回に分割
された用量で投与される。
本発明化合物は非経口的（例えば静脈内）に投与される
場合、約0.05〜５mg／kg体重の用量で１日１回または複
数回投与される。
消化性潰瘍を治療し、また薬剤で誘発される潰瘍形成を
抑制しかつ治療するために、本発明の活性化合物は錠
剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、非経口滅菌溶液
剤または懸濁剤、座剤および機械的分配器具（例えば経
皮的なもの）などの単位投与形体で投与される。
本発明化合物から医薬組成物を調製するための薬学的に
受容される不活性担体は固体または液体であり得る。固
体製剤には粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カ
シエ剤および座剤が含まれる。固体担体は希釈剤、風味
剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤用
崩壊助剤としても作用する１種またはそれ以上の物質で
あり得、それはまたカプセル封入材料でもあり得る。粉
剤ではその担体が微細な活性化合物と混合される微細な
固体である。錠剤では活性化合物が結合性を有する担体
と適当な割合で混合されて、意図する大きさの形状に圧
縮される。粉剤および錠剤は活性成分を５または１０％
から約７０％まで含有するのが好ましい。適当な固体担
体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼ
ラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ
バターなどである。“製剤”という用語は活性成分と担
体としてのカプセル封入材料とを配合して活性成分（他
の担体を含むまたは含まない）が担体によって包み込ま
れたカプセル剤をも含むものである。同様にカシエ剤も
含まれる。錠剤、粉剤、カシエ剤およびカプセル剤は経
口投与に適する固体投与形体として用いられる。
座剤は調製するためには、最初に脂肪酸グリセリド混合
物またはカカオバターのような低融点ワックスが溶融さ
れ、そして活性成分が攪拌などによりその中に均質に分
散される。その後、この均質な溶融混合物は適当な大き
さの成形用型の中に注入され、冷却されて固化される。
液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例
として非経口注射用に水または水−プロピレングリコー
ルの溶液剤が挙げられる。液体製剤はまたポリエチレン
グリコール溶液に溶かして配合することもできる。経口
使用のための水性溶液剤は活性成分を水に加え、所望に
より適当な着色剤、風味剤、安定化剤、甘味剤、可溶化
剤および増粘剤を加えることにより調製される。経口使
用に適する水性懸濁剤は微細な活性成分を粘稠な物質
（すなわち天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他
の周知の懸濁化剤）と共に水に分散させることによって
調製される。
この他、使用直前に経口または非経口使用のための液体
製剤に変換される固体製剤が含まれる。この種の液体製
剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤がある。これらの固体
製剤は単位投与形体で提供されるのが最も好ましく、こ
れら自体が単一の液体投与単位を与えるように使用され
る。これとは別に、十分量の固体が提供されて、液体製
剤への変換後にシリンジ、茶さじまたは他の容器で予め
決められた容量の液体製剤をはかりとることによって複
数の個々の液体用量を得てもよい。複数の液体用量がそ
のように調製される場合、液体用量の未使用部分は起り
うる分解を遅らせるために低温（すなわち冷蔵庫内）で
保存するのが有利である。液体製剤に変換される固体製
剤は活性成分の他に風味剤、着色剤、安定化剤、緩衝
剤、人工および天然甘味料、成分助剤、増粘剤、可溶化
剤などを含有することができる。液体製剤調製用の溶剤
は水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレング
リコールおよびそれらの混合物などである。その溶剤は
当然投与経路に関して選択され、例えば大量のエタノー
ルを含む液体製剤は非経口使用に適さないだろう。
好適には、医薬製剤は単位投与形体をしている。このよ
うな形体において、製剤は適量の活性成分を含む単位用
量に再分割される。単位投与形体はバイアルまたはアン
プルに分離した量の製剤（例えば小包装された錠剤、カ
プセル剤および粉剤）を含む包装製剤であり得る。また
単位投与形体はカプセル剤、カシエ剤または錠剤それ自
体であってもよく、あるいはこれらのいずれかの適当数
を包装したものであってもよい。
単位用量中の活性化合物の量は適用方法および活性成分
の効力により１〜１００mgの範囲で変化し、調整するこ
とができる。場合により医薬組成物は他の治療用薬剤を
含んでいてもよい。
投与量は患者の要求条件、治療を受ける症状の程度およ
び使用する個々の化合物により変化するだろう。特定の
場合における正しい投与量の決定は当分野の知識の範囲
内である。一般に、治療は化合物の最適用量よりも少な
い用量から始められる。その後、その情況下での最適結
果に達するまで用量は少しずつ増加される。便宜上、一
日の全投与量は分割され、その日のうちに分配して投与
される。
参考例１ ４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−
フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ２−フェニルアミノ−ニコチン酸メチル１００ｇ、ε−
カプロラクトン１０００ｇおよびカリウム−ｔ−ブトキ
シド２００ｇの混合物を室温で窒素下に1/2時間攪拌し
た。それを４５℃で１時間、８５℃で２時間、最後に１
０５℃で３時間加熱した。
その高温混合物を８の５％ＫＯＨ溶液に注意して注ぎ
入れ、一晩攪拌した。
この混合物を２のエーテルで抽出して水相を得た。水
相は再度２の新しいエーテルで抽出した。澄明な水相
をＣ／ＨＣｌでpH4.5に調節して白色固体を得、これを
取して水で洗浄し、乾燥させて４−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシブチル）−１−フェニル−１，８−ナ
フチリジン−２−（１Ｈ）−オンを得た。融点２０５．
５〜１０６．５℃（イソプパノールから）。
この参考例において適当なエステルおよびラクトンを用
いることにより、本発明の他の多くの化合物への中間体
が製造される。
参考例２ ４−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１
−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ２−フェニルアミノ−ニコチン酸メチル２５ｇを窒素下
に攪拌しながらω−バレロラクトン２４０ｇに溶解し
た。この溶解にカリウムｔ−ブトキシド５０ｇを加え、
この混合物を室温で1/2時間攪拌した。その後１００℃
で３時間加熱した。次いで１の５％NaOH溶液に注ぎ入
れて一晩攪拌した。
混合物は１のエーテルで２回抽出し、水相はＣ・ＨＣ
ｌでpH4.5に調節した。分離した固体を取し、水で洗
浄し、乾燥させて４−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン、融点２１８〜２２０℃を得た。
参考例１または２の方法で適当に置換された出発物質を
用いることにより、次の化合物類を得た。
１−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−〔１，８〕−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン、融点249.5〜251℃； ４−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１
−（４−メチルフェニル）−〔１，８〕−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、融点２２７〜２２８℃； ４−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１
−（４−メチルフェニル）−〔１，８〕−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、融点２２９〜２３１℃； １−（３，４−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシプロピル）−〔１，８〕−ナフチ
リジン−２（１Ｈ）−オン、融点２３０〜２３２℃； １−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシブチル）−〔１，８〕−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、融点２３８〜２４０℃； ４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−
（４−メチルフェニル）−〔１，８〕−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン、融点１８６〜１８８℃； ４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−
（４−メトキシフェニル）−〔１，８〕−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、融点２３７〜２３９℃； １−（３，４−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシブチル）−〔１，８〕−ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン、融点１８８〜１９０℃； １−（３−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシブチル）−〔１，８〕−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、融点１７６〜１７８℃； ４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−
（３−メトキシフェニル）−〔１，８〕−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、融点２１７〜２１９℃； ４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−
フェニル−キノリン−２（１Ｈ）−オン、融点165.5〜
１５８℃。
参考例３ ５−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１
Ｈ−〔１，８〕−ナフチリジン−３−イル）ペンタン酸
エチル ２−フェニルアミノニコチン酸メチル8.5ｇを窒素下に
攪拌しながらピメリン酸ジエチル８０mlに溶解した。こ
の混合物にカリウムｔ−ブトキシド１３ｇを加えて室温
で１時間攪拌した。次いで１３５〜１４０℃で６時間加
熱し、その後その混合物を水の中に注いだ。水相は塩化
メチレンで抽出してＣ・ＨＣｌでpH4.5に調節した。固
体の塩化ナトリウムを加え、その後固体を取し、水で
洗浄し、乾燥させて表題生成物、融点１６８〜１６９℃
を得た。
上記方法においてピメリン酸ジエチルの代わりにスベリ
ン酸ジエチルを用いることにより、６−（４−ヒドロキ
シ−２−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−〔１，８〕−ナ
フチリジン−３−イル）ヘキサン酸エチル、融点１６７
〜１６８℃が得られた。
参考例４ ４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシペンチル）−１
−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン 乾燥ジオキサン５０ml中の５−（４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−フェニル１Ｈ−〔１，８〕−ナフチリジン
−３−イル）ペンタン酸エチル（参考例３で製造）１ｇ
の懸濁液に、窒素下水素化ホウ素リチウム0.34ｇを加え
た。この混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで６０℃
で１６時間加熱した。
生成物は水の中へ注ぎ、酢酸でpH4.5に調節し、得られ
た固体を取した。この固体を水で洗浄し、乾燥させて
４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシペンチル）−１
−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
を得た。
参考例５ ３−（４−ブロムブチル）−４−ヒドロキシ−１−フェ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−
フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン５
ｇを窒素下室温で４７％ＨＢｒ１００mlに溶解した。１
時間後、この溶液を９０℃に加熱して６時間それに保持
した。
冷却後、生成物を１のＨ２Ｏに注ぎ、酢酸カリウムで
pH５に調節した。５分攪拌後、固体を取し、水で洗浄
し、乾燥させて３−（４−ブロムブチル）４−ヒドロキ
シ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）
−オン、融点194〜１９６℃を得た。
上記方法で適当な出発物質を用いることにより、次の化
合物類がさらに得られた。
３−（４−ブロムブチル）−４−ヒドロキシ−１−
（３，４−ジクロルフェニル）−１，８−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン、融点１６９〜１７１℃； ３−（４−ブロムブチル）−４−ヒドロキシ−１−（４
−クロルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、融点２２８〜２３０℃； ３−（４−ブロムブチル）−１−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、融点２１４〜２１６℃； ３−（４−ブロムブチル）−１−（３−メトキシフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、融点179.5〜１８１℃； ３−（４−ブロムブチル）−１−（３−クロルフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン、融点195.5〜１９７℃； ３−（４−ブロムブチル）−４−ヒドロキシ−１−フェ
ニル−キノリン−２（１Ｈ）−オン、融点206.5〜２０
８℃。
参考例６ ２−フェニルアミノ−３−ピラジンカルボン酸メチル (A)２−ブロム−３−ピラジンカルボン酸メチル12.7ｇ
および４８％ＨＢｒ４７mlの攪拌混合物に、温度を０℃
に保持して臭素12.6mlを加えた。その後０℃で水６０ml
中の亜硝酸ナトリウム溶液を滴下し、この反応混合物を
１５分間攪拌した。混合物は炭酸水素ナトリウム14.4ｇ
でpH８へ塩基性化し、酢酸エチル次いでクロロホルムで
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過
し、濃縮して黄色油状物を得た。エーテル−ヘキサンか
ら再結晶して生成物、融点４３〜４５℃を得た。
(B)２−フェニルアミノ−３−ピラジンカルボン酸メチ
ル ２−ブロム−３−ピラジンカルボン酸メチル9.5ｇ、ア
ニリン8.2ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸0.5ｇおよび水１
００mlの混合物を２時間攪拌下に還流させた。この反応
混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物
を乾燥させ、濃縮して油状物を得た。この粗残量留物を
シリカゲルのカラムで酢酸エチル−ヘキサン（１：２）
を用いて溶離して、黄色固体として本実施例の生成物、
融点７２〜７５℃を得た。
参考例７ ３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−１−
フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン ガンマ−ブチロラクトン６０ml中の２−フェニルアミノ
−３−ピリジンカルボン酸メチル6.8ｇの溶液に、窒素
下カリウムｔ−ブトキシド13.4ｇを加えた。この反応混
合物を９５℃で１時間攪拌加熱し、次いで氷上に注いで
一晩攪拌した。この混合物をエーテルで抽出し、水相が
酢酸でpH4.5に酸性化し、生成物を過により集めた。
クロロホルム、アセトン、イソプロパノールから再結晶
して無色固体の生成物、融点２３５〜２３６℃を得た。
参考例８ ３，９−ジヒドロ−９−フェニル−フロ〔２，３−Ｂ〕
〔１，８〕−ナフチリジン−４（２Ｈ）−オン イートン試薬（メタンスルホン酸中の１０％P2O5）４０
ml中の４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）
−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−
オンの溶液を窒素雰囲気下に攪拌して７０℃で２時間加
熱した。冷却後、生成物を水の中に注ぎ、NaHCO3でpH４
に調節し、過し、水で洗浄し、自然乾燥させ、脱色し
つつイソプロパノールから再結晶させて生成物、融点２
４５〜２４７℃を得た。
実施例１ １′−フェニルスピロ〔シクロペンタン−１，３′−
（１，８）−ナフチリジン〕−２′，４′−（１′Ｈ）
−ジオン 塩化メチレン３５０ml中の３−（４−ブロムブチル）−
４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン５ｇの懸濁液を窒素下に室温で攪拌
し、これにトリエチルアミン４．１mlを加えた。この混
合物を室温で１６時間攪拌した。水３００mlを加え、水
相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を水で洗
浄し、乾燥させ(Na2SO4)、過し、蒸発させて固体を
得、これはイソプロパノールから再結晶させて１′−フ
ェニルスピロ〔シクロペンタン−１，３′−（１，８）
ナフチリジン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン、融
点１７８〜１７９℃を得た。
１′−（４−メチルフェニル）スピロ〔シクロペンタン
−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′４′−
（１′Ｈ）−ジオン、融点１７７〜179.5℃； １′−（４−クロルフェニル）スピロ〔シクロペンタン
−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′４′−
（１′Ｈ）−ジオン、融点181.5〜１８３℃； １′−（３，４−ジクロルフェニル）スピロ〔シクロペ
ンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′
４′−（１′Ｈ）−ジオン、融点１４３〜145.5℃； １′−（３−クロルフェニル）スピロ〔シクロペンタン
−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′４′−
（１′Ｈ）−ジオン、融点１６５〜１６７℃； １′−（３−メトキシフェニル）スピロ〔シクロペンタ
ン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′４′−
（１′Ｈ）−ジオン、融点１５９〜160.5℃； １′−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ〔シクロペン
タン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′４′
−（１′Ｈ）−ジオン、融点２１８〜２２０℃； １′−フェニルスピロ〔シクロペンタン−１，３′−キ
ノリン〕−２′４′−（１′Ｈ）−ジオン、融点１６６
〜１６８℃。
一般に、所望の置換基を有するラクトン類を用いて、参
考例１，４，５または６に記載の方法または当分野で認
められるその変法を行うことにより、実施例１で本発明
生成物を製造するのに有用な他の中間体が製造される。
実施例２ １′−フェニルスピロ〔シクロヘキセン−３）−１，
３′−〔１，８〕−ナフチリジン〕−２′，４′−
（１′Ｈ）−ジオン (A)４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−３−ペン
チニル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン ジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン（ＤＭＳＯ
／ＴＨＦ）中の３，９−ジヒドロ−９−フェニル−フロ
〔２，３−ｂ〕−〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン（参考例８で製造）の溶液を約０℃に冷却して攪
拌し、その間これにプロパルギルアルコールのテトラヒ
ドロピラニル（ＴＨＰ）エーテルのナトリウム塩(Na+-C
j-CH2-O-THP)の予め調製された溶液を加えた。この溶液
はプロパルギルアルコールのＴＨＰエーテルおよびＤＭ
ＳＯ／ＴＨＦ中のジムシルナトリウム(dimsylsodium)当
量から調製され、ジムジルナトリウムはＤＭＳＯ／ＴＨ
Ｆ（１：１０）中で所望量の水素化ナトリウムを反応が
完了するまで還流することによって調製される。
反応混合物は反応が観察されるまで（ｔ、ｌ、ｃ、で監
視）温度を高めた。反応完了時、混合物を十分に酸性化
して保護基を除去し、生成物を単離した。
(B)(Z)−４−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−３−
ペンテニル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン 工程Ａからのアセチレン化合物を硫酸バリウムに担持さ
れた５％パラジウム２重量％（アセチレン化合物基準）
およびこの触媒量に等しい量の純粋なキノリンを含有す
るメタノールに溶解した。この混合物を１当量の水素が
吸収されるまで常圧で水素添加した。過および蒸発を
行って生成物を得た。
(C)１′−フェニルスピロ〔（シクロヘキセン−３）−
１，３′−〔１，８〕−ナフチリジン〕−２′，４′−
（１′Ｈ）−ジオン 工程Ｂからのシス−オレフィン化合物を０℃でピリジン
に溶解／懸濁した。わずかに過剰の塩化メシル（1.05当
量）を加えて、この混合物を反応が完了するまで（ｔ、
ｌ、ｃ、で監視）攪拌した。ピリジンを高真空下に除去
し、残留物をCH2Cl2中に溶解した。この溶液を少量の冷
水で洗浄し、乾燥し、そして過剰（1.2当量）のトリエ
チルアミンで処理した。反応完了時にCH2Cl2相を水で洗
浄することによって粗生成物を単離し、蒸発させ、逆相
シリカ(Whatman Partisil（４０；ＯＤＳ×３））およ
びCH3CN/H2O（８０：２０）でのクロマトグラフィーに
かけて生成物を得た。
実施例３ １−フェニル−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ
−スピロ〔１，８−ナフチリジン−３，２′−（２Ｈ）
ピラン〕−２，４−ジオン クロロホルム中の４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シブチル）−１−フェニル−（１，８）−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン２ｇの懸濁液を氷浴中で攪拌した。
クロロホルム中の臭素１ｇの溶液を滴下し、この混合物
を室温で一晩攪拌した。この混合物にクロロホルム中の
１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−７ ２
ｇの溶液を室温で添加した。約3/4時間後、水を加えて
このpHをわずかに酸性化した。クロロホルム相を分離し
て飽和NaCl溶液で洗浄した。この溶液を乾燥し、蒸発さ
せて固体を得、これをエタノール／Ｈ２Ｏで洗浄し、乾
燥させて１−フェニル−３′，４′，５′，６′−テト
ラヒドロ−スピロ〔１，８−ナフチリジン−３，２′−
（２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオン、融点２１３〜２１
５℃を得た。
実施例４ １−（３−メトキシフェニル）−３′，４′，５′，
６′−テトラヒドロスピロ〔１，８−ナフチリジン−
３，２′−（２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオン 塩化メチレン１０ml中の４−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシブチル）−１−（３−メトキシフェニル）−
（１，８）−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１ｇを懸
濁液に、氷−アセトン浴中で１５分間にわたり塩化メチ
レン５ml中の臭素0.5ｇの溶液を加えた。得られた橙黄
色懸濁液を室温で一晩攪拌した。得られた澄用な黄色溶
液に塩化メチレン５ml中の１，８−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕ウンデセン−７ １ｇの溶液を５分間で加えた。
この混合物を室温で３時間攪拌した後、水５mlを添加し
た。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。この残留物
に５０％エタノール水溶液１０mlを加え、しばらくして
後固体を取し、イソプロパノールから再結晶して１−
（３−メトキシフェニル）−３′，４′，５′、６′−
テトラヒドロスピロ〔１，８−ナフチリジン−３，２′
−（２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオン、融点１８１〜１
８３℃を得た。
上記方法で適当に置換された出発物質を用いることによ
り、次の生成物を得た。
４，５−ジヒドロ−１′−フェニル−スピロ〔フラン−
２（３Ｈ），３′（２′Ｈ）−（１，８）−ナフチリジ
ン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン、融点241.5〜
２４３℃； １−フェニル−スピロ（１，８−ナフチリジン−３，
２′−オキセタン）−２，４−ジオン、融点２３３〜23
5.5℃； １−（３−クロロフェニル）−３′，４′，５′，６′
−テトラヒドロスピロ〔１，８−ナフチリジン−３，
２′（２Ｈ）−ピラン〕−２，４−ジオン、融点158.5
〜１６０℃。
実施例５ １′−エトキシカルボニル−１−フェニルスピロ〔１，
８−ナフチリジン−３，２′−ピペリジン〕−２，４−
ジオン (A)Ｎ，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（３−
〔２−クロルニコチノイル）〕−ピペリジン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のわずかに過剰の１Ｍ
−リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを窒素下で
−６０℃以下に冷却した。これに乾燥ＴＨＦ中のＮ−エ
トキシカルボニルピペコリン酸エチル（0.11Ｍ）の溶液
を滴下した。
２時間放置させた後、乾燥ＴＨＦ中の２−クロルニコチ
ン酸エチル（0.1Ｍ）の溶液を滴下した。−７０℃で少
なくとも４時間放置させた後徐々に室温まで暖めた。出
発物質が残存しなくなった時酢酸と水を加え、そしてＴ
ＨＦを蒸発させた。抽出して生成物を単離し、カラムク
ロマトグラフィーで精製した。
(B)Ｎ−エトキシカルボニル−２−（３−〔２−クロル
−ニコチノイル〕）ピペコリノイルアニリド 工程Ａからの生成物をH2O/EtOH中で過剰の希NaOHを用い
て注意深く加水分解した。薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）で追跡した。出発物質がなくなった時、希ＨＣｌ
でpHを約９に調節して減圧下に蒸発させた。この残留物
をベンゼンに懸濁して過剰の塩化オキサリルを加え、こ
の混合物を反応がおこるまで暖めた。
反応完了時に出来るだけ多量の溶媒と過剰の試薬を蒸発
させた。次いで乾燥ＴＨＦ中のアニリン（2.2当量）を
加えて反応が完了するまで暖めた。その後、水および酢
酸を加え、ＴＨＦを蒸発させ、CH2Cl2で抽出することに
より生成物を単離した。この生成物はカラムクロマトグラフィ-で精
製した。 (C)１′−エトキシカルボニル−１−フェニル−スピロ
（１，８−ナフチリジン−３，２′−ピペジジン）−
２，４−ジオン ＴＨＦ中のわずかに過剰の１Ｍ−リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドに窒素下−７０℃で乾燥ＴＨＦ中の
工程Ｂからの生成物を滴下した。−７０℃で２時間放置
させた後、この混合物を徐々に室温まで暖めた。この反
応はＴＬＣで追跡した。反応完了時に酢酸と水を加える
ことにより生成物を単離した。ＴＨＦの除去およびCH2C
l2での抽出を行い、生成物はカラムクロマトグラフィー
で精製した。
カルバメート保護基の除去、これに続く第二アミンの修
飾は当技術分野でよく知られた標準方法により行った。
適当な出発物質および反応条件を用いて上記方法を行う
ことにより次の化合物類を製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/20 8829−4Ｃ 491/20 7019−4Ｃ 495/20 9165−4Ｃ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、ａ及びｂは独立にＣＨ又はＮ； ＹはＯ又はＳ； ＶはＯ，−ＣＨ２−，Ｓ＝Ｏ又はＳ； ｑは１−３の整数；及び Ｑは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６ア
    ルキル、ハロゲン、ＮＨ2及びＮＨＣＯＲｃ（ここで、
    Ｒｃは水素又はＣＯＲｄ（ＲｄはＣ１−６アルコキ
    シ））である］ で表される化合物又はそれらの塩または溶媒和物。
  2. 【請求項２】ｑが２又は３である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
JP59261664A 1983-12-14 1984-12-11 置換スピロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の製造方法 Expired - Lifetime JPH066586B2 (ja)

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