JPH0296542A - ベンゾシクロヘプテン誘導体 - Google Patents

ベンゾシクロヘプテン誘導体

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JPH0296542A
JPH0296542A JP1172828A JP17282889A JPH0296542A JP H0296542 A JPH0296542 A JP H0296542A JP 1172828 A JP1172828 A JP 1172828A JP 17282889 A JP17282889 A JP 17282889A JP H0296542 A JPH0296542 A JP H0296542A
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ピエール　ウゴン
Jacques Duhault
ジャック　ドウアウル
Francoise Lacour
フランソワーズ　ラクール
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ベンゾシクロヘプテン誘導体、その製造法
、およびこれらを含む医薬品製剤に関する。
本発明は、詳しくは一般式Ｉ： リフルオ口メチル−６−メトキシ力ルボニル−６゜７．
８．９−テトラヒドロ−［５Ｈ］　−ベンゾシクロへブ
テン−７−オンと２−トリフルオロメチル−８−メトキ
シカルボニル−６，７，Ｌ９−テトラヒト［式中、 １）　Ｘは水素原子、１から５炭素原子を有する直鎖ま
たは分岐鎖アルキル基、シアノ基またはヒドロキシ基を
表わし、 ２）Ｘ′は （イ）ヒドロキシ基、 （ロ）基ＯＲ（式中、Ｒは １）アンル基ＣＯＲ’　　（式中、Ｒ′はフェニル基に
より任意に置換された１から５炭素原子をもつ直鎖また
は分岐アルキル基、または１個以上のハロゲン原子によ
りまたは各々１から５炭素原子を有するアルキルまたは
アルコキシ基により任意に置換されたフェニル基を表わ
す）あるいは ｉｉ）カルボキシ基またはフェニル基により任意に置換
された１から５炭素原子を有する直鎖または分岐アルキ
ル基 を表わす）、 （ハ）式： （式中、 ｎは０，１または２を表わし、そして ＲおよびＲ２は同じことも異なることもあす、そして各
々は、 水素原子、 １から５炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基（
これはヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、１から６炭素
原子を有するアルコキシカルボニル、あるいは式Ｒ’　
−ＣＯＯ−（式中、Ｒ′は前に定義した意味をもつ）の
アシルオキシ基により任意に置換される）、２から５炭
素原子を有するアルケニル基、２から５炭素原子を有す
るアルキニル基、式Ｒ’　−ＣＯ−（式中、Ｒ′は１か
ら５炭素原子をａする直鎖または分枝アルキル基、フェ
ニル基またはフェニルスルホニルアミノ基（このフェニ
ル部分は１個以上のハロゲン原子、トリフルオロメチル
または各々が１から５炭素原子を有するアルキルまたは
アルコキシ基により任意に置換されることがある）を表
わす）のアシルオキシ基 を表わすか、 あるいは ＲおよびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に
、式： （式中、 Ｒは水素原子または１から５炭素原子を有する直鎖また
は分枝アルキル基を表わし、そして Ｒ６は水素原子、１から５炭素原子を有する直鎖または
分枝アルキル基、フェニルまたはフェニルアルキル基を
表わす）の基か、または 任意に１個以上のへテロ原子（酸素または窒素）を含む
５員または６員複素環基 を表わす） を有する基を表わし、あるいは ３）　ＸとＸ′とが一緒に結合して、式：（式中、 Ｒ３は１から５炭素原子を有する直鎖または分枝アルキ
ル基を表わすが、これらアルキル基は任意に次の基ニ ジアノ基、 基−ＣＯＯＲ″’（式中、Ｒ″′は水素原子または１か
ら５炭素原子を有するアルキル基を表わす）、 フェニル基（１個以上のハロゲン原子、または各々１か
ら５炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基によ
り任意に置換されることがある） により任意に置換されることがある） を有する基を表わす］ で表わされるラセミ形および対応する鏡像体としてのベ
ンゾシクロヘプテン誘導体に関する。
本発明と最も関係の深い先行技術は、抗うつ剤として試
験された７−アミツベンゾシクロヘブテンを記載してい
るＣ、Ａ、（１９６１）　２ｘｏ６６ａ［Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９６５）、１７．　２４
３参照］ 就中、一般式： フルオロメチル基ではないコ を有する７−アミツベンゾシクロヘブテンに関するフラ
ンス特許光２，３５９，６０８号明細書（これら誘導体
は抗うつ剤として記載されている）、ならびに 一般式： ［式中、 Ａ　は水素、０１〜Ｃ５）アルキルまたは■ （０２〜Ｃ５）アルケニル、 Ａ　は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ５）ア
ルケニル、あるいはＡｉとＡ２とが窒素原子と共に、４
から６炭素原子および任意に更に１個のへテロ原子を有
する飽和複素環を形成し、 Ｘは水素またはハロゲンであるが、決してトリ（式中、
ｊは１から４の整数であり、Ａは長鎖不飽和脂肪酸残基
−力ルボキシル部分であり、Ｘ２およびＸ３は通常の置
換基であるが、トリフルオロメチル基を表わさない）を
有する誘導体（これら誘導体は動脈硬化防止剤として記
載されている）を記載している米国特許光４，１８５，
１１８号明細書を特に例として挙げることができる。
一般式により包含されるけれどもこの特許明細書中には
ベンゾシクロヘプテン誘導体の例が示されておらず、イ
ンダニル誘導体の製造が記載されているだけであること
が注目される。
公知のベンゾシクロヘプテン類のベンゼン核の２泣にト
リフルオロメチル置換基を導入することにより、本発明
の主題である一般式Ｉの誘導体を生じ、これら誘導体Ｉ
が公知の同様な化合物に対して未だ記述されたことのな
い代謝疾患の治療に顕著な活性をもつということを例示
できるようになった。
本特許願の主題を（Ｒ成する誘導体は、これらの構造と
特性の両方とも先行技術のものとは異なるので、本発明
の独創性は十分に確信できる。
本発明はまた一般式Ｉの１誘導体の製造法にも関し、そ
の特徴とするところは次の諸点である：式： トラヒド口−［５］−ベンゾシクロへブテン−７−オン
を、 （イ）一般式■： Ｒ’　　−Ｃｏ−ＮＨ−Ｒ（Ｉ［Ｉ） （式中、Ｒは前記の意味をもち、Ｒ′１は水素原子、 １から４炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基 を表わす）を有するカルボニル誘導体とギ酸存在下に反
応させて一般式ＩＣ； （Ｔａ） （式中、ＲおよびＲ′１は前に定義した通りである）の
誘導体を得、この誘導体（Ｉａ）を、還元して一般式Ｉ
ｂ； をＨする２−トリフルオロメチル−Ｇ、７，８．９−テ
（Ｉｂ） （式中ＲおよびＲ′１は前に定義した通りである）の誘
導体とするか、または 加水分解して一般式ＩＣ； （式中、Ｒ１は前に定義した通りである）の誘導体を１
するかのいずれかを行なうことができ、（ロ）あるいは
ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式。
の誘導体を得、次にこの誘導体（Ｉｄ）を通常のＮ−置
換法により変換して一般式Ｉに包含される対応した第２
級および第３級アミンを得ることができ、 （ハ）あるいは弐■： ＲＩＮＨ２（ＩＶ） （式中、Ｒ１は前に定義した意味をもつ）の誘導体と、
塩酸媒質中アルカリシアン化物存在下に反応させて式： のオキシムを得、これをアンモニア性エーテル媒質中ラ
ネーニッケルのような触媒存在下に加圧下で水素化して
式Ｉｄ： をａする誘導体を得、これを式： の誘導体に変換し、このもの自身を式Ｉｅ：式： （Ｉｅ） （最後の３式中のＲ１は前に定義した意味をもつ）の誘
導体に変換し、 （式中、ＲおよびＲ５は前に定義した意味をもつ）の誘
導体を得、このものを還元して式Ｉｆ：（ニ）あるいは
式Ｖ： Ｒ４ＨａΩ　　　　　　（Ｖ） （式中、Ｒ４は１から５炭素原子を有する直鎖または分
肢アルキル基を表わす）の誘導体とマグネシウム存在下
に反応させて式： （式中、Ｒ４は前に定義した意味をもつ）の誘導体を得
、これを式Ｒ−ＣＮ（式中、Ｒ５は１から４炭素原子を
有する直鎖または分肢アルキル基（Ｉｆ） は前に定義した意味をも （式中、ＲおよびＲ５ つ）の誘導体とし、 （ホ）あるいは式■： ＣＮ （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす） ＣＨＣ０ＯＨおよび（ＣＨ３ＣＯ） 下に反応させて式。
（Ｖｌ） の誘導体と ０の存在 を表わす）の誘導体により硫酸媒質中で処理しての誘導
体とし、 この化合物自身を還元して式Ｉｈ の誘導体を得、 このもの自身をＬｉＡΩＨ４ で処 （Ｉｈ） 理して式Ｉｇ： の誘導体を得、 あるいは （へ） 式■： （Ｉｇ） ＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２−ＣＨ２−ＣＮ の誘導体と塩基存在下に反応させて式；の誘導体をｔす
るか、 あるいは水性媒質中塩基によ り処理して式： の誘導体を得、このもの自身を還元して式Ｉｌ：の誘導
体を得、 このものを脱水により式： ％式％） の誘導体を得る。
これら一般式Ｉａ。
Ｉｂ。
Ｉｃ。
Ｉｄ。
Ｉｆ。
１ｇ。
ｌｈ。
およびＩ ｉの誘導体の総計が 一般式Ｉの誘導体の総計となる。
ラセミ形で得られた誘導体■は、必要に応じ常法に従っ
て分割して対応する鏡像体を得ることができる。
式■の出発原料２−トリフルオロメチル−６，７゜８．
９−テトラヒドロ−［５］−ベンゾシクロへブテン−７
−オンは新規化合物であり、これ自体本発明の一部を１
１■成する。このものは化学工業および製薬工業におけ
る出発原料として、とりわけ−般式Ｉの２−トリフルオ
ロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−
ベンゾシクロヘプテン誘導体（これ自身治療薬として使
われる）の合成における出発原料として使用できる。
式■のこの誘導体は、下記反応スキームの例をあげて説
明した操作手順に従って、市販品ｐ−トリフルオロメチ
ルヨードベンゼンから出発して得た。
塩基性基を含む誘導体Ｉは、酸との付加塩に変換でき、
そしてこれら塩類自体も本発明の一部を構成する。これ
ら塩の形成に使用できる適当な酸類は、鉱酸系列では塩
酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸であり、また有機
酸系列では酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸、およびメタンスルホン
酸である。
一般式Ｉの誘導体およびその生理学上許容できる塩類は
貴重な薬理および治療特性、とりわけ炭水化物および脂
質の代謝の調節に関する特性をもつので、治療薬として
とりわけ代謝疾患、特に糖尿病、肥満およびこれらの合
併症：増悪性脂肪血症、動脈性高血圧、アテローム、な
どの治療に、また食事、遺伝、外傷などに由来する他の
神経内分泌学的疾患の治療に使用できる。
誘導体■は上記諸疾患に使用される他の治療剤と共に処
方しても有利である。
グルコース不耐性および高インシュリン血症または開存
性糖尿病をもつ肥満ラットに１日１回から３回０．１か
ら１０　［ｌ１ｇ／　ｋｇの用量で慢性投与したとき、
本化合物は静脈内経路によるグルコース耐性試験におい
てインシュリン血症およびグルコース不耐性を治す（■
、Ｃ０ＮＡＲＤ、ｍｅａｓｕｒｅ　ｏ［’　ｔｈｅａｓ
ｓｉｍｉｌａｔｉｏｎ　ｏｒｇｌｕｃｏｓｅ−ｔｈｅｏ
ｒｅｔｉｃａｌ　ｂａｓｅｓａｎｄ　　ｃｌｉｎｉｃａ
ｌ　　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ−Ｅｄｉｔｉｏｎ　　
ＡｃｔａＭｃｄｉｃａ　Ｂｅ１ｇ１ａ−ブリュッセル１
９５５による）。
本発明はまた活性成分として一般式Ｉの化合物またはそ
の生理学上許容しうる塩を、適当な製薬用賦形剤、例え
ば蒸留水、デンプン、タルク、エチルセルロース、また
はステアリン酸マグネシウムとの混合物としであるいは
一緒にして含有する医薬品製剤にも関する。
このようにして得られた医薬品製剤は一般に剤形の状態
にあり、１０から１００ｍＫの活性成分を含むことがで
きる。これらは、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチン被覆火
剤、座薬、注射液または飲用溶液の形をとることができ
、そして症例に応じて経口、直腸内、または非経口的に
１０から１００ｍｇの用量で１０につき１回から３回投
与できる。
下記の例により本発明を説明する。融点はＫｏｒｌｃｒ
ホットプレートを用いてδＩＩＩ定した。
ρｊ１ ０−［５Ｈ］−ベンゾシクロへブテン−７−オン：（イ
）２−ニトロ−４−トリフルオロメチルヨードベンゼン
の製造； ／ａ硫酸８７．６ｍｌと濃硝酸（ｄ−１，５２）４６．
８ｍｌとの混合物を０℃で調製する。この混合物を５０
℃に保ったｐ−１リフルオロメチルヨ一ドベンゼン２７
２ｇに約１時間かけて滴加し、この時間後加熱を止め、
かきまぜを更に３０分間続ける。次に水７５０ｍ１上に
注ぐことにより混合物を加水分解する。その後生成物を
各回６００ｍ１のジクロロメタンで３回抽出し、有機相
を水火に重炭酸ナトリウムの２０％水溶液で順次洗浄す
る。
次に溶媒を蒸発させ、蒸留して２７３ｇの２−ニトロ−
４−トリフルオロメチルヨードベンゼン、沸点／８ｍｍ
＝１２０〜１２５℃を得る（収率８６％）。
（ロ）２−アミノ−４−トリフルオロメチルヨードベン
ゼンの製造 水２２５ｍ１．　秩１６６ｇ、および塩化アンモニウム
１０．０３ｇを加熱還流する。これに３１７ｇの２−ニ
トロ−４−トリフルオロメチルヨードベンゼンを２時間
にわたり加え、次に添加終了後還流を３１１．７間３０
分続ける。全体を放冷し、次に媒質を各回２５０ｍ１の
ベンゼンで４回抽出する。次に混合物を濾過し、その後
デカンテーションする。
有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させる。蒸留後、２５６ｇ
の２−アミノ−４−トリフルオロメチルヨードベンゼン
をｉする。沸点１０２から１１４℃。
ｉ口ｄ（２５℃）１．５５６　（収率８９．５％）。
（ハ）４−トリフルオロメチル−１，２−ジョードベン
ゼン ２−アミノ−４−トリフルオロメチルヨードベンゼン２
８７ｇとｉＱＨＣ０４１７ｍｌとの混合物を５５℃に加
熱する。混合物を−１０から一１５℃に保った温度に冷
却し、これに温度を−１０から１５℃に保ちつつ水７０
ｍ１中亜硝酸ナトリウム３８ｇの溶液を加える。次に濃
ＨＣΩ１５８ｍ１を加え、次に更に水７０ｍ１中亜硝酸
ナトリウム３８ｇを加える。次に全体をかきまぜながら
一１０℃以下の温度に１時間保つ。水４００ｍ１中ヨウ
化カリウム２５０ｇの溶液をつくり、溶液を０℃に冷却
し、これに冷却しつつＱＨ２Ｓｏ４５４．３ｍｌを加え
る。上で得たジアゾ誘導体溶液をこの混合物へ温度を５
℃以下に保ちつつ加える。添加が終了したならば、全体
を室温に１５分間保ち、次に３０分還流加熱し、最後に
放冷する。混合物を各回１６００ｍ１ずつのエーテルで
３回抽出し、抽出液を重亜硫酸ナトリウムの１２．５％
溶液次に水で洗浄し、乾燥し、次にエーテルを留去する
。３７７ｇの４−トリフルオロメチル−１，２−ショー
トベンゼンを得る。融点６２〜６４℃　（収率９５％）
。
（ニ）４−トリフルオロメチル−１，２−ジー（β−メ
トキシカルボニルビニル）−ベンゼンの製造： ４−トリフルオロメチル−１，２−ショートベンゼン３
９８ｇ、アクリル酸メチル２２４ｍ１．　　トリー〇−
トリルホスフィン２４．３ｇ、酢酸パラジウム４．５に
、　　トリエチルアミン３４２ｍ１および無水キシレン
１４５０ｍ１からなる混合物をかきまぜながら約８０℃
の温度に３６時間保つ。次に加熱を止め、混合物を濾過
する。残留物を各回２５０ｍ１ずつのキシレンで２回洗
浄し、次にキシレンを真空で留去する。残留物をシクロ
ヘキサンと石油エーテルとの混合物（２５ｍｌ／　２５
ｏｎｌ）で洗浄し１最少瓜のジエチルエーテルにとる。
エーテル相を水洗し、デカンテーションし、乾燥し、獣
炭で無色とし、次にエーテルを留去する。２３６ｇの４
−トリフルオロメチル−１，２−ジー（β−メトキシカ
ルボニルビニル）−ベンゼンを得る（収率７５％）。
（ホ）４−トリフルオロメチル−１，２−ジー（βメト
キシカルボニルエチル）−ベンゼンの製造： ４−トリフルオロメチル−１，２−ジー（β−メトキン
カルボニルビニル）−ベンゼン３１４ｇをジメチルホル
ムアミド２２００ｎ：ｌとメタノール１５００　ｍｌと
に溶かし、８０〜９０ボンド／平方インチの圧力下に約
３００ｍ１のラネーニッケル懸濁液の存在で水素化する
。次に混合物を濾過し、溶媒を留去し、集められた事実
上純粋な粗製油をそのまま使用する。この方法で３０５
ｇの４−トリフルオロメチル−１，２−ジー（β−メト
キシカルボニルエチル）−ベンゼンをｉする。収率ユ９
６％。
くへ）２−トリフルオロメチル−６−メトキシカルボニ
ルー６．７，８．９−テトラヒドロ−［５Ｈ］ベンゾシ
クロへブテン−７−オンおよび２トリフルオロメチル−
８−メトキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−［５Ｈ］ベンゾシクロへブテン−７−オン： 水素化ナトリウム懸Ａ３液＜油中６０％）４４ｇを１０
１００Ｏのキシレンに加え、全体を９０℃に加熱する。
これにかきまぜなから４−トリフルオロメチル−１，２
−ジー（β−メトキシカルボニルエチル）−ベンゼン３
１８ｇとキシレン５００ｍ１との混合物を滴加する。全
体を約４時間還流加熱する（いったんガスの放出が止ん
だならば）。温度を２０℃にし、混合物へ水１０１００
Ｏを加え、有機層を抽出する。水層を各回５００ｍ１ず
つのエチルで３回洗浄する。０機層を合わせて溶媒を留
去する。残留混合物を乾燥し、そのまま使用する。
２４２ｇの混合物を得る。収率よ８５９６゜（ト）２−
トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−
［５Ｈ］−ベンゾシクロへブテン７−オン。
上で得たケトンエステル混合物２８５ｇ、規定水酸化ナ
トリウム溶液１０１００Ｏおよびエタノール１０１００
Ｏを１５分還流し、その後エタノールを減圧下に留去し
、残留水性混合物を各回１５００ｎｎｌのジエチルエー
テルで４回抽出する。有機層を乾燥し、最少量のジクロ
ロメタンにとり、約２０００ｇのシリカ上で濾過するか
、またはシクロヘキサンからの再結晶によって精製して
２−トリフルオロメチル−８，７，８，９−テトラヒド
ロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロへブテン−７−オン、融点
７８℃、１６８ｇ　（収率７４％）を得る。
例２ ２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロへブテン−７−オン２２８
ｇ、　　ヒドロキンルアミン塩酸塩６９．　　’ｚｒお
よびピリジン５５０ｍ１を３時間還流する。ピリジンを
減圧下に留去し、残留物を水２２００ｍ１にとり、各回
４０００ｍ１のエーテルで４回抽出する。
エーテル相を乾燥し、エーテルを留去し、得られた粗製
残留物（２３１ｇ）、融点１１７〜１１８℃をそのまま
用いる。収率ユ９５９６゜上で得たオキシム２４３ｇを
エタノール１２００ｍ１およびアンモニア性エタノール
５０００ｍｌの混合物に溶かし、次に８０〜９０ボンド
／平方インチの圧力下に先ず室温で、次に１時間３０分
後、４０℃で１０から１５分間水素化する。次に反応混
合物を濾過し、粗製の油状塩基が得られるまで溶媒を留
去する。この方法で２２２ｇの２−トリフルオロメチル
−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ［５］−
ベンゾシクロヘプテンを得る。収率より７％。この塩基
を塩の形で、とりわけ塩酸塩の形で精製する： 上で得た塩基２２．９ｇをイソプロパツール２００ｍ１
に溶かす。これにかきまぜながら４Ｎ塩酸−エーテル２
５ｍ１を加える。生じた沈澱を濾過し、高温でＣＨ２Ｃ
ＩＪ　２／ＣＨ，ＯＨ（８０／２０）混合物の最少口に
再び溶かす。混合物を沈殿生成が起こるまで次第に濃縮
し、沈澱を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して２−ト
リフルオロメチル７−アミノ−Ｇ、７，８．９−テトラ
ヒドロ−［５Ｈ］ヘンシンクロヘプテンの塩酸塩、融点
〉２６０℃（３００℃に向かって昇華）を８０〜８５％
の収率で得る。
例３ ２８３ｇの２−トリフルオロメチル−７−（Ｎエチル−
Ｎ−ホルミルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−［５Ｈ〕−ベンゾンクロヘプテンを浦の形で得る。
例４ ０へブテン： “Ｎ・０ ２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−［５Ｈ］　−ベンゾシクロへブテン−７−オン２２
８．２ｇ、Ｎ−エチルホルムアミド２１９　ｇ。
およびギ酸１５１ｇの混合物を１４時間還流加熱する。
蒸気浴上て加熱しつつ真空で濃縮した後、残留物を塩化
メチレン２３００ｍ１にとる。各回８００ｍ１の水で２
回洗浄後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
後溶媒を真空で除去する。
２−トリフルオロメチル−７−（Ｎ−エチル−Ｎ−ホル
ミルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ［５Ｈ］
−ベンゾシクロヘプテン２８５．３１ｇ。
エタノール１１５０ｍｌ、ａ硫酸（ｄ−１，１９）２７
０ｍｌおよび水２１５ｎ＋１からなる混合物をかきまぜ
ながら１２時間還流加熱する。次に反応混合物を蒸気浴
上で加熱しつつ真空で濃縮する。残留物を無水エーテル
２０００ｍ１とすりまぜ、沈殿を濾過し、風乾して１９
０〜２００℃で融ける生成物２３５ｆを得る。４００ｍ
１の沸騰イソプロパツールから再結晶し１５０ｇの２−
トリフルオロメチル−７−Ｎ−エチルアミノ−６，７，
８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテ
ン、融点２２５℃を得る。
例５ 入する（穏やかな還流が観察される）。次に全体を沸騰
状態で５時間加熱する。冷却後反応混合物を水５６ｍ１
，４Ｎ水酸化ナトリウム溶液５６ｍ１および水１７０ｍ
１で順次加水分解する。濾過およびエーテル洗浄の後、
有機層を真空で濃縮し、残留物を蒸留する。１５０ｇの
２−トリフルオロメチル−７−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−６゜７．８．９−テトラヒドロ−［５Ｈ］
　−ベンゾシクロヘプテン、沸点／１０ｍｍ＝１３５Ｘ
１４０℃を得る。
例６ 無水エーテル３７００ｍ１中２−トリフルオロメチル−
７−（Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−６，７，８
，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン
２８５．３ｇの溶液を、無水エーテル４７００ｍ１中水
素化アルミニウムリチウム５６ｇの懸濁液中へ、かきま
ぜながら１時間にわたり導２−トリフルオロメチル−７
−アミノ−６，７，８，９テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベ
ンゾシクロヘプテン４５８．５ｇ（２モル）を無水ベン
ゼン２０００ｍ１に溶かす。これにブロモ酢酸エチル１
モルを加え、全体を還流加熱する。沈殿が生成する。還
流を４時間保ち、次に混合物を室温に戻す。出発アミン
の臭化水素酸塩沈殿を濾別し、ベンゼン、次にエーテル
で洗浄する。濾液から溶媒を留去する。得られた浦はそ
のまま後の加水分解に用いる。
究極的には２７１ｇの２−トリフルオロメチル７−（Ｎ
−エトキシカルボニルメチルアミノ）Ｇ、７，８．９−
テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテンが得ら
れる。収率８６％。この試料を塩酸塩の形で精製したと
ころ、このものは２７０〜２８０℃に向かって昇華する
。
例７ ２−トリフルオロメチル−７−（Ｎ−エトキシカルボニ
ルメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［
５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン３１５．３４ｉ（１モル
）を、規定水酸化ナトリウム１０１００Ｏとエタノール
２２００＋ｎｌとの混合物中で約２５分間還流加熱する
。次にエタノールを減圧下で留去し、水相を各回４００
０ｍ１のジエチルエーテルで２回洗浄する。エーテル相
を再び水洗する。合わせた水相に１０１００Ｏの規定塩
酸溶液を加える。
生じた沈殿を集め、洗浄する。２５０ｇの２−トリフル
オロメチル−７−（Ｎ−カルボキシメチルアミノ）−０
，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］ベンゾンクロヘ
プテンを得る。このものは２６０℃以上で昇華する。収
率８７％。化学量論的量の塩酸を加え、水からＩＩｆ結
晶することにより、２２０〜２２２℃に向かって昇華す
るこのアミノ酸の塩酸塩を得る。
例８ ンゾシクロヘブテン シクロヘプテン ２−トリフルオロメチル−７−アミノ−６，７，Ｃ９−
テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン１モル
およびトリエチルアミン１モルをジエチルエーテル１０
１００Ｏ０中に入れる。この混合物に１モルのＣＨ３Ｃ
０ＣΩをゆっくり加え、次に全体をかきまぜながら３０
分間還流加熱する。全体を放冷し、エーテルを減圧下に
留去し、得られた残留物を水にとり濾過する。酢酸エチ
ルから再結晶して２１６〜２１７℃で幾分昇華を伴ない
融ける２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−アセチルアミ
ノ−Ｂ、７，８．９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾ
シクロヘプテン２５０ｇを得る。収率９２％。
例９ ２−トリフルオロメチル−７−（β−アミノエチル−６
，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈコーベンゾエチル
シアノメチレンホスフエー）８．８５ｆを無水ジメチル
ホルムアミド７５ｍ１中水素化ナトリウム（０，０５モ
ル）（石油エーテルで洗浄）の懸濁液へかきまぜながら
３０分間にわたり加える。
ガスの放出が止むまで温度を５０℃に上げる。温度を室
温に戻し、次にジメチルホルムアミド２５ｍ１中に溶か
した２−トリフルオロメチルベンゾシクロへブテン−７
−オン１１．４ｇを１０分間で加える。温度が４３℃に
上がる。
次に反応混合物を８０℃に１時間半保ち、冷却後、混合
物を水５０ｍ１とエーテル１５０ｍ１で分配する。
撹拌し、デカンテーションし、有機層をＭｇＳＯ４上で
乾燥した後、溶媒を蒸発させる。
７０℃で融ける２−トリフルオロメチル−７−クロロメ
チレン−ベンゾシクロヘプテン１２．５ｇが得られ、こ
のようにして得られた生成物のうちの６ｇを、パラジウ
ムカーボンブラック（５％）２．５ｇの存在下無水ジメ
チルホルムアミド１５０ｍ１中に溶かして６０ポンド／
平方インチで水素化する。
吸収の終了後、触媒を吸引濾別し、濾液を真空でＬＨ縮
する。２−トリフルオロメチル−７−ジアツメチルベン
ゾシクロヘブテン６ｇを得る。
このようにして得られた生成物を無水エーテル２０ｍ１
に溶かして、かきまぜながら、無水エーテル１００ｍ１
中水素化アルミニウムリチウム１ｇの懸ＥＪ液に１０か
ら１５℃の範囲内の温度で３０分で注入する。かきまぜ
を室温で１時間続け、次に反応混合物を水酸化ナトリウ
ム水溶液で加水分解し、吸引濾過し、濾液をＭｇＳＯ４
で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残留する浦（５，２ｇ）
を無水エーテル２５ｍ１に溶かす。エーテル中塩酸の３
Ｎ溶液７ｍｌを加える。
このようにして生じた沈殿を吸引濾別し、真空乾燥して
２．８ｇのトリフルオロメチル−７−（β−アミノエチ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベン
ゾシクロヘプテン塩酸塩、融点１８０〜１８１℃を得る
。
仲ｊ１０ クロヘプテン シアン化カリウム１．．９５ｇを水７．５ｍｌに溶かし
、これをメタノール６ｍｌ中２−トリフルオロメチルベ
ンゾシクロへブテン−７−オン６．８ｇとｎ〜ブチルア
ミン塩酸塩３．２５ｚの懸濁系に５分間で加える。懸濁
系は流動性になり、温度は２９℃に達する。反応混合物
を室温で２４時間かきまぜ、次に３時間還流加熱する。
冷却後混合物を塩化メチレン５０ｍ１で希釈し、デカン
テーションし、各回２５ｍ１の水で２回洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、真空で濃縮する。９．５ｇの２−トリ
フルオロメチル−７−ｎ−ブチルアミノ−７−ジアノ−
ベンゾシクロヘプテンを得る。
このようにして得た生成物を無水ベンゼン２００ｍ１に
溶かす。カリウムｔｅｒｔ−ブチラード６．７ｇを加え
、全体をかきまぜながら３時間還流加熱する。冷却後、
懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮する。６．５ｇの２
−トリフルオロメチル−７−ｎ−ブチルイミノ−７−ベ
ンゾシクロヘプテンを得る。
このようにして得た生成物をメタノール１５０ｍ１に溶
かし、ＰＡＲＲフラスコ中酸化白金０．７ｇの存在下に
６０ポンド／平方インチの圧力下で水素化する。１時間
かきまぜた後、吸収が終了したので触媒を吸引濾別し、
濾液を真空で濃縮する。
残留曲状物（６ｇ）を無水イソプロパツール５０ｍ１で
希釈し、エーテル中ＨＣＪの３Ｎ溶液４．３ｍｌを加え
て溶液を静置する。室温に２４時間おいた後、生じた沈
殿を吸引濾別し、乾燥する。
３．８ｇの２−トリフルオロメチル−７−ｎ−ブチルア
ミノ−〇、７，８．９−テトラヒドロー［５Ｈコーベン
ゾシクロヘプテン塩酸塩、融点２３４℃を１１１る。
例１１ ２−トリフルオロメチル−７−ヒトロキシー７−水８ｍ
ｌｍｌアシアン化カリウム９ｇの溶液を、無水酢酸５．
６ｍｌ中で２−トリフルオロメチルベンゾシクロへブテ
ン−７−オンをかきまぜた懸濁液へ］０℃で３０分にわ
たり加える。温度は２５℃まで上昇する。室温で４時間
かきまぜた後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの１０％
水溶液５０ｍ１に注ぐ。
全体をエーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮する。
７．５ｇの固体生成物（１１０〜１１３℃で融解）を青
る。この固体生成物を無水酢酸１６ｍ１および塩化アセ
チル０．８ｍｌで処理する。
混合物をかきまぜ、２４時間放置し、重炭酸ナトリウム
の１０％溶ｍ　２５０　ｍｌで中和し、エーテルて抽出
し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発し去る。
８．８ｇの２−トリフルオロメチル−７−アセドキシー
７−シアノベンゾシクロヘプテン（油）を得る。
このようにして古だ生成物を無水エーテル３０ｍ１に溶
かし、かきまぜながら水素化アルミニウムリチウム２．
５ｇの懸濁液に注ぐ。反応混合物を４時間還流し、次に
加水分解する。７．２ｇの油を得る。
この油を無水酢酸エチル５０ｍ１で希釈し、エーテル中
ＨＣＩの３Ｎ溶液１０ｍ１で処理し、沈殿を吸引し、乾
燥した後に、６．７ｇの２−トリフルオロメチル−７−
ヒトロキシー７−アミノメチルー〇、７，８．９−テト
ラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩、融
点２１７℃、を得る。
例１２ 無水テトラヒドロフラン９０ｍ１に２−トリフルオロメ
チルベンゾシクロへブテン−７−オン１１．４ｇを溶か
し、無水エーテル９０ｍ１中でヨウ化メチル９．２ｇお
よびマグネシウム削片１．６ｇから出発して調製したヨ
ウ化メチルマグネシウム溶液に、かきまぜながら３０分
で加える。
混合物を３時間還流し、次に水２５ｍ１で加水分解し、
水層をデカンテーションし去り、有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥し、溶媒を真空で蒸発させる。
１３ｇの２−トリフルオロメチル−７−ヒトロキシー７
−メチルベンゾシクロヘブテンを得る。
純酢酸４０ｍ１を１０ｇの濃硫酸に１５℃未満の温度で
加え、次に上で得た生成物１３ｇを酢酸１０ｍ１に溶か
して１５℃未満の温度で１０分間で加える。
反応混合物を室温まで戻し、次に５０〜５５℃に２時間
加熱する。冷却後、２００ｇの水−水混合物で処理し、
エーテルで抽出する。
乾燥し、真空で溶媒を蒸発後、８，７ｇの２−トリフル
オロメチル−７−メチル−７−アセチルアミツベンゾシ
クロヘプテンを得る。この生成物を無水テトラヒドロフ
ラン８５ｍ１に溶かし、無水エーテル１２０ｍ１中水素
化アルミニウムリチウム１．５ｇのかきまぜた懸濁液中
に注ぐ。反応混合物を７時間還流し、加水分解し、吸引
濾過する。
濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。
４．８ｇの油を得る。
この油をイソプロパツール５０ｍ１に溶かし、次にエー
テル中ＨＣΩの４．３Ｎ溶液６ｍｌで処理して沈殿を得
、これを吸引濾別し、洗浄し、真空で乾燥することによ
って４．８ｇの２−トリフルオロメチル−７−メチル−
７−ニチルアミノー６．７，８゜９−テトラヒドロ−［
５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン塩酸塩、融点〉２６０℃
を得る。
例１３から例３３： 前記方法に従って下記誘導体をつくる：１３）　　　２
−トリフルオロメチル−７−メチルアミノ−６，７，８
，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン
、 １４）２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−プロピルアミ
ノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾ
シクロヘプテン、対応する塩酸塩の融点２３１℃。
Ｊ５）２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−プロピオニル
アミノ−８，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベ
ンゾシクロヘプテン、 １Ｂ）　　２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−ブチリル
アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］ベン
ゾシクロヘプテン、 ！７）２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−ヒドロキシエ
チルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ［５Ｈ］　
−ベンゾシクロヘプテン、対応する塩酸塩の融点１７５
℃、 １８）　　２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−ジエチル
アミノ−Ｇ、７，８．９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベ
ンゾシクロヘプテン、 １９）　　２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−ジプロピ
ルアミノ−８，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］　
−ベンゾシクロヘプテン（油）、２０）　　　２−トリ
フルオロメチル−７−Ｎ−ジメチルアミノ−０，７，８
，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン
、 ２１）　　　２−トリフルオロメチル−７−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−［５Ｈ］　−ベンゾシクロヘプテン、対応する塩
酸塩の融点１８５℃。
２２）　　２−トリフルオロメチル−７−ビベリジノＧ
、７，８．９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロ
ヘプテン、 ２３）　　２−トリフルオロメチル−７−モルホリノ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈコーベンゾシク
ロヘブテン、 ２４）　　　２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−ピペラ
ジニル−（ｉ、７，８．９−テトラヒドロ−［５Ｈ］　
−ベンゾシクロヘプテン、 ２５）　　　２−トリフルオロメチル−７−７Ｎ−イミ
ダゾリジニル−［ｉ、７，８．９−テトラヒドロ−［５
Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン、 ２８）　　　２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−プロピ
リデンアミノ−０，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ
］−ベンゾンクロヘプテン、 ２７）　　２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−ベンゾイ
ルオキシエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン、対応する塩酸塩の
融点２２９〜２３０℃（昇華を伴う）、 ２８）２−トリフルオロメチル−７−ヒドロキシ６．７
．８．９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプ
テン、融点８０〜８５℃、 ２９）　　　２−トリフルオロメチル−７−［Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（β−アミノエチル）アミノ］　−６，７゜８
．９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン
、対応する塩酸塩の融点〉２６０℃、３０）　　　２−
トリフルオロメチル−７−［Ｎ−エチル−Ｎ−（β−ア
セチルアミノエチル）アミノコＧ、７．８．９−テトラ
ヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン、対応する塩
酸塩の融点１６７〜１６８℃、 ３１１　　２−トリフルオロメチル−７−アミノメチル
−６、７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシ
クロヘプテン、対応する塩酸塩の融点１９８〜１９９℃
、 ３２１　　　ｄ　−２−トリフルオロメチル−７−アミ
ノ６、７．８．９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシ
クロヘプテン、対応する塩酸塩の物理定数：融点〉２６
０℃（イソプロパツール）［α］（Ｃ＝１％、ＣＨ３０
Ｈ）：　５４６　：＋４．９　：４３６：＋６．３；３
６５：＋５．７゜３３）　　ｌ−２−トリフルオロメチ
ル−７−アミノ６７８９−テトラヒドロ−［５Ｈコーベ
ンゾシクロヘプテン、対応する塩酸塩の物理定数：融点
〉２６０℃（イソプロパツール）［α］（Ｃ＝１％、Ｃ
Ｈ３０Ｈ）：　５４６　ニー４．９　；４３６：−６，
３；３６５ニー５．７゜代理人　　浅　　村　　　　　
皓

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 １）Ｘは水素原子、１から５炭素原子を有する直鎖また
    は分枝アルキル基、シアノ基またはヒドロキシ基を表わ
    し、 ２）Ｘ′は （イ）ヒドロキシ基、 （ロ）基ＯＲ（式中、Ｒは ｉ）アシル基ＣＯＲ′（式中、Ｒ′は−フェニル基によ
    り任意に置換された１から５炭素原子をもつ直鎖または
    分枝アルキルまたは基、あるいは−１個以上のハロゲン
    原子によりまたは各各１から５炭素原子を有するアルキ
    ルまたはアルコキシ基により任意に置換されたフェニル
    基を表わす） あるいは ｉｉ）カルボキシ基またはフェニル基により任意に置換
    された１から５炭素原子を有する直鎖または分枝アルキ
    ル基を表わす）、 （ハ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｎは０、１または２を表わし、そして Ｒ＿１およびＲ＿２は同じことも異なることもあり、各
    々は、 −水素原子、 −１から５炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基
    （これはヒドロキシ、アミノ、 カルボキシ、１から６炭素原子を有するアルコキシカル
    ボニル、あるいは式 Ｒ′−ＣＯＯ−（式中、Ｒ′は前に定義した意味をもつ
    ）のアシルオキシ基により任意に置換される）、 −２から５炭素原子を有するアルケニル基、−２から５
    炭素原子を有するアルキニル基、−式Ｒ″−ＣＯ−（式
    中、Ｒ″は１から５炭素原子を有する直鎖または分枝ア
    ルキル基、フェニル基またはフェニルスルホニルアミノ
    基（このフェニル部分は１個以上のハロゲン原子、トリ
    フルオロメチルまたは各々が１から５炭素原子を有する
    アルキルまたはアルコキシ基により任意に置換されるこ
    とがある）を表わす）のアシルオキシ基を表わすか、 あるいは Ｒ＿１およびＲ＿２は、これらが結合している窒素原子
    と共に 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 −Ｒ＿ａは水素原子または１から５炭素原子を有する直
    鎖または分枝アルキル基を表わし、そして −Ｒ＿ｂは水素原子、１から５炭素原子を有する直鎖ま
    たは分枝アルキル基、フェニルまたはフェニルアルキル
    基を表わす）の基か、または −任意に１個のヘテロ原子（酸素または窒素）を含む５
    員または６員複素環基 を表わす） を有する基を表わし、あるいは ３）ＸとＸ′とが一緒に結合して、式： ＝Ｎ−Ｒ （式中、 Ｒ＿３は１から５炭素原子を有する直鎖または分枝アル
    キル基を表わすが、これらアルキル基は任意に次の基： −シアノ基、 −基−ＣＯＯＲ′″（式中、Ｒ′″は水素原子または１
    から５炭素原子を有するアルキル基を表わす）、 −フェニル基（１個以上のハロゲン原子、または各々１
    から５炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基に
    より任意に置換されることがある） により任意に置換されることがある） を有する基を表わす］ で表わされるラセミ形および対応する鏡像体としてのベ
    ンゾシクロヘプテン誘導体。
  2. （２）一般式 I ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲第１項で
    定義した意味をもつ）を有する、特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体。
  3. （３）特許請求の範囲第１項記載の誘導体と適当な酸と
    の塩。
  4. （４）生理学上許容しうる、特許請求の範囲第２項記載
    の塩。
  5. （５）２−トリフルオロメチル−７−アミノ−６，７，
    ８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテ
    ン。
  6. （６）２−トリフルオロメチル−７−（Ｎ−エチル−Ｎ
    −ホルミルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
    ［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン。
  7. （７）２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−エチルアミノ
    −６，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシ
    クロヘプテン。
  8. （８）２−トリフルオロメチル−７−（Ｎ−エチル−Ｎ
    −メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［
    ５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン。
  9. （９）２−トリフルオロメチル−７−Ｎ−エトキシカル
    ボニルメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ
    −［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン。
  10. （１０）２−トリフルオロメチル−７−（Ｎ−カルボキ
    シメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−［
    ５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン。
  11. （１１）特許請求の範囲第１項記載の誘導体の製造法に
    おいて、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テ
    トラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン−７−オ
    ンを、 （イ）一般式III： Ｒ′＿１−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ＿１（III） （式中、Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項記載の意味を持
    ち、Ｒ′＿１は −水素原子、 −１から４炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基 を表わす）を有するカルボニル誘導体と、ギ酸存在下に
    反応させて一般式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１およびＲ′＿１は前に定義した通りであ
    る）の誘導体を得、この誘導体（ I ａ）を、還元して
    一般式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中Ｒ＿１およびＲ′＿１は前に定義した通りである
    ）の誘導体を得るか、 または加水分解して一般式 I ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中、Ｒ＿１は前に定義した通りである）の誘導体を
    得るかのいずれかを行なうことができ、（ロ）あるいは
    ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のオキシムを得、これをアンモニア性エタノール媒質中
    ラネーニッケルといった触媒存在下に加圧下で水素化し
    て式 I ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） の誘導体を得、次にこの誘導体（ I ｄ）を通常のＮ−
    置換法により変換して一般式 I に包含される対応した
    第２級および第３級アミンを得ることができ、 （ハ）あるいは式IV： Ｒ＿１ＮＨ＿２（IV） （式中、Ｒ＿１は前に定義した意味をもつ）の誘導体と
    、塩酸媒質中アルカリシアン化物存在下に反応させて式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する誘導体を得、これを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体に変換し、このもの自身を式 I ｅ：▲数式、
    化学式、表等があります▼（ I ｅ） （最後の３式中のＲ＿１は前に定義した意味をもつ）の
    誘導体に変換し、 （ニ）あるいは式Ｖ： Ｒ＿４−Ｈａｌ（Ｖ） （式中、Ｒ＿４は１から５炭素原子を有する直鎖または
    分枝アルキル基を表わす）の誘導体とマグネシウム存在
    下に反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は前に定義した意味をもつ）の誘導体を
    得、これを式Ｒ＿５−ＣＮ（式中、Ｒ＿５は１から４炭
    素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表わす）の
    誘導体により硫酸媒質中で処理して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前に定義した意味をもつ
    ）の誘導体を得、このものを還元して式 I ｆ：▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ｆ） （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前に定義した意味をもつ
    ）の誘導体とし、 （ホ）あるいは式VI： ＭＣＮ（VI） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わす）の誘導体とＣＨ＿
    ３ＣＯＯＨおよび（ＣＨ＿３ＣＯ）＿２Ｏの存在下に反
    応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体を得、このもの自身をＬｉＡｌＨ＿４で処理し
    て式 I ｇ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｇ） の誘導体を得るか、あるいは水性媒質中塩基により処理
    して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体を得、このものを脱水により式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体とし、この化合物自身を還元して式 I ｈ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｈ） の誘導体を得、あるいは （ヘ）式VII： ＰＯ（ＯＣ＿２Ｈ＿５）＿２−ＣＨ＿２−ＣＮ（VII）
    の誘導体と塩基存在下に反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体を得、このもの自身を還元して式 I ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｉ） の誘導体を得ることからなる上記方法。
  12. （１２）特許請求の範囲第１項記載の誘導体を製造する
    ための出発原料として使用される新規化合物としての２
    −トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ
    −［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン−７−オン。
  13. （１３）２−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テ
    トラヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン−７−オ
    ンの製造法において、￥ｐ￥−トリフルオロメチルヨー
    ドベンゼンをニトロ化して２−ニトロ−４−トリフルオ
    ロメチルヨードベンゼンをつくり、後者の化合物を２−
    アミノ−４−トリフルオロメチルヨードベンゼンに還元
    し、これをヨウ化カリウムにより４−トリフルオロメチ
    ル−１，２−ジヨードベンゼンに変換し、後者の化合物
    を、適当な溶媒中で加熱しつつトリ−￥ｏ￥−トリルホ
    スフィン、酢酸パラジウム、およびトリエチルアミンの
    存在下にアクリル酸メチルと反応させて４−トリフルオ
    ロメチル−１，２−ジ（β−メトキシカルボニルビニル
    ）ベンゼンを得、このものを適当な溶媒中で触媒存在下
    に加圧下で水素化して４−トリフルオロメチル−１，２
    −ジ（β−メトキシカルボニルエチル）ベンゼンを得、
    このものを適当な溶媒中で水素化ナトリウム懸濁液と還
    流加熱して２−トリフルオロメチル−６−メトキシカル
    ボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［５Ｈ］−ベ
    ンゾシクロヘプテン−７−オンと２−トリフルオロメチ
    ル−８−メトキシカルボニル−６，７，８，９−テトラ
    ヒドロ−［５Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン−７−オンと
    の混合物を得、このようにして得られた混合物を水−ア
    ルコール媒質中で水酸化ナトリウムで処理して２−トリ
    フルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−［５
    Ｈ］−ベンゾシクロヘプテン−７−オンを得ることから
    なる上記方法。
  14. （１４）活性成分として特許請求の範囲第１項、第２項
    、第４項から第１０項記載の誘導体を、適当な製薬用賦
    形剤と共に含有する医薬品製剤。
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