SE446093B - Langkedjiga fettsyraamider och -hydrazider samt cyklopropananaloger derav for anvendning som antiaterosklerotiskt medel samt farmaceutisk komposition - Google Patents
Langkedjiga fettsyraamider och -hydrazider samt cyklopropananaloger derav for anvendning som antiaterosklerotiskt medel samt farmaceutisk kompositionInfo
- Publication number
- SE446093B SE446093B SE7900142A SE7900142A SE446093B SE 446093 B SE446093 B SE 446093B SE 7900142 A SE7900142 A SE 7900142A SE 7900142 A SE7900142 A SE 7900142A SE 446093 B SE446093 B SE 446093B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- cis
- alkyl
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B22/00—Use of inorganic materials as active ingredients for mortars, concrete or artificial stone, e.g. accelerators, shrinkage compensating agents
- C04B22/0013—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
lO 15 25 50 7900142-6 2 CQOR7 -CH-CHZ I __ \ Il l "" RL; \ N/ / Rs vari R4 hur den ovan angivna betydelsen, vari R7 är (C1_8]alky1 eller bensyl, och R8 är väte,(Cl_8)alkyl eller bensyl; förutsatt att när R2 är en grupp med formeln II eller III A har under (ii) ovan angiven definition.
I en grupp av föreningarna I enligt uppfinningen är A så- som angivits under (i) (A betecknas därvid i det följande A') en rest av en långkedjig fettsyra, varvid denna rest har 7-25 kol- atomer och har 1 till 4 etyleniskt omättade grupper. Dessa res- ter har sålunda erhållits från långkedjiga fettsyror med formeln A'-COOH med 8 till ZH kolatomer och l till N etyleniskt omättade grupper. Dessa syror är företrädesvis ogrenade och företrädesvis av typ naturliga fettsyror, dvs. sådana som innehåller ett jämnt antal kolatomer. A' är sålunda företrädesvis ogrenad och innehål- ler företrädesvis ett udda antal kolatomer.
Speciellt föredragna rester A' omfattar sådana med for- meln IX (rester Aí) och formeln X (rester Aå), dvs. cfl3-(Cn¿)n-(cn:cnàb(cn2) Ix P vari n är l till 10, o är l till Å och p är 3 till 9, förutsatt att n + 2xo + p icke överstiger 22, och CH3-(CH2)r-(cH=cn-cH2)s-(cn2)t- x vari r är 1 till H, s är 2 till 4 och t är l till 7, förutsatt att r + jxs + t icke överstiger 22.
Föredragna rester med formeln IX är sådana, vari n + 2xo + p är ett jämnt tal, isynnerhet en sådan rest vari n = 5 eller 7, o = l och p = 7. Föredragna rester med formeln X är de, vari 1=är l eller N, s är 2 till 4, och t är 2 eller 6.
Det bör stå klart att föreningar i vilka A är A' förekom- mer i isomera former beroende på förekomsten av en till flera \_"X 10 15 20 25 50 35 -omättade grupper. 3 7900142-6 Medan uppfinningen icke avses begränsad till någon speciell isomer form, är de föreningar att föredraga, vari väteatomerna i varje par av etyleniskt omättade kolatomer före- finnes i cis-konfiguration.
Speciellt föredragna rester A' omfattar sådana, som är av- ledda från följande syror, nämligen palmitolein-, olein-, petroselen-, vaccen-, punicin- (eller eleostearin-), parinarín-, gadolein-, cetolein-, linol-, linolen- och arakidonsyra, och isynnerhet olein-, linol-, linolen-, arakidon- och palmitolein- syra.
I en annan grupp av föreningar I i enlighet med uppfinning- en, har A den under (ii) angivna betydelsen (vari A nedan är be- tecknad A"), dvs. utgöres av cyklopropanyl-derivat med A'-rester, vari varje etylenrest -CH=CH~ är ersatt av en cyklopropanylgrupp /_°"\§ -Cfi- H-. sett cyklopropanolgrupperl. meln XI (vari A" nedan är betecknad Aï), dvs.
Det är att föredraga att resterna A" är ogrenade {från- Speciella grupper A" är de med for- ! lf/“HA cl; (cH2)ñ--LtH--~cH-cnz V (CH2)w- XI vari u är l till 15, v är l eller 2, och w är l till 13, förutsatt att när v är l, så är u + w 3 till 19 och när v är 2, så är u + w 2 till 16. _ Speciellt föredragna rester Aï med formeln XI är följande, dvs. (i) när v är 1, så är u + w = 7 till 19, när v är 2, så är u + w = U till 16; (ii) när v är l, så är u + w = ett udda tal, när v är 2, så är u + w = ett jämnt tal; (iii) när v är l, så är u = 5 eller 7 och w = 6, och när v är 2, så är u = H och w = 6.
Under beaktande av dessa föredragna alternativ bör det stå klart att de föredragna resterna A" är avledda från mono- eller dubbelomättade fettsyror av det slag som förekommer i natu- ren, t.ex. palmitolein- eller oleinsyra (v = l) och linolsyra (v = 2).
Det bör även stå klart att föreningar i vilka A är A" fö- rekommer i isomera former. Ehuru uppfinningen icke avser en be- 10 15 20 'zs 30 35 -7900142-6 4 gränsning till någon speciell isomer form, så är det att föredra- ga att varje par av väteatomer bundna till tertlärfi KOIHCONGT í cyklopropylgrupper har cis-konfiguration.
Enâr rester A" som har en enda cyklopropylenhet har ett mindre antal asymmetriska kolatomer än de med ett större an- tal, så är de förra i allmänhet lättare att rena och är därför att föredraga i de fall där lättheten att genomföra en rening är en viktig faktor.
I en grupp föreningar (i det följande betecknade före- ningar Ia) är A A' och R2 en gruppering med formeln IV. När i des- sa föreningar R7 är en alkyl är denna företrädesvis ogrenad och är företrädesvis etyl. När R4 är alkyl, är denna företrädesvis metyl, när denna symbol är alkoxi, är denna företrädesvis metoxi, och när denna symbol är halogen är denna företrädesvis fluor el- ler klor. När R4 har en annan betydelse än väte, förefinnes denna symbol företrädesvis i 5-ställning av indolkärnan. R4 är emeller- tid företrädesvis väte. R8 är även företrädesvis väte.
I ytterligare grupper av föreningar, är A A" och R2 en gruppering med formeln II (föreningar Ih); eller är R2 en gruppering med formeln III (föreningar Ii); eller är Rzen gruppering med formeln IV (föreningar Ij).
De föredragna alternativen av dessa föreningar Ih till Ij är de samma som de ovan angivna för föreningar vari A är A'.
De föredragna föreningarna enligt uppfinningen är före- ningarna Ia.
I Föreningarna med formeln I kan framställas genom acyle- ring av en förening med formeln n 1 I HN - R2 XII vari Rl och R2 har den ovan angivna betydelsen, med en syra med formeln A - COOH XIII vari A har den ovan angivna betydelsen, eller med ett reaktivg derivat därav.
Acyleringen kan genomföras på i och för sig känt sätt för overföring av en amin-funktion till dess motsvarande amid. För- farandet kan exempelvis genomföras med användning av tekniken för 10 15 20 25 30 35 s 7900142-6 blandade anhydrider, varvid föreningen med formeln XII behandlas med en förening med formeln 0 O A-å-o-å-oala xIIIa vari A har den ovan angivna betydelsen, och Ria är n(Cl_6)alKY1- Denna utföringsform kan lämpligen genomföras vid en tempe- ratur från -10 till +}5°C och i ett inert organiskt medium, t.ex. ett klorerat kolväte, såsom metylenklorid. Alternativt kan före- ningen med formeln XII behandlas med en acylhalogenid med formeln O A - 8 - Hal XIIIb vari A har den ovan angivna betydelsen och Hal är klor eller brom.
Denna utföringsform genomföres lämpligen vid en temperatur från 10 till 5o°c, företrädesvis 2o-3o°c, i ett inert medium och i närvaro av en sur accentor. I Vid acyleringsprocessen kan föreningen med formeln XII an- vändas i form av ett syraadditionssalt och reagenserna kan insät- tas i överskott, när de är flytande under reaktionsbetingelserna, för användning som reaktionsmedium.
Det bör observeras att acyleringsförfarandet för framställ- ning av föreningarna enligt uppfinningen icke inverkar på den iso- mera formen hos utgângsföreningarna, varför slutprodukterna erhål- les med samma isomera form som utgângsmaterialen.
Slutprodukterna med formeln I kan isoleras och renas med användning av i och för sig känd teknik.
Föreningarna med formeln XII är antingen kända eller kan framställas på i och för sig känt sätt av tillgängliga utgångsma- terial.
Föreningarna med formeln A' - COOH XIIIG vari A' har den ovan angivna betydelsen, är även kända eller kan framställas på i och för sig känt sätt av tillgängliga utgångsma- terial.
Föreningarna med formeln A" - COOH XIIId vari A" har den ovan angivna betydelsen, är jämväl kända och kan 10 15 20 25 30 35 7900142-6 6 exempelvis framställas genom omvandling av etyleniskt omättade grupper i motsvarande föreningar med formeln XIIIc till cyklopro- panylgrupper. Detta kan genomföras på i och för sig känt sätt, exempelvis medelst reaktion med metylendijodid genom förfarandet enligt Simmons-smith (J.A.c.S. gi, 4256 (1959)}. För framställ- ning av föreningar med en enda cyklopropanylgrupp kan utgångssy- rorna föreligga i cis- eller trans-form och den erhållna produkten Sammaledes ger blandningar av cis- och trans-former motsvarande produktblandningar. När en cyklopropan- syra (eller derivat) bringas att reagera med en förening med for- meln XII, som har asymmetriska kolatomer, bör det beaktas att den bildade slutprodukten med formeln I erhålles som en blandning av diastereoisomerer, vilka, om så önskas, kan separeras på känt sätt, t.ex. genom kromatografering eller kristallisering. Alter- nativt kan, om så önskas, utgångsmaterialet i form av cyklopropan- syran uppdelas i sina antipoder och därpå bringas att reagera till bildning av motsvarande isomera produkt i relativt ren form. Li- kaså ger för framställning av cyklopropansyror med tvâ eller flera cyklopropanylenheter, de som utgångsmaterial använda olefiniska syrorna med ett motsvarande antal dubbelbindningar och Simmons- Smith-reaktionen en blandning av diastereoisomerer, vilka, om så önskas, separeras förfien fortsatt reaktion.
Föreningarna med formeln XIIIa och formeln XIIIb kan fram- ställas av de fria syrorna på i och för sig känt sätt, lämpligen erhålles med samma form. in situ. .
Föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning har farmakologisk aktivitet. Föreningarna med formeln I är isyn- nerhet användbara för kontroll av kolesterolesterhalten hos dägg- djurs artärväggar och är därför speciellt lämpade för användning som anti-aterosklerotiska medel, dvs. användbara som medel för profylaktísk behandling av ateroskleros och vid kontroll av aterosklerotiska symptom beroende på ackumulering av kolesterol- estrar i artärväggarna. En sådan förmåga hos föreningarna med formeln I framgår av kända testförfaranden, vid vilka den totala kolesterolesterhalten hos odlade celler visar sig bli reducerad medelst en testförening, jämfört med obehandlade celler, genom exempelvis följande förfarande.
A) Cellkultur. Celler av glatt muskulatur (frân artärvägg, t.ex. aorta) från rhesusapa, vilka erhållits enligt metod av 'J1 10 15 25 30 35 7 7900142-6 K. Fischer-Dzoga o. medarb. (Experimental and Molecular Pathology lå, 162-176 (1975)) odlades periodiskt i 75 ml vävnadkulturflas- kor med användning av "Minimum Essential Medium (Eagle)" med tillsats av 10 procent serum av nötkreatursfoster. För testning utvaldes en 75 ml flaska med en nästan hopflytande cellväxt. Cel- lerna avlägsnades från flaskväggen medelst en mild enzymatisk be~ handling med pronas. Efter centrifugering och dekanteríng av enzymlösningen, resuspenderas cellkulan i en lämplig mängd medium för ympning av önskat antal 60 mm vävnadskulturskålar. den utspädda cellsuspensionen pipetteras i varje skål. ningen etiketteras-skålarna med uppgifter om celltyp datum och nummer för ursprung och inkuberas vid 3700 i en atmosfär av ca 5 ml av Efter ymp- 5 procent C02 i en inkubator med hög fuktighet. När kulturerna är hopflutna påbörjas testningen av den farmakologiska verkan hos föreningarna med formeln I. Testföreningarna I löses i regel i En ekvivalent mängd etanol tillsättes jäm- väl kontrollgrupperna. Skålarna med vävnadskulturerna uppdelas Till en grupp sattes hyperlipemiskt kaninse- Till övriga 100-procentig etanol. slumpvis i grupper. rum (HHS) i en volymmängd av 5 procent (kontroll). grupper sättes 5 procent HRS och 1 mg per 100 ml medium av test- föreningen I. Skâlarna återinsättes i inkubatorn för ytterligare 2ü h. Alla operationer till slutföringen av den sista inkube- ringen genomföres med användning av steril teknik i en laminerad kåpa. Efter genomförd inkubation granskas skålarna mikroskopiskt medelst "Zeiss Axiomat" med faskontrast-optik och kulturernas be- skaffenhet antecknas, isynnerhet med avseende på storlek, antal och konfiguration hos cytoplasmainneslutningar och med avseende på cellulär morfologi. Mediet separeras från kulturerna och 0,9 procent natríumkloridlösning tillsättes. Cellerna avlägsnas från skålarna medelst ett skrapgummi och överföras till ett kon- formigt graderat oentrifugrör. Cellerna tvättas tre gånger genom suspendering i en isotonisk saltlösning, centrifugering vid 800 x g under 10 min och aspirering av den överstående vätskan.
B) Förfarande för cellextraheringz En lämplig volym isopropyl- alkohol (ca l ml/mg)protein) sattes därpå till cellkulan och pro- vet ultraljudbehandlas med ett mikroprov (lN0 x 3 mm) under 10 s med "LO" reglering på 50 i en "Bronwell Biosonic IV". Efter centrifugering 15 min vid 800 x g dekanteras den klara överståen- de lösningen och en alikvot del uttages för kolesterolanalys. 10 15 20 25 30 35 7900142-6 8 återstoden löses i 0,1 n natriumhydroxidlösning och en alikvot del uttages för proteinbestämning medelst metod enligt Lowry o. medarb., J. Biol. Chem. lââ, 265 (1951).
Analys Eri kolesterol; Standardlösningar med isopropylalkohol, prover och lösningsmedel (enbart isopropylalkohol) behandlas på ovan angivet sätt. En alikvot på 0,U ml fritt reagens (reagens Å, tabell l nedan) sättes till ett 10 x 75 mm disponibelt glastest- rör till vilket sattes 20 pl av isopropylalkohollösningen och blandas. Efter stående ca 5 min vid rumstemperatur tillsättes 0,8 ml 0,5 n natriumhydroxidlösning (reagens C, tabell l nedan) och blandas. Fluorescensen mätes med en "Aminoo-Bowman"-spektroto- tofluorometer med en exiteringsvåglängd på 325 nm och en emissions- våglängd på H15 nm. En l cm ljusvägskyvett användes med en xenon- lampa ett "IP28"-fotomultiplikatorrör och 2 mm slitsar.
Qotal kolesterol; Samma förfarande som ovan beskrivits för fri kolesterol följes vid bestämningen av total kolesterol förutom att reagenset för total kolesterol (reagens B, tabell l nedan) användes i stället för reagenset för fri kolesterol och att proverna inkuberas 20 min vid 37°C före tillsatsen av(L5 nanm- riumhydroxidlösning (reagens C, tabell 1).
Alternativt kan bestämningen av kolesterol, dvs. (ovan) som erhållits genom stegen A och B, genomföras genom meto- den av Ishikava o. medarb. J. Lipid Res. lä, 286 (l97U).
Mängden kolesterolester erhålles genom att subtrahera mäng- den fri kolesterol från mängden total kolesterol hos cellerna som erhållits vid analyserna. Vid erhållande av en lägre mängd kol- esterolester i gruppen celler till vilken test föreningen till- satts, i jämförelse med kontrollgruppen (obehandlad) visar att testföreningen har aktivitet för reducering av kolesterolestern i cellerna. steg C Tabell l Komposition av reagenser för kolesterolbestämning A. Reagens för bestämning av fri kolesterol Natriumfosfatbuffert pH 7,0 0,05 M Kolesteroloxidas 0,08 U/ml Pepparrot-peroxidas 30,0 U/ml p-hydroxifenylättiksyra 0,15 mg/ml 10 15 20 25 30 35 9 7900142-6 B. Reagens för bestämning av total kolesterol Natriumfosfatbuffert pH 7,0 0,05 M Kolesterolesterhydrolas 0,08 U/ml Kolesteroloxidas 0,08 U/ml Pepparrot-peroxidas 30,0 U/ml Natriumtaurokolat 5,0 mM "Carbowax-6000" 0,17 mM p-hydroxifenylättiksyra 0,15 mg/ml C. Natriumnydroxidlösning 0,5r För ovan anförda terapeutiska användning av föreningarna I är en administrerad dos från ca 100 mg till ca 5000 mg att före- draga, lämpligen administrerad i uppdelade doser från 25 till 2500 mg två till fyra gånger dagligen eller i retardform.
Föreningarna I kan upparbetas med konventionella farmaceu- tiskt acceptabla utspädningsmedel och bärare ävensom eventuellt andra tjänliga tillsatsämnen och administreras i form av exempel- vis tabletter eller kapslar.
Föreningarna I administreras företrädesvis oralt.
Följande exempel åskådliggör närmare uppfinningen.
Exempel l. u-{(l-oxo-9¿l2-cis,cis~oktadekadienylamino)}-lH- indol-3-propansyraetylester Till en lösning av 7,0 g linolsyra i 150 ml metylenklorid kyld till -2000 sättes 2,5 g tríetylamin och därpå 2,7 3 etylklo- Reaktionsblandningen omröres 2 h och temperaturen får småningom stiga till rumstemperatur. Därpå tillsättes 2,5 g tri- etylamin och därefter 6,7 g DL-tryptofanetylester-hydroklorid och reaktionsblandningen omröres 18 h. Sedan extraheras blandningen flera gånger med 2 n vattenhaltig natriumhydroxid, tvättas med mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och den organiska fasen torkas över vattenfritt natriumsulfat, filtreras och filtratet indunstas i vakuum till torrhet. återstoden filtreras därefter över kiselgel med användning av kloroform som elueringsmedel, varvid den rubricerade produkten erhålles i lösningsmedlet, som därpå índunstas, varefter den rubricerade produkten erhålles som roformiat. en vaxartad fast substans.
Exempel 2. På sätt analogt med exempel l och med användning av motsvarande utgångsmaterial i ca ekvivalenta mängder erhålles följande substanser: rt,...._..._....._.p.,_.. v...---\----...-._.. -- . 10 15- 25 30 35 a) b) c) d). e) f) S) n) i) J) 1:) 1) m) n) o) D) 8.3. ad 790014-2-6 10 “-{(1-oxc-9-cis-oktadecenylamino)}-lH-indol-3-propansyraetyl- ester (vaxartad fast substans); u-{(1-oxo-9,l2,l5-cis,cis,cis-oktadekatríenylamino)}-lH-indol- 3-propansyraetylester; Q-{(1-oxo-9-cis-hexadecenylamino)}-lfl-índol-3-propansyraebyl- ester; u-{(l-oxo-5,3,ll,l4-cis,cís,cis,cis-eikosatetraenylamino)}-lH- indol-3-propansyraetylester; 2-(l-oxo-9-cis-cktadecenylamino)-3-(l-metylindolyl)-pr0pan- syraetylester; 2-(1-oxo-9-cis-oktadecenylamíno)-3-(lH-5-metoxiindolyl)-pro- pansyraetylesterg 2-(1-oxo-9~cis-oktadecenylamino)-3-(lH-5-klorindolyl)-propan- syraetylester; ¶ _ 2-(1-oxo-9-cis-oktadecenylamino)-3-(l-bensylindolyl)-propan- syraetylester; 0-{(l-oxc-9,12-cis,cis-oktadekadienylamino)}-lH-indol-5-propan- syra-n-propylester; a~f(1-oxo~9,12-cis,cís-oktadekadienylamino)}~lH-indol-5-prøpan- syra-n-butylester; ) a-{(1-oxo-9,12-cis,cis-oktadekadienylamino)}-lH-indol-3-propan- syra-n-oktylester; smältpunkt 66-68°C; m={(1-oxo-9,l2-cis,cis-oktadekadienylamino)}-lH-indol-5-propan- syrabensylester; ' a-{(l-oxo-9-cis~oktadecenylamino)}-lH-indol-3-propansyra-n-pro- pylesterg u-{(l-oxo-9-cis-oktadecenylaminoX-lH-índol-3-propansyra-n-butyl- ester; u-{(1-oxo-9-cis-oktadecenylamino)1-lH-indol-3-propansyra-n- oktylester; u-{(1-oxo-9~cis-okpadecenylamino3-lH-indol-3-propansyrabensyl- ester; ) N-(u~metylbensyl)-cis-2-oktyl-cyklopropanoktanamid; {smältpunkt 44-ß6°} (framställd av d(+)-a-metylbensylamin); _š0) a-{(1-oxo-cis-2-oktyl-cyklopropanoktylamino)}-fH-índol-3-prø- pansyraetylester; ) N-(a~mety1bensyl)-cis-2-okbyl-cyklopropanoktanamíd5 (bland- ning av två racemat); smältpunkt 30-32°C; (framställd av d,l-a~metylbensylamin); L-n 10 15 20 30 35 ae) af) ag) ah) ai) ai) ak) am) an) ao) ap) 11 79ÛÛ142-6 N-(o-metylfenyl)-cis-2-oktyl-cyklopropanøktanamid; N-ia-(p-metylbensyl)-bensyl}-cis-2-oktyl-cyklopropanoktan- amíd; smältpunkt 78-8100; N-(a-metylbensyl)-cis-2-hexyl-cyklopropanoktanamid; N-(a-metylbensyl)-trans-2~oktyl-cyklopropanoktanamid; N-(Q-metylbensyl)-cis-2-tetradecylcyklopropanbubanamid; N~{u-(p-metylbensyl)-p-metyl-feny1etyl}-cis-2-oktyl-cyklo- propanoktanamid; smältpunkt 60-65°C; N-(q-metylbensyl-cis,cis-2-{(2-pentylcyklopropyl)-metyl}cykle- propanoktanamid; {blandning av diastereoisomerer - olja - framställd av d(+)-Q-metylbensylaming Q-cia,cis-{(1-oxo-2-nentylcyklopropyl)-metyl-cyklopropanok- tanamino}-lñ-indol-3-propansyraetylester3 (av DL-tryptofan- etylester-hydroklorid» N-(u-metylbensyl)-cis,cis-2-{2-pentylcyklopropyl)-metyl}-cyk- lopropanoktanamid (blandning av diastereoisomerer - framställd av (d,l)-Q-metylbensylamin); N-(o-mecylfenyl)-cis,cis-2-{(2-pentylcyklopropyl)-metyl}-cyk- lopropanoktanamid; N-{q-(bensy1)-ß-(fenyl)euyl}-cis-2-oktylcyklopropanoktanamid; snältpunkt NO-45°C; aaao) 2-(l-oxo~9-cis-okfiadecenylamíno)-3-(lH-5-fluorindolyl)-pro- förut angivna exempel. pionsyraetylester (vax).
I följande tabell anges NMR-data för föreningar enligt NMR bestämdes i CDCl3, signalerna anges i ppm och siffrorna inom parentes utvisar antalet protoner; S = singlett, d = dubblett, t = triplett, b = bredd. 10 15 20 25 30 35 79ÛÛ142°6 I U Ex. NMR-data l t 5.3(2), d 6.2(l), s 9.2 (1) 2a t 5.3(4)¿ d 6.l(l), s a.8(1) ze f; s.35(2), d s.o(1), s 3.1(3) (oljan 2f 5.4(2), d 6.l(1), s 8.4(l), S 4.8S(3) {VaX} 21 5.35(4), d 6.l(l), S 8.S(l), S SJJZ) {olja} 2ac -0.36(l),'d 6.l(l), 5 8.8(l) s 0.6(3) +0.7(5), b -0.3(2), d 6.2(l), s 8.5(1) {Vax} t t b 2ak b +0.7(5), b -0.3(2), d 6.0(l), s 7.3(5) 2am b b 2an +0.65(5), b -0.3(2), d 5.8(l), s 7.3(5) {01jfi} Zaaao t 5.3(2), d 6.l(l), s 8.7(l) w M4 Föreningarna med formeln I och isynnerhet föreningen fram- ställd enligt exempel l är även lämpade för användning som medel för nedsättning av halterna serumkolesterol och -kolesterolester såsom dokumenterats genom oral administrering av en dos på 200 mg/kg av testföreningen_per dag under 9 veckor till kaniner i förening med en hög kolesteroldiet, vilket resulterar i, jäm- fört med kontrollförsök, en nedsättning av halterna serumkoles- terol och -kolesterolester ävensom minskad bildning eller frånva- ro av nlaques i artärväggarna.
För denna användning är den administrerade dosen densamma som ovan angivits.
Claims (2)
1. 3 7900142-6 PATENTKRAy 1. Förening med formeln (1): O l| A - C - NH - R2 vari A är (1) en rest av en lângkedjig, omättad fettsyra (minus karboxylsyra-funktionen), vilken rest har 7 till 23 kolatomer och har från 1 till 4 etyleniskt omättade grupper, eller (ii) en motsvarande rest, i vilken varje etylengrupp (-CH=CH-) är CH \2 ersatt med en cyklopropanylgrupp (~CH-CH-), och RZ är en grupp med formeln II, III eller IV, dvs. ïfiš R 4 -cn-(cxaz) ,-<3í 11 i” n, J vari g är 0 eller 1, R4 är väte, fluor, klor, brom, eller LCl_3)alky1 eller ~alkoxi, RS är väte, fluor, klor eller (C1_3)~ alkyl eller -nlkoxí, och R3 är väte, (C1_8)a1kyl eller en grupp med formeln Y VI -(CH2).- J Yl vari j är 0 eller 1, Y är väte, fluor, klor, brom eller (C1_3]al- kyl eller -alkoxí, och Yl är väte, fluor, klor eller (Cl_3)alkyl eller -alkoxí; 6 vari R5 har den ovan angivna betydelsen och R6 är väte, fluor, klor, brom. (C]_3)alkyl eller -alkoxí, eller en grupp med for- -(B)f- VII -Ü R 4 meln: vari B är -CHz- eller -0-, f är 0 eller 1, och R4 har den ovan angivna betydelsen; 7900142-6 14 COOR7 -c1~1-cH.,______ \_ " I: 0- a "f N/ ' R8 vari R4 har den ovan angivna betydelsen, vari R7 är (C1_8)alky1 eller bensyl, och Rs är väte,(Cl_8]alkyl eller bensyl; förutsatt att när R, är en grupp med formeln II eller III A har under (ii) ovan angiven definition.
2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att A har den under (i) angivna betydelsen. 3. a-{(l-oxo-9-cis-Oktadecenylamínol}-1H-indol-3-propansy- ra~etylester. 7 4._ Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att A har den under (ii) angivna betydelsen. 5. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att R2 är en grupp med formeln II såsom angives i krav 1. 6. N-{u-(bensy1)-ß-(fenyl)etyl}-cis-Z-okty1cyklopropan- oktanamíd. i7. Förening enligt något av föregående krav för användning som anti-aterosklerotiskt medel. 8. Farmaceutlsk komposition innehållande en förening I enligt något av föregående krav, jämte ett farmaceutiskt accep- tabelt fyllnadsmedel eller bärare.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86781378A | 1978-01-09 | 1978-01-09 | |
US86782478A | 1978-01-09 | 1978-01-09 | |
US87283678A | 1978-01-27 | 1978-01-27 | |
US88178178A | 1978-02-27 | 1978-02-27 | |
US05/881,780 US4229463A (en) | 1978-02-27 | 1978-02-27 | Unsaturated fatty acid hydrazides |
US05/891,298 US4194002A (en) | 1978-03-29 | 1978-03-29 | Cholesterol ester-reducing amides of hexahydroindolinols |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7900142L SE7900142L (sv) | 1979-07-10 |
SE446093B true SE446093B (sv) | 1986-08-11 |
Family
ID=27560330
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7900142A SE446093B (sv) | 1978-01-09 | 1979-01-08 | Langkedjiga fettsyraamider och -hydrazider samt cyklopropananaloger derav for anvendning som antiaterosklerotiskt medel samt farmaceutisk komposition |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS54109930A (sv) |
AU (1) | AU529328B2 (sv) |
CA (1) | CA1101871A (sv) |
CH (1) | CH644842A5 (sv) |
CY (1) | CY1294A (sv) |
DE (1) | DE2856856A1 (sv) |
DK (1) | DK3079A (sv) |
FI (1) | FI790025A (sv) |
FR (1) | FR2416885A1 (sv) |
GB (1) | GB2012261B (sv) |
HK (1) | HK80985A (sv) |
IE (1) | IE48077B1 (sv) |
IL (1) | IL56393A (sv) |
IT (1) | IT1110603B (sv) |
KE (1) | KE3546A (sv) |
MY (1) | MY8500133A (sv) |
NZ (1) | NZ189331A (sv) |
PT (1) | PT69052A (sv) |
SE (1) | SE446093B (sv) |
SG (1) | SG42985G (sv) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2937175A1 (de) * | 1978-09-18 | 1980-03-27 | Sandoz Ag | Sekundaere amide von 2-alkynoylsaeuren, deren herstellung und deren pharmazeutischen zusammensetzungen |
US4297349A (en) | 1980-04-15 | 1981-10-27 | Sandoz, Inc. | Silicon-bearing carboxylic acids and amides |
US4722927A (en) * | 1986-04-28 | 1988-02-02 | Warner-Lambert Company | Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase |
FR2633617B1 (fr) * | 1988-07-04 | 1991-02-08 | Adir | Nouveaux derives du benzocycloheptene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US5290814A (en) * | 1988-11-21 | 1994-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
CN102014897B (zh) * | 2008-04-21 | 2015-08-05 | 西格纳姆生物科学公司 | 化合物、组合物和其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1814334B2 (de) * | 1967-12-21 | 1973-04-19 | Sumitomo Chemical Co Ltd , Osaka (Japan) | Fettsaeureamide und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2000945A1 (sv) * | 1968-01-30 | 1969-09-19 | Sumitomo Chemical Co | |
JPS5835505B2 (ja) * | 1976-01-09 | 1983-08-03 | エーザイ株式会社 | N−(α−メチル−ベンジル)−脂肪酸アミド |
-
1978
- 1978-12-30 DE DE19782856856 patent/DE2856856A1/de not_active Ceased
-
1979
- 1979-01-02 CH CH379A patent/CH644842A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-03 DK DK3079A patent/DK3079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-04 FI FI790025A patent/FI790025A/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-04 IT IT19059/79A patent/IT1110603B/it active
- 1979-01-05 GB GB79337A patent/GB2012261B/en not_active Expired
- 1979-01-05 CY CY1294A patent/CY1294A/xx unknown
- 1979-01-08 NZ NZ189331A patent/NZ189331A/xx unknown
- 1979-01-08 IE IE31/79A patent/IE48077B1/en unknown
- 1979-01-08 IL IL56393A patent/IL56393A/xx unknown
- 1979-01-08 JP JP13879A patent/JPS54109930A/ja active Granted
- 1979-01-08 CA CA319,259A patent/CA1101871A/en not_active Expired
- 1979-01-08 SE SE7900142A patent/SE446093B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-09 FR FR7900438A patent/FR2416885A1/fr active Granted
- 1979-01-09 PT PT69052A patent/PT69052A/pt unknown
- 1979-01-09 AU AU43233/79A patent/AU529328B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-06-01 SG SG42985A patent/SG42985G/en unknown
- 1985-06-19 KE KE3546A patent/KE3546A/xx unknown
- 1985-10-17 HK HK809/85A patent/HK80985A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY133/85A patent/MY8500133A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK3079A (da) | 1979-07-10 |
AU4323379A (en) | 1979-07-19 |
SG42985G (en) | 1985-12-13 |
IL56393A (en) | 1982-08-31 |
IL56393A0 (en) | 1979-03-12 |
MY8500133A (en) | 1985-12-31 |
CH644842A5 (de) | 1984-08-31 |
AU529328B2 (en) | 1983-06-02 |
KE3546A (en) | 1985-07-19 |
CY1294A (en) | 1985-10-18 |
GB2012261A (en) | 1979-07-25 |
SE7900142L (sv) | 1979-07-10 |
GB2012261B (en) | 1982-12-22 |
JPS54109930A (en) | 1979-08-29 |
IE790031L (en) | 1979-07-09 |
FR2416885B1 (sv) | 1983-04-22 |
PT69052A (fr) | 1979-02-01 |
JPS6323987B2 (sv) | 1988-05-18 |
IT1110603B (it) | 1985-12-23 |
FI790025A (fi) | 1979-07-10 |
HK80985A (en) | 1985-10-25 |
CA1101871A (en) | 1981-05-26 |
IT7919059A0 (it) | 1979-01-04 |
DE2856856A1 (de) | 1979-07-12 |
IE48077B1 (en) | 1984-09-19 |
NZ189331A (en) | 1981-07-13 |
FR2416885A1 (fr) | 1979-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1090614C (zh) | N-(芳酰基)甘氨酸异羟肟酸衍生物及相关化合物 | |
US5747537A (en) | Method of inhibiting parasitic activity | |
US4448785A (en) | N-Unsaturated fatty acid amides of tryptophan ester homologues and anti-cholesteric use thereof | |
CN1141033A (zh) | 酶抑制剂 | |
FR2672598A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
SE446093B (sv) | Langkedjiga fettsyraamider och -hydrazider samt cyklopropananaloger derav for anvendning som antiaterosklerotiskt medel samt farmaceutisk komposition | |
Chen et al. | Aminodiol HIV Protease Inhibitors. Synthesis And Structure− Activity Relationships Of P1/P1 ‘Compounds: Correlation between Lipophilicity and Cytotoxicity | |
CZ363198A3 (cs) | Inhibitory produkce s-CD23 a sekrece TNF | |
CN104080777A (zh) | 用作mogat-2抑制剂的新型吗啉基衍生物 | |
NL8503337A (nl) | Indoolderivaten. | |
DK162166B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2s)-isomere af 2-oe4-(2-hydroxycyclopentan-1-ylmethyl)phenylaapropionsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
CN1310170A (zh) | 4,5-二氨基莽草酸衍生物的制备方法 | |
US4248893A (en) | Arterial wall cholesterol ester reducing cyclopropanyl-bearing amides | |
US4420475A (en) | Silicon-bearing amides | |
CA2885148A1 (en) | Novel gabaa agonists and methods of using to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma | |
US4456619A (en) | Amides of 2-alkynoic acids and use for inhibiting accumulation of cholesterol ester in arterial walls | |
US4201785A (en) | Cyclopropanyl-bearing hydrazides | |
US4194002A (en) | Cholesterol ester-reducing amides of hexahydroindolinols | |
US4611063A (en) | Silicon-bearing amides | |
US4185118A (en) | Benzocycloalkylamides | |
US4229463A (en) | Unsaturated fatty acid hydrazides | |
US4296240A (en) | Silacycloalkane amides | |
JP5216762B2 (ja) | (s)−1−メチル−フェニルピペラジンの立体選択的合成 | |
US4384124A (en) | Cyclopropanyl-bearing amides of tryptophane | |
CN109796418B (zh) | 含有4-苯基-1,2,3-三氮唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7900142-6 Effective date: 19880915 Format of ref document f/p: F |