DE2856856A1

DE2856856A1 - Fettsaeure-amid-und-hydracid derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika

Info

Publication number: DE2856856A1
Application number: DE19782856856
Authority: DE
Inventors: John G Heider; Faizulla Gulamhusein Kathawala
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1978-01-09
Filing date: 1978-12-30
Publication date: 1979-07-12
Also published as: CH644842A5; GB2012261A; SE7900142L; CY1294A; KE3546A; NZ189331A; JPS6323987B2; IE790031L; PT69052A; FI790025A; IE48077B1; IT7919059A0; IL56393A; GB2012261B; FR2416885B1; AU4323379A; FR2416885A1; MY8500133A; IT1110603B; IL56393A0

Description

/856856

" ⁷ ~ bOO-6796

Fettsäure-amid- und -Iiydrazid Derivate ,ihre Herstellung und ihre Verv?enduna als Pharmazeutika

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

0 R

i ι

A - C - N - R„

in der A (I) den (C-C ) Schv/anz einer ungesättigten Fettsäure bedeutet, der 1 bis 4 äthylenisch ungesättigte Stellen enthält oder

(II) einen entsprechenden Rest bedeutet, in dem die äthylenisch ungesättigten Stellen -CH=CH-durch eine Cyclopropanylgruppe . ' ,-^'^c^2

ersetzt sind, und entweder
a) R Wasserstoff und

R einen Rest der Formel II,

^R4

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^856856

- 8 - 600-6796

bedeutet,

in der h 0 odor I,
g 0 oder 1,

R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder (C -C)Alkyl oder Alkoxy,

R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C -C) Alkyl oder Alkoxy und

R Wasserstoff, (C,-Cg)Alkyl oder einen Rest der Formel VI,

-(CH₉),-// Λ νΐ

bedeutet,

in der j O oder 1,

Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder (C -C)Alkyl oder Alkoxy, und

Y Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C -C) Alkyl oder Alkoxy darstellen,

oder R„ einen Rest der Formel III,

III

bedeutet,

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600-6796

in der h und R_r die oben erwähnte Bedeutung haben, und

R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C -C) J- -5

Alkyl oder Alkoxy oder einen Rest der Formel VII,

VII

bedeutet,

in der B ~^CH ₂~ ^oder ~°~ι

f O oder 1 ist und

R. die oben erwähnte Bedeutung hat,

oder R einen Rest der Formel IV,

bedeutet,

in der h und R die oben erwähnte Eedeutung haben,

X Wasserstoff oder -COOR ist, in dem R (C -C) Alkyl oder Benzyl darstellt und

R₀ Wasserstoff, (C -C₀)Alkyl oder Benzvl ist,

oder R„ einen Rest der Formel V,

-(NH).

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- 10 - 600-6796

bedeutet,

in der h, R und R die oben erwähnte Bedeutung haben und

k die Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,

unter der Voraussetzung, dass, wenn R₀ einen Rest der Formeln II oder III bedeutet, in denen h = 0 ist, A die unter (II) beschriebene Bedeutung hat und wenn R_ einen Rest der Formel IV bedeutet, in dem h = 0 ist, X = COOR ist und wenn h = 1 ist, X Wasserstoff bedeutet,

oder b)

R und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel VIII,

VIII

bilden, in der entweder

Rq und R₁ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder (C -C)Alkyl oder Alkoxy und

R Wasserstoff oder (C -C)Alkoxy ist, unter der

11

Voraussetzung, dass, wenn R . Alkoxy und R und R beide ungleich Wasserstoff sind, mindestens eines von R_q und R Alkoxy bedeutet, oder

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- 11 - 600-6796

R-, und IL^ an benachbarten Stellen zusammen -(CH₀) 9 10 Zm

bedeuten, an dem m 3 oder 4 ist, oder -CH=CH-CH=CH- oder -O-CH-B- bedeuten, in dem E die oben erwähnte Bedeutung hat, und

R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder (C₁-C )Alkyl oder Alkoxy ist.

In bestimmten erfindungsgemässen Verbindungen hat A die unter (I) genannte Bedeutung, wird als A' bezeichnet und stellt dann einen (C₇-C₅_)Schwanz einer Fettsäure mit 1 bis 4 äthylenisch ungesättigten Stellen dar. Die Fettsäuren A"-COOH selber enthalten 8 bis 24 C-Atome und 1 bis 4 äthylenisch ungesättigte Stellen. Diese Säuren sind vorzugsweise unverzweigt und werden aus der Reihe der natürlichen Fettsäuren gewählt, was bedeutet, dass sie eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen. A" ist somit vorzugsweise, unverzweigt und enthält eine ungerade Anzahl Kohlenstoffatome.

Besonders bevorzugte Reste A' sind solche der Formel IX, als Reste A' und der Formel X, als Reste A' anbedeutet,

CH-(CH.) -(CH=CH)-(CH₀) - IX 3 2 η ο 2 p

in der η 1 bis 10,

ο 1 bis 4 und

ρ 3 bis 9 ist,

vorausgesetzt, dass η + 2x0 +ρ die Zahl 22 nicht überschreitet,

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CII -(CH ) -(CH=CH-CH) -(CEL) - X J Zr /S /.X.

in der r 1 bis 4,

s 2 bis 4 und
t 1 bis 7 ist,

vorausgesetzt, dass r + 3xs + t die Zahl 22 nicht überschreitet.

Bevorzugte Reste der Formel IX sind solche, in denen η + 2x0 + ρ eine gerade Zahl darstellt, besonders solche, in denen η = 5 oder 7,0=1 und ρ = 7 ist. Bevorzugte Reste der Formel X sind solche,

in denen r = 1 oder 4, s = 2 bis 4 und t = 2 oder 6 ist.

Da die Verbindungen, in denen Λ die Bedeutung A¹ hat, eine oder mehrere ungesättigte Stellen enthalten, weisen sie isomere Formen auf. Die Erfindung ist nicht auf irgendeine bestimmte isomere Form beschränkt. Verbindungen, in denen die Wasserstoffatome an den äthylenisch ungesättigten Stellen die cis-Konfiguration aufweisen, werden bevorzugt.

Besonders bevorzugte Reste A' sind solche aus Palm'itolein-, OeI-, Petroselin-, Vaccen-, Eläostearin-, Parinar-, Gadolein-, Cetolein-, Linol-, Linolen-, und Arachidonsäure, besonders aus OeI-, Linol-, Linolen-, Arachidonund Palmitoleinsäure.

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- ¹³ - 6OO-C796

In anderen erfindungsgemassen Verbindungen hat A die unter (II) genannte Bedeutung, wird als A¹¹ bezeichnet und stellt dann einen (C -C) Rest dar, deren äthyle-

nisch ungesättigten Stellen -CH=CH- durch die Cyclo-

CH„
propanyleinheit / 2^ ersetzt sind. Die

- CH--CH -

A"'-Reste sind, abgesehen vom Cyclopropanylrest vorzugsweise unverzweigt. Besondere Reste A¹' sind solche der Formel XI, als Reste A'' angedeutet.

Γ ^CH₂
CH - (CH ) pCH CH-CH -(CH,,).- XI

I- ; V

in der u 1 bis 15,

V 1 bis 2 und

w 1 bis 13 ist,

vorausgesetzt, dass, wenn v=l, u+w=3 bis 19 ist und wenn ν = 2, u + w 2 bis 16 ist.

Besonders bevorzugte A¹' Reste sind solche der Formel XI, in denen

1) wenn ν = 1, u + w = 7 bis 19, wenn v=2, u+w=4 bis 16 ist,

2) wenn ν = 1, u + w = eine ungerade Zahl, wenn ν = 2, u + w = eine gerade Zahl ist,

3) wenn ν = 1, u = 5 oder 7 und w = 6 und wenn ν - 2, u = 4 und w = 6 ist.

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Die bevorzugten Roste A¹' werden von ein- oder zweifach ungesättigten natürlichen Fettsäuren hergeleitet, z.B. von Palmitolein- oder OeIsäure ( ν = 1) und von Linolsäure (v = 2) .

Auch die Verbindungen mit Resten A'' weisen Isomerie auf. Die Erfindung ist jedoch nicht auf irgendeine bestimmte isomere Form beschränkt. Verbindungen, in denen die Wasserstoffatome, die sich an den tertiären C-Atomen der Cyclopropylreste befinden, die cis-Konfiguration aufweisen, v/erden bevorzugt,

Da Verbindungen mit einem einzigen Cyclopropylrest in A¹' eine kleinere Anzahl von asymmetrischen C-Atomen als solche mit mehreren Resten aufweisen, ist die Reinigung der ersten im allgemeinen leichter zu vollziehen und werden solche Verbindungen, wenn die Reinheit ein wichtiger Faktor ist, bevorzugt.

In einer Gruppe von Verbindungen, die als Ia angedeutet wird, ist A=A¹, R = Wasserstoff und R ein Rest der Formel IV, in der h = 0 ist. In diesen Verbindungen Ia ist X = -COOR . Wenn R = Alkyl darstellt, ist es vorzugsweise unverzweigt und bedeutet es speziell Aethyl. Wenn R. eine Alkylgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise Methyl. Wenn sie vorzugsweise eine Alkoxygruppe darstellt, ist sie insbesondere Methoxy. Wenn R. Halogen darstellt, ist es besonders Fluor oder Chlor. Wenn R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, befindet es sich vorzugsweise in 5-Stellung des Indolkerns. R. ist jedoch vorzugsweise Wasserstoff. Auch Rg bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.

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In einer zweiten Gruppe von Verbindungen, Ib genannt, ist A=A", R = Wasserstoff und R ein Rest der Formel V, in der h = 0 ist. In diesen Verbindungen Ib ist k vorzugsweise = 1 und ist der A-CO-NH-Rest an jenem Kohlenstoffatom des Cycloalkylrestes gebunden, das sich neben einem Kohlenstoffatom von 2 kondensierten Ringen befindet. Wenn R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist es vorzugsweise ebenfalls in solcher Stellung gebunden. Wenn R_ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist es vorzugsweise in para-Stellung zu R. gebunden und nimmt dann eine ähnliche Stellung ein wie R.. Wenn R oder R. Alkyl bedeuten, sind sie vorzugsweise Methyl und wenn R und R. Alkoxy bedeuten, sind sie vorzugsweise Methoxy.

In einer dritten Gruppe von Verbindungen, Ic genannt, ist A = A¹, R₁ = Wasserstoff und R ein Rest der Formel II, in der h = 1 ist. In diesen Verbindungen Ic ist, wenn R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R Wasserstoff darstellt, R vorzugsweise in 2-Stellung. Wenn R. und R_ beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, sind sie vorzugsweise gleich und nehmen sie vorzugsweise die Stellungen 2 und 6 am Phenylring ein. Falls R ein Rest der Formel VI ist, nehmen die Substituenten Y und Y₁ ebenfalls vorzugsweise die Stellung 2 und 6 ein, wenn sie eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben. In diesem Fall haben sie vorzugsweise die gleiche Bedeutung. Wenn R. oder R_, Y oder Y₁ Alkyl oder Alkoxy bedeuten, sind sie vorzugsweise Methyl oder Methoxy.

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In einer vierten Gruppe von Verbindungen, Id genannt, ist A=A', R = Wasserstoff und R ein Rest der Formel III, in der h = 1 ist. In diesen Verbindungen Id ist, wenn R_ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R_fi Wasserstoff ist, R₁. vorzugsweise in 2-Stellung. Falls Rj. und R beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, sind sie vorzugsweise gleich (ausgenommen, wenn R,. Erom oder ein Rest der Formel VII ist) , und nehmen sie die Stellungen 2 und 6 am Phenylring ein. Wenn R^ einen Rest der Formel VII darstellt, ist dieser

vorzugsweise in para-Stellung. Dies gilt ebenso für R., wenn es eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

In einer fünften Gruppe von Verbindungen, Ie genannt, ist A=A', R₁ = Wasserstoff und R ein Rest der Formel IV, in der h = 1 ist. In diesen Verbindungen Ie bedeutet X Wasserstoff. Im weiteren sind die bevorzugten Bedeutungen die gleichen wie für die Verbindungen Ia.

In einer sechsten Gruppe, If genannt, ist A=A¹, R₁ = Wasserstoff und R„ ein Rest der Formel V, in der h = ist. In diesen Verbindungen If sind die bevorzugten Bedeutungen die gleichen wie für die Verbindungen Ib.

In einer siebten Gruppe, Ig genannt, ist A=A' und bedeuten R₁ und R_ zusammen mit dem N-Atom, an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel VIII. In diesen Verbindungen Ig enthalten R_, R₁ oder L₁, wenn sie Alkyl oder Alkoxy bedeuten, vorzugsweise 1 oder 2, speziell 1 Kohlenstoffatom. Falls R- und R₁ zusammen -(CH ) -, -CH=CH-CH=CH- oder -0-CIi₅-B- sind, ist R

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vorzugsweise Wasserstoff. Wenn R_q und R Fluor, Chlor oder Alkoxy bedeuten, sind sie vorzugsweise gleich. Auch wenn 2 oder 3 Alkoxygruppen vorhanden sind, haben diese vorzugsweise die genau gleiche Eedeutung. Wenn R_q und R Trifluormethyl darstellen, sind sie vorzugsweise an nicht benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden und befinden sie sich vorzugsweise in meta-Stellung, bezogen auf einander und auf die exocyclische Doppelbindung.

In weiteren Gruppen von Verbindungen ist A=A'¹, R, = Wasserstoff und R ein Rest der Formel II in der h = ist (Verbindungen Ih) oder

ist R = Wasserstoff und R ein Rest der Formel III, in der h = 0 ist (Verbindungen Ii) oder

ist R₁ = Wasserstoff und R„ ein Rest der Formel IV, in der h = 0 ist (Verbindungen Ij) oder

ist R, = Wasserstoff und R ein Rest der Formel V, in der h = 0 ist (Verbindungen Ik) oder

ist R₁ = Wasserstoff und R ein Rest der Formel II, in der h = 1 ist (Verbindungen II) Oder

ist R = Wasserstoff und R ein Rest der Formel III, in der h = 1 ist (Verbindungen Im) oder

ist R, = Wasserstoff und R„ ein Rest der Formel IV, in der h = 1 ist (Verbindungen In) oder

ist R, = Wasserstoff und R_ ein Rest der Formel V, in der h = 1 ist (Verbindungen Io) oder

bilden R„ und R- zusammen mit dem N~Atom,an dem sie gebunden sind, einen Rest der Formel VIII (Verbindungen Ip).

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Die bevorzugten Bedeutungen der Verbindungen Ih bis Ip sind die gleichen wie für die Verbindungen, in denen A=A' ist, erwähnt wurden.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, in denen h = 0, speziell solche der Gruppe Ia.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel XII,

HN - R XII

in der R und R die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit einer Säure der Formel XIII,

A - COOH XIII

in der A die bereits erwähnte Bedeutung hat, oder mit deren funktionellen Derivaten acyliert werden.

Die Acylierung kann in einer Weise durchgeführt werden, die für die Umsetzung von Aminen in ihre entsprechenden Amide bekannt ist. Z.B. mit gemischten Anhydriden, wobei das Amin der Formel XII mit einem Anhydrid der Formel XIIIa,

0 0

ii Ii

A-C-O-C- OR, „ XIIIa

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behandelt wird, worin A die oben erwähnte Bedeutung hat

und

R._ (C -CJ-n-Alkyl ist. LJ. L D

Diese Verfahrensweise wird angemessen bei Temperaturen von -10° bis +35⁰C in einem inerten organischen Medium, w.ie ein chlorierter Kohlenwasserstoff, z.B. Methylendichlorid, ausgeführt. Eine andere Methode ist, das Amin der Formel XII mit einem Säurechlorid der Formel XIIIb,

Il

A-C- Hal XIIIb

umzusetzen, worin A die oben erwähnte Bedeutung -hat und Hai Chlor oder Brom ist.

Diese Ausführungsart kann sehr gut bei Temperaturen von 10° bis 50⁰C, vorzugsweise bei 20° bis 30⁰C in einem inerten Medium und in Anwesenheit eines Säureakzeptors verwirklicht werden.

Die Verbindung der Formel XII kann beim Acylieren als Säureadditionssalz verwendet werden. Ueberschüsse der Reagenzen können, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, als Reaktionsmedium dienen.

Durch die erfindungsgemässe Acylierung wird die isomere Form-der Ausgangsprodukte nicht beeinflusst. Daher werden Produkte gewonnen, die die entsprechende isomere Form aufweisen.

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Die erhaltenen Produkte der Formel I können in an sich bekannten Weisen isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel XII sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus bekannten Ausgangsstoffen hergestellt v/erden.

Verbindungen der Formel XIIIc

A' - COOH XIIIc

in der A¹ die oben erwähnte Bedeutung hat, sind ebenfalls bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus bekannten Ausgangsstoffen erhalten werden.

Auch Verbindungen der Formel XIIId

A'' - COOH . XIIId

in der A¹' die vorher erwähnte Bedeutung hat, sind bekannt und können z.B. hergestellt werden, indem die äthylenisch ungesättigten Stellen in den entsprechenden Verbindungen der Formel XIIIc in Cyclopropanylgruppen umgesetzt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durchgeführt v/erden, z.B. durch Umsetzung mit Methylendijodid nach der Methode von Simmons-Smith [J.A.C.S. £1, 4256 (1959)]. Zur Herstellung von Verbindungen mit einer einzigen Cyclopropanylgruppe können die Ausgangssäuren in eis- oder trans-Form vorliegen. Das entstandene Produkt weist dann die entsprechende Form auf. Demgemäss werden Gemische aus" eis- und trans-Formen

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zu den entsprechenden Produktgemisehen führen. Wird eine Cyclopropanylgruppen enthaltende Säure oder deren Derivat mit einer Verbindung der Formel XII mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen umgesetzt, so wird das erhaltene Produkt der Formel I als Gemisch von Diastereoisomeren entstehen, welches, falls erwünscht, in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden kann, z.B. durch Chromatographieren oder Kristallisieren. Die Cyclopropanylgruppen enthaltende Säure kann aber auch zuerst in ihre Antipoden getrennt und dann umgesetzt werden, wodurch das entsprechende isomere Produkt in verhältnismässig reiner Form gewonnen v/erden kann. Zur Herstellung von Säuren mit 2 oder mehreren Cyclopropanylgruppen wird von Olefinsäuren ausgegangen mit einer entsprechenden Anzahl Doppelbindungen und führt die Simmons-Smith-Reaktion zu einem Gemisch von Diastereoisomeren, das, wenn erwünscht, vor der weiteren Umsetzung getrennt wird.

Die Verbindungen der Formeln XIIIa und XIIIb können in an sich bekannter Weise, zweckdienlich in situ, hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind pharmakologisch aktiv und können besonders für die Regulierung des Cholesterolestergehaltes der Blutgefässwände von Säugetieren eingesetzt werden. Daher werden sie besonders als Mittel gegen Arteriosklerose indiziert, was bedeutet, dass sie bei der prophylaktischen Behandlung von Arteriosklerose und bei der Regulierung von arteriosklerotischen Erscheinungen durch Anhäufung

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von Cholesterolestern in den Blutgefässwänden brauchbar sind. Das Regulierungsvermögen kann anhand von bekannten Testmethoden nachgewiesen werden, indem der gesamte Cholesterolestergehalt in gezüchteten Zellen durch die Testverbindung herabgesetzt und mit dem Gehalt in unbehandelten Zellen verglichen wird, wie dies z.B. im folgenden beschrieben wird:

A. Zellkultur

Glatte Muskelzellen vom Rhesus-Affen, die der Blutgefäss-, z.B. der Aortawand durch die Methode von K. Fisher-Dzoga et al. (Esperimental and Molecular Pathology .18, 162-176

2 (1973)) entnommen sind, v/erden routinemässig in 75 cm Gewebekulturflaschen in einem Minimum Essential Medium nach Eagle, das mit 10 % fötalem Rinderserum angereichert wurde, gezüchtet. Für das Testverfahren wird eine Flasche ausgewählt, die ein nahezu zusammengeflossenes Zellgebilde aufweist. Die Kulturzellen werden der Flaschenoberfläche durch milde enzymatische Behandlung mit Pronase entnommen. Nach Zentrifugieren und Dekantieren der Enzymlösung werden die Zellkügelchen in einer geeigneten Menge des Mediums resuspendiert, damit die gewünschte Anzahl der 60 mm Gewebekultürschalen geimpft werden kann. Auf jeder Schale wird 5 ml der verdünnten Zellsuspension pipettiert. Nach Impfung v/erden die Schalen mit dem Zelltypus, dem Datum und der Nummer der Kulturflasche markiert und in einer Atmosphäre, die etwa 5 % CO enthält, bei 37⁰C in einem Inkubator mit hohem Feuchtigkeitsgehalt bebrütet. Sobald die Kulturen zusammenfliessen, wird mit dem Testen der Verbindungen begonnen.

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Diese werden dazu routinemässig in 100%-igem Aethanol gelöst. Auch an die Kontrollgruppen wird eine äquivalente Menge Aethanol hinzugefügt. Die Gewebekulturschalen werden willkürlich in Gruppen verteilt. An eine Gruppe wird eine Menge von 5 Volumenprozent hyperlipidämisches Kaninchenserum (HRS) als Kontrolle zugefügt. An die anderen Gruppen wird 5 % HRS und 1 mg Testverbindung pro 100 ml Medium zugefügt, wonach sämtliche Schalen erneut für 24 Stunden in den Inkubator gestellt werden. Alle Handlungen bis zur finalen Bebrütung werden steril ausgeführt. Nach dem Bebrüten werden die Schalen mit dem Phasenkontrastmikroskop (Zeiss Axiomat) betrachtet und der Zustand der Kulturen notiert, wie die Grosse, die Anzahl und der Aufbau der cytoplasmischen Inklusionen und die Morphologie der Zellen. Die Medien werden aus den Kulturen entfernt, wonach eine 0,9 %-ige NaCl-Lösung zugefügt wird. Die Zellen werden mit Gummispateln von den Flaschen in konische kalibrierte Zentrifugenröhrchen übergebracht. Die Zellen werden gewaschen, indem sie dreimal in einer isotonischen Salzlösung suspendiert und während 10 Minuten mit einer Kraft von 800 g zentrifugiert und von der obenstehenden Flüssigkeit geschieden werden.

B. Zellextraktion

Eine geeignete Menge Isopropylalkohol von etwa 1 ml pro mg Protein wird an die Zellkügelchen zugefügt. Die Probe wird nun mit einer Mikrosonde (140 χ 3 mm), die an einen Bronwell Biosonik IV - Apparat angeschlossen ist, während 10 Sekunden Ultrason beschallt und während 15 Minuten zentrifugiert. Die klare obenstehende Flüssigkeit wird dekantiert und für die Cholesterolanalyse verwendet.

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Der Rückstand wird in 0,1 N NaOH gelöst und für die Stickstoffbestimmung gemäss Lowry et al., (J.Biol.Chem. 193, 265", 19 51) verwendet.

C. Analyse

Freies Cholesterol: Die Isopropylalkohollosungen von Probe und Blindprobe und das Lösungsmittel Isopropylalkohol selbst werden in gleicher Weise behandelt. 20 (Ul der jeweiligen Isopropylalkoholflüssigkeiten werden an eine Menge von 0,4 ml freies Reagens (Reagens A, s. Tabelle 1) zugefügt, die sich in ein 10 χ 75 mm grosses gläsernes Teströhrchen befindet und damit vermischt. Nach Belassen des Gemisches für etwa 5 Minuten bei Zimmertemperatur wird es mit 0,8 ml 0.5 N NaOH (Reagens C, Tabelle 1) vermischt. Die Fluoreszenz wird mit einem Aminco-Bowman Spektrophotofluoreszenzmessgerät gemessen, wobei Licht von 325 nm ein- und Licht von 415 nm ausgestrahlt wird. Die Messung wird in einer 1 cm Küvette und mit einer xenon-Lampe, einem IP28 Photomultiplizierrohr und einem Schlitz von 2 mm ausgeführt .

Gesamtes Cholesterol: Das gleiche Verfahren wird angewendet wie für die Bestimmung des freien Cholesterols mit der Ausnahme, dass statt des freien Reagens nun das totale Reagens (Reagens B, Tabelle 1) angewendet wird und die Proben, bevor 0.5 N NaOH zugefügt wird, zuerst noch währenü 20 Minuten bei 37⁰C bebrütet werden. (Reagens C, Tabelle 1).

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Die Cholesterolanalyse, beschrieben unter C. kann auch nach einem anderen Verfahren, wie von Ishikawa et al. in J. Lipid Res. Γ5, 286J 1974) beschrieben wird, ausgeführt werden.

Die gesuchte Menge Cholesterolester wird nun als Differenz zwischen den Mengen von totalem und freiem Cholesterol gefunden. Wenn eine niedrigere Menge Cholesterol in den mit Testverbindung behandelten Zellen vorgefunden wird als in den unbehandelten Zellen, wird die festverbindung als cholesterolestersenkend und daher als aktiv betrachtet.

Tabelle

A·" Zusammensetzung der Reagenzen für die ChölesterolbeStimmung Freies Cholesterolreagens

Natriumphosphatpuffer pH 7,0 Cholesteroloxidase Meerrettichperoxidase p-Hydroxyphenylessigsäure

B. Totales Cholesterol Reagens

Natriumphosphatpuffer pH 7,0 Cholesterolesterhydrolase Cholesteroloxidase Meerrettichperoxidase Natriumta'urocholat Carbowax-6000 p-Hydroxyphenylessigsäure

0,05	M
0,08	U/ml
30	U/ml
0,15	mg/ml
0,05	• M
0,08	U/ml
0,08	U/ml
30	U/ml
5	mM
0,17	mM
0,15	mg/ml

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C. Natriumhydroxidlösung 0,5 N

Für die oben erwähnte Verwendung wird eine tägliche Dosis von etwa 100 bis etwa 5000 mg empfohlen, die in Teilmengen von 25 bis 2500 mg zwei- bis viermal täglich oder in verzögerter Abgabeform verabreicht werden kann.

Die Verbindungen werden mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und Trägern und gegebenenfalls mit anderen Zusätzen vermischt und vorzugsweise als Tabletten oder Kapseln oral verabreicht.

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Beispiel 1: α-'[ (l-Oxo-9 _r12-cis,cis-octadecadienyla]?ino) ] - IH-indöl-3-propanoylsaurer Aethylester

2,5 g Triäthylamin und 2,7 g Aethylchlorformiat werden nacheinander an eine auf -20°C gekühlte Lösung von 7,0 g Linolsäure in 150 ml Methylendichlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, wobei es langsam die Zimmertemperatur annimmt. Darauf wird zuerst 2,5 g Triäthylamin und dann 6,7 g DL-Tryptophanäthylesterhydrochlorid zugegeben, wonach 18 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird einige Male mit 2 N NaOH extrahiert und mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, wonach die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagel mit Chloroform als Laufflüssigkeit eluiert. Das Filtratenthält die Titelverbindung, die nach Eindampfen als wachsartiger Feststoff anfällt.

Beispiel 2 t

In analoger Weise werden, wenn entsprechende Ausgangsstoffe in nahezu äquivalenten Mengen verwendet werden, die folgenden Verbindungen erhalten:

a) α-[(l-oxo-9-cis-octadecenylamino)]-lH-indol-3-propanoylsauro: Aethylester (wachsartiger Feststoff) ',

b) a- I (-1-OXO-9,12,15-cis,eis,cis-octadecatrienylamino)] IH-indol-3-propanoylsaurer Aethylester )

c) α-t(l-oxo-9-cis-hexadecenylamino)]-lH-indol-3-propanoylsaurer Aethylester j

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d) α-[(l-oxo-5,8,11,14-cis,eis,eis,cis-eicosatetraenylamino]-lH-indol-3-propanoylsauro: AethylesterJ

e) 2- (l-oxo-SJ-cis-octadecenylamino) -3- (1-methylindolyl) propanoylsaurer Aethylester)

f) 2-(l-oxo-g-cis-octadecenylamino)-3-(lH-5-methoxyindolyl)-propanoylsaura: Aethylester)

g) 2- (l-oxo-9-cis-octadecenylamino)-3-(lH-5-chloroindolyl)-propanoylsaurer Aethylester',

h) 2- (l-oxo-9-cis~octadecenylamino)-3-(1-benzylindolyl)-propanoylsaurer Aethylester',

i) a-t(l-oxo-9,12-cis»cis-octadecadienylamino)]-IH-indol-3-propanoylsaurer n-Propylester\

j ) cr[ (l-oxo-9 ,12-ciSf cis-octadecadienylamino) ] -IH-indol-3-propanoylsaurer n-Butylester',

k) a-[(l-oxo-9,12-cis,cis-octadecadienylamino)]-IH-indol-3-propanoylsaurer n-Octylester)

1) crt (l-oxo-9,12-cis, cis-octadecadienylamino)]-IH-indol-3-propanoylsaurer Benzylester;

m) or[ (l-oxo-9-cis-octadecenylamino) ] -lH-indol-3-propanoylsaurer n-Propylester',

n) or[ (l-oxo-9-cis-octadecenylamino) -lH-indol-3-propanoylsaurer n-Butylester',

o) crt (l-oxo-g-cis-octadecenylamino) ]-lH-indol-3-propanoylsaurer n-Octylester',

p) a-t (l-oxo-g-cis-octadecenylamino)-lH-i propanoylsaurerBenzylester J

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q) N- (1-Indanyl)-eis» cis-9 ,12-octadecadiensinid, [viskoses OeI] ',

r) N-(1-Indanyl)-cis-S-octadecenylamidJ

s) N-(1-Indanyl)-cis,cis,cis-9,12,15~octadecatrienylamid )

t) .N- (1-Indanyl) -cis-g-hexadecenylamid',

u) N-(1-Indanyl)-eis,eis,cis,cis-5,8,11,14-eicosatetraenylaitiidj

v) N-(2-Indanyl)-cis-9-octadecenylamidJ

w) N- [1-(7-Methylindanyl)]-cis-9-octadecenylamid;

x) N- [l-<7-Chlorindanyl)]-cis-9-octadecenylamid;

y) N-[1-(4,7-Dimethoxyindanyl)]-cis-9-octadecenylamid;

z) N-[1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)]-cis-9-octadecenylamid;

aa) N-(a-Methylbenzyl)-cis-2-octyl-cyclopropanoctanamid; [Smp. 44-46°] ^hergestellt aus d (+)-cc-Methylbenzylamin) ;

ab) N-(1-Indanyl)-cis-2-octyl-cyclopropanoctanamid;

ac) a- [ (l-oxo-cis-2-octyl-cyclopropanoctylamino)J-lH-indol-3-propanoylsaurer Aethylester

ad) N-(a-Methylbenzyl)-cis-2-octyl-cyclopropanoctanamid;

(Gemisch von 2 Racematen; Smp. 30-32°); (hergestellt aus d,l,a-Methylbenzylamin);

ae) N-(o-Methylphenyl)-cis-2-octyl-cyclopropanoctanamid;

af) N-[a-(p-Methylbenzyl)-benzyl]-cis-2-octyl-cyclopropanoctanamid [Smp. 78-81°];

ag) N-(a-Methylbenzyl)-cis-2-hexyl-cyclopropanoctanamid;

909828/0848

- 30 - 6GO-679G

ah) N- (or-Methylbenzyl) -trans-2-octyl~cyclopropanoctanamidJ

ai) N-(a-MethyIbenzyl)-cis-2-tetradecylcyclopropanbutanamid)

aj) N-[a-(p-Methylbenzyl)-R-(p-methyl-phenyl)äthyl]-cis-2- octyl-cyclopropanoctanamid) [Snip. 60°-65°]

ak) N- (oc-Methylbenzyl-cis ,cis-2- [ (2-pentylcyclopropyl) methyl] cyclopropanoctanamid', [Oelgemisch von Diastereoisomeren, hergestellt aus d(+)-α-Methylbenzylamin)

al) N-(1-Indanyl)-eis,cis-2-[(2~pentylcyclopropyl)-methyl]-cyclopropanoctanamidJ

am) a-cis,cis-[(l-oxo-2-pentylcyclopropyl)-methyl]-cyclopropanoctanamino)]-lH-indol-3-propanoylsäurer Aethylester aus DL-tryptophan Aethylester hydrochloride

an) N-(oc-methylbenzyl}-eis ,cis-2-[2-pentylcyclopropyl)-methyl]-cyclopropanoctanamid (Gemisch von Diastereoisomeren hergestellt aus (d,l) -cc-Methylbenzylamin) ',

ao) N-(o-Methylphenyl)-eis,cis-2-[{2-pentylcyclopropyl)-methyl]-cyclopropanoctanamidj j

ap) N- [cc-.(Benzyl) -β- (phenyl)äthyl] -cis-2-octylcyclopropanoctanamid [Smp. 40-45°] ',

aq) cis-2-octyl-cyclopropanoctanoylsaures 2-(o-Methylphenyl) -hydraz id (v/achsartiger Feststoff))

ar) cis-2-octyl-cyclopropanoctanoylsaures 2-(1-Indanyl)-hydrazidj

as) cis-2-octyl-cyclopropanoctanoylsaures 2-[R-<3-indolyläthyl) ] -hydrazid)

909828/0848

2856858

³¹ "" 600-6796

at) cis-2-octyl-cyclopropanoctanoylsaures 2-(α-Methylbenzyl)-hydrazid (Gemisch von Racematen, hergestellt aus (d,1)-α-Methylbenzyl hydrazin)j

au) cis-2-octyl-cyclopropanoctanoylsaures 2-(o-Chlorphenyl)-hydrazidj

av) cis-2-octyl-cyclopropanoctanoylsaures 2- [a-(p-Methylbenzyl) -benzyl] -hydrazid",

aw) cis-2-octyl-cyclopropanoctanoylsaures 2-Benzylhydrazid, als Wachs, hergestellt aus Benzylhydrazindihydrochlorid',

ax) cis-2-hexyl-cyclopropanoctanoylsaures 2- (o-Methylphenyl) -hydrazid',

ay) trans-2-octyl-cyclopropanoctanoylsaures 2-(o-Methyl-

pheny 1) -hydraz id',
az) cis-2-tetradecylcyclopropano butanoylsaures 2-(o-Methylpheny1)-hydraz id)

aaa) cis,cis-2-[(2-Pentylcyclopropyl)-methyl]-cyclopropanoctanoylsaures 2-(o-Methylpheny1)-hydrazide

aab) cis-2-octyl-cyclopropanoctanoylsaures 2- [a- (p-JYIethylbenzyl)-p-methyl-phenyläthyl]-hydrazid)

aac) cis,cis-2-[(2-pentyl-cyclopropyl)-methyl]-cyclopropanoctanoylsaures 2- (1-Indanyl) -hydrazid',

aad) eis,cis-2-[(2-pentyl-cyclopropyl)-methyl-cyclopropanoctanoylsaures 2- [0- (3-Indolyl-äthyl) ] -hydrazid',

aae) eis,cis-2-I(2-pentyl-cyclopropyl)-methyl]-cyclopropanoctanoylsaures 2- (cc-Methyl-benzyl)-hydrazidj

aaf) eis,cis-2-[(2-pentyl-cyclopropyl)-methyl-cyclopropanoctanoylsaures 2- (o-Chlorphenyl)-hydrazid',

909828/0848

600-6796

- 32 -

aag) cis,ciB~2-~ [ (2~pentyl-cyclopropyl) '"ivOt octanoylsaures 2- [a- (p-'-lethyl-benzyl) -benzyl]-hydrazide

aah) cis,cis-2- [ (2-pentyl-cyclopropyl) -niethyl-cyclopropanoctanoylsaures 2-Benzylhydrazid)

aai) eis,cis-9,12-octadecadienoylsaures 2-Benzylhydrazid) [viskoses OeI] ',

aaj)cis-9-octadecenoylsaures 2-Eenzylhydrazid;

aak) cis,ci5,cis-9,12,15-octadecatrienoylsaures 2-Benzylhydrazid ',

aal) cis-9-hexadecenoylsaures 2-Benzylhydrazidj

aam) eis,eis,eis,cis-5,8,11,14-eicosatetraenoylsaures 2-Benzylhydrazid)

aan) eis,cis-9,12-octadecadienoylsaures 2-(o-Methylphenyl) -hydrazid als OeI)

aao) eis,cis-9,12-octadecadienoylsaures 2-(2,6-Dichlorphenyl)-hydrazid als OeI)

aap) eis,cis-9,12-octadecadienoylsaures 2-(o-Chlorphenyl)-hydrazid als OeI)

aap) cis-9-octadecenoylsaures 2-(o-Methylphenyl)-hydrazid als OeI)

aar) cis-9-octadecenoylsaures 2-(2,6-Dichlorphenyl)-hydrazid)

aas) cis-9-octadecenoylsaures 2-(o-Chlorphenyl)-hydrazid)

aat) eis,cis-9,12-octadecadienoylsaures 2-[R-(3-Indolyläthyl)]-hydrazid)

909828/0848

- 33 - 600-6796

aau) cis,cis~9,12-octaäecadienoylsaures 2- (1-Indanyl)-hydrazide

aav) cis,cis-9,12-octadecadienoylsaures 2-(σ-Methyl-benzyl) hydrazidj (hergestellt aus (d,l) -a-^Methylbenzylhydrazin) ',

aaw) eis,cis~9,12-octadecadienoylsaures 2- [a-(p-Methylbenzyl)-benzyl]-hydrazide

aax) cis,cis-9_/12-octadecadienoylsaures 2-[a-(p-Methylbenzyl) -p-me thy Iphenyläthyl] -hydrazide

aay) eis,cis-9,12-octadecadienoylsaures 2-(p-Biphenylyl)-hydrazide

aaz) eis,cis-9,12-octadecadienoylsaures 2-(p-Benzylphenyl) -hydraz id',

aaaa) cis-g-octadecenoylsaures 2~[ß-(3-Indolyläthyl)]-hydrazide

aaab) cis-9-octadecenoylsaures 2-(1-Indanyl)-hydrazidj

aaac) cis-9-octadecenoylsaures 2-(a-Methylbenzyl)-hydrazide

aaad) cis-9-octadecenoylsaures 2-[a-(p-Methylbenzyl)-benzyl] -hydrazid',

aaae) cis-9-octadecenoylsaures 2-[a-(p-Methylbenzyl)-pmethylphenyläthyl] -hydrazid',

aaaf) cis-9-octadecenoylsaures 2-(p-Biphenylyl)-hydrazidj

aaag) cis-9-octadecenoylsaures 2-(p-Benzylphenyl)-hydrazide

aaah) 1- (l-Oxo-9,12-cis,cis-octadecadienyl)-(3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(Z) -(3,4-dimethoxy)-styryl-hexahydro-4-indolinol [OeI] (hergestellt aus (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(Z)-(3,4-dimethoxy)-styryl-hexahydro-4-indolinolmaleat) ',

909828/08 4 8

- 34 - 6QO-6796

aaai) 1- (l-Oxo-9-cis-octadecenyl) -- (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(Z)-(3,4-dimethoxy)-styryl~hexahydro~4-indolinol, und die ent sprechenden

aaaj) 1- (l-oxo-9 ,12 ,15-cis,cis ,cis-octadecatrienyl) ', aaak) 1- (l-oxo-9-cis-hexadecenyl) ', und

aaal) 1- (l-oxo-5,8,11,14-cis,cis,cis,cis-eicosatetraenyl)-amide des Hexahydroindolinolsj

aaam) 1-[l-Oxo-2-cis-octylcyclopropanoctyl] (3aRS, 4RS, 7aRS)- 4-(Z)-(3,4-dimethoxy)-styryl-hexahydro-4-indolinol.

aaan) 1-·1-Oxo-cis,cis-2-[(2-pentylcyclopropyl)-methyl]-methyl]-cyclopropanoctyl' -(3aRS, 4RS, 7aRS)-4-Z-(3,4-dimethoxy)-styryl-hexahydro-4-indolinol.

aaao) 2- (l-Oxo-9-cis-octadecenylamino)-3-(lH-5-fluorindolyl)-propionylsaurer Aethylester (Wachs)

In der folgenden Tabelle werden NMR-Konstanten von Verbindungen der vorhergehenden Beispiele aufgeführt. Die NMR-Bestimmung wurde in CDCl ausgeführt. Die Zahlen sind in ppm angegeben, und solche in Klammern geben die Anzahl der Protonen an; s bedeutet singlet, d doublet, t triplet und b breit.

9098 2 8/0848

600-679G

Bsp.	t	5.	3(2),	d 6.2(1) , s	KMR	•	3.7(3) [oil]	6.1(1) , s	4.85(3) [wax]
1	t	5.	3(4),	d 6.1(1), s	9.2 (1)		8.4(1) , s	-	5.1(2) [oil]
2a	t	5.	35(2) ,	d 6.0(1) , s	8.8(1)	8.5(1) , s	6.1(1) , s	0.6(3)
2e	t	5.	4(2),	d 6.1(1) , s		s 8.8(1) s	5.8(1) , s	s 7.3(5)
2f	t	5.	35(4),	d 6.1(1) , s	d 6.0(1).,	s 8.5(1) [wax]
21	b	-O	.36(1)	, d 6.1(1),	d 6.2(1) ,	s 7.3(5) toil]
2ac	b	+0	.7(5),	b -0.3(2),	d 5.8(1) ,
2ak	b	+0	.7(5),	b -0.3(2) ,	8.7(1)
2 am	b	+0	.65(5)	, b -0.3(2) ,	-	d 6.1(1), s 2.1(3)
2an	t	5.	3(2),	d 6.1(1) , s	d 8.0(1) ,	7(2)
2aaao	t	5.	15 (4>,	d 6.4(1) , s	d - , s 4,	d 6.1(1) , s 2.2(3) [oil]
2q	b	+0	.65(3)	, b -0.3(1),	, b -0.3(2) , d 7.8(1) , d -, s 4.8(2)	2.1(3)
2aq	b	+0	.6(3),	b -0.3(1),	d 7.7(1) , d
2aw	b t	+0 5.	.65(6) 4(4),	d 7.7(1) , s	2.1(3)
2aaa 2aai	t	5,·	4(4),	d 7.8(1) , d	3.9 (6) , s 7.4
2aan	t	5.	3(4),	d 6.5(1) , d
2aao	t	5.	4(2),
2aaq	t	5.	4(4),
2aah

9G9828/0848

- 36 - 600-6796

Die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindung des Beispiels 1 sind auch allgemein als Mittel zur Senkung des Cholesterol- und Cholesterolestergehalts in Serum verwendbar. Kaninchen, denen in Kombination mit einer stark cholesterolhaltigen Diät während 9 Wochen 200 mg/kg der Testverbindung pro Tag oral verabreicht wurde, wiesen im Vergleich mit Kontrolltieren einen niedrigeren Cholesterol- und Cholesterolestergehalt in Serum und eine verminderte Bildung oder sogar eine Abwesenheits eines Belags in den Blutgefässen auf.

Für diese Anwendung sind die Dosierungen die gleichen, die bereits eingangs erwähnt wurden.

909828/0848

Claims

Case 6OO-G7 Ι,-*.*:,.·, .-!·

Patentansprüche:

Verbindungen der Formel I, 0 R

A-C-N-R 2

in der A (I) den (C -C) Schwanz einer ungesättigten Fettsäure bedeutet, der 1 bis 4 äthylenisch ungesättigte Stellen enthält oder

(II) einen entsprechenden Rest bedeutet, in dem die äthylenisch ungesättigten Stellen -CII=Cn-

CH„

durch eine Cyclopröpanylcjruppe ·' ^z> \

' -CII CH - '■

ersetzt sind,

und entweder

a) R₁ Wasserstoff und R einen Rest der Formel II,

bedeutet,

In der h 0 oder 1,

909828/0848

- 2 - 600-6796

g 0 oder 1,

R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder (C -C,)Alkyl oder Alkoxy,

R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C -C)Alkyl oder Alkoxy und

R_ Wasserstoff, (C -C₀)Alkyl oder einen Rest der .Lo

Formel VI,

VI

bedeutet, in der j O oder 1,

Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder

(C -C)Alkyl oder Alkoxy, und

Y Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C -C) Alkyl oder Alkoxy darstellen

oder R einen Rest der Formel III,

^R5

III

^R6

bedeutet, in der h und R die oben erwähnte Bedeutung haben,

und

R,. Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, [C^-C ) Alkyl oder Alkoxy oder einen Rest der Formel VII,

VII

909828/084 B

_ 3 - 600-6796

bedeutet,

in der B ~^CIi ₂~ ^oder "0-,
f 0 oder 1 ist und

R die oben erwähnte Bedeutung hat,

oder R einen Rest der Formel IV,

bedeutet,

in der h und R. die oben erwähnte Bedeutung haben, X Wasserstoff oder -COOR ist, in dem R

₁g oder Benzyl darstellt und R_D Wasserstoff, (C₁-C₀)Alkyl oder Benzyl

ist,
oder R„ einen Rest der Formel V,

^R4

bedeutet,

in der h, R und R die oben erwähnte Bedeutung

haben und
k die Zahl 1, 2, 3 oder 4 ist,

909828/0843

600-6796

unter der Voraussetzung, dass , wenn R einen

2 Rest der Formeln IT oder III bedeutet, in denen h = 0 ist, IS die unter (II) beschriebene Bedeutung hat und wenn R einen Rest der Formel IV bedeutet, in dem h = 0 ist, X = COOR ist und wenn h = 1 ist, X Wasserstoff bedeutet,

oder b)

R, und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel VIII,

= c

/ OH

VIII

bilden, in der entweder

R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethvl oder (C -C) Alkyl oder Alkoxy und

R Wasserstoff oder (C -C)Alkoxy ist, unter der Voraussetzung, dass, wenn R , Alkoxy und R und R beide ungleich Wasserstoff sind, mindestens eines von R und R Alkoxy bedeutet, oder

R„ und R._ an benachbarten Stellen zusammen -(CH-) 10 2 m

bedeuten, in dem m 3 oder 4 ist, oder -CH=CH-CH=CH- oder -O-CH-B- bedeuten, in dem B die oben erwähnte Bedeutung hat, und

909828/08*8

Z856856

- 5 - 600-6796

R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormcthyl oder (C -C)Alkyl oder Alkoxy ist.
2. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1, in welchen A die Bedeutung unter (I) hat.
3. Verbindungen gemäss Patentanspruch 2, in weichen R, Wasserstoff ist und R_ einen Rest der Formel IV, wiedergegeben im Anspruch 1, darstellt, in welchen h = 0 und X = COOR ist.
4. α- [ (l-Oxo-9-cis-octadecenylamino)]-IH-indol-3-propanoylsaure Aethylester.
5. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1, in welchen A die Bedeutung unter (II) hat.
6. Verbindungen gemäss Patentanspruch 5, in welchen R Wasserstoff ist und R einen Rest der Formel II, wiedergegeben im Anspruch 1, darstellt in welchem h = 0 ist.
7. N-[a-(Benzyl)-R-(phenyl)äthyl]-cis-2-octylcyclopropanooctanamid.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wiedergegeben im Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel XII,

HN - R„ XII

909828/08*8

600-6796

in der R₁ und R die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben, mit Säuren der Formel XIII

A - COOH

in der A die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen hat, oder mit deren funktionellen Derivaten umsetzt.
9· Arzneimittel, einen Aktivstoff gemäss einem der vorhergehenden Ansprüchen, sowie übliche FIiIfs- und Träcjerstoffe enthaltend.
10. Verwendung der Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 7 bei der Bekämpfung von Arteriosklerose.

909828/0848