KR910003362B1 - 중추 신경계 활성을 갖는 피롤리디논의 제조방법 - Google Patents

중추 신경계 활성을 갖는 피롤리디논의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR910003362B1
KR910003362B1 KR1019840004083A KR840004083A KR910003362B1 KR 910003362 B1 KR910003362 B1 KR 910003362B1 KR 1019840004083 A KR1019840004083 A KR 1019840004083A KR 840004083 A KR840004083 A KR 840004083A KR 910003362 B1 KR910003362 B1 KR 910003362B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
general formula
product
alkyl group
pyrrolidinone
Prior art date
Application number
KR1019840004083A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850001165A (ko
Inventor
비지에르 까뜨리앙
샹봉 쟝-삐에르
몰리마르 쟝-샬레스
Original Assignee
소시에떼 아노님 사노피
미셀드 아스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 소시에떼 아노님 사노피, 미셀드 아스 filed Critical 소시에떼 아노님 사노피
Publication of KR850001165A publication Critical patent/KR850001165A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910003362B1 publication Critical patent/KR910003362B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

중추 신경계 활성을 갖는 피롤리디논의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피롤리디논의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중에서 R1은 수소 또는 알킬기이고, R2는 알킬, 페닐 또는 트리메틸실릴기이고, R3는2-티에닐 또는 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸기로 한번 또는 두번 치환가능한 페닐기이다.
본 발명을 기술하는데 있어서, 용어 '알킬'은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
이러한 화합물은 중추신경계에 대하여 활성을 갖는다. 이들은 특히, 동물에 대해 항경련성 효과를 갖고 자발적 운동에 영향을 끼친다.
일반식(Ⅰ)의 피롤리디논은 치환기 R1,R2, R3에 따라 여러가지 합성방법으로 제조할 수 있다. 이것은 감마-아미노 에스테르의 고리화 또는 피롤리딘 핵의 치환 또는 이들 두 방법을 결합하여 제조할 수 있다.
[방법 1]
일반식(I)의 피롤리디논은 감마-아미노 에스테르를 고온 고리화 하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00002
화합물(Ⅱ)는 여러가지 방법으로 제조할 수 있다.
R3가 티에닐이 아닌 경우, 하기 반응절차에 따라 조작을 수행할 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
나트륨 에틸레이트 존재하에서, 임의 치환된 벤질 시아니드와 치환된 숙신산 디에스테르를 축합 시킨후에, 산성 매질중에서 가수분해하여 감마-케토산(Ⅴ)를 얻고, 이를 통상의 방법으로 에스테르화한다.
감마 케토-에스테르(Ⅵ)를 나트륨 시아노보로하이드라이드 존재하에서 암모늄 아세테이트로 환원 아미노화시키거나, 감마 히드록시이미노 에스테르를 형성하여 촉매 수소화시켜 감마 아미노 에스테르(Ⅱ)를 만든다.
3위치에 알킬 치환체를 갖는 본 발명에 따른 피롤리디논을 제조하기 위하여, 하기 반응 절차에 따라 화합물(Ⅱ)를 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
니트로 알칸과 알데히드를 축합하여 니트로스티렌을 얻는 방법이 벤즈알데히드에 대하여는 문헌「J.Org.Chem,1953,18,p.1」에 기재되어 있고, 티오펜알데히드에 대하여는 문헌「J.Org.Chem.,1949,14,p.409」에 기재되어 있다.
니트로스티렌(Ⅷ)에 메타크릴레이트(Ⅸ)를 첨가시키는 것은 디메틸술폭사이드와 같은 용매중에서 나트륨보로하이드라이드 존재하 주위 온도에서 수행한다.
약간의 압력을 가하면서(Ⅹ)를 촉매 수소화시켜, 고온 고리화된 감마-아미노-에스테르를 얻는다.
[방법 2]
3위치가 알킬기 또는 트리메틸실릴기로 단일 또는 2-치환된 본 발명에 따른 피롤리디논을 제조하기 위하여, 방법 2를 사용할 수 있다.
Figure kpo00009
R1과 R2로 피롤리디논을 치환시킬때 NH를 트리메틸실릴기로 보호할 필요가 있다. 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로 음이온을 형성하여 할라이드, R2-Z (R2이 알킬기이면 Z=Br 또는 I이고 R2이 Si(CH3)3이면 Z=Cl 이다)과 반응시킨다. 3위치가 R2으로 단일-치환된 생성물외에, 3위치가 2R2라디칼로 2-치환된 생성물을 얻는다. 단일-치환된 생성물과 할라이드 R1-Z 로부터 동일한 반응절차에 따라 라디칼 R1과 R2로 2-치환된 생성물을 얻는다.
[실시예 1]
3-에틸-5-[(2-플루오로페닐)메틸]-3-메틸-2-피롤리디논 : SR 42001
a) 4-케토-2-에틸-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸펜탄산의 에틸에스테르
18.5g 의 나트륨을 250ml 의 무수에틸알코올에 용해시킨후, 110g 의 2-에틸-2-메틸숙신산의 디메틸 디에스테르와 72g의 벤질 2-플루오로 시아니드를 첨가한다. 이를 6시간 동안 교반하면서 환류시킨후 실온에서 밤새 교반한다.
용매를 증발시킨후, 500ml의 물에 용해시킨후, 500ml의 에테르로 2번 추출한다. 수용액층을 아세트산으로 산성화하여 pH 4로한후, 클로로포름으로 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔류물에 235ml의 물, 775ml의 아세트산 및 260ml의 진한 염산을 첨가한후, 질소하에서 11시간 동안 환류 가열하고 용액을 진공하에서 증발시킨후, 디클로로메탄으로 다시 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공농축한다.
잔류물을 다시 300ml의 무수에탄올로 용해시키고, 6ml의 진한 황산을 첨가한후 24시간 동안 환류가열한다. 에탄올을 증발시킨후, 디클로로메탄으로 다시 용해시키고,물과 포화 탄산수소나트륨으로 차례로 세척한후, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다.
63g의 4-케토-2-에틸-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸 펜탄산의 에틸 에스테르를 얻는다.
b) 2-에틸-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-4-히드록시이미노 펜탄산의 에틸 에스테르
위에서 제조한 63g의 감마 케토 에스테르를 360ml의 96%(부피) 에틸알코올 및 25ml의 물에 용해시킨다. 19g의 히드록실아민 히드로클로라이드와 35g의 수화나트륨 아세테이트를 첨가한다. 11시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 증발시킨후에, 다시 디클로로메탄으로 용해시키고, 물과 염하나트륨 포화 용액으로 차례로 세척한후, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증발시킨후 잔류물을 에틸 아세테이트-펜탄(25/75부피)혼합물에 의하여 600g의 실리카 크로마토그래피한다.
20g의 2-에틸-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-4-히드록시이미노 펜탄산의 에틸에스테르를 얻는다.
c) -SR 42001
20g 의 상기 옥심을 오토클레이브에 넣고, 100ml의 90%아세트산 10g의 5%탄소상 백금을 첨가한다.
수소화는 보통 온도에서 10시간 동안 20기압하에서 수행한다. 하이플로셀(Hyflocell)로 여과한후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 다시 물에 용해시키고 냉각시키지 않은 상태에서 농축된 소다를 첨가하여 pH11로 한다. 15분후에, 디클로로메탄으로 추출하고 물과 염화나트륨 포화 용액으로 차례로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨후, 진공하에서 증발시킨다. 디클로로메탄-에틸아세테이트(60-40부피) 혼합물을 용리액으로 하여 잔류물을 250g의 실리카 크로마토그래피한다.
얻은 생성물을 증류하고 비등점 175 ∼180℃ /0.01mmHg 인 1.5g의 피롤리디논을 얻는다 : SR 42001
[실시예 2]
5-[(4-플루오로페닐)-메틸]-3-메틸-2-피롤리디논 : SR41882
a)4-케토-5(4-플루오로페닐)-2-케틸펜탄산의 에틸에스테르.
실시예 1과 동일한 양 및 동일한 방법으로 벤질 p-플루오로시아니드와 2-메틸 숙신산의 메틸 디에스테르를 반응시켜 공정을 수행한다.
얻은 감마 케토 에스테르를 진공하에서 증류시켜, 비등점 120∼ 130℃/0.5mmHg인 42g의 생성물을 얻는다.
b) -SR 41882
42g의 위에서 얻은 생성물을 800ml의 메탄올에 용해시키고, 135g의 암모늄 아세테이트를 첨가한후, 7.8g의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가한다. 16시간 교반후에, 용액의 3/4을 진공하에서 증발시킨후, 400ml의 물로 다시 용해시키고, 200ml의 아세트산을 첨가한후, 탄산수소나트륨으로 중화하기 전에 1시간동안 교반한다. 30%소다로 pH를 11로 유지하고 온도를 50℃ 로 상승시킨다.
15분간 교반한후에, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 세척한후 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에서 증발시킨 후, 진공하에서 90℃로 1시간 더 건조시킨다.
용리액으로 순수한 에틸아세테이트를 사용하여 생성물 30g을 700g의 실리카 크로마토그래피한다.
이소프로필 에테르로 생성물을 페이스트상으로 만든후에 13g의 SR 41882를 얻는다. : 융점 =102℃
[실시예 3]
3, 3-디메틸-5-[(4-플루오로페닐)-메틸]-2-피롤리디논 : SR 41293.
본 생성물은 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한다. 시클로헥산으로 재결정한후의 융점=114℃
[실시예 4]
3-메틸-5-(2-티에닐메틸)-2-피롤리디논, 트랜스 이성체( SR 42008); 시스 이성체(SR 42009).
2-메틸-4-니트로-5-티에닐 펜탄산의 메틸 에스테르.
23g의 2-니트로비닐티오펜이 용해된 200ml의 디메틸술폭사이드 용액에, 21의 메타크릴레이트를 첨가한다. 교반하면서 온도를 25내지 30℃로 유지하고, 2.82g의 분말상 나트륨 보로하이드라이드를 소량씩 첨가한다.
14시간 교반한후에, 15ml의 물과 30ml의 아세트산을 첨가하고, 이를 1ι의 빙수에 넣은후, 30분간 교반하고 300ml의 에테르로 5번 추출한후, 400ml의 물로 3번 세척하고, 400ml의 염화나트륨 포화 용액으로 1번 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에서 에테르를 증발시킨다. 잔류물은 펜탄-에틸 아세테이트(80/20부피)혼합물을 용리액으로 사용하여 800g의 실리카 크로마토그래피한다.
니트로에스테르의 2종류의 부분 입체 이성체(diastereoisomer)를 얻는다.
b)-SR 42008
4.5g의 최소 극성 니트로에스테르를 500ml의 95%에 탄올 중에서 24시간 동안 10기압하에서 Ti 래니 니켈(1커피스푼)로 수소화시킨다.
이를 하이플로셀로 여과하고, 용매를 증발시킨후 시클로헥산으로 재결정한다. 예상 생성물의 트랜스 이성체 1.5g을 얻는다: SR 42008 : 융점= 97℃
c )- SR 42009
4.2g 의 최대 극성 니트로에스테르를 동일한 조건으로 수소화시켜 1.6g의 시스 이성체를 얻는다; SR; 42009; 시클로헥산으로 재결정한후의 융점=117℃. 시스 이성체는 핵자기 공염으로 핵 오우버하우저효과(nuclear Overhauser effect)에 의해 확인했다.
[실시예 5]
3-부틸-5-[(3-메톡시페닐)]-2-피롤리디논 : SR 42223 및 3,3-디부틸-5-[(3-메톡시페닐)]-2-피롤리디논 : SR 42224
a) 5-[(3-메톡시페닐)]-1-트리메틸실릴-2-피롤리디논
60ml의 벤젠에 5g의 5-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-피롤리디논을 용해시키고, 여기에 2.5g의 트리에틸아민을 첨가한후, 3g의 트리메틸실릴 클로라이드를 적가한다. 이것을 2시간 30분간 가열하여 환류시킨후, 냉각하고, 여과하고 진공하에서 벤젠을 증발시킨다. 170∼180 ℃/0.1mmHg 에서 증류되는 예상 생성물 2.8g을 얻는다.
b) SR 42223 및 SR 42224.
1.6g 의 디이소프로폴리아민을 -40℃에서 50ml의 무수테트라히드로푸란에 용해시키고, 8.53ml으 부틸리튬(헥산중에 1.6M)을 첨가하고 상기 온도에서 질소 존재하에 20분간 교반한다.
이것을 -70℃로 냉각하고, 교반하면서 a)에서 얻은 3.2g의 트리메틸실릴피롤리돈이 용해된 20ml의 테트라히드로푸란을 첨가하고, 30분후에 1.8g의 브로모부탄을 첨가하고, 30분후에, 이것을 실온으로 유지하고, 질소하에서 밤새 방치한다. 다음으로, 염화암모늄 용액을 첨가하고, 30분간 교반한후에, 클로로포름으로 추출하고, 세척, 건조 및 증발시킨다.
에틸 아세테이트-디클로로메탄(20∼80부피)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 생성물을 180g의 실리카크로마토그래피한다. 2-치환생성물(SR 42224)를 먼저 용리시켜 0.35g 을 얻은후, 1g의 단일 치환 생성물( SR 42223)(시스와 트랜스 이성체의 혼합물을얻는다. 이 생성물은 유상이고, 헥자기 공명 스펙트럼으로 확인하였다. 스펙트럼은 대조용으로서 헥사메틸디실록산을 사용하고, 생성물을 중수소화 클로로포름에 용해 시켜 60MHZ로 기록하였다.
하기 약자를 사용한다.
S : 단일선
Se : 넓은 단일선
d : 이중선
T : 삼중선
M : 다중선
J : 커플링 상수
SR 42223 :
Figure kpo00010
1H, 730ppm(D T, J =8HZ,J=2HZ,H5')
3H, 6.80ppm(M, H3', H4', H5')
1H 5.95ppm(Se, CONH)
1H, 3.80ppm(M, H5)
3H, 3.80ppm(S, OCH3)
2H, 2.70ppm(M, CH2-방향족)
9H, 2 내지 1.5ppm(M, H3, H4, (CH2)3)
3H, 0.82ppm( T 비틀림, CH3)
SR 42224 :
Figure kpo00011
1H, 7.23ppm(D의 T, J1=8HZ,J2=2HZ,H5')
3H, 6.80ppm(M, H3', H4', H5')
1H, 5.80ppm(Se, CONH)
3H, 3.73,ppm(S, OCH3)
1H, 3.70ppm(M, H5)
2H, 2.70ppm(M, CH2-방향족)
14H, 1내지2.2ppm(M, H4, (CH2)3-CH3)
6H, 0.82ppm( T 비틀림, CH3)
또한, 본 발명에 따른 다른 화합물도 상술한 방법중의 어느 하나를 사용하여 제조한다. 치환기 R1,R2,R3와 생성물의 비등점(b.p.)또는 재결정 용매와 융점은 하기 제 1 표와 같다. 각 화합물은 괄호안에 표시한 실시예에 기술된 방법으로 합성한다.
[표 1a]
Figure kpo00012
[표 1b]
Figure kpo00013
*iPr2-O는 이소프로필에테르이다.
본 발명에 따른 화합물의 중추 신경계 활성은 다양한 약리시험으로 측정하였다. 또한 각각의 시험에서, 야꾸가꾸자시, 1960, 86(12), p.1213∼1216에 기술된 생성물(화합물 A로 명명되는 5-페닐메틸-2-피롤리디논)의 활성을 측정하였다.
1.자발적 운동에 대한 생성물의 효과
동물의 자발적 운동은 보이제르(BOISSIER)와 시몬(SIMON)(Arch. Int. Pharmacocyn., 1965, 158, 212-221)에 의해 개발된 활성 시험으로 측정하였다.
장치는 광전지에 작용하는 2광선에 의해 횡단되는 아펠라브(26×21.5×10cm)형의 악티노메트릭 케이지(actinometric cage)로 구성된다. 각 배치는 체중이 20내지 24g인 CD1차알스 리버 암컷 생쥐로 구성된다. 동물에 각각 100mg/ kg로 생성물을 경구투여한후 45분간 케이지에서 방치한다.
광선에 의한 각각의 횡단성은 개별적인 계수기로 계산한다. 동물의 운동에 대한 스코어는 10분간 기록하였고, 부형제(5% 아라비아고무)만으로 처리한 대조동물의 배치에서 기록한 스코어와 비교한다.
[표 2]
Figure kpo00014
* : p 〈또는=0.05
* * : p 〈 또는 =0.01
일부의 생성물 100mg/kg을 경구투여한후에, 본 발명에 따른 일부의 생성물 SR 41678; SR 41680; SR 41881은 생쥐의 운동능력 효과를 자극시키거나 다른 생성물 SR 41676 ; SR 42008; SR 42009은 동물의 운동이 상당히 감소되는 진정작용을 갖는다. 화합물 A는 자발적 운동에 영향을 끼치지 않는다.
2. 펜토바르비탈에 의한 마취 강화작용
생성물의 최면작용을 측정하기 위하여, 생쥐에서 마취량 이하의 펜토바르비탈의 효과 강화 작용을 연구하였다. 각 배치는 체중이 20내지 24g인 CD1차알스 리버 생쥐 10마리로 구성된다.
펜토바르비탈(200mg/kg, i.p.)은 생성물을 투여한지 60분 후에 투여한다. 가수면 상태의 기준은 정향반사의 손실로 결정한다. 반사를 나타내지 않는 동물의 수를 센다.
[표 3]
Figure kpo00015
**1 : ED50은 프로빗법에 의해 계산하였고, 괄호안의 신뢰한계는 확률수준, p〈 또는 =0.05로 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물은 펜토바르비탈에 의한 마취 강화작용에 적절하고, 이러한 성질은 최면 효과를 나타낸다. 화합물A 는 최면 효과가 없다.
3. 생성물의 항경련 작용의 평가
생쥐에서 생성물의 항경련 효과는 전기충격에 의한 경련의 1모델 및 화학약품(비쿠쿨린과 3-메르캅토프로피온산)에 의한 경련의 2 모델로 평가한다.
3. a-전기 충격에 의한 경련의 길항작용.
스윈야드(SWINYARD)등, J.Pharm. Exp. Ther., 1952,106,319-330과 아사미(ASAMI)등, Arzneim. Forsch., 1974,24(1), 1563-1568의 방법을 약간 변형하여 시험한다. 장치는 0.3초동안 60볼트의 전류를 전달하는 2개의 접안전극이 제공된 라시아(Racia)충격 발생기로 구성된다. 각 배치는 체중이 20 내지 24g인 CD1차알스 리버 생쥐 10마리로 구성된다. 전기충격 60분전에 생성물을 경구투여한다. 뒷다리에 강직성 신장이 나타나지 않는 동물은 경련 위기로부터 보호된 것으로 생각한다.
[표 4]
Figure kpo00016
** 1 : ED50은 프로빗법으로 계산하였고, 괄호안의 신뢰한계는 확률수준, p〈또는 =0.05로 결정하였다.
3. b - 비쿠쿨린에 의한 경련과 사망율의 길항작용
각 배치는 20 내지 22g의 체중을 갖는 CD1차알스 리버 생쥐 10마리로 구성된다. 비쿠쿨린(0.8mg/kg, i.v.)을 투여하기 60분전에 생성물을 경구투여한다. 비쿠쿨린을 주사한후 60분동안 강직성 경련의 발현과 사망율을 기록한다.
[표 5]
Figure kpo00017
** 1 : ED50은 프로빗법으로 계산하였고, 괄호안의 신뢰한계는 확률수준, p〈또는 =0.05로 결정하였다.
3. c-3-메르캅토프로피온산에 의한 경련의 길항작용
각 배치는 20 내지 22g의 체중을 갖는 CD1차알스 리버 생쥐 10마리로 구성된다. 3-메르캅토프로피온산(60mg/kg s.c)을 투여하기 60분전에 생성물을 경구투여한다. 3-메르캅토프로피온산을 투여한후 60분동안 강직성 경련의 발현을 기록한다.
[표 6]
Figure kpo00018
**1 :ED50은 피로빗법으로 계산했고, 괄호안의 신뢰한계는 확률수준, p〈또는 =0.05로 결정하였다.
생쥐에 경구투여한후에, 본 발명에 따른 생성물은 전기충격, 비쿠쿨린 및 3-메르캅토프로피온산에 대해 항경련 성질을 나타낸다. 반대로, 화합물A 는 항경련 성질을 나타내지 않는다.
본 발명에 따른 생성물을 독성도 연구 하였다.: 체중이 20 내지 24g인 CD1차알스 리버 암컷 생쥐 5마리로 구성되는 각 배치중의 생쥐에 생성물을 경구투여한다. 독성은 생성물을 투여한후 72시간동안 기록한다.
[표 7]
Figure kpo00019
n. d.는 측정불가를 의미한다.
생서물의 경구투여후 72시간내애 죽은 동물의 퍼센트로 표시된 결과는 상기 표에서 볼 수 있다.
치사량은 상술한 약학적 시험에서 의 활성량보다 상당히 높다.
이와같이 수행한 시험으로부터 본 발명에 따른 생성물은 흥미로운 약학적 성질과 저독성을 작는다는 것을 알 수 있다.
결국, 이 화합물은 인체의 치료 특히 심리, 신경 또는 신경근육의 질병치료에 사용된다.
특히, 본 발명에 따른 생성물은 감정 또는 행동장해, 신경과민, 흥분의 질병엽치료뿐만 아니라 불안상태, 불면 및 간질의 치료에 사용될 수 있다.
이들 생성물은 경구 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있으며, 예를들면 정제, 캡슐, 과립 좌약 또는 주사용제제일 수 있다.
투여량은 특히 치료될 질병의 종류와 경중 및 투여방법에 따라 광범위하게 변화시킬 수 있다. 대부분, 성인에게 경구투여하는 경우 1일 1 내지 500mg이며, 임의로 여러번에 나누어 투여한다.
예를 들면, 하기의 갈레누스제제는 다음과 같다;
캡슐 :
SR 42354 50mg
에어로실 0.5mg
마그네슘스테아레이트 1.5mg
녹말 STA RX 1500 48mg
100mg

Claims (2)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 감마 -아미노 에스테르를 고리화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피롤리디논의 제조방법.
    Figure kpo00020
    (식중에서, R1은 수소 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, R2는 알킬기(1내지 4개의 탄소), 페닐기 또는 트리메틸실릴기이고, R3는 2-티에닐 또는 할로겐원자, 메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기로 한번 또는 두번 임의 치환된 페닐기이고, Alk는 알킬기이다. )
  2. 하기 일반식 :
    Figure kpo00021
    의 화합물을 출발물질로 사용하고, NH기를 트리메틸실릴기로 보호하고, 이렇게하여 얻어진 생성물을 리튬디이소프로필아미드와 반응시킨후 할라이드 R2Z (Z는 할로겐)와 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ') 및(Ⅰ")로 표시되는 생성물의 혼합물을 수득한후, 이 혼합물을 크로마토그래피로 분리하고, 임의로 일반식(Ⅰ`)의 화합물과 할라이드 R1Z를 상술한 조작에 의하여 반응시키므로써 식중 R1과 R2가 서로 다른 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피롤리디논의 제조방법.
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    (식중에서, R1은 수소 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, R2는 알킬기(1 내지 4개의 탄소)또는 트리메틸실릴기이고, R3는 2-티에닐 또는 할로겐원자, 메틸기, 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기로 한번 또는 두번 임의 치환된 페닐기이다.)
KR1019840004083A 1983-07-12 1984-07-12 중추 신경계 활성을 갖는 피롤리디논의 제조방법 KR910003362B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8311636A FR2549053B1 (fr) 1983-07-12 1983-07-12 Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
FR8311636 1983-07-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850001165A KR850001165A (ko) 1985-03-16
KR910003362B1 true KR910003362B1 (ko) 1991-05-28

Family

ID=9290775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840004083A KR910003362B1 (ko) 1983-07-12 1984-07-12 중추 신경계 활성을 갖는 피롤리디논의 제조방법

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4604383A (ko)
EP (1) EP0135406B1 (ko)
JP (1) JPS6084265A (ko)
KR (1) KR910003362B1 (ko)
AR (1) AR240451A1 (ko)
AT (1) ATE30150T1 (ko)
AU (1) AU560725B2 (ko)
CA (1) CA1249593A (ko)
DD (2) DD227962A5 (ko)
DE (1) DE3466686D1 (ko)
DK (1) DK343784A (ko)
ES (1) ES534221A0 (ko)
FI (1) FI77848C (ko)
FR (1) FR2549053B1 (ko)
GR (1) GR81502B (ko)
HU (1) HU192564B (ko)
IL (1) IL72324A (ko)
NO (1) NO163617C (ko)
NZ (1) NZ208865A (ko)
PT (1) PT78874B (ko)
SU (1) SU1391497A3 (ko)
YU (2) YU121384A (ko)
ZA (1) ZA845397B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
IE61631B1 (en) * 1988-05-20 1994-11-16 Zambon Spa Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9307431D0 (en) * 1993-04-08 1993-06-02 Oxford Asymmetry Ltd Improvements in or relating to chiral auxiliaries
CN106977415B (zh) * 2016-01-15 2021-03-26 广东东阳光药业有限公司 一种沙库必曲的中间体及其制备方法
EP3424899B1 (en) 2016-02-29 2022-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sacubitril intermediate and preparation method thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272842A (en) * 1965-06-25 1966-09-13 Lilly Co Eli Novel pyrrolinones
AU518986B2 (en) * 1977-10-11 1981-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactams
FR2436779A1 (fr) * 1978-09-22 1980-04-18 Pharmindustrie Derives de pyrrolidine-2 methanol utilisables comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
EP0135406B1 (fr) 1987-10-07
SU1391497A3 (ru) 1988-04-23
EP0135406A1 (fr) 1985-03-27
DK343784A (da) 1985-01-13
NO163617C (no) 1990-06-27
DE3466686D1 (en) 1987-11-12
FR2549053A1 (fr) 1985-01-18
AU3021684A (en) 1985-01-17
DK343784D0 (da) 1984-07-12
ES8504122A1 (es) 1985-04-16
ES534221A0 (es) 1985-04-16
GR81502B (ko) 1984-12-11
DD227962A5 (de) 1985-10-02
NZ208865A (en) 1986-12-05
YU121384A (en) 1986-10-31
AR240451A1 (es) 1990-04-30
JPS6084265A (ja) 1985-05-13
DD229121A5 (de) 1985-10-30
YU81086A (en) 1986-10-31
PT78874A (fr) 1984-08-01
IL72324A0 (en) 1984-11-30
NO842821L (no) 1985-01-14
ATE30150T1 (de) 1987-10-15
FI77848C (fi) 1989-05-10
IL72324A (en) 1987-10-30
FI842795A0 (fi) 1984-07-11
FR2549053B1 (fr) 1985-12-27
KR850001165A (ko) 1985-03-16
HUT34443A (en) 1985-03-28
AU560725B2 (en) 1987-04-16
US4604383A (en) 1986-08-05
HU192564B (en) 1987-06-29
PT78874B (fr) 1986-06-02
ZA845397B (en) 1985-02-27
FI77848B (fi) 1989-01-31
FI842795A (fi) 1985-01-13
NO163617B (no) 1990-03-19
CA1249593A (en) 1989-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
FR2500450A1 (fr) Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP2001520629A (ja) ホスホジエステラーゼ▲ｉｖ▼を阻害する化合物および方法
IE42409B1 (en) Acetylene derivatives of amino acids
JPH0367071B2 (ko)
AU640649B2 (en) 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines
NO158871B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av pyridazinderivater.
KR910003362B1 (ko) 중추 신경계 활성을 갖는 피롤리디논의 제조방법
EP1899298A2 (fr) Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR910000640B1 (ko) 중추 신경계에 활성을 나타내는 복소환 화합물의 제조방법
JPH02178263A (ja) アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
US4315862A (en) Process for preparing cannabichromene
US6313309B1 (en) 4-thionaphthyl—1H—imidazoles which are usefulα22-adrenoceptoR agonists/ antagonists
JPS6216947B2 (ko)
EP0032856B1 (fr) Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US4041041A (en) Acetylene derivatives of amino acids
EP0238883A1 (en) Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use
JPS6136754B2 (ko)
JPH0352875A (ja) ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類
KR900001885B1 (ko) 5-클로로-s-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법
US4162317A (en) Succinic acid esters of 2-hydroxybutyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their use as muscle relaxant agents
JPS59186962A (ja) イミダゾリン誘導体およびそれを含有する医薬
WO2017198159A1 (zh) 含桥环的咪唑衍生物
FR2623191A1 (fr) Procede de preparation de chloro-1 alkyl-5 isoquinoleines condensees avec des groupes aromatiques, les nouveaux produits obtenus, et leur application comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee